JP5331679B2 - ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 - Google Patents

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    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／７９３，６６７（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。
上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。
インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。
線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
米国特許第６，３８３，７９０号 米国特許第６，３４６，６２５号 米国特許第６，２３５，７４６号 米国特許第６，１００，２５４号 ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０１／４７８９７ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ００／２７８２０ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０２／０６８４０６
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：
Figure 0005331679
［式中、
Ｗは、
Figure 0005331679
であり；かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
Figure 0005331679
であり、かつ
Ｒ１は、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２ 、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
ＲｚおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって-（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−３）アルキル−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ａ１は、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２は、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキルであるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂは、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
本明細書および本出願の全体に渡って変項、例えばＲａなどが式Ｉの態様の中に２回以上現れる場合にはいつでも、そのような置換基の各々を独立して定義する。本明細書および本出願の全体に渡って用語“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：
Figure 0005331679
［式中、
Ｗは、
Figure 0005331679
であり；かつ
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
Ｒｇは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの中の各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１は、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２ 、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
ＲｚおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって-（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−３）アルキル−ＣＦ３（−ＣＨ２ＣＦ３を包含）、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ａ１は、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２は、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３を包含）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を包含）であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒａａは、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒｂｂは、Ｈ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。
本発明の好適な態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲａａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲｂｂがＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは-ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるかまたは-ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは-ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または-ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは-ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または-ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
ＲｚがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３が−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＯ２Ｈである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；かつ
各Ｒ４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣ（１−４）アルキル、ＳＯＣ（１−４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−Ｃ（１−３）アルキル、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ≡ＣＲｇまたはＣＮであり；かつ
ＲｄがＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
ＲｅがＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；
ＲｆがＨまたは−Ｃ（１−３）アルキルであり；そして
ＲｇがＨ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ（１−３）アルキルおよびＣ（１−４）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−Ｃ（１−４）アルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣ（１−４）アルキルＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２ 、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
ＲｚおよびＲｙが独立してＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり、かつ両方のＲｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲｚが一緒になって-（ＣＨ２）ｎ−を形成していてもよく、かつｎが２または３であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ（１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｒａであり；
Ａ１がＨ、-Ｃ（１−４）アルキルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ａ２がＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３を包含）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３を包含）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ（１−４）アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を包含）であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
ＲａａがＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
ＲｂｂがＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキルである。
本発明の好適な態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＡ１Ａ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒａまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲａａがＨまたは−Ｃ（１−４）アルキルであり；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは-ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、-Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは-ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるかまたは-ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ１Ａ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＡ１Ａ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２、−ＯＣ（１−４）アルキルＮＡ１Ａ２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
Ａ１がＨまたは−ＣＨ３であり；
Ａ２がＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３または−ＣＨ３であるか；あるいは
Ａ１とＡ２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：
Figure 0005331679
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
ＲｂｂがＨ、−Ｃ（１−４）アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＣＨ３であり；
ＲｙがＨまたは−ＣＨ３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ３であるか、または−ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になっていてもよく；
Ｒ３がＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯ２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Ｗが
Figure 0005331679
であり；
Ｒ２が
Figure 0005331679
であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが
Figure 0005331679
であり；かつ
Ｒ１が−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルであり；
ＲｚがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３が−ＣＯＣＨ３または−ＣＯ２Ｈである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、下記：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。
本発明の別の態様は、下記：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。
本発明の別の態様は、下記：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。
本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。
Ｉ． 定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
用語“ヘテロアリール”は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくかつ窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５員から７員の単環式または８員から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
用語“ヘテロ原子”は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を指しかつその窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。
用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：
Figure 0005331679
などを指す。
ＩＩ． 治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。
本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供する。
本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。
また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするかまたは低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
調製方法
Figure 0005331679
スキーム１に、以下に示すスキームで用いるに有用な中間体であるＲｂがＸである式Ｉで表される化合物（Ｘが出発材料として入手可能であるかまたは以下に示すスキームに示すようにして調製可能である場合）またはＲｂが脱離基（好適にはブロモ、クロロまたはフルオロ）である式１−６で表される化合物を生じさせるに適した一般的な方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、ＪがＮである場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ることを理解するであろう。
式１−１で表されるアミンは商業的に入手可能であり得るかまたは式１−０で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ． Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。Ｒｂがハロゲンでありかつ式１−１で表されるアミンとして入手することができない場合には、ニトロの還元を鉄または亜鉛を用いて適切な溶媒、例えば酢酸など中で実施するかまたは鉄と塩化アンモニウムを用いてエタノールと水中で実施してもよい。
Ｒ２がシクロアルキルである式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。ＲｂがＢｒの場合、ヨードの導入をそれが前記金属触媒使用カップリング反応中に臭素よりも優先的に反応するように実施してもよい（ＪがＣＨの場合の化合物は商業的に入手可能である）。１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
Ｒ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−２で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−３で表される化合物が有する脱離基Ｌ１（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（Ｒ２Ｈ；例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で受けさせることで化合物１−４を生じさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。
次に、式１−２で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ１−ＷＣＯＯＭ２、ここで、Ｍ２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるかまたはＰ１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってかまたは酸クロライドＰ１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ１−ＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−５で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ１−ＷＣＯＯＨまたはＰ１−ＷＣＯＯＭ２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。
式１−５で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式１−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。
最後に、式Ｉで表される化合物（即ち、ＲｂがＸである式１−６）にさらなる誘導体化を受けさせてもよいと理解する。さらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。アミドをＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応（論評に関してはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４４（３３）、５１８８−５２４０、（２００５）を参照）でアミンに変化させてもよいかまたはシアノ基に還元を受けさせることでアミンを得ることも可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２、９９５−６、（１９８８）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（８）、２０９７−１０１、（１９９０））。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィンに接触水添による還元を受けさせることができる。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でかまたはＮａＩＯ４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでかまたは４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ２Ｏ２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。
Figure 0005331679
スキーム２に、Ｘが
Figure 0005331679
であり、かつＲｙおよびＲｚがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたはＯＲａであり；ＥがＯ、ＮＲ３、ＳまたはＳＯ２であり；そしてＲ１がＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ１Ａ２およびＣＨ２ＮＡ１Ａ２である式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。
このスキームにおける合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲｙおよびＲｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件に対する修飾をほとんど行わないかまたは若干行うことでその化学を記述するＸ、ＲｙおよびＲｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキル（シクロアルケニルを包含）の場合、最初にエステル２−１（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に適切な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジジリルアミド（ＬＨＭＤＳ）または好適にはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などを用いた処理を受けさせた後に４−ハロニトロフェニル化合物１−０（スキーム１で調製したまま）が有する脱離基Ｒｂ（好適にはフルオロまたはクロロ）に前記の結果として得たアニオン中間体による求核芳香置換を受けさせることで入手可能な化合物２−２を用いて手順を開始する。
ニトロ化合物２−２に還元を標準的な合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで２−３を得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。
化合物２−４は、アミノ化合物２−４にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応体、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）を用いた金属触媒使用カップリング反応をスキーム１に記述したようにして受けさせることで得ることができる。
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物２−４を生じさせる代替方法は、Ｒｂが好適にはクロロまたはフルオロである出発材料１−４をスキーム１に記述したようにして用いて開始する方法である。化合物２−５は、１−４および２−１を用いて化合物１−０から化合物２−２を生じさせる変換に関して記述した方法と同じ方法を用いることで得ることができる。次に、化合物２−５のニトロ基に還元を化合物１−０から化合物１−１を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き標準的合成方法を用いて受けさせることで化合物２−４を得ることができる。
Ｒ１がエステルである（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）式Ｉで表される化合物は、最初に２−４とカルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した手順と同じ手順に従って実施することで得ることができる。
Ｒ１がエステルである（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）式Ｉで表される化合物に更に加水分解を適切な金属水化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることでＲ１が酸である（ＲａがＨである）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
Ｒ１がアミドである（Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＡ１Ａ２である）式Ｉで表される化合物は、Ｒ１が酸である（ＲａがＨである）式Ｉで表される化合物に最初にクロロ蟻酸アルキル、例えばクロロ蟻酸エチルなどを用いた処理を受けさせた後に中間体である活性アシルカーボネートの捕捉を適切な第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＡ１Ａ２）を用いて実施することで得ることができる。同様に、Ｒ１がヒドロキシメチル基である式Ｉで表される化合物も、同じ中間体である活性アシルカーボネートと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などを反応（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２（４）、６４７−６５１；（２００６）を参照）させることで得ることができる。
Ｒ１がヒドロキシメチルである（Ｒ１がＣＨ２ＯＨである）式Ｉで表される化合物に酸化反応、例えばＳｗｅｒｎ酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、１３９０（１９８０））または好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン酸化（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、９９５（１９８８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、１６３６（１９９０）を参照）などによるさらなる変換を受けさせることでアルデヒド２−６を生じさせることができる。
アルデヒド２−６を適切な第一級および第二級アミン（ＨＮＡ１Ａ２）と適切な還元用反応体、例えばＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ１がアミノメチル基である（Ｒ１がＣＨ２ＮＡ１Ａ２である）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。
スキーム３
Figure 0005331679
スキーム３に、Ｘが
Figure 0005331679
であり、かつＲｙおよびＲｚがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたはＯＲａであり；ＥがＯ、ＮＲ３、ＳまたはＳＯ２であり；そしてＲ１が−ＣＮまたはヘテロアリールである式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。
このスキームに示す合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲｙおよびＲｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件に対する修飾をほとんど行わないかまたは若干行うことでその化学を記述するＸ、ＲｙおよびＲｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義したが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。
エステル２−２（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−２（ＲａがＨである）を生じさせることができる。その酸２−２からニトリル３−１を生じさせる変換は、一般に前記酸を活性化させることで開始してそれをアミドまたはヒドロキサメートに変化させた後に脱水を行う標準的手順（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（１０）、２８２８−４１；（１９９０）を参照）でかまたは好適にはスルホンアミドおよび塩化チオニルを用いた処理を適切な溶媒、例えばスルホランなど中で行うことで１段階（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２３（１４）、１５０５−０８；（１９８２）を参照）で実施可能である。化合物３−２は、３−１に標準的還元手順、好適にはスキーム１に記述した如き接触水添を受けさせることで得ることができる。
化合物３−３（Ｌ２がハロゲンである）は、アミン３−２にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで得ることができる。３−２の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中で用いる条件である。
この時点で、３−３中のシアノ基に１，３双極子を用いた［２＋３］付加環化またはジエンまたはヘテロジエンを用いた［２＋４］付加環化をスキーム３ａに例示するようにして受けさせることで３−４中の不飽和複素環に変化させることができる。表１に示す文献に示されている条件を用いて製造可能ないろいろな複素環を表１に示す。
存在する不飽和複素環がハロゲン化に反応しない場合に３−４を生じさせる代替経路は、ニトリル３−２に処理をこの直ぐ上に記述したようにして受けさせることで最初に不飽和複素環を生じさせた後にハロゲン化を実施してＬ２を３−４に導入することを伴う。化合物３−５は、３−４とホウ素酸もしくはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応、Ｒ２ＭがＲ２Ｓｎ（アルキル）３の場合）の金属触媒使用カップリング反応で得ることができる。この金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応はスキーム１に記述した如き標準的方法に従って実施可能である。
式Ｉ中のＲ２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物３−５を生じさせる代替方法は、スキーム２で調製したままの出発材料２−４を用いて開始する方法である。エステル２−４（ＲａがＣ（１−４）アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−４（ＲａがＨである）を生じさせることができる。この酸２−４からニトリル３−６を生じさせる変換は、２−２から３−１を生じさせる変換で記述した如き手順に従って実施可能である。化合物３−６から化合物３−５を生じさせる変換は、３−３から３−４を生じさせる変換で記述した如き方法に従って実施可能である。
Ｒ１がニトリルである（Ｒ１がＣＮである）式Ｉで表される化合物は、最初に３−６とカルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き手順に従って実施することで得ることができる。
同様に、Ｒ１が不飽和複素環である式Ｉで表される化合物も３−５から２段階、即ちカルボン酸Ｐ１−ＷＣＯＯＨとのカップリングを実施した後に任意の保護基の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述したようにして実施することで得ることができる。
このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
スキーム４に、Ｘが
Figure 0005331679
である式Ｉで表される化合物の合成を記述する。この方法を例示する目的で、このスキームではＲｙおよびＲｚがＨであり；ＥがＯ、ＮＲ３、ＳまたはＳＯ２であり；そしてＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、その化学をこの上に示したＸ、Ｒｙ、ＲｚおよびＪの全部に反応体および条件を若干修飾して適用して用いることができることを認識するであろう。
Ｒｂがハロゲン、好適にはＢｒである化合物１−６である出発材料をスキーム１に記述したようにして得る。そのハロ化合物１−６からアルコール４−１を生じさせる変換は最初に脱プロトンを適切な塩基、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などを用いて起こさせた後にリチウム−ハロゲンの交換を適切なリチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好適にはｔ−ブチルリチウムなどを用いて起こさせそして次に有機リチウム中間体の捕捉を適切なケトンを用いて行うことで実施可能である。化合物４−１は式Ｉで表される化合物でありかつＲ１のいろいろな基を有する他の化合物を合成する時に用いるに有用な中間体としても使用可能である。
また、化合物４−１中の第三ヒドロキシル基から化合物Ｉ（Ｒ１がＮＡ１Ａ２である）中のアミノ基を生じさせる変換も４−１に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）の如き反応体を用いた活性化を受けさせた後に結果として生じた中間体１種または２種以上の捕捉を第一級または第二級アミン（Ａ２Ａ１ＮＨ）を用いて行うことで実施可能である。
Ｒ１がアルコキシ（ＯＲ７）である式Ｉで表される化合物は、ヒドロキシル化合物４−１に酸性反応体、例えば硫酸または好適にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた処理を受けさせた後にその結果として生じた第三カチオンの捕捉をアルコールＲ７ＯＨ（ここで、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＣＨ２ＣＨ２ＯＲａでありかつＡ１もＡ２もＲａもＨではない）を用いて行うことで得ることができる。
また、ヒドロキシル化合物４−１とスルホンアミドＲ８ＳＯ２ＮＲａＨをルイス酸（Ｌ．Ａ．）、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３ ．ＯＥｔ２）などの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることでも化合物Ｉ（Ｒ１がＮＨＳＯ２Ｒ８でありかつＲ８がＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＲａでありかつＡ１もＡ２もＲａもＨではない）を生じさせることができる。
Ｒ１がスルフィドである（Ｒ１がＳＲ８である）式Ｉで表される化合物は、化合物４−１に酸性反応体、例えばＴＦＡまたはルイス酸、例えばＢＦ３ ．ＯＥｔ２などを用いた処理を受けさせた後に結果として生じた第三カチオンの捕捉をチオールＲ８ＳＨ（ここで、Ｒ８はＣＨ２ＣＨ２ＮＡ１Ａ２またはＲａである）を用いて行うことで得ることができる。
Ｒ１がスルフィドである（Ｒ１がＳＲ８である）式Ｉで表される化合物に更に酸化をスキーム１に記述した如きスルフィド酸化手順に従って受けさせることで相当するスルホキサイド（Ｒ１がＳＯＲ８である式Ｉ）またはスルホン（Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である式Ｉ）を生じさせることができる。
Ｒ１がスルホンである式Ｉで表される化合物をまた化合物４−１を金属のスルフィン酸塩Ｒ８ＳＯ２Ｍ（ここで、ＭはＮａまたはＫである）と反応（例えばＢ．Ｋｏｕｔｅｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６（４）、３０５−８（１９７６）を参照）させることで直接得ることも可能である。
ｘが
Figure 0005331679
でありそしてＲ１がＨである式Ｉで表される化合物は、Ｒ１がＯＨである相当する化合物に脱酸素反応を文献手順（例えばＤｏｌａｎ，Ｓ．他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５８８−９（１９８５），ＷＯ特許９８／０６７００およびＷｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，６１−４（１９９４）を参照）に従って受けさせることで得ることができる。
このスキームに示した官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることも可能であると理解する。例えば、化合物４−２中のアミノ基をいろいろな親電子剤と反応させることができる。前記アミノ基をスキーム１に記述したようにしてカルボン酸と標準的アミド結合形成手順に従って反応させるかまたは酸クロライドまたは活性エステルと反応させることでアミド化合物を生じさせることができる。それをまた適切なカルボニル化剤、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは好適にはトリホスゲンと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させることも可能である。そのようにして生じさせた中間体を第一級もしくは第二級アミンで捕捉することで相当する尿素化合物を得ることができる。同様に、化合物４−２中のアミノ基を適切なオクザリル化剤、例えば塩化オクザリルなどと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させた後にそのようにして生じた中間体の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて行うことでオクザルアミド化合物を得ることができる。その上、前記アミノ基を適切なアルデヒドまたはケトンと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ１がＮＡ１Ａ２である式Ｉで表される化合物を生じさせることも可能である。
Figure 0005331679
スキーム５に、Ｘが
Figure 0005331679
である式１−０で表される有用な中間体の合成を記述する。この方法を例示する目的で、ＲｙおよびＲｚはＨでありそしてＥはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ３である。当技術分野の技術者は、その化学を記述したＸ、ＲｙおよびＲｚの全部に反応体および条件を若干のみ修飾して適用することができることを認識するであろう。加うるに、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、この上のスキーム１で既に述べたように、また、ＪがＮである場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができるとも理解する。
Figure 0005331679
スキーム６に、ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２である式６−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
ＲａがＨまたはＣ（１−４）アルキルでありそしてＲｃがＨ、Ｃ（１−４）アルキルまたは−ＣＮである式６−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるかまたはＲｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（ＲｃがＣＨＯである６−１）とヒドロキシルアミンを反応させた後に脱水を適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いて起こさせることで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式６−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式６−２で表される化合物を生じさせる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。
Ｒｃが−ＣＮである式６−２で表されるイミダゾールにハロゲン化を適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いて親電子条件下で溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ３ＣＮなど中で受けさせるかまたは開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下のラジカル条件下で溶媒、例えばＣＣｌ４など中で受けさせることでＬ８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式６−３で表される化合物を生じさせる。式６−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせ後、それを適切な親電子剤と反応させることで式６−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で-７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。
Ｒｃが−ＣＮではない式６−２で表されるイミダゾールの場合、それに脱プロトンを適切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれを親電子剤とこの上に有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式６−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を-７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。
次に、前記式６−４で表されるエステルから式６−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせる加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウム水溶液を用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で起こさせることができる。Ｒｄが-ＣＯＮＨ２である式６−５で表される化合物の合成を最初にＲｃが−ＣＮである式６−４で表される化合物に適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどを用いた処理を受けさせることでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方に加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いて受けさせることで達成する。
Figure 0005331679
スキーム７に、ＲｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式７−３または７−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
式７−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム６に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。
式７−２で表される化合物の調製を式７−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式７−４で表される化合物の調製を式７−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなど中で３０℃から８０℃の範囲の温度で反応させることで実施する。次に、式７−３および７−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム６に記述したようにして受けさせることで得る。
Figure 0005331679
スキーム８に、Ｒｆが−ＳＣＨ３、−ＳＯＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式８−３で表されるイミダゾールを生じさせる方法を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。
イミダゾール８−１（ＷＯ １９９６０１１９３２）に保護をスキーム６に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式８−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム６に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＣＨ３である式８−３で表される化合物を生じさせる。式８−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルに加水分解をスキーム６に示した手順に従って受けさせることでＲｆが−ＳＯＣＨ３である式８−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化を実施した後にエステルの加水分解をスキーム６に示した手順に従って実施することでＲｆが−ＳＯ２ＣＨ３である式８−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。
［実施例１］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005331679
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた-４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を-４０℃で１０分間撹拌した後、-７８℃に冷却しそしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にした後、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）による洗浄を実施した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
Figure 0005331679
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．
ｅ）４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005331679
フラスコに４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（１．１０ｇ、３．７０ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（０．６３０ｇ、４．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、５モル％）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびトルエン（３２ｍＬ）を仕込んで８０℃に６時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで０．６８０ｇ（６６％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．１．
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（０．６４０ｇ、２．２９ミリモル）（この上に示した段階で調製）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（０．７００ｇ、２．３０ミリモル）（この実施例の段階（ｄ）で調製）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．６０ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１．２９ｇ、２．７６ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥから１：１ ＤＣＭ／ヘキサンで溶離させることで１．０４ｇ（８６％）の表題の化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓｉ、５２９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２９．１．
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（０．９５ｇ、１．８０ミリモル）（この上に示した段階で調製）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．４ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと一緒に磨り潰すことで０．６８ｇ（９５％）の白色固体を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ、３９９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９９．０．
ｈ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（０．５５０ｇ、１．３８ミリモル）（この上に示した段階で調製した）を２０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた-４０℃の懸濁液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．４０ｍＬ、２．８０ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、その溶液を０℃に温めて１０分間撹拌した。次に、その溶液を-７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（２．１５ｍＬ、３．６５ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を５分かけて滴下した後直ちにテトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．６５０ｍＬ、７．０５ミリモル）を加えた。-７８℃で５分後に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥を実施した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉゲル）にかけて５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離させて精製することで０．４６０ｇ（７９％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２８（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、４２１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２１．１．
［実施例２］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005331679
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（４８．０ｍｇ、０．１１４ミリモル）（実施例１の段階（ｈ）で調製）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた懸濁液に２−ジメチルアミノ−エタノール（０．１１４ｍＬ、１．１４ミリモル）、ＴＦＡ（０．１３０ｍＬ、１．１７ミリモル）を加えた後、その混合物を５０℃に８時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０から５０％のＣＨ３ＣＮに１２分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで１４ｍｇ（２０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ３、４９２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９２．０．
［実施例３］
｛４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−酢酸
Figure 0005331679
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（４８．０ｍｇ、０．１１４ミリモル）（実施例１の段階（ｈ）で調製）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた懸濁液にグリコール酸メチル（０．２１５ｍＬ、２．７８ミリモル）、ＴＦＡ（０．０３６ｍＬ、０．４６４ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で８時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物のメチルエステルを１０−ｇ ＳＰＥカラムから５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させた。その結果として得たエステルを１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２Ｎ ＫＯＨ（０．３０ｍＬ、０．６０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で８時間撹拌した。表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０から６０％のＣＨ３ＣＮに１２分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで１３ｍｇ（３０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５、４７７．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４７７．２．
［実施例４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｈ）で調製、５０．０ｍｇ、０．１２０ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＡｒ下でＳＯＣｌ２（２６．０μＬ、０．３６０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２時間行った後の混合物を０℃に冷却した。次に、その反応物に２−メトキシエチルアミン（１０４μＬ、１．２０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を０℃で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥をＮａ２ＳＯ４を用いて実施しそして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（３６．８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（１：５ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３、４７６．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：４７６．３．
実施例５−９の調製を実施例４に示した手順に従って実施した。
Figure 0005331679
Figure 0005331679
 ［実施例１０］
（４−｛４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸のトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005331679
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ピペラジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、０．０３６ミリモル）（実施例１の段階（ｈ）で調製）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＥｔ３（０．０１５ｍＬ、０．１１ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０．００４４ｍＬ、０．０４０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、７Ｎ ＫＯＨ（０．０３１ｍＬ、０．２２ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを２に調整した後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０から５０％のＣＨ３ＣＮに１０分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで２２ｍｇ（９１％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２６−２．８６（ｍ、８Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ４、５４５．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：５４５．３．
［実施例１１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま、１２０ｍｇ、０．３００ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた-７８℃の溶液にＡｒ下でイソプロピルマグネシウムクロライド（１６５μＬ、０．３３１ミリモル、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて５分間撹拌した後、再び-７８℃に冷却した。その混合物にｔ−ブチルリチウム（５３０μＬ、０．９０２ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を加えた後、その結果として得た混合物を-７８℃で１０分間撹拌した。次に、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１７５ｍｇ、１．５０ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を加え、その反応物を室温に温めてＡｒ下で０．５時間撹拌した。その混合物を２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌに続いて２０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで８５．０ｍｇ（６５％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ、４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３７．２．
［実施例１２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１１で調製したまま、４５．０ｍｇ、０．１０３ミリモル）を２ｍＬの３：１ ＤＣＭ／１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた-７８℃の溶液にＭＣＰＢＡ（５７．０ｍｇ、０．１６５ミリモル）を２ｍＬの３：１ ＤＣＭ／１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下−７８℃で３時間撹拌した。０℃に温めた後の反応物を２ｍＬの１５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に続いて２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製することで２８ｍｇ（５８％）の表題の化合物を白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．４、３．０Ｈｚ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４、３．０Ｈｚ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ、４６９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６９．１．
［実施例１３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドの酢酸塩
Figure 0005331679
ａ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−アジド−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例３５で調製したまま、４０．０ｍｇ、０．０８６７ミリモル）とＮａＮ３（５６．３ｍｇ、０．０８６７ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の混合物にＡｒ下でＴＦＡ（１００μＬ、１．３０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下０℃で０．５時間そして室温で２日間撹拌した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで４０．０ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ２、４８７．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４８７．０．
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドの酢酸塩
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−アジド−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、４０．０ｍｇ、０．０８２２ミリモル）と亜鉛（５４．０ｍｇ、０．８２２ミリモル）を１．６ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物に酢酸（０．４０ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で１６時間撹拌した。セライトを用いた濾過で固体を除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで１３ｍｇ（３０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２、４５９．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：４５９．５．
［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン
Figure 0005331679
４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（２．００ｇ、６．７１ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ、６．７１ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８８ｍｇ、０．３３６ミリモル）を４０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２６．８ｍＬ、５３．７ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下８０℃で５時間行った後の反応物を室温に冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した後、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．４７ｇ（８７％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ、２５２．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２５２．０．
ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 0005331679
４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．２３ｇ、４．８８ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１．４９ｇ、４．８８ミリモル）とヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２．２７ｇ、４．８８ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．５５ｍＬ、１４．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで２．２１ｇ（９０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．１９−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．
ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１．２０ｇ、２．３９ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）に入れることで生じさせた溶液に０．３０ｍＬのＥｔＯＨに続いて５．０ｍＬのＴＦＡを加えた。撹拌を室温で３時間行った後の混合物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理した後、真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭと一緒にして磨り潰すことで８５３ｍｇ（９６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ、３７１．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７１．０．
ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１２０ｍｇ、０．３２３ミリモル）およびテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１８８ｍｇ、１．６２ミリモル）を用いて実施例１１の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（８２．３ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ、５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ、４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０９．１．
［実施例１５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま、６０．０ｍｇ、０．１４７ミリモル）を用いて実施例１２の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で表題の化合物（２５．７ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．４、３．０Ｈｚ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４、３．０Ｈｚ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ、４６９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６９．１．
［実施例１６］
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
リチウムジイソプロピルアミド（１２．２ｍＬ、２２．０ミリモル、１．８Ｍ）を４０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた-７８℃の溶液にテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２．８８ｇ、２０．０ミリモル）を滴下した。その結果として得た混合物を-７８℃で１５分間撹拌した後、室温に温めた。１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（２．６９ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。その反応物を再び-７８℃に冷却した後、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３．１０ｇ、２２．０ミリモル）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で１日撹拌した。その反応物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで処理した後、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．６１ｇ（３０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）．
ｂ） ４−（４−アミノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２．１２ｇ、８．００ミリモル）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０６ｇ、５０ｗｔ％）を２０ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた混合物をＨ２（バルーン圧）下室温で２時間撹拌した。そのＰｄ触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで１．６９ｇ（９０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３、２３６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２３６．２．
ｃ） ４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
４−（４−アミノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１．６５ｇ、７．０１ミリモル）を１００ｍＬの１：１ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（１．２５ｇ、７．０１ミリモル）を２５ｍＬの１：１ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮに入れてＡｒ下でゆっくり加えた。撹拌を０℃で０．５時間行った後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−４％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで１．８５ｇ（８４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ３、３１４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１４．２．
ｄ） ４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１．４５ｇ、４．６１ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（７８２ｍｇ、５．０８ミリモル）およびジクロロ（１，１−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセンパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）とジクロロメタンの付加体（３３７ｍｇ、０．４６１ミリモル）を４０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＫ３ＰＯ４（３．９１ｇ、１８．４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下７０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−２％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで１．１４ｇ（７２％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３、３４４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３４４．４．
ｅ） ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、６５０ｍｇ、１．８９ミリモル）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、６３６ｍｇ、２．０８ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）のカップリング手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で表題の化合物（１．０１ｇ、９０％）を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓｉ、５９３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５９３．０．
ｆ） ４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物の調製を４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、５５０ｍｇ、０．９２７ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｇ）の手順を用いることで実施した。表題の化合物（４１１ｍｇ、９６％）は白色固体である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．１４（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４、４６３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６３．２．
［実施例１７］
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の段階（ｆ）で調製したまま、１２９ｍｇ、０．２７９ミリモル）を２ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に６ Ｎ ＮａＯＨ（４００μＬ、２．４０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２日間行った後の混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その水層を１５％のクエン酸で酸性にしてｐＨ＝５にした後、１０：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで１１９ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４、４４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．２．
［実施例１８］
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の段階（ｃ）で調製したまま、３８０ｍｇ、１．２１ミリモル）および２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２７７ｍｇ、１．３３ミリモル）を用いて実施例１６の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で表題の化合物（２６８ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３、３１６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１６．２．
ｂ） ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２５０ｍｇ、０．７９３ミリモル）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、２６６ｍｇ、０．８７２ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）のカップリング手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で表題の化合物（３４８ｍｇ、７８％）を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓｉ、５６５．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５６５．０．
ｃ） ４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３３９ｍｇ、０．６００ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｇ）の手順を用いることで実施した。表題の化合物（２４９ｍｇ、９５％）は淡黄色の固体である。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４、４３５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３５．２．
ｄ） ４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２３９ｍｇ、０．５５０ミリモル）を用いて実施例１７の手順を用いることで実施した。表題の化合物（２２７ｍｇ、９８％）は白色固体である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８９（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４、４２１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２１．１．
［実施例１９］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（実施例１８の段階（ｄ）で調製したまま、１４．５ｍｇ、０．０３４５ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にＣｌＣＯ２Ｍｅ（３．６ｍｇ、０．０３８ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１０ミリモル）を加えた。室温に温めて１時間撹拌した後の混合物を冷却して０℃に戻した。濃水酸化アンモニウム（２５μＬ、０．３７ミリモル）を加え、その結果として得た混合物を室温に温めて１６時間撹拌した。その反応物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（４．７ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３、４２０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２０．１．
［実施例２０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（実施例１８の段階（ｄ）で調製したまま、２０．０ｍｇ、０．０４７６ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（７．３μＬ、０．０５２ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた０℃の混合物にＣｌＣＯ２Ｅｔ（３．６ｍｇ、０．０３８ミリモル）を加えた。その混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（５．４ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１０％クエン酸で処理した。その水層を分離した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（１４ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（１：５ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４０７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０７．１．
［実施例２１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例２０で調製したまま、７５．４ｍｇ、０．１８５ミリモル）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１５７ｍｇ、０．３６９ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８５ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物を０℃で０．５時間そして室温で１時間撹拌した。その反応物に２ｍＬの１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた後、その結果として得た混合物を５分間激しく撹拌した。その混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（４５ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０５．１．
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３０．５ｍｇ、０．０７５４ミリモル）、モルホリン（１４μＬ、０．１５ミリモル）およびホウ水素化ナトリウム（６．０ｍｇ、０．１６ミリモル）を２ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（２８ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３、４７６．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４７６．２．
［実施例２２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の段階（ａ）で調製したまま、５３１ｍｇ、２．００ミリモル）を用いて実施例１７の手順を用いることで実施して４６５ｍｇ（９２％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．９３（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９、３．８、３．５Ｈｚ）、３．６４（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９、１１．１、２．３Ｈｚ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）．
ｂ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（この上に示した段階で調製したまま、２５１ｍｇ、１．００ミリモル）とスルホンアミド（１１５ｍｇ、１．２０ミリモル）を１ｍＬのスルホランに入れることで生じさせた混合物に塩化チオニル（８０μＬ、１．１０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後の混合物を１ Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和してｐＨ７にした後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した。その有機層を分離した後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：７ヘキサン／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（２２３ｍｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）．
ｃ） ４−（４−アミノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま、２２３ｍｇ、０．９６０ミリモル）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ、５０重量％）を１０ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた混合物をＨ２（バルーン圧）下室温で１時間撹拌した。そのＰｄ触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで１９５ｍｇ（１００％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ、２０３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２０３．２．
ｄ） ４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま、１９５ｍｇ、０．９６４ミリモル）を用いて実施例１６の段階（ｃ）の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物（１６６ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ、２８１．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８１．２．
ｅ） ２−ブロモ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニルアミン
Figure 0005331679
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま、１４１ｍｇ、０．５００ミリモル）、トリメチルシリルアジド（１３３μＬ、１．００ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（６５ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物をＡｒ下１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（３ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥を実施した後、その有機層の濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物（１４７ｍｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ、３２４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３２４．１．
ｆ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0005331679
２−ブロモ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニルアミン（７０．０ｍｇ、０．２１６ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（３６．６ｍｇ、０．２３８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５．０ｍｇ、０．０２１６ミリモル）を２ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後の反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その水性混合物を１５％のクエン酸水溶液で中和することでＰＨ６にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで７６ｍｇの粗生成物である２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニルアミンを褐色の油として得た。この生成物をさらなる精製無しに次の実験で直ちに用いた。
前記粗生成物である２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニルアミン（７６ｍｇ、約０．２２ミリモル）を２．５ｍＬのＤＭＦに入れて、これに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、７２ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１１０ｍｇ、０．２３６ミリモル）およびＤＩＥＡ（１１２μＬ、０．６４５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で２日間行った後の混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−３ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（５５ｍｇ、２段階で４２％）を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ８Ｏ３Ｓｉ、６０３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６０２．９．
ｇ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま、５１．２ｍｇ、０．０８５０ミリモル）を用いて実施例１１の段階（ｇ）の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（１７ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ２、４７３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４７３．２．
［実施例２３］
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
ａ） ４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の段階（ｄ）で調製したまま、６８．７ｍｇ、０．２００ミリモル）、４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９、２６７３（１９８１）、４０．８ｍｇ、０．３００ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５７．５ｍｇ、０．３００ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４０．５ｍｇ、０．３００ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６００ミリモル）を２．５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液をＡｒ下室温で２日間撹拌した。その結果として得た混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（４６ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４、４６２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６２．２．
ｂ） ４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
表題の化合物の調製を４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２８．０ｍｇ、０．０６０７ミリモル）を用いて実施例１７の手順を用いることで実施した。表題の化合物（１１．１ｍｇ、４１％）は白色固体である。１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４８．２．
［実施例２４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（実施例１７で調製したまま、１３．０ｍｇ、０．０２９０ミリモル）を用いて実施例１９の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（４．０ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４８．２．
［実施例２５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の段階（ｆ）で調製したまま、３００ｍｇ、０．６４９ミリモル）とＮａＢＨ４（１２３ｍｇ、３．２４ミリモル）を１０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに入れることで生じさせた８０℃の混合物にＭｅＯＨ（１．３０ｍＬ）を２０分かけて加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１５％のクエン酸水溶液でｐＨが５になるまで処理した。次に、その混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて２−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製することで１０７ｍｇ（３８％）の表題の化合物を白色の固体として得た：δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３、４３５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３５．１．
［実施例２６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例２５で調製したまま、４０．０ｍｇ、０．０９２１ミリモル）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（８０．５ｍｇ、０．１８４ミリモル）を用いて実施例２１の段階（ａ）の手順を用いることで実施した。表題の化合物（４０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た後、さらなる精製無しに次の段階で用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、４３３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３３．４．
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、４０．０ｍｇ、０．０９２１ミリモル）、モルホリン（１３μＬ、０．１４ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて実施例２１の段階（ｂ）の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに続いて１−２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（２０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、８Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０４．３．
下記の化合物の調製を示す如き実施例に従って実施した：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
（実施例３０および３１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−４−ヒドロキシ−シス−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミドおよび４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシ−シス−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１（段階ｇ）で調製したまま）およびシス−２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１３６（７）、１１９７−１２０３、（２００５））を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。
３１：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．２．
３２：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．２．
［実施例３２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−シス−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005331679
６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）とＡｇ２ＳＯ４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を実施することで１１．２ｇ（６５％）の６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを白色結晶性材料として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．
ｂ） ６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005331679
６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、３．３５ミリモル）をトルエン（２７ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）および４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（５６７ｍｇ、３．６８ミリモル）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７１ｍｇ、０．２３４ミリモル）で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＶａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５０−ｇカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６８ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミンを黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０４−５．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ、４００．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４００．０．
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−シス−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）およびシス−２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１３６（７）、１１９７−１２０３、（２００５））を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。
質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４５０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５０．２．
［実施例３３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例３２の段階（ｄ）で調製したまま）およびテトラヒドロピラン−４−オンを用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３、４２２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２２．２．
［実施例３４］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例２７で調製したまま、７５ｍｇ、０．１９ミリモル）とメチルスルフィン酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．９０ミリモル）を４ｍＬのメタノールに入れることで生じさせた混合物に０．２８ｍＬ（３．８０ミリモル）のＴＦＡを加えた。その混合物を７０℃で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。その粗残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用シリカゲル使用ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を明褐色の油として得た（１８ｍｇ、２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３０-２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０７-１．７９（ｍ、８Ｈ）．
［実施例３５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま、８０．０ｍｇ、０．２００ミリモル）および１−アセチル−ピペリジン−４−オン（１２３μＬ、１．００ミリモル）を用いて実施例１１の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（２−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（５９．１ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４６２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６２．０．
下記の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施した：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
Figure 0005331679
 ［実施例７３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
ＮａＨ（９５％、無水、２．４当量）をＤＭＳＯに入れることで生じさせたスラリーに４−（ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（１当量）を分割して加えることによる処理を受けさせた後、撹拌を室温でＨ２の発生が止むまで実施する。その混合物を１−ブロモ−２−（２−ブロモ−エトキシ）−エタン（１．２当量）で処理した後、７０℃で３時間撹拌する。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｂ） Ｃ−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液をＺｒＣｌ４およびＮａＢＨ４（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１２）、９９５−６（１９８８））で処理する。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｃ） ［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005331679
Ｃ−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液をＢＯＣ２Ｏで処理する。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２の段階（ｃ）そして実施例１の段階（ｅ）-（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
［実施例７４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−カルバモイル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（ニトロ−フェニル）−アセトニトリルおよび１−ブロモ−２−（２−ブロモ−エタンスルホニル）−エタンを用いて実施例７３の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施する。
ｂ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸アミド
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）をエタノールと水に入れることで生じさせた溶液をＮａＢＯ３（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０（４）、５６３−７１、（１９９０））で処理する。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−カルバモイル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２の段階（ｃ）そして実施例１の段階（ｅ）-（ｇ）の手順に従うことで実施した。
［実施例７５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−フェニル）−アミド
Figure 0005331679
ａ）（２−メトキシ−エチル）−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−アミン
Figure 0005331679
Ｃ−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（実施例７３の段階（ｂ）で調製したまま）をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を１−ブロモ−２−メトキシ−エタンおよびＴＥＡで処理する。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−イル｝−フェニル）−アミド
表題の化合物の調製を（２−メトキシ−エチル）−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−アミン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２の段階（ｃ）そして実施例１の段階（ｅ）-（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
［実施例７６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−メチルアミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） メチル−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル］−アミン
Figure 0005331679
Ｃ−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（実施例７３の段階（ｂ）で調製したまま）をＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒドを用いた処理をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）に見られる文献手順に従って受けさせる。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−メチルアミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製をメチル−［４−（４−ニトロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル］−アミン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２の段階（ｃ）そして実施例１の段階（ｅ）-（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
［実施例７７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（ニトロ−フェニル）−アセトニトリルおよび塩酸メクロレタミンを用いて実施例７３の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施する。
ｂ） １−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をＣＨ３ＣＯＣｌおよびＤＩＥＡで処理する。その混合物を水で洗浄し、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｃ） １−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005331679
１−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨとＮａＯＨ水溶液に入れることで生じさせた溶液を還流に加熱する。その混合物をＨＣｌ水溶液で処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮する。その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけて精製することで表題の化合物を得る。
ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−４−メチルアミノメチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を１−アセチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２０、実施例２１の段階（ａ）−（ｂ）、実施例２２の段階（ｃ）−（ｄ）そして実施例１の段階（ｅ）−（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
［実施例７８］
４−シアノ−４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（実施例７７の段階（ａ）で調製したまま）を用いかつクロロ蟻酸４−ニトロ−フェニルおよびアンモニアを用いて１，４−ジオキサン中でＱＳＡＲ ＆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３（１０）、８５４−８５８（２００４）に示されている手順に従うことで実施する。
ｂ） ４−シアノ−４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２の段階（ｃ）そして実施例１の段階（ｅ）-（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。
下記の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
 ［実施例８２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例３２の段階（ｄ）で調製したまま）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オンを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施した。
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）およびＮ−メチルピペラジンを用いて実施例４に示した手順に従うことで実施する。
下記の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：
Figure 0005331679
Figure 0005331679
 ［実施例８６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
ａ） ４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製をテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルおよび１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（米国特許第２００５１３１０２２ Ａ１）を用いて実施例１６の段階（ａ）の手順を用いることで実施する。
ｂ） ４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１６の段階（ｂ）の反応手順を用いることで実施する。
ｃ） ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１６の段階（ｅ）の手順を用いることで実施する。
ｄ） ４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１６の段階（ｆ）の手順を用いることで実施する。
ｅ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２５の手順を用いることで実施する。
ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２６の段階（ａ）の手順を用いることで実施する。
ｇ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）およびピロリジンを用いて実施例２６の段階（ｂ）の手順を用いることで実施する。
［実施例８７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
 ａ） ４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
ＮａＨ（７１．４ｍｇ、１．７９ミリモル、６０％の分散液）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーを固体状（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（１２１ｍｇ、０．７４４ミリモル）で処理した後、室温で３分間撹拌する。１−ブロモ−２−（２−ブロモエタンスルホニル）−エタン（２５０ｍｇ、０．８９３ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を７０°Ｃに１．５時間加熱する。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分離させた後、食塩水（２５ｍＬ）を加えた。その水層にＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（２０５ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、２Ｈ）．
ｂ） ４−（４−アミノ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−ニトロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル（２０５ｍｇ、０．７３１ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を固体状ＮＨ４Ｃｌ（２０４ｍｇ、３．６６ミリモル）およびＦｅ粉末（３９２ｍｇ、７．３１ミリモル）で処理した後、５０°Ｃに１．５時間加熱した。その混合物を冷却してセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン用いることで表題の化合物（１１４ｍｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ、２５１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２５１．２．
ｃ） ４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−アミノ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０．４５５ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０°Ｃに冷却し、固体状ＮＢＳ（７７．０ｍｇ、０．４３３ミリモル）で処理した後、その温度で３０分間撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（１３６ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４０−４．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、２Ｈ）．
ｄ） ４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル
Figure 0005331679
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル（１０９ｍｇ、０．３３２ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（９４．１ｍｇ、０．３９８ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１．３２ｍＬ、２．６６ミリモル、２．０Ｍ）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒに置き、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．３ｍｇ、０．０３４ミリモル）で処理した後、６０°Ｃに２４時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水層にＥｔＯＡｃ（４ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を１０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（１１９ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ、３５９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５９．３．
ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボニトリル（１１９ｍｇ、０．３３２ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（１２３ｍｇ、０．３９８ミリモル、実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＰｙＢｒｏＰ（２１７ｍｇ、０．４６５ミリモル）およびＤＩＥＡ（２３１μＬ、１．３３ミリモル）で４５分間処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０−２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（１９３ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ、６０８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６０８．３．
ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（１９３ｍｇ、０．３１８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した後、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた後の混合物に濃縮乾固を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）で注意深く洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（５０．４ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８５−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ、４７８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４７８．２．
［実施例８８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−オン（ＷＯ ２００５０１２２２０）を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）．
［実施例８９］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−１−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および１−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン（ＷＯ ９８５４１７４）を用いて実施例１段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ３、５０６．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０６．３．
［実施例９０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−オン（ＷＯ ９６２１４５２）を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２、５０２．５（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０２．２．
［実施例９１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0005331679
ａ） ２，２，６，６−テトラメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−オン
Figure 0005331679
２，２，６，６−テトラメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−オール（７８０ｍｇ、３．２５ミリモル；Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１６（３）、１７５−１８２（２００３））をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．６ｇ、３．２ミリモル；Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））を分割して加えた。その結果として得た混合物を室温で４８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た油をシリカ使用クロマトグラフィー（１０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（３０９ｍｇ、４０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３Ｎ、２３８．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２３８．０．
ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および２，２，６，６−テトラメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−オン（この上で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ２、５５８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５８．０．
［実施例９２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（３−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、（１）、１−５（１９８７））を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１１．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３、４４７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４７．１．
［実施例９３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６４（１０）、３３９８−３４０８（１９９９））を用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：ｄ １４．２５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５３-１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３、４７５．２（Ｍ＋１）、測定値：４７５．１．
［実施例９４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−シアノ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−アミド（２１ｍｇ、０．０４４ミリモル、実施例９３で調製したまま）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃のスラリーにＴＭＳＣＮ（２５μＬ、０．１９ミリモル）に続いてＳｎＣｌ４（４ｍｇ、０．０１ミリモル）を０．０８ｍＬのＤＣＭに溶解させて加えた。その反応物を室温に温め、再び２５μＬのＴＭＳＣＮに続いて０．２ｍＬのＤＣＭに入れておいたＳｎＣｌ４（８ｍｇ、０．０２ミリモル）で処理した。その反応物が均一になった後、１ｍＬのＭｅＯＨに続いて２ｍＬの水を加えた。その混合物を５分間撹拌し、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）を加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３に続いて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に２回かけて精製することで表題の化合物（６ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２
４８４．２（Ｍ＋１）、測定値：４８４．０．
［実施例９５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005331679
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例８８で調製したまま）を用いて実施例９４に記述したようにして実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ２、４８６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４８６．２．
ＩＶ． 結果
蛍光偏光競合免疫測定法
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭ
のＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。
前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ５０値は独立した３測定の平均である。
ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍＬ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ ＲＰＭで１分間回転させた後、ピペットで培地を１３０ｕｌ除去しそして１５０ｕｌの定着用溶液を代わりに入れて室温に１時間置く。次に、その定着剤を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気で乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれたＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡで量化する。
表２に、本発明の代表的な化合物が示した検定結果を示す。
Figure 0005331679
Figure 0005331679
この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005331679
     ［式中、
    Ｗは、
    Figure 0005331679
     であり；かつ
    各Ｒ4は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＣ(1-4)アルキル、ＳＯＣ(1-4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1-4)アルキル、−Ｃ(1-3)アルキル、ＣＯ2Ｒd、ＣＯＮＲeＲf、Ｃ≡ＣＲgまたはＣＮであり；かつ
    Ｒdは、Ｈまたは−Ｃ(1-3)アルキルであり；
    Ｒeは、Ｈまたは−Ｃ(1-3)アルキルであり；
    Ｒfは、Ｈまたは−Ｃ(1-3)アルキルであり；そして
    Ｒgは、Ｈ、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；
    Ｒ2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-3)アルキルおよびＣ(1-4)アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
    Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ3であり；
    Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘは、
    Figure 0005331679
     であり、かつ
    Ｒ1は、−Ｃ(1-4)アルキル、−ＯＲa、−ＣＮ、−ＮＡ1Ａ2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯＯＲa、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＡ1Ａ2、−ＣＯＮＡ1Ａ2、−ＣＨ2ＯＲa、−ＯＣ(1-4)アルキルＯＲa、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒa、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＮＲaＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＯＣ(1-4)アルキルＮＡ1Ａ2、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒa、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒa、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃ(1-4)アルキル、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
    ＲzおよびＲyは、独立して、Ｈまたは−Ｃ(1-4)アルキルであり、かつ両方のＲzがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲzが一緒になって-（ＣＨ2）n−を形成していてもよく、かつｎは２または
    ３であり；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-3)アルキル−ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2またはＣＯ2Ｒaであり；
    Ａ1は、Ｈ、-Ｃ(1-4)アルキルまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＲaであり；
    Ａ2は、Ｈ、-Ｃ(1-4)アルキル、ＣＯＲa、ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣ(1-4)アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯＣ(1-4)アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃ(1-4)アルキルであるか；あるいは
    Ａ1とＡ2がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
    Figure 0005331679
     から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
    Ｒaは、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；
    Ｒaaは、ＨまたはＣ(1-4)アルキルであり；そして
    Ｒbbは、Ｈ、-Ｃ(1-4)アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1-4)アルキルまたは−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ(1-4)アルキルである］
    で表される新規な化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
  2. Ｗが
    Figure 0005331679
     であり；
    Ｒ2が
    Figure 0005331679
     であり；
    ＺがＨであり；
    Ｘが
    Figure 0005331679
     であり；かつ
    Ｒ1が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ1Ａ2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯＯＲa、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＡ1Ａ2、−ＣＯＮＡ1Ａ2、−ＣＨ2ＯＲa、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒa、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＯＣ(1-4)アルキルＮＡ1Ａ2、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒaまたはテトラゾリルであり；
    Ａ1がＨまたは−ＣＨ3であり；
    Ａ2がＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3または−ＣＨ3であるか；あるいは
    Ａ1とＡ2がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
    Figure 0005331679
     から選択される複素環式環を形成していてもよく；
    ＲaがＨまたは−Ｃ(1-4)アルキルであり；
    ＲaaがＨまたは−Ｃ(1-4)アルキルであり；
    ＲbbがＨ、-Ｃ(1-4)アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＣＨ3であり；
    ＲyがＨまたは-ＣＨ3であり；
    ＲzがＨ、−ＣＨ3であるか、または-ＣＨ2ＣＨ2−として一緒になっていてもよく；
    Ｒ3がＨ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＯ2Ｈである；
    請求項１記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ2が
    Figure 0005331679
     であり；
    Ｘが
    Figure 0005331679
     であり；かつ
    Ｒ1が−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＡ1Ａ2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＡ1Ａ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、−ＯＣ(1-4)アルキルＮＡ1Ａ2、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈまたはテトラゾリルであり；
    Ａ1がＨまたは−ＣＨ3であり；
    Ａ2がＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3または−ＣＨ3であるか；あるいは
    Ａ1とＡ2がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
    Figure 0005331679
     から選択される複素環式環を形成していてもよく；
    ＲbbがＨ、-Ｃ(1-4)アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯＣＨ3であり；
    ＲyがＨまたは-ＣＨ3であり；
    ＲzがＨ、−ＣＨ3であるか、または-ＣＨ2ＣＨ2−として一緒になっていてもよく；
    Ｒ3がＨ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＯ2Ｈである；
    請求項２記載の化合物ばかりでなくこれの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩。
  4. Ｗが
    Figure 0005331679
     であり；
    Ｒ2が
    Figure 0005331679
     である；
    請求項３記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
  5. Ｗが
    Figure 0005331679
     であり；
    Ｒ2が
    Figure 0005331679
     であり；
    Ｘが
    Figure 0005331679
     であり；かつ
    Ｒ1が−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2−モルホリニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル−ＣＨ2ＣＯ2Ｈまたはテトラゾリルであり；
    ＲzがＨまたは−ＣＨ3であり；
    Ｒ3が−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＦ3または−ＣＯ2Ｈである；
    請求項４記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
  6. 下記：
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
     およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。
  7. 下記：
    Figure 0005331679
    Figure 0005331679
     およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。
  8. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
  9. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における炎症を治療するための製薬学的製剤。
  10. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでなる全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症並びにブドウ膜炎から成る群より選択される自己免疫病を治療するための製薬学的製剤。
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