KR20090015066A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 - Google Patents

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칼 알. 아일리그
쉘리 케이. 발렌타인
진솅 첸
레니 루이스 데스자르라이스
사나쓰 케이. 미갈라
브루스 이. 톰크주크
마크 월
케네쓰 윌슨
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나제, 특히 c-fms 키나제를 억제하는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079685636-PCT00264
상기식에서, Z, X, J, R2 및 W는 본 명세서에 기재한 바와 같다.
자기 면역 질환 및 염증 성분을 갖는 질환을 치료하고; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병의 전이를 치료하며; 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하고; 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환을 화학식 I의 화합물로 치료하는 방법도 제공된다.

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나제의 저해제{INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본원에 전체 내용이 참고로 인용되는 2006년 4월 20일자 출원된 미국 가 특허 출원 제 60/793,667호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)에서 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로의 말단 인산염의 이송을 촉진시킴으로써 신호 변환 경로의 주요 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 때문에, 단백질 키나제 저해제 및 기질은 단백질 키나제의 활성화의 생리학적 영향을 평가하기 위한 유익한 수단이다. 포유동물에 있어서의 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과잉 발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함하는 다수의 질환의 발증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
단백질 키나제는 2개의 부류로 분리될 수 있다: 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 티로신 키나제), 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적 으로 인산화하는 것 (단백질 세린/트레오닌 키나제). 단백질 티로신 키나제는 세포 증식의 촉진 및 세포 증식을 정지하는 분화에 이르는 다양한 기능을 행한다. 이들은 수용체 단백질 티로신 키나제 또는 세포내 단백질 티로신 키나제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 영역 및 내인성 티로신 키나제 활성을 지닌 세포내 촉매 도메인을 갖는 수용체 단백질 티로신 키나제는 20개의 서브패밀리에 분포된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 상피 증식 인자 ("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나제는 세포외 결합 영역, 막 관통 영역 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합에 의해, 다중 세포내 티로신 키나제 의존성 인산화 과정이 개시되어, 결국은 종양 유전자 전사가 일어난다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이러한 수용체의 패밀리와 관련되어 있다.
인슐린 수용체 ("IR") 및 인슐린양 성장 인자 I 수용체 ("IGF-IR")는 구조적으로 기능적으로 관련되어 있으나, 상이한 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과잉 발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유래 증식 인자 ("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 조정하고, PDGFR, 줄기 세포 인자 수용체 (c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 아테롬성 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체 망막증 등의 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 증식 인자 ("FGR") 수용체는 혈관 형성, 사지 성장, 및 다수의 세포 종류의 증식 및 분화에 관여하는 4개의 수용체로 구성된다.
혈관 내피 성장 인자 ("VEGF"), 내피 세포의 강력한 미토겐은 난소암을 포함하는 다수의 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF에 관한 공지의 수용체는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4)로 나타낸다. 수용체, tie-1 및 tie-2 키나제의 관련 그룹은 혈관 내피 및 조혈 세포에서 동정된다. VEGF 수용체는 맥관 형성 및 혈관 형성과 관련되어 있다.
세포내 단백질 티로신 키나제는 비수용체 단백질 티로신 키나제로도 공지되어 있다. 이러한 24개 이상의 키나제는 동정되어, 11개의 서브패밀리로 분류되어 있다. 세포 단백질 티로신 키나제와 마찬가지로, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 주로 세포내이다.
당뇨병, 혈관 형성, 건선, 재협착, 안질환, 정신 분열증, 류머티스성 관절염, 심혈관 질환 및 암은 이상 단백질 티로신 키나제 활성과 관련되어 있는 전형적인 병인 상태이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나제 저해제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 PCT 국제 특허 출원 제WO 01/47897호, 제WO 00/27820호 및 제WO 02/068406호에는 이러한 저해제를 합성하는 최근의 시도가 제시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 요하는 현행 요구에 대응한다. 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079685636-PCT00001
상기 식에서,
W는
Figure 112008079685636-PCT00002
를 나타내고;
여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이 중 임의의 것은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J는 CH, 또는 N을 나타내며;
X는
Figure 112008079685636-PCT00003
를 나타내고;
여기에서, R1은 -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2- NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴을 나타내며;
Rz 및 Ry는 독립적으로 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고, 여기에서 두개의 Rz는 신(syn) 또는 안티(anti) 입체화학을 가질 수 있거나; 또는 신 관계에 있는 두개의 Rz는 함께 -(CH2)n- (n은 2 또는 3을 나타냄)을 형성할 수 있고;
R3는 H, C(1-4)알킬, C(1-3)알킬-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra를 나타내며;
A1은 H, -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa를 나타내고;
A2는 H, -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00004
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타낸다.
본 명세서 및 본 출원 전체에서, 변수, 예를 들어 Ra가 화학식 I의 구체예에서 한번 이상 존재한다면, 각각의 치환체는 독립적으로 정의된다. 본 명세서 및 본 출원 전체에서, 용어 "Me", "Et", "Pr", 및 "Bu"는 각각 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 언급한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079685636-PCT00005
상기 식에서,
W는
Figure 112008079685636-PCT00006
를 나타내고;
여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐 포함), 스피로-치환된 사이클로알케닐 (스피로[2.5]옥트-5-에닐, 스피로[3.5]논-6-에닐, 스피로[4.5]데크-7-에닐, 및 스피로[5.5]운데크-2-에닐 포함) 헤테로사이클릴 (피페리디닐 포함), 스피로치환된 피페리디닐 (3-아자-스피로[5.5]운데카닐, 및 8-아자-스피로[4.5]데카닐 포함), 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이 중 임의의 것은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며(상기 치환된 사이클로알킬은 4,4-디메틸 사이클로헥세닐, 4,4-디에틸 사이클로헥세닐, 4-메틸 사이클로헥세닐, 4-에틸 사이클로헥세닐, 4-n-프로필 사이클로헥세닐, 4-이소-프로필 사이클로헥세닐, 및 4-t-부틸 사이클로헥세닐을 포함하고; 상기 치환된 피페리디닐은 4-메틸 피페리디닐, 4-에틸 피페리디닐, 4-(1 '하이드록시에트-2'일)피페리디닐 및 4,4 디메틸 피페리디닐을 포함);
Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J는 CH, 또는 N을 나타내며;
X는
Figure 112008079685636-PCT00007
를 나타내고;
여기에서, R1은 -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴을 나타내며;
Rz 및 Ry는 독립적으로 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고, 여기에서 두개의 Rz는 신 또는 안티 입체화학을 가질 수 있거나; 또는 신 관계에 있는 두개의 Rz는 함께 -(CH2)n- (n은 2 또는 3을 나타냄)을 형성할 수 있고;
R3는 H, C(1-4)알킬, C(1-3)알킬-CF3(-CH2CF3 포함), CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra를 나타내며;
A1은 H, -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa를 나타내고;
A2는 H, -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (-CH2CH2OCH3 포함), -CH2CH2SC(1-4)알킬 (-CH2CH2SCH3 포함), -CH2CH2SOC(1-4)알킬(-CH2CH2SOCH3 포함), 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬(-CH2CH2SO2CH3 포함)을 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00008
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00009
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00010
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00011
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00012
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3이 H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00013
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00014
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00015
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2H, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 -CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00016
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00017
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00018
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00019
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2H, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 -CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00020
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00021
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00022
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00023
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-모폴리닐, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, - NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, 모폴리닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 피페라지닐-CH2CO2H, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
Rz가 H, 또는 -CH3를 나타내고;
R3가 H, -COCH3, -CH2CF3, 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00024
를 나타내고;
여기에서 R4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
여기에서 Rd가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Re가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
Rf가 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
Rg가 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
R2가 사이클로알킬 (사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐 포함), 스피로-치환된 사이클로알케닐 (스피로[2.5]옥트-5-에닐, 스피로[3.5]논-6-에닐, 스피로[4.5]데크-7-에닐, 및 스피로[5.5]운데크-2-에닐 포함) 헤테로사이클릴 (피페리디닐 포함), 스피로치환된 피페리디닐 (3-아자-스피로[5.5]운데카닐, 및 8-아자-스피로[4.5]데카닐 포함), 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이 중 임의의 것은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며(상기 치환된 사이클로알킬은 4,4-디메틸 사이클로헥세닐, 4,4-디에틸 사이클로헥세닐, 4-메틸 사이클로헥세닐, 4-에틸 사이클로헥세닐, 4-n-프로필 사이클로헥세닐, 4-이소-프로필 사이클로헥세닐, 및 4-t-부틸 사이클로헥세닐을 포함하고; 상기 치환된 피페리디닐은 4-메틸 피페리디닐, 4-에틸 피페리디닐, 4-(1'하이드록시에트-2'일)피페리디닐 및 4,4 디메틸 피페리디닐을 포함);
Z가 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
J가 CH, 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00025
를 나타내고;
여기에서, R1이 -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴을 나타내며;
Rz 및 Ry가 독립적으로 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고, 여기에서 두개의 Rz는 신 또는 안티 입체화학을 가질 수 있거나; 또는, 신 관계에 있는 두개의 Rz는 함께 -(CH2)n- (n은 2 또는 3을 나타냄)을 형성할 수 있고;
R3이 H, C(1-4)알킬, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra를 나타내며;
A1가 H, -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa를 나타내고;
A2가 H, -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (-CH2CH2OCH3 포함), -CH2CH2SC(1-4)알킬 (-CH2CH2SCH3 포함), -CH2CH2SOC(1-4)알킬(-CH2CH2SOCH3 포함), 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬(-CH2CH2SO2CH3 포함)을 나타내며;
택적으로, A1 및 A2가 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00026
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00027
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00028
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00029
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00030
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
여기에서, Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
Raa가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00031
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00032
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00033
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3-, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2H 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00034
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00035
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00036
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00037
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3-, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2H 또는 테트라졸릴을 나타내며;
A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
또는, A1 및 A2가 그들의 부착된 질소와 함께,
Figure 112008079685636-PCT00038
에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서:
W가
Figure 112008079685636-PCT00039
를 나타내고;
R2가
Figure 112008079685636-PCT00040
를 나타내며;
Z가 H를 나타내고;
J가 CH 또는 N을 나타내며;
X가
Figure 112008079685636-PCT00041
를 나타내고;
여기에서 R1이 -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-모폴리닐, -CONH2, -CON(CH3)2, CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, 모폴리닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 피페라지닐-CH2CO2H 또는 테트라졸릴을 나타내며;
Rz가 H 또는 -CH3를 나타내고;
R3가 -COCH3, 또는 -CO2H를 나타내는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079685636-PCT00042
Figure 112008079685636-PCT00043
Figure 112008079685636-PCT00044
Figure 112008079685636-PCT00045
Figure 112008079685636-PCT00046
Figure 112008079685636-PCT00047
Figure 112008079685636-PCT00048
Figure 112008079685636-PCT00049
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079685636-PCT00050
Figure 112008079685636-PCT00051
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079685636-PCT00052
Figure 112008079685636-PCT00053
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머 및 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 화학식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 배달능 및 약효를 지니는 작용약의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
I. 정의
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 12 이하, 바람직하게는 6 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자수로 구성되는 포화 또는 부분 포화 환을 나타낸다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1,1-디메틸사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 4,4-디메틸사이클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노를 나타내며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 7-원의 일- 또는 8- 내지 10-원의 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 환 시스템을 나타내며, 이 중 임의의 환은 N, O 또는 S에서 선택된 1개 내지 4개 헤테로 원자로 구성될 수 있으며, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다. 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐을 포함한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, 여기에서 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있다.
용어 "알콕시"는 달리 지정하지 않는 한, 산소 원자에 결합된 탄소 원자수가 12 이하인 직쇄상 또는 측쇄상 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.
용어 "스피로-치환된 사이클로알케닐"은 단일 탄소 원자를 공유하는 사이클로알킬 환의 쌍을 나타내며, 여기에서 상기 환의 적어도 1개는 부분적으로 불포화될 수 있으며, 예를 들어
Figure 112008079685636-PCT00054
일 수 있다.
II . 치료상 용도
화학식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나제 활성의 저해제이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용한다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적인 암으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 포함하는 특정한 전암병변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량은 화학요법약의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 암으로 인한 전이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 유방암, 전립선암, 및 결장암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 암에 종종 발생되는 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 내장, 염증성, 및 신경성 통증 뿐만 아니라, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관, 염증성, 및 자기 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증 성분을 갖는 질환의 예로는 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 다른 질환으로는 아테롬성 동맥경화증 및 심장 비대를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환도 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 경감, 예방, 치료, 또는 발병 또는 진전의 지연을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 판단되는 동물 또는 인간 조직계에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효량이 목적하는 효과에 따라 변할 수 있음은 당업자에게 명백하다. 또한, 최적의 투여량은 당업자에 의해 즉시 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 제제의 강도 및 질환 증상의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한 치료되는 특정 환자와 관계된 인자(대상 나이, 체중, 식이 및 투여 시간)가 적절한 치료 수준으로 용량을 조정하는 데 요구될 것이다. 물론 더 높거나 더 낮은 용량 범위가 바람직한 개개의 예가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 혼합하는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 혼합하여 제조된 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물 및 특정 양의 특정 성분의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.
다형체 및 용매화물:
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비결정질 결정성 형태를 가질 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 화합물은 예를 들면 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하도록 이루어진 것이다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 본 발명의 화합물, 또는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 이의 용매화물로 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이다.
제조 방법
Figure 112008079685636-PCT00055
반응 도식 1은 Rb가 X (X가 출발 물질에서 이용가능하거나 하기 반응 도식에 나타낸 바와 같이 제조되는 경우)인 화학식 I의 화합물 또는 Rb가 하기 반응 도식에서 사용되는 유용한 중간체인 이탈기 (바람직하게 브로모, 클로로 또는 플루오로)인 화학식 1-6의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다. 이러한 반응 도식의 방법을 설명하기 위하여 J가 CH인 화합물을 위한 시약 및 조건이 정의된다. 본 분야의 숙련자는 J가 N인 경우, 바람직한 시약 및 반응 조건의 적은 변형이 요구될 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 1-1의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 표준 합성 방법을 사용하는 환원에 의하여 화학식 1-0의 니트로 화합물로부터 수득될 수 있다(Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화이다. Rb가 할로겐이고 화학식 1-1의 아민으로 이용할 수 없는 경우, 니트로 환원은 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 철 또는 아연을 사용하여 또는 에탄올 및 수 중에서 철 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬인 화학식 1-2의 화합물은 화학식 1-1의 아미노 화합물의 오쏘(ortho)-할로겐화, 바람직하게는 브롬화 후 중간체 할로 화합물 상 보론산 또는 보로네이트 에스테르(스즈키(Suzuki) 반응, 여기에서 R2M이 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르, 참조 N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley- VCH, Weinheim (1988)) 또는 주석 시약 (스틸레(Stille) 반응, 여기에서 R2M이 R2Sn(알킬)3, 참조 J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508-524 (1986))을 사용한 금속-촉매 커플링 반응에 의하여 수득될 수 있다. Rb가 Br인 경우, 요오도는 바람직하게 금속-촉매 커플링 반응에서 브롬에 대하여 반응하도록 도입될 수 있다(J가 CH인 경우, 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하다). 1-1의 브롬화를 위한 바람직한 조건은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 바람직하게 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)와 같은 팔라듐 촉매, Na2CO3 수용액과 같은 수성 염기 및 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 (DME) 또는 DMF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 화학식 1-2의 화합물은 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 NEt3와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 사이클로알킬아민 (R2H; 예를 들어, 피페리딘)과 함께 니트로기에 의하여 활성화되는 화학식 1-3의 화합물로부터 이탈기 L1 (바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환 이후에 상기 기술된 바와 같은 니트로기의 환원에 의하여 수득될 수 있다.
그 다음, 화학식 1-2의 화합물 중 아미노기는 P1이 임의의 보호기이거나(예를 들어, W가 이미다졸, 트리아졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우와 같이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)), W가 푸란일 때와 같이 P1이 존재하지 않는 경우, 헤테로사이클릭 산 P1-WCOOH(또는 이의 상응하는 염 P1-WCOOM2, 여기에서 M2가 Li, Na 또는 K를 나타냄)와 커플링될 수 있다. (W에 대한 보호기의 리스트를 위하여, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조). 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법(참조: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984))에 따라, 또는 산 염화물 P1-WCOCl 또는 활성화된 에스테르 P1-WCO2Rq (여기에서 Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-숙신이미드와 같은 이탈기)와의 반응에 의하여 커플링이 수행되어 화학식 1-5의 화합물을 형성할 수 있다. P1-WCOOH 또는 P1-WCOOM2와의 커플링을 위한 바람직한 반응 조건은: W가 푸란인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 촉매로서 DMF를 사용한 디클로로메탄 (DCM) 중의 염화 옥살릴로부터 산염화물 WCOCl을 생성시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 등의 트리알킬아민의 존재하에서의 커플링; W가 피롤인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt); 및 W가 이미다졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우에는(임의의 P1이 존재), 바람직한 조건은 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 및 DIEA이다.
화학식 1-5의 화합물 중 W가 이전에 언급된 바와 같은 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, 이것이 제거되어 화학식 1-6의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, W가 질소 상에서 SEM 그룹으로 보호된 이미다졸인 경우, SEM 그룹은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 산성 시약으로 제거될 수 있다 (참조 상기 Greene and Wuts).
마지막으로, 화학식 I의 화합물(Rb가 X인 화학식 1-6)이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 추가의 유도체화의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 화학식 I의 화합물이 시아노기를 포함하는 경우, 이러한 기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 아미드 또는 산으로 가수 분해될 수 있으며; 화학식 I의 화합물이 에스테르를 함유하는 경우, 에스테르는 산으로 가수분해될 수 있고, 아미드 결합 형성을 위해 상기 기술된 방법에 의해 산은 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 Curtius 또는 Schmidt 반응에 의하여 (검토를 위해 Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005) 참조) 아민으로 전환될 수 있거나, 아민은 시아노기의 환원에 의해 수득될 수 있다 (Synthesis, 12, 995-6, (1988) and Chem. Pharm. Bull, 38(8), 2097-101, (1990)). 산은 알코올로 환원될 수 있으며, 알코올은 알데히드 및 케톤으로 산화될 수 있다. 시아노기의 존재 하에서 카복실산의 환원을 위한 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 (THF) 중 에틸 클로로포르메이트 및 소듐 보로하이드라이드를 포함하며; 알코올 산화는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약을 사용하여 수행될 수 있다 (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). 알데히드 및 케톤은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 1급 또는 2급 아민과 반응하여, (참조 J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) 환원성 아민화에 의하여 아민을 제공할 수 있다. 올레핀은 촉매적 수소화에 의하여 환원될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭인 설피드를 포함하는 경우, 설피드는 추가로 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 설폭시드는 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA)와 같은 적절한 산화제를 사용하는 산화에 의하여, 또는 NaIO4로 처리하여 수득될 수 있으며(예를 들어, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003) 참조), 설폰은 2 당량의 MCPBA를 사용하거나 4-메틸모폴린 N-옥사이드 및 촉매 오스뮴 테트록시드로 처리하여 수득될 수 있다 (예를 들어 PCT 출원 제WO 01/47919호 참조). 또한, 설폭시드 및 설폰은 둘다 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재 하에서 각각 1 당량 및 2 당량의 H2O2를 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002) 참조).
Figure 112008079685636-PCT00056
반응 도식 2는 X가
Figure 112008079685636-PCT00057
이고 Ry 및 Rz가 H, C(1-4)알킬 또는 ORa이며; E가 O, NR3, S, 또는 SO2이고; R1이 C02Ra, CH2OH, C(O)NA1A2 및 CH2NA1A2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법을 예시한다.
이러한 반응 도식에서 합성 전략을 설명하기 위하여, 본 반응 도식에서 사용된 Ry 및 Rz가 H인 물질을 위한 시약 및 조건이 정의된다. 본 분야의 숙련자는 상기 화학이 시약 및 조건에 변형이 거의 없이, 또는 조금 변형시켜 언급된 모든 X, Ry 및 Rz에 적용가능한 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 이전 반응 도식 1에 언급된 바와 같은 J가 CH인 물질을 위해 기술되지만, J가 N인 경우 조금 변형시켜 유사한 합성 방법이 이용될 수 있음이 이해된다.
화학식 I에서 R2가 사이클로알킬(사이클로알케닐 포함)인 경우, 리튬 헥사메틸디딜릴아미드(LHMDS) 또는 바람직하게 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 적합한 염기로 에스테르 2-1 (Ra는 C(1-4)알킬임)을 초기 처리하고, 생성된 음이온 중간체를 지닌 4-할로니트로페닐 화합물 1-0 (반응 도식 1에서 제조된 것과 같음) 중 이탈기 Rb(바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환으로 수득될 수 있는 화합물 2-2와 함께 순서가 시작된다.
2-3은 표준 합성 방법을 사용하는 환원에 의해 니트로 화합물 2-2로부터 수득될 수 있다 (Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화이다.
화합물 2-4는 아미노 화합물 2-4의 오쏘-할로겐화, 바람직하게는 브롬화 다음, 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 중간체 할로 화합물 상에서 주석 시약 (스틸레 반응, R2M이 R2Sn(알킬)3) 또는 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (스즈키 반응, R2M이 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르)와의 금속-촉매 커플링 반응으로 수득될 수 있다.
화학식 I에서 R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 경우, 화합물 2-4를 제조하는 선택적인 방법은 Rb가 바람직하게 클로로 또는 플루오로인 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 출발물질 1-4와 함께 시작된다. 화합물 2-5는 화학식 1-0에서 화학식 2-2로의 전환을 위해 기술된 것과 동일한 방법으로 1-4 및 2-1로부터 수득될 수 있다. 그 다음, 화합물 2-4는 화합물 1-0에서 화합물 1-1로의 전환을 위해 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 표준 합성 방법을 사용한 니트로기의 환원에 의하여 화합물 2-5로부터 수득될 수 있다.
R1이 에스테르(Ra는 C(1-4)알킬)인 화학식 I의 화합물은 카복실산 P1-WCOOH과의 초기 커플링 이후, 1-2에서 1-6으로의 전환을 위해 반응 도식 1에 기술된 방법에 따른 임의의 보호기 P1의 제거에 의하여 2-4로부터 수득될 수 있다.
R1이 에스테르(Ra는 C(1-4)알킬)인 화학식 I의 이들 화합물이 추가로 수산화나트륨과 같은 적절한 금속 하이드록시드 시약으로 가수분해되어, R1이 산인(Ra는 H) 화학식 I의 화합물이 제공될 수 있다.
R1이 아미드(R1은 C(O)NA1A2)인 화학식 I의 화합물은 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 초기 처리된 후, 중간체 활성화된 아실카보네이트를 적합한 1급 또는 2급 아민 (HNA1A2)으로 트랩핑시켜 R1이 산인(Ra는 H) 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다. 유사하게, R1이 하이드록시메틸기인 화학식 I의 화합물은 동일한 중간체 활성화된 아실카보네이트를 NaBH4와 같은 적합한 환원 시약과 반응시켜 수득될 수 있다(예를 들어, Tetrahedron, 62(4), 647-651; (2006) 참조).
R1이 하이드록시메틸인(R1은 CH2OH) 화학식 I의 화합물은 Swern 산화(J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)) 또는 바람직하게 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 산화 (예를 들어, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990) 참조)와 같은 산화 반응에 의하여 알데히드 2-6으로 추가로 전환될 수 있다.
알데히드 2-6은 반응 도식 1에 기술된 환원성 아민화를 위한 표준 방법에 따라 NaBH4 또는 NaBH3CN, 또는 바람직하게 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원 시약의 존재 하에서 적절한 1급 및 2급 아민 (HNA1A2)과 반응되어, R1이 아미노메틸기 (R1이 CH2NA1A2)인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
본 반응 도식에서 화합물의 작용기가 반응 도식 1에서 요약된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있는 것이 이해된다.
Figure 112008079685636-PCT00058
반응 도식 3은 X가
Figure 112008079685636-PCT00059
이고, Ry 및 Rz가 H, C(1-4)알킬 또는 ORa이며; E가 O, NR3, S, 또는 SO2이고; R1이 -CN 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 일반적 제조 방법을 예시한다.
본 반응 도식에서 합성 전략을 설명하기 위하여, 본 반응 도식에서 사용된 Ry 및 Rz가 H인 물질을 위하여 시약 및 조건이 정의된다. 본 분야의 숙련자는 상기 화학이 시약 및 조건에 변형이 거의 없이, 또는 조금 변형시켜 언급된 모든 X, Ry 및 Rz에 적용가능한 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 이전 반응 도식 1에 언급된 바와 같은 J가 CH인 물질을 위해 기술되지만, J가 N인 경우 조금 변형시켜 유사한 합성 방법이 이용될 수 있음이 이해된다.
에스테르 2-2 (Ra는 C(1-4)알킬)는 수산화나트륨과 같은 적절한 금속 수산화물 시약에 의해 가수 분해되어, 산 2-2(Ra는 H)를 제공할 수 있다. 산 2-2는 일반적으로 산의 활성화와 함께 시작되어, 아미드 또는 하이드록사메이트로의 변환 후 탈수하는 표준 방법에 의하여 (예를 들어 J. Med. Chem., 33(10), 2828-41; (1990) 참조) 또는 바람직하게 설포란과 같은 적합한 용매 중 염화 티오닐 및 설폰아미드로의 처리에 의하여 하나의 단계에서 (Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08; (1982) 참조) 니트릴 3-1로 전환될 수 있다. 화합물 3-2는 표준 환원 방법, 바람직하게 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 촉매적 수소화에 의하여 3-1로부터 수득될 수 있다.
화합물 3-3 (L2는 할로겐)은 아민 3-2의 오쏘-할로겐화, 바람직하게 브롬화에 의하여 수득될 수 있다. 3-2의 브롬화에 바람직한 조건은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다.
여기에서, 3-3 중 시아노기는 반응 도식 3a에 예시된 바와 같이 헤테로디엔 또는 디엔과의 [2+4] 부가 환화(cycloaddition) 또는 1,3-디폴과의 [2+3] 부가 환화에 의하여 3-4 중의 불포화 헤테로사이클로 전환될 수 있다. 표에 제공된 참조에서의 조건을 사용하여 생성될 수 있는 다양한 헤테로사이클을 표 1에 나타내었다.
존재하는 불포화 헤테로사이클이 할로겐화에 대하여 비반응성인 경우, 3-4에 대한 대안적인 경로는 첫번째로 불포화 헤테로사이클을 형성하기 위하여 기술된 바와 같이 니트릴 3-2의 처리 후 3-4에서 L2를 도입하기 위한 할로겐화를 수반한다. 화합물 3-5는 3-4를 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (스즈키 반응, R2M이 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르) 또는 주석 시약 (스틸레 반응, R2M이 R2Sn(알킬)3)으로 금속-촉매 커플링 반응시켜 수득될 수 있다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I에서 R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 경우, 화합물 3-5를 제조하는 대안적인 방법은 반응 도식 2에 제조된 바와 같은 출발물질 2-4로 시작된다. 에스테르 2-4 (Ra는 C(1-4)알킬)는 수산화 나트륨과 같은 적절한 금속 수산화물 시약에 의하여 가수 분해되어, 산 2-4 (Ra는 H)를 제공할 수 있다. 산 2-4는 2-2에서 3-1로의 전환을 위해 기술된 방법에 따라 니트릴 3-6으로 전환될 수 있다. 화합물 3-6은 3-3에서 3-4로의 전환을 위해 기술된 방법에 따라 화합물 3-5로 전환될 수 있다.
R1이 니트릴(R1은 CN)인 화학식 I의 화합물은 카복실산 P1-WCOOH와의 초기 커플링 후 반응 도식 1에서 1-2로부터 1-6으로의 전환을 위해 기술된 바와 같은 방법에 따라서 임의의 보호기 P1의 제거에 의하여 3-6으로부터 수득될 수 있다.
유사하게, R1은 불포화 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은 3-5로부터 두 단계, 이른바 카복실산 P1-WCOOH와의 커플링 이후 반응 도식 1에서 1-2로부터 1-6으로의 전환을 위해 기술된 바와 같은 임의의 보호기의 제거로 수득될 수 있다.
본 반응 도식에서 화합물의 작용기가 반응 도식 1에 약술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음이 이해된다.
Figure 112008079685636-PCT00060
Figure 112008079685636-PCT00061
Figure 112008079685636-PCT00062
도식 4는 X가
Figure 112008079685636-PCT00063
인 화학식 I의 합성을 기술한다. 방법을 설명하기 위하여, 시약 및 조건은 Ry 및 Rz가 H이며; E가 O, NR3, S, 또는 SO2이고; J가 CH인 물질을 위해 본 반응 도식에서 정의된다. 본 분야의 숙련자는 상기 화학이 시약 및 조건을 조금 변형시켜 상기 언급된 모든 X, Ry, Rz 및 J에 적용가능한 것을 인지할 것이다.
출발물질, Rb가 할로겐, 바람직하게 Br인 화합물 1-6은 반응 도식 1에 기술된 바와 같이 수득된다. 할로 화합물 1-6은 이소프로필마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl)와 같은 적합한 염기로의 초기 탈양자화 이후, n-부틸리튬 또는 바람직하게 t-부틸리튬과 같은 적절한 리튬 시약으로의 리튬-할로겐 교환 및 그 다음, 적절한 케톤으로 유기-리튬 중간체의 트랩핑에 의하여 알코올 4-1로 전환될 수 있다. 화합물 4-1은 화합물 I의 화합물이며, R1에 대하여 다른 그룹을 지닌 다른 화합물의 합성을 위한 유용한 중간체로 여겨질 수 있다.
화합물 4-1 중 3급 하이드록실기는 또한 염화 티오닐 (SOCl2)과 같은 시약으로 4-1을 활성화시키고, 1급 또는 2급 아민 (A2A1NH)으로 생성된 중간체(들)을 트랩핑시켜 화학식 I(R1은 NA1A2)에서의 아미노기로 전환될 수 있다.
R1이 알콕시(OR7)인 화학식 I의 화합물은 황산 또는 바람직하게 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 산성 시약으로 처리한 다음, 생성된 3급 양이온을 알코올 R7OH (R7은 CH2CH2NA1A2 또는 CH2CH2ORa이며 A1, A2 또는 Ra는 H가 아님)로 트랩핑하여 하이드록실 화합물 4-1로부터 수득될 수 있다.
하이드록실 화합물 4-1은 또한 THF와 같은 적합한 용매 중 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (BF3·OEt2)와 같은 루이스 산 (L.A.)의 존재 하에서, 설폰아미드 R8SO2NRaH와 반응하여 화학식 I(R1은 NHSO2R8이며, 여기에서 R8은 CH2CH2NA1A2 또는 Ra이고, A1, A2 또는 Ra는 H가 아님)이 수득될 수 있다.
R1이 설피드(R1이 SR8)인 화학식 I의 화합물은 TFA와 같은 산성 시약 또는 BF3·OEt2와 같은 루이스 산으로 처리한 다음, 생성된 3급 양이온을 티올 R8SH (R8은 CH2CH2NA1A2 또는 Ra)로 트랩핑시켜 화합물 4-1로부터 수득될 수 있다.
R1이 설피드(R1이 SR8)인 화학식 I의 화합물은 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 설피드 산화 방법에 따라 상응하는 설폭시드(R1이 SOR8인 화학식 I) 또는 설폰(R1이 SO2R8인 화학식 I)으로 추가로 산화될 수 있다.
R1이 설폰인 화학식 I의 화합물은 또한 금속 설피네이트 염 R8SO2M(여기에서 M은 Na, 또는 K)과의 반응에 의하여 화합물 4-1로부터 직접적으로 수득될 수 있다(예를 들어, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976) 참조).
X가
Figure 112008079685636-PCT00064
이고 R1이 H인 화학식 I의 화합물은 문헌 방법에 따라 탈산화 반응에 의하여 R1이 OH인 상응하는 화합물로부터 수득될 수 있다(예를 들어: Dolan, S., et al, J. Chem., Soc, Chem. Commun., 1588-9 (1985), WO patent 98/06700 and Wustrow, D., et al, Tetrahedron Lett., 35, 61-4 (1994) 참조).
본 반응 도식에서 작용기가 반응 도식 1에 약술된 바와 같이 추가로 유도체화될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 화합물 4-2 중 아미노기는 다양한 친전자체와 반응될 수 있다. 아미노기는 반응 도식 1에서 기술된 바와 같이 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르와의 반응에 의하여, 또는 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법에 따라 카복실산과 반응되어, 아미드 화합물이 형성될 수 있다. 그것은 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서 포스겐, 카보닐디이미다졸 또는 바람직하게 트리포스겐과 같은 적절한 카보닐화제와 반응될 수도 있다. 이에 따라, 형성된 중간체는 1급 또는 2급 아민으로 트랩핑되어, 상응하는 우레아 화합물이 수득될 수 있다. 유사하게, 화합물 4-2 중 아미노기는 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서 염화 옥살릴과 같은 적절한 옥살릴화제(oxalylation agent)와 반응될 수 있으며, 이에 따라 형성된 중간체는 1급 또는 2급 아민으로 트랩핑되어, 옥살아미드 화합물이 수득된다. 또한, 아미노기는 반응 도식 1에 기술된 바와 같은 환원성 아민화를 위한 표준 방법에 따라 NaBH4 또는 NaBH3CN, 또는 바람직하게 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원제의 존재 하에 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응되어, R1이 NA1A2인 화학식 I의 화합물이 형성될 수 있다.
Figure 112008079685636-PCT00065
반응 도식 5는 X가
Figure 112008079685636-PCT00066
인 화학식 1-0의 유용한 중간체의 합성에 대하여 기술한다. 방법을 설명하기 위하여, Ry 및 Rz가 H이며; E가 O, S, SO2 또는 NR3이다. 본 분야의 숙련자는 상기 화학이 시약 및 조건을 조금 변형시켜 언급된 모든 X, Ry 및 Rz에 적용가능한 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 이전 반응 도식 1에 언급된 바와 같은 J가 CH인 물질을 위해 정의되지만, J가 N인 경우 적은 변형으로 유사한 합성 방법이 이용될 수 있음이 이해된다.
Figure 112008079685636-PCT00067
반응 도식 6은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 6-5(여기에서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rd는 H, 알킬, -CN, 또는 -CONH2이다)의 2-이미다졸카복실레이트의 제조에 관한 경로를 타나낸다.
화학식 6-1의 이미다졸 (여기에서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rc는 H, C(1-4)알킬 또는 -CN이다)은 상업적으로 이용가능하거나, Rc가 -CN인 경우에는, 하이드록실아민과의 반응 후, 적절한 시약, 예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 무수 아세트산 (Synthesis, 677, 2003)로의 탈수에 의하여 상업적으로 이용가능한 알데하이드 (6-1 여기에서 Rc는 CHO이다)로부터 쉽게 이용가능하다. 화학식 6-1의 이미다졸은 적절한 그룹 (P1) 예컨대 메톡시메틸아민 (MOM) 또는 바람직하게 SEM 그룹으로 보호되어 화학식 6-2의 화합물을 수득할 수 있다(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조).
화학식 6-2의 이미다졸(여기에서 Rc는 -CN이다)을 용매, 예컨대, DCM 또는 CH3CN 중의 친전자적 조건 하 또는 용매, 예컨대, CCl4 중의 개시제, 예컨대, 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) 존재 하에 라디칼 조건 하의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드로 할로겐화시켜 화학식 6-3의 화합물(여기에서 L8은 이탈기이다) (바람직하게 브로모 또는 요오도)을 수득할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물 상의 할로겐-마그네슘 교환은 유기마그네슘 종을 제공하고, 이어서 적절한 친전자체와 반응시켜 화학식 6-4의 화합물을 제공한다. 할로겐-마그네슘 교환에 대한 바람직한 조건은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대, THF 중의 알킬-마그네슘 시약, 바람직하게 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하는 것이다. 바람직한 친전자체는 에틸 클로로포르메이트 또는 에틸 시아노포르메이트이다. 시아노이미다졸 상의 할로겐-마그네슘 교환의 예는 J. Org . Chem. 65, 4618, (2000)을 참조할 수 있다.
화학식 6-2의 이미다졸에 있어서 (여기에서 Rc는 -CN이 아니다), 이들은 적절한 염기, 예컨대 알킬리튬으로 탈보호화시키고, 유기 마그네슘 종에 대하여 상술한 바와 같은 친전자체와의 반응으로 화학식 6-4의 이미다졸로 직접 변환될 수 있다. 바람직한 조건은 이미다졸을 -78℃에서 THF 중의 N-부틸리튬으로 처리하고 결과의 유기 리튬 종을 에틸 클로로포르메이트로 켄칭 (예를 들어, Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988) 참조)하는 것이다.
이어서 화학식 6-4의 에스테르를 적절한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올 중의 금속 하이드록사이드 (MOH) 수용액, 바람직하게는 수산화 칼륨의 1 당량을 사용하여 화학식 6-5의 카복실산 (M은 H이다) 또는 카복실레이트 염 (M은 Li, Na, 또는 K이다)으로 가수분해될 수 있다. 화학식 6-5의 화합물(여기에서 Rd는 -CONH2이다)의 합성은 우선 화학식 6-4의 화합물(여기에서 Rc는 -CN이다)을 적절한 알콕사이드, 예컨대, 포타슘 에톡사이드로 처리하여 시아노 그룹을 이미데이트 그룹 (피너 반응)으로 변환시킨 다음, 금속 하이드록사이드 수용액의 2 당량으로 에스테르 및 이미데이트 그룹을 가수분해하여 이루어진다.
Figure 112008079685636-PCT00068
반응 도식 7은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 7-3 또는 7-5의 2-이미다졸카복실레이트(여기에서 Re는 클로로 또는 브로모이고 M은 H, Li, K 또는 Na이다)에 대한 경로를 나타낸다.
화학식 7-1의 화합물은 반응 도식 6에서 도식화된 방법에 따라, 바람직하게는 SEM 그룹으로 상업적으로 이용가능한 에틸 이미다졸카복실레이트를 보호시켜 우선 제조할 수 있다.
화학식 7-2의 화합물은 25℃에서 화학식 7-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN, DCM 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS 1 당량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 7-4의 화합물은 30℃ 내지 80℃ 온도에서 화학식 7-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS 2 당량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 화학식 7-3 및 7-5의 이미다졸은 반응 도식 6에서 기재한 바와 같이 가수분해에 의하여 각각의 에스테르로부터 수득된다.
Figure 112008079685636-PCT00069
반응 도식 8은 화학식 I의 화합물(여기에서 W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 8-3의 이미다졸 (여기에서 Rf는 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이고, M은 H, Li, K, 또는 Na이다)의 제조 방법을 나타낸다.
이미다졸 8-1 (WO 1996011932)은 반응 도식 6에서 기재한 방법에 따라, 바람직하게 SEM 보호기로 보호되어 화학식 8-2의 화합물을 제공한다. 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제 1 당량에 의한 화학식 8-2의 2-메틸티오이미다졸의 산화에 이은 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SOCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제 2 당량에 의한 산화에 이은 반응 도식 6의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 8-3의 화합물 (여기에서 Rf는 -SO2CH3이다)을 제공한다. 산화를 위한 바람직한 시약은 DCM 중의 MCPBA이다. 설파이드의 설폭사이드 및 설폰으로의 전환에 대한 참조는 반응 도식 1에서 제공된다.
실시예 1
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록 시- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00070
a) 1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00071
이미다졸-4-카보니트릴 (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (0.95 ㎖, 5.3 mmol), K2CO3 (1.40 g, 10.4 mmol), 및 아세톤 (5 ㎖)을 주입한 플라스크를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세정하고 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 30 % EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리시켜, 무색의 오일로서 0.80 g (70 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI (CH4), m/z): C10H17N3OSi: 계산치 224.1 (M+H), 실측치 224.1.
b) 2- 브로모 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00072
CCl4 (10 ㎖) 중 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.70 g, 3.1 mmol)(이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) 및 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) (촉매)를 가해, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하여, NaHCO3 (2 × 30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 황색 고체 0.73 g (77%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (CI (CH4), m/z) C10H16BrN3OSi: 계산치 302.0/304.0 (M+H), 실측치 302.1/304.1.
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00073
테트라하이드로푸란 (THF, 6 ㎖) 중의 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.55 g, 1.8 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에 -40℃에서 THF (1 ㎖) 중의 2 M i-PrMgCl 용액을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 10분간 교반한 다음, -78℃로 냉각하여, 에틸 시아노포르메이트 (0.3 g, 3.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 되게 하여 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭 (quenching)하고, EtOAc (20 ㎖)로 희석하여, 염수 (2 × 20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 무색 오일 0.4 g (74%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H21N3O3Si: 계산치 296.1 (M+H), 실측치 296.1.
d) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실레이트 칼륨 염
Figure 112008079685636-PCT00074
에탄올 (3 ㎖) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.3 mmol) (전단계에서 제조)의 용액에 6 M KOH (0.2 ㎖, 1.2mmol) 용액을 가해, 반응물을 10 분간 교반한 다음에, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 0.40 g (100%) 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00075
e) 4- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐아민
Figure 112008079685636-PCT00076
플라스크에 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (1.10 g, 3.70 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일보론산 (0.630 g, 4.07 mmol), Pd(PPh3)4 (0.24 g, 5 mol %), 2 M Na2CO3 (16 ㎖), EtOH (16 ㎖) 및 톨루엔 (32 ㎖)을 주입하고, 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (2 x 100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발하였다. 조생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 10% EtOAc/헥산으로 용리하여 정제하여, 밝은 황색 오일로서, 0.680 g (66%)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H18BrN: 계산치 280.1 (M+H), 실측치 280.1.
f) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00077
DCM (12 ㎖) 중 4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (0.640 g, 2.29 mmol) (이전 단계에서 제조) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (0.700 g, 2.30 mmol) (본 실시예 단계 (d)에서 제조)의 현탁액에 DIPEA (0.800 ㎖, 4.60 mmol) 및 PyBroP (1.29 g, 2.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ㎖)으로 희석하고, NaHCO3 (2 x 50 ㎖)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 1 : 1 DCM/헥산으로 20-g SPE로부터 용리시켜 백색 고체로서 1.04 g (86%)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H33BrN4O2Si: 계산치 529.1 (M+H), 실측치 529.1.
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00078
10 ㎖의 DCM 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2- 카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (0.95 g, 1.80 mmol) (이전 단계에서 제조)의 용액에 0.4 ㎖의 EtOH 및 10 ㎖의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 Et2O로 분쇄하여, 0.68 g (95%)의 백색 고체를 얻었다:
Figure 112008079685636-PCT00079
h) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드 록시- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
-40 ℃에서 20 ㎖ THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (0.55O g, 1.38 mmol) (이전 단계에서 제조)의 현탁액에 i-PrMgCl (1.40 ㎖, 2.80 mmol, THF 중 2 M)을 첨가한 다음, 용액을 0 ℃로 가온하고 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, t-BuLi (2.15 ㎖, 3.65 mmol, 펜탄 중 1.7 M)를 5 분 동안 적가한 다음, 그 직후 테트라하이드로-피란-4-온 (0.650 ㎖, 7.05 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 5 분 후, 반응물을 NH4Cl 포화 용액(20 ㎖)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 ㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 표제 화합물을 50% EtOAc/DCM로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피(Si 겔)로 정제하여, 0.460 g (79%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00080
실시예 2
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 테트라하이드로 -피란-4-일]-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008079685636-PCT00081
1 ㎖의 DCM 중의 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (48.0 mg, 0.114 mmol)(실시예 1 , 단계 (h)에서 제조)의 현탁액에, 2-디메틸아미노-에탄올 (0.114 ㎖, 1.14 mmol), TFA (0.130 ㎖, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30-50% CH3CN의 선형 구배로 12 분간 걸쳐서 용리하는 C18 컬럼 상에서 RP-HPLC로 정제하여, 14 mg (20%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00082
실시예 3
{4-[4-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 }-아세트산
Figure 112008079685636-PCT00083
1 ㎖의 DCM 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (48.0 mg, 0.114 mmol)(실시예 1, 단계 (h)로 제조)의 현탁액에 메틸 글리콜레이트 (0.215 ㎖, 2.78 mmol), TFA (0.036 ㎖, 0.464 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물의 메틸 에스테르를 50% EtOAc/헥산으로 10-g SPE 컬럼으로부터 용리하였다. 생성된 에스테르를 1 ㎖의 MeOH 중에 용해시키고, 2N KOH (0.30 ㎖, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 30-60% CH3CN의 선 형 구배로 12 분간 걸쳐서 용리하는 C18 컬럼 상에서 RP-HPLC로 정제하여, 13 mg (30%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00084
실시예 4
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산{2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2-메톡시- 에틸아미노 )- 테트라하이드로 -피란-4-일]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079685636-PCT00085
0℃에서, Ar 하에서, 1.5 ㎖의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (h)에서 제조된 것과 같음, 50.0 mg, 0.120 mmol)의 현탁액에 SOCl2 (26.0 ㎕, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 다음, 반응물에 2-메톡시에틸아민 (104 ㎕, 1.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고 H2O (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-4 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (36.8 mg, 65 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00086
실시예 5-9를 실시예 4에서의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00087
Figure 112008079685636-PCT00088
실시예 10
(4-{4-[4-[(5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4-일}-피페라진-1-일)-아세트산 트리플루오로 아세트산 염
Figure 112008079685636-PCT00089
DCM (0.3 ㎖) 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-피페라진-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세트산 염 (22 mg, 0.036 mmol) (실시예 1, 단계 (h)에서 제조)의 용액에 NEt3 (0.015 ㎖, 0.11 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.0044 ㎖, 0.040 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 1 ㎖ 의 EtOH 및 7N KOH (0.031 ㎖, 0.22 mmol) 중 용해된 잔류물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 ㎖의 H2O로 희석하고, pH를 2로 조정하고, 표제 화합물을 0.1% TFA/H2O 중의 20-50% CH3CN의 선형 구배로 10 분간 걸쳐서 용리하는 C18 컬럼 상에서 RP-HPLC로 정제하여, 22 mg (91%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00090
실시예 11
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록 시- 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00091
-78℃에 Ar 하에서, 4 ㎖의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음, 120 mg, 0.300 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (165 ㎕, 0.331 mmol, THF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 5분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 혼합물에 t-부틸리튬 (530 ㎕, 0.902 mmol, 펜탄 중 1.7 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 1 ㎖의 THF 중 테트라하이드로-티오피란-4-온 (175 mg, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 Ar 하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ㎖의 NH4Cl 포화 용액 후, 20 ㎖의 EtOAc로 처리하고 염수 (10 ㎖)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매의 제거 후, 실리카 겔 (1-2 % MeOH/DCM) 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 85.0 mg (65 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00092
실시예 12
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록 시-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00093
-78℃에서, 2 ㎖의 3:1 DCM/1,4-디옥산 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-페닐]-아미드 (실시예 11에서 제조된 것과 같음, 45.0 mg, 0.103 mmol)의 용액에 2 ㎖의 3:1 DCM/1,4-디옥산 중 MCPBA (57.0 mg, 0.165 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에서, -78℃에 3 시간 동안 교반하였다. 0℃로 가온시킨 후, 반응물을 2 ㎖의 15 % Na2S2O3 수용액 후, 2㎖의 NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, EtOAc (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1-2 % MeOH/DCM로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 28 mg (58 %)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008079685636-PCT00094
실시예 13
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[4-(1-아세틸-4-아미노-피페리딘-4-일)-2- (4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 아세트산 염
Figure 112008079685636-PCT00095
a) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(1-아세틸-4- 아지도 -피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00096
0℃에서 Ar 하에 2 ㎖의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-4-하이드록시-피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 35에서 제조된 것과 같음, 40.0 mg, 0.0867 mmol) 및 NaN3 (56.3 mg, 0.0867 mmol)의 혼합물에 TFA (100 ㎕, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에서, 0℃에 0.5 시간 동안, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 20 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 다음, 실리카 겔 (1-3 % MeOH/DCM) 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 40.0 mg (95 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H30N8O2: 계산치 487.3 (M+H), 실측치 487.0.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[4-(1-아세틸-4-아미노-피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드 아세트산 염
1.6 ㎖의 THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-아세틸-4-아지도- 피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 40.0 mg, 0.0822 mmol) 및 아연 (54.0 mg, 0.822 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.40 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에서 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트(Celite) 상에서 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (10 % MeOH/DCM) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 13 mg (30 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00097
실시예 14
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 하이드록시 - 테트라하이드로- 티오피란 -4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00098
a) 4- 브로모 -2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐아민
Figure 112008079685636-PCT00099
40 ㎖의 1,4-디옥산 중 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (2.00 g, 6.71 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (1.40 g, 6.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na2CO3 수용액 (26.8 ㎖, 53.7 mmol)을 첨가하였다. Ar 하에서 5 시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 처리하고, H2O (3 x 30 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 (10-20 % EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 1.47 g (87 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H14BrN: 계산치 252.0 (M+H), 실측치 252.0.
b) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산(4- 브로모-2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-아미드
Figure 112008079685636-PCT00100
25 ㎖의 DMF 중 4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.23 g, 4.88 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 1.49 g, 4.88 mmol) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) (2.27 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (2.55 ㎖, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 100 ㎖의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세정하고 건조시켰다 (Na2SO4). 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (5-10 % EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 2.21 g (90 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00101
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산(4- 브로모 -2- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )-아미드
Figure 112008079685636-PCT00102
10 ㎖의 DCM (CH2Cl2) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.20 g, 2.39 mmol)의 용액에 0.30 ㎖의 EtOH을 첨가한 다음, 5.0 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 20 ㎖의 n-프로판올로 처리하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 분쇄하여, 백색 고체로서 853 mg (96 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00103
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 하이드록시 - 테트라하이드로 - 티오피란 -4-일)- 페닐 ]-아미드
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 (4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 120 mg, 0.323 mmol) 및 테트라하이드로-티오피란-4-온 (188 mg, 1.62 mmol)를 사용하여 실시예 11의 방법으로 표제 화합 물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 % MeOH/DCM)로, 백색 고체로서 표제 화합물(82.3 mg, 62 %)을 얻었다
Figure 112008079685636-PCT00104
실시예 15
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 하이드록시 -1,1-디옥소- 헥사하이드로 -lλ 6 - 티오피란 -4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00105
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-하이드록시-테트라하이드로-티오피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 14, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 60.0 mg, 0.147 mmol)를 사용하여 실시예 12의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10-40 % EtOAc/DCM)로 백색 고체로서 표제 화합물(25.7 mg, 40 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00106
실시예 16
4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥 스-1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00107
a) 4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00108
-78℃에서 40 ㎖의 THF 중 리튬 디이소프로필아미드 (12.2 ㎖, 22.0 mmol, 1.8 M)의 용액에 테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (2.88 g, 20.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 1,3-디메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온 (2.69 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 1-플루오로-4-니트로-벤젠 (3.1O g, 22.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 Ar 하에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 30 ㎖의 NH4Cl 포화 용액으로 처리하고, 80 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O (50 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (5-20 % EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 1.61 g (30 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00109
b) 4-(4-아미노- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00110
20 ㎖의 MeOH 중 4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 2.12 g, 8.00 mmol) 및 10 % Pd/C (1.06 g, 50 중량%)의 혼합물을 H2 하에(풍선 압력) 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. Pd 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 백색 고체로서 1.69 g (90 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H17NO3: 계산치 236.1 (M+H), 실측치 236.2.
c) 4-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00111
0℃에, Ar 하에서 100 ㎖의 1:1 DCM/CH3CN 중 4-(4-아미노-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.65 g, 7.01 mmol)의 용액에 25 ㎖의 1:1 DCM/CH3CN 중 N-브로모숙신이미드 (NBS) (1.25 g, 7.01 mmol)를 천천히 가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 50 ㎖의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 30 ㎖) 및 염수 H2O (20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (1-4 % EtOAc/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 1.85 g (84 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C13H16BrNO3: 계산치 314.0 (M+H), 실측치 314.2.
d) 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00112
40 ㎖의 DMF 중 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.45 g, 4.61 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일보론산 (782 mg, 5.08 mmol) 및 디클로로(1,1-비스디페닐포스피노-페로센 팔라듐 (II) (Pd(dppf)Cl2) 디클로로메탄 부가물 (337 mg, 0.461 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (3.91 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에서 18 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 150 ㎖의 EtOAc로 처리하고, H2O (3 x 30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-2 % EtOAc/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 1.14 g (72 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H29NO3: 계산치 344.2 (M+H), 실측치 344.4.
e) 4-[4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ]-아미노}-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4-카 복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00113
4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 650 mg, 1.89 mmol) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 636 mg, 2.08 mmol)를 사용하여, 실시예 1 단계 (f)의 커플링 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM)로, 무색 오일로서 표제 화합물 (1.01 g, 90 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C32H44N4O5Si: 계산치 593.3 (M+H), 실측치 593.0.
f) 4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 550 mg, 0.927 mmol)를 사용하여 실시예 1, 단계 (g)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (411 mg, 96 %)은 백색 고체였다.
Figure 112008079685636-PCT00114
실시예 17
4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00115
2 ㎖의 1:1 THF/MeOH 중 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 (f)에서 제조된 것과 같음, 129 mg, 0.279 mmol)의 용액에 6 N NaOH (400 ㎕, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 10 ㎖의 H2O로 처리하고, EtOAc (3 x 10 ㎖)로 세정하였다. 15% 시트르산으로 수성 층을 pH = 5로 산성화시키고, 10:1 EtOAc-MeOH (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 119 mg (95 %)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00116
실시예 18
4-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 }- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00117
a) 4-(4-아미노-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00118
4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 (c)에서 제조된 것과 같음, 380 mg, 1.21 mmol), 및 2-사이클로 헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (277 mg, 1.33 mmol)을 사용하여 실시예 16, 단계 (d)의 스즈키 커플링 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-2 % EtOAc/DCM)로, 백색 고체로서 표제 화합물 (268 mg, 70 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H25NO3: 계산치 316.2 (M+H), 실측치 316.2.
b) 4-(4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ]-아미노}-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 - 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00119
4-(4-아미노-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 250 mg, 0.793 mmol), 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 266 mg, 0.872 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 (f)의 커플링 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % EtOAc-헥산)로, 무색의 오일로서 표제 화합물 (348 mg, 78 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H40N4O5Si: 계산치 565.3 (M+H), 실측치 565.0.
c) 4-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00120
4-(4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 339 mg, 0.600 mmol)를 사용하여 실시예 1, 단계 (g)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (249 mg, 95 %)은 희미한 황색 고체였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C24H26N4O4: 계산치 435.2 (M+H), 실측치 435.2.
d) 4-{4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3- 사이클로헥스 -1- 에닐 -페닐}- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00121
4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 239 mg, 0.550 mmol)를 사용하여 실시예 17의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (227 mg, 98 %)은 백색 고체였다.
Figure 112008079685636-PCT00122
실시예 19
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[4-(4- 카바모일 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-사 이클로헥 스-1- 에닐 - 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00123
1 ㎖의 THF 중 4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로 헥스-1-에닐-페닐}-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (실시예 18, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 14.5 mg, 0.0345 mmol)의 용액에 ClCO2Me (3.6 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIEA (18 ㎕, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 농축 수산화 암모늄 (25 ㎕, 0.37 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 ㎖의 EtOAc로 처리하고 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1-5 MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4.7 mg, 32 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00124
실시예 20
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 하이드록시메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00125
0℃에서 1 ㎖의 THF 중 4-{4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-사이클로헥스-1-에닐-페닐}-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (실시예 18, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 20.0 mg, 0.0476 mmol) 및 트리에틸아민 (Et3N) (7.3 ㎕, 0.052 mmol)의 혼합물에 ClCO2Et (3.6 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, NaBH4 (5.4 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 30 ㎖의 EtOAc 및 10 ㎖의 10 % 시트르산으로 처리하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (10 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖), H2O (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-2 % MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (14 mg, 70 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00126
실시예 21
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00127
a) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 포르밀 - 테트라하이드로-피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00128
3 ㎖의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 20에서 제조된 것과 같음, 75.4 mg, 0.185 mmol), 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (157 mg, 0.369 mmol) 및 NaHCO3 (155 mg, 1.85 mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응에 2 ㎖의 10 % Na2S2O3를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 20 ㎖의 H2O로 처리하고, EtOAc (2 x 40 ㎖)로 처리하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖), H2O (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-20 % EtOAc/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 60 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H24N4O3: 계산치 405.2 (M+H), 실측치 405.1.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 모폴린 -4- 일메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
2 ㎖의 1:1 DCM /THF 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-포르밀-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 30.5 mg, 0.0754 mmol), 모폴린 (14 ㎕, 0.15 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (6.0 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 처리하고, EtOAc (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30 % EtOAc/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (28 mg, 77 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00129
실시예 22
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산{2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079685636-PCT00130
a) 4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00131
4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 (a)에서 제조된 것과 같음, 531 mg, 2.00 mmol)를 사용하여 실시예 17의 방법으로 표제 화합물을 제조하여, 465 mg (92 %)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00132
b) 4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00133
1 ㎖의 설포란 중 4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 251 mg, 1.00 mmol) 및 설폰아미드 (115 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에 염화 티오닐 (80 ㎕, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1 N NaOH 용액을 사용하여 혼합물을 pH 7로 중성화시키고, 30 ㎖의 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, H2O (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:7 헥산/DCM)로 정제하여 희미한 황색 고체로서 표제 화합물 (223 mg, 96 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00134
c) 4-(4-아미노- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00135
10 ㎖의 MeOH 중 4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴 (이 전 단계에서 제조된 것과 같음, 223 mg, 0.960 mmol) 및 10 % Pd/C (112 mg, 50 중량 %)의 혼합물을 실온에서 H2(풍선 압력) 하에 1 시간 동안 교반하였다. Pd 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 옅은 황색 고체로서 195 mg (100 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H14N2O: 계산치 203.1 (M+H), 실측치 203.2.
d) 4-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00136
4-(4-아미노-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 195 mg, 0.964 mmol)을 사용하여 실시예 16, 단계 (c)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % EtOAc/헥산)로, 백색 고체로서 표제 화합물 (166 mg, 61 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H13BrN2O: 계산치 281.0 (M+H), 실측치 281.2.
e) 2- 브로모 -4-[4-(2H- 테트라졸 -5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]- 페닐아민
Figure 112008079685636-PCT00137
4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 141 mg, 0.500 mmol), 트리메틸실릴아지드 (133 ㎕, 1.00 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (65 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 120℃에서 Ar 하에 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 30 ㎖의 EtOAc로 처리하고, H2O (2 x 10 ㎖), 15 % 시트르산 수용액 (3 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 유기층을 진공 하에 농축시켜, 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (147 mg, 91 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H14BrN5O 계산치 324.0 (M+H), 실측치 324.1.
f) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산{2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2H- 테트라졸 -5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079685636-PCT00138
2 ㎖의 1,4-디옥산 중 2-브로모-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-페닐아민 (70.0 mg, 0.216 mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일 보론산 (36.6 mg, 0.238 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25.0 mg, 0.0216 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na2CO3 수용액 (0.85 ㎖, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (20 ㎖)로 처리하고 EtOAc (2 x 10 ㎖)로 세정하였다. 수성 혼합물을 15 % 시트르산 수용액으로 pH 6으로 중화시키고, EtOAc (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일로서 76 mg의 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-페닐아민의 조생성물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 실험에서 바로 사용하였다.
2.5 ㎖의 DMF 중 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-페닐아민 (76 mg, 약 0.22 mmol)의 조생성물에, 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 72 mg, 0.24 mmol), PyBroP (110 mg, 0.236 mmol) 및 DIEA (112 ㎕, 0.645 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 혼합물을 20 ㎖의 H2O로 처리하고, EtOAc (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-3 MeOH/DCM)로 정제하여, 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물 (55 mg, 2단계에 대하여 42 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H42N8O3Si : 계산치 603.3 (M+H), 실측치 602.9.
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산{2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]- 페닐 }-아미드
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산{2-(4,4- 디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[4-(2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-피란-4-일]-페닐}-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 51.2 mg, 0.0850 mmol)를 사용하여 실시예 11, 단계 (g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1-4 % MeOH/DCM)로, 백색 고체로서 표제 화합물 (17 mg, 43 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00139
실시예 23
4-[4-[(4- 시아노 -1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00140
a) 4-[4-[(4- 시아노 -1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00141
2.5 ㎖의 DMF 중 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 68.7 mg, 0.200 mmol), 4-시아노-1H-피롤-2-카복실산 (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981), 40.8 mg, 0.300 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (57.5 mg, 0.300 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (40.5 mg, 0.300 mmol) 및 DIEA (105 ㎕, 0.600 mmol)의 용액을 실온에 서 Ar 하에 2 일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (20 ㎖)로 처리하고, EtOAc (2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-20 % EtOAc/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (46 mg, 50 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H31N3O4: 계산치 462.2 (M+H), 실측치 462.2.
b) 4-[4-[(4- 시아노 -1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산
4-[4-[(4-시아노-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같은, 28.0 mg, 0.0607 mmol)를 사용하여 실시예 17의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (11.1 mg, 41 %)은 백색 고체였다.
Figure 112008079685636-PCT00142
실시예 24
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[4-(4- 카바모일 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00143
4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 (실시예 17에서 제조된 것과 같음, 13.0 mg, 0.0290 mmol)를 사용하여 실시예 19의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/DCM)로, 백색 고체로서 표제 화합물 (4.0 mg, 31 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00144
실시예 25
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록시메 틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00145
80℃에서 10 ㎖의 t-BuOH 중 4-[4-[(4-시아노-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 (f)에서 제조된 것과 같음, 300 mg, 0.649 mmol) 및 NaBH4 (123 mg, 3.24 mmol)의 혼합물에, MeOH (1.30 ㎖)를 20분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 32시간 동안 Ar 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, pH 5가 될 때까지 혼합물을 15 % 시트르산 수용액으로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 30 ㎖의 H2O로 처리하고, EtOAc (3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O (20 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2-3 % MeOH/DCM로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 107 mg (38 %)의 표제 화합물을 얻었다:
Figure 112008079685636-PCT00146
실시예 26
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-모폴린-4- 일메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00147
a) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-포르밀- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00148
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 25에서 제조된 것과 같음, 40.0 mg, 0.0921 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (80.5 mg, 0.184 mmol)을 사용하여 실시예 21, 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체로 표제 화합물 (40 mg, 100 %)을 수득하였으며, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H28N4O3: 계산치 433.2 (M+H), 실측치 433.4.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-모폴린-4- 일메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-포르밀-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 40.0 mg, 0.0921 mmol), 모폴린 (13 ㎕, 0.14 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.2 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 실시예 21, 단계 (b)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10-20 % EtOAc/DCM 이후 1-2 % MeOH/DCM)로, 백색 고체로서 표제 화합물 (20 mg, 43 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00149
다음 화합물을 나타낸 실시예에 따라 제조하였다:
Figure 112008079685636-PCT00150
실시예 30 및 31
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(시스-4- 하이드록시 - 시스 -2,6-디메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드 및 4-시 아 노-1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(트랜스-4-하 이드록 시- 시스 -2,6-디메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00151
31 32
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1 (단계 g)에서 제조된 것과 같음) 및 시스-2,6-디메틸테트라하이드로피란-4-온 (Monatsheftefuer Chemie, 136(7), 1197-1203, (2005))을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
31: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H32N4O3: 계산치 449.2 (M+H), 실측치 449.2.
32: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H32N4O3: 계산치 449.2 (M+H), 실측치 449.2.
실시예 32
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(4-하 이드록 시- 시스 -2,6-디메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00152
a) 6- 브로모 -2- 아이오도 -피리딘-3- 일아민
Figure 112008079685636-PCT00153
EtOH (150 ㎖) 중 6-브로모-피리딘-3-일아민 (10.2 g, 0.0580 mol) 및 Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol)의 교반 용액에 I2 (7.59 g, 0.0580 mol)를 첨가하고, 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 이 때, 헥산 (200 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CHCl3 (200 ㎖) 중에 용해하고, Na2S2O3 (100 ㎖) 포화 수용액, 물 (1 x 100 ㎖)으로 세정하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 뜨거운 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해시키고, 여과하고, 헥산 (100 ㎖)으로 처리하였다. 여과하여, 백색 결정질 물질로서 11.2 g (65 %)의 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00154
b) 6- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-피리딘-3- 일아민
Figure 112008079685636-PCT00155
톨루엔 (27 ㎖) 및 EtOH (13.5 ㎖) 중 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 1.00 g, 3.35 mmol)의 용액을 2.0 M Na2CO3 수용액 (13.4 ㎖, 26.8 mmol) 및 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐보론산 (567 mg, 3.68 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 분해를 통하여 탈기시키고, Ar 하에 두고, Pd(PPh3)4 (271 mg, 0.234 mmol)로 처리하고 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2 x 50 ㎖)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 EtOAc (1 x 100 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. Varian MegaBond Elut 50-g 컬럼 상에서 10 % EtOAc-헥산으로 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 황갈색 고체로서 668 mg (71 %)의 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00156
c) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-카복실산[6- 브로모-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00157
실시예 1, 단계 (f)에 따라 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음, 60 mg, 0.21 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음, 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA (91.0 ㎕, 0.520 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(84 mg, 78 %).
Figure 112008079685636-PCT00158
d) 5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[6- 브로모 -2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00159
실시예 1, 단계 (g)에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H- 이미다졸-2-카복실산[6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일] -아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00160
e) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(4-하 이드 록시- 시스 -2,6-디메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 시스-2,6-디메틸테트라하이드로피란-4-온 (Monatsheftefuer Chemie, 136(7), 1197-1203, (2005))을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H31N5O3: 계산치 450.2 (M+H), 실측치 450.2.
실시예 33
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(4-하 이드록 시- 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00161
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 32 단계 (d)에서 제조된 것과 같음) 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 실시예 1 단계 (h)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H27N5O3: 계산치 422.2 (M+H), 실측치 422.2.
실시예 34
5- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -4-(4- 메탄설포닐 - 테트라하이드로-피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00162
4 ㎖의 메탄올 중 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-4-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 27에서 제조된 것과 같음, 75 mg, 0.19 mmol) 및 소듐 메틸설피네이트 (195 mg, 1.90 mmol)의 혼합물에 0.28 ㎖ (3.80 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 EtOAc (20 ㎖) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 건조시킨 다음(Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 % 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 분취 TLC로 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 21 %).
Figure 112008079685636-PCT00163
실시예 35
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산[4-(1-아세틸-4- 하이드록시 -피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00164
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에 제조된 것과 같음, 80.0 mg, 0.200 mmol) 및 1-아세틸-피페리딘-4-온 (123 ㎕, 1.00 mmol)을 사용하여 실시예 11의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5 % MeOH/DCM)로, 무색 오일로서 표제 화합물 (59.1 mg, 64 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00165
다음 실시예를 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 시약으로 이전 실시예의 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112008079685636-PCT00166
Figure 112008079685636-PCT00167
Figure 112008079685636-PCT00168
Figure 112008079685636-PCT00169
Figure 112008079685636-PCT00170
Figure 112008079685636-PCT00171
Figure 112008079685636-PCT00172
Figure 112008079685636-PCT00173
Figure 112008079685636-PCT00174
Figure 112008079685636-PCT00175
Figure 112008079685636-PCT00176
Figure 112008079685636-PCT00177
실시예 73
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 아미노메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00178
a) 4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00179
DMSO 중 NaH (95%, 건조, 2.4 당량)의 슬러리를 4-(니트로-페닐)-아세토니트 릴 (1 당량)로 조금씩 처리하고, H2 발생이 중지될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄 (1.2 당량)으로 처리하고, 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 적절한 용매를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
b) C-[4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4-일]-메틸아민
Figure 112008079685636-PCT00180
실온에서 THF 중 4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 ZrCl4 및 NaBH4 {Synthesis, (12), 995-6 (1988))로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 적절한 용매를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
c) [4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 ]- 카밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00181
THF 중 C-[4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일]-메틸아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 실온에서 BOC2O로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 적절한 용매를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 아미노메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
실시예 22 단계 (c) 및 실시예 1, 단계 (e)-(g)에서의 방법에 따라 [4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로 부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 74
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 카바모일 -1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 - 1λ 6 티오피란 -4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00182
a) 4-(4-니트로- 페닐 )-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00183
실시예 73, 단계 (a)에서의 방법에 따라 4-(니트로-페닐)-아세토니트릴 및 1-브로모-2-(2-브로모-에탄설포닐)-에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-(4-니트로- 페닐 )-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4- 카복실산 아미드
Figure 112008079685636-PCT00184
에탄올 및 물 중 4-(4-니트로-페닐)-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란 -4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 NaBO3로 처리하였다(Synthetic Communications, 20(4), 563-71, (1990)). 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 적절한 용매를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
c) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 카바모일 -1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 티오피란 -4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
실시예 22, 단계 (c) 및 실시예 1, 단계 (e)-(g)의 방법에 따라 4-(4-니트로-페닐)-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카복실산 아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{4-[(2-메톡시- 에틸아미노 )- 메틸 ]- 테트라하이드로 -피란-4-일}- 페닐 )-아미드
Figure 112008079685636-PCT00185
a) (2- 메톡시 -에틸)-[4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 ]-아민
Figure 112008079685636-PCT00186
THF 중 C-[4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일]-메틸아민 (실시예 73, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 1-브로모-2-메톡시-에탄 및 TEA로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 적절한 용매를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 (2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-{4-[(2-메톡시- 에틸아미노 )- 메틸 ]- 테트라하이드로 -피란-4-일}- 페닐 )-아미드
실시예 22 단계 (c) 및 실시예 1, 단계 (e)-(g)에서의 방법에 따라 (2-메톡시-에틸)-[4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 76
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-메 틸아미노메 틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00187
a) 메틸 -[4-(4-니트로- 페닐 )- 테트라하이드로 -피란-4-일- 메틸 ]-아민
Figure 112008079685636-PCT00188
DCM 중 C-[4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일]-메틸아민 (실시예 73, 단계 (b)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 문헌[J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)]에서 발견되는 문헌 방법에 따라 포름알데히드로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 적절한 용매를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-메 틸아미노 메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
실시예 22 단계 (c) 및 실시예 1, 단계 (e)-(g)에서의 방법에 따라 메틸- [4-(4-니트로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일-메틸]-아민 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(1-아세틸-4- 메틸아미노메틸 -피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00189
a) 4-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00190
실시예 73, 단계 (a)에서의 방법에 따라 4-(니트로-페닐)-아세토니트릴 및 메클로르에타민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-아세틸-4-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00191
CH2Cl2 중 4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 CH3COCl 및 DIEA로 처리하였다. 혼합물을 물로 세정하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 적절한 용매를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
c) 1-아세틸-4-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4- 카복실산
Figure 112008079685636-PCT00192
EtOH 및 NaOH 수용액 중 1-아세틸-4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 환류 하에 가열하였다. 이 혼합물을 HCl 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층으로 MgSO4로 건조시키고, 진공 하여 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
d) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(1-아세틸-4- 메틸아미노메틸 -피페리딘-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
실시예 20, 실시예 21 단계 (a)-(b), 실시예 22 단계 (c)-(d), 및 실시예 1 단계 (e)-(g)에서의 방법에 따라 1-아세틸-4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카복실산 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78
4- 시아노 -4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4,4-디메틸- 사 이클로헥스-1- 에닐 )- 페닐 ]-피페리딘-1- 카복실산 아미드
Figure 112008079685636-PCT00193
a) 4- 시아노 -4-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-1- 카복실산 아미드
문헌 [QSAR & Combinatorial Science, 23(10), 854- 858 (2004)]에서의 방법에 따라 1,4-디옥산 중 암모니아 및 4-니트로-페닐 클로로포르메이트를 사용하여 4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴 (실시예 77, 단계 (a)에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4- 시아노 -4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-[4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-피페리딘-1- 카복실산 아미드
실시예 22 단계 (c) 및 실시예 1, 단계 (e)-(g)에서의 방법에 따라 4-시아노-4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
다음 실시예는 이전 실시예의 방법에 따라, 하기 표에 나타낸 바와 같은 상응하는 시약으로 제조하였다:
Figure 112008079685636-PCT00195
Figure 112008079685636-PCT00196
실시예 82
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2-카복실산{2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079685636-PCT00197
a) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-(4-하 이드 록시- 테트라하이드로 -피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00198
실시예 1, 단계 (h)에서의 방법에 따라 테트라하이드로-피란-4-온 및 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 32, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 테트라하이드로 -피란-4-일]-피리딘-3-일}-아미드
실시예 4에서의 방법에 따라 N-메틸피페라진 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]- 아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
다음 실시예는 이전 실시예의 방법에 따라, 하기 표에 나타낸 바와 같은 상응하는 시약으로 제조하였다:
Figure 112008079685636-PCT00199
실시예 86
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)-4-(4- 피롤리딘 -1-일메틸- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00200
a) 4-[3-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)-4-니트로- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00201
테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 및 1-(5-브로모-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페리딘을 사용하여 실시예 16, 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (US 2005131022 A1).
b) 4-[4-아미노-3-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00202
4-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)을 사용하여, 실시예 16, 단계 (b)의 반응 과정으로 표제 화합물을 제조하였다.
c) 4-[4-{[4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ]-아미노}-3-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00203
4-[4-아미노-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 16, 단계 (e)의 방법으로 표제 화합물을 제 조하였다.
d) 4-[4-[(4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-아미노]-3-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008079685636-PCT00204
4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)을 사용하여 실시예 16, 단계 (f)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
e) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 하이드록시메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00205
4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 25의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 포르밀 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00206
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음)를 사용하여 실시예 26, 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
g) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)-4-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4-포르밀-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드 (이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 26, 단계 (b)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 시아노 -1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00207
a) 4-(4-니트로- 페닐 )-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00208
DMSO (3 ㎖) 및 THF (1 ㎖) 중 NaH 슬러리 (71.4 mg, 1.79 mmol, 60 % 분산)를 고체 (4-니트로-페닐)-아세토니트릴 (121 mg, 0.744 mmol)로 처리하고, 실온에서 3 분 동안 교반하였다. THF (3 ㎖) 중 1-브로모-2-(2-브로모에탄설포닐)-에탄 (250 mg, 0.893 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖) 및 물 (75 ㎖)에 분배하고, 염수 (25 ㎖)를 첨가하였다. 수성의 층을 EtOAc (1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 10-50 % EtOAc-헥산을 사용한 20-g Isolute SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물 (205 mg, 98 %)을 수득하였다.
Figure 112008079685636-PCT00209
b) 4-(4-아미노- 페닐 )-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00210
EtOH (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중 4-(4-니트로-페닐)-1,1-디옥소-헥사하이드로- 1λ6-티오피란-4-카보니트릴 (205 mg, 0.731 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 현탁액을 고체 NH4Cl (204 mg, 3.66 mmol) 및 Fe 분말 (392 mg, 7.31 mmol)로 처리하고 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 용매를 진공하여 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (114 mg, 62 %)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H14N2O2S: 계산치 251.1 (M+H), 실측치 251.2.
c) 4-(4-아미노-3- 브로모 - 페닐 )-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00211
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 4-(4-아미노-페닐)-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카보니트릴 (114 mg, 0.455 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 NBS (77.0 mg, 0.433 mmol)로 처리하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 (1 x 20 ㎖) 포화 수용액으로 세정하였다. 수성의 층을 CH2Cl2 (1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 50 % EtOAc-헥산을 사용하여 50-g Varian MegaBond Elut SPE 컬럼 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물 (136 mg, 90 %)을 수득하였다.
Figure 112008079685636-PCT00212
d) 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4- 카보니트릴
Figure 112008079685636-PCT00213
DMF (4 ㎖) 중 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카보니트릴 (109 mg, 0.332 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (94.1 mg, 0.398 mmol) 및 Na2CO3 (1.32 ㎖, 2.66 mmol, 2.0 M)수용액으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 처리로 탈기시키고, Ar 하에 두고, Pd(dppf)Cl2 (24.3 mg, 0.034 mmol)로 처리하고, 60℃로 24 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성의 층을 EtOAc로 추출하였다(4 x). 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 25 % EtOAc-헥산을 사용하여 10- g Isolute SPE 컬럼(FlashMaster system) 상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (119 mg, 100 %)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C20H26N2O2S: 계산치 359.2 (M+H), 실측치 359.3.
e) 4- 시아노 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4-시아노-1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00214
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카보니트릴 (119 mg, 0.332 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염 (123 mg, 0.398 mmol, 실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것과 같음)의 용액을 실온에서 45 분 동안 PyBroP (217 mg, 0.465 mmol) 및 DIEA (231 ㎕, 1.33 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (1 x 30 ㎖)으로 세정하였다. 수성의 층을 CH2Cl2 (1 x 30 ㎖)로 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 10-25% EtOAc-헥산을 사용하여 20-g Isolute SPE 컬럼 (FlashMaster system) 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (193 mg, 95 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H41N5O4SSi: 계산치 608.3 (M+H), 실측치 608.3.
f) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 시아노 -1,1- 디옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4-시아노-1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (193 mg, 0.318 mmol, 이전 단계에서 제조된 것과 같음)의 용액을 TFA (2 ㎖)로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOH (5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물이 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 취하고, NaHCO3 (1 x) 포화 수용액으로 조심스럽게 세정하였다. 수성의 층을 CH2Cl2 (1 x)로 추출하고, 결합된 수성 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 25-50% EtOAc-헥산을 사용하여 20-g Isolute SPE 컬럼 (FlashMaster system) 상에서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (50.4 mg, 33 %)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00215
실시예 88
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록 시-2,2,6,6- 테트라메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00216
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음, 2,2,6,6-테트라메틸 테트라하이드로피란-4-온 (WO 2005012220)을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00217
실시예 89
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4-하 이드록 시-1- 메톡시 -2,2,6,6- 테트라메틸 -피페리딘-4-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00218
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음, 1-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온 (WO 9854174)을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00219
실시예 90
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-하 이드록 시-1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피페리딘-4-일]- 페닐 }-아미드
Figure 112008079685636-PCT00220
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음, 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-온 (WO 9621452))을 사용하여, 실시예 1, 단계 (h)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00221
실시예 91
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-[4-하 이드록 시-2,2,6,6- 테트라메틸 -1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
Figure 112008079685636-PCT00222
a) 2,2,6,6- 테트라메틸 -1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피페리딘-4-온
Figure 112008079685636-PCT00223
DCM (50 ㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-올 (780 mg, 3.25 mmol; J. Phys. Org. Chem., 16(3), 175-182 (2003))의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.6 g, 3.2 mmol; Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004))를 0℃에서 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, NaHCO3 (50 ㎖) 포화 수용액으로 희석하고, DCM (3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카(10-50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 309 mg, 40%을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H18F3N: 계산치 238.1 (M+H), 실측치 238.0.
b) 4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 {2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 4-[4-하 이드 록시-2,2,6,6- 테트라메틸 -1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아미드
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음, 2,2,6,6-테트라메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-온 (상기 제조된 바와 같은))을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에서 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00224
실시예 92
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(3-하 이드록 시-8-옥사- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00225
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음) 및 8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (Liebigs Annalen der Chemie, (V), 1-5 (1987))을 사용 하여 실시예 1 , 단계 (h)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00226
실시예 93
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )-4-(3-하 이드록 시-1,5-디메틸-8-옥사- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00227
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1 -에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것과 같음) 및 1,5-디메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (J. Org. Chem., 64(10), 3398-3408 (1999))을 사용하여 실시예 1, 단계 (h)에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079685636-PCT00228
실시예 94
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(3- 시아노 -1,5-디메틸-8-옥사- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00229
0℃에서 l ㎖의 DCM 중 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(3-하이드록시-1,5-디메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-아미드 (21 mg, 0.044 mmol, 실시예 93에서 제조된 것과 같음)의 슬러리에 TMSCN (25 ㎕, 0.19 mmol) 이후 0.08 ㎖의 DCM 중에 용해된 SnCl4 (4 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 25 ㎕의 TMSCN으로 처리한 다음, 0.2 ㎖의 DCM 중 SnCl4 (8 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 반응물이 균질하게 되도록 한 다음, 1 ㎖의 MeOH을 첨가한 후, 2 ㎖의 물을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, CHCl3 (5 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 분취 TLC (5% MeOH-CHCl3, 이후 50% EtOAc-헥산)로 잔류물을 두번 정제하여, 표제 화합물 (6 mg, 28%)을 얻었다.
Figure 112008079685636-PCT00230
실시예 95
4- 시아노 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 [4-(4- 시아노 -2,2,6,6- 테트라메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2-(4,4-디메틸- 사이클로헥스 -1- 에닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112008079685636-PCT00231
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라-메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아미드 (실시예 88에 제조된 바와 같음)를 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112008079685636-PCT00232
IV . 결과
형광 편광 경합 면역측정법
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 화학식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 억제에 관한 효능을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01% (v/v) 트윈-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸설폭시드 (DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRD) 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP (Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서의 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO이었다. 대조 반응은 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 (DMSO 중에서 4%로 조제)을 화합물 대신에 사용하였으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 켄칭하였다 (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5 분간의 인큐베이션 후에, 각 웰은 각각, 안티포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서 (green tracer), 1OX (볼텍스트 (vortexed)), FP 희석 완충액 (모두 Pan Vera 제, cat. # P2837)을 수용하였다. 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93 이었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다. 리포트된 IC50 값은 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
CSF -1-유도 마우스 골수 유도 마크로파지 어세이
마크로파지를 세균 디쉬 중 50 ng/ml 재조합 마우스 CSF-1 및 10% FCS가 보충된 알파-MEM에서 마우스 골수를 배양함으로써 유도하였다. 6일 째에, 마크로파지를 디쉬로부터 분리하고, 세정하고 10% FCS를 함유한 알파-MEM 중에서 5만 세포/ml로 재현탁하였다. 세포 현탁액의 100 ul를 96웰 배양 플레이트의 웰 당 분배하였다. 웰을 또한 15 ng/ml CSF-1, 3 uM 인도메타신 및 검사 화합물의 3X 희석액을 함유한 50 ul 배지로 보충하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 30 시간 동안 배양하였다. 마지막 6 시간 동안, 배양을 브로모데옥시우리딘 (BrDU)의 1:500 희석액을 함유한 30 ul의 배지로 보충하였다. 배양 기간의 끝에 플레이트를 1분 동안 1000 RPM으로 원심분리하고 130 ul의 배지를 피펫으로 제거하고 150 ul의 고정 용액으로 상온에서 1 시간 동안 대체하였다. 이어서 고정액을 플레이트로부터 제거하고 플레이트를 공기 중에 건조시켰다. BrDU의 고정된, 건조된 세포로의 통합을 특정 ELISA를 사용하여 정량하였다.
표 2는 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 분석 결과를 나타낸다.
Figure 112008079685636-PCT00233
Figure 112008079685636-PCT00234
Figure 112008079685636-PCT00235
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재한 모든 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079685636-PCT00236
    상기 식에서,
    W는
    Figure 112008079685636-PCT00237
    를 나타내고;
    여기에서 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg, 또는 CN을 나타내며;
    여기에서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
    Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내며;
    Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬을 나타내고;
    Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH를 나타내며;
    R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐을 나타내고, 이들은 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 치환될 수 있으며;
    Z는 H, F, 또는 CH3을 나타내고;
    J는 CH, 또는 N을 나타내며;
    X는
    Figure 112008079685636-PCT00238
    를 나타내고;
    여기에서, R1은 -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴을 나타내며;
    Rz 및 Ry는 독립적으로 H 또는 -C(1-4)알킬을 나타내고, 여기에서 두개의 Rz는 신(syn) 또는 안티(anti) 입체화학을 가질 수 있거나; 또는, 신 관계에 있는 두개의 Rz는 함께 -(CH2)n- (n은 2 또는 3을 나타냄)을 형성할 수 있고;
    R3는 H, C(1-4)알킬, C(1-3)알킬-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra를 나타내며;
    A1은 H, -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa를 나타내고;
    A2는 H, -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬을 나타내거나;
    또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
    Figure 112008079685636-PCT00239
    에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Raa는 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
    Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    W가
    Figure 112008079685636-PCT00240
    를 나타내고;
    R2가
    Figure 112008079685636-PCT00241
    를 나타내며;
    Z가 H를 나타내고;
    X가
    Figure 112008079685636-PCT00242
    를 나타내고;
    여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH20Ra, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2Ra, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
    A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
    A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
    또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
    Figure 112008079685636-PCT00243
    에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    Ra가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내며;
    Raa가 H 또는 C(1-4)알킬을 나타내고;
    Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
    Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
    Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
    R3이 H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    R2가
    Figure 112008079685636-PCT00244
    를 나타내며;
    X가
    Figure 112008079685636-PCT00245
    를 나타내고;
    여기에서 R1이 -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2CO2H, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
    A1가 H, 또는 CH3를 나타내고;
    A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3를 나타내거나;
    또는, A1 및 A2는 그들의 부착된 질소와 함께,
    Figure 112008079685636-PCT00246
    에서 선택되는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H, 또는 -COCH3를 나타내며;
    Ry가 H 또는 -CH3를 나타내고;
    Rz가 H, -CH3를 나타내거나, 함께 -CH2CH2-로 취해질 수 있으며;
    R3가 H, -CH2CF3, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 또는 -CO2H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    W가
    Figure 112008079685636-PCT00247
    를 나타내고;
    R2가
    Figure 112008079685636-PCT00248
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서,
    W가
    Figure 112008079685636-PCT00249
    를 나타내고;
    R2가
    Figure 112008079685636-PCT00250
    를 나타내며;
    X가
    Figure 112008079685636-PCT00251
    를 나타내고;
    여기에서 R1이 -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-모폴리닐, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, 모폴리닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 피페라지닐-CH2CO2H, 또는 테트라졸릴을 나타내며;
    Rz가 H, 또는 -CH3를 나타내고;
    R3가 -COCH3, -CH2CF3, 또는 -CO2H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079685636-PCT00252
    Figure 112008079685636-PCT00253
    Figure 112008079685636-PCT00254
    Figure 112008079685636-PCT00255
    Figure 112008079685636-PCT00256
    Figure 112008079685636-PCT00257
    Figure 112008079685636-PCT00258
    Figure 112008079685636-PCT00259
  7. 제 6항에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079685636-PCT00260
    Figure 112008079685636-PCT00261
  8. 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079685636-PCT00262
    Figure 112008079685636-PCT00263
  9. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 1 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 제형.
  12. 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제가 c-fms인 방법.
  14. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법.
  15. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  16. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  17. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스(sarcoidosis), 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 포함한 염증 성분을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  18. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 통증을 치료 하는 방법.
  19. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한, 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  20. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병의 전이의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 전이를 치료하거나 예방하는 방법.
  21. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자기 면역 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 자기 면역 질환을 치료하는 방법.
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