ES2581600T3 - Inhibidores de quinasa c-fms - Google Patents

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ES2581600T3 ES07760837.0T ES07760837T ES2581600T3 ES 2581600 T3 ES2581600 T3 ES 2581600T3 ES 07760837 T ES07760837 T ES 07760837T ES 2581600 T3 ES2581600 T3 ES 2581600T3
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Carl R. Illig
Shelley K. Ballentine
Jinsheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K. Meegalla
Mark Wall
Kenneth Wilson
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Los compuestos de la Fórmula I**Fórmula** o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde W es**Fórmula** Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; R2 es**Fórmula** X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH>=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo R1; donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S- C(O)C(1- 4)alquilo, feniloo -S-CH2-4-metoxi, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, - CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, - OCOCH3 o -CH2OCOCH3; A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo 2- metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:**Fórmula** donde: Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH , -C(1- 4)alquiloC(o)ONa, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y R3 y R4a son independientemente-CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, (O)C(1-4)alquilo -OC, o -OH.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de la quinasa de tirosina de proteína. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de quinasa c-fms.
[0002] Las quinasas de proteína son enzimas que sirven como componentes clave de las vías de transducción de señales por catalizar la transferencia del fosfato terminal de adenosina 5'-trifosfato (ATP) al grupo hidroxi de la tirosina, serina y treonina de las proteínas. Como consecuencia, los inhibidores y sustratos de quinasa de proteína son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la quinasa de proteína. La sobreexpresión o expresión inapropiada de quinasas normales o mutantes de proteínas en los mamíferos se ha demostrado que desempeñan papeles importantes en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo el cáncer y la diabetes.
[0003] Las quinasas de proteína pueden dividirse en dos clases: los que preferentemente fosforilan residuos de tirosina (quinasa de tirosinas de proteína) y las que preferentemente fosforilan serina y/o treonina (quinasas de proteína serina/treonina). Las quinasas de tirosina de proteínas realizan diversas funciones que van desde la estimulación del crecimiento y la diferenciación celular a la detención de la proliferación celular. Se pueden clasificar como cualquiera de los receptores de quinasa de tirosinas de proteínas o quinasas de tirosina de proteínas intracelulares. Las quinasas de tirosina de proteínas del receptor, que poseen un dominio de unión a ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de quinasa de tirosina, se distribuyen entre 20 subfamilias.
[0004] Las receptoras de quinasas de tirosina del factor de crecimiento epidérmico (“EGF”) de la familia, que incluye receptores HER-1, HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. El receptor conduce la unión a la iniciación de los procesos dependientes múltiples fosforilación intracelular de la quinasa de tirosina, que finalmente resulta en la transcripción de oncogenes. Los cánceres de mama, colorrectal y de próstata se han vinculado a esta familia de receptores.
[0005] El receptor de insulina (“IR”) y factor de crecimiento similar a la insulina I receptor ("IGF-1R") están relacionados estructuralmente y funcionalmente pero ejercen efectos biológicos distintos. La sobreexpresión IGF-1R se ha asociado con cáncer de mama.
[0006] Los receptores de plaquetas de factor de crecimiento derivado ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferación, la migración y la supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor del factor de células madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han relacionado con enfermedades tales como la aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa.
[0007] Los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, para desarrollo de la extremidad, y para el crecimiento y diferenciación de numerosos tipos de células.
[0008] factor de crecimiento vascular endotelial (“VEGF"), un potente mitógeno de las células endoteliales, se produce en cantidades elevadas por muchos tumores, incluidos los carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se designan como VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, Quinasas de tie-1 y tie-2, se han identificado en las células del endotelio vascular y hematopoyético. Receptores de VEGF se han relacionado con la vasculogénesis y la angiogénesis.
[0009] Quinasas de tirosinas de proteínas intracelulares también se conocen como quinasas de tirosinas de proteínas no receptoras. Más de 24 tales quinasas se han identificado y se han clasificado en 11 subfamilias. Las quinasas de proteína serina/treonina, al igual que las quinasas de tirosina de proteínas celulares, son predominantemente intracelulares.
[0010] La diabetes, angiogénesis, psoriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y el cáncer son ejemplares de las condiciones de patógenos que se han relacionado con la actividad anormal de la quinasa de tirosina de proteína. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la quinasa de tirosina de proteína de molécula pequeña selectivos y potentes. Patentes US nº 6.383.790.; 6.346.625; 6.235.746; 6.100.254, US 05/01135667 y PCT solicitudes internacionales WO 01/47897, WO 04/096795, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativos de los recientes intentos de sintetizar dichos inhibidores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0011] La invención se refiere a la necesidad actual de inhibidores de la quinasa de tirosina de proteína selectivos y potentes, proporcionando potentes inhibidores de quinasa c-fms. La invención se refiere a los nuevos compuestos de Fórmula I:
15 o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es
Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; R2
es
X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra (incluyendo estereoquímica tanto E como Z para dicho enlace CH=CH), -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo--C(1-4)alquilo-R1; en donde R1 es
-
CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -SC(O)C(1-4)alquilo, -S-CH2-465 metoxi feniloo, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra,
piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3;
A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, 2-metiloo piridilo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
25 en donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb
es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-O-C(1-4)alquilo, -C(1-
R4a
R3
4)alquiloC(O)OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH, -C(1-4)alquiloC(O)ONa, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y y son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, -OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH. [0012] En este documento y en toda esta solicitud, cuando aparecen dos sustituyentes en un grupo alquilo, tal como 35 -C(1-4)alquiloR3R4a, se entiende que los dos sustituyentes independientemente pueden estar unidos los mismos o
diferentes átomos de carbono. [0013] En esto ya lo largo de esta solicitud, los términos "Me", "Et", "Pr", y "Bu" se refieren a metiloo, etiloo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION [0014] La invención se refiere a los nuevos compuestos de Fórmula I: 45
55 o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es
65 ZesH,F,oCH3; J es CH, o N;
R2 es
Z es H, F, o CH3;
35 JesCH,oN; X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo-R1; donde:
R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -SC(O)C(1-4)alquilo, -SCH2-4-metoxifeniloo, -OC(1-4)alquiloNA1A2 , -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2,
-CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, - NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -C(1-4)alquilo;
45 A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo-2-metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb
es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH, -C(1-4)alquiloC(O)ONa, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y
R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que:
R2 es
35 Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -C(1-5)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo-R1; donde:
R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -SC(O)C(1-4)alquilo, -SCH2-4-metoxi feniloo, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH ,, CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3 o -CH2OCOCH3;
45 A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo-2-metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo(O)OC(14)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH, -C(1-4)alquiloC(O)ONa, o -CH2C(O) -C(1-4)alquilo; y
5 R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
[0015] Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que: R2 es 10
Z es H; J es CH, o N; X es -C(1-5)alquiloR1, -CH=CH-CO2H en la que dicha CH=CH bono tiene estereoquímica E, -C(1-4)alquiloR3R4a, NA1A2 propenilo, o propenilo;
30 donde:
R1 es -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, -S-CH2-4-metoxi feniloo, -OC(1-4)alquiNA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2,
35 CO2Ra, o piridilo; A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -COCH3, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo 2-metiloo, o -CH2CH2SO2C(14)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
55 donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo;
Rb
es H, alquilo CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, C(O)CH3, o -C(14)alquilo; y 60 R3 y R4a son independientemente -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
65 [0016] Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que:
R2 es
10 Z es H; J es CH, o N; X es -CH2R1, -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H en la que dicho enlace CH=CH tiene estereoquímica E, -C(14)alquiloR3R4a, propenilo-NA1A2, o propenilo;
15 en la que: R1 es -SO2NA1A2, -S-C(O)CH3, feniloo -S-CH2-4-metoxi, -OCH2CH2NA1A2,
-NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, O -CO2Ra;
20 A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2
es -C(1-4)alquilo, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, piridilo, piridilo 2-metiloo, o -CH2CH2SO2CH; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
40 donde:
Ra es H, CH3, o CH2CH3;
Rb es H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3,
CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, CH2CH3, C(O)CH3, o CH3; y R3 y R4a son independientemente, -OCH3, -CH2OCH3, 45 CO2H, -OC(O)CH3, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
W es Otros compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que:
R2
es
Z es H; J es CH, o N; 25 X es -C(1-6)alquiloR1, o propenilo-NA1A2, en el que:
R1 es -S-C(O)C(1-4)alquilo, -S-CH2-4-metoxi feniloo,
donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo; y Rb
40 es -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH, o -C(14)alquiloC(o)ONa;
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45 [0017] Otros compuestos preferidos de fórmula I
55 son aquellos en los que: W es
R2 es
Z es H; J es CH o N (preferiblemente, J es CH); X es -C(1-6)alquiloR1 (preferiblemente, -C(1-4)alquiloR1) en la que:
R1 es
donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo(preferiblemente, H); y Rb
25 es -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH, o -C(14)alquiloC(O)ONa (preferiblemente, -C(1-4)alquilo-OH); y solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. [0018] También se describe en el presente documento son compuestos de fórmula I en la que: W es
donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)alquilo, SOC(1-4)alquilo, SO2C(14)alquilo, -C(1-3)alquilo, CO2Rd, CONReRf, C=Rg, o CN; en el que Rd es H, o -C(1-3)alquilo;
Re es H, o -C(1-3)alquilo; Rf es H, o -C(1-3)alquilo; y
Rg es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido heterociclilo, piperidinilo espiro
55 sustituido, tiofeniloo, dihidrosulfonopiranilo, feniloo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, C(1-3)alquilo, y C(1-4)alquilo; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo-R1; donde:
R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2Ra, -NHCORa, -NHSO2CH2CH2NA1A2, -NHCOCH2CH2NA1A2, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra,
65 piridilo, -OCH2CH2ORa, -OCH2CH2OCH2CH2NA1A2, -OCH2CH2NA1CH2CH2ORa, -NA1CH2CH2OCH2CH2ORa -OCORa, o-CH2OCOCH3;
A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, - CH2CH2OCH2CH2ORa, o-CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico
20 donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo;
Raa es H o C(1-4)alquilo;
Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y 25 R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH;
y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
W es Otros compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que:
R2
es
Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo-R1; donde:
5 R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4) alkyNA1A2, -NA1A2, -NSO2CH3, -NCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, o -CH2CH2SO2C(1
10 4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
25 Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y
30 R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos [0019] Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que:
W es
R2
45 es
Z es H, F, o CH3;
J es CH, o N;
X es -C(1-5)alquiloR1, alquenilo, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo-R1; donde:
5 R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NSO2CH3, -NCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH ,, CONHCH2CH2N(C(1 -4)alquilo)2-NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, CO2Ra, piridilo, -OCOCH3, o -CH2OCOCH3; A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, o -CH2CH2SO2C(14)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
donde:
Ra es H o C(1-4)alquilo;
Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, o -CH2C(O) -C(1-4)alquilo; y
R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, OC(O)C(1-4)alquilo, o -OH;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
[0020] Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que: 35
W es
R2
45 es
Z es H; J es CH, o N; X es -C(1-5)alquiloR1, -CH=CH-CO2H en la que dicho enlace CH=CH tiene estereoquímica E, -C(1-4)alquiloR3R4a , o propenilo; donde:
65 R1 es -SO2NA1A2, -OC(1-4) alkyNA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, CO2Ra, o piridilo;
A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -COCH3, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, piridilo, o-CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
Ra es H o C(1-4)alquilo;
Rb es H, o (1-4)alquilo -C; y 25
R3 y R4a son independientemente -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH; y solvatos, hidratos, tautómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0021] Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que: 30
W es
R2
40 es
Z es H; J es CH, o N; X es -CH2R1, -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H en la que dicho enlace CH=CH tiene estereoquímica E, -C(1
55 4)alquiloR3R4a, o propenilo; donde:
R1 es -SO2NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, NA1A2, NHCH2CH2NA1A2, NHSO2CH3, NCOCH3, CONH2, CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, NHCONH2, NHCONHCH2CH2OH, NHCOCONH2, o CO2Ra;
60 A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, o -CH2CH2SO2CH3; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
donde:
15 RaesH,CH3,oCH2CH3;RbesHoCH3;y
R3 y R4a son independientemente, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0022] Sin embargo, otra forma de realización es los compuestos de los Ejemplos 1 a 122, solvatos, hidratos, 20 tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y cualquier combinación de los mismos.
[0023] Otra realización es los compuestos de Fórmula I en la que W es
[0024] Otra realización es compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
30
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta realización están en los Ejemplos.
35
[0025] Otra realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
60
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables con realización están en los Ejemplos. [0026] Otra realización es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: éstos. Los compuestos de esta
65
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No son los compuestos de los ejemplos 138-151.
[0027] Otra realización es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos son los compuestos de los Ejemplos 15,16, 17, 20, 23, 24, 45, 52 y 60.
5 [0028] La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I para uso en procedimientos de inhibición de la actividad quinasa de tirosina de proteína en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I. Una quinasa de tirosina preferida es c-fms.
[0029] La invención se considera que incluye la enantiomérico, formas diastereoméricas y tautoméricas de todos los
10 compuestos de Fórmula I, así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por las Fórmulas I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco de acción que poseen capacidades de entrega superiores y valor terapéutico en comparación con el fármaco de acción. Los profármacos se transforman en fármacos activos por enzimática in vivo o procesos químicos.
15 I. Definiciones
[0030] El término "alquilo" se refiere a tanto lineales como radicales de cadena de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario ramificada, e incluye, pero no se limita a, metiloo, etiloo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo,
20 heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilopentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
[0031] El término "hidroxialquilo" se refiere tanto a radicales de cadena lineal y de hasta 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se ha sustituido con un grupo OH ramificado.
25 [0032] El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el que un átomo de hidrógeno a partir de la cadena de carbono se ha sustituido con un grupo amino, en el que el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula.
[0033] El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos
30 de carbono. Hasta cuatro sustituyentes alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo 1,1-dimetiloo, 1,2,3-trimetilociclopentil, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y ciclohexenilo 4,4-dimetiloo.
[0034] El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo
35 de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en el que un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.
[0035] El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
40 [0036] El término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino con dos sustituyentes alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
[0037] El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos mono-o bicíclicos de
45 5 a 7 miembros o de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, o o S, donde pueden existir los átomos de nitrógeno y azufre en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.
50 [0038] El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.
[0039] El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
55 isopropoxi y butoxi.
[0040] El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o sistemas de anillos aromáticos bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo sustituyentes alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, bifeniloo y naftaleno.
60 [0041] El término "aralquilo" se refiere a un grupo C1-6alquilo que contiene un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, fenilooetiloo o 2-naftilmetiloo.
[0042] El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ra, donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, 65 arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente de sulfonilación" añade el -S(O)2Ra grupo a una molécula.
[0043] El término "espiro-cicloalquenilo sustituido" se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y en el que al menos uno de los anillos es parcialmente insaturado, por ejemplo:
[0044] El término "espiro-heterociclilo sustituido" se refiere a un anillo heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo:
II. Usos terapéuticos
[0045] Los compuestos de Fórmula I representan nuevos inhibidores potentes de la quinasa de tirosina de proteínas, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de trastornos resultantes de las acciones de estas quinasas.
[0046] La invención también proporciona métodos de inhibición de una quinasa de tirosina de proteína que comprende poner en contacto la quinasa de tirosina de proteína con una cantidad inhibidora eficaz de al menos uno de los compuestos de Fórmula I. Una quinasa de tirosina preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención son también inhibidores de la actividad quinasa de tirosina FLT3. En una realización de la inhibición de una quinasa de tirosina de proteína, al menos uno de los compuestos de Fórmula I se combina con un conocido inhibidor de la quinasa de tirosina.
[0047] En diversas realizaciones de la invención, las quinasas de tirosina de proteínas inhibidas por los compuestos de Fórmula I se encuentran en las células, en un mamífero o in vitro. En el caso de los mamíferos, que incluye seres humanos, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I se administra.
[0048] La invención proporciona además compuestos de fórmula I para su uso en métodos de tratamiento de cáncer en mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticamente aceptable de menos un compuesto de Fórmula I. cánceres ejemplares incluyen, pero son no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas y el carcinoma de pulmón no microcítico. La invención también proporciona compuestos de Fórmula I para uso en métodos de tratamiento de ciertas lesiones precancerosas incluyendo mielofibrosis. En una realización de la invención, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I se administra en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.
[0049] La invención proporciona además compuestos de fórmula I para su uso en métodos de tratamiento y de evitar metastasis derivada de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células peludas.
[0050] La invención proporciona además compuestos de fórmula I para su uso en métodos para la osteoporosis tratamiento, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en las que la resorción ósea media la morbididad incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de la prótesis, sarcoma osteolítica, mieloma y metástasis tumoral al hueso como ocurre frecuentemente en cánceres, incluyendo, pero no limitado a, cáncer de mama, cáncer de próstata, y el cáncer de colon.
[0051] La invención también proporciona compuestos de Fórmula I para uso en métodos de tratamiento de dolor, en particular dolor esquelético causado por metástasis tumoral u osteoartritis, así como dolor visceral, inflamatorio y neurogénico.
[0052] La invención también proporciona compuestos de Fórmula I para uso en métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, y enfermedades autoinmunes en mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de Fórmula I. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, la edad la degeneración macular relacionada, la retinopatía
diabética, la restenosis, la esquizofrenia o la demencia de Alzheimer. Estos pueden ser tratados eficazmente con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que se pueden tratar con eficacia incluyen, pero no están limitadas a la aterosclerosis y la hipertrofia cardiaca. Las enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis, también se pueden tratar con compuestos de esta invención.
[0053] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, la prevención, el tratamiento, o el retraso de la aparición o progresión de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.
[0054] Cuando se emplean como inhibidores de la quinasa de tirosina de proteína, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g, en únicas o divididas dosis diarias. La dosis administrada se verá afectada por factores tales como la ruta de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de los tratamientos concurrentes y no relacionados.
[0055] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son por lo tanto a modo de ejemplo del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención.
[0056] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Ejemplos de vehículos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los disolventes adecuados, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen cargas, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes.
[0057] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, hidrocloruro, hidrobromuro, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamino sales y sales con aminoácidos tales como arginina. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con, por ejemplo, haluros de alquilo.
[0058] Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio que cumplir su finalidad prevista. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por la ruta oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa en agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
[0059] La presente invención también abarca un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas formuladas por la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto com-comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos
[0060] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas cristalinas o amorfas y como tales están destinadas a ser incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos)O disolventes orgánicos comunes. Tal como se
utiliza aquí, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar
5 tanto solución de fase y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
[0061] Se pretende que la presente invención incluye dentro de sus solvatos alcance de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, en los compuestos de fórmula I para su uso en métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad descrita en este documento con los compuestos de la presente invención o un solvato del mismo, lo que obviamente sería incluido dentro del alcance de la invención aunque no descrito específicamente.
15 Procedimientos de preparación
[0062] Los siguientes esquemas y métodos están destinados a describir la síntesis de compuestos de la invención, como se define por las reivindicaciones. Cualesquiera esquemas o métodos que contienen o que conducen a los compuestos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones son sólo para referencia.
Esquema 1
[0063] El Esquema 1 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de Fórmula I en la que X ni es CO2H, ni -NA1A2 donde A1 es H. Para ilustrar la metodología de este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en los que J es CH . Se entiende que, donde J es N, se pueden requerir modificaciones menores de las condiciones de reacción y los reactivos preferidos.
[0064] Las anilinas y aminopiridinaas de la fórmula 1-4 pueden estar disponibles u obtenido a partir de compuestos
nitro de fórmula 1-2 por reducción usando metodología de síntesis estándar (véase Reducciones en Química Orgánica, M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984) en el comercio. Las condiciones preferidas son hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol.
[0065] En los casos en que la funcionalidad deseada no está presente en compuestos de Fórmula 1 a 2, que se puede obtener a partir de compuestos de fórmula 1-1 por sustitución aromática nucleófila de grupos salientes L1 (preferiblemente fluoro o cloro) que se activan por el grupo nitro con nucleófilos de carbono (por ejemplo, ésteres de malonato, donde X es CH(CO2C(1-4)alquilo)2) en presencia de una base adecuada tal como NaH. Ésteres de malonato se pueden entonces ampliar ulteriormente, por ejemplo, la hidrólisis seguida por descarboxilación para derivados de ácido acético, donde X es CH2CO2H. Además, cuando el grupo saliente L1 es adecuado para acoplamientos catalizadas por metales (de preferencia bromo, yodo o trifluorometano-sulfoniloxi), una serie de reacciones de acoplamiento cruzado, tales como Heck, Stille, o acoplamientos de Suzuki, (para revisiones, véase N . Miyaura y A. Suzuki, Chem Rev., 95:. 2457 (1995); JK Stille, Angew Chem, Int Ed Engl, 25: 508-524 (1986); S. Braese y A. de Meijere. Reacciones en metal catalizada acoplamiento cruzado (2ª edición), p 217-315, A. de Meijere,
F. Diederich, Eds, Wiley-VCH, Weinheim (2004); y A. Suzuki en reacciones metal-acoplamiento catalizado , F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) se pueden realizar.
[0066] Los compuestos de fórmula 1-2 pueden también obtenerse a partir de compuestos de fórmula 1-3 en la que X es un C(1-6)alquilo por desplazamiento de L2 (preferiblemente yodo o bromo) con nucleófilos adecuados (por ejemplo, HNA1A2) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, N, N-diisopropiletiloamina (DIEA)O NEt3 para obtener compuestos de fórmula 1-2, donde, por ejemplo, X es C(1-6)alquiNA1A2.
[0067] Los compuestos de fórmula 1-5 en la que R2 es cicloalquilo puede obtenerse por orto-halogenación, preferentemente brominación, de compuestos amino de fórmula 1-4, seguido de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con ácidos borónicos o ésteres boronato (reacciones de Suzuki , donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, donde R2M es R2Sn(alquilo)3) (ver más arriba para una revisión) en el compuesto halogenado intermedio. Las condiciones preferidas para la bromación de 1-5 son Nbromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N, N-dimetiloformamida (DMF), diclorometano (DCM)
o acetonitrilo. acoplamientos de metal catalizada, preferentemente reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilofosfina) paladio (0) (Pd(PPH3)4), una base acuosa tal aq . Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF.
[0068] Los compuestos de Fórmula 1 a 5, donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) se puede obtener por nucleación sustitución aromática ophilic de grupos salientes L3 (preferiblemente fluoro o cloro) a partir de compuestos de fórmula 1-6 que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, N, N-diisopropiletiloamina (DIEA)O NEt3, seguido de reducción del grupo nitro como se describe anteriormente.
[0069] El grupo amino en compuestos de Fórmula 1 a 5 a continuación, se puede acoplar con un ácido heterocíclico P1-WCOOH(O una sal correspondiente de los mismos P1-WCOOM2, donde M2 es Li, Na o K) en la que P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo 2-(trimetilosilil) etoximetiloo (SEM), tal como cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol) o donde P1 no está presente como cuando W es furano. (Para obtener una lista de grupos protectores para W, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)). El acoplamiento se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar para la formación del enlace amida (para una revisión, véase: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o por reacción con cloruros de ácido P1-WCOCl o ésteres activados P1-WCO2Rq (donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofeniloo o N-succinimida) para formar compuestos de fórmula 1-7. Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con P1-WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (opcional grupo protector P1 no está presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador para formar el cloruro de ácido WCOCl y luego acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como N, N-diisopropiletiloamina (DIEA); cuando W es un pirrol (opcional grupo protector P1 no está presente), 1-(3-dimetiloaminopropil) -3-etilocarbodiimida clorhidrato (EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (opcional P1 presente) las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirolidinaofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente tal como DCM o DMF.
[0070] Cuando W en los compuestos de Fórmula 1-7 contienen un grupo protector opcional P1 como se ha mencionado anteriormente, se puede quitar en este punto para dar compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido en el nitrógeno con un grupo SEM , el grupo SEM se puede quitar, ya sea con reactivos ácidos tales como ácido trifluoroacético (TFA)O fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts arriba).
[0071] Por último se entiende que los compuestos de Fórmula I se pueden derivar aún más. Ejemplos de una derivación adicional de compuestos de I incluyen, pero no se limitan a: cuando los compuestos de fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo puede ser hidrolizado en amidas o ácidos en condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de Fórmula 1 contienen un éster, el éster puede ser hidrolizado al ácido, y el ácido se puede
convertir en amidas mediante los métodos descritos anteriormente para la formación del enlace amida. Los ácidos pueden reducirse a alcoholes, y alcoholes se puede oxidar a aldehídos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro de sodio y cloroformiato de etiloo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidación de alcohol puede realizarse usando el reactivo de Dess odinane periMartin(Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). Los aldehídos y cetonas se pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (ver J. Org. Chem., 61, 3.849 a 3.862, (1996)) para dar aminas por aminación reductora. Las olefinas, incluyendo ácidos acrílicos y ésteres de acrilato (X es CH=CHCO2Ra), se puede reducir por hidrogenación catalítica o, cuando R2 contiene un alqueno, por adición de 1,4-conjugado de tal manera que el alqueno de R2 no se reduce para dar alquilos (X es CH2CH2CO2Ra) (véase Larock, Richard C., Comprehensive Organic Transformation, VCH: Nueva York, 1989; pág 8-17). Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro puede oxidarse adicionalmente a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Sulfóxidos pueden obtenerse por oxidación usando un oxidante apropiado, tal como un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA)O por tratamiento con NaIO4 (véase, por ejemplo, J. Med Chem., 46:. 4676-86 (2003)) y sulfonas se pueden obtener usando dos equivalentes de MCPBA o por tratamiento con 4-metilomorfolinaa N-óxido y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud PCT WO 01/47919). Asimismo, ambos sulfóxidos y sulfonas pueden prepararse mediante el uso de un equivalente y dos alents valente de H2O2 respectivamente, en presencia de titanio (IV) isopropóxido (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039 -1051 (2002)).
Esquema 2
[0072] El Esquema 2 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de Fórmula I en la que Z es H, X es C(R5, R6) R1 o -CH=CH-R1, R5 y R6 son H o Me, y R1 es -CO2A1.
[0073] Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y las condiciones están definidos para el sustrato donde J es CH. Como se ha mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
[0074] Cuando R2 es cicloalquilo (específicamente cicloalquenilo), el compuesto 2-2 puede obtenerse por reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con ácidos borónicos o ésteres boronato (M es B(OH)2 o un éster borónico) y el material de partida 2-1 es una dihaloaniline donde L4 es bromo o preferiblemente yodo y donde L5 es cloro o, preferentemente, bromo. Los acoplamientos catalizadas por metales, preferentemente reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar como se describe en el Esquema 1, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilofosfina) paladio (0) (Pd(PPH3)4), una base acuosa tal aq. NA2CO3, y un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF.
[0075] Cuando R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), el compuesto 2-2 se puede obtener de material de
partida 2-0 por sustitución aromática nucleófila del grupo saliente L4 (preferiblemente fluoro o cloro) que se activa por el grupo nitro con una cicloalquilamina R2H (por ejemplo, piperidina), seguido por reducción del grupo nitro como se describe en el Esquema 1.
[0076] El compuesto 2-3 se puede preparar por reacción del compuesto 2-2 con ácidos carboxílicos P1-WCOOH donde P1 es un grupo protector opcional de acuerdo con los procedimientos de formación de enlace amida como se describe en el Esquema 1 para la preparación de 1-7.
[0077] El compuesto 2-4 se puede obtener a partir del compuesto 2-3 por reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5182) con acetales de sililceteno en presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio(0) (Pd2(dba)3) o preferiblemente, bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (Pd(dba)2), un ligando adecuado tal como tri-terc-butilfosfina (P(t-Bu)3), un aditivo adecuado tal como ZnF2 y un disolvente apropiado tal como DMF.
[0078] La protección opcional P1 grupo en el compuesto 2-4 se puede eliminar como se describe en el Esquema 1 para dar el compuesto 1. Por ejemplo, cuando W es imidazol, un grupo SEM se puede quitar por cualquiera de las fuentes de fluoruro, tal como tetrabutilamonio monium fluoruro (TBAF) o preferiblemente por reactivos ácidos tales como ácido trifluoroacético (TFA).
[0079] El éster de I (en la que Ra es C(1-4)alquilo) puede hidrolizarse por un reactivo apropiado de hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio para dar el ácido I (en la que Ra es H).
[0080] El compuesto 2-6 se puede obtener a partir del compuesto 2-3 por una reacción de Heck mediado por paladio (para revisiones, ver I. Beletskaya, A. Cheprakov, Chem Rev., 100:. 3009 (2000)) con un alquilo acrilato en presencia de un catalizador de paladio apropiado tal como bis (tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (Pd(t-Bu3P)2), una base adecuada tal como Cs2CO3 y un disolvente apropiado, tal como 1,4-dioxano .
[0081] En el compuesto 2-6, el grupo protector opcional P1 se pueden eliminar por los métodos descritos en el Esquema 1 y el grupo éster (Ra es C(1-4)alquilo) se puede hidrolizar por base tal como hidróxido de sodio para dar el ácido I (Ra es H). En el caso de un éster de terc-butilo, tanto el grupo terc-butilo y el grupo protector opcional se pueden eliminar para proporcionar I (Ra es H) por reactivos ácidos tales como ácido clorhídrico o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA).
[0082] Se entiende que los grupos funcionales en I, especialmente X, pueden derivatizarse adicionalmente como se indica en el Esquema 1.
Esquema 3
[0083] El esquema 3 ilustra dos síntesis generales para la preparación del compuesto intermedio clave 3-2, que será utilizado como un bloque de construcción en el Esquema 4.
[0084] Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y las condiciones están definidos para el sustrato donde J es CH. Como se ha mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
[0085] El material de partida, el compuesto 2-3, se obtiene como se describe en el Esquema 2. Su opcional grupo
protector P1 se puede quitar en este punto como se describe en el Esquema 1 para dar el compuesto 3-1.
[0086] El halo compuesto 3-1 se puede convertir en alcohol 3-2 por desprotonación inicial con una base adecuada, tal como cloruro de isopropilmagnesio (i-PrMgCl) seguido de intercambio de litio-halógeno con un reactivo de litio 5 apropiado tal como n-butil-litio o preferiblemente terc-butil-litio, y luego atrapando del organo-litio intermedio con una cetona o aldehído R7R8CO, donde R7 y R8 son independientemente H, o C(1-4)alquilo.
[0087] Un método alternativo para preparar el compuesto 3-2 comienza con el material de 3-3, que se obtiene por acoplamiento de Stille de un reactivo alcoxiviniltina (véase, por ejemplo, J. Org Chem., 48: 1559-1560 (1983) ) con el 10 compuesto 2-3. El grupo alquilo éter de vinilo (C(1-4)alquiloOC=CH (R7)-) en el compuesto 3-3 puede ser hidrolizado por reactivos ácidos, tales como ácido trifluoroacético o ácido acético, para proporcionar la cetona 3-4.
[0088] La protección opcional P1 grupo en el compuesto 3-4 se puede quitar en este punto como se describe para la conversión de 2-3 a 3-1 para dar el compuesto 3-5.
15 [0089] La cetona en el compuesto 3-5 puede hacerse reaccionar con un reactivo organometálico R8M apropiado tal como un reactivo de Grignard (M es MgBr o MgCl) o un reactivo reductor adecuado, tal como NaBH4 (donde R8 es H, y M es NaBH3), para formar el compuesto alcohol de 3-2.
20 [0090] Alternativamente, 3-5 se pueden obtener directamente de 3-1 por reacción del intermedio de organo-litio como se describe para la conversión de 3-1 a 3-2 con un electrófilo apropiado R7COL6 tal como un cloruro de ácido (en donde R7 es alquilo, y L6 es Cl, ver, por ejemplo, J. Med Chem, 48(11): 3930-34 (2005)) o una amida de Weinreb (L6 es N(OMe)Me, véase, por ejemplo, Bioorg Med Chem Lett, 14(2): 455-8 (2004)).
25 [0091] Hay que señalar que el intermedio de organo-litio que se describe para la conversión de 3-1 a 3-2 y 3-1 a 3-5 es un reactivo versátil que puede reaccionar con varios electrófilos.
[0092] Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos en este esquema se pueden derivatizar adicionalmente como se describe en el Esquema 1. 30
Esquema 4
[0093] El Esquema 4 describe el uso de la clave intermedia 3-2, como el preparado en el Esquema 3, para sintetizar compuestos de Fórmula 1, donde X es -C(C(1-4)alquilo)2R1 y -CHC(1-4)alquiloR1 y donde R1 es como se define en la Fórmula 1.
5 [0094] Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y las condiciones están definidos para el sustrato donde J es CH. Como se ha mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
[0095] El compuesto azido 4-1 se puede obtener a partir del compuesto 3-2 por tratamiento con un reactivo azida tal
10 como azida de sodio o preferiblemente ácido hidrazoico (HN3), y un reactivo ácido apropiado tal como TFA en un disolvente adecuado tal como THF.
[0096] El grupo azida en el compuesto 4-1 se puede reducir a un grupo amino para formar el compuesto 4-2, preferiblemente por un agente reductor que no reducirá una olefina cuando R2 es alquenilo tal como polvo de hierro
15 en presencia de NH4Cl, o, preferiblemente, polvo de zinc en presencia de ácido acético.
[0097] El grupo hidroxilo terciario en el compuesto 3-2 puede también ser convertido en un grupo amino en el compuesto I mediante la activación de 3-2 con un reactivo tal como cloruro de tionilo (SOCl2) y el atrapamiento del intermedio resultante con una primaria o amina secundaria.
20 [0098] Los compuestos de fórmula I en la que R1 es alcoxi se puede obtener a partir del compuesto hidroxilo 3-2 por tratamiento con reactivos ácidos tales como ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido trifluoroacético (TFA) y luego de captura del catión terciario resultante con un alcohol R13OH (donde R13 es CH2CH2NA1A2 o CH2CH2ORa).
25 [0099] El compuesto de hidroxilo 3-2 puede también hacerse reaccionar con una sulfonamida R14SO2NRaH en presencia de un ácido de Lewis (LA) tales como eterato de trifluoruro de boro de dietiloo (BF3·OEt2) en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar el compuesto I (donde R14 es CH2CH2NA1A2 o Ra).
[0100] Los compuestos de fórmula I en la que R1 es un sulfuro se puede obtener a partir del compuesto 3-2 por
30 tratamiento con reactivos ácidos tales como ácidos TFA o de Lewis tales como BF3·OEt2 y luego atrapando del catión terciario resultante con un tiol R14SH (donde R14 es CH2CH2NA1A2 o Ra).
[0101] Los compuestos de Fórmula I en la que R1 es un sulfuro se puede oxidar más al sulfóxido o sulfona de la Fórmula I de acuerdo con los procedimientos de oxidación de sulfuro correspondiente como se describe en el
35 Esquema 1.
[0102] Los compuestos de fórmula I en la que R1 es una sulfona también puede obtenerse directamente a partir del compuesto 3-2 por reacción con sal de un metal sulfinato R14SO2M (donde M es Na o K) (ver, por ejemplo, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)).
40 [0103] Se entiende que los grupos funcionales en este esquema se pueden derivatizar adicionalmente como se describe en el Esquema 1. Por ejemplo, el grupo amino en el compuesto 4-2 puede hacerse reaccionar con diversos electrófilos. El grupo amino puede hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos de acuerdo con procedimientos estándar para la formación de enlace amida o por reacción con cloruros de ácido o ésteres activados para formar
45 compuestos de amida como se describe en el Esquema 1. Se puede también reaccionar con un agente carbonilación apropiado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol o trifosgeno, preferiblemente, en presencia de una base, tal como piridinaa o DIEA. El intermedio así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria, para dar el compuesto de urea correspondiente. Del mismo modo, el grupo amino en el compuesto 4-2 puede hacerse reaccionar con un agente oxalylation apropiado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base, tal
50 como piridinaa o DIEA y el intermedio así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria para proporcionar los compuestos oxalamida. Además, el grupo amino puede hacerse reaccionar con aldehídos adecuados o cetonas en presencia de reactivos reductores adecuados tales como NaBH4 o NaBH3CN o, preferiblemente, NaBH(OAc)3 de acuerdo con procedimientos estándar para la aminación reductora como se describe en el Esquema 1, para formar compuestos de Fórmula I en la que R1 es -NA1A2.
Esquema 5
[0104] El Esquema 5 describe la síntesis de compuestos de Fórmula 1 en la que X es C1-4 alquiloR3R4a y Z es H. Para ilustrar la metodología de este esquema, los reactivos y las condiciones para el sustrato donde J es CH se definen utilizando comercialmente disponible 2-fenilopropano-1,2-diol como material de partida 5-1. Se entiende que cuando (2-piridil) propano diol (Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2175-2187, (1997)) donde J es N, se emplea como material de partida 5-1, modificaciones menores de las condiciones de reacción y pueden ser necesarios los reactivos preferidos.
[0105] P2-protegido 2-fenilopropano-1,2-diol 5-2 se puede emplear en este protocolo sintético. Los ejemplos de 45 grupos protectores de O adecuados pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", por Theodora
W. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999). Las protecciones preferidas de los hidroxilos incluyen la conversión de diol 5-1 a 5-2 correspondiente diacetato donde P2 es CH3CO (Tetrahedron, 46 (20), 7081, (1990)).
[0106] La conversión del intermedio 5-2 a 5-4 se puede lograr a través de cualquiera de halogenación, preferentemente bromación, del intermedio 5-2 para obtener intermedia 5-3 (donde R15 es Br), seguido por aminación catalizada por metales en halo intermedio 5-3 (para una revisión, véase: Buchwald SL, y otros, Curr Top Chem, 219: 131-209 (2001) y JF Hartwig en "Oeganopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Wiley Interscience, Nueva York (2002).) o por nitración del compuesto intermedio 5-2 para obtener nitro intermedio 5-3 (donde R15 es
55 NO2), seguido de reducción del grupo nitro (para referencias ver, el grupo nitro en Organic Synthesis "por Noboru Ono, John Wiley & Sons. Inc,). El método preferido para esta transformación es la nitración del compuesto intermedio 5-2 con HCl conc. HNO3 para obtener el compuesto nitro 5-3, seguido de reducción del grupo nitro, preferiblemente por hidrogenación catalítica para obtener la amina correspondiente 5-4.
[0107] Los compuestos de fórmula 5-6 pueden obtenerse por orto-halogenación, preferentemente bromación, de anilina sustrato 5-4 para obtener intermedio 5-5 (L4 es un halógeno), seguido de una reacción de acoplamiento catalizada por metales con un socio adecuado como se ha descrito previamente en el Esquema 1 para introducir R2. Las condiciones preferidas para la bromación del intermedio 5-4 son NBS en un disolvente adecuado tal como DMF, DCM o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizadas por metales, preferentemente reacciones de Suzuki, pueden 65 realizarse de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de paladio (0) catalizador tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (Pd2(dba)3) en presencia de un no acuoso base tal como K3PO4 y un ligando de
fosfina tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (S-Phos) en disolventes adecuados tales como tolueno, DME o dioxano.
[0108] El grupo amino en el compuesto 5-6 se puede acoplar con un ácido heterocíclico P1-WCOOH (o una sal 5 correspondiente de los mismos P1-WCOOM2, M2 es Li, Na o K), de acuerdo con los procedimientos de formación de enlace amida como se describe en el Esquema 1 para formar amida de 5-7.
[0109] Cuando P2 es un grupo presente en el compuesto final, y W en el compuesto 5-7 contiene un grupo protector opcional P1, P1 se elimina en este punto. Por ejemplo, cuando W es imidazol opcionalmente protegido con SEM, el
10 grupo SEM se puede quitar, ya sea con reactivos ácidos tales como TFA o fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) para obtener el producto final I (en la que R3 y R4a son OP2). El método preferido de desprotección es el tratamiento del compuesto 5-7 con TFA.
[0110] Cuando P2 no está en el producto final y se utiliza sólo como un grupo protector, P2 en el compuesto
15 intermedio 5-7 se puede quitar en este punto por la metodología estándar (véase la referencia verde y Wuts arriba) para desenmascarar la función diol al tiempo que conserva grupo protector P1 cuando está presente. El método preferido de desprotección cuando, por ejemplo, P2 es CH3CO, implica la saponificación de diacetato de 5 a 7 con una base inorgánica tal como KOH en un disolvente adecuado tal como EtOH para proporcionar 5-8.
20 [0111] Cuando los grupos hidroxilo están presentes en el compuesto final, y W en el compuesto 5-8 contiene un grupo protector opcional P1, P1 se puede quitar en este punto como se ha descrito previamente para obtener el producto final I (en la que R3 y R4a son OH).
[0112] Los grupos hidroxilo del diol 5-8 también se pueden convertir en grupos salientes L7 para obtener intermedio
25 5-9 usando métodos conocidos en la bibliografía para más funcionalizaciones. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son L7 mesilatos, tosilatos, triflatos y halógenos tales como Br o I. El grupo saliente preferido es el mesilato que se pueden preparar por la reacción de diol 5-8 con CH3SO2Cl y un bases de aminas terciarias tales como Et3N en DCM .
30 [0113] Está claro para aquellos que son expertos en la técnica que el intermedio 5-9 se puede someter a diversas reacciones de sustitución en condiciones de reacción apropiadas con nucleófilos tales como aminas, alcoholes y tioles para introducir R3 y R4a (donde R3 es R4a) en 5 a 10 intermedio. Cuando W en el compuesto 5-10 contiene un grupo protector opcional P1, se puede quitar en este punto para obtener el producto final I como se describe anteriormente.
35 [0114] Se entiende que R3 y R4a en intermedios 5-10 y que se pueden funcionalizar adicionalmente como se describe en el Esquema 1.
Esquema 6
[0115] El Esquema 6 ilustra una ruta para la preparación de 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 6-5 en la que Ra es H
o C(1-4)alquilo, y Rc es H, alquilo, -CN, -CONH2 o que se utilizan como intermedios en la síntesis de compuestos de 65 Fórmula I en la que W es imidazol.
[0116] Los imidazols de Fórmula 6-1 en la que Ra es H o C(1-4)alquilo, y Rc es H, C(1-4) alquilo o -CN o bien están disponibles comercialmente o, en el caso de Rc es -CN, están fácilmente disponibles a partir de aldehídos disponibles en el comercio (6-1, donde Rc es CHO) por reacción con hidroxilaminas, seguido por deshidratación con un reactivo adecuado tal como oxicloruro de fósforo o anhídrido acético (Síntesis, 677, 2003). Los imidazols de Fórmula 6-1 se protegen con un grupo adecuado (P1) tal como un metoximetiloamina (MOM), o preferiblemente un grupo SEM para dar compuestos de fórmula 6-2 (ver Theodora W. Greene y Peter GM Wuts, Protective Groups in Síntesis orgánica, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
[0117] Los imidazols de Fórmula 6-2, en donde Rc es -CN, se halogena con un reactivo adecuado, tal como Nbromosuccin-imida o N-yodosuccinimida bajo cualquiera de las condiciones de electrófilos en un disolvente tal como DCM o CH3CN o bajo condiciones radicales en la presencia de un iniciador tal como azobis (isobutironitrilo) (AIBN)
L8
en un disolvente tal como CCL4 para dar compuestos de Fórmula 6-3, donde es un grupo saliente (preferiblemente bromo o yodo). Intercambio de halógeno-magnesio en compuestos de Fórmula 6-3 proporciona la especie de organomagnesio, que se hace reaccionar a continuación con un electrófilo adecuado para proporcionar compuestos de fórmula 6-4. Las condiciones preferidas para el intercambio de halógeno-magnesio están utilizando un reactivo de magnesio alquilo-, preferiblemente cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas entre -78°C -a 0°C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etiloo o cianoformiato de etiloo. Para ver ejemplos de cambio de magnesio halógeno en Cianoimidazols véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
[0118] Para imidazols de Fórmula 6-2, en donde Rc no es -CN, éstos se pueden convertir directamente a imidazols de Fórmula 6-4 por desprotonación con una base adecuada tal como un alquilo-litio seguido de la reacción con un electrófilo tal como se describe anteriormente para la especie de organomagnesio. Las condiciones preferidas son el tratamiento de la imidazol con n-butil-litio en THF a -78°C y enfriamiento rápido de la especie de organolitio resultantes con cloroformiato de etiloo (para ejemplos, ver Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988)).
[0119] Los ésteres de fórmula 6-4 pueden entonces ser hidrolizados a ácidos carboxílicos (M es H)O sales carboxilato (M es Li, Na o K,) de fórmula 6-5 con un equivalente de un hidróxido de metal acuoso (MOH) solución, preferiblemente hidróxido de potasio en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol. Síntesis de compuestos de Fórmula 6-5, donde Rc es -CONH2 se realiza tratando primero compuestos de Fórmula 6-4, donde Rc es -CN con un alcóxido apropiado, tal como etóxido de potasio para convertir el grupo ciano en un grupo imidato (reacción de Pinner) seguido de hidrólisis tanto de la éster y grupos imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
Esquema 7
[0120] El Esquema 7 ilustra una ruta a 2-imidazolcarboxilatos de Fórmula 7-3 o 7-5, donde Re es cloro o bromo, y M es H, Li, K, Na o que se utilizan como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I en la que W es imidazol.
[0121] Los compuestos de Fórmula 7-1 se preparan primero por protección de imidazolcarboxilato etiloo disponible en el mercado de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 6, preferiblemente con un grupo SEM.
[0122] Los compuestos de Fórmula 7-2 se preparan por reacción de compuestos de fórmula 7-1 con un equivalente de un reactivo de halogenación apropiado, tal como NBS o N-clorosuccinimida (NCS) en un disolvente adecuado tal
como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de Fórmula 7-4 se preparan por reacción de compuestos de Fórmula 7-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenación apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN o DMF, a temperaturas entre 30°C a 80°C. Los imidazols de Fórmula 7-3 y 7-5 se obtienen entonces a partir de los respectivos ésteres por hidrólisis como se describe en el Esquema 6.
Esquema 8
[0123] El Esquema 8 ilustra un método para la preparación de imidazols de Fórmula 8-3, donde Rf es -SCH3, -SOCH3, o -SO2CH3, y M es H, Li, K, Na o que se utilizan como intermedios en la síntesis de de los compuestos de Fórmula I donde W es imidazol.
20 [0124] Imidazol 8-1 (WO 1996011932) se protege de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 6, preferiblemente con un grupo protector SEM para dar compuestos de Fórmula 8-2. la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema 6 da compuestos de fórmula 8-3, donde Rf es -SCH3. La oxidación de 2metilotioimidazols de fórmula 8-2 con un equivalente de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis del éster de
25 acuerdo con el procedimiento en el Esquema 6 da compuestos de fórmula 8-3, donde Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema 6 da compuestos de fórmula 8-3, donde Rf es -SO2CH3. El reactivo preferido para la oxidación es MCPBA en DCM. Referencias para la conversión de sulfuros a sulfóxidos y sulfonas se dan en el Esquema 1.
30 [0125] Los siguientes ejemplos son sólo para fines de ejemplo y no son en modo pretenden limitar la invención. Los compuestos de los siguientes ejemplos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones son sólo para referencia.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 y Ejemplo 2
4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metanosulfonilamino-1-metilo-etilo) feniloo] -amida
(1) y 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-isopropenil-fenilo)-amida (2)
[0126]
a) 1-(2-trimetilo-etoximetilo) -1H-imidazol-4-carbonitrilo
[0127]
[0128] Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0,50 g, 5,2 mmol) (Síntesis, 677, 2003), 2-(trimetilosililo) de cloruro de etoximetiloo (SEMCl) (0,95 ml, 5,3 mmol), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmol), y acetona (5 ml) se agitó durante 10 h a RT. La mezcla se diluyó con acetato de etiloo (EtOAc) (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30%/hexano para dar 0,80 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (CI (CH4), m/z) Calcd. para C10H17N3OSi, 224,1 (M+H), encontrado 224,1.
b) 2-Bromo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
[0129]
[0130] A una solución de 1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en CCL4 (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (0,61 g, 3,4 mmol) y azobis (isobutironitrilo) (AIBN) (cat), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30%/hexano para dar 0,73 g (77%) de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (CI (CH4), m/z) Calc. para C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), encontrado 302,1/304,1.
c) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico éster etílico del ácido
[0131]
[0132] A una solución de 2-bromo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) a -40°C se añadió gota a gota una solución de 2 M i-PrMgCl en THF (1 ml). La reacción se dejó en agitación durante 10 min a -40°C y después se enfrió a -78°C, y se añadió cianoformiato de etiloo (0,30 g, 3,0 mmol). La reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAC(20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30%/hexano para dar 0,40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H21N3O3Si, 296,1 (M+H), encontrado 296,1.
d) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio
[0133]
[0134] A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (0,40 g, 1,3 mmol) (como se preparó en la etapa anterior) en etanol (3 ml) se añadió una solución de KOH 6 M (0,2 ml, 1,2 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min y después se concentró para dar 0,40 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C11H16KN3O3Si, 266,1 (M-K), encontrado 266,0.
e) 4-Bromo-2-ciclohex-1-enil-feniloamina
[0135]
10 [0136] A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-feniloamina (2,00 g, 6,71 mmol), 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametiloo[1,3,2 ] dioxaborolano (1,40 g, 6,71 mmol) y Pd(PPH3) 4 (388 mg, 0,336 mmol) en 40 ml de 1,4-dioxano se añadió una solución 2,0 M aq NA2CO3 (26,8 ml, 53,7 mmol). Después de agitar a 80°C durante 5 h en atmósfera de Ar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente (RT). La mezcla se trató con EtOAC(100 ml), se lavó con H2O (3 x 30 ml)
15 y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-20%/hexano) para dar 1,47 g (87%) del compuesto del título como un aceite de color marrón claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H14BrN, 252,0 (M+H), encontrado 252,0.
20 f) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenilo) -amida
[0137]
[0138] A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1-enil-feniloamina (tal como se preparó en la etapa anterior, 1,23 g, 4,88
35 mmol), potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) -1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d), 1,49 g, 4,88 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirolidinaofosfonio (PyBroP) (2,27 g, 4,88 mmol) en 25 ml de DMF se añadió N, N-diisopropiletiloamina (DIEA) (2,55 ml, 14,6 mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se trató con 100 ml de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó (NA2SO4). El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc al 5
40 10%/hexano) para dar 2,21 g (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 9,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz) , 7,31 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J=8,3 Hz), 2,19-2,33 (m, 4H), 1.75-1,88 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J=8,3 Hz), 0,00 (s, 9H).
g) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenilo) -amida
[0139]
[0140] A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico (4-bromo-2-ci-clohex-1-enil
fenilo) -amida (como preparado en la etapa anterior, 1,20 g, 2,39 mmol) en 10 ml de DCM (CH2Cl2) se añadió 0,30
ml de EtOH, seguido de 5,0 ml de TFA. Después de agitar a RT durante 3 h, la mezcla se trató con 20 ml de n
60 propanol y se concentró a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar 853 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (dimetilosulfóxido (DMSO) -d6; 400 MHz): δ 9,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,39 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,80 (m, 1H), 2.12 a 2.25 (m, 4H), 1,61-1,77 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H15BrN4O, 371,0 (M+H), encontrado 371,0.
65 h) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) -fenilo] -amida
[0141]
[0142] A una solución de 4-ciano-imidazol-2-1H-carboxílico (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenilo) -amida (como se preparó en la etapa anterior, 50,0 mg, 0,135 mmol) en 2 ml de THF a -78°C bajo Ar se añadió isopropil magnesio cloruro (71 ml, 0,14 mmol, 2,0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a RT y se agitó durante 15 min, se enfrió a -78°C de nuevo. A la mezcla se añadió terc-butil-litio (240 µl, 0,405 mmol, 1,7 M en pentano) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 5 min y luego acetona (0,40 ml, 0,68 mmol) se añadió. La reacción se calentó a RT y se agitó durante 1 h bajo Ar. La mezcla se trató con 1 ml de NH4Cl saturado seguido de 40 ml de EtOAc y se lavó con H2O (10 ml), salmuera (5 ml) y se secó (NA2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (1-2% de MeOH/DCM) dio 32,1 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 11,88 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,42(dd, 1H, J=8,6, 2,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,87 (m, 1H), 2,23-2,34 (m, 4H), 1,73-1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 1H , OH), 1,61 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H22N4O2, 351,2 (M+H), encontrado 351,0.
i) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metanosulfonilamino-1-metilo-etilo) fenilo]-amida
(1) y 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-isopropenil-fenilo)-amida (2)
[0143] A una solución de 4-ciano-imidazol-2-1H-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) fenilo]amida (como preparado en la etapa anterior, 30,0 mg, 0,0856 mmol) y metanosulfonamida (40,7 mg, 0,428 mmol) en 1 ml de THF a -78°C se añadió BF3·OEt2 (16,0 µl, 0,128 mmol) en atmósfera de Ar. La mezcla resultante se calentó a -10°C y se agitó durante 2 h y después a RT durante 16 h bajo Ar. La reacción se trató con 2 ml de NaHCO3 acuoso saturado y 10 ml de salmuera y después se extrajo con EtOAC(2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc al 10-20%/DCM) para dar el compuesto del título 1 (24,3 mg, 66%) como un sólido blanco y el compuesto del título 2 (9,3 mg, 33%) como un sólido blanco. 1: 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 11,89 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,72(d, 1H, J=2,3 Hz) , 7,59 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,29 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,84 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2.18-2,34 (m, 4H), 1,74-1,88 (m, 4H), 1,80 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H25N5O3S, 428,2 (M+H), encontrado 428,0. 2: 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 12,56 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,88 (m, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,11 (m, 1H), 2,242,36 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,76-1,91 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H20N4O4, 333,2 (M+H), encontrado 333,1.
Ejemplo 3
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-acetiloamino-1-metilo-etilo)-2-ciclohex-1-enil-fenilo] -amida
[0144]
a) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-azido-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] -amida
[0145]
[0146] A una mezcla de 4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico en ácido [2-ciclohex-1-enil-4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) Fenilo]-amida (como preparado en el ejemplo 1, etapa (h), 15,0 mg, 0,0428 mmol) y NaN3 (27,8 mg, 0,428 mmol) en 1 ml de cloroformo a 0°C bajo Ar se añadió TFA (49 µl, 0,64 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h
15 bajo Ar. Se trata con 30 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (0-5% de EtOAc/DCM) dio 13,6 mg (84%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N7O, 376,2 (M+H), encontrado 376,0.
20 b) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [(1-amino-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo 4-] sal de ácido acético -amida
[0147]
35 [0148] A una mezcla de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(1-azido-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-Fenilo] -amida (como preparado en la etapa anterior, 13,6 mg, 0,0362 mmol) y zinC(9,5 mg, 0,15 mmol) en 1 ml de THF se añadió ácido acético (0,20 ml). La mezcla resultante se agitó a RT durante 3 h bajo Ar. El sólido se retiró por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite marrón claro. La mezcla se trituró con DCM
40 (2 x 4 ml). El disolvente se eliminó por filtración y el sólido se secó a vacío para dar 13,5 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,29 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 2,11-2,37 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,59-1,84 (m, 4H), 1,71 (s, 6H).
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(1-acetiloamino-1-metilo-etilo)-2-ciclohex-1-enil-fenilo]-amida
45 [0149] Una mezcla de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [(1-amino-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-Fenilo 4-]-amida acético sal de ácido (como se preparó en la etapa anterior, 50,0 mg, 0,122 mmol) y DIEA (85,0 µl, 0,488 mmol) en 2 ml de CHCL3 se agitó a RT durante 5 min antes de dimetiloaminopiridinaa (DMAP) (4,1 mg, 0,037 mmol) se añadió. La mezcla se enfrió a 0°C y una solución de cloruro de acetiloo (10 ml, 0,15 mmol) gota a gota se añadió 2 ml de
50 CHCL3. La reacción se calentó a RT y se agitó durante 18 h bajo Ar. La mezcla se trató con EtOAC (40 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (1-2% de MeOH/DCM) dio 7,6 mg (16%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz) , 7,16 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 4H), 1,94
55 (s, 3H), 1,74-1,88 (m, 4H), 1,62 (s, 6H ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25N5O2, 392,2 (M+H), encontrado 391,8.
Ejemplo 4
60 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metilo-1-ureidoetilo)-fenilo] -amida
[0150]
[0151] A una solución de trifosgeno (7,2 mg, 0,024 mmol) en 2 ml de THF a 0°C se añadió una solución de 4-ciano 1H-imidazol-2-carboxílico [4-(1-amino-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] sal de ácido acético carboxílico
15 (como preparó en el Ejemplo 3, etapa (b ), 25,0 mg, 0,0611 mmol) y DIEA (32 µl, 0,18 mmol) en 2 ml de THF bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a RT durante 20 min y se enfrió a 0°C. NH3 (g) se burbujeó en la mezcla durante ca. 4 min y la reacción a continuación, se selló y se agitó a RT durante 0,5 h. La mezcla se trató con salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAC(2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (3-6% de MeOH/DCM) para dar 7,2 mg (30%) del compuesto del
20 título como un sólido blanco. 1H-RMN(CD3OD; 400 MHz): δ 8,11 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,32(dd, 1H, J=8,6, 2,1 Hz), 7,22(d, 1H, J=2,1 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 4H), 1,73-1,89 (m, 4H), 1,61 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H24N6O2, 393,2 (M+H), encontrado 393,0.
Ejemplo 5
25 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-{1-[3-(2-hidroxi-etilo) ureido] -1-metilo-etilo} -fenilo) amida
[0152]
[0153] A una solución de trifosgeno (11,9 mg, 0,0400 mmol) en 2 ml de THF a 0°C se añadió una solución de 4
45 ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(1-amino-1-metilo-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] sal de ácido acético carboxílico (como preparó en el Ejemplo 3, etapa (b), 41,0 mg, 0,100 mmol) y DIEA (52 µl, 0,30 mmol ) en 2 ml de THF bajo Ar. La mezcla resultante se agitó a RT durante 10 min y se enfrió a 0°C. Se añadió 2-amino-etanol (60,0 µl, 1,00 mmol) en la mezcla y la reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se trató con salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAC(2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó por
50 cromatografía flash en gel de sílice (2-8% de MeOH/DCM) para dar 15,1 mg (35%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,11 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,48 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,52 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J=5,6 Hz), 2,202,33 (m, 4H), 1,73-1,88 (m, 4H), 1,60 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H28N6O3, 437,2 (M+H), encontrado 437,1.
Ejemplo 6
N-(1-{4-[(4-Ciano-1H-imidazol-2-carbonilo)-amino]-3-ciclohex-1-enilo-fenilo}-1-metiloo-etiloo)-oxalamida
60 [0154]
[0155] El procedimiento del ejemplo 4 se siguió, utilizando 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(acetato de 1
15 amino-1-metilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] -amida sal de ácido acético (preparado en el Ejemplo 3, etapa (b), 28,0 mg, 0,0684 mmol), cloruro de oxalilo (51 ml, 0,10 mmol, 2,0 M en DCM) y DIEA (36 µl, 0,21 mmol). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1-2% MeOH/DCM) dio 9,2 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,14 (D, 1H, J=8,4 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J=8,4, 2,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,81 (m, 1H) , 2.22 a 2.31 (m, 4H), 1,74-1,89 (m, 4H), 1,71 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para
20 C22H24N6O3, 421,2 (M+H), encontrado 421,0.
Ejemplo 7
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-caRbamoil-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] -amida
[0156]
a) 3-(4-amino-fenilo) éster metílico del ácido propiónico sal de ácido sulfúrico
[0157]
50 [0158] A una mezcla de 3-(4-amino-fenilo) propiónico (1,00 g, 6,05 mmol) en 10 ml de alcohol metílico (MeOH) se le añadió 0,80 mL de H2SO4 conc. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h, se concentró hasta ca. medio volumen por destilación y después se enfrió a 45°C. Se añadió metilo terc-butil éter (MTBE, 15 ml). La mezcla se dejó enfriar a 0°C y se agitó durante 0,5 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 1: 4 MeOH/MTBE (2 x 10 ml), MTBE (3 x 10 ml) y se secó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (1,43 g, 85%) como un sólido
55 blanco. 1H-RMN(DMSO-d6; 400 MHz): δ 8,40 a 11,0 (s ancho, 4H), 7,34 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,2 Hz), 3,57 (s , 3H), 2,86 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,64 (t, 2H, J=7,4 Hz).
b) 3-(4-amino-fenilo) propionamida
60 [0159]
[0160] A una suspensión de ácido 3-se añadió (4-amino-fenilo) propionato de metiloo sal de ácido sulfúrico (como se preparó en la etapa anterior, 277 mg, 1,00 mmol) en 8 ml de HCl conc NH4OH 0,75 g de NaCl en 3 ml de H2O. Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla resultante se trató con 10 ml de salmuera y se extrajo con EtOAC(5
10 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron(Na2SO4) y se concentró para dar 133 mg (81%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C9H12N2O, 165,1 (M+H), encontrado 165,0.
c) 3-(4-Amino-3-bromo-fenilo) propionamida
[0161]
[0162] A una mezcla de (como se preparó en la etapa anterior, 123 mg, 0,749 mmol) en 10 ml de 1:1 1 DCM/CH3CN a 0°C se añadió a N-bromosuccinimida (NBS) (133 mg, 0,749 mmol) en 4 ml de 1: 1 DCM/CH3CN. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante 1 h bajo Ar. Se trata con 20 ml de salmuera, la mezcla se extrajo con EtOAC(3 x 20
30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1-4% de MeOH/DCM) dando 133 mg (81%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C9H11BrN2O, 243,0 (M+H), encontrado 242,9.
d) 3-(4-Amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) propionamida
[0163]
[0164] A una mezcla de 3-(4-amino-3-bromo-fenilo) propionamida (preparado en el paso anterior, 100 mg, 0,411
50 mmol), 2-ciclohex-1-enil-4,4,5 se añadió, 5-tetrametilo-[1,3,2] dioxaborolano (94,1 mg, 0,452 mmol) y Pd(PPH3) 4 (47,5 mg, 0,0411 mmol) en 3 ml de 1,4-dioxano solución 2,0 M aq NA2CO3 ( 1,64 ml, 3,29 mmol). Después de agitar a 80°C durante 16 h en atmósfera de Ar, la reacción se enfrió a RT y se trató con 15 ml de salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAC(2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron(Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM), dando 88,1 mg (88%) del
55 compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H20N2O, 245,2 (M+H), encontrado 245,1.
e) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-caRbamoil-etilo) -2-Cy clohex-1-enilfenilo] -amida
[0165]
[0166] A una mezcla de 3-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) propionamida (preparado en el paso anterior, 85,0 mg, 0,378 mmol), potasio 4-ciano-1-(2-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d), 117 mg, 0,383 mmol) y PyBroP (179 mg, 0,383 mmol) en DIEA se añadió 2,5 ml de DMF ( 182 µl, 1,04 mmol). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se trató con 30 ml de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) para dar 156 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H35N5O3Si, 494,3 (M+H), encontrado 494,0.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-caRbamoil-etilo) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] -amida
[0167] A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [4-(acetato de 2caRbamoil) -2-ciclohex-1-enil-fenilo] carboxílico (como se preparó en la etapa anterior, 150 mg, 0,304 mmol) se añadió en 2 ml de DCM 60 µl de EtOH, seguido de 1 ml de TFA. La solución resultante se agitó a RT durante 3 h. La reacción se trató con 20 ml de n-propanol y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2-5% de MeOH/DCM) para dar 86,1 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,08 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J=8,3, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,79 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,50 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2.20 a 2.30 (m, 4H), 1,72-1,88 ( m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N5O2, 364,2 (M+H), encontrado 364,1.
Ejemplos 8 y 9
3-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonilo)-amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -propiónico (8) y 3-{4 -[(4Carbamoil-1H-imidazol-2-carbonilo) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -propiónico (9)
[0168]
[0169] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-carbamoil-etilo) -2-ciclohex-1-enil-Fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 7 , la etapa (f), 30,0 mg, 0,0826 mmol) en 1 ml de 1: 1 MeOH/THF se añadió 6 N NaOH (138 µl, 0,826 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h y a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 10 ml de H2O, se neutralizó a un pH de ácido cítrico acuoso al 6 con 15% y se extrajo con EtOAC(2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con 1-5% de MeOH/DCM para proporcionar 13,8 mg (46%) del compuesto del título 8 como un sólido blanco y 11,3 mg (36%) del compuesto del título 9 como un blanco sólido. 8: 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J=8,3, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,80 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,60 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,26 (m, 4H), 1,74-1,88 ( m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H20N4O3, 365,2 (M+H), encontrado 365,2. 9: 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,01 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J=8,3, 2,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,82 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,60 (t, 2H, J=7,6 Hz), 02/22 a 02/31 (m, 4H), 1.77-1,88 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H22N4O4, 383,2 (M+H), encontrado 383,2.
Ejemplo 10
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-carbamoil-etilo) -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0170]
a) 3-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] propionamida
[0171]
[0172] El compuesto del título se preparó por el procedimiento de acoplamiento Suzuki del Ejemplo 7, la etapa (d) usando 3-propionamida (4-amino-3-bromo-fenilo) (preparado en el Ejemplo 7, la etapa (c), 76,0 mg, 0,351 mmol), y 4,4 dimetilociclohexen--ácido borónico 1-ilo (59,5 mg, 0,387 mmol). cromatografía en gel de sílice (0-2% de
35 MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (79 mg, 92%) como un aceite de color marrón claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H24N2O, 273,2 (M+H), encontrado 273,2.
b) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-carbamoil-etilo) -2-(4,4-dimetilociclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0173]
55 [0174] El compuesto del título se preparó por el procedimiento de acoplamiento del Ejemplo 7, etapa (e) el uso de 3[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil)-fenilo] propionamida ( como se preparó en la etapa anterior, 75,0 mg, 0,307 mmol), y potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d), 103 mg, 0,338 mmol). cromatografía en gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (124 mg, 82%) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H39N5O3Si, 522,3 (M+H), encontrado 522,1.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(2-carbamoil-etilo) -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) Fenilo] -amida
[0175] Una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(acetato de 2-carbamoil) -2
65 (4,4-dimetilo-ciclohexano 1-enil) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior, 160 mg, 0,307 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (357 µl, 0,357 mmol, 1,0 M en THF) en 4,5 ml de THF se agitó a reflujo durante 1,5 h en
atmósfera de Ar. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con EtOAC(40 ml), se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (5 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de flash en gel de sílice (MeOH al 5%/DCM) para dar 29,2 mg (24%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,09 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,14
5 (dd, 1H, J=8,3, 2,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J=2,1 Hz), 5,71 (m, 1H), 2,89 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,50 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) , 1,57 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25N5O2, 392,2 (M+H), encontrado 392,2.
Ejemplo 11
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-hidroxi-1-hidroximetilo-etilo) Fenilo] -amida
[0176]
a) 2-(3-Bromo-4-nitro-fenilo)-éster dimetílico del ácido malónico
[0177]
[0178] A una suspensión de NaH (364 mg, 9,08 mmol) en 10 ml de DMF a 0°C se añadió éster dimetílico del ácido malónico (519 ml, 4,54 mmol). La mezcla resultante se calentó a RT y se agitó durante 0,5 h bajo Ar. Se añadió 2bromo-4-fluoro-1-nitro benceno (500 mg, 2,27 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó a RT durante 16 h bajo Ar. A continuación, la mezcla se trató con 2 ml de solución acuosa saturada de NH4Cl, seguido de 10 ml de H2O y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (5 ml) y se secaron(NA2SO4). La eliminación del disolvente a vacío seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel
45 de sílice (1: 4 hexano-DCM) dio 604 mg (80%) de un aceite de color amarillo-verde que contiene el compuesto del título puro como una mezcla de di-éster ( A) y su tautómero enol (B): 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): A: δ 8,48 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=8,8, 2,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,34 (s, 1H), 3,81 (s, 6H). B: δ 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,82(d, 1H, J=1,9 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz), 4,68 (s, 1H), 3,80 ( s, 6H).
b) 2-(3-ciclohex-1-enil-4-nitro-fenilo) éster dimetílico del ácido malónico
[0179]
[0180] A una mezcla de 2-(3-bromo-4-nitro-fenilo) malonato de dimetiloo (preparado en el paso anterior, 300 mg,
0,903 mmol), ácido borónico ciclohex-1-enil ( se añadieron 125 mg, 0,994 mmol) y dicloro [1,1'-bis (difenilofosfino) rocene fermentación] paladio (II) diclorometano aducto (Pd(dppf) Cl2) (66,0 mg, 0,0903 mmol) en 5 ml de DMF K3PO4 (765 mg, 3,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 9 h bajo Ar. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 50 ml de EtOAc, se lavó con H2O (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó
5 (NA2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con 10% de EtOAchexano para proporcionar 210 mg (70%) del compuesto del título como un aceite amarillo: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H19NO6, 334,1 (M+H), encontrado 334,0.
c) 2-(4-Amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) éster dimetílico del ácido malónico
[0181]
[0182] Una mezcla de 2-(3-ciclohex-1-enil-4-nitro-fenilo) malonato de dimetiloo (preparado en el paso anterior, 200
25 mg, 0,600 mmol), polvo de hierro (168 mg, 3,00 mmol) y NH4Cl (321 mg, 6,00 mmol) en 6 ml de etanol se agitó a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 30 ml de H2O y se extrajo con EtOAC(3 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (NA2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (30% EtOAc-hexano) para dar 129 mg (71%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H21NO4, 304,2 (M+H), encontrado 304,1.
30 d) 2-(4-{[4-Ciano-1-(2-trimetiloosilanilo-etoximetiloo)-1H-imidazol-2-caRbonyl]-amino}-3-ciclohex-1-enilofenilo) éster dimetílico del ácido malónico
[0183]
[0184] A una mezcla de 2-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) éster dimetílico del ácido malónico (según se preparó en la etapa anterior, 100 mg, 0,330 mmol), potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de 50 metiloo (como se preparó en el Ejemplo 1, etapa (d), 106 mg, 0,346 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirolidinaofosfonio (PyBroP) (154 mg, 0,330 mmol) en 3 se añadió ml de DMF DIEA (0,172 ml, 0,990 mmol). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se trató con 50 ml de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 15 ml), salmuera (15 ml) y se secó (NA2SO4). El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5-10% EtOAc-hexano) para dar 118 mg (85%) del compuesto del título como un aceite incoloro: Espectro
55 de masas (ESI, m/z ): Calc. para C28H36N4O6Si, 553,2 (M+H), encontrado 552,6.
e) 2-{4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-caRbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} éster dimetílico de ácido malónico
[0185]
10 [0186] A una solución de 2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3-Ciclohex-1enil-fenilo) éster dimetílico del ácido malónico (según se preparó en la etapa anterior, 145 mg, 0,262 mmol) en 1,0 ml de DCM (CH2Cl2), se añadió 1,0 ml de TFA. Después de agitar a RT durante 4 h, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (20-30% de EtOAc-hexano) para dar 93 mg (84%) del
15 compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22N4O5, 423,1 (M+H), encontrado 422,8.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-hidroxi-1-hidroximetilo-etilo) Fenilo] -amida
20 [0187] A una mezcla de 2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} éster Thyl ácido malónico dimeticona (tal como se preparó en el paso anterior, 30,0 mg, 0,0710 mmol) y NaBH4 (13,4 mg, 0,355 mmol) en 1 ml de terc-butil alcohol (t-BuOH) a 80°C se añadió MeOH (50 µl) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 h bajo Ar. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con ácido cítrico acuoso al 10% a un pH de 7. Después, la mezcla se trató con 30 ml de EtOAc, se lavó con H2O (5 ml) y salmuera (10 ml). La capa
25 orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con 1-5% de MeOH-DCM para dar 14,1 mg (61%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1HRMN(CD3OD; 400 MHz): δ 8,00 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=8,2, 2,3 Hz), 7,46 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,59 (m, 1H), 3.71-3,84 (m, 4H), 3,29 (m, 1H), 2.15 a 2.29 (m, 4H), 1,67-1,84 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H22N4O3, 367,2 (M+H), encontrado 366,8.
Ejemplo 12
Ácido acético 3-2--acetoxi {4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -propylester sal trifloroacetic ácido
[0188]
50 a) El ácido acético 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) propil éster
[0189]
[0190] A una solución de ácido acético 3-acetoxi-2-(4-amino-fenilo) propil (Tetrahedron, 46 (20), 7081, (1990), 1,2 g, 5,0 mmol) en DCM (50 ml ), se añadió NBS (903 mg, 5,07 mol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h y se sometió al tratamiento habitual para obtener ácido acético 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenilo) propil (1,4 g, 89%) que se se usó directamente en el siguiente paso.
5 [0191] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento Suzuki del Ejemplo 1, etapa (e) usando ácido acético 3-acetoxi-2-(4-amino-3-bromo-fenilo) propil (como se preparó anteriormente) y ciclohex-1-enil borónico: espectro de masas, (ESI, m/z): Calc. para C19H25NO4, 332,1 (M+H), encontrado 332,1.
b) El ácido acético 3-acetoxi-2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -310 ciclohex-1-enil-fenilo ) propil éster
[0192]
[0193] El ácido acético 3-acetoxi-2-(4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) propil (como se preparó en el paso anterior) se
30 acopló a 4-ciano-1-(2-trimetilo etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico, sal de potasio (preparada como en el Ejemplo 1, etapa (d)) como se describe en el Ejemplo 1, etapa (f) para obtener el compuesto del título: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C30H40N4O6Si, 581,2 (M+H), encontrado 581,0.
c) Ácido acético 3-acetoxi-2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} 35 propilester sal de ácido trifluoroacético
[0194] Una solución de ácido acético 3-acetoxi-2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonoil] amino} -3-ciclohex -1-enil-fenilo) propil (como se preparó en la etapa anterior, 102 mg, 0,175 mmol) en DCM (2 ml) se trató con alcohol etílico (EtOH) (60 µl) y TFA (0,6 ml) a RT durante 2 hORas y se concentró al vacío. La mezcla de 40 reacción se disolvió en DCM (10 ml) y se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó (NA2SO4) y se concentró. El sólido obtenido se suspendió en 1: 1 de éter/hexano, se sonicó y se concentró al vacío. El residuo resultante se secó al vacío para obtener el compuesto del título (57 mg, 57%): 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 12,90 (br s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,32(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,82 (br s, 1H), 4,38 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 1,75-1,92 (m,
45 4H): espectro de masas, (ESI, m/z): Calculado . para C24H26N4O5, 451,2 (M+H), encontrado 451,0.
Ejemplo 13
2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -2-metilo-propiónico ácido
[0195]
a) 2-(4-{[4-Ciano-1-(2-trimetilosilanyl-ethoxymetilo)-1H-imidazol-2-carbonilo]-amino}-3-ciclohex-1-enilo-fenilo65 2-metilo-propiónico éster metílico del ácido
[0196]
[0197] Una mezcla de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico (4-bromo-2-ciclohexano 1-enilfenilo) -amida (tal como se preparó en el Ejemplo 1, la etapa (f), 100 mg, 0,200 mmol), (1-metoxi-2-metilo15 propeniloxi) tri-metilo-silano (61 µL, 0,30 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (10,2 mg, 0,0200 mmol) y ZnF2 (10,3 mg, 0,100 mmol) en 2 ml de DMF se agitó a 80°C durante 2 d bajo Ar. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAC(2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). Después de secar sobre NA2SO4 y concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM) para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 46%) como un aceite incoloro. LC-MS (ESI, m/z): Calc.
20 para C28H38N4O4Si, 523,3 (M+H), encontrado 523,0.
b) 2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -2-metiloo-propiónico ácido éster de metiloo
25 [0198]
[0199] El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g) usando 2-(4 -{[4-ciano-1-(2trimetiloosilanilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonilo ] amino} -3-ciclohex-1-enil-fenilo) metílico del ácido -2-metilo
40 propiónico ter es-(como se preparó en la etapa anterior, 80,0 mg, 0,153 mmol). El compuesto del título (60 mg, 100%) es un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24N4O3, 393,2 (M+H), encontrado 393,1.
c) 2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -2-metilo-propiónico
45 [0200] A una solución de 2-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} éster metílico del ácido -2-metilo-propiónico ( como se preparó en la etapa anterior, 60,0 mg, 0,153 mmol) en 1 ml de 1: 1 THF/MeOH se añadió 6 N NaOH (250 µl, 1,50 mmol). Después de agitar a RT durante 18 h, la mezcla se trató con 10 ml de H2O y se lavó con EtOAC(3 x 10 ml). La capa acuosa se acidificó a un pH de 6 con HCl acuoso 1 N y se extrajo con 10: 1 EtOAc-MeOH (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó
50 (NA2SO4). El disolvente orgánico se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (48 mg, 83%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,19 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 2,17-2,40 ( m, 4H), 1,76-1,92 (m, 4H), 1,57 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O3, 379,2 (M+H), encontrado 379,2.
55 Ejemplo 14
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-metilo-1-tiomorfolina-4-il-etilo) fenilo] -amida
60 [0201]
a) 4-Bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) feniloamina
[0202]
[0203] Una mezcla de 4-bromo-2-yodo-feniloamina (873 mg, 2,93 mmol), 4,4-dimetilociclohexen-1-ilborónico ácido (496 mg, 3,22 mmol), Pd(PPH3)4 (169 mg, 0,147 mmol) y 2,0 M aq Na2CO3 (11,7 ml, 23,4 mmol) en 20 ml de 1,4dioxano se agitó a 80°C durante 12 h bajo Ar. Después de enfriar a RT, la reacción se trató con EtOAC(50 ml) y se lavó con H2O (25 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se
35 purificó por cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc al 5%/hexano) para proporcionar 770 mg (91%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H18BrN, 280,1 (M+H), encontrado 280,1.
b) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1-enil) fenilo] -amida
[0204]
55 [0205] A una mezcla de 4-bromo-2-feniloamina (4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) (como se preparó en la etapa anterior, 770 mg, 2,75 mmol), potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1Himidazol-2-carboxilato de metiloo (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 840 mg, 2,75 mmol) y PyBroP (1,28 g, 2,75 mmol) en 20 ml de DMF se añadió DIEA (1,44 ml, 8,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 h bajo Ar. Se trata con 80 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó (NA2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice (EtOAc al 5-10%/hexano) dio 1,28 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H33BrN4O2Si, 529,2 (M+H), encontrado 528,9.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0206]
[0207] El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g), utilizando 4-ciano-1(etoximetilo 2-trimetiloosilanilo-)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil)-fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior, 350 mg, 0,661 mmol). Se obtuvo el compuesto del título (253 mg, 96%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 8,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H19BrN4O, 399,1 (M+H), encontrado 399,1.
d) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) Fenilo] amida
[0208]
[0209] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) Fenilo] -amida (como preparado en la etapa anterior, 200 mg, 0,501 mmol) en 8 ml de THF a -78°C bajo Ar se añadió cloruro de isopropilmagnesio (275 µL, 0,551 mmol, 2,0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a RT y se agitó durante 5 min, se enfrió a -78°C de nuevo. A la mezcla se añadió terc-butil-litio (884 ml, 1,50 mmol, 1,7 M en pentano) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 min. Acetona (736 µl, 10,0 mmol) se añadió entonces, y la reacción se calentó a RT y se agitó durante 0,5 h bajo Ar. La mezcla se trató con 5 ml de NH4Cl saturado seguido de 40 ml de EtOAc, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (NA2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida seguido de cromatografía de resolución rápida del residuo sobre gel de sílice (1-4% de MeOH/DCM) dio 101 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 12,52 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,72(d, 1H, J=2,3 Hz), 7,42(dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 2,64 (s, 1H, OH), 2,30 (m, 2H), 2,11 ( m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,59 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H26N4O2, 379,2 (M+H), encontrado 379,3.
e) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-metilo-1-tiomorfolinaa-4-il-etilo) fenilo ]-amida
[0210] A una suspensión de 4-ciano-1H imidazol 2--carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1metilo-etilo)-fenilo] amida del ácido (tal como se preparó en la etapa anterior, 65 mg, 0,17 mmol) en 1,5 ml de DCM a 0°C se añadió SOCl2 (38 µl, 0,52 mmol) bajo Ar. Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla se enfrió de nuevo a 0°C. Se añadió a la reacción tiomorfolinaa (172 µl, 1,72 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Después de calentar a RT, la mezcla se trató con EtOAC (30 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5%/DCM y luego 1-2% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 88%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 11,90 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,12 ( m, 2H), 1,60 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,33 (s, 6H), 1,12 (s, 6H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C26H33N5OS, 462,2 (M-H), encontrado 462,4.
Ejemplo 15
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-metilo-1-(1-oxo-1λ4-tiomorfolinaa-4
il) -etilo] -fenilo} -amida
[0211]
[0212] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-metilo-1-tiomorfolina-4 il-etilo) -fenilo] -amida de titanio (tal como se preparó en el Ejemplo 14, etapa (e), 30,0 mg, 0,0647 mmol) en 0,5 ml de DCM a RT se añadió (IV) isopropóxido (19 µl, 0,065 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió H2O2 (13 ml, 0,13 mmol, 30% en peso en H2O). Después de agitar a 0°C durante 4 h, la mezcla se trató con EtOAC(50 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-4% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 95%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 13,06 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,78 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,84-3,08 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,60 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,40 (s, 6H), 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C26H33N5O2S, 478,2 (M-H), encontrado 478,3.
Ejemplo 16
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {(1-enil-4,4-dimetilo-ciclohex) 4-[1-metilo-1-(etiloamino 2-metilosulfanil) etilo] fenilo 2-}-amida
[0213]
[0214] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-metilo-1-tiomorfolina-4 il-etilo) -fenilo] -amida de titanio (tal como se preparó en el Ejemplo 14, etapa (e), 38,0 mg, 0,0820 mmol) en 0,5 ml de DCM a RT se añadió (IV) isopropóxido (24.0 µl, 0,0820 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió H2O2 (18 ml, 0,16 mmol, 30% en peso en H2O). Después de agitar a 0°C durante 0,5 h y a -20°C durante 16 h, la mezcla se trató con EtOAC(50 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 15-25%/DCM) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,16 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,74 (m, 1H), 2,91-3,07 (m, 8H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,60 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,42 ( s, 6H), 1,09 (s, 6H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C26H33N5O3S, 494,2 (M-H), encontrado 494,2.
Ejemplo 17
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {(1-enil-4,4-dimetilo-ciclohex) 4-[1-metilo-1-(etiloamino 2-metilosulfanil) etilo] fenilo 2-}-amida
[0215]
[0216] El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (e) usando ácido carboxílico 4ciano-1H-imidazol-2-[2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -(1-hidroxi-1-metilo-etilo) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d), 120 mg, 0,317 mmol) y 2-metilosulfanil-etiloamina (69,0 µl, 0,951 mmol). cromatografía de gel de sílice (1-4% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (72 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,26 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,32(d, 1H, J=2,3 Hz), 5,75 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 4H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2.5 a 2.12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,60 (t , 2H, J=6,3 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,09 (s, 6H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C25H33N5OS, 450,4 (M-H), encontrado 450,2.
Ejemplo 18
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(sin 2-metanosulfonil-etiloamino) -1metilo-etilo] fenilo} -amida
[0217]
[0218] El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 16 usando 4-ciano-1H-imidazol-2carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-metilo 1-(2-metilosulfanil-etiloamino) etilo] fenilo} amida del ácido (preparado en el Ejemplo 17, 63,0 mg, 0,140 mmol). cromatografía de gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (47 mg, 70%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 9,67 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz) , 7,25 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,78 (m, 1H), 4.23 a 6.25 (br s, 2H), 3,14 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,98 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,60 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,49 (s, 6H), 1,11 (s, 6H) . Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C25H33N5O3S, 482,2 (M-H), encontrado 482,4.
Ejemplo 19
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-{1 -[(2-metanosulfonil-metiloo)-amino] 1-metilo-etilo} -fenilo) amida del ácido
[0219]
[0220] Una mezcla de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(2methanesulfo-nyl-etiloamino) -1-metilo-etilo] -fenilo} -amida (preparado en el Ejemplo 18, 8,0 mg, 0,017 mmol), se agitó yodometano (25 ml, 0,40 mmol) y NaHCO3 sólido (25 µg, 0,30 mmol) en 1,0 ml de THF a RT durante 6 h. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-2% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (5,0 mg, 61%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 11,90 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,77 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J=7,1 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,84 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,60 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,40 (s, 6H), 1,11 ( s, 6H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C26H35N5O3S, 496,3 (M-H), encontrado 496,1.
[0221] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos que se indican:
Eje mpl o
Nombre Estructura Proc edimi ento Espectro de masa (ESI-neg, m/z)
20
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-[1-(2metoxi-etiloamino)-1-metiloetilo-fenilo}-amida Ex. 14, paso( e) Calcd. for C25H33N502, 434.3 (M-H), encontrado 434,4.
21
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (2-(4,4dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-{1-((2metoxi-etilo)-metilo-amino]-1-metiloetilo}-fenilo)-amida Ex. 14, paso( e) Calcd. for C26H35N5O2 , 448.3 (M-H), encontrado 448,5.
22
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex. Calcd. for
carboxílico [2-(4,4
14, C26H33N5025
dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-(1-metilo
paso 446.3 (M
1-morfolina-4-il-etilo)-fenilo-amida
(e) H), encontrado 446,4.
23
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enilo)-4-(1-metilo-1-(4-metilopiperazinaa-1-il)-etilo-fenilo}-amida Ex. 14, paso (e) Calcd. for C27H36N6O, 459,3 (M-H), encontrado 459,5.
24
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-[1-metilo-1(2-morfolina-4-il-etiloamino)-etilofenilo}-amida Ex. 14, paso( e) Calcd. for C28H38N6O2 , 489,3 (M-H), encontrado 489,5.
Ejemplo 25
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(3,5-cis-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilometiloo) fenilo] -amida
[0222]
a) Cis-3,5-dimetilo-1-(4-nitro-fenilometanosulfonilo) -piperazinaa
[0223]
[0224] Una solución de 250 mg (1,06 mmol) de cloruro de 4-nitrofenilomethanesulfonyl y 133 mg (1,17 mmol) de cis2,6-dimetilopiperazinaa en CH2Cl2 (10 ml) se trató con 325 µl (2,33 mmol) de trietiloamina en RT durante 20 min. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se lavó con agua (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 298 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 8,25 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,24 (s, 1H), 3,59-3,53 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2.30 a 2.23 (m, 2H ), 1,04 (d, 6H, J=6,0 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H19N3O4S, 314,1 (M+H), encontrado 314,1.
b) 4-(cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) feniloamina
[0225]
[0226] Una solución de 298 mg (0,951 mmol) de 3,5-dimetilo-1-cis (4-nitro-fenilometanosulfonilo) -piperazinaa (como se preparó en el paso anterior) en MeOH (15 ml) se trató con 20 mg de 10% Pd/C(Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) y H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta del filtro se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 283 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,66 (d , 2H, J=8,4 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,48 (s, 4H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,23 -2,15 (m, 2H).
c) 2-Bromo-4-(cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) feniloamina
[0227]
[0228] Una solución de 283 mg (0,999 mmol) de 4-(cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) amina -fenilo (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (15 ml) se se enfrió a -78°C y se trató en porciones con 176 mg (0,989 mmol) de NBS. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y a RT durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 356 mg (98%) del compuesto del título como un sólido de color canela: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H20N3O2SBr, 362,0/364,0 (M+H), encontrado 361,8/363,3.
d) 2-Ciclohex-1-enil-4-(cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) feniloamina
[0229]
[0230] Una solución de 356 mg (0,983 mmol) de 2-bromo-4-(cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) feniloamina (como se preparó en la etapa anterior) en tolueno (8 ml) y EtOH (4 ml) se trató con 3,93 ml (7,86 mmol) de NA2CO3 acuoso 2,0 M y 186 mg (1,47 mmol) de ácido ciclohex-1-eniloboronic. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 170 mg (0,147 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 4,3
h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAC(10 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo con 0-4% de MeOH-CH2Cl2 dio 307 mg (86%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN(CDCL3, 400 MHz): δ 7,01 (dd, 1H, J=8,0 , 2,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,57 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,77-5,72 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2.26 a 2.13 (m, 6H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,721,64 (m, 2H), 0,99 ( d, 6H, J=6,0 Hz).
e) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(cis-3,5-dimetilopiperazinaa-1-sulfonilmetilo) -fenilo] -amida
[0231]
[0232] Una solución de 153 mg (0,422 mmol) de 2-ciclohex-1-enil-4-(cis-3,5-dimetilopiperazinaa-1-sulfonilmetilo) nylamine Phe-(como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con 295 mg (0,633 mmol) de
PyBroP y 142 mg (0,464 mmol) de 4-ciano-1-sal de potasio -1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (2-etoximetilo) (como pre-comparación en el Ejemplo 1, etapa (d)) para formar una suspensión, que se enfrió a 0°C, se trató con 184 µl (1,06 mmol) de DIEA, y se calentó a RT durante 6,5 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 163 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C30H44N6O4SSi, 613,3 (M+H), encontrado 612,9.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(Thyl cis-3,5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonylme-) fenilo] -amida
[0233] Una solución de 163 mg (0,266 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2ciclohex-1-enil-4-(cis-3 , 5-dimetilo-piperazinaa-1-sulfonilmetilo) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (15 ml) se trató con EtOH (300 µl) y TFA (4,5 ml), y se agitó a RT durante 4 h. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (RP-HPLC) (C18) con 10-80% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 30 min para dar 8,8 mg (7%) de el compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): δ 8,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz ), 7,33 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,91-5,87 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3.31 hasta 3.25 (m, 2H), 2.76-2,67 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 4H), 1,94-1,79 (m, 4H), 1,29 (d, 6H, J=6,4 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H30N6O3S, 483,2 (M+H), encontrado 482,9.
Ejemplo 26
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-ciclohex-1-enil-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] -fenilo} -amida
[0234]
a) Ácido tioacético S-[2-(4-nitro-fenilo) -etilo] éster
[0235]
[0236] Una solución de 2,00 g (8,69 mmol) de 1-(2-bromo-etilo) -4-nitro-benceno en DMSO (10 ml) se trató con 1,99 g (17,4 mmol) de tioacetato de potasio y se agitó a RT durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAC(100 ml) y se lavó con agua (6 x 60 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 1,48 g (76%) del compuesto del título como un aceite marrón: 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8.23 a 8.15 (m, 2H), 7,60 -7,53 (m, 2H),
3.27 a 3.10 (m, 4H), 3,03-2,94 (m, 3H).
b) 2-(4-nitro-fenilo) etanosulfónico
[0237]
[0238] Una solución de 1,48 g (6,57 mmol) de ácido tioacético S-[2-(4-nitro-fenilo) -etilo] éster (tal como se preparó en el paso anterior) en ácido acético (30 ml) se trató con 30 H2O2% acuoso (10 ml) y se agitó a RT durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y los disolventes se separaron a vacío a <40°C(precaución: peligro). El residuo se secó durante la noche en una bomba de alto vacío para proporcionar 1,14 g (75%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido: espectro de masas (ESI, modo negativo, m/z): Calc. para C8H9NO5S, 230,0 (M-H), encontrado 230,1.
c) 4-[2-(4-nitro-fenilo) etanosulfonil] morfolinaa
[0239]
[0240] Un matraz se cargó con 491 mg (2,12 mmol) de sólido 2-(4-nitro-fenilo) etanosulfónico (como se preparó en el paso anterior), que se trató con 3,10 ml (42,4 mmol) de cloruro de tionilo y se calienta a 80°C durante 7 h. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, el residuo se recogió en THF (20 ml), y se añadió 927 µl (10,6 mmol) de morfolinaa. La mezcla se agitó a RT durante 16 h, se diluyó con agua (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAC(2 x 70 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 370 mg (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido: RMN 1H (CDCL3; 400 MHz): δ 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 3,79-3,73 (m, 4H), 3.31 a 3.23 (m, 6H), 3.21 a 3.14 (m, 2H).
d) 4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) etilo] feniloamina
[0241]
[0242] Una solución de 370 mg (1,11 mmol) de 4-[2-(4-nitro-fenilo) etanosulfonil] morfolinaa (tal como se preparó en el paso anterior) en MeOH (20 ml) se trató con 10 % Pd/C(tipo Degussa E101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) y H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtro se lavó con MeOH, y los disolventes se evaporaron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50-g Varian MegaBond Elut SPE con 50-70% de EtOAc-hexano dio 103 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blancuzco: espectro de masas (ESI, m/z ): Calc. para C12H18N2O3S, 271,1 (M+H), encontrado 270,9.
e) 2-Bromo-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) etilo] feniloamina
[0243]
[0244] Una solución de 103 mg (0,381 mmol) de 4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] -feniloamina (como se ha preparado en el paso anterior) en CH2Cl2 (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató poco con 67,8 mg (0,381 mmol) de NBS sólido. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar 133 mg (100%) del compuesto del título como un sólido de color canela: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H17N2O3SBr, 349,0/351,0 (M+H), encontrado 348,7/350,8.
f) 2-ciclohex-1-enil-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) etilo] feniloamina
[0245]
[0246] Una solución de 133 mg (0,381 mmol) de 2-bromo-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] -feniloamina (como se preparó en la etapa anterior) en tolueno (6 ml) y EtOH (3 ml) se trató con 1,52 ml (3,05 mmol) de NA2CO3 acuoso 2,0 M y 60,0 mg (0,476 mmol) de ácido ciclohex-1-eniloboronic. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 30,8 mg (0,027 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAC(20 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 132 mg (99%) del compuesto del título como un sólido de color canela: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H26N2O3S, 351,2 (M+H), encontrado 351,1.
g) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico {2-ciclohex-1-enil-4-[2-(pholine-4-sulfonil mor-) etilo] fenilo} -amida
[0247]
[0248] Una solución de 132 mg (0,377 mmol) de 2-ciclohex-1-enil-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) etilo] feniloamina (tal como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (15 ml) se trató con 126 mg (0,414 mmol) de 4-ciano-1-(etoximetilo 2-trimetiloosilanilo-) sal de potasio -1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, la etapa (d)), y 93,9 mg (0,565 mmol) de PyBroP para formar una suspensión, que se trató con 197 µl (1,13 mmol) de DIEA. La mezcla se agitó a RT durante 3,5 h, se diluyó con CH2Cl2 (15 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 221 mg (98%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H41N5O5SSi, 600,3 (M+H), encontrado 599,8.
h) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-ciclohex-1-enil-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] Fenilo} -amida
[0249] Una solución de 221 mg (0,367 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico {2ciclohex-1-enil-4-[2-( morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] -fenilo} -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con EtOH (3 gotas) y TFA (1,8 ml) y se agitó a RT durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo resultante se cromatografió en una columna de 25-g Varian MegaBond Elut SPE con 50 a 70% de hexano EtOAc para proporcionar 6,6 mg (4%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,15 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 7,12 (s, 1H, J=2,0 Hz), 5,83-5,78 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,48-3,46 (m, 1H), 03/26 a 03/20 (m, 4H), 3.14 a 3.11 (m, 1H), 3.10-3,03 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 4H), 1,90-1,73 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H27N5O4S, 470,2 (M+H), encontrado 469,9.
Ejemplo 27
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(morfolinaa-4-sulfonilo) etilo] fenilo} -amida
[0250]
a) 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etlzyl] feniloamina
[0251]
[0252] Una solución de 40,0 mg (0,114 mmol) de 2-bromo-4-[2-(morfolinaa-4-sulfonil) etilo] feniloamina (que en el Ejemplo 26 preparado, la etapa (e)) en tolueno (4 ml ) y EtOH (2 ml) se trató con 458 µl (0,229 mmol) de NA2CO3 acuoso 2,0 M y 29,8 mg (0,226 mmol) de 4,4-dimetilo-ciclohex-1-eniloboronic ácido. La mezcla se desgasificó a través de soni-de cationes, colocado bajo Ar, se trató con 13,2 mg (0,0110 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 5 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAC(10 ml), y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 60,0 mg del compuesto del título como un sólido de color canela: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H30N2O3S, 379,2 (M+H), encontrado 379,1.
b) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2(morfolinaa-4 sulfonil) -etilo] -fenilo} -amida
[0253]
[0254] Una solución de 60,0 mg de 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(mopholine-4-sulfonil) -etilo] -feniloamina (como se preparó en el anterior paso) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con 53,3 mg (0,174 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilosilanil etoximetilo)-1H-imidazol-carboxilato de etiloo-2 sal de potasio (preparada como en el Ejemplo 1, la etapa (d)), y 111 mg (0,238 mmol) de PyBroP para formar una suspensión, que se trató con 82,8 ml (0,476 mmol) de DIEA. La mezcla se agitó a RT durante 4 h, se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 60,3 mg (en bruto) del compuesto del título como un sólido blancuzco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C31H41N5O5SSi, 628,3 (M+H), encontrado 628,0.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(morfolinaa-4-sulfonilo) -etilo] fenilo }-amida
[0255] Una solución de 60,3 mg de crudo 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -[2-(morfolinaa-4-sulfonil) -etilo] -fenilo} -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con EtOH (2 gotas) y TFA (1 ml) y se agitó a RT durante 1,5 h. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el residuo se purificó por RP-HPLC(C18) con 20 a 100% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 30 min para dar 11,2 mg (20% en tres etapas) del compuesto del título como una sólido de color blanco: RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): δ 8,16 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 5,76-5,71 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,503,46 (m, 1H), 3.26 a 3.20 (m, 4H), 3.14 a 3.11 (m, 1H), 3.10 a 3.4 (m, 2H) , 3,35-2,27 (m, 2H), 2.10 a 2.5 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,08 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H31N5O4S, 498,2 (M+H), encontrado 498,0.
Ejemplo 28
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-dimetilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0256]
a) 2-(4-nitro-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico
[0257]
[0258] Un matraz se cargó con 4,60 g (19,9 mmol) de un sólido 2-(4-nitro-fenilo) etanosulfónico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (b)), que se trató con 29,0 ml (398 mmol ) de cloruro de tionilo y se calienta a 80°C durante 6 h. Los disolventes se evaporaron a vacío, y el sólido resultante se secó durante la noche bajo alto vacío. Una solución de 2,12 g (8,49 mmol) de este cloruro de sulfonilo sólido en 40 ml de CH2Cl2 se trató con 15,0 ml (127 mmol) de 40% w/v de dimetiloamina acuosa y se agitó a RT durante 16 h y después se calentó a 40°C durante 3 marido. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 912 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): δ 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,8 Hz), 03/29 a 03/14 (m, 4H), 2,89 (s, 6H).
b) 2-(4-amino-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico
[0259]
[0260] Una suspensión de 912 mg (3,53 mmol) de 2-(4-nitro-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico (tal como se preparó en el paso anterior) en MeOH (30 ml) se hidrogenó con 10% Pd/C(Degussa tipo E101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) a 20 psi H2 a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró a través de Celite, la torta de filtro se lavó con MeOH, y los disolventes se evaporaron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 25-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 737 mg (91%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 7,01 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,61 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,06 (br s, 2H), 3.19 a 3.13 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 6H).
c) 2-(4-Amino-3-bromo-fenilo) dimetiloamina ácido etanosulfónico
[0261]
[0262] Una solución de 737 mg (3,23 mmol) de 2-(4-amino-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con 574 mg (3,23 mmol) de NBS. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a RT durante 25 min. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (40 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 30 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (1 x 30 ml) las capas orgánicas combinadas se secaron(MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar 955 mg (96%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3OD; 400 MHz): δ 7,35 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 4,44 (br s, 2H), 3.21 a 3.14 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,84 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H15N2OSBr, 307,0/309,0 (M+H), encontrado 307,0/309,0.
d) 2-(4-Amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico
[0263]
[0264] Una solución de 477 mg (1,55 mmol) de 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (13 ml) y EtOH (6,5 ml) se trató con 215 mg (1,71 mg) de ciclohex1-ácido eniloboronic y 6,21 ml (12,4 mmol) de NA2CO3 acuosa 2,0 M. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 179 mg (0,155 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 17,5 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAC(50 ml), y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAC(30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50 g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 365 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN(CD3CN; 400 MHz): δ 6,90 (dd, 1H, J=8,4, 2,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,62(d, 1H, J=8,4 Hz), 5,70-5,66 (m, 1H), 4,03 (br s , 2H), 3.20 a 3.13 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2.24 hasta 2.17 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H24N2O2S, 309,2 (M+H), encontrado 309,1.
e) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-dimetiloosulfamoiletilo) -fenilo] -amida
[0265]
[0266] Una solución de 365 mg (1,18 mmol) de 2-se trató (4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (10 ml) con 827 mg (1,78 mmol) de PyBroP, 398 mg (1,30 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1H-imidazol-2-carboxilato de metiloo (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d)), y 618 ml (3,55 mmol) de DIEA a RT durante 16,5 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (1 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron(MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50-g Varian MegaBond Elut SPE con 25-40% de EtOAc-hexano dio 660 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calculado. para C27H39N5O4SSi, 558,2 (M+H), encontrado 557,9.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-dimetilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0267] Una solución de 660 mg (1,19 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2ciclohex-1-enil-4-(2-dimetilosulfamoil etilo) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (30 ml) se trató con EtOH (600 ml) y TFA (3 ml) y se agitó a RT durante 24 h. Se añadió MeOH (20 ml), y los disolventes se evaporaron a vacío. El sólido se trituró con acetonitrilo para dar 342 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 8.20 a 8.9 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7.24 a 7.16 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,84-5,75 (m, 1H), 3.30 a 3.19 (m, 4H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2.29 a 2.17 (m, 4H), 1,85-1,68 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H25N5O3S, 428,2 (M+H), encontrado 428,1.
Ejemplo 29
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-dimetilosulfamoil-etilo) Fenilo] amida
[0268]
a)2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] dimetiloamida del ácido etanosulfónico
[0269]
[0270] Una solución de 477 mg (1,55 mmol) de 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) dimetiloamida de ácido etanosulfónico (como se preparó en el Ejemplo 28, etapa (c)) en tolueno (13 ml) y EtOH (6,5 ml) se trató con 6,21 ml (12,4 mmol) de NA2CO3 acuoso 2,0 M y 403 mg (1,71 mmol) de 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4,4,5, 5-tetrametilo-[1,3,2] dioxaborolano. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 179 mg (0,155 mmol) de Pd(PPH3) 4 y se calienta a 80°C durante 18 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAC(50 ml) y se lavó con agua (1 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAC(1 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE 50-g con 50% de hexano EtOAc proporcionó 215 mg (41%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H28N2O2S, 337,2 (M+H), encontrado 337,1.
b) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2dimetilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0271]
[0272] Una solución de 215 mg (0,638 mmol) de 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] dimetiloamida de ácido etanosulfónico (preparada como en el paso anterior) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con 446 mg (0,957 mmol) de PyBroP, 214 mg (0,701 mmol) de (2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio 4-ciano-1--1H-imidazol-2-carboxilato de metiloo (como preparó en el Ejemplo 1, etapa (d)) y 333 µl (1,91 mmol) de DIEA y se agitó a RT durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (1 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE 50-g con 25% de EtOAc-hexano dio 355 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H43N5O4SSi, 586,3 (M+H), encontrado 585,9.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(acetato de 2-dimetiloosulfamoil) fenilo] -amida
[0273] Una solución de 355 mg (0,606 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil ) -4-(2-dimetilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (15 ml) se trató con EtOH (300 µl) y TFA (1,5 ml) a RT durante 24 h. Se añadió MeOH (20 ml), y los disolventes se evaporaron a vacío. El sólido se trituró con acetonitrilo para dar 169 mg (61%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 9,41 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,22(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 3.31 a 3.21 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2.10 a 2.4 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,10 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H29N5O3S, 456,2 (M+H), encontrado 456,1.
Ejemplo 30
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0274]
a) 2-(4-nitro-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico
[0275]
[0276] Una suspensión de 2,12 g (8,49 mmol) de 2-(4-nitro-fenilo) cloruro de etanosulfonil (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c)) en MeOH (40 ml) se enfrió a 0°C y se trató con 21,2 ml (42,4 mmol) de metiloamina (2,0 M en MeOH). La mezcla se calentó lentamente a RT, se agitó durante 16 h, y se calentó a 40°C durante 3 días. Los disolventes se evaporaron al vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50 g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 402 mg (19%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-NRM(CD3CN; 400 MHz): δ 8,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8 Hz), 05.15 a 05.05 (br s, 1H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3.22 a 3.15 (m, 2H) , 2,70 (d, 3H, J=5,2 Hz). b)2-(4-aminofenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico
[0277]
[0278] Una solución de 402 mg (1,65 mmol) de 2-(4-nitro-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico (tal como se preparó en el paso anterior) en MeOH (30 ml) se hidrogenó sobre 10% Pd/C(Degussa tipo E-101-NE/W, Aldrich, 50% en peso de agua) a 20 psi de H2 durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta del filtro se lavó con MeOH. Los disolventes se evaporaron al vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 25-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 318 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H RMN (CD3CN; 400 MHz): δ 7,01 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,61 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,00 a 4,92 (br s, 1H), 4.12 a 4.2 (br s, 2H), 3.24 a 3.17 (m, 2H ), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,67 (s, 3H, J=5,2 Hz).
c) 2-(4-Amino-3-bromo-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico
[0279]
[0280] Una solución de 318 mg (1,48 mmol) de 2-(4-aminofenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con 251 mg ( 1,41 mmol) de NBS a esa temperatura durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 25-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 354 mg (81%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H-NMR (CD3CN; 400 MHz): δ 7,34 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,03 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,48-4,40 ( br s, 2H), 3.25 a 3.18 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,67 (d, 3H, J=5,2 Hz). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C9H13N2O2SBr, 293,0/295,0 (M+H), encontrado 293,0/295,0.
d)2-(4-Amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico
[0281]
[0282] Una solución de 177 mg (0,604 mmol) de 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico (como se preparó en el paso anterior) en tolueno (5 ml) y EtOH (2,5 ml) se trató con 83,7 mg (0,664 mmol) de ciclohex-1-ácido eniloboronic y 2,40 ml (4,83 mmol) de NA2CO3 acuosa 2,0 M. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 67,3 mg (0,0604 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 19 h. La mezcla se diluyó con EtOAC(15 ml) y se lavó con agua (1 x 10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAC(1 x 10 ml), y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 25-g Varian MegaBond Elut SPE con 50% de EtOAc-hexano dio 123 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 6,90 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,32(d, 1H, J=8,0 Hz), 5,70-5,66 (m, 1H), 4,97-4,90 ( m, 2H), 4,08-3,99 (s ancho, 2H), 3.24 a 3.17 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,66 (d, 3H, J=5,2 Hz), 2.24 a 2.15 (m , 4H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H).
e) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metilo-sulfamoil-etilo) fenilo] -amida
[0283]
[0284] Una solución de 123 mg (0.418mmol) de 2-se trató (4-amino-3-ciclohex-1-enil-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (10 ml) con 292 mg (0,627 mmol) de PyBroP, 140 mg (0,460 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio (como se preparó en el Ejemplo 1, etapa (d)), y 218 µl (1,25 mmol) de DIEA. La mezcla se agitó a RT durante 2 h, se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE 50-g con 50% de EtOAc-hexano dio 177 (71%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H37N5O4SSi, 544,2 (M+H), encontrado 543,9.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0285] Una solución de 177 mg (0,326 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2ciclohex-1-enil-4-(2-metilosulfamoil etilo) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con MeOH (300 µl) y TFA (3 ml) a RT durante 45 min. Se añadió MeOH (10 ml), y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo sólido se trituró con una cantidad mínima de acetonitrilo con sonicación, pero se necesita purificación adicional. cromatografía de gel de sílice del sólido con 50% de EtOAc-hexano proporcionó también material impuro. El sólido se purificó por RP-HPLC(C18) con 40 a 100% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 30 min para dar 14,9 mg (11%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 9,38 (s, 1H), 8.27 a 8.20 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7.27 a 7.20 (m, 1H), 7.18 a 7.14 (m, 1H), 5,89-5,82 (m , 1H),
5.9 hasta 5.1 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,70 (d, 3H, J=5,2 Hz), 2,32-2,25 (m, 4H ), 1,90-1,74 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H23N5O3S, 414,1 (M+H), encontrado 414,1.
Ejemplo 31 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-metilosulfamoil-etilo) Fenilo] -amida
[0286]
a) 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] metiloamida del ácido etanosulfónico
[0287]
[0288] Una solución de 177 mg (0,604) de 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) metiloamida del ácido etanosulfónico (preparado en el Ejemplo 30, etapa (c)) en tolueno (5 ml) y EtOH (2,5 ml) se trató con 157 mg (0,664 mmol) de 2(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) 4,4,5,5-tetrametilo dioxaborolano [1,3,2] y 2,40 ml (4,83 mmol) de NA2CO3 acuosa 2,0
M. La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con 70,0 mg (0,0604 mmol) de Pd(PPH3) 4, y se calienta a 80°C durante 17 h. La mezcla se diluyó con EtOAC(15 ml) y se lavó con agua (1 x 10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAC(1 x 10 ml), y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE 50-g con 50% de EtOAc-hexano dio 65,0 mg (33%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN 1H (CD3CN; 400 MHz): δ 6,90 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,00-4,91 ( m, 1H), 4,06-3,97 (s ancho, 2H), 3.26 hasta 3.18 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,67 (d, 3H, J=5,2 Hz), 2.29 a 2.21 (m , 2H), 2,18 (s, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,02 (s, 6H).
b) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2metilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida
[0289]
[0290] Una solución de 65,0 mg (0,202 mmol) de 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] metiloamida del ácido etanosulfónico (tal como se preparó en el paso anterior ) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con 141 mg (0,303 mmol) de PyBroP, 67,7 mg (0,222 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo ( preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)), y 105 µl (0,605 mmol) de DIEA a RT durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut SPE 50-g con 50% de hexano EtOAc proporcionó 96,0 mg (83%) del compuesto del título como un sólido blanco: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H41N5O4SSi, 572,3 (M+H), encontrado 572,0.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-metilosulfamoil-etilo) Fenilo] amida
[0291] Una solución de 97,0 mg (0,170 mmol) de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil ) -4-(2-metilosulfamoil-etilo) -fenilo] -amida (como se preparó en el paso anterior) en CH2Cl2 (30 ml) se trató con MeOH (1 ml) y TFA (10 ml) a RT durante 1 h. Se añadió MeOH (10 ml) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC(C18) con 40 a 100% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 30 min para dar 19,8 mg (26%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H NMR (CD3CN; 400 MHz): δ 9,41 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,22(dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 5,79-5,74 (m, 1H), 5,08-5,00 (m, 1H), 3,343,27 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,70 (d, 3H, J=5,2 Hz), 2,35-2,28 (m, 2H) , 2.10 a 2.5 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,10 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H27N5O3S, 442,2 (M+H), encontrado 442,1.
Ejemplo 32
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) -fenilo] -amida
[0292]
a) 2-Bromo-4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) feniloamina
[0293]
[0294] A una solución de 4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) feniloamina (437 mg, 1,70 mmol, WO 9720822) en DCM (10 ml) se añadió NBS (304 mg, 1,70 mmol) a 0°C. La solución se dejó en agitación a RT durante 15 min. Después, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (NA2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (564 mg, 98%). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 7,47 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,2 Hz), 4,23 (s ancho, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3.14 a 3.17 (m, 4H).
b) 2-ciclohex-1-enil-4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) feniloamina
[0295]
[0296] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento Suzuki del Ejemplo 1, etapa (e) usando ácido ciclohex-1-enil borónico (157 mg, 1,25 mmol) y 2-bromo-4-(morfolina-4-sulfonilmetilo) feniloamina (tal como se preparó en el paso anterior, 335 mg, 1,00 mmol) y se purificó sobre sílice (EtOAc al 20%/hexanos) (276 mg, 82%). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 7,05 (dd, 1H, J=8.2,1.9 Hz), 6,95 (d, 1H, J=1,9 Hz) 6,67 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,76 ( br s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,90 (br s, 2H), 3,60-3,62 (m, 4H), 3.9 hasta 3.12 (m, 4H), 2.19 hasta 2.23 (m, 4H), 1.24-1,62 (m, 4H).
c) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(morfolinaa-4sulfonilmetilo) -fenilo] -amida
[0297]
[0298] Una mezcla de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 de ácido, sal de potasio (tal como se preparó en el Ejemplo 1, etapa (d), 33,6 mg, 0,110 mmol) , DIEA (34 µl, 0,20 mmol), 2-ciclohex-1-enil-4-(4morfolinae-sulfonilmetilo) feniloamina (como se preparó en la etapa anterior, 33,6 mg, 0,110 mmol) y PyBroP (69,9 mg, 0,150 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a RT durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre sílice (EtOAc 20-40%/hexano) para dar 4-ciano-1-(2trimetilo-etoximetilo) -1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) -fenilo] -amida (56 mg, 95%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H39N5O5SSi, 586,2 (M+H), encontrado 586,1.
d) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) -fenilo] -amida
[0299] A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4(morfolinaa-4-sulfonilmetilo) fenilo] carboxílico (como se preparó en la etapa anterior, 33,7 mg, 0,057 mmol) en DCM (0,5 ml) y EtOH (10 ml), TFA (0,10 µl) se añadió. La solución resultante se agitó a RT durante 6 h y se concentró a vacío. El residuo obtenido se secó y se purificó sobre sílice (EtOAc 30%/hexano) para obtener el compuesto del título (11 mg, 95%): 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 9,63 (s, 1H), 8,43 (d , 1H, J=8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J=1,9 Hz), 5,85 (br s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,66-3,68 (m, 4H), 3.17 a 3.19 (m, 4H), 2.19 hasta 2.23 (m, 4H), 1,62-1,85 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25N5O4S, 456,2 (M+H), encontrado 455,9.
Ejemplo 33
5-ciano-4-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato de
[0300]
a) 4-[2-(4-nitro-fenilo) -etilo] morfolinaa
[0301]
[0302] Una mezcla de 1-(2-bromo-etilo) -4-nitro-benceno (0,740 g, 3,22 mmol), morfolinaa (0,840 ml, 9,65 mmol), y yoduro de sodio (0,480 g, 3,22 mmol) en N , N-dimetiloacetamida (3 ml) se calentó a 80°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con 30 ml de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre NA2SO4 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo de suficiente pureza para usar en la siguiente etapa. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H16N2O3, 237,1 (M+H), encontrado 237,2.
b) 2-Bromo-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina
[0303]
[0304] A una solución de 4-[2-(4-nitro-fenilo) -etilo] morfolinaa Se añadió (0,70 g, 2,97 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en 15 ml de MeOH 10% Pd/C(30 mg) y la mezcla se hidrogenó bajo 20 psi de H2 durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió NBS (0,53 g, 2,97 mmol) y la reacción se agitó durante 20 min a RT. La reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (2 x 40 ml) y la capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de un 20-g SPE con 100% de EtOAc para dar 0,49 g (58%) de un aceite de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H17BrN2O, 285,0 (M+H), encontrado 285,0.
c) 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina
[0305]
[0306] Este compuesto se prepara por acoplamiento de Suzuki de 2-bromo-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -feniloamina (como se preparó en la etapa anterior) y 1-ciclohexen-1-il-ácido borónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (e). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H26N2O, 287,2 (M+H), encontrado 287,0.
d) 5-metilo-1H-imidazol-4-carbonitrilo
[0307]
[0308] A una suspensión de 5-metilo-1H-imidazol-4-caRbaldehído (9,0 g, 82 mmol) en 24 ml de piridinaa se añadió clorhidrato hidroxilamina (6,3 g, 91 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hORa a RT y luego se calentó a 85°C. Se añadió anhídrido acético (15 ml, 159 mmol) durante 10 min y después la mezcla se calienta a 110°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a RT, se concentró y el residuo se disolvió en EtOAC(100 ml) y se neutralizó con NaHCO3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAC(4 x 200 ml), después se secaron las fracciones orgánicas combinadas (NA2SO4) y se concentró para dar 8,7 g (99%) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
e) 5-ciano-4-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio.
[0309]
[0310] Este compuesto se preparó a partir de 5-metilo-1H-imidazol-4-carbonitrilo (preparado como en el paso anterior) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, etapas (a), (b), (c), y ( re). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H18KN3O3Si, 282,1 (M-K + 2H), encontrado 281,6.
f) 5-ciano-4-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-cyclolzex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) Fenilo] -amida hidrocloruro
[0311] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 5-ciano-4-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1Himidacloprid sal de potasio zol-2-carboxilato de metiloo (como se ha preparado en el paso anterior) y 2-ciclohex-1enil-4-(acetato de 2-morfolina-4-il-) feniloamina (preparada en la etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido de desprotección SEM según el procedimiento en el Ejemplo 34, etapa (d). A continuación, la sal de hidrocloruro se obtuvo por intercambio iónico de la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina BiORad AG-2X8, forma de ion Cl-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,05 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,92(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,05-3,70 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,18-2,98 (m, 4H), 2,40 (s, 3H) , 2.22 a 2.16 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H29N5O2, 420,2 (M+H), encontrado 420,2.
Ejemplo 34
2-metilosulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0312]
a) éster etílico del ácido 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) -3H-imidazol-4-carboxílico
[0313]
[0314] A una solución de éster etílico del ácido 2-mercapto-3H-imidazol-4-carboxílico (1,0 g, 5,8 mmol) en 15 ml de DCM se le añadió trietiloamina (NEt3) (1,0 ml, 7,2 mmol) y yodometano (0,4 ml, 6,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a RT. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, NEt3 (1,0 ml, 7,2 mmol) y SEM-Cl (1,2 ml, 6,4 mmol) se añadió, la mezcla se agitó durante 3 hORas a RT y luego una porción adicional de NEt3 (0,5 ml, se añadió 3,6 mmol) y SEM-Cl (0,6 ml, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h a RT. La mezcla se diluyó con 50 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml) y se secó sobre NA2SO4. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de Si con EtOAc al 30%/hexanos dio el compuesto del título como un aceite incoloro (1,0 g, 55%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H24N2O3SSi, 317,1 (M+H), encontrado 316,7.
b) 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) -3H-imidazol-4-carboxilato de etiloo sal de potasio
[0315]
[0316] A una solución de se añadió 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) éster etílico del ácido 3H-imidazol-4-carboxílico (99 mg, 0,31 mmol) (como se preparó en el paso anterior) 2 N KOH (0,16 ml, 0,32 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla se concentró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H19KN2O3SSi, 289,1 (M-K + 2H), encontrado 288,7.
c) 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo)-carboxílico 3H-imidazol-4 ácido [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-iletilo) -fenilo] -amida
[0317]
[0318] Una mezcla de 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) -3H-imidazol-4-carboxilato de etiloo sal de potasio (90 mg, 0,28 mmol) (como se preparó en la etapa anterior), 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina (81 mg, 0,28 mmol) (preparado en el Ejemplo 33, etapa (c)), PyBrOP (170 mg, 0,37 mmol), y DIEA (0,10 ml, 0,57 mmol) en 1,5 ml de DCM se agitó durante 8 h a RT. La mezcla se diluyó con 20 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre NA2SO4. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de Si con EtOAc al 100% dio el compuesto del título como un sólido blanco (107 mg, 70%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H44N4O3SSi, 557,3 (M+H), encontrado 556,8.
d) 2-metilosulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) Fenilo] sal de ácido carboxílico trifluoroacético
[0319] A una solución de 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) -3H-imidazol-4-carboxílico [2-ci-clohex-1-enil-4-(2morfolina-4-il etilo) -fenilo] -amida (100 mg, 0,18 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en 1 ml de DCM se le añadió 1 ml de TFA y la mezcla se agitó a RT durante 6 h. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 35-55% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 8 min para dar 35 mg (36%) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,22(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,2 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,07 (m 2H), 3,82 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,15 (m , 2H), 2,65 (s, 3H), 2.30 hasta 2.22 (m, 4H), 1,88-1,72 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H30N4O2S, 427,2 (M+H), encontrado 427,1.
Ejemplo 35
2-Metanosulfinil-3H-imidazol-4-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0320]
[0321] A una solución de 2-metilosulfanil-3-(2-etoximetilo) -3H-imidazol-4-carboxílico [2-ci-clohex-1-enil-4-(2morfolina-4-il etilo) -fenilo] -amida (85 mg, 0,15 mmol) (preparado en el Ejemplo 34) en 1,4 ml de DCM se le añadió MCPBA (77%, 34 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 10 min. La mezcla se diluyó con 20 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre NA2SO4. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM, se añadió 1 ml de TFA y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 30-50% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 9 min para dar 55 mg (65%) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,82 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,05-3,86 (m, 6H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3.14 a 3.5 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2.22 a 2.16 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H30N4O3S, 443,2 (M+H), encontrado 443,0.
Ejemplo 36
2-metanosulfonil-3H-imidazol-4-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato
[0322]
[0323] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 2 equivalentes de MCPBA. A continuación, la sal de hidrocloruro se obtuvo por intercambio iónico de la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina BiORad AG-2X8, forma de Cl-ion. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,10 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,32(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,05-3,86 (m, 6H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3.18 a 3.5 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H), 2.22 a 2.16 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H30N4O4S, 459,2 (M+H), encontrado 459,0.
Ejemplo 37
4-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoro-acético
[0324]
a) 5-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol
[0325]
[0326] A una solución de 4-metiloimidazol (2,70 g, 33,0 mmol) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se le añadió NEt3 (4,00 g, 39,6 mmol) y cloruro de acetiloo (2,80 g, 36,3 mmol). La mezcla se dejó que alcanzara la RT, luego se filtró para eliminar el PPT y el filtrado se concentró para dar 1-(4-metilo-imidazol-1-il) -etanona, que se utilizó sin más La purificación en la siguiente etapa. A una solución de 1-etanona (4-metilo-imidazol-1-il) (4,10 g, 33,0 mmol) en 15 ml de acetonitrilo se añadió SEM-Cl (5,80 g, 35,0 mmol) y la solución se agitó a 25°C durante 10 h. Los disolventes se retiraron por evaporación y al residuo se añadió 100 ml de NaOH 2,5 M y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 100 ml), se secó sobre NA2SO4 y se concentró. El compuesto del título se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 75%/hexanos para dar 4,30 g (61%) de un aceite incoloro: Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H20N2O4Si, 213,1 (M+H), encontrado 213,1.
b) 5-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-ácido carboxílico éster etílico
[0327]
[0328] A una solución de 5-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol (0,320 g, 1,50 mmol) en 5 ml de THF a 78°C se añadió n-BuLi (0,80 ml, 1,60 mmol, 2 M en ciclohexano) y la mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió cianoformiato de etiloo (0,160 g, 1,65 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 10 h a RT. La reacción se diluyó con 15 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3 (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml). El compuesto del título se eluyó de un 20-g SPE con EtOAc al 50%/hexanos para dar 0,160 g (38%) de un aceite de color marrón claro: espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H24N2O3Si, 285,2 (M+H), encontrado 284,9.
c) 4-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0329] A una solución de 5-metilo-1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (0,090 g, 0,32 mmol) en 2 ml de EtOH a RT se añadió 0,16 ml de 2N KOH y la mezcla se agitó durante 1 h y después se concentró y se secó bajo vacío. DCM (3 ml) seguido por 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina (0,090 g, 0,31 mmol) (Ejemplo 33, etapa (c)), DIEA (0,11 ml, 0,64 mmol), y PyBroP (0,16 g, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 h a RT. La reacción se diluyó con 15 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre NA2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 1,0 ml de DCM y 0,040 ml de EtOH y se añadieron 1,0 ml de TFA y la reacción se agitó a RT durante 3 h y después se concentró. El compuesto del título se purificó por RP-HPLC, eluyendo con un gradiente lineal de 30% a 50% de acetonitrilo en 0,1% TFA/H2O durante 9 min en una columna C18 dando 0,015 g (10%) de un sólido de color amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,08 ( m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H30N4O2 395,2, (M+H), encontrado 395,2.
Ejemplo 38
4,5-dicloro-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0330]
[0331] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 4,5-dicloro-1H-imidazol-2-carboxílico (J. Heterocyclic Chem, 17, 409, (1980)) y 2-ciclohex-1-enil-4-( 2-morfolina-4-il-etilo) -feniloamina (como se ha preparado en el Ejemplo 33, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,83 ( m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H26Cl2N4O2 449,1 (M+H), encontrado 449,0
Ejemplo 39
1H-benzoimidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0332]
[0333] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 1H-benzoimidazol-2-carboxílico y 2-ciclohex-1-enil-4(2-morfolina-4-il-etilo) -feniloamina (como se ha preparado en el Ejemplo 33, paso (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=6,2, 3,2 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,96-1,80 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H30N4O2, 431,2 (M+H), encontrado 431,2
Ejemplo 40
5-Bromo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato
[0334]
a) 1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido -1H-imidazol-2-carboxílico
[0335]
[0336] Un matraz cargado con éster de 1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (1,03 g, 7,36 mmol), K2CO3 (2,00 g, 14,5 mmol), SEM-Cl (1,56 ml, 8,89 mmol), y 20 ml de acetona se agitó durante 10 h a RT. La reacción se diluyó con EtOAC(100 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de un 20-g SPE con EtOAc al 50%/hexanos para dar 1,50 g (76%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H22N3O3Si, 271,1 (M+H), encontrado 271,1.
b) 4-Bromo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico éster etílico del ácido
[0337]
[0338] A una solución de 1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido -1H-imidazol-2-carboxílico (0,20 g, 0,74 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en 2 ml de CH3CN se añadió NBS (0,13 g, 0,74 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por elución a partir de una columna SPE de 20 g con EtOAc al 20%/hexanos para dar 0,1 g (39%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H21BrN2O3Si, 349,0 (M+H), encontrado 348,7.
c) 4-Bromo-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio
[0339]
[0340] El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido -1Himidazol-2-carboxílico (como se ha preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (re). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H16BrKN2O3Si, 321,0/323,0 (M-K + 2H), encontrado 320,6/322,6.
d) 5-Bromo-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato
[0341] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 2--1H-imidazol-sal de potasio 4-bromo-1-(2-trimetiloetoximetilo) carboxilato de metiloo (preparado como en el paso anterior) y 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) Feniloamine (preparado en el Ejemplo 33, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido por la desprotección SEM de acuerdo con el procedimiento de en el Ejemplo 34, etapa (d). La sal de hidrocloruro se preparó a partir la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina AG2-X8 de BiORad, la forma de iones Cl-. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m , 2H), 2,34-2,23 (m, 4H), 1,91-1,76 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H27BrN4O2, 459,1/461,1 (M+H), encontrado 459.0./461.0
Ejemplo 41
5-cloro-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato
[0342]
a) 4-cloro-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico éster etílico del ácido
[0343]
[0344] Este se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, etapa (b) la sustitución de Nclorosuccinimida para NBS. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H21ClN2O3Si, 305,1 (M+H), encontrado 304,7.
b) 4-cloro-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio
[0345]
[0346] Este compuesto se preparó a partir de 4-cloro-1-(2-trimetilo-etoximetilo) éster etílico del ácido -1H-imidazol-2carboxílico (como se ha preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa ( re). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H16ClKN2O3Si, 277,1 (M-K + 2H), encontrado 276,7.
c) 5-cloro-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida clorhidrato
[0347] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 4-cloro-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carsal de potasio carboxilato y (como se preparó en el paso anterior) y 2-ciclohex-1 enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) Feniloamine (preparado en el Ejemplo 33, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido de la desprotección de acuerdo SEM para el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (d). La sal de hidrocloruro se preparó a partir la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina AG2-X8 de BiORad, la forma de iones Cl-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,73 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,57-3,41 (m, 4H), 3,19-2,93 (m, 4H), 2.27 a 2.13 (m, 4H), 1,79-1,65 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H27ClN4O2, 415,2 (M+H), encontrado 415,1
Ejemplo 42
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0348]
[0349] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1Himidazol-2-car-carboxilato (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)) y 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) Feniloaminq (preparado en el Ejemplo 33, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido de desprotección SEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (d). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H),
4.17 a 4.1 (m, 2H), 3,89-3,76 (m, 2H), 3,66-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3.28-3,15 (m, 2H), 3.12 a 3.3 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H27N5O2, 406,2 (M+H), encontrado 406,2.
Ejemplo 43
5-ciano-furano-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) -fenilo] -amida trifluoroacético sal acídico
[0350]
[0351] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 5-ciano-furano-2-carboxílico (WO2004096795) y 2-ciclohex-1-enil-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina (como se preparó en el Ejemplo 33, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,26 (dd , J=8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,1 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4.18 a 4.5 (m, 2H), 3,84-3,73 (m, 2H), 3.63-3,53 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3.29 a 3.17 (m, 2H), 03/14 a 03/04 (m, 2H), 2,35-2,17 (m, 4H), 1,86-1,68 (m, 4H ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H27N3O3, 406,2 (M+H), encontrado 406,2.
Ejemplo 44
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-morfolina-4-ilmetilo-fenilo) -amida clorhidrato
[0352]
a) 2-ciclohex-1-enil-4-morfolina-4-ilmetilo-feniloamina
[0353]
[0354] Este compuesto se preparó a partir de 4-morfolina-4-ilmetilo-feniloamina por bromación de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 33, etapa (b), seguido de ácido borónico tol-ciclohexen-1-il-acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, etapa (e). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H24N2O, 273,2 (M+H), encontrado 272,7
b) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-morfolina-4-ilmetilo-fenilo) -amida clorhidrato
[0355] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1Himidazol-2-car-carboxilato (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)) y 2-ciclohex-1-enil-4-morfolina-4-ilmetilofeniloamina (tal como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido por SEM de desprotección de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa ( re). La sal de hidrocloruro se preparó a partir la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina AG2-X8 de BiORad, la forma de iones Cl-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,34 (br s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,01-3,92 (m , 2H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3.31 a 3.23 (m, 2H), 3.15 a 3.3 (m, 2H), 2.29 a 2.15 (m, 4H), 1,80-1,64 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25N5O2, 392,2 (M+H), encontrado 391,9
Ejemplo 45
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-metilo-1-pirolidina-1-il-etilo) fenilo] sal de ácido carboxílico trifluoroacético
[0356]
[0357] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46 etapa (a) usando perclORato N-isopropilidenepirolidinio, (J. Org. Chem., 28, 3021, (1963)) como electrófilo. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,52(d, J=2,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H),
3.30 a 3.22 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 4H), 1,86 (s, 6H ), 1,64 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,13 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H33N5O, 432,3 (M+H), encontrado 431,9.
Ejemplo 46 [4 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -hidroxi
ácido acético
[0358]
a) [4 -4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) [(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(fenilo] éster del ácido hidroxi-acético etilo
[ 0359]
[0360] A una suspensión de 4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico ácido [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) Fenilo] -amida (71 mg , 0.18 mmol) (preparado en el Ejemplo 14, etapa (c)) en 3 ml de THF a -40°C se le añadió una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio (i-PrMgCl) en THF (0,23 ml, 0,46 mmol) y la solución fue después se calentó hasta 0°C y se agitó durante 10 min. Después, la solución se enfrió a -78°C y una solución 1,7 M de t-BuLi en pentano (0,28 ml, 0,48 mmol) se añadió gota a gota y luego una solución 40% de glioxalato de etiloo en tolueno (0,23 ml, 0,90 mmol) se añadido inmediatamente después. Después de 5 min a -78°C, la reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAC(3 x 10 ml) y se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 50100%/hexanos para dar 37 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H26N4O2, 423,2 (M+H), encontrado 423,1.
b) [4 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -hidroxi-ácido acético
[0361] A una solución de [4 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] hidroxi éster etílico del ácido acético (como se preparó en la etapa anterior) (30,0 mg, 71 µmol) en 0,2 ml de EtOH a RT se añadió una solución 2 N de KOH (71 µL, 14,2 µmol) y la reacción se agitó durante 2 h. El pH se ajustó a 2 con una solución 2 M de TFA y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC, eluyendo con un gradiente lineal de 20% a 50% CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 10 min para dar 20 mg ( 71%) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,62 (t, J=6,3, 6,3 Hz, 2H), 1,11 ( s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O2, 395,2 (M+H), encontrado 395,1.
Ejemplo 47
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -((R) -2-hidroxi-3-metoxi-propilo)-fenilo ]-amida
[0362]
[0363] Este compuesto se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilo-Ciclohex1-enil) -fenilo] -amida (como se preparó en el Ejemplo 14, etapa (c)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46 etapa (a) usando (S) -glicidilo éter de metiloo como el electrófilo. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,15 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,80 (dd, J=13,7, 5,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=13,7, 7,5 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,58 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,07 (s, 6H). espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H28N4O3, 409,2 (M+H), encontrado 409,1.
Ejemplo 48
3-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -ácido acrílico
[0364]
a) 3-(4-{[4-Ciano-1-(2-trimetiloosilanilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonilo]-amino}-3-ciclohex-1-enilo-fenilo) de éster terc-butílico del ácido acrílico
[0365]
[0366] Un matraz se cargó con 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico (4-bromo-1-enil-fenilo 2ciclohex) carboxílico (79 mg , 0.16 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, etapa (f)), acrilato de t-butilo (41 mg, 0,32 mmol), carbonato de cesio (57 mg, 0,18 mmol), (t-Bu3P)2PD(0) (8,2 mg, 0,016 mmol), y 1 ml de dioxano y se calentó en un reactor de microondas durante 30 min a 135°C. La mezcla de reacción bruta se cargó en una columna SPE de 10 g y el compuesto del título se eluyó con EtOAc al 10%/hexanos para dar 30 mg (34%) de un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C30H40N4O4Si, 549,2 (M+H), encontrado 548,9.
b) 3-{4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-ciclohex-1-enil-fenilo} -acrílico
[0367] A una solución de 3-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3-Ciclohex-1enil-fenilo) éster terc-butílico del ácido acrílico (30 mg, 0,055 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en 1,0 ml de DCM se le añadió 0,30 ml de TFA, 0,026 ml de EtOH y se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con MeOH para dar 19 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,39 (br s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H ), 7,65 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J=16,0 Hz, 1H ), 5,83 (m, 1H), 2.31 a 2.14 (m, 4H), 1,81-1,65 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H18N4O3, 363,1 (M+H), encontrado 363,0.
Ejemplo 49 [5 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-il] ácidoacético
[0368]
a) (2-il-5-Nitro-piridina) éster etílico del ácido acético
[0369]
[0370] A una suspensión de NaH (dispersión al 60%, 0,900 g, 22,5 mmol) en 40 ml de THF se añadió éster etílico éster terc-butílico del ácido malónico (4,00 ml, 21,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a RT . A esta mezcla se añadió entonces 2-cloro-5-nitro-piridinaa (2,56 g, 16,0 mmol) y la reacción se agitó durante 10 h a RT. La mezcla se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó con NH4Cl (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 ml), TFA (10 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 2 h a RT. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó de nuevo sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos para dar 2,35 g (70%) de un sólido de color amarillo claro. 1H-NMR (CDCL3, 400 MHz): δ 9,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,22 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).
b) [5-Amino-6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-il] -éster de etiloo de ácido acético
[0371]
[0372] Este compuesto se preparó a partir de éster etílico (5-nitro-piridina-2-il) acético (preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento para la reducción de nitro y bromación en el Ejemplo 33, etapa (b), seguido por acoplamiento de Suzuki de 4,4-dimetilo-1-ciclohexen-1-ilborónico ácido de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (e). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C17H24N2O2, 289,2 (M+H), encontrado 289,2.
c) [5 --1-enil 4,4-dimetilo-ciclohex) [(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -6-(piridinaa-2-il] éster de etiloo de ácido acético
[0373]
[0374] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1Himidazol-2-car-carboxilato (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)) y [5 -amino-6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-] -acético ilo (tal como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c) , seguido por desprotección SEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (d). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H25ClN5O3, 408,2 (M+H), encontrado 408,2.
d) [5 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -6-(1-enil-4,4-dimetilo-ciclohex) piridina-2-il] -acético
[0375]
[0376] El compuesto del título se preparó a partir de [5 -[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -6-(4,4dimetilo-Ciclohex-1-enil) piridina -2-il] etilo éster del ácido acético (como se preparó en la etapa anterior) por hidrólisis del éster de etiloo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46, etapa (b). 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 14,28 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,12(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,47 ( t, J=6,3 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N5O3, 380,2 (M+H), encontrado 380,2.
Ejemplo 50
[5 -[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil) -amino] -6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-il] -acético ester acetato de sal de ácido trifluoroacético
[0377]
[0378] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento-1H-pirrol-2-carboxílico 4-ciano ácido (Can. J. Chem., 59 (17), 2673-6, (1981)) y [5-amino-6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-il] etilo éster del ácido acético (como se ha preparado en el Ejemplo 49, etapa (b)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, paso (do). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 12,48 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H ), 5,65 (m, 1H), 3,93 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,22 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,70 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H26N4O3, 407,2 (M+H), encontrado 407,2.
Ejemplo 51
[5 -[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil) -amino] -6-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-2-il] -trifluoroacético
ácido acético sal
[0379]
[0380] El compuesto del título se preparó a partir de [5 -[(4-ciano-1H-pirrol-2-carbonil) -amino] -6-(4,4-dimetilociclohexano-1 enil) piridina-2 éster etílico del ácido acético il] (como se preparó en el paso anterior) por hidrólisis del éster de etiloo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46, etapa (b). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (br s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=3,2, 1,5 Hz , 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) , 1,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 0,92 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O3, 379,2 (M+H), encontrado 379,2.
Ejemplo 52
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-[1-(2-dimetiloamino-etoxi) -1-metiloetilo] -2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1enil) -fenilo ] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0381]
[0382] A una suspensión de 5-ciano-1H imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1metilo-etilo) -fenilo] amida del ácido (60 mg, 0,16 mmol) (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d)) en 1 se añadió ml de DCM 2-dimetiloamino-etanol (0,32 ml, 3,20 mmol), TFA (0,37 ml, 4,80 mmol ), y la mezcla se calentó a 60°C durante 6 h. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 30-55% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 9 min para dar 10 mg (11%) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,12 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H35N5O2, 450,3 (M+H), encontrado 450,0.
Ejemplo 53
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4 -[(2 -dimetiloamino-etilocarbamoil) metilo] -2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1enil) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0383]
a) 2-(4-Amino-3-bromo-fenilo) -N-(2-dimetiloamino-etilo) -acetamida
[0384]
[0385] A una solución de NBS se añadió (4-amino-fenilo) -acético (320 mg, 2,10 mmol) en CH3CN(4 ml) y AcOH (2 ml) a 0°C(373 mg, 2,10 mmol) en CH3CN(3 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a vacío para dar una mezcla de (4-amino-3-bromo-fenilo) -acético y material de partida que se usó sin purificación adicional. El producto en bruto (4-amino-3-bromo-fenilo) -acético (490 mg, 2,12 mmol), EDCI (487 mg, 2,54 mmol), HOBt (343 mg, 2,54 mmol), y N1, N1-dimetilo-etano -1,2-diamina (281 mg, 3,19 mmol) se suspendió en DCM (10 ml), se trató con NEt3 (910 mL, 6,36 mmol) y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por TLC preparativa (10% MeOH-CHCL3) para dar 70 mg (11%) del compuesto del título. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz) δ 7,25 (s, 1H, J=2,0 Hz), 6,93 (dd, 1H, J=8,1, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,04 ( br s, 1H), 4,03 (br s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3.24 a 3.19 (m, 2H), 2.30 a 2.27 (m, 2H), 2,11 (s, 6H).
b) 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -N-(2-dimetiloamino-etilo) -acetamida
[0386]
[0387] A un matraz que contenía ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) -N-(2-dimetiloamino-etilo) acetamida (como se preparó en la etapa anterior, 83 mg, 0,27 mmol), tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (4,0 mg, 0,0080 mmol), 2(fosfino diciclohexil-) -2', 6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (5,6 mg, 0,010 mmol) y K3PO4 (0,17 g, 0,82 mmol ) se cargó dioxano (3 ml) y la reacción se calentó a 100°C durante 48 h. En este momento la reacción se diluyó con EtOAC(25 ml) y se lavó con agua (25 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por TLC preparativa (10% MeOH-CHCL3) para dar 26 mg (28%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ6.85 (dd, 1 H, J=8,0, 2,1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J=2,1 Hz), 6,59 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 6,01 (br s, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,66 (br s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3.23 a 3.18 (m, 2H), 2,27 (t, 1 H, J=6,1 Hz), 2.20 a
2.14 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,44 (t, 2H, J=6,3 Hz), 0,92 (s, 6H).
c) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4 -[(bamoyl 2-dimetiloamino-etilocar-) metilo] -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0388]
[0389] El compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -N-(2dimetiloaminopiridinaa no-etilo) -acetamida (como preparado en la etapa anterior) y potasio 4-ciano-1-(2-trimetiloetoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (F). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C31H46N6O3Si, 579,3 (M+H), encontrado 579,3.
d) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4 -[(2-dimetiloamino-etilocarbamoil) metilo] -2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1enil) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0390] El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4 [(2-dimetiloamino-etilocarbamoil) metilo] -2-(4 , 4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,17 (d, 1 H, J=8,3 Hz), 7,99 (s, 1 H), 7,22(dd, 1 H, J=8,3, 2,0 Hz), 7,15 (1 H, d, J=2,0 Hz), 5,74 (m, 1 H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,25 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,92 (s, 6H), 2,32-2,28 ( m, 2H), 2.7 a 2.6 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,08 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H32N6O2, 449,2 (M+H), encontrado 449,3.
Ejemplo 54
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -[(3-hidroxi-propilcarbamoil) -metilo] fenilo} -amida
[0391]
a) N-(3-hidroxi-propil) -2-(4-nitro-fenilo) -acetamida
[0392]
[0393] A una solución agitada de 3-hidroxipropil amina (507 mg, 6,76 mmol) y trietiloamina (1,88 ml, 0,013 mol) en
DCM (10 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetiloo (4-nitro-fenilo) ( 1,35 g, 6,76 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota. La solución de color rojo oscuro se dejó calentar a temperatura ambiente y después se vertió en agua (50 ml). Se separaron las capas y se secó la capa orgánica (NA2SO4) y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (TLC) (5% MeOH-CHCL3) para proporcionar 183 mg (11%) del compuesto del título como un sólido. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ8.12(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,09 (br s, 1H), 3,58 (s, 2H) , 3,57-3,54 (m, 2H), 3,40 (br s, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H).
b) 2-(4-amino-fenilo) -N-(3-hidroxi-propil) -acetamida
[0394]
[0395] Una suspensión de N-(3-hidroxi-propil) -2-(4-nitro-fenilo) -acetamida (como se preparó en la etapa anterior, 183 mg, 0,768 mmol) y 5% Pd-C(130 mg ) en EtOH-EtOAC(5 ml, 4: 1 v/v) se agitó bajo 1 atm de H2 durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró para dar 152 mg (95%) del compuesto del título. 1H-RMN(DMSO-d6; 400 MHz): δ 7,78 (s ancho, 1H), 6,88 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 4,88 (br s, 2H), 4,39 (t, 1H, J=5,2 Hz), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3.8 a 3.3 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H).
c) 2-(4-Amino-3-bromo-fenilo) -N-(3-hidroxi-propil) -acetamida
[0396]
[0397] El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-amino-fenilo) -N-(3-hidroxi-propil) acetamida (como se preparó en la etapa anterior) y NBS de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, etapa ( do). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H15BrN2O2,287.0 (M+H), encontrado 287,0.
d) 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -N-(3-hidroxi-propil) -acetamida
[0398]
[0399] El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-amino-3-bromo-fenilo) -N-(3-hidroxi-propil) acetamida (como se preparó en el paso anterior), 4,4-dimetilociclohexen-1-il ácido borónico y Pd(PPH3) 4 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (e). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H28N2O2, 317,2 (M+H), encontrado 317,1.
e) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -[(3
hidroxi-propilcarbamoil ) -metilo] -fenilo} -amida
[0400]
[0401] El compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -N-(pyl 3hidroxi-pro-) acetamida ( como se preparó en el paso anterior), potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1Himidazol-2 carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)), PyBroP y DIEA acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, etapa (f). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz):. ∆9.74 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,20 (dd 1H, J=8,4, 1,9 Hz ), 7,11 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,03 (br s, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,22 (t, 1H, J=6,1 Hz), 3.673,63 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2.27 a 2.23 (m, 2H), 2.8 a 2.7 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,57 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,09 (s, 6H), 0,98 a 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
f) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetlcilo-cyclolhex-1-enil) -4 -[(3-hidroxi-propylcar-bamoyl) metlzyl] fenilo} -amida
[0402]
[0403] Se preparó el compuesto del título a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4 -[(3-hidroxi-propilcarbamoil) -metilo] -fenilo} -amida (tal como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g). RMN de 1H (CD3OD; 400 MHz): d 8,05 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J=8,2, 1,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=1,9 Hz), 5,64 (m, 1H), 3,45 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,37 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2.21 a 2.18 (m, 2H), 1,97-1,96 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (t, 2H, J=6,2 Hz), 0,97 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H29N5O3, 436,2 (M+H), encontrado 436,2.
Ejemplo 55
5-ciano-furano-2-carboxílico [4-[3-(etilo-metilo-amino) propil] -2-(4-metilo-piperidin-1-il) -fenilo] -amida
[0404]
a) 1-(5-Bromo-2-nitro-fenilo) -4-metilo-piperidina
[0405]
[0406] A un matraz de fondo redondo que contenía 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (640 mg, 2,92 mmol) se añadió piperidina 4-metilo (4 ml) y la reacción se agitó a 40°C durante la noche. En este momento la solución oscura se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 ml), se secó (NA2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar 556 mg (64%) de 1-(5-bromo-2-nitro-fenilo) 4-metilo-piperidina como un aceite naranja que se usó sin purificación adicional.
b) 3-[3-(4-metilo-piperidin-l-il) -4-nitro-fenilo] prop-2-in-l-ol
[0407]
[0408] A un matraz de fondo redondo que contenía 1-(5-bromo-2-nitro-fenilo) -4-metilopiperidina (como se preparó anteriormente, 400 mg, 1,33 mmol) se añadió en 8 ml de dioxano alcohol de propargilo (155 µl , 2,64 mmol), bisdicloro (trifenilofosfinil) paladio (II) (56,3 mg, 0,0798 mmol), cobre (I) yoduro (5.0 mg, 0.02 mmol) y trietiloamina (741 mL, 5,32 mmol). El resultado se calentó a 80°C durante 16 h. Después, la reacción se diluyó con EtOAC(50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (NA2SO4), y se concentró a vacío. La purificación del material bruto por cromatografía en capa fina preparativa (75% de EtOAc-hexanos) proporcionó 280 mg (77%) del compuesto del título como un aceite rojizo. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 7,73 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,98 (dd, 1H, J=8.6,1.6 Hz), 3,23 -3,26 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 1,73-1,42 (m, 5H), 2,86-2,79 (m, 2H), 1,00 (d, 3H, J=6,4 Hz).
c) Etilo-metilo-{3-[3-(4-metilo-piperidin-1-il) -4-nitro-fenilo] prop-2-inil} -amina
[0409]
[0410] A una solución agitada de 3-[3-(4-metilo-piperidin-1-il) -4-nitro-fenilo] prop-2-in-1-ol (preparado como en el
paso anterior, se añadió 47 mg, 0,17 mmol) en 4 ml de DCM a 0°C trietiloamina (71 ml, 0,51 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (17 ml, 0,22 mmol). La reacción se dejó agitar durante 10 min, a la que se añadió etilometiloamina tiempo (4 gotas). El resultado se calentó a reflujo durante 20 min. y después se vertió en agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml), se secaron las capas orgánicas (NA2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% MeOH-CHCL3) para dar 59 mg (100%) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masas (ESI, m/z) Calculado para C18H25N3O2, 316,1 (M+H), encontrado 316,2.
d) 4-[3-(etilo-metilo-amino) propil] -2-(4-metilo-piperidin-1-il) feniloamina
[0411]
[0412] El compuesto del título se preparó a partir de etilo-metilo-{3-[3-(4-metilo-piperidin-1-il) -4-nitro-fenilo] prop-2inil} -amina (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54, etapa (b). Espectro de masas (ESI, m/z) calculado para C18H31N3, 290,2 (M+H), encontrado 290,2.
e) 5-Ciano-furano-2-carboxílico [4-[3-(etilo-metilo-amino) propil] -2-(4-metilo-piperidin-1-il) -fenilo] -amida
[0413] A una mezcla de ácido 5-ciano-furano-2-carboxílico (documento WO 2004096795-A2, 23 mg, 0,16 mmol) en DCM (2 ml) a 0°C se le añadió DMF (10 µl) seguido de cloruro de oxalilo (15 µl, 0,17 mmol) y se agitó durante 1 h. La reacción se concentró a vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 5 ml) y se usó inmediatamente sin purificación adicional. A una solución de 4-[3-(etilo-metilo-amino) propil] -2-(4-metilo-piperidin-1-il) feniloamina (como se preparó en la etapa anterior, 32 mg, 0,11 mmol) en se añadió DCM (2 ml) a 0°C DIEA (48 µl, 0,27 mmol), seguido de 5-cianofurano-2-carbonilo (como se preparó anteriormente, 22 mg, 0,16 mmol). La reacción se dejó calentar a RT durante la noche, momento en el que se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. La purificación por TLC preparativa (10% MeOH-CHCL3) proporcionó 20 mg (45%) del compuesto del título como un sólido oleoso de color ámbar. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ9.69 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J=4,0 Hz), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 7H), 2,50 (s, 3H) , 2,04-1,98 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 5H), 1,25 (t, 3H, J=4,6 Hz), 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz ), 0.93-0.89 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z) calculado para C24H32N4O2, 409,2 (M+H), encontrado 409,3.
Ejemplo 56
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-(4-etilo-piperazinaa-1-il) -1-metiloetilo] piridina-3-il} -amida
[0414]
a) 6-Bromo-2-yodo-piridina-3-ilamina
[0415]
[0416] A una solución agitada de 6-bromo-piridina-3-ilamina (10,2 g, 0,0580 mol) y Ag2SO4 (18,1 g, 0,0580 mol) en EtOH (150 ml) se añadió l2 (7,59 g, 0,0580 mol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. En este momento hexano (200 ml) se añadió y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a vacío, se disolvió en CHCL3 (200 ml), se lavó con NA2S2O3 acuoso saturado (100 ml), agua (1 x 100 ml), y se secó (NA2SO4). El disolvente se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 ml), se filtró y se trató con hexanos (100 ml). La filtración dio 11,2 g (65%) del compuesto del título como un material cristalino blanco. 1H-RMN(CDCL3; 400 MHz): δ7.10 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J=8,2 Hz), 4,06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetlzyl-ciclohex-1-enil) -piridina-3-ilamina
[0417]
[0418] El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-yodo-piridina-3-ilamina (como se preparó en la etapa anterior, 348 mg, 1,17 mmol), 4,4-dimetilociclohexen-1-il borónico (198 mg, 1,28 mmol), Pd(PPH3) 4 (135 mg, 0,117 mol) y NA2CO3 2 M (15,2 ml, 30,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (b) (417 mg, 46%). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ7.06 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,95 (m, 1H), 3,86 (s ancho, 2H) , 2,432,39 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,51 (t, 2H, J=6,4 Hz), 0,99 (s, 6H).
c) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [6-bromo-2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1-enil) piridina-3 il] -amida
[0419]
[0420] El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-3-ilamina (como preparó en la etapa anterior, 60 mg, 0,21 mmol) , potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2carboxilato de etiloo (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d), 91,0 mg, 0,290 mmol), PyBroP (157 mg, 0,330 mmol) y DIEA (91,0 ml, 0,520 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (f) (84 mg, 78%). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 9,91 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,12 (s, 6H), 0,98 (m, 2H).
d) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [6-bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-3-il] -amida
[0421] [0422] El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [6bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil ) piridina-3-il] -amida (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H18BrN5O, 400,0 (M+H), encontrado 400,0.
e) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) -piridina-3 il] -amida
[0423]
[0424] El compuesto del título se prepara a partir 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [6-bromo-2-(4,4-dimetiloCiclohex-1-enil) piridina-3-il] carboxílico (como se ha preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (h).
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-(4-etilo-piperazinaa-1-il)-1-metiloacetato] piridina-3-il} -amida
[0425] El compuesto del título se prepara a partir 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) 6-(1-hidroxi-1-metilo-etilo ) piridina-3-il] -amida (como se preparó en la etapa anterior), N-etilopiperizine, y cloruro de tionilo en un disolvente DCM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (e).
Ejemplo 57
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-metilo 1-(4-metilo-piperazinaa-1-il) etilo ] piridina-3-il} -amida
[0426]
a) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-metilo-1-(4-metilo-piperazinaa-1 il ) etilo] piridina-3-il} -amida
[0427] El compuesto del título se prepara a partir 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) 6-(1-hidroxi-1-metilo-etilo ) piridina-3-il] -amida (preparado en el Ejemplo 56, etapa (e)), N-metilopiperizina y cloruro de tionilo en un disolvente DCM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (e).
Ejemplo 58
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-(1-metilo-etilo-1-morfolina-4-il-) piridina-3-il] -amida
[0428]
a) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-(1-metilo-1-morfolina-4-il-etilo) piridina-3-il] -amida
[0429] El compuesto del título se prepara a partir 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) 6-(1-hidroxi-1-metilo-etilo ) piridina-3-il] -amida (preparado en el Ejemplo 56, etapa (e)), morfolinaa, y cloruro de tionilo en un disolvente DCM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (e).
Ejemplo 59
5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-(2-metoxi-etiloamino) -1-metilo-etilo] piridina-3-il} -amida
[0430]
a) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-(1-etoxivinil ) piridina-3-il] -amida
[0431]
[0432] A un matraz de fondo redondo que contiene 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [6bromo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil ) piridina-3-il] -amida (preparado en el Ejemplo 56, etapa (c), 32 mg, 0,060 mmol), Pd(PPH3)4 (7 mg, 0,006 mmol), y tributil-(1-etoxi se añadió vinil) estannano (30 mg, 0,080 mmol) DMF (0,7 ml) y se dejó que la solución resultante en agitación a 100°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAC(25 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. La purificación del residuo por TLC preparativa (20% de EtOAc-hexanos) proporcionó 12 mg (43%) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H39N5O3Si, 522,2 (M+H), encontrado 522,3.
b) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [6-acetilo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina-3-il] -amida
[0433]
[0434] Se preparó el compuesto del título a partir de 5-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -6 -(1-etoxi-vinil) piridina-3-il] -amida (como se preparó en la etapa anterior, 12 mg, 0,023 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (g) (4,4 mg, 52%) . Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N5O2, 364,1 (M+H), encontrado 364,1.
c) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) -piridina-3-il] amida
[0435]
[0436] A una solución de ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [6-acetilo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) piridina3-il] -amida ( como se preparó en la etapa anterior, 6 mg, 0,016 mmol) en THF (1 ml) se añadió bromuro de metilomagnesio (MeMgBr) (3 M en THF, 41 ml, 0,072 mmol). Después de 20 min se añadieron otros 2,5 equivalentes de MeMgBr y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (2 ml). La suspensión se filtró a través de una 5-g Sep-Pak y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (250 mg, 3 mL Supelco Si-tubo, gradiente CHCL3-2% CHCL3-MeOH) para dar 2,6 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,44 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,42(d, 1H, J=8,5 Hz), 5,86 (s, 1H), 2,39 -2,37 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,51 (t, 1H, J=6,3 Hz), 1,43 (s, 6H), 0,99 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H25N5O2, 380,2 (M+H), encontrado 380,1.
d) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(dimetilo-ciclohex-1-enil) -6-[1-(2-metoxi-etiloamino) -1-metilo-etilo] piridina-3-il} -amida
[0437] El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enil) -6 -(-hidroxi-1-metilo-etilo) piridina-3-il] -amida (preparado en el Ejemplo 59, etapa (e)), metoxietiloamina y cloruro de tionilo en un disolvente DCM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, etapa (e).
Ejemplo 60
ácido [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-morfolina-4-il-etilo) Fenilo] -amida clorhidrato-imidazol-2carboxílico 5-ciano-1H
[0438]
a) 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina
[0439]
[0440] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de Suzuki de 2-bromo-4-(2-morfolina-4-il-etilo) feniloamina (como se ha preparado en el Ejemplo 33, etapa (b)) y 4,4-dimetilo-1-ciclohexen-1-ilborónico ácido de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (e). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H30N2O, 315,2 (M+H), encontrado 315,1.
b) 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-morfolina-4-il-etilo) Fenilo] clorhidrato de amida
[0441] El compuesto del título se preparó por acoplamiento de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo) sal de potasio -1Himidazol-2-car-carboxilato (preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)) y 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(acetato de 2morfolina-4-il-) feniloamina (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (c), seguido de desprotección SEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa (d). La sal de hidrocloruro se preparó a partir la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina AG2-X8 de BiORad, la forma de iones Cl-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,27 (br s, 1H), 10,58 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz , 1H), 7,21 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 6H), 2.31 a 2.22 ( m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,49 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,01 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H31N5O2, 434,2 (M+H), encontrado 434,2.
Ejemplo 61
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-metilo-1-(etoxi 2-morfolina-4-il-) etilo] fenilo} amida del ácido
[0442]
[0443] A una suspensión de 4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1metilo-etilo) -fenilo] -amida cloruro de oxalilo (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d), 50,0 mg, 0,132 mmol) en 1 ml de DCM a -15°C se añadió (16 µL, 0,20 mmol) bajo Ar. Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla se enfrió de nuevo a -15°C. A la reacción se le añadió 2-hydroxyletilomorfolinae (80 µl, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se calentó a RT y se agitó durante 16 h bajo Ar. Tratada con EtOAC(30 ml), la mezcla se lavó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml), H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ9.68 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz ), 7,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,77 (m, 1H), 3,71 (t, 4H, J=4,7 Hz), 3,34 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,61 (t, 2H , J=6,2 Hz), 2,54 (m, 4H), 2.25 hasta 2.31 (m, 2H), 2.7 a 2.13 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,52 (s, 6H) , 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H37N5O3, 492,3 (M+H), encontrado 492,0.
Ejemplo 62
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-{1-[4-(2-hidroxi-etilo) piperazinaa-1 il ] -1-metilo-etilo} -fenilo) amida del ácido
[0444]
a) 1-(4-amino-3-bromo-fenilo) -etanona
[0445]
[0446] A una solución de 4-aminoacetofenona (5,67 g, 0,0419 mol) en 30 ml de CH3CN a 0°C se añadió Nsuccinimida bromo-(7,83 g, 0,0439 mol) en 20 ml de CH3CN, gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró a vacío después de agitar 16 h. El residuo bruto se disolvió en EtOAC(100 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se secó (NA2SO4). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (7,62 g, 85%) como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C8H8BrNO, 213,9 (M+H), encontrado 214,0.
b) 1-[4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -etanona
[0447]
[0448] A una suspensión de 1-(4-amino-3-bromo-fenilo) -etanona (20,5 g, 0,960 mol, tal como se preparó en el paso anterior), 2-diciclohexilfosfino-2 ', 6'-dimetoxi se añadió 1,1'-bifeniloo (3,94 g, 9,60 mmol), y K3PO4 (61,0 g, 0,280 mol) en 250 ml de tolueno 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4,4, 5,5-tetrametilo-[1,3,2] dioxaborolano (24,9 g, 0,100 mol) seguido de Pd2(dba)3 (4,39 g, 4,80 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C con agitación vigorosa. Después de 3 h, la reacción se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna (20% EtOAc-hexano) proporcionó el compuesto del título (15,0 g, 64%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H21NO, 244,1 (M+H), encontrado 244,2.
c) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-acetilo-2-(4,4-dimetilo-Ciclohex-1-enil)
fenilo] -amida
[0449]
[0450] A una solución de 1-[4-amino-4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) fenilo] etanona (7,86 g, 0,0320 mol, preparado como en el paso anterior), 4-ciano 1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de etiloo sal de potasio (13,7 g, 0,0450 mol, preparado en el Ejemplo 1, etapa (d)), y PyBroP (22 g, 0,048 mol) en 120 ml de DMF se añadió DIEA (13,9 ml, 0,0800 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche. Después, la reacción se vertió en 300 ml de agua y se agitó vigorosamente a 0°C durante 30 min y se filtró. Los sólidos se secaron azeotrópicamente por evaporación de 100 ml de tolueno y después bajo vacío. El aceite bruto se disolvió en 100 ml de DCM y se trituró con hexanos para dar 8,20 g del compuesto del título. El licor madre se concentró y se disolvió en 50 ml de DCM seguido de trituración con hexanos para dar 3,50 g otro proporcionando un total de 11,7 g (75%) del compuesto del título. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H36N4O3Si, 493,2 (M+H), encontrado 493,1
d) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-acetilo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0451]
[0452] Una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [4-acetilo-2-(4,4-dimeticona Thyl-ciclohex-1-enil ) -fenilo] -amida (8,2 g, 0,016 mol, preparado como en el paso anterior) en 50 ml de DCM se trató con 6 ml de EtOH, seguido de 42 ml de TFA. La reacción se agitó durante 1 h 45 min, momento en el que se diluyó con MeOH (100 ml), se concentró hasta la mitad del volumen y se diluyó con éter dietílico (80 ml). El resultado se concentró a vacío y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (6,00 g, 100%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O2, 363,1 (M+H), encontrado 363,1.
e) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) Fenilo] amida
[0453]
[0454] A una suspensión de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-acetilo-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil)
Fenilo] -amida (6,00 g , 0,0160 mol) en 100 ml de THF a -78°C se añadió una solución de MeMgBr (3,0 M en THF, 22 ml, 0,066 mol) mediante una jeringa durante un período de 20 min. La reacción se dejó calentar a ca. 0°C durante un período de 30 min, en cuyo punto que no había material de partida evidente por cromatografía en capa fina (10% MeOH-CHCL3). La reacción se enfrió a -78°C, se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se dejó calentar a 0°C. La mezcla se extrajo con éter (2 x 150 ml) y se secó (NA2SO4). El disolvente se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6,40 g, 100%). Los datos espectrales de RMN y de masas fueron idénticos a los del compuesto producido en el Ejemplo 14, etapa (d).
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-{1-[4-(2-hidroxi-etilo) -piperazinaa 1il] -1-metilo-etilo} -fenilo) amida del ácido
[0455] A una suspensión de 4-ciano-1H imidazol 2--carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1metilo-etilo) -se añadió fenilo] amida del ácido (tal como se preparó en la etapa anterior, 50,0 mg, 0,132 mmol) en 2 ml de DCM a -15°C SOCl2 (29 µl, 0,40 mmol) bajo Ar. Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla se enfrió de nuevo a -15°C. A la reacción se le añadió 2-hydroxyletilopiperazinae (162µL, 1,32 mmol). Después de agitar a -15°C durante 1 h, la mezcla resultante se calentó a RT y se agitó durante 16 h bajo Ar. Tratada con EtOAC(30 ml), la mezcla se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2-6% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (37,5 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,12(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,42(dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,72 (m, 1H), 3,70 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,52-2,77 (m, 10H), 2,25-2,32 (m, 2H), 2.4 a 2.10 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,38 (s, 6H), 1,08 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H38N6O2, 491,3 (M+H), encontrado 491,0.
Ejemplo 63
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-{1-[4-(2-hidroxi-etilo) piperazinaa-1 il ] -1-metilo-etilo} -fenilo) clorhidrato de amida del ácido
[0456]
[0457] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-{1-[4-(2-hidroxietilo) piperazinaa-1-il] -1-metilo-etilo} -fenilo) amida del ácido (preparado en el Ejemplo 62,162.0 mg, 0,330 mmol) en 2 ml de EtOH se añadió una solución de éter 2 N HC1 (165 ml, 0,330 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 0,5 h, se añadió 1 ml de éter dietílico (Et2O) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 min hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla se enfrió a RT y el sólido se recogió por filtración y se lavó con Et2O. Después del secado a vacío, se obtuvo el compuesto del título (92 mg, 53%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,42(d, 1H, J=8,6 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,64 (s ancho, 1H ), 5,83 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,40-3,93 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2.5 a 2.12 (m, 2H), 1,72-2,00 (br s, 6H), 1,62 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H38N6O2, 491,3 (M+H), encontrado 491,1.
Ejemplo 64
(4-{1-[4-[(4-Ciano-1H-imidazol-2-carbonilo)-amino]-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)-fenilo]-1-metilo-etiloo} piperazinaa-1-il) acético, sal de sodio
[0458]
[0459] A una solución de (4-{1-[4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) fenilo] -1-metilo-etilo} piperazinaa-1-il) -acético (preparado en el Ejemplo 79, 72,0 mg, 0,135 mmol) en 5 ml de 1: 1 se añadió THF/MeOH 6 N NaOH (225 µl, 1,35 mmol). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se lavó con 1: 2 EtOAc/hexano (3 x 10 ml). La capa acuosa se trató con 50 ml de salmuera y se extrajo con EtOAC(5 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (4 x 20 ml) y se secó (NA2SO4). El disolvente orgánico se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (66 mg, 92%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,1 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,72 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,00-3,19 (br s, 4H), 2,74 (br s, 4H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2.5 a 2.11 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,41 ( s, 6H), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H35N6NaO3, 505,3 (M+Na-2H), encontrado 504,9.
Ejemplo 65
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(2-hidroxi-etiloamino) -1-metilo-etilo] fenilo} amida clorhidrato
[0460]
[0461] El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enil) -4-[1-(2-hidroxi-etiloamino ) -1-metilo-etilo] -fenilo} -amida (tal como se preparó en el Ejemplo 78) y HCl 2 N en éter de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 63. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,37 ( d, 1H, J=8,6 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,81 (m, 1H), 3,70 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,83 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,31-2,38 (m, 2H), 2.7 a 2.13 (m, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,62 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,11 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H31N5O2, 422,3 (M+H), encontrado 421,9.
Ejemplo 66
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-morfolina-4-ilmetilo-vinil) -fenilo] -amida sal de ácido tri-fluoroacético
[0462]
a) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [2-ciclohex-1-enil-4-(2-hidroxi-1hidroximetilo-etilo) -fenilo] -amida
[0463]
[0464] A una solución de ácido acético 3-acetoxi-2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-CaRb onil] amino} -3-ciclohex-1-enil-fenilo) propil (580 mg, 1,00 mmol, preparado en el Ejemplo 12, etapa (c)) en propílico iso(i-PrOH) (15 ml), NaOH 2 N(1 ml, 2 se añadió mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h, y se añadieron DCM (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (NA2SO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (40% EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (312 mg, 63%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H36N4O4Si, 497,2 (M+H), encontrado 497,0.
b) ácido metanosulfónico 2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3ciclohex-1-enil-fenilo) -3-éster metanosulfoniloxi-propilo
[0465]
[0466] Una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(2-hidroxi-1hidroximetilo-etilo) -fenilo] -amida (0,600 g, 1,21 mmol, según se preparó en la etapa anterior) en CH2Cl2 (25 ml) se enfrió a 0°C y se trató con Et3N(421 µl, 3,02 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (190 µl, 2,42 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo con 25 a 50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (0,551 g, 70%) como un sólido blanco. Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C28H40N4O8S2Si, 653,2 (M+H), encontrado 652,8.
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-morfolina-4-ilmetilo-vinil) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0467] Una solución de ácido metanosulfónico 2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbono il] amino} -3-ciclohex-1-enil fenilo) éster -3-metanosulfoniloxi-propilo (30,0 mg, 0,0460 mmol, según se preparó en la etapa anterior) en THF (1 ml) se trató con morfolinaa (200 µL, 2,29 mmol) y se calentó a 50°C durante 19 h . La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se trató con una solución de 20% de TFA en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación del residuo mediante RP-HPLC(C18) con 10-80% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 25 min proporcionó 4,0 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J=8,0, 2,0 Hz), 7,31 (d, 1H, 2,0 Hz), 5,80-5,76 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96-3,55 (m, 4H), 3,37-3,04 (m, 4H ), 2.26 a 2.16 (m, 4H), 1,82-1,67 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H27N5O2, 418,2 (M+H), encontrado 418,4.
Ejemplo 67 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (2-ciclohex-1-enil-4-{1 -[(2-metoxi-etiloamino) metilo] vinil} Fenilo) amida sal de ácido trifluoroacético
[0468]
[0469] El compuesto del título se preparó a partir de ácido metanosulfónico 2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-Thylethoxyme-)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3-ciclohex -1-enil-fenilo) -3-metanosulfoniloxi-propilo (preparado en el Ejemplo 66, etapa (b)) y 2-metoxi-etiloamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66, etapa (c). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ8.33 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=2,0 Hz), 5,93-5,86 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,42 (s , 3H), 3.30 a 3.25 (m, 2H), 2,372,28 (m, 4H), 1,95-1,79 (m, 4H). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C23H27N5O2, 406,2 (M+H), encontrado 406,2.
Ejemplo 68
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-ciclohex-1-enil-4-(1-metiloaminometilo-vinilo) -fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0470]
[0471] El compuesto del título se preparó a partir de ácido metanosulfónico 2-(4 -{[4-ciano-1-(2-trimetilo-Thylethoxyme-)-1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3-ciclohexano 1-enil-fenilo) -3-metanosulfoniloxi-propilo (preparado en el Ejemplo 66, etapa (b)) y una solución de metiloamina en THF de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66, etapa (c). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,33 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H , J=2,4 Hz), 5,91-5,85 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,35-2,26 (m, 4H), 1,931,77 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H23N5O, 362,2 (M+H), encontrado 362,3.
Ejemplo 69
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(2-metoxi-etiloamino) -1-metilo-etilo] fenilo} -amida sal de hidrocloruro
[0472]
[0473] Una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(amino 2-metoxietilo) -1-metilo-etilo] -fenilo} -amida (750 mg, 1,72 mmol, preparado en el Ejemplo 20) en isopropanol (disuelto con calentamiento) se trató con HCl (331 µl, 1,72 mmol, 5,2 M en isopropanol) a RT durante 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con hexanos fríos y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (438 mg, 54%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8,40 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=9,2, 2,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=2,8 Hz), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,16 2,10 (m, 2H), 1,82 (s, 6H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. forC25H33N5O2, 436,3 (M+H), encontrado 435,8.
Ejemplo 70
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-(4-metoxi-bencilsulfanil) -1-metiloetilo] -plzenilo}-amida
[0474]
[0475] A una mezcla de 4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1-metiloetilo) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d), 86 mg, 0,22 mmol) y (4-metoxi-fenilo) -methanethiol (157 ml, 1,13 mmol) en 2 ml de DCM a 0°C se añadió 175 ml (2,27 mmol) de TFA. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (1 x 20 ml), se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (5% de metanol-CHCL3) para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 54%). 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 12,78 (br s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,32(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H , J=7,5, 2,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,04 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,75 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,80 (m, 1H ), 3,75 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,61 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 71
Ácido tioacético S-{1-[4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetilo ciclohex-1-enil) -fenilo] 1-metilo-etilo} éster
[0476]
[0477] El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enil) -4-(1-hidroxi-1-metilo-etilo) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d)) y ácido tioacético usando las condiciones descritas en el Ejemplo 70. 1H-NMR(CDCL3; 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H), 8,29 ( d, 1H, J=8,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,79 (m, 1H), 2,32-2,28 (m , 2H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (s, 6H), 1,59 (t, 2H, J=6,2 Hz), 1,11 (s, 6H).
Ejemplo 72
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-metilo-1-(piridina-2-ylami-no) etilo] fenilo} -amida
[0478]
[0479] A una mezcla de 4-ciano-1H imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-1-me-thyletilo) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d), 120 mg, 0,317 mmol) y 2-aminopiridinaa (448 mg, 4,76 mmol) en 5 ml de DCM a 0°C se le añadió 244 µl (3,17 mmol) de TFA. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, momento en el que se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se concentró a vacío con MeOH (10 ml) y se purificó por cromatografía en capa fina preparativa ((2 x) con 10% de MeOH-CHCL3) para dar 2,5 mg (2%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCL3-CD3OD; 400 MHz): δ 8,16 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7.16 a 7.11 (m, 1 H), 7,47-7,44 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,66 (m, 1H), 02/16 a 02/13 ( m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,52-1,44 (m, 2H), 0,99 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H30N6O 455,2 (M+H), encontrado 455,1.
Ejemplo 73
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-metilo-1-(6-metilo-piridina-2-ilamino) -etilo] fenilo} amida del ácido
[0480]
[0481] El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2- (enil 4,4-dimetilo-ciclohex1-) -4- (1-hidroxi-1-metilo-etilo ) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 14, etapa (d)) y 2-amino-6-metilopiridinaa usando las condiciones descritas en el Ejemplo 72. 1H-NMR (CDCL3-CD3OD; 400 MHz): δ8.26 ( dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7.28 a 7.22 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,58 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,07 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2.20 hasta 2.14 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,71 ( s, 6H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,00 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H32N6O, 469,2 (M+H), encontrado 469,1. [0482] Los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes como se indica en la tabla siguiente: [0483] Los ejemplos siguientes se producen de acuerdo con procedimientos de ejemplos previos con los reactivos correspondientes como se indica en la tabla que aparece abajo:
Ejem Nombre Estructura Procedimiento Reactivos
plo
74 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido 62
carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-[1-(4-etilo-piperazinaa-1-il)-1
metilo-etilo]-fenilo}-amida
75 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido 62
carboxílico [4-[1-(4-acetilo-piperazinaa
1-il)-1-metilo-etilo]-2-(4,4-dimetilo
ciclohex-1 -enilo)-fenilo]-amida
76 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido 62
carboxílico [4-[1 -(2
acetiloaminoetiloamino)-1-metilo-etilo]
2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)-fenilo]
amida
77 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-I enilo)-4-{1 -[4-(2-metoxi-etilo)piperazinaa-1 il]1 -metilo-etilo}-fenilo)amida 62
78 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido 62
carboxílico (2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-[1 -(2-hydroxy-etiloamino)-1
metilo-etilo] -
fenilo}-amida
79 (4-{1 -[4-[(4-Ciano-1 H-imidazol-2 62
carbonyl)-
amino] -3-(4,4-dimetiloacid- ciclohex-1
enilo)-fenilo]-1-metilo-etilo}-piperazinaa
1-il)-acetic etilo ester
80 4-Ciano-1 H-imidazol-2-ácido 61
carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-[1-metilo-1-(2-pyrrolidin-1-il
etoxi)-
etilo] -fenilo}-amida
(continua) Ejem
Nombre Estructura Referencia de
Reactivos plo nº
procedimiento
61 4-Ciano-I H-imidazol-2- ácido Ejemplo 52
carboxílico {2-(4,4- dimetilociclohex-1-enilo)-4-[1- metilo-1 -(2-morfolina-4-il-etoxi)etilo]- fenilo}-amida
74
4-Ciano-I H-imidazol-2- ácido
Ejemplo 14, carboxílico {2-(4,4- dimetilo
paso (e) ciclohex-I -enilo)-4-[I -(4-etilopiperazi n-I - il)-I -metilo-etilo]
fenilo}-amida
75
4-Ciano-1 H-imidazol-2- ácido
14, paso carboxílico [4-[1-(4- acetilo-
Ejemplo (e) piperazina-1-il)-l -metilo-etilo]-2(4,4-dimetilo- ciclohex-1-enilo)
fenilo]-amida
76
4-Ciano-1 H-imidazol-2- ácido
14, paso carboxílico [4-[1-(2- acetilo amino-
Ejemplo (e)
etilo amino)-1-metilo- etilo]-2-(4,4- dimetilo-ciclohex-1enilo)-fenilo]- amida
80
4-Ciano-I H-imidazol-2- ácido Ejemplo 52
carboxílico {2-(4,4- dimetilociclohex-I -enilo)-4-[1 -metilo-1 -(2pirolidina-1-il-etoxi)-etilo]-fenilo}amida
81
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ejemplo 14, carboxílico
paso (e)
{2-(4,4- dimetilo-ciclohex-1-enilo)4-[1- metilo- 1-(2-pirolidina -1-iletiIamino)-etilo]- feni-amida
(continua)
Ejem
Nombre Estructura Referencia Reactivos
plo nº
de
procedimient
o
82
4-Ciano-IH-pirol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico{2-(4,4-dimetilo
pasos (b),
ciclohex-1-enilo)-4-[1-
(d); Ejemplo
metilo-1-(2- pirolidina-1-il
52
etoxi)-etilo]-fenilo}-amida
83
4-Ciano-IH-pirol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico{2-(4,4-dimetilo
pasos (b),
ciclohex-1-enilo)-4-(1-metilo-1
(d);
(2-morfolina-4-il-etoxi)-etilo]-
Ejemplo 52
fenilo}-amida
84
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico{2-ciclohex-1-enilo
paso (a)-(d);
4-[1-metilo-1-(3-
Ejemplo 52
pirolidina-1-iIpropoxi)-etilo]-
fenilo}-amida
85
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico {4-[1-(1, 1- dioxo
pasos (a)
126-tiomorfolina-4-il)-1-etilo
(e);
propilo-2-espiro[4,5]dec-7-en-
Ejemplo 16
8-il-fenilo}-amida
86
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico [4-[1-(4-etilo-
Pasos (b)
piperazina-1-il)- 1-
(e),
metilo-etilo]-2-(4
metilopiperidiniIo)-fenilo]
amida
87
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ejemplo 14,
carboxílico{2-(4-metilo
pasos (b)
piperidina-1-il)-4-(1-
(d);
metilo-1-(2-pirolidina-1-il-
Ejemplo 52
etoxi)-etilo]-feni-amida
Ejem plo nº
Nombre (continua) Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
88
4-Ciano-IH-pirol-2-ácido carboxílico [4-[1-(4acetilo-piperazina- 1-il)1- etilo-propilo-2-(4metilopiperidina- lyI)-fenilo]-amida Ejemplo 14, Pasos (b),(d),(e)
89
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico (4-[1-(2-metoxi-etiloamino)-1metilo-etilo-2-(4metilopiperidina-1- il)-fenilo]-amida Ejemplo 14, Pasos (b)-(e)
90
4-Ciano-IH-pirol-2-ácido carboxílico [4-[1-(2-metoxi-etiloamino)-1metilo-etilo- 2-(4-metilopiperidina-1-il)fenilo]-amida Ejemplo 14, Pasos (b),(d),(e)
91
2-[4-[(4-Ciano-IH-imidazol-2carbonilo)-amino]-3-(4-metilopiperidina-1iI)-fzenilo-2-metiloácido propiónico Ejemplo 14, paso (b); Ejemplo 13, paso (a)-(c).
92
2-[4-[(4-Ciano- IH-pirol-2- carbonilo)-aminoJ3-(4-m etiIopiperidina-1-il- fzenilo]-2metilo-ácido propiónico Ejemplo 14, paso (b); Ejemplo 13, paso (a),(c).
(continua)
Ejem Nombre
Estructura
Referencia de
Reactivos
plo nº procedimiento
93 2-[4-[(5-Ciano-furan-2-
Ejemplo 14,
carbonilo)-amino]-3-(4-metilo
paso (b);
piperidina-1-il)-fenilo]-2-metilo-
Ejemplo
ácido propiónico
13, paso
(a),(c).
94 2-[4-[(4-Ciano-IH-pirol-2- Ejemplo 14,
carbonilo)-amino]-3-(4,4paso (b);
dimetilo-ciclohex-1-enilo)- Ejemplo
fenilo]-2-metilo-ácido 13, paso
propiónico (a),(c).
95 2-[4-[(5-Ciano-furan -2-
Ejemplo 14,
carbonilo)-amino]-3-(4,4
paso (b);
dimetilo-ciclohex-1-
Ejemplo 13,
enilo)-fenilo]-2-metilo-ácido
paso (a),(c).
propiónico
96 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ejemplo 33,
carboxílico{2-(4,4-dimetilo
pasos (a)-(c);
ciclohex-1-enilo)-4-[2-(4-etilo-
Ejemplo 25,
piperazina-1-il)-etilo]-fenilo}
pasos (e)
amida and (f)
97 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ex. 33, pasos
carboxílico[2-(4,4- dimetilo
(a)-(c); Ex.
ciclohex- 1-enilo)-4-(2
25, pasos (e)
tiomorfolina-4yI-etilo)-fenilo]-
and (f)
amida
98 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 33,
carboxílico{2-(4,4-dimetilopasos(a)-(c); ciclohex- 1-enilo)-4-(2-(1- Ex.
oxo124-tiomorfolina-4-il)-etilo]25, pasos (e) fenilo}-amida and (f); Ex. 15
99 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 33, pasos carboxílico{2-(4,4-dimetilo(a)-(c); Ex.
ciclohex-1-enilo)-4-[2-(1, 125, pasos dioxo126-tiomorfolina-4-il)(e)and(f); Ex.
etilo]-fenilo}-amida 15; Ex. 16
(continua)
Ejem
Nombre Estructura Referencia de Reactivos
plo nº
procedimiento
100
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 33, pasos
carboxílico[4-(2-imidazol-1-il
(a)-(c); Ex.
etilo)-2-espiro[4.5]dec-
25, pasos (e)
7-en-8-yI-fenilo]-amida
and (f)
101
4-Ciano-IH-pirol-2-ácido Ex. 33, pasos
carboxílico{2-(4,4-dimetilo
(a)-(c); Ex.
ciclohex-1-enilo)-4-(2-(1,1
34, paso (c);
dioxo-1 6-tiomorfolina-4-il)-
Ex. 15; Ex. 16
etilo]-fenilo]-amida
102
5-Ciano-furan-2-ácido Ex. 33, pasos
carboxílico [4-(2-
(a)-(c); Ex.
imidazol-1-il-etilo)-2
43
espiro[4.5jdec-7-en-8-il-
fenilo]-amida
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ejemplo 25, carboxílico[2-(4,4- dimetilo
pasos (c)-(f) ciclohex-1-enilo)-4-(2- piridina-2-il-
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ejemplo 33,
carboxílico
pasos (a)-(c);
{2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-
Ejemplo 25,
enilo)-4-
pasos (e)
[2-(piridina-2-ylamino)-etilo]
and (f)
fenilo}-amida
(continua)
Ejem plo nº
Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
105
4-Ciano-IH-imidazol-2- ácido carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enilo)-4- (4-etilo-piperazina-1- il metilo)fenilo]-amida Ejemplo 44, pasos (a)-(b)
106
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 44, pasos
carboxílico
(a)-(b)
[2-(4,4-dimetilo- ciclohex-1
enilo)-4-
(4-etilo-piperazina-1- il metilo)
fenilo]-amida
107
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 44, pasos
carboxílico
(a)-(b)
[2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-
tiomorfolina-4-il-metilo-fenilo]
amida
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ex. 44, pasos carboxílico
(a)-(b)
[2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enilo)-4- (1-oxo-124-thiomorph olin-4-ilmetilo)- fenilo]-amida
109 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
Ex. 44, pasos carboxílico
(a )-(b)
[2-(4,4-dimetilo ciclohex 1 enilo);4 (1,1-dioxo1 6-tiomorfolina-4ilmetilo)-fenilo]-amida
(continua)
Ejem Nombre
Estructura
Referencia de Reactivos plo nº procedimiento 110 4-Ciano-1H-pirol-2-ácido Ex. 44, pasos
carboxílico (a) Ex. 1, paso
(2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1 enilo)-4-
(4-etilo-piperazina-1-ilmetilo)
fenilo]amida
111 5-Ciano-furan-2-ácido
Ex. 44, pasos
carboxílico [2-
(a)
Ex. 1, paso
(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)4-(4-
(f)
etilo-piperazina-1- il-metilo)
fenilo]-amida
112 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido Ex. 55 paso
carboxílico (a), Ex. 54
(4-morfolina-4-il-metilo-2paso (b), Ex. I
piperidina- pasos (f)-(g)
1-iI-fenilo)-amida
113 4-Ciano-IH-pirol-2-ácido
Ex. 55 paso
carboxílico
(a), Ex. 54
(4-morfoIina-4-iImetiIo
paso (b) Ex. 1
2:piperidina-1-iI-fenilo)-amida paso (f)
Ejem Nombre
plo nº
114 5-Ciano-furan-2-ácido
carboxílico (4- morfolina-4ilmetlzilo-2
piperidina-1- il-fenilo)-amida
115 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
carboxílico
[2-(4,4- dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-(1-
morfolina-4-il-etilo)-fenilo]
amida
116 4-Ciano-IH-pirol-2-ácido
carboxílico
[2-(4,4- dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-(1-
morfolina-4-il-etilo)-fenilo]
amida
117 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
carboxílico
[4-[1-(2-dimetiloamino-etoxi)-1
metilo-
etilo-2-(4-metilo-piperidina-1
il)-fenilo]-amida
118 4-Ciano-IH-pirol-2-ácido
carboxílico
(4-(1-(2- dimetiloamino -etoxi)
1-metilo-
etilo-2-(4-metilo-piperidina-1
il)-fenilo]-amida
119 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
carboxílico
{2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1
enilo)-4-[1-(2-
imidazol-1-il- etoxi)-propilo
fenilo}-amida
120 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido
carboxílico
{4-[1-(4-il-fenilo)-amida
(continua) Estructura
Referencia de procedimiento
Ex. 55 paso (a), Ex. 54 paso (b), Ex. I paso (f)
Ex 14, pasos (d),(e).
Ex 50, Ex 14, pasos
Ex 1, pasos (f)- (h), Ex. 52
Ex 50, Ex 1, paso (h), Ex 52
Ex. 14, pasos (d); Ex 52
Ex. 1, pasos (e)-(h); Ex 14 (e) Reactivos
Acetaldehyde, morfolina
Acetaldehyde, morpholine
(US 2005131022 Al); 2dimethylaminoethanol
(US 2005131022 Al); 2- dimethylaminoethanol
Propionaldehyd e; 1-(2- hydroxyethyl) imidazol
Ejem plo nº
Nombre (continua) Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
121
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(l-fenilo]-amida Ex. 1,pasos (e)- (h); Ex 14 (e)
122
4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico {4-[1-(2-dimetiloamino-etoxi)etilo]-2-espiro[4,5]dec-7-en-8il-fenilo)-amida Ex. 1, pasos (e)-(h); Ex 52 (WO 2005063705); acetaldehyde; dimethylamine
123
4-Ciano-1H-pirol-2-ácido carboxílico {2-(4,4- dimetilo ciclohex-1enilo) 4 [1 (4 metilo-piperazina-1-il)-etilo]fenilo)-amida Ex 50, Ex 14 paso (a),(d),(e) Acetaldehyde; 1- methylpiperazinae
124
3-[4-[(4-Ciano-IH-pirol-2- carbonilo)-amino]3-(4-metilopiperidina-1-il)-fenilo]-ácido acrílico Ex 50, Ex 48 paso (a), (b)
125
3-[4-[(4-Ciano-IH-imidazol-2- carbonilo)-amino]3-(4-metilo- piperidina-1-il)-fenilo]-ácido acrílico Ex 1, pasos (f), (g) Ex 48, pasos (a), (b).
126
3-{3'-[(4-Ciano-IH-imidazol-2- carbonilo)-amino]4-metilo3,4,5,6- tetrahidro-2H-(1,2']bipiridinilo 6'- il}-ácido acrílico Ex I, pasos(f), (g) Ex 48, pasos (a),(b).
127
3-{3'-[(4-Ciano-IH-pirol-2- carbonilo)-amino]-4-metilo3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo6'- il}-ácido acrílico Ex 50 Ex 48, pasos (a),(b).
(continua)
Ejem plo nº Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
128 4-yano-1H-imidazoI-2-ácido carboxílico {2cyclohex-1-enilo-6-[1-metilo1-(2- pirolidina-1-il-etoxi,)-etilopiridina-3-il}-amida Ex. 56, pasos (a-e); Ex. 52
129 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enilo)-6- [1-metilo-1-(2-morfolina-4y1etoxi)-etilo]-piridina- 3-il}-amida Ex. 56, pasos (a-e); Ex. 14, paso (e)
130 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dietilo-ciclohex-1-enilo)6-[1-(3-dimetiloamino-propoxi)1-metiloetilo-piridina-3- il}-amida Ex. 56, pasos (a-e) Ex. 52
131 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico {6'-[1-(3dimethylaminopropoxi)- 1- metilo-etilo-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2 ']bipiridinilo-3'- il}-amida Ex. 56, pasos (c-e) Ex. 52
132 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico {6-[1-(3-dimetilamino-propoxi)- 1- metilo-etilo-2-espiro [4.5]dec-7en-8-il-piridina-3-il}-amida Ex. 56, pasos (a), (b),(e); Ex. 55, paso (d); Ex. 52
133 4-Ciano-IH-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enilo)-6- (1-m etilo-I- piperidina-I-iletilo)-piridina-3-il]- amida Ex. 56, pasos (a-e); Ex. 14, paso (e)
(continua)
Ejem plo nº
Nombre ( Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
134 4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1 Ex. 56, pasos (a)-(e); Ex. 14, paso
enilo)-6- [1-(4-etilo-piperazina-1-il)-1metilo-etilo]-piridina-3-il}- amida
135 4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex. 56, pasos
carboxílico (a)-(e); Ex.
{6-[1-metilo-l-(4-metilo 14, paso
piperazina-1-
il)-etilo]-2-espiro[4.5 ]dec-7-en
8-il-piridina-3-
il)-amida
136 4-Ciano-1H-pirol-2-ácido Ex. 56, paso
carboxílico (c); Ex. 14.
{6'-[1-metilo -1-(4-metilo paso (e).
piperazina-1-
il)-etilo]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
[1,2']bipiridinilo-3'-
y4-amida
137 4-Ciano-1H-imidazol-2-4- Ex. 56, pasos
Ciano- 1H- Ex. 14, paso
imidazol-2-ácido carboxílico {2 (e).
(4,4
dimetilo ciclohex-1-enilo) 6-[1
metilo-l-(4-metilo-piperazina-1
il)-etilo]-piridina-3-il}-amida
[0484] Los siguientes ejemplos se hicieron de acuerdo con procedimientos se describieron en los este documento, y otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 138
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1-1,1-dimetilo-2-(2-metilsulfaniloetiloamino ) -etilo] -fenilo} -amida
[0485]
a) 2-metilo-2-(4-nitro-fenilo) propan-1-ol
[0486]
[0487] A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,00 g, 26,3 mmol) en 50 ml de THF a 0°C se le añadió 2metilo-2-(4-nitro-fenilo) propionato de metiloo (2,20 g, 9,86 mmol, Hartwig, et al, J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 5182) en 10 ml de THF gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 h y se trató con 1 ml de H2O, seguido de 1 ml de NaOH acuoso al 15% y 3 ml de H2O. El sólido se retiró por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite de color amarillo claro (1,56 g, 81%). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN(CDCL3; 400 MHz): δ 7,92(d, 2H, J=8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,6 Hz), 3,69 (s, 2H), 1,40 (s, 6H).
b) tert-Butil-dimetilo-[2-metilo-2-(4-nitro-fenilo) propoxi] -silano
[0488]
[0489] A una mezcla de 2-metilo-2-(4-nitro-fenilo) propan-1-ol (preparado como en el paso anterior, 1,50 g, 7,68 mmol) y cloruro de t-butil-dimetilosililo (1,51 g , 9.99 mmol) en 60 ml de DCM se añadió lentamente imidazol (3,09 g, 45,4 mmol). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se trató con 40 ml de DCM y se lavó con H2O (30 ml), ácido 15% cítrico acuoso (30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-5%/hexano) para dar 1,82 g (65%) del compuesto del título como un aceite de color marrón claro. 1H-NMR (CDCL3; 400 MHz): δ 7,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,52(d, 2H, J=8,8 Hz), 3,59 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), -0,04 (s, 6H).
c) 4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) -1,1-dimetilo-etilo] feniloamina
[0490]
[0491] Una mezcla de terc-butil-dimetilo-[2-metilo-2-(4-nitro-fenilo) propoxi] silano (como se preparó en la etapa anterior, 1,70 g, 5,49 mmol) y 10% Pd/C(850 mg, 50% en peso) en 30 ml de EtOAc se agitó a RT bajo H2 (presión de globo) durante 6 h. El catalizador de Pd se eliminó por filtración en Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5-10% EtOAc/DCM) para dar 1,43 g (93%) del compuesto del título como un aceite de color marrón claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H29NOSi, 280,2 (M+H), encontrado 280,4.
d) 2-Bromo-4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) -1,1-dimetilo-etilo] feniloamina
[0492]
[0493] A una solución de 4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) -1,1-dimetilo-etilo] feniloamina (tal como se preparó en el paso anterior, 1,41 g, 5,04 mmol) en 25 ml de DCM a 0 C se añadió lentamente N-bromosuccinimida (NBS) (898 mg, 5,04 mmol) en tres porciones durante cinco minutos. Después de agitar a RT durante 2 h, la mezcla se trató con 50 ml de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 ml) y H2O salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (DCM) para dar 1,59 g (88%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H28BrNOSi, 358,1 (M+H), encontrado 358,4.
e) 4-[2-(tert-butilo-dimetilo-silaniloxi)-1,1-dimetilo-etilo]-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)-feniloamina
[0494]
[0495] A una mezcla de 2-bromo-4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) -1,1-dimetilo-etilo] feniloamina (como se preparó en la etapa anterior, 1,50 g, 4,19 mmol), 4,4-dimetilociclohexen-1-ilborónico ácido (1,09 g, 4,61 mmol) y Pd(PPH3) 4 (484 mg, 0,419 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano se añadió NA2CO3 acuoso (16,8 ml, 33,5 mmol, 2,0 M). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 h bajo Ar. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 150 ml de EtOAc y se lavó con H2O (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (NA2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc al 5-10%/hexano) para proporcionar 1,46 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H41NOSi, 388,3 (M+H), encontrado 388,3.
f) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxílico [Loxy 4-[2-(terc-butil-dimetilo-silani-) -1,1dimetilo-etilo] 2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0496]
[0497] A una mezcla de potasio 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de metiloo (como se preparó en el Ejemplo 1, etapa (d), 1,37 g, 4,49 mmol) y se añadió piridinaa (363 ml, 4,49 mmol) en 15 ml de DCM a 0°C SOCl2 (328 µl, 4,49 mmol). Después de agitar a 0°C durante 0,5 h en atmósfera de Ar, la mezcla resultante se calentó a RT y se añadió a una solución de 4-[2-(tert-butyl-dimetilo-silanyloxy)-1,1-dimetilo-etilo]-2-(4,4-dimetilociclohex-1-enilo)-feniloamine (Como se preparó en la etapa anterior, 1,45 g, 3,74 mmol) en 15 ml de DCM a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 h bajo Ar, se calentó la reacción a RT. Se trata con 100 ml de EtOAc, la mezcla se lavó con H2O (20 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-5%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,22 g, 93%) como un aceite de color marrón claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C35H56N4O3SI2, 637,4 (M+H), encontrado 637,2.
g) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(acetato de 2-hidroxi-1,1-dimetilo) fenilo] -amida
[0498]
[0499] Una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 ácido [4-[2-(terc-butildimeticona Thyl-silaniloxi) -1,1-dimetilo-etilo] -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior, 2,20 g, 3,45 mmol) y tetrabutilamonio hidrato de fluoruro (4,52 g, 17,3 mmol) en 25 ml de THF se agitó a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 100 ml de EtOAc y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml), H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-4% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 92%) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H28N4O2, 393,2 (M+H), encontrado 393,2.
h) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1,1-dimetilo-2-oxo-etilo) Fenilo ]amida
[0500]
[0501] A una mezcla de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(2-hidroxi-1,1-dimetiloetilo ) -fenilo] -amida (como se preparó en la etapa anterior, 1,00 g, 2,55 mmol) y NaHCO3 (1,07 g, 12,8 mmol) en 40 ml de DCM a 0°C se le añadió peryodinano de Dess-Martin(Adv. Syn. Chem ., 2004, 346, 111-124,2.16 g, 5,10 mmol). Después de agitar a 0°C durante 0,5 h, la reacción se calentó a RT y se continuó en agitación durante 2 h. La mezcla se trató con 100 ml de EtOAc y se lavó con NA2S2O3 al 10% acuoso (2 x 20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), H2O (20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (876 mg, 88%) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H26N4O2, 391,2 (M+H), encontrado 391,1.
i) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1,1-dimetilo-2-(2-metilsulfaniloetiloamino ) -etilo] -fenilo} -amida
[0502] A una mezcla de 4-ciano-1H imidazol 2--carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1,1-dimetilo-2-oxoetilo ) -fenilo] -amida (triacetoxiborohidruro de sodio como se ha preparado en el paso anterior, se añadieron 60,0 mg, 0,154 mmol) y 2-metilosulfanil-etiloamina (84 mg, 0,92 mmol) en 2 ml de 1,2-dicloroetano (49,0 mg, 0,231 mmol). Después de agitar a RT durante 3 h, la mezcla se trató con EtOAC(40 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (45,0 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H-NMR (1: 1 CD3OD/CDCL3; 400 MHz): δ 8,22(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,73 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,57 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,35 (s, 6H), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H35N5OS, 466,3 (M+H), encontrado 466,2.
Ejemplo 139
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(2-metanosulfonil-etilamino) -1,1dimetilo-etilo] fenilo} amida del ácido
[0503]
[0504] A una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[1,1-dimetilo-2-(2metilosulfanil-etiloamino) -etilo] -fenilo} -amida de titanio (tal como se preparó en el Ejemplo 138, etapa (i), 38,0 mg, 0,0816 mmol) en 2 ml de DCM y 50 µl de i-PrOH a RT se añadió (IV) isopropóxido (24,0 µl, 0,0816 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y H2O2 (18,0 ml, 0,163 mmol, 30% en peso en H2O) se añadió. Después de agitar a 0°C durante 0,5 h y a RT durante 2 h, la mezcla se trató con EtOAC(50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), NH4Cl saturado acuoso (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (NA2SO4). La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (39,8 mg, 98%) como un sólido blanco. 1H-NMR (1: 1 CD3OD/CDCL3; 400 MHz): δ 8,17 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,14 (br s, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,12 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,99 (t, 2H, J=5,9 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,33 (s, 6H), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H35N5O3S, 498,3 (M+H), encontrado 498,2.
Ejemplo 140
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(2,2-dimetilo-tetrahidro-[1,3] dioxolo [4,5-c] pirrol-5-il) -1,1-dimetilo-etilo] -fenilo} -amida
[0505]
[0506] El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 138, etapa (i) usando 4-ciano-1Himidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-(1,1-dimetilo-2-oxo-etilo) -fenilo] -amida (preparado en el Ejemplo 138, etapa (h), 60,0 mg, 0,154 mmol) y 2,2-dimetilo-tetrahidro-[1, 3] dioxolo [4,5-c] pirrol (Couturier, M. et al, Organic Process Investigación y Desarrollo, 2002, 6, 42-48, 132 mg, 0,924 mmol). cromatografía de gel de sílice (1-3% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (49,3 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H-NMR (1: 1 CD3OD; 400 MHz): 8,13 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,32(dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 5,73 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,70 (d, 2H, J=11,4 Hz), 2,59 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,08 ( m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,59 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,09 (s , 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C30H39N5O3, 518,3 (M+H), encontrado 518,3.
Ejemplo 141
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-[2-(3,4-dihidroxi-pirolidina-1-il) -1,1-dimetilo-etilo] -2-(4,4-dimetilociclohex-1-enil) -fenilo] -amida clorhidrato
[0507]
[0508] Una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[2-(2,2-dimetilo-tetrahydro-[1,3] dioxolo [4,5-c] pirrol-5-il) -1,1-dimetilo-etilo] -fenilo} -amida (preparado en el Ejemplo 140, 42,0 mg, 0,0811 mmol) en 2 ml de 1: 1 de HCl 1N/THF se agitó a 80°C durante 0,5 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se trató con 40 ml de EtOAc y se concentró en vacío para dar el compuesto del título (38,8 mg, 91%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (1: 1 CD3OD; 400 MHz): 8,29 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J=8,6, 2,3 Hz), 7,32(d, 1H, J=2,3 Hz), 5,77 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,31-3,37 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 2,34 (m , 2H), 2,09 (m, 2H), 1,61 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,51 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H35N5O3, 478,3 (M+H), encontrado 478,3.
[0509] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos que se indican: [0510] Los siguientes ejemplos se hicieron según los procedimientos descritos en este documento, y otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Ejem
Nombre Estructura Preferencia de Espectro de
plo
procedimiento masa
núme
ro
142
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 138, paso (ESI,m/z)Cal
carboxílico [2-(4,4-
(i) cd.for
dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-(1, 1-
C27H35N502,
dimetilo-2-
462.3
morfolina-4-il-etilo) -fenilo-amida
143
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 138, paso (ESI, m/z)
carboxílico [4-[2-
(i) Calcd. for
(4-acetilo-piperazina-1-il)- 1,1-
C29H38N602,
dimetilo-etilo-2-(4,4-
503.3
dimetilo-ciclohex1-enilo,)-fenilo
(M+H),
amida
encontrado
503.3.
144
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 138, paso (ESI, m/z)
carboxílico 2-4,4-
(i) Calcd. for
dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-(1, 1-
C27H35N50S,
dimetilo-2-tiomorfolina-4-il-etilo)
478.3
fenilo-amida
145
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 144, (ESI m/z)
carboxílico {2-(4,4-
Ex 139 Calcd
dimetilo ciclohex-1-enilo)-4-[2-(1,1dioxo-1 6-tiomorfolina-4-il)-1,1
for C27H35N503S
dimetilo-etilo]-fenilo}-amida
, 510.3
(M+H)
encontrado
510.2.
146
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 138, paso (ESI, m/z)
carboxílico (2-
(i) Calcd. for
(4,4-dimetilo ciclohex-1-enilo)-4-
C29H40N602
{2-[4-(2-hidroxi-etilo)-piperazina-1
, 505.3
il-1,1-dimetiloetilo}-fenilo)-amida
(M+H)
encontrado
505.3.
147
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido Ex 138, paso (ESI, m/z)
carboxílico{2-(4,4-dimetilo
(i) Calcd. for
cicIohex-1-enilo-4-[2-(2-metoxi-
C26H35N502,
etiIamino-1,1-dimetiloetilo]-fenilo}
450.3
amida
(M+H),
encontrado
450.2.
Ejem plo núme ro
Nombre Estructura Preferenci a de procedimie nto Espectro de masa
148
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-[1-(3,5dimetilo-priperazina-1-il-etilo) -feniloamida Ex 62, paso (c); Ex. 138, paso (i); Ex. 62, paso (d)
149
4-Ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(dimetilo-ciclohex-1-enilo)-4-[1metilo-1-piperidina-1-il-etilo)-feniloamida Ex 14, paso (e) Piperidina
Ejemplo 150
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[4-(2-hidroxi-etilo) piperazina-1ilmetilo] -fenilo} -amida sal del ácido trifluoroacético
[0511]
a) 2-[4-(4-nitro-bencil) piperazina-1-il] -etanol bromhidrato
[0512]
[0513] Una solución de 2-piperazina-1-il-etanol (5,10 g, 38,4 mmol) en EtOH (30 ml) se enfrió a 0°C y se trató en porciones con 1-bromometilo-4-nitro-benceno (8,30 g , 38,4 mmol). La mezcla se dejó calentar a RT y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con EtOH y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (9,72 g, 73%) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H19N3O, 266,1 (M+H), encontrado 266,2.
b) 1-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] -4-(4-nitro-bencil) -piperazina
[0514]
[0515] Una suspensión de 2-[4-(4-nitro-bencil) piperazina-1-il] -etanol se trató bromhidrato (como se preparó en la etapa anterior, 1,00 g, 2,89 mmol) en DMF (3 ml) con imidazol (688 mg, 10,1 mmol) y terc-butil-cloro-dimetilo-silano (566 mg, 3,76 mmol) a RT durante 3 h. La mezcla se repartió entre EtOAC(50 ml) y salmuera (50 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 40 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAC(1 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 50-g en un sistema FlashMaster con 50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1,03 g, 94%) como un aceite amarillo pálido que solidificó al dejarlo en reposo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H33N3O3Si, 380,2 (M+H), encontrado 380,2.
c) 4-{4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] piperazina-1-ilmetilo} feniloamina
[0516]
[0517] Una solución de 1-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] -4-(4-nitro-bencil) -piperazina (como se preparó en la etapa ante-rior, 279 mg, 0,735 mmol ) en MeOH (4 ml) y agua (4 ml) se trató con NH4Cl sólido (393 mg, 7,35 mmol) y polvo de Zn(240 mg, 3,67 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 h y a RT durante 16 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 20-g en un sistema FlashMaster con EtOAc proporcionó el compuesto del título (204 mg, 79%) como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H35N3OSi, 350,3 (M+H), encontrado 350,2.
d) 2-Bromo-4-{4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] piperazina-1-ilmetilo} feniloamina
[0518]
[0519] Una solución de 4-{4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] piperazina-1-ilmetilo} -feniloamina (como se preparó en la etapa anterior, 204 mg, 0,582 mmol) en CH3CN(6 ml) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con NBS como una solución en CH3CN(6 ml). Los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 20-g en un sistema FlashMaster con 25-50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (80,9 mg, 32%) como un sólido de color blanquecino. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H34N3OSiBr, 428,2/430,2 (M+H), encontrado 428,1/430,0.
e) 4-{4-[2-(tert-butilo-dimetilo-silaniloxi)-etilo]-piperazina-1-ilmetilo}-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)feniloamina
[0520]
[0521] Una solución de 2-bromo-4-{4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] piperazina-1-ilmetilo} -feniloamina (como se preparó en el paso anterior , 305 mg, 0,712 mmol) en DME (15 ml) se trató con LiCl (36,2 mg, 0,854 mmol), 4,4dimetilo-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametilo-[1, 3,2] dioxaborolano (202 mg, 8,54 mmol), y NA2CO3 acuoso (2,85 ml, 5,69 mmol, 2,0 M). La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con Pd(PPH3) 4 (82,2 mg, 0,0712 mmol), y se calentó a 80°C durante 21 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAC(60 ml) y agua (60 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAC(2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 20-g en un sistema FlashMaster con 50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (233 mg, 72%) como un sólido vítreo de color canela claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H47N3OSi, 458,4 (M+H), encontrado 458,1.
f) 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 de ácido [4-{4-[2-(terc-butil-dimetilosilaniloxi) etilo] piperazina 1-ilmetilo} -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -fenilo] -amida
[0522]
[0523] Una solución de 4-{4-[2-(terc-butil-dimetilo-silaniloxi) etilo] piperazina-1-ilmetilo} -2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1enil) -feniloamina (como se preparó en la etapa anterior, 233 mg, 0,590 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-1H-sal de potasio-imidazol 2-carboxilato de metiloo (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 188 mg, 0,610 mmol), PyBroP (332 mg, 0,713 mmol), y DIEA (177 µl, 10,2 mmol) a RT durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C2 (40 ml) y se lavó con agua (1 x 30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 30 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 20-g en un sistema FlashMaster con 10-25% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (223 mg, 62%) como un sólido de color blanquecino. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C38H62N6O3SI2, 707,4 (M+H), encontrado 707,4.
g) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico {2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-[4-(2-hidroxi-etilo) piperazina-1 ilmetilo fenilo} -amida sal del ácido trifluoroacético
[0524] Una suspensión de 4-ciano-1-(2-trimetilo-etoximetilo)-carboxílico -1H-imidazol-2 de ácido [4-{4-[2-(terc butyl-dimetilo-silaniloxi)-etilo]-piperazina-1-illmetilo}-2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)-fenilo]-amida (78,0 mg, 0,110 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 60°C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio monohidrato (TBAF) (144 mg, 0,552 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 h, se diluyó con EtOAC(60 ml), y se lavó con salmuera (3 x 40 ml). las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAC(1 x 20 ml). las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. la purificación del residuo por RP-HPLC(C18) con 10-80% de CH3CN en 0,1% TFA/H2O durante 25 min proporcionó el compuesto del título (59,1 mg, 93%) como un sólido de color blanco 1H NMR (CD3OD; 400 MHz):. δ 8,27 ( d, 1H, J=8,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H, J=8,8, 2,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J=2,8 Hz), 5,81-5,75 (m, 1H ), 3,90-3,81 (m, 4H), 3,44 a 3,25 (br s, 4H), 3.23 hasta 3.16 (m, 2H), 3,10-2,85 (br s, 4H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,14 -2,06 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,11 (s, 6H) espectro de masas (ESI, m/z):..
Calculado para C26H34N6O2, 463,3 (M+H), encontrado 463,2.
Ejemplo 151
4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [(1-enil-4,4-dimetilo-ciclohex) -4-piperazina-1-ilmetilo-Fenilo 2-] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0525]
a) 4-(4-Nitro-bencílico)-piperazina-1-carboxilato de del ácido terc-butilo
[0526]
[0527] Una solución de éster piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1,90 g, 10,2 mmol) y trietiloamina (1,55 ml, 11,1 mmol) en CH3CN(9 ml) se trató con 1-bromometilo-4-nitro-benceno (2,00 g, 9,26 mmol) como una solución en CH3CN(15 ml) a RT durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 50-g en un sistema FlashMaster con 10-25% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (2,82 g, 95%) como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H23N3O4, 322,2 (M+H), encontrado 321,9.
b) 4-(4-Amino-bencilo)-piperazina-1-ácido carboxílico de tert-butilo éster
[0528]
[0529] Una solución de éster 4-(4-nitro-bencil) -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (2,82 g, 8,77 mmol) fue hidrógeno ated en un aparato de H-Cube con un 5% de Pd/C cartucho en las siguientes condiciones: velocidad de flujo=1 ml/min, temperatura de la columna de calentamiento=30°C, H2 presión=40 bar. El material se pasó a través de la columna dos veces más con el fin de completar la reacción. Los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación del residuo en una columna Isolute SPE 50-g en un sistema FlashMaster con 25-50% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (1,70 g, 67%) como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H25N3O2, 292,2 (M+H), encontrado 292,1.
c) 4-(4-Amino-3-bromo-bencil piperazina-1-carboxilato de tert-butilo de éster
[0530]
[0531] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 150, etapa (d) usando ácido 4-(4-aminobencil) -piperazinae-éster terc-butílico del ácido 1-carboxílico (como se ha preparado en el paso anterior). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C16H24N3O2Br, 370,1/372,1 (M+H), encontrado 370,3/372,0.
d) 4-éster [4-amino-3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -bencil] -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
[0532]
[0533] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 150, etapa (e) usando ácido 4-(4-amino3-bromo-bencil) -pip-erazine-1-carboxilato de tert-butilo (como se preparó en el paso anterior). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H37N3O2, 400,3 (M+H), encontrado 400,1.
e) 4-[4-{[4-Ciano-1-(2-trimetiloosilanilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonilo]-amino}3-(4,4-dimetilo-ciclohex1-enil) butil éster butílico del ácido piperazina-1-carboxílico bencil]
[0534]
[0535] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 150, etapa (f) el uso de 4-[4-amino-3(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -bencil] -piperazina-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido (tal como se preparó en el paso anterior). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C35H52N6O4Si, 649,4 (M+H), encontrado 649,2.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [2-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enil) -4-piperazina-1-ilmetilo-Fenilo] -amida sal de ácido trifluoroacético
[0536] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 150, etapa (g) usando 4-[4 -{[4-ciano-1(2-trimetilosilanilo-etoximetilo)-1H-imidazol-2-carbonilo]-amino}3-(4,4-dimetilo-ciclohex-1-enilo)-bencilo]-piperazina-1ácido carboxílico éster terc butílico (como se preparó en el paso anterior) 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz):. δ 8.31 a 8.23 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,29 -7,23 (m, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,39-3,28 (m, 4H), 3,042,85 (m, 4H), 2,38-2,27 (m, 2H) , 2.14 a 2.3 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,11 (s, 6H) espectro de masas (ESI, m/z):.. Calculado para C24H30N6O, 419,3 (M+H), encontrado 419,1 .
IV. Resultados
Competencia de fluorescencia inmunoensayo de polarización
[0537] A la competencia de inmunoensayo de polarización de fluorescencia se utilizó para medir la inhibición compuesto de CSF-1R fosforilación de tirosina en un CSF-1R555-568 péptido sintético (SYEGNSYTFIDPTQ). El ensayo se realizó en negro microplacas de 96 pocillos (Cat # 42-000-0117, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A cada pocillo, 5 µl de compuesto (en 4% de DMSO) se mezclaron con 2 µl de 3,5 nM CSF-1R, MgCl2 25 mM en tampón de ensayo (HEPES 100 mM (piperazinaeetilosodiumsulfonate hidroxietilo-), pH 7,5, DTT mM (ditiotreitol) , 0.01% de Tween-20), y 2 µl de péptido 1540 mM en tampón de ensayo. La reacción de la quinasa se inició añadiendo 1 µl de ATP 10 mM en tampón de ensayo. Las concentraciones finales en la mezcla de 10 reacción uL eran HEPES 100 mM, pH 7,5, DTT mM, 0,01% de Tween-20,2% de DMSO, 308 mM SYEGN-SYTFIDPTQ, mM ATP 1 mM, MgCl2 5, y 0,7 nM CSF-1R . los pocillos de control positivos y negativos se incluyeron en cada placa, donde 4% de DMSO en tampón de ensayo se sustituyó por el compuesto; Además, los pocillos de control positivos recibieron 1,2 µl de EDTA 50 mM (ácido etiloendiaminotetraacético) antes del comienzo de la reacción. [0538] Las placas se cubrieron y se incubaron a temperatura ambiente durante 80 min. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 1,2 µl de EDTA 50 mM. Cada pocillo recibió 10 ml de una mezcla 1:1:3 de 10 veces más anticuerpo anti-fosfotirosina, trazador verde 10X PTK, y el tampón de dilución FP, respectivamente (Cat # P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA).. Las placas se cubrieron, se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente, y la polarización de fluorescencia se leyó en un lector de placas Analyst (Molecular Devices). Ajustes del instrumento fueron los siguientes: excitación 485 nm, 530 nm de emisión, con un filtro de corte de 505 nm; altura Z: a mitad de bien; Factor G: 0,93. En estas condiciones, los valores de polarización de fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 290 y 160, respectivamente, y se utilizaron para definir el 100% y 0% de inhibición de la reacción de CSF-1R. Los valores de IC50 reportados son la media de tres de al menos tres determinaciones.
Ensayo de macrófagos derivados de médula ósea CSF-1-ratón-impulso
[0539] Los macrófagos se derivan mediante el cultivo de médula ósea de ratón en alfa-MEM suplementado con FCS 10% y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de ratón en platos bacteriológicos. En el sexto día, los macrófagos se separan de platos, se lavaron, y se resuspendieron a 0,05 millones de células/ml en alfa-MEM que contiene 10% de FCS (suero de ternera fetal). Cien ul de la suspensión de células se distribuyen por placas de cultivo de 96 pocillos hasta bien entrado así. Pocillos se complementan adicionalmente con la adición de medios de comunicación 50 ul que contiene 15 ng/ml de CSF-1, 3 uM indometacina, y 3X de una serie de diluciones de compuestos de ensayo. Las células se cultivan durante 30 hORas a 37 grados y 5% de CO2. Durante las últimas seis horas, los cultivos se complementaron con un 30 ul adicional de los medios de comunicación que contiene una dilución 1:500 de bromodesoxiuridina (BrdU). Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugaron a 1000 RPM durante 1 minuto y 130 ul de medios de comunicación se retira con una pipeta y se sustituye con 150 ul de solución de fijación para la temperatura ambiente 1 hora @. El fijador se disipa entonces de las placas y las placas se dejaron secar al aire. La incorporación de BrdU en las células fijas, secas se cuantifica usando un ELISA específico.
[0540] La tabla 1 recoge los resultados del ensayo para los compuestos representativos de la invención. Los datos de ensayo para compuestos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones son sólo para referencia.
TABLA 1 (Continua) (Continua)
Ejemplo
1 nM c-fms; péptido ensayo Pi -IC-50 (µM) mCSF proliferación impulsada BMDM (ratón) -IC-50 (µM)
1
0.0047 0.0579
2
0.0329 N/A
3
0.0061 0.077
4
0.0124 >0.3
5
0.0317 >0.15
6
0.0086 0.0239
7
0.0027 >0.05
8
0.0059 >0.3
9
0.079 N/A
10
0.0017 0.0246
11
>0.06 N/A
12
0.0044 0.0442
13
0.008 >0.3
14
0.0093 0.059
15
0.0011 0.0058
16
0.0033 0.0085
17
0.0014 0.005
18
0.0018 0.0148
19
0.0072 0.04 0.0113
20
0.00044 0.0047 0.0048
21
0.0026 0.0119
0.0017
22
0.00094 0.0143 0.02 0.0129
Ejemplo
1 nM c-fms; péptido ensayo mCSF proliferación impulsada BMDM
Pi -IC-50 (µM)
(ratón) -IC-50 (µM)
23
0.0029 0.0033
0.0051
0.0031
0.0033
24
0.0012 0.0072
25
0.00774 0.1014
0.0059
26
0.0032 0.0049
0.0037
0.04613
0.0036
0.046
0.0059
27
0,0045 0,085
0,042
28
0.0094 0.0394
29
0.0029 0.0394
30
0.0056 0.0226
31
0.0026 0.0209
32
0.0128 0.0482
33
>0.06 N/A
34
0.373 N/A
35
>0.5 N/A
36
>0.5 N/A
37
-0.3 N/A
38
>0.06 N/A
39
>0.06 N/A
40
0.0279 N/A
41
0.0082 0.3205
42
0.00143 0.0027
0.0012
43
N/A N/A
44
0.0046 0.01636
0.0146
45
0.0006 0.0032
46
0.0025 >0.3
47
0.0015 0.03388
0.0039
>0.1
48
0.0053 >1
49
0.026 >0.3
50
0.06 N/A
51
0.0362 N/A
52
0.0056 0.001
0.0008
0.0033
53
0.0029 >0.1
54
0.0024 >0.1
55
[email protected] (10 nM c-fms N/A
auto-Pi ensayo -IC-50)
60
0.0008 0.0026
61
0.0019 0.024
62
0.00088 0.0057
63
0.00069 0.0087
64
0.00093 0.2
65
N/A 0.0081
66
0.0039 0.044
67
0.0013 0.018
68
0.0016 0.0093
69
0.00051 0.0019
70
0.14 >0.3
Ejemplo
1 nM c-fms; péptido ensayo Pi -IC-50 (µM) mCSF proliferación impulsada BMDM (ratón) -IC-50 (µM)
71
0.033 >0.3
72
0.019 >0.2
73
0.0088 >.03
74
0.0015 0.0065
75
0.0017 0.013
76
0.00068 0.068
77
0.0013 0.0078
78
N/A 0.0081
79
0.002 0.023
80
0.0012 0.013
138
0.0013 0.016 0.021 0.016
139
0.0016 0.019
140
>0.1 0.031
141
0.018 0.0019
142
0.008 0.057
143
0.0057 0.029
144
0.036 >0.1
145
0.0035 0.02
146
0.002 0.017 0.012
147
0.00064 0.018 0.0091
148
0.0017 N/A
149
0.0015 0.011 0.016
150
0.00075 0.0098 0.013
151
0.00082 0.0084 0.012
[0541] El término "N/A" en la tabla 1 significa "no disponible"
[0542] Mientras que la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos previstos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, equivalentes, adaptaciones y/o modificaciones que están comprendidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones

Claims (14)

  1. Reivindicaciones
    1. Los compuestos de la Fórmula I
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde W es
    Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; R2
    es
    X es -C(1-6)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo R1
    ; donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(14)alquilo, feniloo -S-CH2-4-metoxi, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3 o -CH2OCOCH3;
    A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo 2metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    donde:
    Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH , -C(14)alquiloC(o)ONa, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y
    R3 y R4a son independientemente-CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, (O)C(1-4)alquilo -OC, o -OH.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 en la que:
    R2 es
    X es -C(1-5)alquiloR1, alquenilo, propenilo-NA1A2, -CH=CH-CO2Ra, -C(1-4)alquiloR3R4a, o -CH2-heteroarilo-C(1-4)alquilo R1
    ; donde: R1 es -CN, -SO2NA1A2, -SO2Ra, -SCH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SO2CH2CH2NA1A2, -S-C(O)C(14)alquilo, feniloo -S-CH2-4-metoxi, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(C(1-4)alquilo)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -NRaCH2CH2NA1A2, -CO2Ra, piridilo, -OCOCH3 o -CH2OCOCH3;
    A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo
    2-metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    donde:
    Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -C(1-4)alquilo, alcoxieter, -C(O)C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)OC(1-4)alquilo, -C(1-4)alquiloC(O)OH , -C(14)alquiloC(o)ONa, o -CH2C(o) -C(1-4)alquilo; y
    R3 y R4a son independientemente -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, --CO2H, -CO2C(1-4)alquilo, (O)C(1-4)alquilo OC, o -OH.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que:
    R2 es
    Z es H; X es -C(1-5)alquiloR1, -CH=CH-CO2H en la que dicho enlace CH=CH tiene estereoquímica E, -C(14)alquiloR3R4a, pro-penilo-NA1A2, o propenilo; donde:
    R1 es -SO2NA1A2, -SC(O)CH3, -S-fenilo-metoxi CH2-4, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, -CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, -CO2Ra, o piridilo;
    A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2 es -C(1-4)alquilo, -CH2CH2ORa, -COCH3, -CH2OCH3, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, piridilo, piridilo 2metiloo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    donde:
    Ra es H o C(1-4)alquilo; Rb es H, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, (O)CH3, o -C(1-4)alquilo -C; y
    R3 y R4a son independientemente -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que: R2
    es
    X es -CH2R1 -CH2CH2R1, -C(CH3)2R1, -CH=CH-CO2H en la que dicho enlace CH=CH tiene estereoquímica E, -C(1-4)alquiloR3R4a, propenilo-NA1A2, o propenilo; donde:
    R1 es -SO2NA1A2, -SC(O)CH3, -S-CH2-4-metoxi feniloo, -OCH2CH2NA1A2, -NA1A2, -NHCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH2CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, -NHCONH2, -NHCONHCH2CH2OH, -NHCOCONH2, o -CO2Ra;
    A1 es H o -C(1-4)alquilo; A2
    es -C(1-4)alquilo, -C(O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2SCH3, piridilo, piridilo 2metiloo, o -CH2CH2SO2CH3; alternativamente, A1 y A2 pueden ser tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    Ra es H, CH3, o CH2CH3-; Rb es H, CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)ONa, CH2CH3, C(O)CH3, o CH3; y
    R3 y R4a son independientemente, -OCH3, -CH2OCH3, -CO2H, -OC(O)CH3, o -OH.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2
    es
    Z es H; X es -C(1-6)alquiloR1, o propenil-NA1A2, en el que:
    R1 es -NA1A2, -S-C(O)C(1-4)alquilo, o feniloo -S-CH2-4-metoxi, en el que A1 y A2 son tomados junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado a partir de, o
    ;
    donde:
    Ra es H o C(1-4)alquilo; y Rb
    es alquilo C-(O)OC(1-4)alquilo -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-OC(1-4)alquilo, -C(1-4), -C(1-4)alquiloC(o)OH, o -C(1-4)alquiloC(o)ONa
  6. 6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1,
    donde W es
    R2
    es
    Z es H; J es CH, o N; X es -C(1-6)alquiloR1 en la que:
    R1 es
    donde:
    Ra es H o C(1-4)alquilo; y Rb
    es -C(1-4)alquilo-OH, -C(1-4)alquilo-O-C(1-4)alquilo, -C(1-4)alquilo-C(O)O-C(1-4)alquilo , -C(1-4)alquiloC(O)OH, o -C(1-4)alquiloC(O)ONa;
    y solvatos, hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
    J es CH; X es -C(1-4)alquiloR1 en la que: R1
    es
    donde: Ra es H; y Rb es -C(1-4)alquilo-OH.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para uso en un método de tratamiento de la inflamación, el cáncer o las enfermedades cardiovasculares en un mamífero.
  10. 10.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para uso en un método de tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio seleccionado del grupo que consiste en:
    glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia prótesis, sarcoidosis, obstructiva congestiva enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección de VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia y demencia de Alzheimer en un mamífero.
  11. 11.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para uso en un método de tratamiento del dolor seleccionado de entre el grupo que consiste en: dolor esquelético causado por metástasis tumoral, la osteoartritis, y el dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero.
  12. 12.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para su uso en un método para tratar osteoporosis, enfermedad de Paget y otras enfermedades en las que la resorción ósea media la morbididad incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de la prótesis, sarcoma osteolítica, mieloma y metástasis tumoral en el hueso en un mamífero.
  13. 13.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento y de prevención de la metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, y leucemia de células pilosas en un mamífero.
  14. 14.
    Al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 6 para uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o la uveítis en un mamífero.
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