DE69915004T2 - 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxamidderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Zinkmetalloendopeptidasen, insbesondere solchen, die zu den Matrixmetalloproteinase-(auch als MMP oder Matrixin bezeichnet) und Reprolysin-(auch bekannt als Adamylsin)-Unterfamilien der Metzincine gehören (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183–228 (1995) und Stocker et al., Protein Science, 4, 823–840 (1995)).
  • Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält derzeit 17 Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMPs sind am bekanntesten wegen ihrer Rolle, die sie bei der Regulierung des Umsatzes von extrazellulären Matrixproteinen haben und spielen als solche eine wichtige Rolle in normalen physiologischen Prozessen, wie Reproduktion, Entwicklung und Differenzierung. Außerdem werden die MMPs in vielen pathologischen Situationen exprimiert, in denen ein anormaler Bindegewebeumsatz auftritt. Z. B. wurde gezeigt, dass MMP-13, ein Enzym mit starker Aktivität zum Abbau von Typ-II-Collagen, (das Hauptcollagen im Knorpel) bei osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Andere MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden auch in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert und es wird erwartet, dass die Hemmung einiger oder aller MMPs den beschleunigten Verlust von Knorpel, der für Gelenkskrankheiten, wie Osteoarthritis und Polyarthritis typisch ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Die Internationale Patentschrift Nr. WO 97/32846 offenbart die Verwendung von Hydroxamsäurederivaten, die als Inhibito ren verschiedener Enzyme der Matrixmetalloproteinasefamilie nützlich sind.
  • Die Internationale Patentschrift Nr. WO 98/37877 lehrt die Verwendung von substituierten Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamiden als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren.
  • Die Europäische Patentschrift Nr. 0574758 lehrt die Verwendung von Hydroxamsäurederivaten als Kollageneseinhibitoren.
  • Der Artikel von G. Czekay in Biochem. J. (1993), 290, 921–6 offenbart den katalytischen Mechanismus des das Thyrotrophin freisetzende Hormon abbauenden Ectoenzyms.
  • Der Artikel in Fresenius 'Z. Anal. Chem. (1982), 313, 143–4 von V. Gridinic et al. offenbart eine Technik zum Nachweis von Hydroxamsäurederivaten.
  • Die Säugetierreprolysine sind bekannt als ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase) (Wolfberg et al., J. Cell Biol., 131, 275–278 (1995)) und enthalten eine Disintegrindomäne zusätzlich zu einer metalloproteinaseartigen Domäne. Bis heute wurden 23 verschiedene ADAMs identifiziert.
  • ADAM-17, auch bekannt als Tumornekrosefaktor α umwandelndes Enzym (TACE) ist die am besten bekannte ADAM. ADAM-17 (TACE) ist für die Spaltung von zellgebundenem Tumornekrosefaktor α (TNF-α), auch bekannt als Cachectin) verantwortlich. Es ist anerkannt, dass TNF-α an vielen entzündlichen und Autoimmunkrankheiten beteiligt ist (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Weiterhin wurde gezeigt, dass TNF-α der Hauptmediator der entzündlichen Antwort ist, die bei Sepsis und septischem Schock zu sehen ist (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11 (1992)). Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Typ-II-Membranprotein mit einer relativen Molekularmasse von 26.000 (26 kD) und eine lösliche 17-kD-Form, die aus dem zellgebundenen Protein durch spezifische proteolytische Spaltung erzeugt wird. Die lösliche 17-kD-Form von TNF-α wird von der Zelle freigesetzt und ist mit den schädlichen Wirkungen von TNF-α verbunden. Diese Form von TNF-α kann auch an Stellen wirken, die von der Stelle der Synthese entfernt sind. Somit verhindern Inhibitoren von TACE die Bildung von löslichem TNF-α und verhindern die schädlichen Wirkungen des löslichen Faktors.
  • Ausgewählte Verbindungen der Erfindung sind potente Inhibitoren von Aggrecanase, einem Enzym, das wichtig ist beim Abbau von Knorpelaggrecan. Es wird angenommen, dass auch Aggrecanase eine ADAM ist. Der Verlust von Aggrecan aus der Knorpelmatrix ist ein wichtiger Faktor beim Fortschreiten von Gelenkskrankheiten, wie Osteoarthritis und Polyarthritis und es wird erwartet, dass die Hemmung von Aggrecanase den Verlust von Knorpel bei diesen Leiden verlangsamt oder blockiert.
  • Andere ADAMs, die Expression in pathologischen Situationen gezeigt haben, schließen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556–562 (1997)) und die ADAMs 10, 12 und 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437–442 (1997)) ein. Wenn die Kenntnis über die Expression, die physiologischen Substrate und Verbindung der ADAMs mit Krankheiten zunimmt, wird die volle Bedeutung der Rolle der Hemmung dieser Klasse von Enzymen erkannt.
  • Krankheiten, bei denen die Hemmung von MMP's und/oder ADAM's therapeutisch nützlich sein wird, schließen ein: Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome), Asthma, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergische Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteopo rose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Reißen von atherosklerotischen Plaques), Aortaaneurysma (einschließlich abdominalem Aortaaneurysma und Gehirnaortaaneurysma), dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzungen, neurodegenerative Störungen (akut und chronisch), Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, periphere Neuropathie, Schmerzen, cerebrale Amyloidangiopathie, nootrope oder kognitive Verstärkung, amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormale Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischer Schock und andere Krankheiten, die durch Metalloproteinase- oder ADAM-Expression gekennzeichnet sind.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obigen Krankheiten bei Säugetieren, einschließlich Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dazu geeignet sind.
  • Es ist anerkannt, dass verschiedene Kombinationen von MMPs und ADAMs in verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Daher könnten solche Inhibitoren mit spezifischen Selektivitäten für einzelne ADAMs und/oder MMPs für einzelne Krankheiten bevorzugt sein. Z. B. ist Polyarthritis oder rheumatoide Arthritis eine entzündliche Gelenkskrankheit, die durch überschüssige TNF-Pegel und den Verlust von Gelenkmatrixbestandteilen gekennzeichnet ist. In diesem Fall kann eine Verbindung, die TACE und Aggrecanase ebenso wie MMPs, wie MMP-13, hemmt, die bevorzugte Therapie sein. Im Gegensatz dazu können bei einer weniger entzündlichen Gelenkkrankheit, wie Osteoarthritis, Verbindungen, die Matrix ab bauende MMPs, wie MMP-13, nicht aber TACE hemmen, bevorzugt sein.
  • Die vorliegenden Erfinder haben auch gefunden, dass es möglich ist, Inhibitoren mit differenzieller Metalloproteaseaktivität zu entwickeln. Insbesondere konnten die Erfinder z. B. Moleküle entwickeln, die selektiv Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    worin
    R1 (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl-, ((C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-((C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy- (C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-(C6-C10)-aryl)-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-(C2-C9)-heteroaryl)-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl)-, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Hetero aryloxy-(C1-C6)-alkyl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl- oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl- ist, worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile gegebenenfalls an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome, die eine zusätzliche Bindung bilden können, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor-(C1-C3)-alkyl, Perfluor-(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy und
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)-Alkyl und CH2(C6-C10)-Aryl ; und
    die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R1 (C6-C10)-Aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl- ist, wobei jeder (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile von (C6-C10)-Aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl- gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist (bevorzugt ein bis drei Substituenten, am meisten bevorzugt 0 bis 2 Substi tuenten), die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor-(C1-C3)-alkyl, Perfluor-(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind R2 und R3 Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform ist einer der beiden Reste R2 und R3 unabhängig ausgewählt aus (C1-C6)-Alkyl und CH2(C6-C10)-Aryl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon, ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, schließt O-Alkylgruppen ein, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs entsteht, wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Perfluor(C1-C6)-alkyl (einschließlich Trifluormethyl) , (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Perfluor(C1-C3)-alkoxy (einschließlich Trifluormethoxy und Difluormethoxy) und (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der aus einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernung eines Wasserstoffs abgeleitet ist, wie Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Bevorzugte Heteroaryle schließen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ein. Die am meisten bevorzugten Heteroaryle schließen Pyridyl, Furyl oder Thienyl ein.
  • Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren haben und kann daher in verschiedenen enantiomeren Formen existieren. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Tautomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel I mit der folgenden Stereochemie:
  • Figure 00080001
  • Bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel I, worin R1 gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl, bevorzugt mit ein bis drei Substituenten (am meisten bevorzugt null oder einem Substituenten) ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy. Wenn die Verbindung der Formel I einen Substituenten aufweist, ist dieser Substituent am meisten bevorzugt in para- oder ortho-Position am fertigen Ring.
  • Spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid und
    (2R,4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid.
  • Andere Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    (2R,45)-5-Oxo-4-(4-phenoxyphenyl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-5-Oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)phenyl]pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-Biphenyl-4-yl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-5-Oxo-4-(4-phenethylphenyl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(4-Fluorbenzyloxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(3,5-Difluorbenzyloxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-(4-Methoxybenzyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-(4'-Fluorbiphenyl-4-ylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-Naphthalin-2-yl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-2,4-dimethyl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-methyl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4R)-4-Benzyl-5-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-methyl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid und
    (2R,4S)-4-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-2,4-dimethyl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten Baseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Erfindung betrifft auch Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze der Verbindungen der Formel I, die sauer sind, zu bilden, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Alkalikationen (z. B. Kalium und Natrium) und Erdalkalikationen (z. B. Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin(meglumin) und die Niedrigalkanolammonium- und anderen Basesalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Reißen von atherosklerotischen Plaques), Aortaaneurysma (einschließlich abdominalem Aortaaneurysma und Gehirnaortaaneurysma), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzungen, neurodegenerativen Störungen (akut und chronisch), Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder kognitiver Verstärkung, amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die durch Metalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind und anderen Krankheiten, die durch eine Reprolysinaktivität beim Säugetier einschließlich einem Menschen, gekennzeichnet sind, enthaltend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist für eine solche Behandlung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind oder (b) Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder die ADAM's TS-1, 10, 12, 15 und 17, am meisten bevorzugt ADAM-17) bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Reißen von atherosklerotischen Plaques), Aortaaneurysma (einschließlich abdominalem Aortaaneurysma und Gehirnaortaaneurysma), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzungen, neurodegenerativen Störungen (akut und chronisch), Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder kognitiver Verstärkung, amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock und anderen Krankheiten, die durch Metalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind und andere Krankheiten, die durch Säugetierreprolysinaktivität bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, ge kennzeichnet sind, was umfasst, dass einem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, die wirksam ist zur Behandlung eines solchen Zustandes.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind oder (b) einem Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAMs TS-1, 10, 12, 15 und 17, bevorzugt ADAM-17) bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, das umfasst, dass einem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
  • Die Erfindung beinhaltet auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs der Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung beinhaltet auch Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Störungen, die durch Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder Hemmung von Säugetierreprolysin behandelt oder verhütet werden können, und umfasst, dass Prodrugs von Verbindungen der Formel I verabreicht werden. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehr (z. B. 2, 3 oder 4) Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen verbunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die allgemein mit den Drei-Buchstabensymbolen bezeichnet werden, und schließt auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der For mel I gebunden sind, über die Carbonyl-Kohlenstoff-Prodrug-Seitenkette.
  • Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind zur Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten. Der Fachmann erkennt auch, dass dann, wenn Verbindungen der Erfindung zur Behandlung einer spezifischen Krankheit verwendet werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen existierenden therapeutischen Mitteln, die für diese Krankheit verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Zur Behandlung von Polyarthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, z. B. monoklonalen TNF-Antikörpern und TNF-Rezeptorimmunglobulinmolekülen (wie Enbrel®), niedrig dosiertem Methotrexat, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit bestehenden therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete in Kombination zu verwendende Mittel schließen Standard-nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (im Folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vinc ristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipid senkenden Mitteln, wie Statinen, Fibraten, β-Blockern, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonis-ten und Plättchenaggregationsinhibitoren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (z. B. Sertralin), Anti-Parkinson-Mitteln (z. B. Deprenyl, L-Dopa, Requip, Miratex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nikotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Mitteln, wie Aricept, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Droloxifen oder Fosomax und immunsupprimierenden Mitteln, wie FK-506 und Rapamycin verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das folgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgt, R1, R2 und R3 wie oben definiert.
  • Reaktionsschema 1 zeigt die Synthese von Verbindungen, worin R2 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder CH2(C6-C10)-Aryl ist und R3 Wasserstoff ist.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • Bezug nehmend auf Schema 1 werden Verbindungen der Formel I aus Hydroxamsäurederivaten der Formel II hergestellt durch Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe P3. Wenn P3 Benzyl ist, wird die Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe durchgeführt durch Hydrogenolyse unter Verwendung von katalytischem Palladium auf Bariumsulfat in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 25°C, d. h. Raumtemperatur, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden. Wenn P3 etwas anderes als Benzyl ist, wird die Entfernung erleichtert, wie bei Greene und Wuts beschrieben, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley Interscience, 2. Auflage) (1991), Kapitel 2.
  • Die Verbindung der Formel II wird hergestellt aus einer Verbindung der Formel III durch Entfernung der P1-Schutzgruppe, wobei P1 wie unten definiert ist. Wenn P1 eine t-Butoxycarbonylschutzgruppe ist, wird die Entfernung bewirkt unter Verwendung von Säure in einem inerten Lösungsmittel. Wenn P1 etwas anderes als t-Butoxycarbonyl ist, erfolgt die Entfernung, wie in Greene und Wuts, oben, auf Seite 397 bis 405 beschrieben. Geeignete Säuren schließen Salzsäure und Trifluoressigsäure, bevorzugt Salzsäure ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Diethylether oder Chloroform, bevorzugt Methylenchlorid ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa –25 bis 50°C durchgeführt; bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden, bevorzugt etwa 30 Minuten lang durchgeführt.
  • Das Hydroxamsäurederivat der Formel III wird aus einer Carbonsäureverbindung der Formel IV hergestellt durch Reaktion mit einem in geeigneter Weise geschützten Hydroxylaminderivat der Formel P3-ONH2, wobei P3 wie in Greene und Wuts, oben, definiert ist, und (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, bevorzugt Methylenchlorid ein. Spezifische P3-Schutzgruppen schließen Benzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl oder Allyl ein. Die vorher erwähnte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt. Die Temperatur der oben erwähnten Reaktion variiert von etwa 0 bis etwa 60°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 25°C (Raumtemperatur).
  • Die Carbonsäure der Formel IV wird hergestellt durch Oxidation eines Alkohols der Formel V in Gegenwart von Periodsäure und katalytischem Chromtrioxid in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel schließen Acetonitril oder Wasser, bevorzugt nasses Acetonitril (0,75 Volumenprozent Wasser) ein. Geeignete Temperaturen für die oben erwähnte Reaktion liegen in einem Bereich von etwa –10 bis etwa 25°C, bevorzugt ist die Temperatur etwa 0°C. Die Reaktion ist innerhalb etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa nach 0,5 Stunden abgeschlossen. Alternative Oxidationsbedingungen werden von Zhao et al. in Tet. Lett. 39, 5323–5326 (1998) beschrieben.
  • Der Alkohol der Formel V wird aus einer Verbindung der Formel VI hergestellt durch Entfernung der Schutzgruppen an P2, wobei P2 wie unten definiert ist. Wenn P2 tert.-Butyldimethylsilyl ist, wird die Reaktion durchgeführt durch milde Hydrolyse in Gegenwart von verdünnter wässriger Mineralsäure und einem Lösungsmittel, wie Diethylether. Geeignete wässrige Mineralsäuren schließen verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt 0,5 molare Salzsäure ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50°C durchgeführt; bevorzugt kann die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) liegen. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VI, worin R2 (C1-C6)-Alkyl oder CH2(C6-C10)-Aryl ist, wird aus einer Verbindung der Formel VII hergestellt, indem VII mit einem Alkylierungsmittel der Formel R2-Z umgesetzt wird, wobei Z Brom oder Iod ist und einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium(bis)trimethylsilylamid (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (bevorzugt Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78 bis 0°C, bevorzugt –78°C über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VII wird aus einer Verbindung der Formel VIII durch Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff oder Ruß ein. Der bevorzugte Katalysator ist Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff. Geeignete Lösungsmittel schließen einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, bevorzugt Methanol ein. Die vorher erwähnte Reaktion kann bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären, bevorzugt etwa 3 Atmosphären durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen für die vorher erwähnte Reaktion liegen in einem Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 60°C, bevorzugt kann die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) liegen. Die Reaktion ist innerhalb etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden abgeschlossen. Alternativ kann die Reduktion durchgeführt werden, indem Metall lösende Bedingungen angewendet werden oder indem L-Selectrid angewendet wird.
  • Die Verbindung der Formel VIII kann aus einer Verbindung der Formel IX hergestellt werden durch Suzuki-Kupplung, bevorzugt durch Reaktion mit einer Boronsäure der Formel
    Figure 00200001
    in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium(II)acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Tetrakis[tris(2-methoxyphenyl)phosphin]palladium, bevorzugt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ein. Geeignete Basen schließen wässriges Natriumcarbonat, wässriges Kaliumcarbonat oder wässriges Cäsiumcarbonat, bevorzugt wässriges Natriumcarbonat ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, Toluol und Hexan, bevorzugt Toluol ein. Geeignete Temperaturen für die oben erwähnten Reaktionen liegen in einem Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 110°C, bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 75 bis etwa 110°C. Die Reaktion ist innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden abgeschlossen, bevorzugt nach etwa 16 Stunden. Suzuki-Kupplungen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt, wie in Suzuki, Pure Appl. Chem. 63, 419–422 (1991), Tetrahedron 263 (1997) und Chem. Rev. 95, 2457–2483 (1995) beschrieben. Boronsäuren können auch mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannten Methoden hergestellt werden, wie z. B. solchen, die in Caron et al., JOC 63, 2054–2055 (1998) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel VIII können auch aus Verbindungen der Formel IX hergestellt werden durch Reaktion mit organometallischen Reagenzien der Formel R1-M, wobei M Magnesium, Lithium, Zinn, Zink, Kupfer oder Bor ist, in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators, wie solchen Katalysatoren auf Basis von Palladium oder Nickel.
  • Die Verbindung der Formel IX, worin L Brom oder Iod ist, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel X durch Reaktion mit einer Base, Phenylselenenylbromid und einem Halogenierungsmittel und anschließende Oxidation in Gegenwart von Wasserstoffperoxid. Geeignete Basen schließen Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, bevorzugt Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ein. Geeignete Halogenierungsmittel schließen 1,2-Dibromtetrachlorethan oder N-Iodsuccinamid, bevorzugt 1,2-Dibromtetrachlorethan ein. Geeignete Temperaturen für die erwähnte Reaktion liegen in einem Bereich von etwa –78 bis etwa –30°C, bevorzugt ist die Temperatur etwa –78°C. Die Reaktion ist innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 5 Stunden abgeschlossen, bevorzugt innerhalb von etwa 3 Stunden. Die Oxidationsstufe wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Die erwähnte Oxidationsstufe ist innerhalb von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden abgeschlossen. Geeignete Lösungsmittel für die Oxidationsstufe schließen Methylenchlorid ein. Andere Bedingungen für die oben erwähnte Reaktion werden in Fray et al., JOC 61, 3362–3374 (1996) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel X, worin P1 und P2 Schutzgruppen sind, wie bei Greene und Wuts, oben, beschrieben, sind bekannt oder können mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannten Methoden hergestellt werden. Ein Beispiel für eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel X, worin P1 tert.-Butoxycarbonyl ist und P2 t-Butyldimethylsilyl ist, wird in Yoda et al., Tetrahedron 7(7), 2113–2116 (1996) beschrieben. Geeignete Schutzgruppen P1 schließen tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyloxycarbonyl, Trifluoracetyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ein. Geeignete P2-Schutzgruppen schließen t-Butyldiphenylsilyl, Benzyl, Methoxymethyl (MOM) oder Tetrahydropyranyl ein.
  • Schema 2 zeigt die Synthese von Verbindungen, worin R2 Wasserstoff ist und R3 (C1-C6)-Alkyl oder CH2(C6-C10)-Aryl ist.
  • Schema 2
    Figure 00230001
  • Bezug nehmend auf Schema 2 werden Verbindungen der Formel I aus Hydroxamsäurederivaten der Formel XI hergestellt durch Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe P3. Wenn P3 Benzyl ist, wird die Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe durchgeführt durch Hydrogenolyse unter Verwendung von katalytischem Palladium auf Bariumsulfat in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 25°C, d. h. Raumtemperatur, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden. Wenn P3 etwas anderes als Benzyl ist, wird die Entfernung erleichtert, wie bei Greene und Wuts, oben, beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel XI wird hergestellt aus einer Verbindung der Formel XII durch Behandlung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Säuren schließen Salzsäure und Trifluoressigsäure, bevorzugt Salzsäure ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Diethylether oder Chloroform, bevorzugt Methylenchlorid ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa –25 bis 50°C durchgeführt, bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden, bevorzugt etwa 30 Minuten lang durchgeführt.
  • Das Hydroxamsäurederivat der Formel XII wird hergestellt aus einer Carbonsäureverbindung der Formel XIII durch Reaktion mit einem in geeigneter Weise geschützten Hydroxylaminderivat der Formel P3-ONH2, worin P3 wie bei Greene und Wuts, oben, definiert ist, und (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, bevorzugt Methylenchlorid ein. Spezifische P3-Schutzgruppen schließen Benzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl oder Allyl ein. Die vorher erwähnte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt. Die Temperatur der vorher erwähnten Reaktion variiert von etwa 0 bis etwa 60°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 25°C (Raumtemperatur).
  • Verbindungen der Formel XIII werden aus Verbindungen der Formel XIV hergestellt durch Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff oder Ruß ein. Der bevorzugte Katalysator ist Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff. Geeignete Lösungsmittel schließen einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, bevorzugt Methanol ein. Die vorher erwähnte Reaktion kann bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären, bevorzugt etwa 3 Atmosphären durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen für die oben erwähnte Reaktion liegen in einem Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 60°C, bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion ist innerhalb von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden abgeschlossen. Alternativ kann die Reduktion durchgeführt werden unter Metall lösenden Bedingungen.
  • Die Verbindung der Formel XIV kann aus einer Verbindung der Formel XV hergestellt werden durch Suzuki-Kupplung, bevorzugt durch Reaktion mit einer Boronsäure der Formel
    Figure 00250001
    in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium(II)acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Tetrakis[tris(2-methoxyphenyl)phosphin]palladium, bevorzugt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ein. Geeignete Basen schließen wässriges Natriumcarbonat, wässriges Kaliumcarbonat oder wässriges Cäsiumcarbonat, bevorzugt wässriges Natriumcarbonat ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, Toluol und Hexan, bevorzugt Toluol ein. Geeignete Temperaturen für die oben erwähnten Reaktionen liegen in einem Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 110°C, bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 75 bis etwa 110°C. Die Reaktion ist innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden abgeschlossen, bevorzugt nach etwa 16 Stunden.
  • Verbindungen der Formel XIV können auch hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XV durch Reaktion mit organometallischen Verbindungen der Formel R1-M, wobei M Magnesium, Lithium, Zinn, Zink, Kupfer oder Bor ist, in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators, wie solchen Katalysatoren auf Basis von Palladium oder Nickel.
  • Die Verbindungen der Formel XV, worin L Brom oder Iod ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XVI durch Reaktion mit einer Base, Phenylselenenylbromid und einem Halogenierungsmittel und anschließende Oxidation in Gegenwart von Wasserstoffperoxid. Geeignete Basen schließen Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, bevorzugt Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ein. Geeignete Halogenierungsmittel schließen 1,2-Dibromtetrachlorethan oder N-Iodsuccinamid, bevorzugt 1,2-Dibromtetrachlorethan ein. Geeignete Temperaturen für die erwähnte Reaktion liegen in einem Bereich von etwa –78 bis etwa –30°C, bevorzugt ist die Temperatur etwa –78°C. Die Reaktion ist innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 5 Stunden abgeschlossen, bevorzugt innerhalb von etwa 3 Stunden. Die Oxidationsstufe wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, bevorzugt etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Die erwähnte Oxidationsstufe ist innerhalb von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden abgeschlossen. Geeignete Lösungsmittel für die Oxidationsstufe schließen Methylenchlorid ein. Andere Bedingungen für die oben erwähnte Reaktion werden in Fray et al., oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel XVI werden aus Verbindungen der Formel XVII hergestellt, indem Verbindungen der Formel XVII mit Di-tert.-butyldicarbonat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bevorzugt Tetrahydrofuran umgesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C, 1 bis 48 Stunden lang, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XVII werden hergestellt aus Verbindungen der Formel XVIII, indem die Verbindungen der Formel XVIII in Wasser oder in einer Mischung aus Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser erhitzt werden, unter der Bedingung, dass XVIII löslich ist. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von 50 bis 180°C über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang, ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII werden hergestellt aus den Verbindungen der Formel XIX, indem das Aminosäurederivat der Formel XIX mit Methylacrylat und einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Cäsiumhydroxidhydrat, bevorzugt Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Benzyltriethylammoniumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, bevorzugt Acetonitril umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C 1 bis 24 Stunden lang, bevorzugt etwa 2 Stunden lang ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel XIX sind bekannt oder können mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Schema 3 zeigt die Synthese von Verbindungen der Erfindung, worin R2 und R3 unabhängig (C1-C6)-Alkyl oder CH2(C6-C10)-Aryl sind.
  • Schema 3
    Figure 00290001
  • Bezug nehmend auf Schema 3 werden Verbindungen der Formel I aus Hydroxamsäurederivaten der Formel XX hergestellt durch Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe P3. Wenn P3 Benzyl ist, wird die Entfernung der Hydroxyamidschutzgruppe durchgeführt durch Hydrogenolyse unter Verwendung von katalytischem Palladium auf Bariumsulfat in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 25°C, d. h. Raumtemperatur, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden, bevorzugt etwa 3 Stunden. Wenn P3 etwas anderes als Benzyl ist, wird die Entfernung erleichtert, wie bei Greene und Wuts, oben, beschrieben.
  • Die Hydroxamsäurederivate der Formel XX werden hergestellt aus Carbonsäureverbindungen der Formel XXI durch Reaktion mit einem in geeigneter Weise geschützten Hydroxylaminderivat der Formel P3-ONH2, worin P3 wie bei Greene und Wuts, oben, definiert ist, und (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen THF, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, bevorzugt Methylenchlorid ein. Spezifische P3-Schutzgruppen schließen Benzyl, t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl oder Allyl ein. Die vorher erwähnte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt. Die Temperatur der vorher erwähnten Reaktion variiert von etwa 0 bis etwa 60°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 25°C (Raumtemperatur).
  • Die Verbindungen der Formel XXI werden hergestellt aus Verbindungen der Formel XXII, indem Verbindungen der Formel XXII mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid, in einer Mischung aus Wasser, Methanol und Tetrahydrofuran (vorausgesetzt, dass XXII löslich ist) umgesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 60°C, bevorzugt etwa 25°C 1 bis 48 Stunden lang, bevorzugt etwa 2 Stunden lang durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XXII werden hergestellt aus Verbindungen der Formel XXIII durch Behandlung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Säuren schließen Salzsäure und Trifluoressigsäure, bevorzugt Salzsäure ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Diethylether oder Chloroform, bevorzugt Methylenchlorid ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa –25 bis 50°C durchgeführt, bevorzugt liegt die Temperatur in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden, bevorzugt etwa 30 Minuten lang durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XXIII werden hergestellt aus Verbindungen der Formel XXIV, indem XXIV mit einem Alkylierungsmittel der Formel R2-Z umgesetzt wird, wobei Z Brom oder Iod ist und einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium(bis)trimethylsilylamid (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (bevorzugt Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78 bis 0°C, bevorzugt –78°C, über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XXIV werden hergestellt aus Verbindungen der Formel XIII, indem Verbindungen der Formel XIII mit Methyliodid und einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, bevorzugt Dimethylformamid umgesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, bevorzugt etwa 25°C durchgeführt. Die Reaktionszeit: 1 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es oft in der Praxis wünschenswert, zuerst eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres in die freie Baseverbindung umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, versetzt wird. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Baseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch sauer sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- und Erdalkalisalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare erfindungsgemäße Basesalze herzustellen, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. stammen. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung versetzt werden, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie hergestellt werden, indem niedrigalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalialkoxid miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung auf gleiche Weise wie vorher zur Trockene eingeengt wird. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen (im Folgenden auch als Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet), Metalloproteinasen oder Säugetierreprolysin zu hemmen und damit eine Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die durch Metalloproteinase oder die Erzeugung von Tumornekrosefaktor gekennzeichnet sind, wird durch die folgenden in-vitro-Tests gezeigt.
  • Biologische Tests
  • Hemmung der Humancollagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase wird durch Trypsin aktiviert. Die Menge an Trypsin ist für jede Charge von Collagenase-1 optimiert, aber eine typische Reaktion verwendet die folgenden Anteile: 5 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert und dann ein 5-facher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojatrypsininhibitor zugegeben.
  • Vorratslösungen (10 mM) der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann verdünnt unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
    25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in die geeigneten Näpfe einer 96-Napf-Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor ist eine 1 : 4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Näpfen D7 bis D12 erstellt und negative Kontrollen (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Näpfen D1 bis D6 erstellt.
  • Collagenase-1 wird auf 240 ng/ml verdünnt und 25 ml werden dann in die geeigneten Näpfe der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Test ist 60 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als 5 mM-Vorrat in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 ml Substrat pro Napf der Mikrofluorplatte, was eine Endkonzentration von 10 mM ergibt.
  • Die Fluoreszenzwerte (360 nm Anregung, 460 nm Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und dann in Intervallen von 20 Minuten aufgenommen. Der Test wird bei Raumtemperatur durchgeführt mit einer typischen Testzeit von 3 Stunden.
  • Die Fluoreszenz wird gegen die Zeit aufgetragen sowohl für Leerwerte als auch Collagenase-haltige Proben (für Daten aus Dreifachbestimmungen wird der Durchschnitt gebildet). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (mindestens 5-fach gegenüber dem Leerwert) und auf einem linearen Teil der Kurve liegt (gewöhnlich etwa 120 Minuten) wird ausgewählt, um IC50-Werte zu bestimmen. Der Zeitpunkt 0 wird als Leerwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den Daten bei 120 Minuten abgezogen. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle aufgetragen (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der Collagenase allein × 100). IC50-Werte werden bestimmt aus der Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist.
  • Wenn IC50-Werte mit weniger als 0,03 mM angegeben sind, dann wurden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM und 0,003 mM getestet.
  • Hemmung von Gelatinase (MMP-2)
  • Humane rekombinante 72 kD-Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) wird 16 bis 18 Stunden lang mit 1 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM-Vorratslösung in 0,2 n NaOH) bei 4°C aktiviert, wobei vorsichtig bewegt wird.
  • 10 mM-Dimethylsulfoxidvorratslösungen der Inhibitoren werden seriell in Testpuffer verdünnt (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden, falls notwendig, gemäß dem gleichen Schema erstellt. Ein Minimum von 4 Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung wurde bei jedem Test durchgeführt. 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in Näpfe einer schwarzen 96-Napf-Mikrofluorplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Wenn das fertige Testvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM etc.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden auch dreifach erstellt.
  • Das aktivierte Enzym wird auf 100 ng/ml in Testpuffer verdünnt, 25 μl/Napf werden in die geeigneten Näpfe der Mikroplatte gegeben. Die endgültige Enzymkonzentration in dem Test ist 25 ng/ml (0,34 nM).
  • Eine 5 mM Dimethylsulfoxidvorratslösung des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat, was eine Endtestkonzentration von 10 μM Substrat liefert. Zum Zeitpunkt 0 wird der Fluoreszenzwert (320 Anregung, 390 Emission) sofort aufgenommen und die anschließenden Messwerte werden alle 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgenommen mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenlesegerät mit einer Schwelle von 90 Einheiten.
  • Der durchschnittliche Wert der Fluoreszenz von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil der Kurve wird für die IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von letzterem Zeitpunkt abgezogen und die Daten dann als Prozent der Enzymkontrolle ausgedrückt (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100). Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. Die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Hemmung von Stromelysinaktivität (MMP-3)
  • Humanes rekombinantes Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) wird 20 bis 22 Stunden lang mit 2 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus frisch hergestellter 100 mM-Vorratslösung in 0,2 n NaOH) bei 37°C aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidvorratslösungen der Inhibitoren werden seriell in Testpuffer verdünnt (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen erfolgen nach Bedarf gemäß diesem Schema. Minimal vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung werden für jeden Test erstellt. 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in Näpfe einer schwarzen 96-Napf-Mikrofluorplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Wenn das endgültige Testvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM etc.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden auch in dreifachem Ansatz erstellt.
  • Aktiviertes Enzym wird auf 200 ng/ml in Testpuffer verdünnt. 25 μl/Napf werden in geeignete Näpfe der Mikroplatte gegeben.
  • Die endgültige Enzymkonzentration in dem Test ist 50 ng/ml (0,875 nM).
  • Eine 10 mM Dimethylsulfoxidvorratslösung des Substrats (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) wird in Testpuffer auf 6 μM verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, was eine Endtestkonzentration von 3 μM Substrat ergibt. Zum Zeitpunkt 0 wird der Fluoreszenzwert (320 Anregung; 390 Emission) sofort aufgenommen und anschließende Werte werden alle 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgenommen mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenlesegerät mit einer Schwelle bei 90 Einheiten.
  • Die durchschnittlichen Fluoreszenzwerte für Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil der Kurve wird für die IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von letzterem Zeitpunkt abgezogen und die Daten dann als Prozent der Enzymkontrolle ausgedrückt (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100). Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Hemmung von MMP-13
  • Humane rekombinante MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 2,0 Stunden lang bei 37°C aktiviert und dann auf 240 ng/ml in Testpuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02% Brij 35) verdünnt. 25 μl verdünntes Enzym werden in jeden Napf einer 96-Napf-Mikrofluorplatte gegeben. Das Enzym wird dann in einem Verhältnis von 1 : 4 im Test durch Zu gabe von Inhibitor und Substrat verdünnt, was eine Endkonzentration im Test von 60 ng/ml ergibt.
  • Vorratslösungen (10 mM) der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer verdünnt, wie für das Inhibitorverdünnungsschema zur Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) angegeben: 25 μl jeder Konzentration werden in dreifachem Ansatz in die Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentrationen im Test waren 30 mM, 3 mM, 0,3 mM und 0,03 mM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird hergestellt wie für die Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) und 50 μl werden in jeden Napf gegeben, was eine Endtestkonzentration von 10 μM ergibt. Die Fluoreszenzmesswerte (360 nm Anregung; 450 nm Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und alle 5 Minuten 1 Stunde lang aufgenommen.
  • Positive Kontrollen und negative Kontrollen werden dreifach angesetzt, wie für den MMP-1-Test ausgeführt.
  • Die IC50-Werte werden bestimmt wie bei der Hemmung von Humancollagenase (MMP-1). Wenn die IC50-Werte mit weniger als 0,03 mM angegeben sind, wurden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM und 0,0003 mM untersucht.
  • Hemmung der TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die Produktion von TNF zu hemmen und demzufolge Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die die Produktion von TNF beinhalten, wird durch den folgenden in-vitro-Test gezeigt:
    Menschliche einkernige Zellen werden aus gerinnungsgehemmten menschlichem Blut isoliert unter Verwendung der einstufigen Ficoll-Hypaque-Trenntechnik. (2) die einkernigen Zellen werden dreimal mit Hanks-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und wieder auf eine Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthält, resuspendiert. Differenzialimpulse, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysegeräts bestimmt wurden, zeigten, dass Monozyten zu 17 bis 24% aller Zellen in diesen Präparaten vorlagen.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden jeweils in 96-Napf-Platten mit flachem Boden (Costar) gegeben. Die Zugabe von Verbindung und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergab ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden in dreifachem Ansatz durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entnommen und zentrifugiert (10 Minuten mit ungefähr 250 × g) und die Überstände entfernt und auf TNF-α getestet unter Verwendung des R & D-ELISA-Kits.
  • Hemmung der Produktion von löslichem TNFα
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die zelluläre Freisetzung von TNFα zu hemmen und demzufolge ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die die Disregulierung von löslichem TNFα beinhalten, wird in dem folgenden in-vitro-Assay gezeigt.
  • Methode zur Auswertung der Enzymaktivität des rekombinanten TNFα umwandelnden Enzyms
  • Expression von rekombinantem TACE
  • Ein DNA-Fragment, das die Signalsequenz, Präprodomäne, Prodomäne und katalytische Domäne von TACE codiert (Aminosäuren 1-473) kann mit Polymerasekettenreaktion unter Verwendung einer cDNA-Bibliothek aus menschlicher Lunge als Matrize amplifiziert werden. Das amplifizierte Fragment wird dann in einen pFastBac-Vektor kloniert. Die DNA-Sequenz des Inserts wird für beide Stränge bestätigt. Ein Bacmid, das unter Verwendung von pFastBac in E. coli DH10Bac hergestellt wurde, wird in SF9-Insektenzellen transfiziert. Die Virusteilchen werden dann bis zu P1-, P2-, P3-Stadium amplifiziert. Der P3-Virus wird infiziert sowohl in SF9- als auch High Five-Insektenzellen und bei 27°C 48 Stunden lang gezüchtet. Das Medium wird gesammelt und für Tests und weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von fluoreszierendem gelöschtem Substrat:
  • Ein Modellpeptid als TNFα-Substrat (LY-LeucinAlaninGlutamin-AlaninValinArgininSerinSerinLysin(CTMR)-Arginin (LY = Lucifer Yellow; CTMR = Carboxytetramethylrhodamin)) wird hergestellt und die Konzentration durch Extinktion bei 560 nm (E560, 60.000 M–1cm–1) gemäß der Methode von K. F. Geoghegan "Improved method for converting an unmodified peptide to an energytransfer Substrate for a proteinase", Bioconjugate Chem. 7, 385–391 (1995) abgeschätzt. Dieses Peptid beinhaltet die Spaltstelle von pro-TNF, die in vivo durch TACE gespalten wird.
  • Expression von rekombinantem TACE
  • Ein DNA-Fragment, das die Signalsequenz, Präprodomäne, Prodomäne und katalytische Domäne von TACE codiert (Aminosäuren 1-473) wird mit Polymerasekettenreaktion amplifiziert unter Verwendung einer cDNA-Bibliothek aus menschlicher Lunge als Matrize. Das amplifizierte Fragment wird in pFastBac-Vektor kloniert. Die DNA-Sequenz des Inserts wird für beide Stränge bestätigt. Ein Bacmid, das unter Verwendung von pFastBac in E. coli DH10Bac hergestellt wurde, wird in SF9-Insektenzellen transfiziert. Die Virusteilchen werden bis zum P1-, P2-, P3-Stadium amplifiziert. Der P3-Virus wird sowohl in SF9- als auch High Five-Insektenzellen infiziert und bei 27°C 48 Stunden lang gezüchtet. Das Medium wird gesammelt und für die Tests und weitere Reinigung verwendet.
  • Enzymreaktion
  • Die Reaktion, die auf einer 96-Napfplatte (Dynatech) ausgeführt wird, besteht aus 70 μl Pufferlösung (25 mM Hepes-HCl, pH 7,5, plus 20 μM ZnCl2), 10 μl 100 μM fluoreszierendem Quench-Substrat, 10 μl DMSO (5%) Lösung der Testverbindung und einer Menge an r-TACE-Enzym, die 50% Spaltung in 60 Minuten verursacht – in einem Gesamtvolumen von 100 μl. Die Spezifität der Enzymspaltung an der Amidbindung zwischen Alanin und Valin wird mit HPLC und Massenspektrometrie verifiziert. Die Anfangsspaltungsraten werden überwacht, indem die Rate des Anstiegs der Fluoreszenz bei 530 nm (Anregung bei 409 nm) 30 Minuten lang gemessen wird. Der Versuch wird wie folgt kontrolliert: 1) bezüglich der Hintergrundfluoreszenz des Substrats; 2) bezüglich der Fluoreszenz des voll gespaltenen Substrats; 3) bezüglich der Fluoreszenz, die von Lösungen, die die Testverbindung enthalten, gelöscht oder erhöht wird.
  • Die Daten werden wie folgt analysiert. Die Raten der keine Testverbindung enthaltenden "Kontroll"-Reaktionen werden im Durchschnitt genommen, was den 100%-Wert liefert. Die Reaktionsrate in Gegenwart der Testverbindung wurde verglichen mit der ohne Verbindung und in eine Tabelle geschrieben als "Prozent keine Testverbindung enthaltende Kontrolle". Die Ergebnisse werden angegeben als " Kontrolle" gegen den log der Verbindungskonzentration und ein halbmaximaler Punkt oder IC50-Wert bestimmt.
  • Alle erfindungsgemäßen Verbindungen haben IC50-Werte von weniger als 1 μM, bevorzugt weniger als 50 nM. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind mindestens 100-fach weniger wirksam gegen r-MMP-1, als in dem obigen TACE-Assay.
  • Humanmonozytentest
  • Menschliche einkernige Zellen werden aus gerinnungsgehemmten menschlichem Blut isoliert unter Verwendung der einstufigen Ficoll-Hypaque-Trenntechnik. (2) Die einkernigen Zellen werden dreimal mit Hanks-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und wieder auf eine Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthält, resuspendiert. Differenzialimpulse, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysegeräts bestimmt wurden, zeigten, dass Monozyten zu 17 bis 24% aller Zellen in diesen Präparaten vorlagen.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden jeweils in 96-Napf-Platten mit flachem Boden (Costar) gegeben. Die Zugabe von Verbindung und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergab ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden in dreifachem Ansatz durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entnommen und zentrifugiert (10 Minuten mit ungefähr 250 × g) und die Überstände entfernt und auf TNF-α getestet unter Verwendung des R & D-ELISA-Kits.
  • Aggrecanasetest
  • Primäre Chondrozyten vom Schwein aus Gelenkknorpel werden isoliert durch aufeinander folgenden Trypsin- und Collagenaseverdau gefolgt von Collagenaseverdau über Nacht und mit 2 × 105 Zellen pro Napf in 48-Napf-Platten mit 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) Schwefel in mit Collagen Typ I beschichtete Platten plattiert. Man lässt die Zellen die Markierung in ihre Proteoglycanmatrix (ungefähr 1 Woche) bei 37°C unter einer Atmosphäre von 5% CO2 einbauen.
  • In der Nacht vor dem Start des Tests werden die Chondrozyten-Monolayers zweimal mit DMEM/1%PSF/G gewaschen und dann über Nacht in frischem DMEM/1%FBS inkubieren gelassen.
  • Am folgenden Morgen werden die Chondrozyten einmal in DMEM/ 1%PSF/G gewaschen. Der letzte Waschschritt wird auf den Platten im Inkubator gelassen, während Verdünnungen gemacht werden.
  • Medien und Verdünnungen können, wie in der Tabelle unten beschrieben, gemacht werden.
  • Figure 00440001
  • Die Platten werden markiert und nur die inneren 24 Näpfe der Platte verwendet. Auf einer der Platten werden verschiedene Spalten als IL-1 (kein Wirkstoff) und Kontrolle (kein IL-1, kein Wirkstoff) bezeichnet. Diese Kontrollspalten werden periodisch gezählt, um die 35S-Proteoglycanfreisetzung zu überwachen. Kontrolle und IL-1-Medien werden in Näpfe (450 μl) gegeben und anschließend Verbindung (50 μl), um den Test zu starten. Die Platten werden bei 37°C inkubiert in einer 5% CO2-Atmosphäre.
  • Bei 40 bis 50% Freisetzung (wenn CPM aus IL-1-Medien das 4- bis 5-fache der Kontrollmedien ist), was durch Flüssigszintillationszählung (LSC) von Medienproben untersucht wird, wird der Test beendet (9 bis 12 Stunden). Die Medien werden aus allen Näpfen entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Szintillat wird zugegeben und die radioaktiven Impulse aufgenommen (LSC). Um Zellschichten zu solubilisieren, werden 500 μl Papainverdaupuffer (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) in jeden Napf gegeben. Die Platten mit Verdaulösung werden über Nacht bei 60°C inkubiert. Die Zellschicht wird am nächsten Tag von den Platten entnommen und in Szintillationsröhrchen gebracht. Das Szintillat wird dann zugegeben und die Platten gezählt (LSC).
  • Der Prozentanteil an freigesetzten Impulsen aus dem gesamten Anteil, der in jedem Napf vorhanden ist, wird bestimmt. Durchschnittswerte der Dreifachansätze werden erstellt, wobei der Kontrollhintergrund von jedem Napf abgezogen wird. Der Prozentanteil der Hemmung durch die Verbindung basiert auf IL-1-Proben mit 0% Hemmung (100% aller Impulse).
  • Zur Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder zur Hemmung der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) kann eine Vielzahl üblicher Wege verwendet werden, einschließlich dem oralen, parenteralen (z. B. intravenös, intramuskulär oder subcutan), buccalen, analen und topischen. Allgemein werden Verbindungen der Erfindung (im Folgenden auch als aktive Verbindungen bezeichnet) in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, bevorzugt etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Bevorzugt wird die aktive Verbindung oral oder parenteral verabreicht. Eine gewisse Variation in der Dosierung tritt jedoch notwendigerweise auf, abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten. Die Person, die für die Verabreichung verantwortlich ist, wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, in denen im Allgemeinen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sind.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig für Tablettierzwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln kombiniert werden ebenso wie mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon. Im Fall von Tieren sind die Präparate vorteilhafterweise in Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000 ppm, bevorzugt 25 bis 500 ppm enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung (intramuskulär, intraperitoneal, subcutan und intravenös) wird gewöhnlich eine steril injizierbare Lösung des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden, bevorzugt auf einen pH von mehr als 8, falls notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet zur intraartikulären, intramuskulären und subcutanen Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannten pharmazeutischen Standardtechniken erreicht werden. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan mit Dosisbereichen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag verabreicht werden, die in einer einzelnen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden.
  • Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie Zäpfchen oder Klistieren, die z. B. übliche Zäpfchengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter abgegeben, der von dem Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird oder als Aerosolspray aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten sind angegeben in Teile pro Million (δ) und beziehen sich auf das Deuteriumsignal aus dem Probenlösungsmittel (Deuteriochloroform, wenn nicht anders angegeben). Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran, DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Die Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32 bis 63 mm Silicagel und unter Stickstoffdruck-(Flash-Chromatographie)-Bedingungen durchgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20 bis 25°C. Alle nicht wässrigen Reaktionen erfolgten unter Stickstoffatmosphäre der Einfachheit halber und um die Ausbeuten zu maximieren. Die Konzentration bei vermindertem Druck oder das Einengen bei vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Beispiel 1
  • (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Stufe A: (5R)-3-Brom-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eie Lösung von 2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (16,5 g, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde in einem Bad auf –78°C ge kühlt. Eine 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (100 ml, 100 mmol) wurde langsam zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von Phenylselenylbromid (14,16 g, 60 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und nach 15 Minuten eine Lösung von 1,2-Dibromtetrachlorethan (19,5 g, 60 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml). Die Reaktionsmischung wurde weitere 1,5 Stunden lang unter Kühlung auf –78°C gerührt und durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Wasser und Diethylether wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zu einem orangen Öl eingeengt, das in Methylenchlorid (1000 ml) gelöst wurde. Eine 30%ige G/V wässrige Lösung von Wasserstoffperoxid (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht heftig gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangen Öl eingeengt. Die Titelverbindung (12,0 g, 59%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei zuerst mit einer 1 : 1-Mischung von Hexan und Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid allein eluiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,56–4,53 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 3,4, 10,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 6,2, 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
    13C-NMR (CDCl3): δ 164,0, 149,1, 146,3, 118,2, 83,6, 62,8, 61,8,28,0, 25,6, 18,0, –5,6, –5,7.
  • Stufe B: (5R)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Der Diethanolaminkomplex von 4-Methoxyphenylboronsäure (2,5 g, 11 mmol) wurde in eine Mischung aus Diisopropylether (50 ml) und 1,5 M wässriger Salzsäurelösung (30 ml) 2 Stunden lang gerührt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wurde Toluol (50 ml) zugegeben und die Mischung eingeengt, um das meiste des Diisopropylethers zu entfernen. (5R)-3-Brom-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1carbonsäure-tert.-butylester (3,0 g, 7,38 mmol), Toluol (150 ml) und eine Lösung von Natriumcarbonat (850 mg, 8 mmol) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Nach Spülen der Lösung mit Sauerstoff wurde Tetrakis(triphenylphosphen)palladium (0) (250 mg) zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Toluol und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Die Titelverbindung (1,7 g, 53%) wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,57–4,54 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 3,6, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 6,6, 9,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
  • Stufe C: (35,5R)-5-Hydroxymethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (5R)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (1,7 g, 3,9 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde mit Palladiumschwarz (300 mg) versetzt und in einem ParrTM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, was rohen (3S,5R)-5-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als Öl lieferte. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und mit wässriger 0,5 M Salzsäurelösung (7,2 ml) versetzt. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit gesättigter Natri umcarbonatlösung abgeschreckt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Titelverbindung (551 mg, 48%) wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit 20% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,18–4,13 (m, 1H), 3,81–3,65 (m, 4H), 3,76 (s, 3H, überlappt), 2,58–2,51 (m, 1H), 1,96–1,87 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
  • Stufe D: (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • Eine Vorratslösung, die 12,0 g Periodsäure und Chromtrioxid (24 mg) in nassem Acetonitril (0,75 Vol.-% Wasser) enthielt, wurde hergestellt. Ein Teil dieser Lösung (9,6 ml) wurde zu einer Lösung von (3S,SR)-5-Hydroxymethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (510 mg, 1,58 mmol) in nassem Acetonitril (0,75 Vol.-% Wasser) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann durch Zugabe einer Lösung von dibasischem Natriumphosphat (1,2 g) in Wasser (20 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt mit wässriger Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte, 518 mg (98%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,56 (br s, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,58 (scheinbar t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,78–3,73 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,86–2,79 (m, 1H), 2,13–2,05 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
    13C-NMR (CDCl3): δ 176,2, 173,2, 159,0, 149,4, 129,2, 129,0, 114,2, 84,3, 56,8, 55,2, 47,9, 30,2, 27,8.
    MS m/z 334 (M – 1), 234.
    [α]D = +4,4° (c = 1,12, CHCl3).
  • Stufe E: (3S,5R)-5-Benzyloxycarbamoyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester (305 mg, 0,91 mmol), Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2,0 mmol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (160 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorborat (443 mg, 1,0 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Verdünnung mit Methylenchlorid wurde die Mischung mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt, aus dem die Titelverbindung (294 mg, 73%) mit Flash-Chromatographie isoliert wurde, wobei mit 25% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde.
    MS m/z 439 (M – 1), 339.
  • Stufe F: (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurebenzyloxyamid
  • Chlorwasserstoffgas wurde 3 Minuten lang durch eine Lösung von (3S,5R)-5-Benzyloxycarbamoyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (270 mg, 0,61 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) durchgeblasen. Nach weiterem 10-minütigen Rühren wurde das Lösungsmittel verdampft, was einen weißen Schaum zurückließ. Die Titelverbindung (169 mg, 80%) wurde mit Flash-Chromatographie isoliert (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) und aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,40 (br s, 1H), 7,30–7,23 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,79–4,72 (m, 2H), 3,89 (scheinbar t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (scheinbar t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,77–2,69 (m, 1H), 2,06–1,98 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): δ 179,1, 169,3, 158,8, 134,9, 130,0, 129,3, 129,2, 128,7, 128,5, 114,2, 78,1, 55,2, 53,9, 46,6, 34,6.
    MS m/z 341 (M + 1).
    [α]D = +39,9° (c = 0, 91, CHCl3).
  • (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Eine Lösung von (2R,4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurebenzyloxyamid (150 mg, 0,44 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit 5% Palladium auf Bariumsulfat (40 mg) versetzt und in einem ParrTM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck 2,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, was einen Feststoff lieferte. Die Titelverbindung (106 mg, 96%) wurde durch Kristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (scheinbar t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (scheinbar t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,67–2,58 (m, 1H), 1,92–1,84 (m, 1H).
    MS m/z 249 (M – 1).
  • Beispiel 2
  • (2R,4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Es wurde hergestellt mit der Methode von Beispiel 1, wobei von dem Diethanolaminkomplex von 4-(4-Fluorphenoxy)phenylboronsäure ausgegangen wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7, 23 (d, J = 8, 7 Hz, 2H), 7,19–7,15 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,91 (scheinbar t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,59 (scheinbar t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,67–2,60 (m, 1H), 1,94–1,86 (m, 1H).
    13C-NMR (DMSO-d6): δ 176,0, 167,8, 157,6 (d, J = 240 Hz), 155,2, 152,3, 134,8, 129,4, 119,9 (d, J = 9 Hz), 117,5, 116,0 (d, J = 23 Hz), 51,4, 45,5, 33,6.
    MS m/z 329 (M – 1).
    [α]D = +24,3° (c = 1,14, MeOH).
  • Beispiel 3
  • (2R,4S)-4-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Es wurde hergestellt mit der Methode von Beispiel 1, wobei von dem Diethanolkomplex von 4'-Fluorbiphen-4-ylboronsäure ausgegangen wurde. Es wurde aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 193–202°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67–7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (scheinbar t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (scheinbar t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,65 (scheinbar t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,71–2,64 (m, 1H), 2,00–1,93 (m, 1H).
    MS: m/z 313 (M – 1).
    Analyse berechnet für C17H15FN2O3·1/2 H2O
    C 63,15; H 4,99; N 8,66;
    Gefunden: C 62,83; H 5,48; N 8,39.
  • Beispiel 4
  • (2R,4S)-4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Es wurde hergestellt mit der Methode von Beispiel 1, wobei von dem Diethanolkomplex von 3-(4-Fluorphenoxy)phenylboronsäure ausgegangen wurde. Es wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 151–152°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,28 (scheinbar t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22–7,18 (m, 2H), 7,04–7,01 (m, 3H), 6,93 (scheinbar s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1H), 3,91 (scheinbar t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,62 (scheinbar t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,69–2,62 (m, 1H), 1,95–1,87 (m, 1H).
    MS: m/z 329 (M – 1).
    [α]D = +17,9° (c = 1,00, MeOH).
    Analyse berechnet für C17H15FN2O4:
    C 61,82; H 4,58; N 8,48;
    Gefunden: C 61,85; H 4,59; N 8,40.
  • Beispiel 5
  • (2R,4S)-4-Naphthalin-2-yl-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Es wurde hergestellt mit der Methode von Beispiel 1, wobei von 2-Naphthylboronsäure ausgegangen wurde. Es wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol, Schmelzpunkt 197–199°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,82 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86–7,83 (m, 3H), 7,75 (scheinbar s, 1H), 7,46–7,42 (m, 3H), 4,00 (scheinbar t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (scheinbar t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,77–2,72 (m, 1H), 2,10–2,03 (m, 1H).
    MS: m/z 269 (M – 1).
    [α]D = 0° (c = 0,33, MeOH).
    Analyse berechnet für C15H14Na4O3:
    C 66,66; H 5,22; N 10,36;
    Gefunden: C 66,43; H 5,41; N 10,10.
  • Beispiel 6
  • (2R,4S)-5-Oxo-4-(4-phenethylphenyl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Es wurde hergestellt mit der Methode von Beispiel 1, wobei von 4-Styrylphenylboronsäure ausgegangen wurde. (Die Styryldoppelbindung wird zu einer Phenethylphenylgruppe reduziert, gleichzeitig wird die 2-Oxo-2,5-dihydropyrroldoppelbindung hydriert.)
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,24–7,22 (m, 4H), 7,14 (scheinbar s, 5H), 3,92 (scheinbar t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,55 (scheinbar t, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82 (scheinbar s, 4H), 2,67–2,60 (m, 1H), 1,95–1,87 (m, 1H).
    MS: m/z = 325 (M + 1).
  • Beispiel 7
  • (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Stufe A: (5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Der Diethanolaminkomplex von 4-Phenethylphenylboronsäure (8,25 g, 27,8 mmol) wurde in einer Mischung von Diethylether (165 ml) und 3 M wässriger HCl-Lösung (66 ml) 3 Stunden lang gerührt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wurde Toluol (100 ml) zugegeben und die Mischung eingeengt, um das meiste des Diethylethers zu entfernen. (5R)-3-Brom-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (7,5 g, 18,5 mmol) und eine Lösung von Na2CO3 (1,25 g, 11,8 mmol) in Wasser (25 ml) wurden zugegeben. Nach Spülen der Lösung mit Sauerstoff wurde Tetrakis(triphenylphosphen)palladium (0) (424 mg) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Toluol und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Titelverbindung (5,5 g, 58%) wurde als fahlgelber Feststoff durch Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit 15% Diethylether in Hexan eluiert wurde.
  • Stufe B: (3S,5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,0 g, 3,92 mmol) in Ethylacetat (40 ml) und Hexan (40 ml) wurde mit 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (200 mg) versetzt und in einem ParrTM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (2,0 g, 100%).
  • Stufe C: (3S,5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (3S,5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-(tert.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (2,0 g, 3,91 mmol) in Tetrahydrofuran (45 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Wässrige 0,5 M HCl-Lösung (7,8 ml, 3,9 mmol) wurde zugegeben und die entstehende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei über Nacht gerührt wurde. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 24 Stunden wurde gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Titelverbindung, ein farbloses Öl (1,02 g, 65%) wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde.
  • Stufe D: (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung, die 6,0 g Periodsäure und Chromtrioxid (13 mg) in nassem Acetonitril (60 ml; 0,75 Vol.-% Wasser) enthielt, wurde hergestellt. Ein Teil dieser Lösung (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (3S,5R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,02 g, 2,57 mmol) in nassem Acetonitril (15 ml; 0,75 Vol.-% Wasser) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde mehr Periodsäure/Chromtrioxid-Lösung (5 ml) zugegeben. Das Rühren bei 0°C wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Nach Abschrecken mit einer Lösung von dibasischem Natriumphosphat (720 mg) in Wasser (12 ml) wurde die Mischung zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumbisulfitlösung (440 mg in 10 ml Wasser) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel verdampft, was einen gelben Feststoff lieferte, der in Methylenchlorid (100 ml) aufgenommen wurde und in einem Eisbad gekühlt wurde. Chlorwasserstoffgas wurde durch die kalte Lösung 2 Minuten lang durchgeblasen und die entstehende Mischung 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel und HCl wurden eingedampft, was einen Feststoff lieferte, aus dem die Titelverbindung, 226 mg (28%) durch Verreiben mit einer Mischung von Methylenchlorid, Diethylether und Ethylacetat isoliert wurde. Das beim Verreiben entstandene Filtrat wurde in wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung gelöst und zweimal mit Diethylether gewaschen. Nach vorsichtigem Ansäuern mit wässriger 6 M HCl-Lösung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, was weitere Titelverbindung, 123 mg (15%) lieferte.
  • Stufe E: (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäure-(2-trimethylsilanylethoxy)amid
  • Zu einer Lösung von (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäure (330 mg, 1,06 mmol), N-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,3 mmol) und O-(2-Trimethylsilylethyl)hydroxylaminhydrochlorid (220 mg, 1,30 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorborat (560 mg, 1,27 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnen mit CH2Cl2 wurde die Mischung aufeinander folgend mit wässriger 0,5 M HCl-Lösung, Wasser, wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt, der mit Ethylacetat verrieben wurde und beiseite gestellt wurde. Das beim Verreiben erhaltene Filtrat wurde eingeengt und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 5% Methanol in Chloroform eluiert wurde. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, was einen weißen Feststoff lieferte, der mit dem direkt aus der rohen Produktmischung erhaltenen Feststoff vereinigt wurde. Die Probe wurde in Wasser über Nacht gerührt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute war 194 mg (43%).
  • Stufe F: (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer Suspension von (2R,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2-trimethylsilanylethoxy)amid (95 mg, 0,22 mmol) in Methylenchlorid wurde Borontrifluoridethe rat (0,86 μl, 0,68 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 75 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Während dieses Zeitraums löste sich der suspendierte Feststoff vollständig und das Produkt fiel aus. Die Mischung wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung abgeschreckt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Ethylacetat und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute war 56 mg (78%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (br s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,70–7,27 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,04 (scheinbar s, 2H), 3,89 (scheinbar t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,51 (scheinbar t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,64– 2,57 (m, 1H), 1,91–1,83 (m, 1H).
    MS : m/z 325 (M – 1).

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00610001
    wobei R1 für (C6-10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-alkyl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C1-C6)-alkyl steht, wobei jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die dazu fähig sind, eine zusätzliche Bindung zu bilden durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring, der bzw. die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor (C1-C3)-alkyl, Perfluor (C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt ist bzw. sind, und R2 und R3 unabhängig voneinander unter H, (C1-C6)-Alkyl und CH2(C6-C10)-Aryl ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 für (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl, oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl steht, wobei jeder (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteil des (C6-C10)-Aryls, (C6-C10)-Aryloxy (C6-C10)-aryls, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryls, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-heteroaryls, (C2-C9)-Heteroaryls, (C6-C10)-Aryl (C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryls, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryls, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryls (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-heteroaryls, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-heteroaryls, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-aryls, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryls, oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryls wahlweise an irgendeinem der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, die dazu fähig sind, eine zusätzliche Bindung zu bilden durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring, der bzw. die unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor (C1-C3)-alkyl, Perfluor(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy ausgewählt ist bzw. sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Stereochemie
    Figure 00630001
  4. Verbindung nach Anspruch wobei R1 wahlweise substituiertes (C6-C10)-Aryl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 wahlweise substituiertes (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 wahlweise substituiertes (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-aryl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 wahlweise substituiertes (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxy(C6-C10)-aryl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 3, wobei der wahlweise R1-Substituent Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 3, wobei der wahlweise R1-Substituent sich in der para-Stellung des endständigen Rings befindet.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, wobei der wahlweise R1-Substituent sich in der ortho-Stellung des endständigen Rings befindet.
  11. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 und R3 Wasserstoff sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 3, wobei eines oder beide unter R2 und R3 unabhängig voneinander unter (C1-C6)-Alkyl und CH2(C6-C10)-Aryl ausgewählt werden.
  13. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus: (2R, 4S)-4-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-5-oxo-4-(4-Phenoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 9S)-4-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[3-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 9S)-5-Oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 9S)-4-Biphenyl-4-yl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-(4'-Fluorobiphenyl-4-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-5-oxo-4-(4-Phenethylphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-phenyl]-5- xopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[4-(3,5-Difluorbenzyloxy)-phenyl]-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-(4-Methoxybenzyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-9-(4'-Fluorbiphenyl-4-ylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-4-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-2,4-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4S)-9-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 4R)-9-Benzyl-5-oxo-9(9-phenoxyphenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R, 9S)-4-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-4-methyl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid und (2R, 4S)-4-[4-(4-Chlorophenoxy)-phenyl]-2,9-dimethyl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäurehydroxyamid.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung für das Behandeln eines krankhaften Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit, Emphysem, chronisch-obstructiver Lungenerkrankung, Alzheimer'-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischer Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaquerisse), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchschlagaderaneurysma und Gehirnschlagaderaneurysma), dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzmuskelinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftraumen, Rückenmarkverletzung, (akuter und chronischer) neurodegenerativer Erkrankungen, Autoimmunerkrankunqen, Chorea Huntington, Parkinson'-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder Kognitionsenhancement, amytrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Okularangiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Zuckerkrankheit, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Lederhautentzündung, AIDS, Blutvergiftung und septischem Schock bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  15. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für das Behandeln eines krankhaften Zustands bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit, Emphysem, chronisch-obstructiver Lungenerkrankung, Alzheimer'-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischer Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaquerisse), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchschlagaderaneurysma und Gehirnschlagaderaneurysma), dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzmuskelinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftraumen, Rückenmarkverletzung, (akuter und chronischer) neurodegenerativer Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson'-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer deuropathie, Schmerzen, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder Kognitionsenhancement, amytrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Okularangiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Zuckerkrankheit, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Lederhautentzündung, AIDS, Blutvergiftung und septischem Schock bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines krankhaften Zustands, der durch Hemmen der Matrix-Metalloproteinasen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen behandelt werden kann, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines krankhaften Zustands, der durch Hemmen eines Säugerreprolysins bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen behandelt werden kann, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  18. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Zubereitung eines Medikaments Tür das Hemmen von Matrix-Metalloproteinasen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  19. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Zubereitung eines Medikaments für das Hemmen eines Säuger-Reprolysins bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
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