DE69909613T2 - Bicyclische hydroxamsäurederivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Hydroxamsäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Zink-Metallendopeptidasen, insbesondere denjenigen, die zu den Matrixmetallproteinase (die auch als MMP oder Matrixin bezeichnet werden)- und Reprolysin (das auch als Adamylsin bekannt ist)-Unterfamilien der Metzincine gehören (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183–228 (1995) und Stocker et al., Protein Science, 4, 823–840 (1995)). Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält derzeit siebzehn Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMPs sind sehr bekannt für ihre Rolle bei der Regulation der Umsetzung von Proteinen der extrazellulären Matrix und sie spielen als solche eine wichtige Rolle bei normalen physiologischen Prozessen, wie Reproduktion, Entwicklung und Differenzierung. Ferner werden die MMPs in vielen pathologischen Situationen, bei denen eine anomale Umsetzung von Bindegewebe erfolgt, ausgeschüttet. Beispielsweise wurde gezeigt, dass MMP-13, ein Enzym mit starker Aktivität im Hinblick auf den Abbau von Typ-II-Collagen (das Hauptcollagen in Knorpel), in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Andere MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden ebenfalls in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert und es wird angenommen, dass eine Hemmung von einigen oder allen dieser MMPs die beschleunigte Abnahme von Knorpel, die typisch für Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Die Säugetierreprolysine sind als ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase) bekannt (Wolfberg et al., J. Cell. Biol., 131, 275–278 (1995)) und sie enthalten eine Disintegrin-Domäne zusätzlich zu einer metallproteinaseähnlichen Domäne. Bisher wurden 23 verschiedene ADAMs identifiziert.
  • ADAM-17, das auch als tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) bekannt ist, ist die bekannteste ADAM. ADAM-17 (TACE) ist für die Spaltung von zellgebundenem Tumornekrosefaktor α (TNF-α, der auch als Cachectin bekannt ist) verantwortlich. Es ist bekannt, dass TNF-α an vielen infektiösen und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Ferner wurde gezeigt, dass TNF-α der primäre Mediator der bei Sepsis und septischem Schock beobachteten Entzündungsantwort ist (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11 (1992)). Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Typ-II-Membranprotein einer relativen Molekülmasse von 26000 (26 kD) und eine lösliche 17-kD-Form, die aus dem zellgebundenen Protein durch eine spezifische proteolytische Spaltung erzeugt wird. Die lösliche 17-kD-Form von TNF-α wird von der Zelle ausgeschüttet und ist mit den schädlichen Wirkungen von TNF-α verbunden. Diese Form von TNF-α kann auch an vom Ort der Synthese entfernten Stellen wirken. Daher verhindern Inhibitoren von TACE die Bildung von löslichem TNF-α und sie verhindern die schädlichen Wirkungen des löslichen Faktors.
  • Ausgewählte Verbindungen der Erfindung sind starke Inhibitoren von Aggrecanase, einem beim Abbau von Knorpel-Aggrecan wichtigem Enzym. Von Aggrecanase wird auch angenommen, dass es eine ADAM ist. Die Abnahme von Aggrecan aus der Knorpelmatrix ist ein wichtiger Faktor beim Fortschreiten von Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis und rheuma toider Arthritis, und es wird angenommen, dass die Hemmung von Aggrecanase die Abnahme von Knorpel bei diesen Erkrankungen verlangsamt oder blockiert.
  • Andere ADAMs, deren Ausschüttung in pathologischen Situationen gezeigt wurde, umfassen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556–562 (1997)) und die ADAMs 10, 12 und 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437–442 (1997)). Mit zunehmender Kenntnis über die Ausschüttung, die physiologischen Substrate und Krankheitsverbindungen der ADAMs wird die volle Bedeutung der Rolle einer Hemmung dieser Klasse von Enzymen klar.
  • Krankheiten, bei denen eine Hemmung von MMPs und/oder ADAMs therapeutische Vorteile bringt, umfassen: Arthritis (einschließlich von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, Acute-Respiratory-Distress-Syndrom, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Toxizität eines Organtransplantats, Kachexie, allergische Reaktionen, allergische Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebeulceration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich von atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (einschließlich Aneurysma der Aorta abdominalis und Aneurysma der Hirnaorta), Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerative Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, periphere Neuropathie, Schmerzzustände, Hirnamyloidangiopathie, nootrope oder Wahrnehmungsverstärkungen, amyotrophische Lateralsklerose, multiple Sklerose, Augenangiogenese, Corneaverletzung, Maculadegeneration, anomale Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorbe fall, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Corneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischen Schock und andere Erkrankungen, die durch die Ausschüttung bzw. Expression von Metallproteinase oder ADAM gekennzeichnet sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung der obigen Erkrankungen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, und die hierfür verwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Es ist bekannt, dass verschiedene Kombinationen von MMPs und ADAMs in verschiedenen pathologischen Situationen ausgeschüttet werden. Inhibitoren mit spezifischen Selektivitäten für individuelle ADAMs und/oder MMPs können für individuelle Erkrankungen bevorzugt sein. Beispielsweise ist rheumatoide Arthritis eine entzündliche Gelenkerkrankung, die durch übermäßige TNF-Spiegel und die Abnahme von Bestandteilen der Gelenkmatrix charakterisiert ist. In diesem Fall kann eine Verbindung, die TACE und Aggrecanase sowie MMPs, wie MMP-13, hemmt, die bevorzugte Therapie sein. Im Gegensatz dazu können bei einer weniger stark entzündlichen Gelenkerkrankung, wie Osteoarthritis, Verbindungen, die den Matrixabbau hemmen, MMPs, wie MMP-13, jedoch nicht TACE, bevorzugt sein.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckten auch, dass Inhibitoren mit unterschiedlicher Metallproteaseaktivität gestaltet werden können. Insbesondere konnten die Erfinder der vorliegenden Erfindung beispielsweise Moleküle gestalten, die Matrixmetallprotease-13 (MMP-13) gegenüber MMP-1 vorzugsweise selektiv hemmen.
  • Matrixmetallproteinaseinhibitoren sind aus der Literatur bekannt. Genauer gesagt betrifft die PCT-Veröffentlichung WO 96/33172, veröffentlicht am 24. Oktober 1996, cyclische Arylsulfonylaminohydroxamsäuren, die als MMP-Inhibitoren verwendbar sind. Das US-Patent 5 672 615, die PCT-Veröffentlichung WO 97/20829, PCT-Veröffentlichung WO 98/08825, PCT-Veröffentlichung WO 98/27069 und PCT-Veröffentlichung WO 98/34918, veröffentlicht am 13. August 1998, mit dem Titel "Arylsulfonyl Hydroxamic Acid Derivatives" betreffen alle cyclische Hydroxamsäuren, die als MMP-Inhibitoren verwendbar sind. Die PCT-Veröffentlichungen WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. 26. Februar 1998, betreffen Arylsulfonylhydroxamsäuren. Die PCT-Veröffentlichung WO 98/03516, veröffentlicht am 29. Januar 1998, betrifft Phosphinate mit MMP-Aktivität. Die PCT-Veröffentlichung 98/34915, veröffentlicht am 13. August 1998, mit dem Titel "N-Hydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivatives" betrifft Propionylhydroxamide als verwendbare MMP-Inhibitoren. Die PCT-Veröffentlichung WO 98/33768, veröffentlicht am 6. August 1998, mit dem Titel "Arylsulfonylamino Hydroxamid Acid Derivatives" betrifft N-unsubstituierte Arylsulfonylaminohydroxamsäuren. Die PCT-Veröffentlichung WO 98/30566, veröffentlicht am 16. Juli 1998, mit dem Titel "Cyclic Sulfone Derivatives" betrifft cyclische Sulfonhydroxamsäuren als MMP-Inhibitoren. Die United States Provisional Patent Application 60/55208, eingereicht am 8. August 1997, betrifft Biarylhydroxamsäuren als MMP-Inhibitoren. Die United States Provisional Patent Application 60/55207, eingereicht am 8. August 1997, mit dem Titel "Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives" betrifft Aryloxyarylsulfonylhydroxamsäuren als MMP-Inhibitoren. Die United States Provisional Patent Application Nr. 60/62766, eingereicht am 24. Oktober 1997, mit dem Titel "The Use of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of Osteoarthritis and Other MMP Mediated Disorders" betrifft die Verwendung von für MMP-13 selektiven Inhibitoren zur Behandlung von Entzündung und anderen Erkran kungen. Die United States Provisional Patent Application Nr. 60/68261, eingereicht am 19. Dezember 1997, betrifft die Verwendung von MMP-Inhibitoren zur Behandlung von Angiogenese und anderen Erkrankungen. Jede der im vorhergehenden zitierten Veröffentlichungen und Anmeldungen wird hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    worin Z >CH2 oder >NR1 bedeutet;
    R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00060002
    bedeutet;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
    R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    Q (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl(C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1- C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl bedeutet;
    worin jede (C6-C10)Aryl- oder (C2-C9)Heteroaryleinheit des (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl(C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl optional an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor(C1-C3)alkyl, Perfluor(C1-C3)alkoxy und (C6-C10)Aryloxy, substituiert ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Basenverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Basesalzen derjenigen Verbindungen der Formel I, die dem Wesen nach sauer sind, verwendet werden können, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit diesen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, diejenigen, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammoniumadditionssalze oder Additionssalze eines wasserlöslichen Amins, wie N-Methylglucamin-(Meglumin), Trimethylammonium oder Diethylammonium, und die Niederalkanolammoniumsalze, wie Tris-(hydroxymethyl)methylammonium oder andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einhei ten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" im vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen von einem Wasserstoff abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der durch Entfernen von einem Wasserstoff von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung abgeleitet wurde, wie Pyridyl, Furyl, Pyroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidadzolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl. Zweckmäßige Heteroaryle umfassen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Furyl oder Thienyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen Rest der allgemeinen Formel R-(C=O)-, worin R Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy bedeutet und die Ausdrücke "Alkyl" oder "Aryl" wie im vorhergehenden definiert sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyloxy" umfasst O-Acylgruppen, worin "Acyl" wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen diastereomeren oder enantiomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere, Tautomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I und Gemische derselben.
  • Vorzugsweise existieren Verbindungen der Formel I als das exo-Isomer der Formel
  • Figure 00100001
  • Zweckmäßige Verbindungen sind die Verbindungen gemäß der Ansprüche 3–8, 11–14 und 17–20.
  • Andere zweckmäßige Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, worin Q(C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen Verbindungen, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl (vorzugsweise 4-Pyridyl) oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet, wobei die Substituenten zweckmäßigerweise aus Fluor, Chlor, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind und der Substituent sich vorzugsweise in 4-Position befindet.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
    3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-(4-Phenoxybenzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-exo-(4'-Fluorbiphenyl-4-benzolsulfonylmethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid; und
    3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid.
  • Andere Verbindungen gemäß der Erfindung der Formel I umfassen die folgenden:
    3-exo-(4-Phenoxybenzolsulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(Pyridin-4-yloxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-endohydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäure,
    3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-endohydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäureethylester,
    3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-endohydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäure,
    3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-endohydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäureethylester,
    3-exo-([4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]methylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-endo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-{[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(4-Benzylolxybenzolsulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(4-Benzyloxybenzolsulfonylmetyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-{Methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonyl]amino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(4-Methoxybenzolsulfonylmethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(4-Phenoxybenzolsulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(Pyridin-4-yloxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(Pyridin-4-yloxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-endo hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäure,
    3-[(3-endo-Hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-(4-phenoxybenzolsulfonyl)-amino]propionsäure,
    3-exo-{[4-(Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-[(4-Phenoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-{Methyl[4-(Pyridin-4-yloxy)benzolsulfonyl]amino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-exo-(5-Isoxazol-3-yl-thiophen-2-sulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid und
    3-exo-(5-Phenylthiophen-2-sulfonylamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Arthritis (einschließlich von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Toxizität eines Organtransplantats, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (beispielsweise Krebs eines festen Tumors, der Darmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst, und bösartige Hämatopoeseerkrankungen, die Leukämien und Lymphome umfassen), Gewebeulceration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich von atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (einschließlich Aneurysma der Aorta abdominalis und Aneurysma der Hirnaorta), Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzzuständen, Hirnamyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Corneaverletzung, Maculadegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorbefall, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Corneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die durch Metallproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, und anderen Erkrankungen, die durch Säugetierreprolysinaktivität gekennzeichnet sind, bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, wobei die Zusammensetzung eine bei derartigen Behandlungen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von (a) Matrixmetallproteinasen oder anderen Metallproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind, oder (b) einem Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAM TS-1, 10, 12, 15 und 17, vorzugsweise ADAM-17) bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Arthritis (einschließlich von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Toxizität eines Organtransplantats, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebeulceration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich von atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (einschließlich Aneurysma der Aorta abdominalis und Aneurysma der Hirnaorta), Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzzuständen, Hirnamyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Corneaverletzung, Maculadegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorbefall, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Corneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die durch Metallproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, und anderen Erkrankungen, die durch Säugetierreprolysinaktivität gekennzeichnet sind, bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer bei der Behandlung eines derartigen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von (a) Matrixmetallproteinasen oder anderen Metallproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind, oder (b) einem Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAM TS-1, 10, 12, 15 und 17, vorzugsweise ADAM-17) bei einem Säugetier einschließlich des Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch die Hemmung von Matrixmetallproteinasen oder die Hemmung von Säugetierreprolysin behandelt oder verhindert werden können, wobei das Verfahren das Verabreichen von Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfasst. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, in denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die durch das Peptid kovalent verbunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I bindet. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Drei-Buchstaben-Symbole bezeichnet werden, und sie umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der Formel I über den Carbonylkohlenstoff der Prodrug-Seitenkette gebunden sind.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung einer unterschiedlichen Palette von Erkrankungen verwendbar sind. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist auch klar, dass bei der Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die Verbindungen der Erkrankung mit verschiedenen vorhandenen therapeutischen Mitteln, die für die Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie anti-TNF-monoklonalen Antikörpern und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie Enbrel®), Methotrexat in niedriger Dosis, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold, kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit vorhandenen therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete in Kombination zu verwendende Mittel umfassen nicht-steroidale entzündungshemmende Standardmittel (im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapeutika, wie Corticosteroide, und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder zytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, Taxol, Taxotere, und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern, lipidreduzierenden Mitteln, wie Statinen, Fibraten, Betablockern, Ace-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten und Plättchenaggregations-Inhibitoren, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln (wie Deprenyl, L-Dopa, Requip, Miratex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nikotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase), und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Aricept, Tacrine, COX-2-Inhibitoren, Propentofylline oder Metryfonat verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Droloxifene oder Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls nicht anders angegeben, sind n, R1, R2, Q und Z in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie im vorhergehenden definiert.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00190001
  • REAKTIONSSCHEMA 1 (FORTSETZUNG)
    Figure 00200001
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00210001
  • REAKTIONSSCHEMA 1 (FORTSETZUNG)
    Figure 00220001
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00230001
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00240001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z CH2 ist. Unter Bezug auf Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II durch Hydrogenolyse unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Katalysatoren umfassen 5% Palladium-auf-Bariumsulfat oder 5 Palladium-auf-Kohle, vorzugsweise 5% Palladium-auf-Bariumsulfat. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol. Die genannte Reaktion kann bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären, vorzugsweise etwa 3 Atmosphären, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen für die genannte Reaktion liegen im Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 60°C, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) liegt. Die Reaktion ist nach etwa 0,5 h bis etwa 5 h, vorzugsweise etwa 3 h, beendet.
  • Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formel III durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel umfassen m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure. Geeignete Lösemittel umfassen halogenierte Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Temperaturen für die genannte Reaktion liegen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion ist nach etwa 0,5 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16 h, beendet.
  • Die Verbindung der Formel III wird aus einer Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit O-Benzylhydroxyamin hydrochlorid, einem Aktivierungsmittel, und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Aktivierungsmittel umfassen (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder 1-(3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, vorzugsweise (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Geeignete Basen umfassen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise Diisopropylethylamin. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 50°C. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid, halogenierte Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Ether, wie THF oder Diethylether; das Lösemittel ist vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion ist nach etwa 4 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 16 h, beendet.
  • Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel V durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel QSH, worin Q wie im vorhergehenden definiert ist, in Gegenwart einer starken Base in einem aprotischen polaren Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert-butoxid, Natriumamid oder Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete Lösemittel umfassen Ether (beispielsweise THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan) oder N,N-Dimethylformamid; vorzugsweise ist das Lösemittel THF. Die genannte Reaktion wird bei etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) über einen Zeitraum von 30 min bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel V werden aus Verbindungen der Formel VI durch Dehydrieren in Gegenwart einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Triethylamin, optional in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, und einem Dehydratisierungsmittel in einem inerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Methynsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, vorzugsweise Benzolsulfonylchlorid. Geeignete Lösemittel umfassen Diethylether oder Dichlormethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –80°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa 0°C, durchgeführt. Die Reaktion wird während etwa 10 min bis 4 h, vorzugsweise etwa 1 h, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel VI werden aus einer Verbindung der Formel VII, worin PG1 Methyl oder Ethyl ist, durch Verseifen mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, in einem Lösemittelgemisch hergestellt. Geeignete Lösemittelgemische umfassen Wasser und Methanol oder Wasser, Methanol und THF. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 120°C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittelgemischs, durchgeführt. Die Reaktion wird während etwa 30 min bis 24 h, vorzugsweise etwa 16 h, durchgeführt.
  • Das exo-Hydroxymethylisomer der Verbindung der Formel VII wird aus einer Verbindung der Formel VIII hergestellt. Im allgemeinen wird eine Lösung einer Verbindung der Formel VIII in einem inerten aromatischen Lösemittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, gelöst und auf etwa –40°C bis –20°C, vorzugsweise etwa –40°C, gekühlt. Zu der kalten Lösung wird ein geeignetes gehindertes Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten aromatischen Lösemittel gegeben, wobei die Temperatur unter –25°C gehalten wird. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 3 h unter 0°C gehalten. Bei etwa –15 °C wird ein protisches Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, zugegeben. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei etwa –15°C wird Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch sich auf etwa Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei über einen Zeitraum von 2–24 h, vorzugsweise etwa 16 h, gerührt wird.
  • Das endo-Hydroxymethylisomer der Verbindung der Formel VII kann aus der exo-Hydroxymethylverbindung der Formel VI durch eine Reihe von Stufen, die die Stereochemie an den die Hydroxymethyl- und Carbonsäuregruppe tragenden Kohlenstoffatom invertieren können, hergestellt werden. Genauer gesagt wird das exo-Hydroxymethylisomer der Formel VI zunächst in den entsprechenden Benzylester umgewandelt. Anschließend ergibt die Jones-Oxidation des Alkohols zur Carbonsäure und die Alkylesterbildung (Methyl- oder Ethylester) ein Zwischenprodukt eines gemischten Benzylalkylesters (d. h. der exo-Ester ist Methyl oder Ethyl und der endo-Ester ist Benzyl). Der Benzylester wird dann durch Hydrogenolyse entfernt und die erhaltene Carbonsäure wird durch Diboranreduktion zu dem Alkohol reduziert, wobei das endo-Hydroxymethylisomer der Verbindung der Formel VII erhalten wird.
  • Die Verbindungen der Formel VIII, worin PG1 Ethyl oder Methyl ist, werden aus Verbindungen der Formel IX, worin L Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Tosyl ist, durch Reaktion mit Dimethyl- oder Diethylmalonat in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem polaren Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, über einen Zeitraum zwischen etwa 4 h bis etwa 24 h, beispielsweise etwa 16 h, hergestellt. Die Temperatur der genannten Reaktion liegt zwischen etwa 70°C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei etwa 140 °C.
  • Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder können nach einem einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel QSH können durch Reaktion eines Alkyl- oder Arylhalogenids mit Natriumsulfhydrid gemäß der Beschreibung bei Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 und 589 (3. Auflage, 1985) hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel QSH auch durch Reaktion eines Aryldiazoniumsalzes mit Natriumsulfhydrid gemäß der Beschreibung bei March id., S. 601, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel QSH auch durch Reaktion eines Grignard-Reagens mit Schwefel gemäß der Beschreibung bei March id., S. 550, hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel QSH auch durch Reaktion eines Sulfonylchlorids, einer Sulfonsäure oder eines Disulfids gemäß der Beschreibung bei March id., S. 1107 und 1110, hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 2 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z >NR1 ist und R1 Wasserstoff ist. Unter Bezug auf Reaktionsschema 2 können Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel X durch Hydrogenolyse unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren umfassen 5% Palladium-auf-Bariumsulfat oder 5% Palladium-auf-Kohle, vorzugsweise 5 Palladium-auf-Bariumsulfat. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol. Die genannte Reaktion kann mit einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären, vorzugsweise etwa 3 Atmosphären, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen für die genannte Reaktion liegen im Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 60°C, vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion ist nach etwa 0,5 h bis etwa 5 h, vorzugsweise etwa 3 h, beendet.
  • Die Verbindung der Formel X wird aus einer Verbindung der Formel XI durch Reaktion mit O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Katalysatoren umfassen (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder 1-(3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, vorzugsweise (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Geeignete Basen umfassen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise Diisopropylethylamin. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 50°C. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid oder halogenierte Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform; das Lösemittel ist vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 4 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 16 h, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XI werden aus Verbindungen der Formel XII, worin PG2 Methyl oder Ethyl ist, durch Verseifen mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösemittelgemisch, wie Wasser und Ethanol, hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittelgemischs, durchgeführt. Die Reaktion wird während etwa 1 Tag bis 10 Tagen, vorzugsweise etwa 6 Tagen, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XII, worin PG2 Methyl oder Ethyl ist, werden aus Verbindungen der Formel XIII, worin PG2 Methyl oder Ethyl ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel QSO2Cl in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und einem polaren Lösemittel hergestellt. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid, Tetrahydro furan, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16 h, gerührt.
  • Verbindungen der Formel XIII, worin PG2 Methyl oder Ethyl ist, werden aus Verbindungen der Formel XIV, worin PG2 Methyl oder Ethyl ist, durch Hydrolyse in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure und eines Lösemittels, wie Diethylether, hergestellt. Geeignete Mineralsäuren umfassen Salzsäure und Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt; vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 2 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 16 h, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XIV, worin PG2 Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, werden aus Verbindungen der Formel IX, worin L Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Tosyl ist, durch Reaktion mit N-Diphenylmethylenglycin-methyl-, -ethyl- oder -benzylester in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem polaren Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, über einen Zeitraum zwischen etwa 4 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16 h, hergestellt. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt zwischen etwa 70°C und etwa 140 °C, vorzugsweise etwa 100°C. Verbindungen der Formel XIV, worin PG2 Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, werden als Gemische von Diastereomeren, die durch chromatographische Mittel getrennt werden können, erhalten.
  • Verbindungen der Formel QSO2Cl und der Formel IX sind bekannt oder im Handel erhältlich oder können nach einem einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 3 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z NR1 bedeutet und R1 (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl oder eine Gruppe der Formel –(CH2)nCO2R2, worin n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet.
  • Unter Bezug auf Reaktionsschema 3 werden Verbindungen der Formel I, worin Z NR1 bedeutet und R1 (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl oder eine Gruppe der Formel –(CH2)nCO2R2, worin n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet, aus Verbindungen der Formel XV durch Hydrogenolyse unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Katalysatoren umfassen 5 Palladium-auf-Bariumsulfat oder 5% Palladium-auf-Kohle, vorzugsweise 5% Palladium-auf-Bariumsulfat. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol. Die genannte Reaktion kann bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären, vorzugsweise etwa 3 Atmosphären, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen für die genannte Reaktion liegen im Bereich von etwa 20°C (Raumtemperatur) bis etwa 60°C, vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur). Die Reaktion ist nach etwa 0,5 h bis etwa 5 h, vorzugsweise etwa 3 h, beendet.
  • Die Verbindung der Formel XV wird aus einer Verbindung der Formel XVI durch Reaktion mit O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Katalysatoren umfassen (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder 1-(3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, vorzugsweise (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phos phoniumhexafluorphosphat. Geeignete Basen umfassen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise Diisopropylethylamin. Die Temperatur der genannten Reaktion beträgt etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 50°C. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid oder halogenierte Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform; das Lösemittel ist vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 4 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 16 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XVI wird aus einer Verbindung der Formel XVII durch Entfernen der Benzylschutzgruppe hergestellt. Genauer gesagt wird die Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium oder Palladium-auf-Kohle in einem Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 48 h, vorzugsweise 16 h, bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) entfernt.
  • Die Verbindung der Formel XVII wird aus einer Verbindung der Formel XI, worin PG2 Benzyl ist, durch Reaktion mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der Formel R1OH, wie dem Methansulfonat-, Tosylat-, Chlor-, Brom- oder Iodderivat, vorzugsweise dem Iodderivat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und eines polaren Lösemittels, wie N,N-Dimethylformamid, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 60 min und 48 h, vorzugsweise während etwa 16 h, gerührt.
  • Die Verbindungen der Formel XII, worin PG2 Benzyl ist, werden gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 2 hergestellt.
  • Das Reaktionsschema 4 betrifft die Herstellung von Verbin dungen der Formel I, worin Z >NR1 ist, R1 eine Gruppe der Formel -(CH2)2CO2R2 (d. h. n ist 2) ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist.
  • Unter Bezug auf Reaktionsschema 4 werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 (C1-C6)Alkyl ist, durch Reaktion mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Oxalylchlorid, und einem Katalysator, vorzugsweise etwa 2% N,N-Dimethylformamid, in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid, unter der Bildung eines Säurechlorids in situ, das dann anschließend mit O-Trimethylsilylhydroxylamin in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin Triethylamin, vorzugsweise Pyridin, umgesetzt wird, hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) während etwa 1 h bis etwa 12 h, vorzugsweise etwa 1 h, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 (C1-C6)Alkyl ist, können aus Verbindungen der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl ist, durch Reduktion in einem polaren Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff über Palladium und Wasserstoff über Palladium-auf-Kohle, vorzugsweise Wasserstoff über Palladium-auf-Kohle. Geeignete Lösemittel umfassen Methanol, Ethanol und Isopropanol, vorzugsweise Ethanol. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise etwa 2 Tagen, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl ist, können aus Verbindungen der Formel XII, worin PG2 Benzyl ist, durch Michael-Addition eines Propiolatesters und einer Base in einem polaren Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Propiolate besitzen die Formel H-C≡C-CO2R2, worin R2 (C1- C6)Alkyl ist. Geeignete Basen umfassen Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert-Butanol und N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 60°C, vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und etwa 22°C (d. h. Raumtemperatur) durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XIX werden als Gemische geometrischer Isomere an der Olefindoppelbindung erhalten; eine Trennung der Isomere ist nicht notwendig.
  • Verbindungen der Formel XII, worin PG2 Benzyl ist, können gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin Z >NR1 ist, R1 eine Gruppe der Formel –(CH2)nCO2R2 ist, n 1 bis 6 ist und R2 Wasserstoff ist, werden aus Verbindungen der Formel I, worin Z >NR1 ist, R1 eine Gruppe der Formel –(CH2)nCO2R2 ist, n 1 bis 6 ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist, durch Verseifen unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem protischen Lösemittel, wie Ethanol, Methanol oder Wasser, oder einem Gemisch, wie Wasser und Ethanol, Wasser und Toluol oder Wasser und THF, hergestellt. Das bevorzugte Lösemittelsystem ist Wasser und Ethanol. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 30 min bis 24 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis günstig, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zunächst als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und das letztere dann einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, herstellen. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, beispielsweise Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für diese Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleitet sind. Diese Salze können durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und das anschließende Eindampfen der entstandenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, problemlos hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der entstandenen Lösung zur Trockne, wie im vorhergehenden beschrieben, hergestellt werden. In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen der Reagentien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen (die im folgenden auch als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet werden) zur Hemmung von Metallproteinasen oder Säugetierreprolysin und infolgedessen Zeigen von deren Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Metallproteinase oder die Herstellung von Tumornekrosefaktor gekennzeichnet sind, wird durch die folgenden in-vitro-Tests gezeigt.
  • Biologischer Test
  • Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase wird mit Trypsin aktiviert. Die Trypsinmenge wird für jedes Los von Collagenase-1 optimiert, jedoch verwendet eine typische Reaktion das folgende Verhältnis: 5 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Das Trypsin und die Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 min inkubiert und danach wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) von Sojabohnentrypsininhibitor zugegeben.
  • Stammlösungen (10 mM) der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • 25 μl der einzelnen Konzentrationen werden dann dreifach zu entsprechenden Vertiefungen einer 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentration des Inhibitors ist eine Verdünnung von 1 : 4 nach der Zugabe von Enzym und Substrat. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Vertiefungen D7–D12 etabliert und negative Kontrollen (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Vertiefungen D1–D6 etabliert.
  • Collagenase-1 wird auf 240 ng/ml verdünnt und 25 ml werden dann zu entsprechenden Vertiefungen der Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentration von Collagenase im Test beträgt 60 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als 5 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird durch die Zugabe von 50 ml Substrat pro Vertiefung der Mikrofluoreszenzplatte, wobei eine Endkonzentration von 10 mM erhalten wird, gestartet.
  • Ablesungen der Fluoreszenz (Anregung 360 nm, Emission 460 nm) erfolgen zum Zeitpunkt 0 und dann in Abständen von 20 min. Der Test wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Testdauer von 3 h durchgeführt.
  • Die Fluoreszenz gegen die Zeit wird dann für sowohl die leeren als auch die Collagenase enthaltenden Proben aufgetragen (die Daten der Dreifachbestimmungen werden gemittelt). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal ergibt (das mindestens Fünffache des Leerwerts) und der auf einem linearen Teil der Kurve liegt (üblicherweise um 120 min), wird zum Bestimmen der IC50-Werte gewählt. Der Zeitpunkt 0 wird als Leerwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet, und diese Werte werden von den Daten bei 120 min abgezogen. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegenüber % der Kontrolle (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz von Collagenase allein × 100) aufgetragen. Die IC50-Werte werden aus der Inhibitorkonzentration, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle beträgt, bestimmt.
  • Wenn berichtet wird, dass die IC50-Werte weniger als 0,03 mM betragen, werden die Inhibitoren mit Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM und 0,003 mM getestet.
  • Hemmung von Gelatinase (MMP-2)
  • Humane rekombinante 72-kD-Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) wird 16–18 h mit 1 mM p-Aminophenyl-quecksilber(II)-acetat (aus einer frisch hergestellten 100-mM-Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 4°C unter leichtem Schütteln aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösungen von Inhibitoren werden einer Reihenverdünnung in Testpuffer (50 mM TRIS, pH-Wert 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% BRIJ-35 (Vol/Vol)) unter Verwendung des folgenden Schemas unterzogen: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden gemäß dem gleichen Schema nach Bedarf durchgeführt. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzen trationen für jede Verbindung wird in jedem Test durchgeführt. 25 μl jeder Konzentration wird dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Da das Endtestvolumen 100 μl beträgt, sind die Endkonzentrationen des Inhibitors das Ergebnis einer weiteren Verdünnung 1 : 4 (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM und dgl.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden ebenfalls dreifach hergestellt.
  • Aktiviertes Enzym wird in Testpuffer auf 100 ng/ml verdünnt und 25 μl pro Vertiefung werden zu entsprechenden Vertiefungen der Mikroplatte gegeben. Die Endenzymkonzentration im Test beträgt 25 ng/ml (0,34 nM).
  • Eine 5 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl des verdünnten Substrats, wobei eine Endtestkonzentration von 10 μm Substrat erhalten wird, gestartet. Zum Zeitpunkt 0 erfolgt unmittelbar ein Ablesen der Fluoreszenz (Anregung 320, Emission 390) und anschließende Ablesungen erfolgen alle 15 min bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit einer Verstärkung bei 90 Einheiten.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve wird für die Bestimmungen des IC50-Werts gewählt. Der Punkt von Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von dem Punkt vom letzterem Zeitpunkt subtrahiert und die Daten werden dann als Prozent der Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen den Prozentsatz der Enzymkontrolle aufgetragen. Die IC50-Werte sind als die Inhibitorkonzentration, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle beträgt, definiert.
  • Hemmung der Stromelysin-Aktivität (MMP-3)
  • Humanes rekombinantes Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) wird 20–22 h mit 2 mM p-Aminophenyl-quecksilber(II)-acetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C, aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösungen der Inhibitoren werden in Testpuffer (50 mM TRIS, pH-Wert 7,5, 150 NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% BRIJ-35 (Vol/Vol)) unter Verwendung des folgenden Schemas einer Reihenverdünnung unterzogen: 10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden gemäß dem gleichen Schema nach Bedarf durchgeführt. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung wird in jedem Test durchgeführt. 25 μl jeder Konzentration wird dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Da das Endtestvolumen 100 μl beträgt, sind die Endkonzentrationen des Inhibitors das Ergebnis einer weiteren Verdünnung 1 : 4 (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM und dgl.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden ebenfalls dreifach hergestellt.
  • Aktiviertes Enzym wird in Testpuffer auf 200 ng/ml verdünnt und 25 μl pro Vertiefung werden zu entsprechenden Vertiefungen der Mikroplatte gegeben. Die Endenzymkonzentration im Test beträgt 50 ng/ml (0,875 nM).
  • Eine 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung des Substrats (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) wird in Testpuffer auf 6 μM verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl des verdünnten Substrats, wobei eine Endtestkonzentration von 3 μM Substrat erhalten wird, gestartet. Zum Zeitpunkt 0 erfolgt unmittelbar ein Ablesen der Fluoreszenz (Anregung 320, Emission 390) und anschließende Ablesungen erfolgen alle 15 min bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit einer Verstärkung bei 90 Einheiten.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve wird für die Bestimmungen des IC50-Werts gewählt. Der Punkt von Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird vor. dem Punkt von letzterem Zeitpunkt subtrahiert und die Daten werden dann als Prozent der Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen den Prozentsatz der Enzymkontrolle aufgetragen. Die IC50-Werte sind als die Inhibitorkonzentration, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle beträgt, definiert.
  • Alternativ kann die Hemmung der Stromelysin-Aktivität unter Verwendung von Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (3 μM) unter zu der Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1) ähnlichen Bedingungen getestet werden.
  • Humanes Stromelysin wird 20–24 h bei 37°C mit 2 mM APMA (p-Aminophenyl-quecksilber(II)-acetat) aktiviert und verdünnt, wobei eine Endkonzentration im Test von 50 ng/ml er halten wird. Die Inhibitoren werden wie zur Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1) verdünnt, wobei Endkonzentrationen im Test von 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM erhalten werden. Jede Konzentration wird dreifach durchgeführt.
  • Ablesungen der Fluoreszenz (Anregung 320 nm, Emission 390 nm) erfolgen zum Zeitpunkt 0 und dann in Abständen von 15 min während 3 h.
  • Die IC50-Werte werden wie bei der Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn berichtet wird, dass die IC50-Werte weniger als 0,03 μM betragen, werden die Inhibitoren mit Endkonzentrationen von 0,03 μM, 0,003 μM, 0,0003 μM und 0,00003 μM getestet.
  • Die IC50-Werte werden auf die gleiche Weise wie bei Collagenase bestimmt.
  • Hemmung von MMP-13
  • Humane rekombinante MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenyl-quecksilber(II)-acetat) 2,0 h bei 37°C aktiviert und in Testpuffer (50 mM TRIS, pH-Wert 7,5, 20 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 mM Zinkchlorid, 0,02 BRIJ 35) auf 240 ng/ml verdünnt. 25 μl verdünntes Enzym werden pro Vertiefung einer 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte zugegeben. Das Enzym wird dann in dem Test durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat in einem Verhältnis von 1 : 4 verdünnt, wobei eine Endkonzentration von 60 ng/ml in dem Test erhalten wird.
  • Stammlösungen (10 mM) der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer wie beim Inhibitorverdünnungsschema zur Hemmung von humaner Collagenase-1 (MMP-1) verdünnt: 25 μl jeder Konzentration werden drei fach zu der Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentrationen im Test sind 30 mM, 3 mmM, 0,3 mmM und 0,03 mmM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird wie bei der Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1) hergestellt und 50 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben, wobei eine Endtestkonzentration von 10 μm erhalten wird. Die Ablesungen der Fluoreszenz (Anregung 360 nm, Emission 450 nm) erfolgen zum Zeitpunkt 0 und während 1 h alle 5 min.
  • Positive Kontrollen und negative Kontrollen werden dreifach, wie im MMP-1-Test angegeben, etabliert.
  • Die IC50-Werte werden wie bei der Hemmung von humaner Collagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn berichtet wird, dass die IC50-Werte weniger als 0,03 μM betragen, werden die Inhibitoren dann mit Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mmM, 0,003 mmM und 0,0003 mmM getestet.
  • Hemmung von TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch ak- zeptablen Salze derselben zur Hemmung der Produktion von TNF und infolgedessen zum Zeigen von deren Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, an denen die Produktion von TNF beteiligt ist, wird durch den folgenden in-vitro-Test gezeigt:
  • Humane mononukleäre Zellen wurden aus anti-coaguliertem humanem Blut unter Verwendung eines einstufigen Ficoll-Hypaque-Trennverfahrens isoliert. (2) Die mononukleären Zellen wurden dreimal in Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und zu einer Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthielt, resus pendiert. Differenzzahlen, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analyzer bestimmt wurden, ergaben, dass die Monozyten im Bereich von 17–24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen lagen.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden als Aliquots in 96-Vertiefungen-Platten mit ebenem Boden (Costar) gegeben. Zugaben von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Zugaben wurden dreifach durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37 °C in einem angefeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 min mit etwa 250 × g) und die Überstände entfernt und unter Verwendung des R&D ELISA Kit auf TNFa getestet.
  • Hemmung der Produktion von löslichem TNF-α
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben zur Hemmung der zellulären Ausschüttung von TNF-α und infolgedessen das Zeigen ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, an denen die Deregulierung von löslichem TNF-α beteiligt ist, wird durch den folgenden in-vitro-Test gezeigt:
  • Verfahren zur Bewertung der Aktivität von rekombinantem TNF-α Converting Enzyme
  • Expression von rekombinantem TACE
  • Ein DNA-Fragment mit Codierung für die Signalsequenz, PräProdomäne, Prodomäne und katalytische Domäne von TACE (die Aminosäuren 1-473) kann durch Polymerasekettenreaktion unter Verwendung einer cDNA-Bibliothek humaner Lunge als Templat amplifiziert werden. Das amplifizierte Fragment wird dann in den pFastBac-Vektor kloniert. Die DNA-Sequenz des Inserts wird für beide Stränge bestätigt. Ein unter Verwendung von pFastBac in E. coli DH10Bac hergestelltes Bacmid wird in SF9-Insektenzellen transfiziert. Die Viruspartikel werden dann zu den P1-, P2-, P3-Stufen amplifiziert. Der P3-Virus wird in sowohl Sf9- als auch High Five-Insektenzellen infiziert und bei 27°C 48 h kultiviert. Das Medium wird gewonnen und für Tests und die weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von Substrat mit Fluoreszenzlöschung
  • Ein Modellpeptid-TNF-α-Substrat (LY-Leucin-Alanin-Glutamin-Alanin-Valin-Arginin-Serin-Serin-Lysin(CTMR)-Arginin (LY = Lucifer Yellow; CTMR = Carboxytetramethyl-Rhodamin)) wird hergestellt und die Konzentration wird durch die Extinktion bei 560 nm (E560, 60000 M–1cm–1) gemäß dem Verfahren von K. F. Geoghegan, "Improved method for Converting an unmodified peptide to an energy-transfer substrate for a proteinase", Bioconjugate Chem. 7, 385–391 (1995) abgeschätzt. Dieses Peptid umfasst die Spaltungsstelle auf pro-TNF, die in vivo durch TACE gespalten wird.
  • Expression von rekombinantem TACE
  • Ein DNA-Fragment mit Codierung für die Signalsequenz, PräProdomäne, Prodomäne und katalytische Domäne von TACE (die Aminosäuren 1-473) wird durch Polymerasekettenreaktion unter Verwendung einer cDNA-Bibliothek humaner Lunge als Templat amplifiziert. Das amplifizierte Fragment wird in den pFastBac-Vektor kloniert. Die DNA-Sequenz des Inserts wird für beide Stränge bestätigt. Ein unter Verwendung von pFastBac in E. coli DH10Bac hergestelltes Bacmid wird in SF9-Insektenzellen transfiziert. Die Viruspartikel werden zu den P1-, P2-, P3-Stufen amplifiziert. Der P3-Virus wird in sowohl Sf9- als auch High Five-Insektenzellen infiziert und bei 27°C 48 h kultiviert. Das Medium wird gewonnen und für Tests und die weitere Reinigung verwendet.
  • Enzymreaktion
  • Die Reaktion, die in einer 96-Vertiefungen-Platte (Dynatech) durchgeführt wird, besteht aus 70 μl Pufferlösung (25 mM Hepes-HCl, pH-Wert 7,5, plus 20 μm ZnCl2), 10 μl von 100 μM Substrat mit Fluoreszenzlöschung, 10 μl einer DMSO(5%)-Lösung der Testverbindung und einer Menge des r-TACE-Enzyms, die eine Spaltung von 50% in 60 min bewirkt, in einem Gesamtvolumen von 100 μl. Die Spezifität der Enzymspaltung an der Amidbindung zwischen Alanin und Valin wird mittels HPLC und Massenspektrometrie verifiziert. Die Anfangsgeschwindigkeiten der Spaltung werden durch Ermitteln der Zunahmerate der Fluoreszenz bei 530 nm (Anregung bei 409 nm) während 30 min überwacht. Das Experiment wird wie folgt kontrolliert: 1) auf Hintergrundfluoreszenz des Substrats; 2) auf Fluoreszenz von vollständig gespaltenem Substrat; 3) auf Fluoreszenzlöschung oder -verstärkung von Testverbindung enthaltenden Lösungen.
  • Die Daten werden wie folgt analysiert. Die Raten von keine Testverbindung enthaltenden "Kontroll"-Reaktionen wurden gemittelt, um den 100%-Wert festzustellen. Die Reaktionsgeschwindigkeit in Gegenwart von Testverbindung wurde mit der in Abwesenheit der Testverbindung verglichen und als "% der keine Testverbindung enthaltenden Kontrolle" aufgelistet. Die Ergebnisse sind als "% der Kontrolle" gegen den Logarithmus der Verbindungskonzentration aufgetragen und ein halbmaximaler Punkt oder IC50-Wert wurde bestimmt.
  • Alle Verbindungen der Erfindung besitzen einen IC50-Wert von weniger als 1 μM, vorzugsweise weniger als 50 nM. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind mindestens 100-fach geringer wirksam gegenüber r-MMP-1 als im obigen TRCE- Test.
  • Test humaner Monozyten
  • Humane mononukleäre Zellen werden aus anti-coaguliertem humanem Blut unter Verwendung eines einstufigen Ficoll-Hypaque-Trennverfahrens insoliert. (2) Die mononukleären Zellen wurden dreimal in Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und in HBSS, das 1% BSA enthält, zu einer Dichte von 2 × 106/ml resuspendiert. Differenzzahlen, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analyzer bestimmt wurden, ergaben, dass die Monozyten im Bereich von 17–24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen vorhanden waren.
  • 180 m der Zellsuspension wurden in aliquoten Teilen in 96-Vertiefungen-Platten mit ebenem Boden (Costar) gegeben. Die Zugabe von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden dreifach durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37°C in einem angefeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 min bei etwa 250 × g) und die Überstände wurden entfernt und unter Verwendung des R&D ELISA Kit auf TNF-α getestet.
  • Aggrecanasetest
  • Primäre Schweinechondrozyten aus Gelenkknorpel werden durch aufeinanderfolgende Trypsin- und Collagenaseverdauung und anschließende Collagenaseverdauung über Nacht isoliert und mit 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in 98-Vertiefungen-Platten mit 5 μ Ci/ml 35S (1000 Ci/mmol)-Schwefel in mit Typ-I-Collage beschichteten Platten ausplattiert. Die Zellen können die Markierung in ihre Proteoglycanmatrix (etwa 1 Woche) bei 37°C unter einer Atmosphäre von 5% CO2 einbauen.
  • Eine Nacht vor dem Start des Tests werden die Chondrozytenmonoschichten zweimal in DMEM/1% PSF/G gewaschen und dann über Nacht in frischem DMEM/1% FBS inkubiert.
  • Am folgenden Morgen werden die Chondrozyten einmal in DMEM/1% PSF/G gewaschen. Die letzte Waschflüssigkeit verbleibt im Inkubator auf den Platten, während Verdünnungen durchgeführt werden.
  • Medien und Verdünnungen können wie in der folgenden Tabelle beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 00490001
  • Die Platten werden markiert und nur die inneren 24 Vertiefungen der Platte werden verwendet. Auf einer der Platten werden mehrere Spalten als IL-1 (kein Arzneimittel) und Kontrolle (kein IL-1, kein Arzneimittel) bezeichnet. Diese Kontrollspalten werden periodisch gezählt, um die 355-Proteoglycan-Ausschüttung zu überwachen. Zu den Vertiefungen werden Kontrollmedium und IL-1-Medium (450 μl) und anschließend Verbindung (50 μl) gegeben, um den Test zu starten. Die Platten werden bei 37°C mit einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert.
  • Bei einer Ausschüttung von 40–50% (wenn cpm des IL-1-Mediums das 4–5-fache des Kontrollmediums beträgt), was durch Flüssigszintillationszählung (LSC) von Mediumproben getestet wird, wird der Test beendet (9–12 h). Das Medium wird von allen Vertiefungen entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird zugegeben und die Radioaktivitätszahlen werden erhalten (LSC). Zur Solubilisierung der Zellschichten werden 500 μl Papainverdauungspuffer (0,2 M Tris, pH-Wert 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) zu jeder Vertiefung gegeben. Platten mit Verdauungslösung werden bei 60°C über Nacht inkubiert. Die Zellschicht wird am nächsten Tag von den Platten entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird dann zugegeben und die Proben werden gezählt (LSC).
  • Der Prozentsatz ausgeschütteter Zahlen von der in jeder Vertiefung insgesamt vorhandenen wird bestimmt. Durchschnittswerte der Dreifachbestimmungen werden bestimmt, wobei der Kontrollhintergrund von jeder Vertiefung abgezogen wird. Der Prozentsatz der Hemmung einer Verbindung wird auf die IL-1-Proben als 0% Hemmung (100% der Gesamtzahl) bezogen.
  • Zur Verabreichung an Säugetiere, einschließlich der Men schen, zur Hemmung von Matrixmetallproteinasen oder der Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) kann eine Vielzahl herkömmlicher Wege einschließlich oral, parenteral (beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan), buckal, anal und topisch, verwendet werden. Im allgemeinen wird die aktive Verbindung mit Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Objekts pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise wird die aktive Verbindung oral oder parenteral verabreicht. Jedoch erfolgt zwangsläufig in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Objekts eine Variation der Dosierung. Die für die Verabreichung verantwortliche Person bestimmt in jedem Fall die für das individuelle Objekt geeignete Dosis.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, wobei im allgemeinen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Dosierungsformen mit Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sind.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbsubstanzen oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden. Im Falle von Tieren sind diese vorteilhafterweise in Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5–5000 ppm, vorzugsweise 25–500 ppm, enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) wird eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs üblicherweise hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol können verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise bei Bedarf eingestellt und, vorzugsweise auf einen pH-Wert von größer als 8, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird problemlos durch einem Fachmann bekannte Standardverfahren erreicht. Im Falle von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan mit Dosierungskonzentrationen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2–10 mg/kg/Tag, die in einer einzigen Dosis oder bis zu 3 Teildosen gegeben werden, verabreicht werden.
  • Zur topischen Okularen Verabreichung kann die direkte Applikation am betroffenen Auge in Form einer Formulierung als Augentropfen, Aerosol, Gele oder Salben verwendet werden oder es kann ein Einarbeiten in Collagen (wie Poly-2-hydroxyethylmethacrylat und Copolymere derselben) oder einen hydrophilen Polymerschutz erfolgen. Die Materialien können auch als Kontaktlinsen oder über ein lokales Reservoir oder als subkonjunktivale Formulierung appliziert werden.
  • Zur intraorbitalen Verabreichung wird üblicherweise eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer wässrigen Lösung oder Suspension (Teilchengröße kleiner als 10 μm) können verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise eingestellt und bei Bedarf, vorzugsweise auf einen pH-Wert zwischen 5 und 8, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch gemacht werden. Kleine Menge von Polymeren können zum Erhöhen der Viskosität oder zur verzögerten Freisetzung zugesetzt werden (beispielsweise Cellulosepolymere, Dextran, Polyethylenglykol oder Alginsäure). Diese Lösungen sind für Zwecke der intraorbitalen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird nach einem Fachmann bekannten pharmazeutischen Standardverfahren ohne weiteres erreicht. Im Falle von Tieren können Verbindungen intraorbital mit Dosismengen von etwa 0,1 bis 5 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2–10 mg/kg/Tag, die in einer Einzeldosis oder bis zu 3 Teildosen gegeben werden, verabreicht werden.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthal ten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalieren werden die aktiven Verbindungen der Erfindung üblicherweise in der Form einer Lösung oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraygabe aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, geliefert. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck stehende Behälter oder die entsprechende Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder Aufziehvorrichtung können derart formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung gemäß der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in ppm (δ) angegeben und auf das Deuteriumlocksignal des Probelösemittels (Deuteriochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezeichnet Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32–63 mm Silicagel und unter Stickstoffdruck(Flashchromatographie)-Bedingungen durchgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C. Alle nicht-wäss rigen Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre aus Bequemlichkeitsgründen und zur Maximierung der Ausbeute durchgeführt. Einengen unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Herstellungsbeispiel 1:
  • 4-(4-Fluorphenoxy)thiophenol
  • Lithiumaluminiumhydrid (9,95 g, 0,26 mol) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (30 g, 0,105 mol) in Tetrahydrofuran (700 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe einer 10%-igen wässrigen Schwefelsäurelösung (100 ml) gequencht. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch über CeliteTM filtriert und das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (23 g, 100%).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 4'-Fluorbiphenyl-4-thiol
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,95 g, 0,25 mmol) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von 4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylchlorid (2,7 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe einer 10%-igen wässrigen Schwefelsäurelösung (100 ml) gequencht. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch über CeliteTM filtriert und das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das Verreiben des Feststoffs mit Diethylether, Entfernen des unlöslichen Materials durch Filtration und Einengen des Filtrats ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,4 g, 69%).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 4-(4-Chlorphenoxy)thiophenol
  • Lithiumaluminiumhydrid (6,5 g, 0,17 mol) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (20,5 g, 68 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben, wobei ein leichter Rückfluss beibehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe einer 10%– igen wässrigen Schwefelsäurelösung (100 ml) gequencht. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (15,9 g, 99%) erhalten wurde.
  • Beispiel 1
  • 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid
  • A) 3-(Benzhydrylidenamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäureethylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,41 g, 17,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von N-Diphenylmethylenglycinethylester (2,07 g, 7,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach 30- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von cis-2,5-bis(Hydroxymethyl)-tetrahydrofuranditosylat (4,1 g, 9,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad allmählich auf 100°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt, aus dem die Titelverbindung (1,42 g, 51%, 3 : 1-Gemisch der exo/endo-Diastereomere) durch Chromatographie auf Silicagel (20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel) isoliert wurde.
  • B) 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • Ein zweiphasiges Gemisch aus 3-(Benzhydrylidenamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäureethylester (1,4 g, 3,9 mmol) in wässriger 1 N Salzsäurelösung (100 ml) und Diethylether (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (0,70 g, 78%, 3 : 1 Gemisch der exo/endo-Diastereomere) als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
  • C) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäureethylester-hydrochlorid (690 mg, 2,9 mmol), 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (923 mg, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (45 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach zweimaligem Extrahieren mit Methylenchlorid wurden die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Die Titelverbindung (492 mg, 38%) wurde durch Chromatographie auf Silica unter Verwendung von 1% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel isoliert.
  • D) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäure
  • Natriumhydroxid (1,5 g, 38 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäure (492 mg, 1,09 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und mit einer wässrigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (411 mg, 89%) als lohfarbener Schaum erhalten wurde.
  • E) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-benzyloxyamid
  • Zu einer Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäure (411 mg, 0,98 mmol) und Triethylamin (0,19 ml, 1,36 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorborat (474 mg, 1,07 mmol) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weiteres Triethylamin (0,22 ml, 1,58 mmol) und O-Benzylhydroxylaminhydroc:hlorid (187 mg, 1,17 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur und dann 1 Tag bei 50°C gerührt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit wässriger 1 N Salzsäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, aus dem die Titelverbindung, ein weißer Feststoff (237 mg, 46%), durch Chromatographie (50% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel) isoliert wurde.
  • F) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid
  • Eine Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-benzyloxyamid (237 mg, 0,45 mmol) in Methanol (25 ml) wurde mit 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (150 mg) behandelt und 4 h unter einem Druck von 3 Atmosphären in einem ParrTM-Schüttler hydriert. Der Katalysator wurde durch Passieren eines 0,45-μm-Nylonfilters entfernt und das Filtrat wurde zu einem weißen Schaum eingeengt. Die Kristallisation aus Methylenchlorid ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (62 mg, 32%). Eine zweite Charge (62 mg, 32%) wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten.
    Fp 138–141°C. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 10,50 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 7,67 d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (br s, 1H, überlappt), 7,26–7,22 (m, 2H), 7,16–7,12 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (br, s, 2H), 2,32 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 1,68–1,63 (m, 4H), 1,51–1,48 (m, 2H). MS: 435 m/e (M – H). Die weitere Bestätigung der Struktur und Stereochemie erfolgte durch Einkristall-Röntgenkristallographie.
  • Beispiel 2
  • 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid
  • A) 8-Oxabicyclo[3.2.1]octan-3,3-dicarbonsäurediethylester
  • Natriumhydrid (2,28 g, 95 mmol) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von Diethylmalonat (15 ml, 99 mmol) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 45 min gerührt, wonach die Wasserstoffentwicklung beendet war. Eine Lösung von cis-2,5-Bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuranditosylat (19,0 g, 43 mmol) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Ölbad bei 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch die Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht und unter Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Destillation unter Vakuum ergab die Titelverbindung (7,8 g, 71%) als klares Öl.
  • B) 3-exo-Hydroxymethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäureethylester
  • Eine 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (62,5 ml, 75 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 8-Oxabicyclo[3.2.1]octan-3,3-dicarbonsäurediethylester (7,8 g, 30 mmol) in Toluol (80 ml) bei –40°C gegeben. Das Gemisch wurde sich über einen Zeitraum von 3 h unter Rühren auf 0 °C erwärmen gelassen. Danach wurde es auf –15°C gekühlt und Ethanol (8 ml) wurde langsam unter Beibehaltung dieser Temperatur zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei –15°C wurde Natriumborhydrid (1,1 g, 30 mmol) zugegeben.
  • Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gequencht. Ethylacetat wurde zugegeben und nach 20-minütigem Rühren wurde das unlösliche Material durch Filtrieren über CeliteTM entfernt. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (5,1 g, 80%) als klares Öl erhalten wurde.
  • C) 3-exo-Hydroxymethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
  • Lithiumhydroxidhydrat (2,5 g, 59,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-exo-Hydroxymethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäureethylester (5,1 g, 23,8 mmol) in einem Gemisch von Methanol (25 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (2,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und durch Zugabe des Ionenaustauschharzes Amberlite IR-120TM gequencht. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Harz durch Filtration entfernt, wobei mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde. Das Abdampfen der Lösemittel und Verreiben des Rückstands mit Diethylether ergab die Titelverbindung (2,35 g, 53%) als weißen Feststoff.
  • D) 3',8-Dioxaspiro[bicyclo[3.2.1]octan-3,1'-cyclobutan]-2'-on
  • Benzolsulfonylchlorid (1,7 ml, 13,5 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-exo-Hydroxymethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure (2,3 g, 12,3 mmol), Triethylamin (3,4 ml, 24,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (300 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässriger 1 N Salzsäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,8 g, 90%) erhalten wurde.
  • E) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)thiophenol (2,2 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (270 mg, 11,3 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –10°C gegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen Gelassen, während es 30 min gerührt wurde. Nach dem erneuten Kühlen auf –10°C wurde tropfenweise eine Lösung von 3',8-Dioxaspiro[bicyclo[3.2.1]octan-3,1'-cyclobutan]-2'-on (1,8 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 2 h fortgesetzt, und danach wurde das Gemisch mit wässriger 1 N Salzsäurelösung gequencht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Diethylether/Hexan ergab die Titelverbindung (1,8 g, 47%) als weißen Feststoff. Das Einengen der Mutterlauge und die anschließende Chromatographie auf Silicagel (2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel) ergab weitere Titelverbindung (500 mg, 13%).
  • F) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-benzyloxyamid
  • Zu einer Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure (1,0 g, 2,6 mmol) und Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorborat (1,2 g, 2,7 mmol) gegeben. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weiteres Diisopropylethylamin (0,86 ml, 4,9 mmol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (525 mg, 3,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit wässriger 1 N Salzsäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, aus dem die Titelverbindung, ein weißer Schaum (405 mg, 32%) durch Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel) isoliert wurde.
  • G) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-benzyloxyamid
  • Feste m-Chlorperbenzoesäure von 57–85% (283 mg) wurde zu einer Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzyloxyamid in Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung gequencht. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (390 mg, 90%) erhalten wurde.
  • H) 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Eine Lösung von 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)phenylsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzyloxyamid (390 mg, 0,74 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (195 mg) behandelt und 3,5 h unter einem Druck von 3 Atmosphären in einem ParrTM-Schüttler hydriert. Der Katalysator wurde durch Passieren eines 0,45 μm Nylonfilters entfernt und das Filtrat wurde zu einem weißen Schaum eingeengt. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (230 mg, 71%).
    Fp 134–139°C. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8,55 (br s, 1H), 7,76 d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30–7,26 (m, 2H), 7,20–7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (br, s, 2H), 3,40 (s, 2 H), 2,24 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,78–1,73 (m, 4H), 1,57– 1,55 (m, 2H). MS: 434 m/e (M – H).
  • Die weitere Bestätigung der Struktur und Stereochemie erfolgte durch Einkristall-Röntgenkristallographie.
  • Beispiel 3
  • 3-(4-Phenoxybenzolsulfonylmethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Herstellung gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 4-Phenoxyphenylthiophenol in Stufe E.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 8,54 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,44–7,40 (m, 2H), 7,23–7,21 (m, 1H), 7,11–7,07 (m, 4 H), 4,11 (br s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,22 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,80–1,70 (m, 4H), 1,60–1,50 (m, 2H). MS m/e 416 (M – H).
  • Beispiel 4
  • 3-exo-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylmethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Herstellung gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Ver wendung von 4'-Fluorbiphenyl-4-thiol in Stufe E.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 10,60 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 7,88–7,85 (m, 4H), 7,81–7,78 (m, 2H), 7,36–7,31 (m, 2H), 4,13 (br s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,25 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 1,80–1,76 (m, 4H), 1,60–1,55 (m, 2H). MS m/e 418 (M – H).
  • Beispiel 5
  • 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • A) 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
  • 4-(4-Chlorphenoxy)thiophenol (2,07 g, 6,8 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (180 mg, 7,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Festes 3',8-Dioxaspiro[bicyclo[3.2.1]octan-3,1'-cyclobutan]-2'-on (1,04 g, 6,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter 1 N Salzsäurelösung gequencht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Verreiben mit Diethylether ergab nach dem Filtrieren die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,47 g, 59%).
  • B) 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Aufschlämmung von 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure (1,47 g, 3,63 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur wurden tropfenweise Oxalylchlorid (0,8 ml, 9,2 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (1,35 ml, 11,0 mmol) behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und durch die Zugabe einer wässrigen 1 N Salzsäurelösung gequencht, wobei weitere 30 min bei 0°C gerührt wurde. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (1,52 g, 100%) erhalten wurde.
  • C) 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • OxoneTM (4,2 g, 8,63 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-exo-[4-(4-Chlorphenoxy)phenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure (1,52 g, 3,63 mmol) in einem Gemisch von Wasser (30 ml), Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (12 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt, aus dem die Titelverbindung (846 mg, 52%) durch Chromatographie auf Silicagel (4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel) isoliert wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 10,58 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15–7,11 (m, 4H), 4,11 (br s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,22 (d, J = 14, 3 Hz, 2H), 1,76–1,71 (m, 4H), 1,57–1,55 (m, 2H). MS m/e 450 (M – H).

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00670001
    worin Z >CH2 oder >NR1 bedeutet; R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00670002
    bedeutet; n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; Q (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)alkyl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl bedeutet; worin jede (C6-C10)Aryl- oder (C2-C9)Heteroaryleinheit des (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl(C6-C10)Aryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl(C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryloxy (C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroarylox(C1-C6)alkyl(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroaryloxy(C1-C6)alkyl(C2-C9)heteroaryl optional an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor(C1-C3)alkyl, Perfluor(C1-C3)alkoxy und (C6-C10)Aryloxy, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Stereochemie, die angegeben ist durch die Formel
    Figure 00680001
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z CH2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z CH2 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z >NR1 ist und R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00690001
    und worin n 2 ist, bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z >NR1 ist und R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00690002
    und worin n 2 ist, bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z >NR1 ist und R1 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z >NR1 ist und R1 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  10. Verbindung nach Anspruch 2, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6- C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem der mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  11. Verbindung nach Anspruch 3, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  12. Verbindung nach Anspruch 5, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  14. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q (C6-C10)Aryl, (C2- C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)aryl ist, wobei jede Aryl- oder Heteroaryleinheit der (C6-C10)Aryl-, (C2-C9)Heteroaryloxy(C6-C10)aryl- oder (C6-C10)Aryloxy(C6-C10)arylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 2, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 3, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  18. Verbindung nach Anspruch 5, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  19. Verbindung nach Anspruch 7, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  20. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q Phenyl, Pyridyloxyphenyl oder Phenoxyphenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid, 3-exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid, 3-(4-Phenoxybenzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid, 3-exo-(4-Fluorbiphenyl-4-sulfonylmethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid, und 3-exo-[4-(4-Cluorphenoxy)benzolsulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurehydroxyamid.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Arthritis (einschließlich von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Toxizität eines Organtransplantats, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebeulceration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich von atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (einschließlich Aneurysma der Aorta abdominalis und Aneurysma der Hirnaorta), Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzzuständen, Hirnamyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkungen, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Corneaverletzung, Maculadegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorbefall, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Corneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, wobei die Zusammensetzung eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  23. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung in der Medizin.
  24. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 21 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch Inhibitoren einer Matrixmetallproteinase und/oder eines Säugetierreprolysins behandelt werden kann.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Zustand ausgewählt ist aus Arthritis (einschließlich von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Toxizität eines Organtransplantats, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebeulceration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich von atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (einschließlich Aneurysma der Aorta abdominalis und Aneurysma der Hirnaorta), Stau ungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzzuständen, Hirnamyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkungen, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Corneaverletzung, Maculadegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorbefall, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Corneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säugetier einschließlich eines Menschen.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen bei einem Säugetier einschließlich des Menschen behandelt werden kann, wobei die Zusammensetzung eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung eines Säugetierreprolysins bei einem Säugetier einschließlich des Menschen behandelt werden kann, wobei die Zusammensetzung eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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