DE2802630A1

DE2802630A1 - 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2802630A1
Application number: DE19782802630
Authority: DE
Inventors: Oded Dr Awerbuch; Raphael Ralph G Dr Haber; Emil Menachemoff
Original assignee: Abic Ltd
Current assignee: Abic Ltd
Priority date: 1977-01-27
Filing date: 1978-01-21
Publication date: 1978-08-03
Also published as: NZ186212A; AU3263178A; GB1577391A; IL51342A0; ZA78292B; IT7819738A0; NL7801022A; ES466940A1; DK39778A; AU523183B2; IE46499B1; IE780180L; US4305932A; US4402945A; IL51342A; BE863293A; JPS5395979A; FR2378796B1; FR2378796A1

Description

Es ist bekannt, daß 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das nachfolgend als Ethoxychin bezeichnet wird, ein Antioxydationsmittel darstellt und u.a. in vielerlei biologischer Hinsicht wie Vitamin E wirkt. Es ist auch bekannt, daß es an Vitamin Ε-Mangel leidende Mäuse und Ferkel gegen Eisenvergiftung schützt, vgl. Nature, Bd. 846 (1964); Acta Agriculture Scandinavica, Ergänzungsband 19 (1973), und in einigen Fällen wirksamer ist als Vitamin E selbst.

Ethoxychin wirkt auch als wachstumsförnderndes Mittel, wenn es Geflügelfutter zugesetzt wird, vgl. Vierteljährliches Journal Fla. Acad. Sei., Band 27 (2), Seite 131 (1964).

Ferner wurde eine wesentliche Verlängerung des Lebens bei Mäusen berichtet, die mit Ethoxychin behandelt wurden, vgl. zum Beispiel Gerontologist, Band 8, Seite 13 (1968).

Schließlich wurde noch festgestellt, daß Ethoxychin bestimmte karzinogene und toxische Wirkungen einiger Mutationen und Karzinome hervorrufender chemischer Substanzen hemmt, vergl.

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zum Beispiel Fd. Cosmet, Toxicol., Band 11, Seite 547 (1973); J. Natl. Cane. Inst., Band 48, Seite 1425 (1972). Außerdem hemmt es Amyloidose bei Mäusen, vgl. zum Beispiel J. Ams. Ger. Soc, Band 24, Seite 203 (1976).

Ethoxychin hat jedoch gewisse Nachteile. Es läßt sich in seiner reinsten Form nur sehr schwer herstellen und aufbewahren. Es stellt ein Öl dar, das sich bei seiner Lagerung rasch und in kontinuierlicher Weise dunkel färbt. Außerdem hat es einen unangenehmen Geschmack. Es ist eine Base, deren Verabreichung Schwierigkeiten verursacht.

Biologisch anwendbare Verbindungen, die unter biologischen Bedingungen die Vorteile des Ethoxychins, aber nicht dessen Nachteile besitzen, wären daher sehr erwünscht. Sie sollten unter biologischen Bedingungen antioxydative Eigenschaften haben, Vitamin E ersetzen, an Vitamin Ε-Mangel leidende Tiere schützen, zum Beispiel gegen Eisenvergiftungen, als wachstumsfördernde Mittel wirken, das Leben von Tieren verlängern, bestimmte karzinogene und toxische Wirkungen einiger, Mutationen und Karzinome hervorrufender chemischer Substanzen sowie Amyloidose hemmen, keinen unerwünschten Geruch oder Geschmack besitzen und insbesondere in reiner und geeigneter Form für pharmazeutische Präparate erhältlich sein, zum Beispiel in Kristallen, als Pulver oder als reines Öl und Sirup.

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Die Erfindung betrifft daher Ethoxychinderivate der allgemeinen Formel I

(CHOR') R, wobei R¹ Wasserstoff, Acyl-, Alkyl- oder

in der A

I. die Gruppe

O = C

B
darstellt, wobei . . .

B die folgenden Bedeutungen hat:

a.

Aralkylreste darstellt, R für -CH₂OH, Carboxyl-,
Carboxylalkyl-, Carboxyaryl-, Carboxyarylalkyl- und Carboxamidgruppen steht, ferner für -COR"', wobei
. R"¹ der Ethoxychinrest ist, oder für -CH₂OR", wobei R" ein Acyl-, Aralkyl- oder Alkylrest ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt.

b. (CHR"") N⁺R₁R₀R₇X", wobei R"" Wasserstoff, einen

substituierten oder unsübstituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest oder den Rest
-(CH₂) COOH bedeutet, in dem q = 1-3; R₁, R₃ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, sub-

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stituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste bedeuten, und zwei dieser Reste zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können; X~bedeutet ein nichttoxisches, ein physiologisch annehmbares salzbildendes Anion und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.

c. (CHR" "J_1nNR₁ R₂, wobei R"", R₁, R₃ und m die oben angegebene Bedeutung haben und R» auch eine geeignete, das Stickstoffatom blockierende Gruppe sein kann;

d. NR¹ ..R¹ ₂, wobei R¹.. und R'₂ gleich oder verschieden sein können und substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen oder zwei Wasserstoffatome sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden;

e. OR₄, wobei R. eine Aryl-, Alkyl-, Polyhydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet oder die Gruppe

(CH₉] r *

in der E R_c R_

I⁵ I⁷

-CH-(CHR_C)„ CH-

ist, wobei R₅, R, und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, -CH₂OH, -CH₂OAcyl, -OH,

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-OAcyl, -NHAcyl, -NH₃, -N⁺H₃X darstellen und X die gleiche Bedeutung hat wie oben, oder einer dieser Substituenten die Gruppe -COORo sein kann, in der R₀ Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituier-

ter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, ρ = 1 oder 2 und q = O oder 1 ist;

(E) -C

in der E die gleiche Bedeutung hat wie oben und g. Halogen, oder
II. die Gruppe

(E)

H
in der E die gleiche Bedeutung hat wie oben, wobei jedoch

a. Rg nicht Wasserstoff und

b. R₅, Rg und R₇ nicht -N H₃X bedeuten, R^, R_ß und R₇ aber auch -CONH₂ darstellen können.

Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe

C=O
-(¹CHOR') R darstellt, wobei n, R¹ und R die gleiche Bedeutung

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haben, wie sie für die allgemeine Formel I angegeben wurde, können dadurch hergestellt werden, daß man Ethoxychin in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem geschützte Hydroxylgruppen aufweisenden Säurehalogenid umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung, falls gewünscht, die schützenden Gruppen unter Anwendung bekannter Methoden abspaltet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Äther durchgeführt.

Sie kann bei Raumtemperatur erfolgen, vorzugsweise wendet man jedoch erhöhte Temperaturen an und arbeitet beim Siedepunkt des Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird.

Als Säureakzeptor kann zum Beispiel Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat und auch ein Überschuß an Ethoxychin eingesetzt werden.

Als die Hydroxylgruppe schützenden Gruppen können zum Beispiel Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, wie die Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe verwendet werden.

Die acylierten Produkte sind in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol und auch in Propylenglykol und Polyethylenglykol löslich.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A entweder die

Gruppe O = C- (CHR" )^⁺R₁ R₃R₃X" oder O=C-(CHR¹¹¹¹JNR₁R₂ darstellt,

wobei R"", R₁, R~, R₃, X und m die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, daß man Ethoxychin mit einem eine geschützte Aminogruppe aufweisenden Acylhalogenid umsetzt, die schützende Gruppe unter Anwendung bekannter Methoden abspaltet und, falls gewünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.

Als schützende Gruppe kann zum Beispiel eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbönylgruppe verwendet werden. Diese Gruppe kann in bekannter Weise abgespalten werden, zum Beispiel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe O=C-NR¹ ..R¹ - darstellt, wobei R' und R' die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung von 1-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trxmethylchinolin mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten wasserfreien Lösungsmittels, zum Beispiel von Benzol oder Aceton bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 40 bis 140 C hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A

(E)

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darstellt, wobei E die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat, sind durch Umsetzung von Ethoxychin mit einem Glycosylhalogenid, das geschützte Hydroxylgruppen und geschützte Aminogruppen aufweist, in Gegenwart eines Säureakzeptors erhältlich.

Das Verfahren kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Methylethylketon oder Dioxan oder ohne jegliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen erfolgen.

Als Säureakzeptor eignen sich organische Basen, zum Beispiel Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder ein Überschuß an Ethoxychin sowie anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat.

Als die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe schützenden Gruppen können die oben angegebenen verwendet werden. Ihre Abspaltung kann unter Anwendung bekannter Methoden erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe O=C- OR₄ darstellt, wobei R. die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat, kann man durch Umsetzung von 1-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R^OH, in der R. die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart

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eines Säureakzeptors herstellen, worauf man, falls gewünscht, die schützenden Gruppen der Polyhydroxy!verbindungen abspaltet.

Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 60 bis 14OC durchgeführt.

Sie kann ohne Lösungsmittel, jedoch auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Toluol; Äthern, zum Beispiel Dioxan; Ketonen, zum Beispiel Methylethylketon erfolgen.

Als Säureakzeptoren können die für die vorstehend angegebenen Reaktionen genannten eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe O=C-HaI bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom ist, dienen als Ausgangsstoffe und/oder Zwischenprodukte für die Herstellung einiger anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie werden, wenn Hai ein Halogenatom bedeutet, zum Beispiel durch Umsetzung von Ethoxychin mit Phosgen hergestellt.

Man hat festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I in kristalliner oder amorpher Form erhalten werden können, sich leicht reinigen lassen und in hohem Reinheitsgrad erhältlich sind. Sie sind färb- und geschmacklos, beständig und

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färben sich bei der Lagerung nicht dunkel. Sie sind in verschiedenem Grad in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, zum Beispiel in Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Benzol, Äther, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Isopropylidenglycerin und Glycerinformal. Einige von ihnen sind in bestimmtem Umfang auch in Wasser löslich.

Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysieren langsam, wenn sie in Wasser gelöst werden und bilden dabei eine außerordentlich feine und beständige Emulsion, in der die gebildeten Ethoxychintröpfchen Mikrongröße haben.

Wie nachfolgend gezeigt wird, bewirkt die Verabreichung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse, die an Vitamin Ε-Mangel leiden, Schutz gegen Eisenvergiftungen, die durch die gleichzeitige Verabreichung von Eisenpräparaten verursacht werden. Mit anderen Worten, der Schutz der an Vitamin E-Mangel leidenden Mäuse gegen Eisenvergiftungen beweist die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Diese können entweder getrennt oder gleichzeitig mit einem Eisenpräparat, zum Beispiel Eisendextran verabreicht werden, oder in Form einer Mischung mit dem Eisenpräparat. Dies ist sehr wichtig, da in der modernen Landwirtschaft Eisenpräparate

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an neugeborene Tiere verabfolgt werden, um eine Anämie zu verhindern und die Tiere an einem Vitamin E-Mangel leiden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ können in vielerlei Weise verabfolgt werden. Zum Beispiel können sie dem Futter zugemischt werden. Eine andere Form der Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in Wasser löslich oder suspendierbar sind, besteht in ihrer Gabe als Teil des Trinkwassers. In einigen Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch injiziert werden.

Die Erfindung umfaßt somit pharmazeutische Präparate für die Human- und Veterinärtherapie, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I und außerdem solche enthalten, in denen B die Bedeutung -NR'₁R „ hat, wobei einer der Substituenten R¹- und R ~ Wasserstoff ist und der andere die oben angegebene Bedeutung hat.

". Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen bedeuten alle Temperaturen C. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel· 1

240 g Ethoxychin und 228 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-o^-D-gluco-

pyranosylbromid wurden 18 Stunden bei 8O°C gerührt. Zu dem

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heißen Reaktionsgemisch wurden 200 ml Aceton gegeben, worauf noch weitere 20 Minuten gerührt wurde. Nach dem Kühlen wurde das feste Ethoxychinhydrobromid abfiltriert und sorgfältig mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonfiltrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 226,5 g 1-(2,3,4,ö-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1, 2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin vom Schmelzpunkt 180 bis 181⁰C. Die erhaltene Verbindung war färb-, geruch- und geschmacklos.

\KBr: 3,30; 5,65; 6,15; 6,30; 6,65; 6,70; 6,90; 7,00; 7,20; ^ max 7,30; 7,40; 7,65; 7,75; 8,00; 8,35; 8,50; 8,60; 9,10.

9,00; 9,35; 9,60; 10,10; 10,40; 10,45; 10,90; 11,25;

11,65; 11,95; 12,15; 12,90; 13,30; 13,70; 14,85/u .

/¹CDCl,: 1,10 s(3H)j 1,38 t(J=7,0 Hz; 3H); 1,43 s(3H); 1,78 s(3H); ^J 1,85 s(6H); 2,03 s(3H); 2,08 s(3H); 3,55-4,33 m,

4,70-5,55 m(l0H); 6,55-6,80 m(2H); 7,15-7,40 m(lH) ppm.

Beispiel 2

35 g 1-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin wurden in 350 ml absolutem Methanol suspendiert. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurden 2 ml 2,2-molares NaOCH., gegeben. Nach 110 Minuten hatte sich der Feststoff gelöst. Die Lösung wurde mit saurem Harz (Amberlite IR-120, H ) neutralisiert und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, worauf man 24,2 g 1-D-Glucopyranosyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-

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chinolin, das nachfolgend als Ethoxychinglucosid bezeichnet wird, in Form eines weißen amorphen Feststoffes erhielt. Die Verbindung war geruchlos.

.KBr: 2,45; 3,40; 6,20; 6,35; 6,70; 7,20; 7,70; 7,90; 8,25; 8,50; ^max 9j25; 9,50; 9,90; 10,30; 10,70; 11,15; 11,45; 12,30; 13,00; 13,40; 13,70/y.

,: 1,00-1.50 m (9H); 1,93 m (3H); 2,80-5,10 m (13H); ³ 5,45 m (IH); 6,45-6,80 m (2H); 7,0-7,35 m (IH) ppm.

Beispiel 3

12,0 g 2,3,4,5,ö-Penta-ö-acetyl-D-gluconylchlorid wurden zu einer Lösung von 12,4 g Ethoxychin in 65 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ausgeschiedene Fällung aus 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinoliniumhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck auf ein konstantes Gewicht eingedampft. Das ölige Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat-Benzol 1:9), worauf man 14,1 g eines hellgelben viskosen Sirups aus 1 -(2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin erhielt, das nachfolgend als Ethoxychingluconamid-pentaacetat bezeichnet wird.

oNaCl: 3,45; 5,80; 6,00; 6,25; 6,40; 6,75j 7,05; 7,40; 7,60; ^ 8,30} 8,65; 9,05; 9,60; 10,50} 11,50-12,40; 13,30/*.

1.20 s(3H); 1,45 t(J=7H J 3H); 1,68 s(3H);

1,98-2,08 m(l5H); 2,20 s(3H); 3,53-4,26 m(4H); 4,84 m(lH);

5.21 m(2H); 5,57 m(lH); 6,05 m(lH); 6,70-6,84 m(2H); 7,33-7,48 m (IH) ppm.

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Beispiel 4

Zu einer Lösung von 14,1 g 1- (2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl)-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 150 ml absolutem Methanol wurden 1,56 ml 2,56-molares NaOCH₃ gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eisessig neutralisiert. Die Lösung wurde filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Methanol-Chloroform 3:7). Man erhielt 8,3 g eines hochviskosen hellgelben Sirups aus 1-D-Gluconyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das nachfolgend als Ethoxychingluconamid bezeichnet ist. Beim Stehen oder Verreiben entstand ein amorphes Pulver, das geruchlos war.

nKBr: 3,1Oj 3,45; 6,15} 6,40} 6,85; 7,10; 8,10; 8,70} 9,25; 9,60; ^ 9,95; 10,50; 10,85; 11,50; 12,10; 13,85; 14,90//.

Td_O: 1,00-1,43 m(6H)j 1,70 m(3H); 1,93 m(3H); 3,20-4,20 m(8H); ² 5,65-m(lH); 6,65-7,15 m(3H) ppm.

Beispiel 5

230 g Ethoxychin und 218 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-od-D-galactopyranosylbromid wurden 17 Stunden bei 80 C zusammengerührt. Zu dem heißen Reaktionsgemisch wurden 400 ml Aceton gegeben, worauf man noch weitere 20 Minuten rührte. Nach dem Kühlen wurde das ausgefallene Ethoxychinhydrobromid abfiltriert, mit Aceton gewaschen und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft.

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Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 123,0 g 1-(2,3,4,ö-Tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl)-6-ethoxy-1.,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin vom Schmelzpunkt 150 bis 151 C in Form eines weißen kristallinen Produkts.

nKBr: 3,40; 5,70; 6,05; 6,20; 6,35; 6,70; 7,00; 7,30; 7,70; 8,20; ^ max 9,00; 9,20; 9,50; 9,85; 10,40; 10,55; 10,90; 11,40; 12,15; 12,40; 13_r00; 13,55; 13,70; 14,00; 14,95/λ

JCDCl-: 1.10 s(3H)j 1,37 t(J=7Hz; 3H); 1,41 s(3H); 1,85 s(3H); - 1,98 s(6H); 2,14 s(3H); 2,23 s(3H); 3,75-

4,40 m,'4,65-6,00 m(l0H); 6,55-6^83 m(2H); 7,30-7,65 m(lH) ppm.

Beispiel 6

O,5 ml 2,2-molares NaOCH₃ wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 50 g 1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl)-6-ethoxy-i,2—dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 50 ml absolutem Methanol gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Dann wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Das kristalline Produkt wurde aus Etha.no! umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g i-D-Galactopyranosyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C, das nachfolgend als Ethoxychingalactosid bezeichnet ist.

^KBr: 3,00; 3,40; 6,35; 6,70; 7,00; 7,10; 7,20; 7,35; 7,45;

^max 7,60; 7,70; 8,00; 8,35; 8,80; 9,15; 9,30; 9,60; 10,15;

10,60; 10,90; 11,20; 11,55; 11,80; 12,10; 12,75; 13,35; -14,-10//·

£d,-DM50: 0,8-1,65 m(9H); 1,83 m(3H); 3,00-5,00 m(13H); ⁶ 5,40 m(lH); 6,30-6,70 m(2H); 7,28-7,65 m(lH) ppm.

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Beispiel 7

18,3 g 2-Acetamido-3,4,e-tri-O-acetyl-D-glucopyranosylchlorid und 22,1 g Ethoxychin wurden drei Stunden bei 8O°C heftig zusammengerührt. Zu dem heißen Reaktionsgemisch wurden 50 ml Aceton gegeben, worauf man noch eine halbe Stunde rührte. Nach dem Kühlen wurde das feste Ethoxychin-hydrochlorid abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat-Benzol 1:4). Man erhielt 16,5 g 1-(2-Acetamido-3,4, ö-tri-O-acetyl^-desoxy-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2_/4-trimethylchinolin. Eine Analysenprobe wurde durch ümkristallisation aus Äther bzw. Isopropanol erhalten; F = 186-187°C.

^KBr: 3,00; 3,20} 3,30; 5,65; 5,95; 6,30; 6,65; 6,95; 7,25; 7,65; ⁷max 8,05; 8,65; 8,85; 9_s10; 9,55; 10,00; 10,50; 10,80; 11,25; 11,70; 11,90; 12,25; 12,80; 13,30; 13,65; 14,90//.

: 1,08 s(3H); 1,25-1,55 m(6H); 1,55 s(3H); 1,85-2,18 m(l2H); 3,65-4,38 m(6H); 4,88-5,92 m(5H); 6,60-6.85 m(2H); 7,15'7,45 m(lH) ppm.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5,0 g 1-(2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 150 ml absolutem Methanol wurden 0,5 ml 2,2-molares NaOCH₃ gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden

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gerührt und dann mit Amberlite-IR-120 (H ) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3,85 g eines weißen amorphen Feststoffes aus 1 -(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin. Nach der Umkristallisation aus Ethanol-Äther oder Ethanol-Ethylacetat betrug der Schmelzpunkt 114,5-116°C.

,KBr: 3.00; 3,40; 6,05; 6,40; 6,70; 6,95; 7,25; 7,70; 7,95; max 8.30; 8,45; 8,55; 8,70; 9,00; 9,30; 9,55; 10,00; 10,45; 10,70; 11,20; 11,55; 11,75; 12,35; 13,00; 13,45; 13,80/y,

ScDCl_: 0,90-2,15 m(l5H); 3,15-4,25 m(9H); 4,60-4,95 (DO) 5,45 m(lH); 6,68 m(2H); 7,25 m(lH) ppm.

Beispiel 9

18,8 g 2,3,4-Tri-0-acetyl-Q£-D-xylopyranosylbromid und 29,2 g Ethoxychin wurden 6 Stunden bei 70⁰C zusammengerührt. Zu der heißen Lösung wurden 100 ml Aceton gegeben, worauf man noch 15 Minuten rührte. Nach dem Kühlen wurde das Ethoxychinhydrobromid abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf man 35,3 g eines braunen Sirups erhielt. 12,5 g des rohen Reaktionsproduktes wurden durch Chromatographieren über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat-Benzol 1:9). Man erhielt 5,9 g 1-(2,3,4-Tri-O-acetyl-D-xylopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Form eines stark

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viskosen Sirups, der aus Isopropanol kristallisiert wurde. F = 71-72°C.

\KBr : 3,35; 3,65; 6,15; 6,30; 6,65; 6,95; 7,30; 7,50; 8,15; ^max 8,65; 8,95; 9,50; 10,15; 10,40; 10,65; 10,95; 11,40;

11,65; 11,95; 12,10; 12_;25; 12,70; 12,90; 13,35; 13,70; 13,95; 14,50; 14,90/^.

dCDCl : 1,10 s(3H); 1,37 t(J=7.0H); 1,42 s(6H); 1,78 s(3H);

^J 1,95 s(6H); 2,03 s(3H); 3,15-3,55 m(lll); 3,75-4,35 m(3H); 4,60-5,60 m(5H); 6,58-6,68 m(2H); 7,2O-7|5O m(lH) ppm.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 3,2 g 1-(2,3,4-Tri-6-acetyl-D-xylopyranosyl) 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinqlin in 25 ml absolutem Methanol wurden 0,3 ml 2,2-molares NaOCH-. gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Amberlite IR-120 (H ) neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1,9 g 1-D-Xylopyranosyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin als weißen amorphen Feststoff.

λΚΒγ : 2,95; 3,40; 6,20; 6,35; 6,70; 6,95; 7,20; 7,35; 7,60; ^max 7,90; 8,25; 8,45; 8,50; 8,70; 8,95; 9,15; 9,50; 10,15;

10,50; 11,10; 11,45; 11,65; 12,30; 12,95; 13,35; 13,70;

14,90/,.

«fcDCl, : 0,95-1,53 m(9H); 1,95 m(3H); 2,80-4,60 m(llH); 5,45 ⁱ ra(lH); 6,50-6,80 m(2H); 7,10-7,38 (IR) ppm.

Beispiel 11

Eine Lösung von 30 g Ethoxychin in 300 ml Ethylacetat wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer gesättig-

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ten Lösung von Phosgen in 100 ml Ethylacetat gegeben. Während der 2 Stunden dauernden Zugabe wurde Phosgen rasch und kontinuierlich bläschenweise in die gerührte Lösung eingeleitet. Nach beendeter Zugabe der Ethoxychinlösung wurde die Phosgeneinleitung unterbrochen und das Lösungsmittel unter Atmosphärendruck allmählich abdestilliert. Am Ende der Destillation wurden 50 ml Tetrachlorkohlenstoff zugefügt, und die Destillation wurde unter einem langsamen Stickstoffstrom fortgesetzt, um restliches Phosgen zu entfernen, worauf man nochmals 50 ml Tetrachlorkohlenstoff zugab. Unerwünschtes Ethoxychinhydrochlorid wurde abfiltriert (9,26 g), und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-1 ,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Form eines gelben viskosen Sirups, der beim Stehen kristallisierte. Ausbeute 31 ,67 g. Nach der Umkristallisation aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 75,5-76,5°C.

iKBr : 3,40; 5,70; 6,25; 6,70; 6,85; 7,05; 7,20; 7,40; 7,60; 7,70; 7,90; 8,30; 8,65; 8,85; 9,00; 9,40; 9,55; 9,90; 10,25; 10,40; 10,50; 10,65; 10,80; 11,30; 11,50; 11,70; 12,10; 12,80; 13,60; 14,05; 15,Q0yw.

: 1,47 t(J=7H_z: 3H); 1.53 s(6H); 2,08 d(J=l,5H); 4,11 quartet(J=7Hz); 5,68 dm (J=1.5H_Z); 6,70-6,95 ra(2H); 7,18-7,39 m(lH) ppm.

Beispiel 12

Eine Mischung aus 1,3 g 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 1,4 g i-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-

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trimethylchinolin wurde unter Rühren in Gegenwart von 140 mg wasserfreiem K₃CO₃ 40 Minuten auf 70 bis 80 C erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 45 ml Chloroform zugefügt und die Lösung wurde filtriert, mit gesättigter wässriger NaHCO₃~Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na„SO. getrocknet, filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über Kieselsäure gereinigt (Ethylacetat-Benzol 1:9). Die Ausbeute betrug 2,0 g 1-(1,2,3^-Di-O-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das in Form eines stark viskosen Sirups erhalten wurde, der beim Stehen kristallisierte. Nach der Umkristallisation aus Methanol betrug der Schmelzpunkt 124-126°C.

_ίΚΒγ : 3,40; 5,90; 6,20; 6,35; 6,70; 6,90; 7,00; 7,10; 7,25; ^ max 7,40; 7,55; 7,60; 7,75; 8,00; 8,30; 8,60; 8,95} 9_r20;

9,40; 9,95; 10,20; 10,30; 10,50; 10,65; 10,90; 11,20;

11,55; 12,25; 12,40; 12,95; 13,15; 13,60; 14,40;

15,0OyC,.

^ : 1,25-1,58 ra(21H); 1,95 m(3H); 3,75-4,70 m(8H); 5,42-³ 5,65 m(2H); 6,55-6,82 tn(2H); 7,18-7,42 m(lH) ppm.

Beispiel 13

1,47 g 1-(1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin wurden unter Rühren in 14,7 ml 90 %iger wässriger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und dann unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft.

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Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Aceton-Benzol 3:2). Die Ausbeute betrug 1,0g reines 1-(6-D-Galactopyranosyloxycarbony1)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde.

^KBr : 2,95; 3,35; 5,90; 6,20; 6,30; 6,95; 7,20; 7,40; 7,75; "Vmax 8,00; 8,25; 8,50; 8,75; 9,20; 10,40; 10,75; 11,50; 12,35; 13,10; 13,80; 14,90/,.

fcDCl, : 1,13-1,50 m(9H) ; 1,83 ra(3R); 3,43-4,60 m(9H); (+D 0) ⁵'^{43 m(lH}>^; 6,48-6,75 ra(2H); 6,90-7,20 m(lH) ppm.

Beispiel 14

3,47 g i-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin und 1,7 g wasserfreies K„CO-, wurden unter Rühren zu einer auf 140°C erhitzten Schmelze ■> on 5,0 g 1 ,2,3,4-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranose gegeben. Weitere 3,47 g des Chlorcarbonylderivates und 1,7 g wasserfreies K₃CO₃ wurden 10 Minuten nach der ersten Zugabe zugefügt. Nach insgesamt 20 Minuten wurde das Erhitzen unterbrochen. Nach dem Kühlen wurde Äther zugefügt und die Lösung filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat-Benzol 1:9). Die Ausbeute betrug 6,6 g 1-(1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-ö-D-glucopyranosyl-oxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das als stark viskoser Sirup erhalten wurde. Beim Stehen kristallisierte er langsam. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol oder Hexan betrug der Schmelzpunkt 123-125°C.

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KBr : 3,40; 5,75; 5,90; 6,25; 6,75; 7,05; 7,35; 7,55; 7,65; max 7,80; 8,10; 8,30; 8,60; 8,95; 9,25; 9,40; 9,70; 10,25; 10,50; 10,95; 11,15; 11,75; 12,05; 12,40; 13,25; 14, 30^,.

: 1,40 t(J=7Hz:3H); 1,45 s(6H); 2.00 m, 2,10 s(l5H); 3,83-4,28 m(5H); 4,78-5,80 m(5H); 6,63-6,83 m(2H); 7,03-7,23 m(lH) ppm.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 1,0 g 1 -(1 ,2,3,4-Tetra-O-acetyl-6-D-glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 50 ml absolutem Methanol wurden 0,5 ml 2,2-molares NaOCH, gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten auf Raumtemperatur gehalten. Nach dem Neutralisieren mit Amberlite IR-120 (H ) und dem Filtrieren wurde die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,56 g 1-(6-D-Glucopyranosyloxycarbonyl) 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Form eines reinen weißen amorphen Feststoffes. Nach der Umkristallisation aus Wasser betrug der Schmelzpunkt 181-182°C.

KBr : 2,95; 3,45; 5,95; 6,25; 6,40; 6,70; 6,80; 6,90; 7,00; max 7,20; 7,40; 7,55; 7,75; 7,95; 8,15; 8,30; 8,55; 8,75;

9,00; 9,25; 9,55; 10,10; 10,35; 10,75; 11,00; 11,60;

11,90; 12,20; 13,10; 13,65; 14,45; 14,95M.

/d,-DMS0 : 1,20-1,65 m(9H); 2,03 m(3H); 2,90-5,25 m(l3H); ^b 5,65 m(lH); 6,65-6,98 m(2H); 7,15-7,43 m(lH) ppm.

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Beispiel 16

2,8 g T-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i , 2-dihydro-2 , 2 ,4—triiTiethylchinolin wurden unter Rühren in 10 ml absolutem Methanol gelöst. Dann wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockene eingedampft, worauf man ein farbloses öliges Material erhielt, das beim Stehen kristallisierte. Reines 1-Carbomethoxy-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin wurde durch Umkristallisation aus Methanol in einer Menge von 2,2 g erhalten; F = 54,5-56,5°C.

^CDCl : 1,41 t(J=7,OH_z), 1,50 s(9H); 2,00 d(J=l,5H_z; 3H);

3,70 s(3H); 4,08 quartet (J=7,OH^; 5,54 dm (J=I,5H_Z;1H) j 6,62-7,48 m(3H) ppm. 2H

OKBr : 3,30; 3,39; 5,87; 6,19; 6,35; 6,69; 6,73; 6,92; 7,18; 7,38; ^y max 7,51; 7,70; 7,95; 8,30; 8,36; 8,52; 8,67; 8,95; 9,15; 9,39; 9,49; 9,90; 10,10; 10,35; 10,60; 10,70; 11,40; 11,60; 12.30; 12,70; 13,10; 13,60; l5_t10U .

Beispiel 17

5/0 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucose wurden unter Rühren auf 140°C erhitzt. Zu dem geschmolzenen Glucosederivat wurde unter einem langsamen Stickstoffstrom eine gut gemischte Mischung aus 4,0 g i-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin und 2,0 g wasserfreiem K₂CO₃ gegeben. Weitere gut gemischte Mischung aus 4,0 g Chlorcarbonylderivat und 2/0 g wasserfreiem K₃CO₃ wurde dem heißen Reaktionsgemisch 5 Minuten nach Beendigung der ersten Zugabe zugefügt. Das Er-

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hitzen, das Rühren und der Stickstoffstrom wurden noch 20 Minuten aufrechterhalten. Dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der erhaltene dunkle viskose Sirup wurde in Chloroform gelöst, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Sirup wurde über eine Kieselsäuresäule chromatographiert (Benzol-Ethylacetat 9:1). Das gewünschte Produkt, 1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-i-D-glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, wurde in nahezu reiner Form (TLC) erhalten. Ausbeute 4,4 g. Es wurde mittels

seines IR-Spektrums identifiziert: (V^NaCL _: 3,22; 3,25; 3,29;

max

5,70; 5,81 ,u. Zu einer Lösung von 2,2 g des Trimethylchinolins in 50 ml absolutem Methanol wurden 0,5 ml 2,2-molares Natriummethylat gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und dann mit Amberlite IR-120 (H ) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf nahezu reines 1-(1-D-Glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in einer Ausbeute von 1,5 g erhalten wurde. F = 98-101⁰C (Dioxan-Hexan).

^{! 3}'^{02; 3}»²⁸' ³»^{3O; 3}>^36; V^{l0; 3}»⁴⁶* ³I⁵⁰J ⁵I⁸²; ^bi²°;

6,35; 6,70; 6,75; 6,84; 6,96; 7,08; 7,18; 7,21; 7,38; 7,48; 7,58; 7,71; 7,79; 7,87; 7,93; 7,98; 8,12; 8,52; 8,70; 8,96; 9,18; 9,50; 9,78; 9,96; 10,20; 10,40; 10,70; 11,10; 11,30; 11,50; 11,70; 12,00; 12,20; 12,40; 13,20; 13,60; 14,10; 15,7Oa₁ .

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Beispiel 18

Trockener Ammoniak wurde 15 Minuten lang durch eine Lösung von 1,5 g 1-Chlorcarbony1-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 15 ml Benzol und 6 ml Ethanol geleitet. Das gebildete Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Zugabe von Hexan wurden 620 mg 1-Carboxamido-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Form eines weißen kristallinen Materials ausgefällt, das nachfolgend als Ethoxychinureid bezeichnet wird. F = 114,5-115°C (Cyclohexan).

: 2,72; 2,82; 2,92; 3,35; 3,41; 3,48; 5,98; 6,22;

6,32; 6,71; 6,78; 6,88; 6,99; 7,21; 7,30; 7,77;

7,81; 7,89; 8,35; 8,56; 8,91; 9,10; 9,50; 9,90; 10,30; 10,90; 10,80; 11,50; 11,70; 1

OCCl : 1,38 t (J = 7,0Hz;3H); 1,43 s(6H); 1,95 d(J=l,5H_z; 3H); ⁴ 3,93 quartet (J=7,0H_z;2H); 5,40 d(J=l,5H_z;lH); 5,63 m (2H); 6,40-6,70 m(2H); 6,95-7,28 ra(lH) ppm.

Beispiel 19

6,7 g PCl₁- wurden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension von 6,3 g Carbobenzoxyglycin in 35 ml trockenem Äther gegeben. Es wurde noch so lange gerührt, bis die gesamten Feststoffe gelöst waren. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann gab man 19,6 g Ethoxychin zu. Anschließend wurde noch 15 Stunden gerührt. Das gebildete Ethoxychinhydrochlorid wurde abfiltriert und das Lösungsmittelvolumen unter verringertem Druck entfernt, wodurch 1-Carbo-

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benzoxyglycyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in einer Menge von 8,8 g ausgefällt wurde; F = 112-113°C (Isopropanol).

_ίΚΒγ : 3,05; 3,25; 3,35; 5,80; 6,05; 6,20; 6,45; 6,70; 6,85; ^Smax 6,95; 7,05; 7,20; 7,60; 7,95; 8,10; 8,55; 9,00; 9,50;

9,90; 10,40; 10,60; 10,80; 11,00; 11,45; 11,75; 12,05;

12,40; 12,50; 13,40; 13,50; 14,35;^

fCDCl₀ : 1,40 t(J=7,0H_Z: 1,45 s(9H·/.) _; 1,95 d(J=l,5H_z; 3H);

³ 3,68-4,25 m(4H); 5,05 sUH); 5,55 m(2H;; 6,48-7,48 m(8H) ppm.

Beispiel 20

3,9 g PCl₅ wurden unter Rühren bei -1O°C zu einer Suspension von 3,9 g Carbobenzoxy-ß-alanin in 18 ml trockenem Äther gegeben. Es wurde gerührt, bis die gesamten Feststoffe gelöst waren. Dann wurde filtriert, das Filtrat in einem Eisbad gekühlt und mit 11,5 g Ethoxychin versetzt. Anschließend wurde 15 Stunden gerührt. Das ausgeschiedene Ethoxychinhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene viskose ölige Material wurde über Kieselsäure chromatographiert. Das gewünschte Produkt, 1-(Carbobenzoxy-ßalanyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin,wurde in einer Menge von 4,0 g mit Benzol-Ethylacetat (Volumenverhältnis 9:1) aus der Säule eluiert; F = 68-7O°C (Hexan).

: 3,00; 3,22-3,32; 3,35; 3,38; 3,48; 5,82; 6,11; 6,45; 6,58; 6,62; 6,72; 6,74j 6,85; 6,98; 7,09; 7,23; 7,47; 7,58; 7,79; 8,08; 8,30; 8,61; 8,80; 8,98; 9,30; 9,55; 9,80; 10,60; 10,80; 10,90; 11,20; 11,50; 11,80; 12,10; 12,40; 12,80; 13,40; 14,30; 15,70^.

CDCl., : 1.40 t(J=7,0Hz), 1,46 s(9H); 1,96 d(J=l,5 Hz; 3H); -* 2,55 dd(J=6,OHz;2H); 3,40 dm(J=6,0 Hz;2H); 4,00

quartet (J=7,0Hz;2H); 5,00s (2H); 5,48 dm(J=l,5Hz; IH); 6,66 m(3H); 7,26 s(5H)ppm.

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Beispiel 21

Eine Mischung aus einer Lösung von 0,40 g 1-(Carbobenzoxyglycyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 10 ml Methanol, 0,1 ml Cyclohexen und 0,4 g 10 %igem Palladium-auf-Kohle wurde 15 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es blieben 0,22 g eines viskosen öligen Materials zurück. Das gewünschte Produkt, 1-Glycyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, eine farblose hochviskose ölige Verbindung wurde durch Säulenchromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Benzol und Aceton im Verhältnis 2: 3 gereinigt.

\ NaCl : 2,97; 3,02; 3,36; 3,41; 3,48; 6,02; 6,22; 6,35; 6,71; Omax 6,97; 7,21;7,37; 7,71; 7,91; 8,10; 8,30; 8,65; 8,98; 9,20; 9,52; 9,90; 10,40; 10,70; 11,50; 11,70; 12,10; 12,40; 13,20; 13,50; 15,60^ .

CCl- : 1,48 t(J=7H_z), 1,57 s(9H); 2,08 m(3H); 3,36 m(2H); ⁴ 4,13 m(4H); 5,68 m(lH); 6,88 m(3H) ppm.

Beispiel 22

1,0 g i-(Carbobenzoxyglycyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin wurde in einer 45 %igen HBr/CH₃COOH-Lösüng, die zuvor mit einigen wenigen Phenolkristallen behandelt worden war, gelöst. Die Lösung hielt man 30 Minuten auf Raumtemperatur. Dann wurden 20 ml Äther zugefügt, worauf ein gelber Gummi aus-

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fiel. Der Gummi wurde in 20 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit NaHCO., neutralisiert. Die erhaltene Mischung extrahierte man dreimal mit jeweils 10 ml Äther, worauf die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Es blieben 0,43 g eines hellgelben öligen Materials zurück. Reines Produkt erhielt man durch Säulenchromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Benzol-Aceton im Verhältnis 2:3. Aufgrund der Dünnschichtchromatographie, des IR- und des NMR-Spektrums war es mit dem nach Beispiel 21 erhaltenen 1-Glycyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin identisch.

Beispiel 23

Eine Lösung von 1,0g i-(Carbobenzoxyglycyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, 0,55 g L-Weinsäure und 0,3 ml Cyclohexen in 25 ml Methanol wurde in Gegenwart von 1,0 g 10 %igem Pd/C 15 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde nach dem Kühlen abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Material kristallisierte beim Behandeln mit Isopropanol. Das weiße kristalline Material (0,9 g) wurde aus Wasser umkristallisiert. Es erwies sich als das Tartrat des Produkts gemäß Beispiel 21 und 22; F= 136-137°C.

ν KBr : 2,88; 3,00; 3,05; 3,35; 3,39; 3,44; 5,78; 5,97; 6,22;

Si max 6,70; 6,79; 7,01; 7,20; 7,39; 7,51; 7,68; 7,84; 8,02;

8,23; 8,59; 8,80; 8,98; 9,28; 9,33; 9,55; 9,90; 10,20;

10,40; 10,70; 11,10; 11,40; 11,60; 11,80; 12,00; 12,20;

12,70; 13,30; 14,70; 15,5Ο_Λ .

80983 1/0716

Beispiel 24

Das Beispiel 21 wurde unter Verwendung von 1-(Carbobenzoxy-ßalanyl)-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin als
Ausgangsmaterial wiederholt. Das gereinigte Produkt, ein hellgelbes öliges Material, erwies sich als 1 -(ß-Alanyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

X NaCl : 2,98; 3,03; 3,31; 3,37; 3,42; 3,49; 6,05; 6,21; 6,35;

0 max 6,71; 6,87; 6,97; 7,21; 7,36; 7,72; 7,89; 8,11; 8,30;

8,60; 9,00; 9,30; 9,52; 9,90; 10,80; 11,50; 12,30;
13,20; 13,5Ox₄ .

eel. : 1,50 t(J=7,0Hz), 1,57 s(9H); 2,08 ra(3H); 2,60 dd

(J=6,0Hz; 2H); 3,03 m(4H); 4,10 quartet (J=7,0Hz;2H); 5,60-Ja(IH); 6,81 m(3H) ppm.

Beispiel 25

Das Beispiel 23 wurde unter Verwendung von 3,0 g 1-(Carbobenzoxy-ß-alanyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1,6 g L-Weinsäure, 0,6 ml Cyclohexen, 60 ml Methanol und 3,0 g 5 %igem Palladium-auf-Kohle wiederholt. Das weiße, kristalline Produkt (3,0 g) bestand aus dem Tartrat des 1-(ß-Alanyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolins. Es wurde aus
Wasser umkristallisiert; F = 157-158°C.

KBr : 2,88; 2,97; 3,17; 3,37} 3,42; 3,47; 3,49; 5,79; 6,08; max 6,17; 6,38; 6,70; 6,89; 7,00; 7,09; 7,18; 7,31; 7,40;

7,70; 7,86; 7,98; 8,10; 8,22; 8,55; 8,81; 8,99; 9,32;

9,57; 10,20; 10,40; 10,70; 11,10; 11,40; 11,50; 11,70;

11,80; 12_r10; 12,20; 12,70; 13,00; 13,40; 13,70; 14,70;

15,20; 15,60 .

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Baispiel 26

Eine Mischung aus 4,9 g Methyl-(tri-O-acetyl-D-glycopyranosylbromid)-uronat und 5,4 g Ethoxychin wurde 12 Stunden unter Rühren auf 80 C erhitzt. Dann wurden 40 ml Aceton zugefügt und das gebildete Ethoxychinhydrobromid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt reinigte man über eine Kieselsäuresäule unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat im Verhältnis 18:1. Es wurden 4,0 g 1-(Methyl-tri-O-acetyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin erhalten; F = 122,5-123°C (Methanol).

\ KBr : 3,35; 5,65; 6,15; 6,30; 6,65; 6,75; 6,95; 7,00; 7,20;

0 max 7,45; 8,05; 8,15; 8,80; 9,05; 9,40; 9,55; 9,65; 9,80;

10,20; 10,75; 11,05; 11,25; 11,45; 11,65; 12,40; 12,70;

13,50; 13,70; 14,70; 14,95^ .

Γ CDCl- : 1,10 s(3H); 1,38 t(J=7,0H) 1,41 s(6H); 1,78 s(3H); ^{J 3} 1 85-2,13 m(9H); 3,75 s(3H); 3,80-4,23 m, 4,68-5,53 m (8H); 6,60-6,85 m(2H); 7,20-7,48 (IH) ppm.

Beispiel 27

0,4 ml 2,2-molares NaOCH₃ wurden zu einer Lösung von 1,0 g 1 -(Methyl-tri-O-acetyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in 50 ml absolutem Methanol gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Amberlite IR-120 (H ) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,62 g 1-(Methyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-

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1 ,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinol:Ln in Form eines farblosen amorphen Feststoffes. ■ .

Γ) -KBr. j 2,90; 3,10; 3,35; 5,70; 0,20; 6,35;' 6,75; 6,85; 6,95; ^V max 7,20; 7,35; 7,45; 7,75; 7,90; 8,05; 8,30; 8,40; 8,70;

9,10; 9,20; 9,55; 9,80; 9,95; 10,10; 10,30; 10,70;

11,10; 11,50; 11,60; 12,30; 12,80; 13,45; 13,75; 14,20;

16,0_A .

\ D DMSO : 1,00-1,55 m(9H); 1,95 ra(3H); 3,75,3,10-4,25 m,

⁰ 4,40-4,75 m; 4,90-5,43 m(l3H); 5,50 in(lH) ; 6,48-6,85m (2H); 7,13-7,45 m(lH) ppm.

Beispiel 28

0,5 g !-(Methyl-tri-O-acetyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin wurden in. 50 ml absolutem Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war, gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden auf 8°C gehalten. Dann wurde sie unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1-(D-Glucopyranosyluronamido)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin als farblosen Feststoff; F= 114-115°C.

Ä KBr':'2,90-3,05; 3,35; 3,40; 3,50; 5,95; 6,20; 6,35; 6,75; ■■v 700 705 720 735 780 825 855 870 900

max 7,00; 7,05; 7,20; 7,35; 7,80; 8,25; 8,55; 8,70; 9,00; 9,20; 9,50; 9,85; 10,30; 11,00; 11,50; 11,60; 1^,30; 13,00; 13,45λ/.

CDCl : 1,05-1,53 m(9H^; 1,95 m(3H); 2,75-5,00 in(12H);

5,55 m(lH|; 6,32-b,75 ni(2H); 7,05-7,35 In(IH; ppm

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Beispiel 29

Eine Mischung aus 1,7 g 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-galactaroyldichlorid und 3,56 g Ethoxychin wurde drei Stunden unter Rühren auf 12OC erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde in heißem Aceton suspendiert und der ausgefallene Feststoff aus Ethoxychinhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat im Verhältnis 9:1 über eine Kieselsäuresäule chromatographiert. Man erhielt 0,65 g Di-(6-ethoxy-1 ^-di

amido-2,3,4,5-tetra-O-acetyl-glactarsäure; F = 254,5-255,5 C (Aceton).

15,55,-,.

Λ CDCl- : 1,00-2,20 m(36H); 4,10 quartet (J=7,0Hz; 4H); ^V * 4,82 s(2H); 5,60 ra(2H)j 5,67 .s(2H/j 6,60-6,97 m(4H)j 7,30-7,57 m(2H) ppm.

Beispiel 30

5 g Ethoxychinglucosid wurden durch Vermischen unter sterilen Bedingungen in 95 g Propylenglykol gelöst. Diese Lösung kann für Injektionen verwendet werden.

Beispiel 31

Eine Mischung aus:

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Ethoxychingalactosid 5,0 g

Lactose 15,0 g

Sojabohnenmehl 80,0 g

wird sorgfältig in einem Fisher-Kendall-Mischer gemischt. Diese Mischung kann als Zusatz zu Tierfutter verwendet werden.

Beispiel 32

50 Teile Ethoxychingalactosid und 200 Teile Lactose mit U.S.P.Reinheit werden mit einer 10 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon-K30 in Isopropanol granuliert. Zu dem getrockneten gesiebten Granulat werden 5 % trockene Stärke und 0,3 % Magnesiumstearat gegeben, worauf gemischt wird. Die gesamte Masse wird zu Tabletten von jeweils etwa 0,265 g verpreßt, von denen jede 50 mg Ethoxychingalactosid enthält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Wirksamkeit verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formel I. In allen Beispielen wurden Albinomäuse verwendet. Die Mäuse der Gruppe A erhielten eine Diät mit wenig Vitamin E (8 ppm) während sechs Wochen, mit der man 12 Tage nach der Geburt begann. Durch diese Behandlung wurde ein merklicher Vitamin E-Mangel und damit eine beträchtlich erhöhte Empfindlichkeit gegen Eisenvergiftung hervorgerufen. Die Mäuse der Gruppe B erhielten reguläres handelsübliches Futter (Vitamin E in einer

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Konzentration von 150 ppm). Beide Gruppen der Versuchsmäuse hatten das gleiche Alter.

Beispiel 33

15 Mäuse mit Vitamin Ε-Mangel (Vitamin E-Blutspiegel 0,2 mg %) der Gruppe A und 20 regulär gefütterte Mäuse (Vitamin E-Blutspiegel 1,4 mg %) der Gruppe B erhielten intraperitoneal eine 10 %ige Lösung eines Eisen-Dextran Komplexes in einer Menge von 1000 mg Fe/kg Körpergewicht. Die bei der Gruppe A nach 5 Tagen beobachtete Mortalität betrug 14/15, in der Gruppe B 1/20.

Beispiel 34

8 Mäuse mit Vitamin Ε-Mangel erhielten subkutan eine 20 %ige Lösung von Ethoxychinglucosid in Propylenglykol in einer Menge von 200 mg/kg Körpergewicht. Sofort darauf wurde intraperitoneal in einer Menge von 1000 mg/kg Körpergewicht eine 10 %ige Lösung des Eisen-Dextran Komplexes injiziert. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 1/8.

Beispiel 35

Das Beispiel 34 wurde wiederholt, jedoch wurde die Ethoxychinglucosidlösung subkutan in einer Menge von 400 mg/kg Körpergewicht bei 10 Mäusen injiziert. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 0/10.

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Beispiel 36

Eine Mischung aus einer 10 %igen Eisen-Dextran Lösung und einer 20 %igen Lösung des Ethoxychinglucosids in Propylenglykol wurde.hergestellt und intraperitoneal in einer Menge von 1000 mg Eisen und 200 mg Glucosid/kg Körpergewicht an 8 Mäuse verabfolgt, die an Vitamin Ε-Mangel litten. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 1/8.

Beispiel 37

Das Beispiel 34 wurde mit Ethoxychingalactosid anstelle von Ethoxychinglucosid wiederholt. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 2/8.

Beispiel 38

Das Beispiel 34 wurde an 9 Mäusen wiederholt, wobei man 1-(2-Acetamido-3,4,ö-tri-O-acetyl-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Dimethylsulfoxid in einer Menge von 250 mg/kg Körpergewicht anstelle des Ethoxychinglucosids in Propylenglykol verwendete. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 2/9.

Beispiel 39

Beispiel 36 wurde mit 1- (2-Acetamido-D-glucopyranosyl) -.6-ethoxy-1 ^-dihydro^,2,4-trimethylchinolin anstelle von Ethoxychinglucosid wiederholt. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 1/8,

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Beispiel 40

Das Beispiel 36 wurde an 10 Mäusen unter Verwendung von 1-D-XyIopyranosyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin anstelle von Ethoxychinglucosid wiederholt. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 1/10.

Beispiel 41

Eine feinteilige pulvrige Mischung aus 3,3 g Eisen-Dextran Pulver, das 30 % Eisen enthielt, 0,2 g Ethoxychinglucosid und 0,1 g Natriumchlorid wurde unter gutem Schütteln in Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 10 ml Lösung zu erhalten. Die so hergestellte Lösung wurde intraperitoneal in einer Menge von 100 mg Eisen und 200 mg Ethoxychinglucosid/kg Körpergewicht an 9 Mäuse verabfolgt, die an Vitamin Ε-Mangel litten. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 0/9.

Beispiel 42

8 an Vitamin Ε-Mangel leidende Mäuse erhielten an drei aufeinander folgenden Tagen täglich subkutan Ethoxychinureid. Die jeweils injizierte Dosis entsprach 100 mg Ethoxychin/kg Körpergewicht. Die untersuchte Verbindung wurde so in Propylenglykol gelöst, daß die erforderliche Dosis durch Injektion von 0,1 ml Lösung je 10 g Körpergewicht erzielt wurde. Zusammen mit der letzten Injektion Ethoxychinureid wurde Eisen-Dextran Lösung in einer Menge von 1000 mg Eisen/kg Körpergewicht intraperitoneal

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injiziert. Die Mortalität betrug nach 5 Tagen 0/8.

Beispiel 43

Das Beispiel 42 wurde an 8 Mäusen wiederholt, jedoch wurde Ethoxychingluconamid-pentaacetat anstelle des Ethoxychinureids verwendet. Die Mortalität nach 5 Tagen betrug 1/8.

Beispiel 44

Fein gemahlenes Futter mit geringem Vitamin E-Gehalt wurde homogen mit Ethoxychinureid vermischt und auf einen Gehalt von 0,2 % Gewicht/Gewicht Ethoxychin eingestellt.

Zwei Gruppen, A und B, von jeweils 8 an Vitamin Ε-Mangel leidenden Mäusen wurden ad libitum mit dem obigen Futter gefüttert. Nach drei Tagen erhielt die Gruppe A eine intraperitoneale Eisen-Dextran Injektion in einer Dosis von 1000 mg Eisen/kg Körpergewicht.

Die Gruppe B erhielt die gleiche intraperitoneale Injektion, jedoch nach sieben Tagen.

Die Tiere wurden nach der Eisen-Dextran Injektion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen beobachtet.

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Die Mortalität betrug: 0/8 für die Mäuse der Gruppe A und 0/8 für die Mäuse der Gruppe B.

Beispiel 45

Das Beispiel 44 wurde an zwei Gruppen von jeweils 8 Mäusen wiederholt, wobei man anstelle des Ethoxychinureids Ethoxychingalactosid verwendete.

Die beobachtete Mortalität betrug 2/8 für die Mäuse der Gruppe A und 0/8 für die Mäuse der Gruppe B.

Beispiel 46

5 ml Anteile einer Leberzellensuspension in Eagles Minimal Essential Medium (MEM) mit einer Konzentration von 4-10 Zellen/ml wurden in drei sterile Gewebeschalen (Falcon) verteilt. Eine vierte Schale wurde für die Blindlösung verwendet. Anschließend wurde Ethoxychingluconamid in Form einer 0,2 %igen wässrigen Lösung zu allen Schalen gegeben, um die folgenden Zusammensetzungen zu erzielen:

Probe, Nr.	Zellsuspension in MEM	Ethoxychinglucon- amid, Menge	Inkuba tionszeit
1	5 ml	400 y	4
2	5 ml	200 y	4
3	5 ml	200 γ	1
4	5 ml Blind- probe, keine Zellen nur MEM	400 ν	4

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Die Schalen wurden in einem CO₂-Brüter bei 37 C bebrütet, und zwar die Schale Nr. 3 eine Stunde, die Schalen Nr. 1, 2 und 4 jeweils vier Stunden. Dann wurden die Schalen aus dem Brüter entnommen und fünf Minuten bei 1500 U/Min, zentrifugiert. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Rückstände wurden in Benzol gelöst und in den in typischer Weise fluoreszierenden Extrakten der Proben 1, 2 und 3 wurde Ethoxychin durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen. Mit der angegebenen Methode konnte kein Ethoxychingluconamid festgestellt werden.

Dagegen zeigte der Extrakt der Probe Nr. 4, der in gleicher Weise behandelt worden war, deutlich das Vorhandensein von Ethoxychingluconamid, aber nicht das von Ethoxychin.

sch:kö

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Claims

UEXKULL & 3TOLBERG

BESELERSTPASSE 4 2000 HAMBURG 52

PATENTANWÄLTE

DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANtKE

Abic Ltd.

Hayozma St.
Ramat Gan/Israel

(Prio: 27. Januar 1977
IL 51342 - 14673)

Hamburg, 16. Januar 1978

6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinderivate und Verfahren zu ihrer· Herstellung

Patentansprüche

6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinderivate der
allgemeinen Formel I

CH.

ClL₁

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ORIGINAL INSPECTED

in der A die Gruppe

I. O = C

darstellt, wobei

B die folgenden Bedeutungen hat:

a. (CHOR') R, wobei R¹ Wasserstoff, Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppen; Rs-CH₉OH, Carboxyl-, Carboxylalkyl-, Carboxyaryl-, Carboxyarylalkyl- oder Carboxamidgruppen oder die Gruppe -COR"' bedeutet, in der R"' der 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinrest ist oder die Gruppe -CH OR", in der R" ein Acyl-, Aralkyl- oder Alkylrest ist, und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet;

b. (CHR¹¹¹¹J_1nN⁺R₁R₂R₃X^-, wobei R"" Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischer Rest oder der Rest -(CH₉) COOH ist, in dem q = 1-3 bedeutet; R₁, R₉ und R-. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste bedeuten und zwei dieser Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können; X ein nichttoxisches physiologisch annehmbares salzbildendes Anion ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,;

809831/071·

c. (CHR"") NR₁R₉, wobei R"", R₁, R₉ und m die gleiche Bedeutung haben wie oben und R₉ auch eine das Stickstoffatom blockierende Gruppe sein kann?

d. NR¹ ..R¹ ₉, wobei R¹- und R'„gleich oder verschieden sind und substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste bedeuten,

2 Wasserstoffatome sind oder zusammen mit dem Stick- : stoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können;

e. OR₄/ wobei R. eine Aryl-, Alkyl-, Polyhydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe sein kann oder die Gruppe

(E)

H
in der E

^Rc R

5 ι

-CH-(CHR,) -CH
b ρ

darstellt, wobei R₁- R_fi und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, -CH₉OH, -CH-OAcyl, -OH, -OAcyl, -NHAcyl, -NH₉, -N⁺H₃X^- sind und X die oben angegebene Bedeutung hat, oder einer dieser Substituenten -COORo sein kann, wobei R_R Wasserstoff, ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl^ oder Aralkylrest ist; ρ = 1 oder 2 und q = 0 oder 1 bedeutet;

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f. ο.

wobei E die oben angegebene Bedeutung hat und g. Halogen, oder
II. die Gruppe

(E)

in der E die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Abweichung , daß

a. R_Q nicht Wasserstoff ist und

b. R₁-, R_fi und R₇ nicht -N H,X bedeuten, R,-, R_fi und R_ aber auch -CONH- sein können.
2. 1-(2,3,4,e-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
3. 1-D-Glucopyranosyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2 _r2,4-trimethylchinolin.
4. 1-(2,3,4_f5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl)-6-ethoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
5. 1-D-Gluconyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2_r2,4-trimethylchinolin.

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6. 1 - (2,3,4,ö-Tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
7. 1-D-Galactopyranosyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
8. 1 -(2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-D-glucopyranosyl) 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
9. 1-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
10. 1-(2,3_/4-Tri-0-acetyl-D-xylopyranosyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
11. 1-D-Xylopyranosyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
12. 1-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
13. 1—(1,2,3,4-Di-0-isopropyliden-6-D-galactopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

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14. I-Ce-D-Galactopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
15. 1 -(1,2,3,4-Tetra-0-acetyl-6-D-glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.
16. 1 -(6-D-Glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin·

17. 1-Carbomethoxy-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

18. 1-(1-D-Glucopyranosyloxycarbonyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

19. 1-Carboxamido-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

20. 1-Carbobenzoxyglycyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

21. i-(Carbobenzoxy-ß-alanyl)-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

22. 1-Glycyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

23. 1-Glycyl-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolintartrat.

809831/071·

_ 7 —

.. 1 - (ß-Alanyl) -6-ethöxy-i ,2^dihydro-2 ,2 ,4-trimethylchinOlin.

25. Ί-Cß-Alanyl)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolintartrat.

26, 1-(Methyl-tri-O-acetyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2/4-trimethylchinolih.

27.1-CMethyl-D-glucopyranosylurono)-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2 _r 4-trimethylchinolin.

28. 1-(D-Glucopyranosyluronamido)-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin.

29. Di-(6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-i-chinolyl)-amido-2,3,4,5-tetra-O-acetyl-glactarsäure.

30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,

in denen A die Gruppe -C=O

(CHOR¹) R bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinölin in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem geschützte Hydroxylgruppen aufweisenden Säurehalogenid umsetzt, und gegebenenfalls die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.

909831/071«

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol oder Äther verwendet.

33. Verfahren nach Anspruch 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchführt.

34. Verfahren nach Anspruch 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Triethylamin, N-N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat oder überschüssiges 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin verwendet.

35. Verfahren nach Anspruch 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen aus Alkyl-, Aralkyl- und Acylgruppen, zum Beispiel Methyl-, Benzyl-, Acetyl- und Benzoylgruppen bestehen.

36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen A die Gruppe O=C- (CHR"") N⁺R₁R₉R-X" oder

lit I Lt J

O=C- (CHR"") NR₁R bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin mit einem eine geschützte Aminogruppe aufweisenden Acylhalogenid

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umsetzt, die schützende Gruppe in an sich bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die schützende Gruppe eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe ist.

38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen A die Gruppe O=C-NR'.jR¹~ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlorcarbony1-6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten wasserfreien Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt.

39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen A die Gruppe

(E)

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem geschützte Hydroxylgruppen und geschützte Aminogruppen aufweisenden Glycosylhalogenid um-

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setzt und gegebenenfalls die schützenden Gruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Aceton, Methylethylketon oder Dioxan ist.

42. Verfahren nach Anspruch 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchführt.

43. Verfahren nach Anspruch 39 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, überschüssiges 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin oder Kaliumcarbonat verwendet.

44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen A die Gruppe O=C-OR. bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlorcarbonyl-6-ethoxy-i,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₄OH umsetzt und gegebenenfalls die schützenden Gruppen der Polyhydroxylverbindungen in an sich bekannter Weise abspaltet.

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45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 60 bis 14O°C durchführt.

46. Verfahren nach Anspruch 44 und 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt. ■"■■.. '..■--■■

47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol; einen Äther, zum Beispiel Dioxan oder ein Keton, zum Beispiel Methyl-ethyl^keton verwendet.

48. Verfahren nach Anspruch 44 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, überschüssiges 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin oder Kaliumcarbonat verwendet.

49. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und außerdem solche enthält, in denen B die Gruppe -NR¹ ..R-bedeutet, wobei einer der Substituenten R¹,, und R _o Wasser— stoff ist und der andere die oben angegebene Bedeutung hat.

50. Zubereitung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Eisenpräparat enthält.

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51. Zubereitung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Eisenpräparat aus Eisendextran besteht.

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