DE69831233T2 - Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 5,5-bis-substituierten Barbitursäure. Diese Verbindungen zeigten eine ausgeprägte antimetastatische und antitumorische Wirkung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In der Vergangenheit wurde die Therapie von Tumoren durch chirurgische Eingriffe, Strahlenbehandlung und Chemotherapie ausgeführt. Die Nachteile der letzteren liegen insbesondere in der Toxizität der zytotoxischen Wirkstoffe, welche gewöhnlich nicht auf die Krebszellen beschränkt ist, und in der von Krebszellen erworbenen Widerstandsfähigkeit gegenüber einigen der am häufigsten verwendeten Wirkstoffe, was das Endergebnis der Therapie beeinträchtigt.
  • Andererseits ist die Entfernung des primären Tumors durch einen chirurgischen Eingriff nicht immer möglich und hindert die am stärksten metastasierenden Tumore wie beispielsweise Brustkrebs oder ein Melanom in keinem Fall daran, in andere Zielorgane einzudringen, welche Monate oder Jahren nach der chirurgischen Behandlung weitere Sekundärtumore bilden. Gewöhnlich stellen diese Sekundärtumore die hauptsächliche Todesursache des Patienten dar.
  • Über die Jahre wurde es augenscheinlich, dass es bei der Therapie von metastasierenden Tumoren unwahrscheinlich ist, die vollständige Heilung des Patienten zu erreichen: Deshalb wird die Behandlung mit zytotoxischen Wirkstoffen nun vielmehr als ein palliatives und lebensverlängerndes Verfahren als ein Heilverfahren angesehen. Eine chronische Behandlung mit einem eine niedrige Toxizität aufweisende Wirkstoff ist vorzuziehen, während der Wirkstoff darauf hin ausgerichtet ist, das Fortschreiten der Erkrankung zu kontrollieren. Ein Beispiel für eine derartige Therapie ist die Behandlung von invasivem Brustkrebs mit Tamoxifen.
  • Die Anstrengungen vieler Wissenschaftler waren in letzter Zeit auf die Entwicklung von Wirkstoffen gerichtet, die in der Lage sind, den invasiven Tumorprozess, welcher zur Metastasenbildung führt, zu hemmen. Unter den Zielen, die im Hinblick auf eine mögliche antimetastatische Aktivität bis jetzt bewertet wurden, scheint die Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen eines vielversprechendsten Ziele.
  • Die Matrix-Metalloproteinasen (oder Metalloproteasen), welche in den Krebszellen hochgeregelt sind, bauen die extrazelluläre Matrix ab und tragen zur Propagation der Tumorzellen in die Blutbahn bei, um so die Zielorgane, wo sich die Metastasen entwickeln, zu erreichen. Darüber hinaus stehen sie mit Tumorwachstum und Angiogenese im Zusammenhang. Da verschiedene Typen derartiger Proteasen im Organismus vorkommen und mit der Regulierung von Vitalfunktionen im Zusammenhang stehen, ist eine selektierte Hemmung einer bestimmten Kombination von MMPs wünschenswert, um so toxische Nebenwirkungen zu vermeiden, besonders bei einer chronischen Behandlung.
  • Zahlreiche Verbindungen sind literaturbekannt [siehe Übersichtsartikel: Beckett et al., DDT 1, 16 (1996)] oder werden in der Patentliteratur beschrieben [WO-A-92/09563 von Glycomed, EP-A-497 192 von Hoffmann-La Roche, WO-A-90/05719 von British Biotechnology, EP-A-489 577 von Celltech, EP-A-320 118 von Beecham, US-A-4,595,700 von Searle]. Insbesondere wurden Batimastat und Marimastat von British Biotechnology entwickelt und letzteres befindet sich nun zur Prüfung in einer klinischen Studie. Diese Verbindungen sind jedoch Breitbandinhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen und die Therapie mit diesen Molekülen kann deshalb mit einer unerwünschten Toxizität verbunden sein.
  • Es ist deshalb offensichtlich, dass es noch immer einen großen Bedarf nach neuen Verbindungen als Kandidaten für eine chronische Antitumortherapie gibt, welche eine niedrige Toxizität und eine ausgeprägte Aktivität bei der Hemmung sowohl von Tumorwachstum als auch beim Metastasierungsprozess aufweisen.
  • Wir haben eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die eine ausgeprägte hemmende Wirkungen gegenüber Matrix-Metalloproteinasen aufweist und antimetastatische sowie antitumorische Aktivität aufweist.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    • – R eine W-V-Gruppe ist, in welcher W eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte (C1-C8)Alkyl- oder eine (C2-C8)Alkenylgruppe darstellt; V einen gesättigten oder ungesättigen Monozyklus oder Bizyklus darstellt, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls mit einer (C1-C4)Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe substituiert sein kann; oder W-V eine (C1-C20)Alkylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere aus Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome oder durch eine N(R5)-Gruppe, in welcher R5 aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Acyl ausgewählt ist, unterbrochen oder beendet sein kann;
    • – n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    • – A ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen: R1, -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, -N(R2)-CHR6-CO-R7, -N(R2)-T-NR3R4, in welchen
    • – T eine -CO- oder -SO2-Gruppe darstellt;
    • – m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
    • – R1 ausgewählt ist aus -OH, (C1-C4)Alkoxy, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Benzylamino, Phenoxy- oder Benzyloxygruppen, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido substituiert sein können; oder eine Gruppe der Formel -N(R9)-CO-R10 ist, in welcher R9 und R10 zusammen mit der N-CO-Gruppe, mit welcher sie verknüpft sind, ein 5- bis 7-gliedriges Lactam bilden, welches gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido;
    • – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, Phenyl- oder Benzylgruppen, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; oder R2 eine Het-(C1-C2)alkylgruppe ist, in welcher Het ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, der 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert sein kann;
    • – R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenetyl, welches gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkoxy, -SO2NH2 substituiert sein kann;
    • – R4 eine -(CH2)p-B-Gruppe ist, worin p 0, 1 oder 2 ist und B ausgewählt ist aus (C1-C8)Alkyl; Benzydryl; monozyklisch oder bizyklisch, gesättigt oder ungesättigt, welche gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido;
    • – R6 eine -(CH2)q-D-Gruppe ist, in welcher q 0, 1 oder 2 ist und D ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C4)Alkyl; ein Monozyklus oder Bizyklus, gesättigt oder ungesättigt, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido;
    • – R7 ausgewählt ist aus -OH, (C1-C8)Alkoxy, -NHR3, -NH-CH(R6)-COR8, in welchem R8 wiederum ausgewählt ist aus -OH, (C1-C8)Alkoxy oder -NHR3 und R3 wie oben definiert ist;
    • – R9 und R10 jeweils dieselben Bedeutungen besitzen wie R3 bzw. R4, wenn sie aber mit der N-CO-Gruppe zusammengefasst werden, mit der sie verknüpft sind, bilden sie ein 5- bis 7-gliedriges Lactam, welches gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Enantiomere, Racemate, Diastereoisomere, Tautomere der Verbindungen der Formel (I) oder Gemische davon sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen.
  • Die Verbindungen verfügen über eine ausgeprägte Aktivität als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.
  • Nach den erfindungsgemäßen Bedeutungen bezeichnet "Halogen" ein aus Chlor, Brom, Iod oder Fluor ausgewähltes Atom.
  • Mit den Ausdrücken "Monozyklus" oder "Bizyklus" werden Cycloalkane oder Arylgruppen bedacht, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decalinyl, Phenyl oder Napthalenylgruppen. Bevorzugte Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl.
  • Bevorzugte Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heterozyklen, gegebenenfalls benzanelliert, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Tiomorpholin, Piperazin, Pyran, Oxadiazol, Tiophen, Furan, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Benzopyrimidin, Benzopyrazin, Benzofuran, Benzothiophen, Benzothiazol, Benzopyran.
  • Bevorzugte Beispiele für Lactame, gegebenenfalls benzanelliert, sind Pyrrolidinon, Caprolactam, Phthalimid, Benzisothiazol-3-(2H)-on-1, 1-Dioxid, 2-Imidazolinon, Benzopyrimidin-2,4-dion, Benzopyrimidin-4-on, 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, Piperidin-2,3-dion. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, in welchen n 1 ist. A R1 oder eine -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-COR10-Gruppe ist und R ausgewählt ist aus einer (C6-C20)Alkyl-, Biphenyl-, Phenoxyphenyl- oder (C1-C4)Alkoxyphenylgruppe. Besonders bevorzugt sind diejenigen, in welchen m 2 ist und R2 eine (C1-C4)Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist sowohl die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Erkrankungen, welche einer Behandlung mit Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen zugänglich sind als auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine wirksame Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) im Gemisch mit geeigneten Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch das folgende mehrstufige Verfahren hergestellt werden:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00080001
      in welcher R die oben beschriebenen Bedeutungen besitzt mit einem Reaktanten der Formel (III): X-(CH2)n-COR1 (III)in welchem n und R1 die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen aber R1 bevorzugt eine Estergruppe ist und X eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine p-Toluolsulphonyloxy- oder eine Methansulfonyloxygruppe ist. Gewöhnlich wird die Reaktion in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen in einem Bereich von 0°C bis 100°C durchgeführt, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 50°C. Die Verwendung eines aprotischen dipolaren Lösungsmittels und eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats sind bevorzugte Reaktionsbedingungen.
    • (b) Entfernen der R1-Estergruppe, z.B. durch alkalische Hydrolyse für den Fall eines Alkylesters oder durch Hydrogenolyse im Fall eines Benzylesters.
    • (c) Funktionalisieren der in Schritt (b) erhaltenen Carboxygruppe der Verbindung mit Ammoniak, Mono- oder Di(C1-C4)alkylamin oder einer Zwischenstufe der Formel (IV) HN(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, (V) HN(R2)-CHR6- CO-R7, (VI) HN(R2)-T-NR3R4 oder (VII) HN(R9)-COR10, in welchen R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 und m dieselben Bedeutungen wie oben beschrieben besitzen. Diese Reaktion wird durch Aktivieren der Carboxygruppe auf üblichem Weg durchgeführt, wie beispielsweise als Acylchlorid (welches aus dem Carboxyderivat mittels Thionylchlorid erhalten werden kann), als N-Hydroxysuccinimidoester (aus der Reaktion der Carboxygruppe mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Morpholinoethylisonitril erhältlich), als Imidazolidderivat (durch die Reaktion der Carboxygruppe mit Carbonyldiimidazol erhältlich) und dergleichen oder durch Kondensieren des Carboxyderivats mit den Zwischenstufen der Formeln (IV), (V) oder (VI) in Gegenwart eines Mittels zur Kondensation wie beispielsweise Cyclohexylcarbodiimid und dergleichen. Spezifische Beispiele für solche Reaktionen mit Harnstoffderivaten der Formel (VI) werden in Z. Chem., 25, 398–9 (1985), J. Med. Chem., 23, 857–861 (1980) und J. Indian Chem. Soc., 70(6), 597–9 (1993) beschrieben, welche hierin durch Referenzangabe eingeschlossen sind.
    • (d) Gegebenenfalls Trennen der Enantiomere oder Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I) durch gewöhnliche Verfahren wie beispielsweise Säulenchromatographie oder Kristallisierung oder optische Trennung der Enantiomere durch Behandlung mit optisch aktiven Säuren oder Basen.
    • (e) Gegebenenfalls Bilden eines Salzes der aus den Schritten (a), (b) oder (c) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen.
  • Ein alternatives Verfahren, um die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, in welchen A -N(R2)-CO-NR3R4 ist und R3 Wasserstoff ist, ist es, Carboxyderivate der Formel (I) (A = OH) oder das Acylchlorid oder Bromid davon mit einem Diimid der Formel (IX) R2N=C=NR4 in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 50°C, stärker bevorzugt bei Raumtemperatur, umzusetzen. Beispiele für eine solche Reaktion können gefunden werden in Synthesis, 11, 954 (1991), J. Het. Chem., 22(4) 1009–10 (1985), Arch. Pharm., 318(12), 1052–70 (1985), Helv. Chim. Acta, 70(1), 262–70 (1987), Eur. J. Med. Chem., 24, 421–6 (1989) und J. Org. Chem., 54, 2428–32 (1989), welche hierin durch Referenzangabe eingeschlossen sind.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird die Synthese von 5-Phenylbarbitursäure in Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 107, 139–45 (1981) beschrieben. Im Allgemeinen werden sie durch Umsetzen eines 2-substituierten Malonsäurederivats der Formel (VIII)
    Figure 00100001
    in welchem R die oben beschriebenen Bedeutungen besitzt und R' ein Wasserstoff oder eine (C1-C4)Alkylgruppe ist, mit Harnstoff in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise alkalischem Methoxid oder Ethoxid in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind die Verwendung von Natriummethoxid in Methanol unter Rückfluss.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind wiederum bekannte oder kommerzielle Produkte oder können beispielsweise aus dem entsprechenden Dialkylmalonat durch Kondensation mit einer geeigneten R-X-Gruppe, wobei X die oben beschriebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base, hergestellt werden. Die Zwischenstufen der Formel (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (IX) sind gewöhnlich bekannte Verbindungen oder können gemäß gut bekannten Verfahren, welche zum Allgemeinwissen des erfahrenen chemischen Fachmanns zählen, hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (IV) durch Funktionalisieren eines 1-α-Diamins an den Stickstoffatomen oder durch Umsetzen eines α-Chlor- oder Bromamins mit einem anderen Amin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überschusses desselben Amins einer anderen Base, erhalten werden. Verbindungen der Formel (V) sind Aminosäuren und können natürliche oder synthetische Aminosäuren sein. Letztere können beispielsweise gemäß den in R. M. Williams "Synthesis of Optically Active I-Aminoacids", Pergamon Press, 1989, beschrieben Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VI) sind Harnstoff- oder Sulfamidderivate und können, falls nötig, durch bekannte Verfahren hergestellt werden, welche beispielsweise, für die Harnstoffderivate, die Reaktion eines Amins mit der Formel R3R4NH mit einem Isocyanat der Formel R2-N=C=O oder durch die aufeinanderfolgenden Reaktionen von Phosgen oder Carbonyldiimidazol mit Aminen der Formel R3R4NH bzw. R2-NH2 umfassen. Die Acylsulfamidderivate werden beispielsweise durch Reaktion eines substituierten Sulfamids der Formel R3R4N-SO2-NH(R2) mit dem Acylchlorid des Barbitursäurederivats erhalten wie es beschrieben ist in J. Het. Chem., 15, 221 (1978), J. Chem. Soc. Perg. Trans., 4, 643–5 (1986) und Collect. Czechosl. Chem. Com., 49(4), 840–51 (1984), welche hierin durch Referenzangabe eingeschlossen sind. Andere Synthesen von Sulfamidderivaten sind beschrieben in Ber. Dtsch. Chem. Ges., 100, 2719 (1967), J. Med. Chem., 8, 766 (1965), J. Org. Chem., 54(24), 5824 (1989) und J. Med. Chem., 33, 585–91 (1990), welche hierin auch durch Referenzangabe eingeschlossen sind.
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro in einem pharmakologischen Test zur Inhibierung von MMP8 (humane neutrophile Collagenase) getestet. Dieser Test führt über Fluoreszenz zur Bestimmung der Inhibierung mittels Abbau eines fluoreszierenden Substrats (DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2, M1855 Bachem) durch die katalytische Domäne von MMP8.
  • Reagenzien:
  • 1) DNP-Substrat = DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2 (M1855 Bachem), M. W. 977,1 g/mol, Konzentration 25 μmol in DMSO; 2) Messpuffer = 50 mM Tris/100 mM NaCl/10 mM CaCl2·2H2O, mit Salzsäure auf pH 7,6 eingestellt. 3) Enzym = katalytische Domäne von MMP8 (92 kDa), Konzentration 0,055 mg/ml in Tris-Puffer. Substrat und Enzym werden mit einem Eisbad bei 0°C gehalten.
  • Inhibitionsassay:
  • Gesamtvolumen = 1 ml Lösung, welcher unter Rühren in einer Küvette gehalten wird.
    Kontrolle: 0,98 ml DMSO
    0,01 ml DNP-Substrat
    0,01 ml Enzym
    Assay: 0,98 ml DMSO
    0,01 ml DNP-Substrat
    0,01 ml Enzym
    0,01 ml Inhibitor (10 μg/ml)
  • Die Fluoreszenz sowohl der Kontrolllösung (ohne Inhibitor) als auch der den Inhibitor enthaltenden Lösung wird bei 346 nm gemessen. Die Inhibierung der katalytischen Aktivität von MMP8 führt zu einer Abnahme der Lyse der DNP-Substratbindung mit einer hierzu in Bezug stehenden Abnahme der Fluoreszenz der Lösung.
  • Der Prozentanteil der Inhibierung wird durch die folgende Formel ausgedrückt: % Inhibierung = 100 – (rel. Einheit/Zeit ohne Inhibitor/rel. Einheit/ZeitKontrolle × 100).
  • Durch Wiederholen des Experiments bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ist es möglich, den IC50-Wert zu bestimmen.
  • Der gleiche Test wurde auch mit MMP-9 (Gelatinase 92 kD) durchgeführt und die Selektivität zwischen den beiden Enzymen wurde bewertet. Von Werten für das MMP-9/MMP-8-Verhältniss, welche deutlich unter 1 liegen, wird erwartet, dass sie zu weniger toxischen Nebenwirkungen führen, da MMP-8 stärker als MMP-9 in die Regulierung von Vitalfunktionen involviert zu sein scheint.
  • Tabelle 1 zeigt die biologischen Ergebnisse für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen im Vergleich mit dem bekannten Matrix-Metalloproteinase-Inhibitor Batimastat:
  • Tabelle 1 - Inhibierung der MMP-8 und MMP-9 katalytischen Domäne
    Figure 00140001
    Batimastat
  • Die Daten zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Bezug auf Batimastat eine gesteigerte Selektivität aufweisen (MMP-9/MMP-8-Verhältnisse von 0,18 bis 0,2 gegenüber einem Wert von 0,93 für Batimastat). Dies bedeutet, dass sie nicht über die typische Toxizität verfügen sollten, welche die Verwendung von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren im Menschen einschränkt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen auch in einem Test zur Chemoinvasion Aktivität auf. Im Test zur Chemoinvasion wurden die Costar Transwell-Kammern zur Zellkultur (Durchmesser: 6,5 mm, Porengröße: 8 μm) mit 100 μl Typ IV-Collagen (verdünnte Lösung 50 μg/ml, anschließendes Verdampfen über Nacht) beschichtet. Durch das gleiche Verfahren wurden die Kammern mit einer zweiten Schicht von Typ IV-Collagen beschichtet (100 μl der Lösung bei einer Konzentration von 50 μg/ml). Vor der Verwendung wurden die Kammern zweimal mit sterilem Wasser gespült und für etwa 1 Stunde bei 37°C in serumfreiem Medium (DMEM) inkubiert.
  • Die humanen Fibrosarkom-HT1080-Zellen wurden durch Trypsin-EDTA-Behandlung geerntet, mit DMEM + 10% FCS gewaschen und für wenigstens 30 min bei 37°C im gleichen Medium inkubiert. Die Zellen wurden dann mit serumfreiem DMEM gewaschen und im serumfreien DMEM, welchem 0,1% BSA (Fraktion V) hinzugefügt worden waren, resuspendiert, gezählt und verdünnt, um eine endgültige Dichte von 3 × 105 Zellen/ml zu erhalten.
  • Die präinkubierten Einsätze werden abgesaugt, um das serumfreie Medium zu entfernen. Der untere Abschnitt der Kammern ist mit 600 μl DMEM + 20% FCS + 1% BSA (Fraktion V) + zu testende Verbindung gefüllt. 200 μl Zellsuspension (6 × 104 Zellen), welche die zu testende Verbindung enthalten, werden zum oberen Abschnitt hinzugefügt und die Kammern werden bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre mit CO2 inkubiert. Nach den ersten 24 Stunden Inkubation wird das Medium sowohl aus den oberen als auch den unteren Abschnitten durch frische Suspensionen ersetzt und die Kammern werden für weitere 24 Stunden inkubiert.
  • Die inkubierten Filter werden anschließend mit PBS gewaschen, die Zellen 15 min in 4% Paraformaldehyd fixiert, in Methanol permeabilisiert (10 min, –20°C) und mit May-Grunwald-Giemsa angefärbt. Auf der Oberseite der Filter anhaftende Zellen werden mit einem Baumwolltupfer entfernt, die Filter vom Boden der Kammern entfernt und mit einem Mikroskop analysiert, um die Zahl der Zellen auf der Unterseite der Filter zu bestimmen.
  • In einem Kontrollexperiment in Abwesenheit von Metalloproteinase-Inhibitor sind HT1080-Zellen, welche Metalloproteinasen überexprimieren, in der Lage, Typ IV-Collagen abzubauen und auf die Unterseite des Filters zu wandern. Jedoch wird im Experiment mit dem Inhibitor die Aktivität der Metalloproteinasen teilweise oder vollständig inhibiert und die Zahl der Zellen, welche auf die Unterseite der Filter wandern, ist erniedrigt. Das Ergebnis des Experiments wird als Prozent der Inhibierung der Chemoinvasion im Experiment mit dem Metalloproteinase-Inhibitor ausgedrückt (0% Inhibierung im Kontrollexperiment).
  • Verbindung (C) (R = Octyl; A = -N(Bn)-(CH2)2-NHCOMe) zeigt 73% Inhibierung der Chemoinvasion bei einer Konzentration von 10–7 M, was mit einer 77%-Inhibierung des bekannten Metalloproteinase-Inhibitors GI 129471 (WO 90/05719 von British Biotechnology Ltd.) verglichen werden kann:
  • Figure 00160001
  • Aus dem oben Ausgeführten scheint hervorzugehen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, zusätzlich zu ihrer Anwendung in der Krebstherapie, bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden können, welche mit der erhöhten oder unkontrollierten Aktivität der Metzincine in Verbindung stehen, wie eine bekannte Familie von Zinkendopeptidasen mit hoher struktureller Analogie, welche die MMPs, die Astazine, die Adamalysine und die Serralysine umfasst, benannt wird. Beispiele für Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind Entzündung, Fibrose, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Ruptur einer atherosklerotischen Plaque, Aortenneurisma, Herzinsuffizienz, Restinose, septische Arthritis, Ulceration der Cornea, epidermische oder gastritische Ulcerationen, Koronarthrombose, Proteinurie, pathologische Folgen von Traumen, Emphysemen, multiple Sklerose, Osteoporose, peridontale Erkrankung oder auch Verhütungsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können täglich in Dosen, welche in einem Bereich von 0,10 mg bis 0,4 g pro Kilogramm Körpergewicht liegen, verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosis zur Therapie, um die besten Ergebnisse zu erhalten, ist die, welche die Verwendung von etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bereitstellt, wobei einheitliche Dosen verwendet werden, so dass in 24 h etwa 70 mg bis etwa 3,5 g der aktiven Verbindung an einen Patienten mit etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht werden. Eine derartige Dosis zur Theraphie kann angepasst werden, um die beste therapeutische Wirkung zu erzielen. Zum Beispiel können Dosen verabreicht werden, wobei die therapeutische Situation des Patienten berücksichtigt wird. Die aktive Verbindung kann oral, intravenös, intramuskulär oder auf einem subkutanen Weg verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten therapeutisch wirksame Mengen wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung im Gemisch mit pharmazeutisch kompatiblen Hilfsstoffen.
  • Orale Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen ein inertes Verdünnungsmittel oder einen essbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln enthalten sein oder zu Tabletten verdichtet sein. Andere orale Verabreichungsformen sind Kapseln, Pillen, Elixiere, Suspensionen oder Sirups.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnliche Zusammensetzungen können die folgenden Inhaltsstoffe enthalten (zusätzlich zur aktiven Verbindung): ein Bindemittel wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Tragacanth oder Gelatine; ein Hilfsmittel wie beispielsweise Stärke oder Lactose; ein Aufschlussmittel wie beispielsweise Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Gleitmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat; ein Verflüssigungsmittel wie beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid; ein Süssmittel wie beispielsweise Saccharose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie beispielsweise Pfefferminzgeschmack, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Wenn die Zusammensetzung in Form von Kapseln ausgewählt wird, kann sie zusätzlich einen flüssigen Träger wie beispielsweise ein Fettöl enthalten. Andere Zusammensetzungen können vielfältige Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Zusammensetzung verändern, z.B. beschichtende Mittel (für Tabletten und Pillen) wie beispielsweise Zucker oder Schellack. Das Material, welches zur Herstellung der Zusammensetzungen verwendet wird, sollte pharmazeutisch rein und in den verwendeten Dosen nicht toxisch sein.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung kann der wirksame Inhaltsstoff in Lösungen oder Suspensionen enthalten sein, welche zusätzlich die folgenden Komponenten umfassen können: ein steriles Verdünnungsmittel wie beispielsweise Wasser für Injektionen, Salzlösung, Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie beispielsweise Benzylalkohol; Antioxidanzien wie beispielsweise Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, chelatisierende Mittel wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie beispielsweise Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Anpassen der Tonizität der Lösung wie beispielsweise Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Spritzen für eine Einzeldosis, Glas- oder Plastikgefäßen eingeschlossen sein.
  • Ferner verdeutlichen die folgenden Beispiele die Erfindung.
  • Herstellung 1: N-Benzyl-N'-acetylethylendiamin
  • Zu einer Lösung von Benzaldehyd (2 ml) in 40 ml absolutem Ethanol, welche unter Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gehalten wird, wird N-Acetylethylendiamin (2,2 ml) zugegeben und wird für 18 Stunden gerührt. Anschließend wird Natriumborhydrid (969 mg) unter heftigem Rühren portionsweise zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 6 N Salzsäure (etwa 6 ml) abgeschreckt, bis die Gasentwicklung stoppt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der sich ergebende Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst und mit 6 N Salzsäure angesäuert, bis ein pH-Wert von 1,5 bis 2 erreicht ist. Die saure wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert, um Verunreinigungen zu entfernen und anschließend mit 20% Natriumhydroxid bis zu pH 11 ins Basische verschoben und ferner zweimal mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die zusammengefassten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert, um 1,367 g des Produkts als ein klares Öl zu ergeben, welches sich beim Stehen verfestigt.
    DSC [SiO2, Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid 95:5:0,5)]: Detektion u.v. und I2.
    1H-NMR in CDCl3: 1,40 ppm (bs, 1H); 1,98 ppm (s, 3H); 2,78 ppm (t, 2H); 3,35 ppm (q, 2H); 3,80 (s, 2H); 6,05 (bs, 1H); 7,30–7,40 (m, 5H)
    13C-NMR in CDCl3: ppm 140,10; 128,46; 128,33; 128,04; 127,09; 126,84; 53,51; 48,79; 47,96; 39,16; 23,26.
  • Herstellung 2: 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure
  • a) Herstellung von Ethyl-4-methoxyphenylacetat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylessigsäure (2 g) und Paratoluolsulfonsäure (230 mg) in 30 ml Ethanol wird für 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird in einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, um nach Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 2,14 g Produkt zu ergeben.
  • b) Herstellung von Ethyl-4-methoxyphenylmalonat
  • Ein Gemisch von Ethyl-4-methoxyphenylacetat (27,8 g) und Natrium (3,68 g) in 90 ml Diethylcarbonat wird für 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden zusammengefasst und zweimal mit 1 N Natriumhydroxid und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. 34,2 g Produkt werden erhalten.
  • c) Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung von 660 mg Natrium in 50 ml Ethanol werden 3,86 g Ethyl-4-methoxyphenylmalonat und 1,28 g Harnstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der durch Filtration gesammelt und in 15 ml Wasser wieder gelöst wird. Die Lösung wird durch Zugabe von 6 N Salzsäure bis zu pH = 1 bis 2 angesäuert. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen unter Vakuum bei 50°C für einige Stunden werden 2,28 g Produkt erhalten.
  • Herstellung 3: 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]barbitursäure
  • a) Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (10 g) in 150 ml Toluol werden 8 ml Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch wird für 4 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird in Toluol wieder gelöst und bis zur Trockene eingedampft. Der gleiche Schritt wird zweimal wiederholt. 11 g Produkt werden als gelbes Öl erhalten.
  • b) Herstellung von 5-[3-(4-Phenoxyphenyl)propionyl]barbitursäure
  • Zu einer Suspension von Barbitursäure (6,4 g) in 48 ml Pyridin werden tropfenweise 11 g 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eis gegossen und durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Ein Feststoff präzipitiert, welcher abgefiltert und in Methanol resuspendiert wird. Die Suspension wird für 15 min gerührt, anschließend wird der Feststoff durch Filtration gewonnen, um 12,2 g Produkt zu ergeben, Smp. 248–250°C.
  • c) Herstellung von 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]barbitursäure
  • Zu einer Suspension von 10 g 5-[3-(4-Methoxyphenyl)propionyl]barbitursäure in 100 ml Essigsäure werden portionsweise 4,5 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Gemisch anschließend auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach 30 min wird ein Feststoff durch Filtration gewonnen, der bei 50°C unter Vakuum getrocknet wird, um 8,74 g Produkt zu ergeben, Smp. 195–197°C.
  • Herstellung 4: 5-Benzylbarbitursäure
  • a) Herstellung von 5-Benzylidenbarbitursäure
  • Eine Suspension von 5 g Barbitursäure in 50 ml Wasser wird erhitzt, bis vollständige Auflösung eintritt und anschließend werden 4,3 ml Benzaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde unter Rückfluss gehalten und anschließend wird der Feststoff, welcher sich abtrennt, abfiltriert, einige Male mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 100°C getrocknet, um 8,17 g Produkt zu ergeben, Smp. > 258°C.
  • b) Herstellung von 5-Benzylbarbitursäure
  • Zu einer Suspension von 5-Benzylidenbarbitursäure (4 g) in 200 ml Methanol werden portionsweise 1,4 g Natriumborhydrid zugegeben. 10 min nach Ende der Zugabe werden 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit 1 N Salzsäure bis zu pH = 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird verdampft und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. 3,6 g des Produkts kristallisieren, Smp. 207–209°C.
  • Herstellung 5: 5-(4-Hydroxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Suspension von 5-(4-Methoxyphenyl)barbitursäure (222 mg) in 5 ml Methylenchlorid, welche bei –5/–10°C und unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird tropfenweise eine Lösung von Bortribromid (473 μl) in 2 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird für weitere 2 Stunden bei –5°C gerührt, anschließend wird die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht und für weitere 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad abgekühlt wieder auf 0°C und durch tropfenweise Zugabe von 5% Natriumyhdroxid zu pH = 9–10 ins Alkalische verschoben. Die wässrige Phase wird abgetrennt, durch einen Celite-Plug filtriert, mit einem Eisbad abgekühlt und mit 37% Salzsäure zu pH = 1 angesäuert. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der nach 1 Stunde durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum bei 60°C getrocknet wird, um 215 mg Produkt zu ergeben.
  • Herstellung 6: 5-(4-Methylphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung von Natrium (184 mg) in 12 ml Ethanol werden 0,95 ml Diethyl-2-(4-methylphenyl)malonat und 360 mg Harnstoff zugegeben und anschließend wird das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der abfiltriert und in 4 ml Wasser wieder gelöst wird. Die Lösung wird durch Zugabe von 6 N Salzsäure zu pH = 1 bis 2 angesäuert. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der durch Filtration gesammelt, mit 15 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird. 619 mg Produkt werden erhalten, Smp. 271°C.
  • Herstellung 7: 5-Octylbarbitursäure
  • a) Herstellung von Diethyl-2-octylmalonat
  • Zu einer Lösung von 2,63 g Natrium in 100 ml Ethanol wird tropfenweise eine Lösung von 19,1 ml Diethylmalonat in 10 ml Ethanol zugegeben. Der Mischung werden sukzessive 20,4 ml 1-Bromoctan, welches in 10 ml Ethanol gelöst ist, zugegeben und anschließend wird die Mischung für 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wird zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenphosphatlösung (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) partioniert. Die organische Phase wird mit 75 ml Wasser und 75 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert, um 31,8 g Produkt als Öl zu ergeben.
    1H-NMR in CDCl3: 0,80–0,95 ppm (m, 3H); 1,15–1,40 ppm (m, 18H); 1,88 ppm (q, 2H); 3,33 ppm (t, 1H); 4,19 ppm (q, 4H).
  • b) Herstellung von 5-Octylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung von Natrium (5,32 g) in 400 ml wasserfreiem Ethanol wird nacheinander eine Lösung von Diethyl-2-octylmalonat (31,5 g) in 50 ml Ethanol und 10,27 g Harnstoff zugegeben und das Gemisch wird anschließend für 2 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird schnell auf Raumtemperatur abgekühlt und der sich bildende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird anschließend in 200 ml Wasser gelöst und mit 6 N Salzsäure angesäuert, bis pH 1,5 bis 2 erreicht ist. Ein Feststoff trennt sich ab. Zu dem Gemisch werden 200 ml Ethylacetat zugegeben und es wird für 2 Stunden gerührt und anschließend werden zusätzliche 800 ml warmes Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Die zusammengefassten organischen Phasen werden mit 250 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. 21,03 g Produkt werden erhalten.
    1H-NMR in d6-DMSO: 0,77–0,80 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,80–1,95 ppm (m, 2H); 3,52 ppm (t, 1H); 11,15 ppm (s, 2H).
  • Herstellung 8: 5-Naphthylbarbitursäure
  • a) Herstellung von Ethyl-2-Naphthylacetat
  • Zu einer Lösung von 2-Naphthylessigsäure (5 g) in 50 ml Ethanol werden 0,5 g Paratoluolsulfonsäure zugegeben und anschließend wird das Reaktionsgemisch für etwa 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Diethylether gelöst, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, anschließend werden die zusammengefassten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. 5,64 g Produkt werden als gelbes Öl erhalten.
  • b) Herstellung von Diethyl-2-Naphthylmalonat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-Naphthylacetat (2 g) in 23,3 ml Diethylcarbonat, welche unter Rühren und bei Raumtemperatur gehalten wird, werden portionsweise 0,232 g Natrium zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten, anschließend konzentriert, um nicht abreagiertes Diethylcarbonat zu entfernen und 20 ml kaltes Wasser werden zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert, bis ein schwacher Säurewert erreicht ist und anschließend wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die zusammengefassten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um nach Rekristallisation aus Diethylether (19 ml) 1,015 g Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • c) Herstellung von 5-Naphthylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung von Natrium (0,32 g) in 30 ml wasserfreiem Ethanol werden nacheinander Diethyl-2-Naphthylmalonat (2 g) und Harnstoff (0,63 g) zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und anschließend wird der sich abtrennende Feststoff durch Filtration gewonnen und anschließend in 7 ml Wasser gelöst und mit 6 N Salzsäure zu pH = 1 angesäuert. Ein weißer Feststoff präzipitiert, der nach 30 min unter Rühren abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Der Feststoff wird über Nacht unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 0,96 g Produkt zu ergeben.
  • Herstellung 9: 5-(4'-Biphenyl)barbitursäure
  • a) Herstellung von Ethyl(4'-biphenyl)acetat
  • Zu einer Suspension von (4'-Biphenyl)essigsäure (6,4 g) in 60 ml Ethanol werden 1,1 g Paratoluolsulfonsäure zugegeben und anschließend wird das Reaktionsgemisch für 4 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Diethylether gelöst und die sich ergebende organische Phase wird dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, um 7,1 g Produkt als gelbes Öl zu ergeben.
  • b) Herstellung von Diethyl(4'-biphenyl)malonat
  • Zu einer Lösung von Ethyl(4'-biphenyl)acetat (7,1 g) in 60 ml Diethylcarbonat, welche unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird portionsweise Natrium (0,734 g) zugegeben und anschließend wird die Lösung für 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 65 ml kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert, bis pH = 5–6 erreicht ist Die wässrige Phase wird anschließend dreimal mit Diethylether gewaschen und die zusammengefassten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: Petrolether/Diethylether 9,4:0,6), um 7,05 g Produkt zu ergeben, Smp. 51–53°C.
  • c) Herstellung von 5-(4'-Biphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung von Natrium (0,322 g) in 40 ml wasserfreiem Ethanol werden nacheinander Diethyl(4'-biphenyl)malonat (2,2 g) und Harnstoff (0,63 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für für 3 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gewonnen. Der erhaltene Feststoff wird in 40 ml warmem Wasser wieder aufgelöst und die sich ergebende wässrige Phase wird mit 6 N Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wird 15 min gerührt, anschließend filtriert und unter Vakuum bei 60°C eingetrocknet. 1,1 g Produkt werden erhalten. Smp. > 240°C.
  • Herstellung 10: 5-(4'-Phenoxyphenyl)barbitursäure
  • a) Herstellung von N-[(4'-Phenoxybenzyl)thiocarbonyl]morpholin
  • Ein Gemisch von (4'-Phenoxyphenyl)methylketon (19,1 g), Morpholin (20 ml) und Schwefel (4,32 g) wird für 24 Stunden unter Rückfluss gehalten und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird bis zur Trockene konzentriert, um nach Kristallisation aus einem Petrolether/Ethylacetatgemisch 8:2 (600 ml) 12,2 g Produkt zu ergeben. Smp. 75–77°C.
  • b) Herstellung von (4'-Phenoxyphenyl)essigsäure
  • Eine Suspension von N-[(4'-Phenoxybenzyl)thiocarbonyl]morpholin (1,725 g) in 87 ml 10% Natriumhydroxid wird für 8 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten, anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der für 30 min gerührt und filtriert wird. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,095 g Produkt zu ergeben. Smp. 70–72°C.
  • c) Herstellung von Ethyl(4'-phenoxyphenyl)acetat
  • Zu einer Suspension von (4'-Phenoxyphenyl)essigsäure (0,456 g) in 4 ml Ethanol wird Paratoluolsulfonsäure (0,076 g) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Lösungs mittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Diethylether gelöst und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert, um 0,458 g Produkt als braunes Öl zu ergeben.
  • d) Herstellung von 5-(4'-Phenoxyphenyl)barbitursäure
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (0,27 g) in 3 ml wasserfreiem Ethanol werden 0,657 g Ethyl(4'-phenoxyphenyl)acetat, welche in 5 ml Ethanol gelöst sind, zugegeben und anschließend wird Harnstoff (0,18 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden 30 min unter Rückfluss gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und der suspendierte Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird in 8 ml Wasser wieder aufgelöst und die Lösung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wird durch Filtration gewonnen, um 0,165 g Produkt zu ergeben. Smp. > 240°C.
  • Herstellung 11: 5-Decylbarbitursäure
  • a) Herstellung von Diethyldecylmalonat
  • Zu einer Lösung von Natrium (0,46 g) in 10 ml wasserfreiem Ethanol werden 3,35 ml Diethylmalonat in 3 ml Ethanol zugegeben und anschließend wird eine Lösung von Decylbromid (4,15 ml) in 3 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden Rückfluss gehalten, anschließend wird das Präzipitat abfiltriert und das Filtrat wird bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfatlösung wieder aufgelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wird so in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • b) Herstellung von 5-Decylbarbitursäure
  • Zu einer Lösung von Diethyldecylmalonat aus Schritt a) in 40 ml Ethanol werden 2,72 g Natriumethoxid und anschließend 1,8 g Harnstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss gehalten, das Präzipitat wird anschließend abfiltriert und in 40 ml Wasser wieder aufgelöst. Die sich ergebende wässrige Lösung wird mit 6 N Salzsäure angesäuert. Der sich abtrennende Feststoff wird durch Filtration gewonnen und unter Vakuum bei 40°C über Nacht getrocknet, um 2,152 g Produkt zu ergeben. Smp. 190°C.
  • Beispiel 1: 5-Octyl-5-(ethoxycarbonylmethyl)barbitursäure
  • 4,05 g 5-Octylbarbitursäure (Herstellung 7) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. 1,16 g Natriumcarbonat werden zugegeben. Ethylbromacetat (2,25 ml) wird dem Reaktionsgemisch tropfenweise über 5 min hinweg zugegeben, anschließend wird das Gemisch etwa für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen 400 ml Wasser, 17 ml 1 N Salzsäure und 150 ml Ethylacetat partioniert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 150 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, anschließend wird sie über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrigen Phasen werden mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden zusammengefasst, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, um 6,5 g eines öligen Rückstands zu ergeben. Dieser Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1) gereinigt, um 3,87 g Produkt zu ergeben.
    Elem. Anal. (% gefunden/berechnet): C 58,79/58,88; H 8,04/8,03; N 8,47/8,58
    1H-NMR in CDCl3: 0,80–0,95 ppm (m, 3H); 1,15–1,40 ppm (m, 15H); 1,80–1,95 ppm (m, 2H); 3,18 ppm (s, 2H); 4,12 ppm (q, 2H); 8,68 ppm (s, 1H)
  • Beispiel 2: 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure
  • 3,29 g des Esters aus Beispiel 1 werden in 35 ml 1 N Natriumhydroxid gelöst und die Lösung wird für etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, anschließend durch Zugabe von 6 ml 6 N Salzsäure abgeschreckt. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der für etwa 5 Stunden gerührt und anschließend durch Filtration gesammelt wird, mit 0,05 N Salzsäure und Wasser gewaschen und abschließend unter Vakuum bei 40°C getrocknet wird. 2,84 g Produkt werden als weißer Feststoff erhalten.
    Elem. Anal. (% gefunden/berechnet): C 55,63/56,36; H 7,39/7,43; N 9,18/9,39
    1H-NMR in DMSO-d6: 0,80–0,95 ppm (m, 3H); 1,00–1,35 ppm (s, 12H); 1,60–1,80 ppm (m, 2H); 2,90 ppm (s, 2H); 11,42 ppm (s, 2H); 12,75 ppm (br s, 1H).
  • Beispiel 3: 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäurehydroxysuccinimidester
  • Zu einer Lösung von 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure (103 mg; Beispiel 2) und N-Hydroxysuccinimid (60 mg) in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, welche unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf 0 bis 5°C gekühlt wird, wird Morpholinethylisonitril (71 μl) durch eine Spritze zugegeben. Man lässt sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es für 70 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wird zwischen 0,1 N Salzsäure (20 ml) und Ethylacetat (25 ml) partioniert. Die organische Phase wird mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels führt zu 130 mg an Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wird (SiO2, Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 75:25), um 60 mg Reinprodukt als weißen amorphen Feststoff zu ergeben.
    1HNMR in CDCl3: 0,80–0,95 ppm (m, 3H); 1,15–1,40 ppm (s, 12H); 1,80–1,95 ppm (m, 2H); 2,75 ppm (s, 4H); 3,40 ppm (s, 2H); 9,28 ppm (s, 2H)
    13C-NMR in CDCl3: ppm 171,06; 169,06; 166,84; 149,15; 52,87; 39,49; 36,50; 31,65; 29,21; 29,05; 29,00; 25,49; 23,96; 22,51; 14,11
  • Beispiel 4: 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-benzylamid
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäurehydroxysuccinimidester (58 mg; Beispiel 3) in 1,5 ml Acetonitril, welche unter Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gehalten wird, wird Benzylamin (40 μl) zugegeben und anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wird zwischen 0,1 N Salzsäure (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) partioniert. Die organische Phase wird nacheinander mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Die Entfernung des Lösungsmittels führt zu 47 mg Rohprodukt als weißem Feststoff.
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure (208 mg; Beispiel 1) in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, welche unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf 0 bis 5°C gekühlt wird, wird 1,1'-Carbonyldiimidazol (124 mg) zugegeben. Man lässt sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für 4 Stunden. Anschließend wird Benzylamin (76 μl) zugegeben und es wird für 20 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird zwischen 0,1 N Salzsäure (10 ml) und Ethylacetat (15 ml) partioniert. Die organische Phase wird mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Die Entfernung des Lösungsmittels führt zu 265 mg Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wird (SiO2, Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 8:2), um 220 mg Reinprodukt als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR in DMSO-d6: 0,77–0,90 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,60–1,75 ppm (m, 2H); 2,95 ppm (s, 2H); 4,15–4,25 ppm (d, 2H); 7,15–7,40 ppm (m, 5H); 8,55 ppm (t, 1H); 11,32 ppm (s, 2H)
    13C-NMR in DMSO-d6: ppm 173,36; 169,39; 150,36; 139,01; 128,24; 127,05; 126,77; 51,57; 42,05; 41,52; 38,10; 31,12; 28,67; 28,51; 28,42; 23,54; 22,00; 13,89
    Elem. Anal. (% gefunden/berechnet): C 65,13/65,09; H 7,46/7,54; N 10,84/10,85.
  • Beispiel 5: 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-ethylendiamid
  • Zu einer Lösung von 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure (246 mg; Beispiel 2) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, welche unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf 0 bis 5°C gekühlt wird, wird 1,1'-Carbonyldiimidazol (147 mg) zugegeben. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es für 4 Stunden. Anschließend wird N-Acetylethylendiamin (88 μl) zugegeben, nach 30 min trennt sich ein weißer Feststoff ab und anschließend wird für weitere 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene konzentriert und zwischen 0,1 N Salzsäure (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) partioniert. Das Gemisch wird erwärmt, bis vollständige Lösung erhalten wird und anschließend wird die organische Phase abgetrennt, mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Die Entfernung des Lösungsmittels führt zu 295 mg Rohprodukt, welches durch Kristallisierung aus Ethylacetat/Ethanol (10 ml/2,5 ml) gereinigt wird, um 199 mg Reinprodukt als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR in DMSO-d6: 0,77–0,90 ppm (m, 3H); 1,23 ppm (s, 12H); 1,60–1,75 ppm (m, 2H); 1,78 ppm (s, 3H); 2,83 ppm (s, 2H); 2,90–3,00 ppm (m, 4H); 7,75–7,85 ppm (m, 1H); 8,00–8,10 ppm (m, 1H); 11, 25 (s, 2H)
    13C-NMR in DMSO-d6: ppm 173,32; 169,48; 169,30; 150,36; 51,47; 41,59; 38,34; 38,07; 31,11; 28,66; 28,50; 28,41; 23,53; 22,57; 22,00
    Elem. Anal. (% gefunden/berechnet): C 55,75/56,53; H 7,90/7,91; N 14,36/14,65.
  • Beispiel 6: 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid
  • 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure (215 mg; Beispiel 2) wird in Thionylchlorid (3 ml) suspendiert und das Gemisch wird für 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Die sich ergebende Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, mit wasserfreiem Toluol verdünnt und bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan (2 ml) aufgenommen und zu der sich ergebenden Lösung, welche unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf 0°C gekühlt wird, wird N-Benzyl-N'-acetylethylendiamin (180 mg; Herstellung 1) in einer Portion und sukzessive Pyridin (0,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden gerührt und anschließend wird es auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wird zwischen 1 N Salzsäure (3 ml) und Diethylether (3 ml) partioniert. Ein weißer Feststoff trennt sich aus dem Gemisch ab, der durch Filtration gewonnen und auf dem Filter nacheinander mit Wasser und Ethylacetat gewaschen wird. Das isolierte Präzipitat wird in warmem Ethylacetat (20 ml) gelöst und die sich ergebende Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat unter Rückfluss pulverisiert, um 180 mg Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    DSC [SiO2, Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol 85:15]: Detektion u.v. und I2; Smp. = 184,5–185,5°C
    1H-NMR in DMSO-d6: 0,80–0,95 ppm (m, 3H); 1,10–1,35 ppm (s, 12H); 1,60–1,80 ppm (m, 2H); 1,70 und 1,85 ppm (zwei s, 3H); 3,00–3,30 ppm (m, 4H); 3,35 ppm (s, 2H); 4,45 und 4,60 ppm (zwei s, 2H); 7,05–7,45 ppm (m, 5H); 7,80 und 8,00 ppm (zwei t, 1H); 11,28 ppm (s, 2H)
    Elem. Anal. (% gefunden/berechnet): C 64,10/63,54; H 7,89/7,68; N 11,62/11,86.
  • Beispiel 7:
  • Gemäß den in den vorhergehenden Herstellungsverfahren und Beispielen beschriebenen Vorgehensweisen werden die folgenden Barbitursäurederivate aus geeigneten Startmaterialien erhalten:
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-benzopiperidin;
    • – 5-(4'-Diphenyl)-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid;
    • – 5-(4'-Phenoxyphenyl)-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid;
    • – 5-Decyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-ethylendiamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäurebenzylester;
    • – 5-Octadecyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-methansulphonyl-N-benzyl-N-ethylendiamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-phthalimido)-N-ethylamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-piperidin-2,3-dion)-N-ethylamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-caprolactam)-N-ethylamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-pyrrolidinon)-N-ethylamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidoglycinethylester;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalaninethylester;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidotriptophanmethylester;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalaninamid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalanin-(N'-benzyl)-amid;
    • – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidoglycyl((L)phenylalaninamid);
    • – 5-Octyl-5-(aminocarbonylaminocarbonylmethyl)barbitursäure;
    • – 5-Octyl-5-(aminosulphonylaminocarbonylmethyl)barbitursäure;
    • – 5-Octyl-5-[(N-pyrrolidinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure;
    • – 5-Octyl-5-[(N-piperazinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure;
    • – 5-Octyl-5-[(N-thiomorpholinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure.

Claims (10)

  1. Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00360001
    worin: R eine W-V-Gruppe ist, in welcher W eine Bindung oder eine lineare oder verzweigte (C1-C8)Alkyl- oder eine (C2-C8)Alkenylgruppe darstellt; V einen gesättigten oder ungesättigten Monozyklus oder Bizyklus darstellt, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls mit einer (C1-C4)Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe substituiert sein kann; oder W-V eine (C1-C20)Alkylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere aus Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome oder durch eine N(R5)-Gruppe, in welcher R5 aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Acyl ausgewählt ist, unterbrochen oder beendet sein kann; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; A aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist: R1, -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, -N(R2)-CHR6-CO-R7, -N(R2)-T-NR3R4, in welchen T eine -CO- oder -SO2-Gruppe darstellt; m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R1 ausgewählt ist aus -OH, (C1-C4)Alkoxy, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Benzylamino, Phenoxy- oder Benzyloxygruppen, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido substituiert sein können; oder eine Gruppe der Formel -N(R9)-CO-R10 ist, in welcher R9 und R10 zusammen mit der N-CO-Gruppe, mit welcher sie verknüpft sind, ein 5- bis 7-gliedriges Lactam bilden, welches gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, Phenyl- oder Benzylgruppen, wobei die beiden letzteren gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; oder R2 eine Het-(C1-C2)alkylgruppe ist, in welcher Het ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, der 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert sein kann; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenetyl, welches gegebenenfalls mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkoxy, -SO2NH2 substituiert sein kann; R4 eine -(CH2)p-B-Gruppe ist, worin p 0, 1 oder 2 ist und B ausgewählt ist aus (C1-C8)Alkyl; Benzhydryl; monozyklisch oder bizyklisch, gesättigt oder ungesättigt, welche gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; oder R3 und R4 bilden zusammen Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; R6 eine -(CH2)q-D-Gruppe ist, in welcher q 0, 1 oder 2 ist und D ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C4)Alkyl; einem Monozyklus oder Bizyklus, gesättigt oder ungesättigt, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; einem 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweist, der gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; R7 ausgewählt ist aus -OH, (C1-C8)Alkoxy, -NHR3, -NH-CH(R6)-COR8, in welchem R8 wiederum ausgewählt ist aus -OH, (C1-C8)Alkoxy oder -NHR3 und R3 wie oben definiert ist; R9 und R10 jeweils dieselben Bedeutungen besitzen wie R3 bzw. R4, wenn sie aber mit der N-CO-Gruppe zusammengefasst werden, mit der sie verknüpft sind, bilden sie ein 5- bis 7-gliedriges Lactam, welches gegebenenfalls benzanelliert und/oder substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, -OH, -NH2, Mono- oder Di-(C1-C4)alkylamino, Nitro, (C1-C4)Alkylsulphonyl, (C1-C4)Alkylsulphonamido; als Enantiomere, Racemate, Diastereoisomere, Tautomere oder Gemische davon sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen; mit der Maßgabe, dass, wenn R eine (C1-C5)Alkyl- oder Cyclopentenylgruppe ist, A nicht Hydroxy, Ethoxy oder 2,4-Dinitro-phenoxy ist.
  2. Barbitursäurederivate gemäß Anspruch 1, in welchen n 1 ist, A eine -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-COR10-Gruppe ist und R aus einer (C6-C20)Alkyl-, Biphenyl-, Phenoxyphenyl- oder (C1-C4)Alkoxyphenylgruppe ausgewählt ist.
  3. Barbitursäurederivate gemäß Anspruch 1, in welchen n 1 ist, A eine (C1-C4)Alkoxygruppe ist und R aus einer (C6-C20)Alkyl-, Biphenyl-, Phenoxyphenyl- oder (C1-C4)Alkoxyphenylgruppe ausgewählt ist.
  4. Barbitursäurederivate gemäß Anspruch 2, in welchen m 2 ist und R2 eine (C1-C4)Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist.
  5. Barbitursäurederivate gemäß Anspruch 1, welche aus den folgenden Verbindungen ausgewählt sind: – 5-Octyl-5-(ethoxycarbonylmethyl)barbitursäure; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-benzylamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-ethylendiamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-benzopiperidin – 5-(4'-Diphenyl)-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid; – 5-(4'-Phenoxyphenyl)-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid; – 5-Decyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-ethylendiamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäurebenzylester; – 5-Octadecyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-acetyl-N-benzyl-N-ethylendiamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N'-methansulphonyl-N-benzyl-N-ethylendiamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-phthalimido)-N-ethylamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-piperidin-2,3-dion)-N-ethylamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-caprolactam)-N-ethylamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-2-(N'-pyrrolidinon)-N-ethylamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidoglycinethylester; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalaninethylester; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidotriptophanmethylester; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalaninamid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidophenylalanin-(N'-benzyl)-amid; – 5-Octyl-5-(carboxymethyl)barbitursäure-N-amidoglycyl((L)phenylalaninamid); – 5-Octyl-5-(aminocarbonylaminocarbonylmethyl)barbitursäure; – 5-Octyl-5-(aminosulphonylaminocarbonylmethyl)barbitursäure; - 5-Octyl-5-[(N-pyrrolidinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure; – 5-Octyl-5-[(N-piperazinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure; – 5-Octyl-5-[(N-thiomorpholinyl)carbonylaminocarbonylmethyl]barbitursäure.
  6. Verfahren zur Herstellung der Barbitursäurederivate aus Anspruch 1, welches die Schritte umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00410001
    in welcher R dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzt, mit einem Reaktanten der Formel (III) X-(CH2)n-COR1 (III)in welchem n und R1 dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, R1 aber bevorzugt eine Estergruppe ist und X eine Abgangsgruppe ist, in einem Lösungsmittel und in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, bei von 0°C bis 100°C reichenden Temperaturen, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 50°C; (b) Entfernen der R1 Estergruppe; (c) Funktionalisieren der in Schritt (b) erhaltenen Carboxygruppe der Verbindung mit Ammoniak, mono- oder di-(C1-C4)Alkylamin, oder einer Zwischenstufe der Formel (IV) HN(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, (V) HN(R2)- CHR6-CO-R7, (VI) HN(R2)-T-NR3R4 oder (VII) HN(R9)-COR10, in welchen R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 und m dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen; (d) gegebenenfalls Trennen der Enantiomere oder der Diasteroisomere der Verbindungen der Formel (I); (e) gegebenenfalls Bilden eines Salzes der aus den Schritten (a), (b) oder (c) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Verwendung als Inhibitoren der Metzincine.
  9. Verbindungen gemäß Anspruch 8 als Antitumor- oder antimetastatische Mittel.
  10. Verbindungen gemäß Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündung, Fibrose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Ruptur einer atherosklerotischen Plaque, Aortenaneurysma, Herzinsuffizienz, Restenose, septische Arthritis, Ulzeration der Cornea, epidermischer oder gastrischer Ulzerationen, Koronarthrombose, Proteinurie, pathologischen Folgen von Traumen, Emphysem, multipler Sklerose, Osteoporose, peridontaler Erkrankung oder als Verhütungsmittel.
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