JP2000143625A - ５―オキソ―ピロリジン―２―カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体 - Google Patents

５―オキソ―ピロリジン―２―カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含む哺乳動物におけるマトリックス・メ
タロプロティナーゼ阻害により治療することのできる症
状の治療用製薬組成物を提供する。 【解決手段】下記一般式 ［式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ
１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ
６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、Ｒ
２およびＲ３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣＨ
２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを示す］で示される化合
物、製薬組成物および治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は５−オキソ−ピロリ
ジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体および製
薬組成物ならびに治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は亜鉛メタロエンドペプ
チダーゼ、とりわけ、マトリックス・メタロプロティナ
ーゼ（金属タンパク分解酵素）に属するもの（ＭＭＰま
たはマトリキシンとも呼ばれる）およびメツィンシン
（ｍｅｔｚｉｎｃｉｎ）の亜科レプロリジン（ｒｅｐｒ
ｏｌｙｓｉｎ）（アダミルシンとしても知られる）（ロ
ウリングス（Rawlings）ら、Methods in Enzymology、
２４８、１８３〜２２８（１９９５）；ストッカー（St
ocker）ら、Protein Science、４、８２３〜８４０（１
９９５））の阻害剤である。
【０００３】該ＭＭＰ酵素の亜科は現在以下の１７種の
ものを含む：ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、Ｍ
ＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、Ｍ
ＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１
４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭ
Ｐ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０。ＭＭＰは細胞
外マトリックス・タンパク質の代謝回転を調整する役割
についてもっとも良く知られたおり、それ自体で生殖、
発生および分化などの正常な生理過程で重要な役割を演
じている。さらに、ＭＭＰは多くの病的状態において発
現しており、そこでは異常な結合組織の代謝回転が起こ
っている。例えば、ＭＭＰ−１３はII型コラーゲン（軟
骨の基本コラーゲン）の分解に強い活性を有する酵素で
あるが、このものは変形性関節症の軟骨に過剰発現され
ることが証明されている（ミッチェル（Mitchell）ら、
J. Clin. Invest.、９７、７６１（１９９６））。他の
ＭＭＰ類（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭ
Ｐ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症の軟骨に過剰発
現され、これらＭＭＰの一部または全部を阻害すること
により、変形性関節症またはリューマチ性関節炎などの
関節疾患に典型的な軟骨の急激な喪失を遅延させる、あ
るいは阻止することが期待される。
【０００４】哺乳動物のレプロリジンはＡＤＡＭ（A Di
sintegrin And Metalloproteinase；ディスインテグリ
ンとメタロプロティナーゼ）（ウォルフバーグ（Wolfbe
rg）ら、J. Cell Biol.、１３１、２７５〜２７８（１
９９５））として知られ、メタロプロティナーゼ様ドメ
インに加えてディスインテグリンのドメインを含んでい
る。これまで、２３種類の異なるＡＤＡＭが同定されて
いる。
【０００５】ＡＤＡＭ−１７は腫瘍壊死因子アルファ変
換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるが、もっとも良く
知られたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）
は細胞に結合した腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α、
カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）としても知られる）
の切断に関わる。ＴＮＦ−αは多くの感染性および自己
免疫疾患に関わっていることが認められている（Ｗ．フ
リアーズ（W. Friers）、ＦＥＢＳ Letters、２８５、
１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αは敗血症お
よび敗血症ショックに見られる炎症応答の主要なメディ
エーターであることが示されている（スプーナー（Spoo
ner）ら、Clinical Immunology and Immuno-patholog
y、６２ S１１（１９９２））。ＴＮＦ−αには２つの
型があるが、その一つはII型膜タンパク質で相対質量が
２６，０００（２６ｋD）、もう一つは特異タンパク分
解切断により細胞結合タンパク質から生成した可溶性１
７ｋD型のものである。可溶性１７ｋD型のＴＮＦ−αは
細胞により放出され、ＴＮＦ−αの有害な影響に関与し
ている。この型のＴＮＦ−αは合成部位から離れた部位
で作用することもできる。このように、ＴＡＣＥの阻害
剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を阻止し、可溶性因子の有
害な影響を予防する。
【０００６】本発明の抜粋化合物は軟骨アグリカン（ａ
ｇｇｒｅｃａｎ）の分解に重要な酵素、アグリカナーゼ
（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）の強力な阻害剤である。ま
た、アグリカナーゼはＡＤＡＭの一つであると信じられ
ている。軟骨基質からのアグリカン喪失は変形性関節症
およびリューマチ性関節炎などの関節疾患の進行におけ
る重要な因子であり、アグリカナーゼを阻害することに
よりこれらの疾患における軟骨の喪失を遅延あるいは阻
止することが期待される。
【０００７】病的状態において発現を示す他のＡＤＡＭ
は、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（クノ（Kuno）ら、J. Biol. Ch
em.、２７２、５５６〜５６２（１９９７））およびＡ
ＤＡＭ−１０、１２および１５（ウー（Wu）ら、Bioche
m. Biophys. Res. Comm.、２３５、４３７〜４４２（１
９９７））である。ＡＤＡＭの発現、生理的基質および
疾患との関連についての知識が豊富になるにつれ、この
クラスの酵素の阻害という役割の重要な意義が高く評価
されよう。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】ＭＭＰおよび/または
ＡＤＡＭを阻害することが治療上の便益をもたらすよう
な疾患は以下のとおりである：関節炎（変形性関節症お
よびリューマチ性関節炎を含む）、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息性慢性閉塞性
肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰
瘍、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工
関節埋設物のゆるみ、アテローマ性動脈硬化症（アテロ
ーマ性動脈硬化症のプラーク破裂を含む）、大動脈瘤
（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心
不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、
神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハン
チントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神
経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向神経性または
認識力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈
管形成、角膜損傷、黄班変性、異常外傷治癒、火傷、糖
尿病、腫瘍浸入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およびメタロ
プロティナーゼまたはＡＤＡＭの発現により特徴づけら
れる他の疾患。また、本発明は本発明の化合物を哺乳動
物、とりわけヒトの上記疾患の治療に使用する方法に関
し、また、そのために有用な製薬組成物に関する。
【０００９】ＭＭＰおよびＡＤＡＭの異なる組合わせが
異なる病的状態において発現されることが認められてい
る。ＭＭＰおよび/またはＡＤＡＭそれぞれに対して特
異的選択性を有する阻害剤はそれ自体でそれぞれの疾患
に対し好適である。例えば、リューマチ性関節炎は過剰
なＴＮＦレベルおよび関節基質構成分の喪失により特徴
づけられる炎症性の関節病である。この症例において、
ＴＡＣＥおよびアグリカナーゼならびにＭＭＰ−１３な
どのＭＭＰを阻害する化合物は好適な治療法となる。そ
れに対し、変形性関節症など炎症性の弱い関節疾患で
は、ＴＡＣＥではなくＭＭＰ−１３などのマトリックス
分解型のＭＭＰを阻害する化合物が好ましい。
【００１０】本発明者らはまた、差異のあるメタロプロ
テアーゼ活性を有する阻害剤をデザインすることが可能
であることを発見した。特異的には、例えば、発明者ら
はＭＭＰ−１に優先してマトリックス・メタロプロテア
ーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子を
デザインすることができた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【００１２】
【化３】
【００１３】［ただし、式中Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6
〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2
〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ
（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
ロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ
（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ
10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6
〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ6
〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部
分はそれぞれ、さらに結合を形成することの可能な環内
炭素原子のいずれにおいても、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ
（Ｃ1〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
オキシからそれぞれ選択される単環につき１以上の置換
基により任意に置換されているものであり、そしてＲ２
およびＲ３はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＣＨ
2(Ｃ6〜Ｃ10)アリールからそれぞれ選択されるものであ
る］で示される化合物または製薬的に許容し得るその塩
に関する。
【００１４】本発明の好適な化合物は、Ｒ１が（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）
アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）
ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2
〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2
〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
ロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
アリールであり、該（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ
10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ
10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ 6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）
ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
テロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ
2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2
〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、また
は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールの（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分はそれぞれ、さ
らに結合を形成することの可能な環内炭素原子のいずれ
においても、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ
1〜Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ３）アルコ
キシおよび（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシからそれぞれ
選択される単環につき１以上の置換基（好ましくは１な
いし３個の置換基、もっとも好ましくは０〜２個の置換
基）により任意に置換されている化合物である。
【００１５】他の態様において、Ｒ２およびＲ３は水素
である。さらなる態様において、Ｒ ２およびＲ３の一方
または両方は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＣＨ2(Ｃ6〜
Ｃ10)アリールからそれぞれ選択される。
【００１６】本明細書において用いる「アルキル」とい
う用語は、特にことわりのない限り、直鎖、分枝もしく
は環状部分またはその組み合せを有する飽和一価の炭化
水素基を意味する。
【００１７】本明細書において用いる「アルコキシ」と
いう用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、「アルキル」は
上記定義のとおりである。
【００１８】本明細書において用いる「アリール」とい
う用語は、特にことわりのない限り、フェニルまたはナ
フチルなどの芳香族炭化水素から1個の水素を除くこと
により誘導した有機基を意味し、この基はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ト
リフルオロメチルを含む）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、ペルフルオロ（Ｃ1〜
Ｃ3）アルコキシ（トリフルオロメトキシおよびジフル
オロメトキシを含む）および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから
なる群より選択される１ないし３個の置換基により任意
に置換されているものである。
【００１９】本明細書において用いる「ヘテロアリー
ル」という用語は、特にことわりのない限り、芳香族ヘ
テロ環状化合物から1個の水素を除くことにより誘導し
た有機基、例えば、ピリジル、フリル、ピロイル、チエ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリ
ル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインド
リル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾ
オキサゾリルを意味し、これらの基はフルオロ、クロ
ロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからな
る群より選択される１ないし２個の置換基により任意に
置換されているものである。好ましいヘテロアリールは
ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジ
ニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリルまたはオキサゾリルである。もっとも好ましいヘ
テロアリールは、ピリジル、フリルまたはチエニルを含
む。
【００２０】式（Ｉ）の化合物はキラル中心をもつこと
が可能であり、従って、異なる鏡像異性体が存在し得
る。本発明は式（Ｉ）で示される化合物のすべての光学
異性体、互変異性体および立体異性体、ならびにその混
合物に関する。
【００２１】本発明のより好ましい化合物は下記立体化
学を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
【化４】
【００２３】本発明のより好ましい化合物は、式（Ｉ）
において、Ｒ１が任意に置換された(Ｃ6〜Ｃ10)アリー
ル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリールオキシ(Ｃ6〜Ｃ10)アリール、
（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ(Ｃ6〜Ｃ10)アリー
ル、(Ｃ6〜Ｃ10)アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ(Ｃ6
〜Ｃ10)アリールの化合物であり、これらは、好ましく
は水素、フルオロ、クロロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまた
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシからそれぞれ選択される１な
いし３個の置換基（もっとも好ましくは、０または１個
の置換基）により置換されていてもよい。式（Ｉ）の化
合物が置換基を有する場合、その置換基は、もっとも好
ましくは末端環のパラまたはオルト位に存在する。
【００２４】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の特
定化合物からなる群より選択される。（２Ｒ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン
−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、および（２Ｒ，４
Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル]
−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシア
ミド。
【００２５】式（Ｉ）の他の化合物は以下の特定化合物
からなる群より選択される。（２Ｒ，４Ｓ）−５−オキ
ソ−４−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−
カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−
[４−（４−クロロロフェノキシ）フェニル]−５−オキ
ソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２
Ｒ，４Ｓ）−４−[３−（４−クロロロフェノキシ）フ
ェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[３−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル]−５−オキソピロリジン−
２−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−５
−オキソ−４−[４−（ピリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル]ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−５−
オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４
−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン
酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−５−オキソ−４
−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル]−５−オキ
ソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２
Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（３，５−ジフルオロベンジル
オキシ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４’
−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−５−オキソ
ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２
Ｒ，４Ｓ）−４−ナフタレン−２−イル−５−オキソピ
ロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，
４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル]−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−
カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−
[４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル]−４−メチ
ル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−
４−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−
（４−クロロフェノキシ）フェニル]−４−メチル−５
−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−クロロフ
ェノキシ）フェニル]−２，４−ジメチル−５−オキソ
ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００２６】また、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬的
に許容し得る酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基化
合物の製薬的に許容し得る酸付加塩を調製するために使
用する酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、製薬的に許容
し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩およびパモ酸塩［すなわち、１,１’−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成す
る酸である。
【００２７】また、本発明は式（Ｉ）の塩基付加塩に関
する。式（Ｉ）の化合物がそれ自体酸性である場合の製
薬的に許容し得る塩基塩を調製するために用い得る化学
塩基はかかる化合物と非毒性塩基の塩を形成するもので
ある。かかる非毒性塩基の塩は、これらに限定されるも
のではないが、薬理学的に許容し得るカチオン、例え
ば、アルカリ金属カチオン（例、カリウムおよびナトリ
ウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウ
ムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性ア
ミン付加塩（例、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミ
ン）、および低級アルカノールアンモニウムとの塩、な
らびに他の製薬的に許容し得る有機アミンの塩基塩を包
含する。
【００２８】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におけ
る関節炎（変形性関節症およびリューマチ性関節炎を含
む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレ
ルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、
再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節
埋設物のゆるみ、アテローマ性動脈硬化症（アテローマ
性動脈硬化症のプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部
大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、
心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変
性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチント
ン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障
害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向神経性または認識
力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形
成、角膜損傷、黄班変性、異常外傷治癒、火傷、糖尿
病、腫瘍浸入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およびメタロ
プロティナーゼ活性により特徴づけられる他の疾患なら
びに哺乳動物レプロリジン活性により特徴づけられる他
の疾患からなる群から選択される症状の治療用製薬組成
物であって、かかる治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
またはその製薬的に許容し得る塩および製薬的に許容し
得る担体とからなる組成物に関する。
【００２９】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、（ａ）マトリックス・メタロプロティナーゼまたは
マトリックスの分解に関与する他のメタロプロティナー
ゼ、または（ｂ）哺乳動物のレプロリジン（例えば、ア
グリカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１
５および１７、もっとも好ましくはＡＤＡＭ−１７）を
阻害するための製薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその製薬的に許容し得る塩からなる組成
物に関する。
【００３０】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におけ
る関節炎（変形性関節症およびリューマチ性関節炎を含
む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレ
ルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、
再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節
埋設物のゆるみ、アテローマ性動脈硬化症（アテローマ
性動脈硬化症のプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部
大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、
心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変
性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチント
ン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障
害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向神経性または認識
力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形
成、角膜損傷、黄班変性、異常外傷治癒、火傷、糖尿
病、腫瘍浸入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およびメタロ
プロティナーゼ活性により特徴づけられる他の疾患なら
びに哺乳動物レプロリジン活性により特徴づけられる他
の疾患からなる群から選択される症状の治療方法であっ
て、かかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその製薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与す
ることからなる方法に関する。
【００３１】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、（ａ）マトリックス・メタロプロティナーゼまたは
マトリックスの分解に関与する他のメタロプロティナー
ゼ、または（ｂ）哺乳動物のレプロリジン（例えば、ア
グリカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１
５および１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）を阻害する
ための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または
その製薬的に許容し得る塩を投与することからなる方法
に関する。
【００３２】また、本発明は式（Ｉ）の化合物のプロド
ラッグを含有する製薬組成物をも包含する。また、本発
明はマトリックス・メタロプロティナーゼの阻害または
哺乳動物のレプロリジン阻害によって治療または予防す
ることのできる疾病の治療または予防方法であって、式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することからなる
方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシま
たはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物はプロド
ラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミ
ノ酸残基が、または２個以上のアミノ酸残基（例えば、
２、３または４個）からなるポリペプチド鎖がペプチド
結合を介して式（Ｉ）の化合物における遊離のアミノ、
ヒドロキシまたはカルボキシル酸基に共有結合により結
合している化合物を包含する。該アミノ酸残基は３文字
シンボルにより通例指定される２０種の天然産アミノ酸
を含み、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシ
リジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジ
ン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪
酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニ
チンおよびメチオニンスルホンをも含む。また、プロド
ラッグはカーボネート、カルバメート、アミドおよびア
ルキルエステルが、上記式（Ｉ）の置換基にカルボニル
炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合により結合して
いる化合物をも包含する。
【００３３】当業者は本発明の化合物が多様な病気の治
療に有用であることを高く評価するだろう。また、当業
者は本発明の化合物を特定の疾患の治療に使用する場
合、本発明の化合物が当該疾患に使用される様々な既存
の治療薬と組合わせ得るということをも高く評価するだ
ろう。
【００３４】リューマチ性関節炎の治療のために、本発
明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノ
クローナル抗体およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン
分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（etanercep
t）、低用量メトトレキセート、レフニミド、ハイドロ
キシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンま
たは非経口もしくは経口金などの薬剤と組合わせてもよ
い。
【００３５】また、本発明の化合物は変形性関節症治療
のための既存治療薬と組合わせて用いることができる。
組合わせて使用すべき適切な薬剤は、標準的な非ステロ
イド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキ
シカム、ジクロフェナック；プロピオン酸、例えば、ナ
プロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケ
トプロフェンおよびイブプロフェン；フェナメート、例
えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、
アパゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；サ
リチル酸エステル、例えば、アスピリン；ＣＯＸ−２阻
害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；鎮
痛剤および関節内療法、例えば、コルチコステロイド；
およびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンおよびシンビ
スクなどである。また、本発明の化合物は、制癌剤、例
えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細
胞毒性剤、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシ
ン、シスプラチナ、エトポシド、タキソール、タキソタ
ー、およびアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン、
および抗代謝産物、例えば、メトトレキセートなどと組
合わせて使用してもよい。
【００３６】また、本発明の化合物は、心臓血管用剤、
例えば、カルシウム・チャンネル・ブロッカー、脂質低
下剤、例えば、スタチン、フィブレート、ベータ−ブロ
ッカー、Ａｃｅインヒビター、アンギオテンシン−２レ
セプター拮抗剤および血小板凝集阻害剤との組合わせで
使用することもできる。
【００３７】また、本発明の化合物は、ＣＮＳ剤、例え
ば、抗うつ剤（セルトラリンなど）、抗パーキンソン病
薬（デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラテック
ス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギンおよびラサギリ
ン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマー、Ａ２−阻害
剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニス
ト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、およ
びニューロン一酸化窒素合成酵素阻害剤）、および抗ア
ルツハイマー薬、例えば、アリセプト、タクリン、ＣＯ
Ｘ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネ
ートなどと組合わせて使用してもよい。
【００３８】また、本発明の化合物は、骨粗しょう症
薬、例えば、ドロロキシフェンまたはフォソマックス、
および免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６およびラパマ
イシンなどと組合わせて使用してもよい。
【００３９】
【発明の実施の形態】以下の反応工程図により本発明化
合物の製造につき説明する。特にことわらない限り、反
応工程図および以下の検討におけるＲ１、Ｒ２、および
Ｒ３は上記定義のとおりである。
【００４０】反応工程図１はＲ２が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルまたはＣＨ2(Ｃ6〜Ｃ10)アリールであり、Ｒ３
が水素である場合の化合物の合成を示す。
【００４１】
【化５】
【００４２】反応工程図１ 反応工程図１によると、式（Ｉ）の化合物は式（II）で
示されるヒドロキサム酸誘導体からヒドロキシアミド保
護基Ｐ３を除去することにより調製する。Ｐ３がベンジ
ルである場合、ヒドロキシアミド保護基の除去は、硫酸
バリウム担持パラジウム触媒での加水素分解により、極
性溶媒中、約２０℃ないし約２５℃の温度、すなわち室
温で約１時間ないし約５時間、好ましくは約３時間実施
する。Ｐ ３がベンジル以外である場合、その除去はグリ
ーンおよびウッツ（Greene and Wuts）による「有機合
成における保護基（Protective Groups in Organic Che
mistry）」（ウイリー・インターサイエンス、第２版）
（１９９１）第２章に記載のように容易になされる。
【００４３】式（II）の化合物は式（III）で示される
化合物からＰ１保護基（Ｐ１は下記定義のとおり）を除
去することにより調製する。Ｐ１がｔ−ブトキシカルボ
ニル保護基である場合、除去は不活性溶媒中酸を使用し
て実施する。Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニル保護基以外
である場合、その除去は上記グリーンおよびウッツの文
献、３９７〜４０５頁記載のとおりである。適切な酸は
塩酸およびトリフルオロ酢酸であり、好ましくは塩酸で
ある。適切な溶媒は塩化メチレン、ジエチルエーテルま
たはクロロホルムであり、好ましくは塩化メチレンであ
る。反応は約−２５℃ないし５０℃の範囲の温度で実施
するが、好ましくは、温度は約２０℃ないし約２５℃の
範囲（すなわち室温）である。反応は約１５分ないし約
２時間、好ましくは約３０分間行う。
【００４４】式（III）のヒドロキサム酸誘導体は式（I
V）のカルボン酸化合物から、塩基の存在下、極性溶媒
中室温で式 Ｐ3−ONH2 （式中Ｐ３は上記グリーンおよ
びウッツの文献に定義のとおりである）および（ベンゾ
トリアゾール−1−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートと反応
させることにより調製する。適切な塩基はトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピロエチ
ルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミ
ンである。適切な溶媒はＴＨＦ、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン−
２−オンであり、好ましくは塩化メチレンである。特異
的なＰ3保護基はベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリメチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチ
ルまたはアリルである。上記反応は約２時間ないし約２
４時間、好ましくは約１６時間行う。上記反応の温度は
約０℃ないし約６０℃と多様であるが、好ましくは約２
０℃ないし約２５℃（室温）である。
【００４５】式（IV）のカルボン酸は極性溶媒中過ヨウ
素酸と触媒の三酸化クロムの存在下に式（V）で示され
るアルコールを酸化することにより調製する。適切な溶
媒はアセトニトリルまたは水であり、好ましくは湿潤ア
セトニトリル（０．７５容量％含水）である。上記反応
に適した温度は−１０℃ないし約２５℃の範囲であり、
好ましくは、温度は約０℃である。反応は約１０分ない
し約２４時間以内、好ましくは約０．５時間以内に終了
する。替わり得る酸化条件はザオ（Zhao）ら、Tet. Let
t.、３９、５３２３〜５３２６（１９９８）に記載のと
おりである。
【００４６】式（V）のアルコールは式（VI）で示され
る化合物からＰ２（式中Ｐ２は下記定義のとおりであ
る）での保護基を除去することにより調製する。Ｐ２が
tert−ブチルジメチルシリルである場合、反応は希鉱酸
水溶液とジエチルエーテルなどの溶媒の存在下に緩和な
加水分解により実施する。適切な鉱酸水溶液とは希塩酸
または硫酸であり、好ましくは０．５モル塩酸である。
反応は約０℃ないし５０℃の範囲の温度で実施するが、
好ましくは、温度は約２０℃ないし約２５℃の範囲（す
なわち室温）である。反応は約２時間ないし約４８時
間、好ましくは約１６分間行う。
【００４７】式（VI）の化合物（式中、Ｒ２は（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルまたはＣＨ2(Ｃ6〜Ｃ1 0)アリールであ
る）は式（VII）の化合物から、（VII）と式 Ｒ2−Ｚ
（式中Ｚはブロモまたはヨードである）で示されるアル
キル化剤および強塩基（例えば、リチウムジイソプロピ
ルアミドまたはリチウム（ビス）トリメチルシリルアミ
ド；好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）とを
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン（好ましく
はテトラヒドロフラン）などの不活性溶媒中で反応させ
ることにより調製する。反応は−７８℃ないし０℃の温
度、好ましくは−７８℃で、１ないし２４時間、好まし
くは約１６時間実施する。
【００４８】式（VII）の化合物は式（VIII）で示され
る化合物から、反応不活性溶媒中触媒の存在下、水素気
流下での水素化反応により調製する。適切な触媒は硫酸
バリウム担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担
持水酸化パラジウムまたはカーボンブラックである。好
適な触媒は炭素担持水酸化パラジウムである。適切な溶
媒はエタノール、メタノールまたはイソプロパノールな
どのアルコールであり、好ましくはメタノールである。
上記反応は約１ないし約５気圧の圧力、好ましくは約３
気圧で実施してもよい。上記反応の適切な温度は約２０
℃（室温）ないし約６０℃、好ましくは、温度は約２０
℃ないし約２５℃の範囲（すなわち室温）である。反応
は約０．５時間ないし約５時間以内、好ましくは約３時
間以内に終了する。替わり得る反応としては、溶解金属
条件を用いること、またはＬ−セレクトライドを用いる
ことにより達成し得る。
【００４９】式（VIII）の化合物は式（IX）で示される
化合物からスズキカップリング反応、好ましくは適切な
溶媒中触媒と塩基の存在下、式：
【００５０】
【化６】
【００５１】で示されるホウ酸との反応により調製す
る。適切な触媒は酢酸パラジウム（II）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキ
ス［トリス−（２−メトキシフェニル）ホスフィン］パ
ラジウムであり、好ましくはテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムである。適切な塩基は炭酸ナト
リウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、または炭酸セシウ
ム水溶液であるが、好ましくは炭酸ナトリウム水溶液で
ある。適切な溶媒はエーテル、トルエン、およびヘキサ
ンであるが、好ましくはトルエンである。上記反応のた
めの適切な温度は約２０℃（室温）ないし約１１０℃、
好ましくは、温度は約７５℃ないし約１１０℃の範囲で
ある。反応は約０．５時間ないし約２４時間以内、好ま
しくは約１６時間以内に終了する。スズキカップリング
反応は当業者周知の反応であり、スズキ、Pure Appl. C
hem.、６３、４１９〜４２２（１９９１）、Tetrahedro
n、２６３（１９９７）およびChem. Rev.、９５、２４
５７〜２４８３（１９９５）に記載のとおりである。ホ
ウ酸類は当業者周知の方法により調製し得るが、カロン
（Caron）ら、ＪＯＣ、６３、２０５４〜２０５５（１
９９８）に記載のとおりである。
【００５２】また、式（VIII）の化合物は式（IX）で示
される化合物から、パラジウムまたはニッケルをベース
とする触媒などの適切な遷移金属触媒の存在下、式 Ｒ1
−Ｍ（式中、Ｍはマグネシウム、リチウム、スズ、亜
鉛、銅またはホウ素である）で示される有機金属試薬と
の反応によっても調製することもできる。
【００５３】式（IX）の化合物（式中Ｌはブロモまたは
ヨードである）は式（Ｘ）で示される化合物から、塩
基、臭化フェニルゼレニルおよびハロゲン化剤との反
応、引き続く過酸化水素存在下での酸化反応により調製
することができる。適切な塩基はリチウム・ビス（トリ
メチルシリル）アミドまたはリチウム・ジイソプロピル
アミドであり、好ましくはリチウム・ビス（トリメチル
シリル）アミドである。適切なハロゲン化剤は１，２−
ジブロモテトラクロロエタンまたはＮ−ヨードコハク酸
アミドであり、好ましくは１，２−ジブロモテトラクロ
ロエタンである。上記反応のための適切な温度は約−７
８℃ないし約−３０℃、好ましくは、温度は約−７８℃
である。反応は約０．５時間ないし約５時間以内、好ま
しくは約３時間以内に終了する。酸化工程は約０℃ない
し約５０℃の温度、好ましくは略室温で実施する。上記
酸化反応工程は約２時間ないし約２４時間以内、好まし
くは約１６時間以内に終了する。酸化工程のための適切
な溶媒は塩化メチレンである。上記反応の他の条件はフ
レイ（Fray）ら、ＪＯＣ、６１、３３６２〜３３７４
（１９９６）に記載されている。
【００５４】式（Ｘ）の化合物（式中、Ｐ1およびＰ2は
上記グリーンおよびウッツに記載の保護基である）は既
知であるか、当業者周知の方法により作製することがで
きる。式（Ｘ）の化合物（式中、Ｐ1はtert−ブトキシ
カルボニルであり、Ｐ2はｔ−ブチルジメチルシリルで
ある）製造法の一例が、ヨダ（Yoda）ら、Tetrahedro
n、７（７）、２１１３〜２１１６（１９９６）に記載
されている。適切なＰ1の保護基はtert−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニ
ル、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル、トリフルオロアセチルまたは２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルである。適切なＰ2の保護基はｔ
−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、メトキシメチル
（ＭＯＭ）またはテトラヒドロピラニルである。
【００５５】反応工程図２は、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＣＨ2(Ｃ6〜Ｃ10)アリール
である場合の化合物の合成を示す。
【００５６】
【化７】
【００５７】反応工程図２ 反応工程図２によると、式（Ｉ）の化合物は式（XI）で
示されるヒドロキサム酸誘導体からヒドロキシアミド保
護基Ｐ３を除去することにより調製する。Ｐ3がベンジ
ルである場合、ヒドロキシアミド保護基の除去は、硫酸
バリウム担持パラジウム触媒での加水素分解により、極
性溶媒中約２０℃ないし約２５℃の温度、すなわち室温
で約１時間ないし約５時間、好ましくは約３時間実施す
る。Ｐ3がベンジル以外である場合、その除去は上記グ
リーンおよびウッツ（Greene andWuts）の文献に記載の
ように容易になされる。
【００５８】式（XI）の化合物は式（XII）で示される
化合物から、不活性溶媒中、酸処理することにより調製
する。適切な酸は塩酸およびトリフルオロ酢酸であり、
好ましくは塩酸である。適切な溶媒は塩化メチレン、ジ
エチルエーテルまたはクロロホルムであり、好ましくは
塩化メチレンである。反応は約−２５℃ないし５０℃の
範囲の温度で実施するが、好ましくは、温度は約２０℃
ないし約２５℃の範囲（すなわち室温）である。反応は
約１５分ないし約２時間、好ましくは約３０分間行う。
【００５９】式（XII）のヒドロキサム酸誘導体は式（X
III）のカルボン酸化合物から、塩基の存在下、極性溶
媒中室温で式 Ｐ3−ONH2 （式中Ｐ３は上記グリーンお
よびウッツの文献に定義のとおりである）で示される適
切に保護されたヒドロキシルアミンの誘導体および（ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートと
反応させることにより調製する。適切な塩基はトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピロ
エチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチル
アミンである。適切な溶媒はＴＨＦ、塩化メチレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリ
ジン−２−オンであり、好ましくは塩化メチレンであ
る。特異的なＰ3保護基はベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチルシリ
ル）エチルまたはアリルである。上記反応は約２時間な
いし約２４時間、好ましくは約１６時間行う。上記反応
の温度は約０℃ないし約６０℃と多様であるが、好まし
くは約２０℃ないし約２５℃（室温）である。
【００６０】式（XIII）の化合物は式（XIV）で示され
る化合物から、反応不活性溶媒中触媒の存在下、水素気
流下での水素化反応により調製する。適切な触媒は硫酸
バリウム担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担
持水酸化パラジウムまたはカーボンブラックである。好
適な触媒は炭素担持水酸化パラジウムである。適切な溶
媒はエタノール、メタノールまたはイソプロパノールな
どのアルコールであり、好ましくはメタノールである。
上記反応は約１ないし約５気圧の圧力、好ましくは約３
気圧で実施してもよい。上記反応の適切な温度は約２０
℃（室温）ないし約６０℃、好ましくは、温度は約２０
℃ないし約２５℃の範囲（すなわち室温）である。反応
は約０．５時間ないし約５時間以内、好ましくは約３時
間以内に終了する。替わり得る反応としては、溶解金属
条件を用いることにより達成し得る。式（XIV）の化合
物は式（XV）で示される化合物からスズキカップリング
反応、好ましくは適切な溶媒中、触媒と塩基の存在下、
式：
【００６１】
【化８】
【００６２】で示されるホウ酸との反応により調製す
る。適切な触媒は酢酸パラジウム（II）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキ
ス［トリス−（２−メトキシフェニル）ホスフィン］パ
ラジウムであり、好ましくはテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムである。適切な塩基は炭酸ナト
リウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、または炭酸セシウ
ム水溶液であるが、好ましくは炭酸ナトリウム水溶液で
ある。適切な溶媒はエーテル、トルエン、およびヘキサ
ンであるが、好ましくはトルエンである。上記反応のた
めの適切な温度は約２０℃（室温）ないし約１１０℃、
好ましくは、温度は約７５℃ないし約１１０℃の範囲で
ある。反応は約０．５時間ないし約２４時間以内、好ま
しくは約１６時間以内に終了する。
【００６３】また、式（XIV）の化合物は式（XV）で示
される化合物から、パラジウムまたはニッケルをベース
とする触媒などの適切な遷移金属触媒の存在下、式 Ｒ1
−Ｍ（式中、Ｍはマグネシウム、リチウム、スズ、亜
鉛、銅またはホウ素である）で示される有機金属試薬と
の反応によっても調製することもできる。
【００６４】式（XL）の化合物（式中Ｌはブロモまたは
ヨードである）は式（XVI）で示される化合物から、塩
基、臭化フェニルゼレニルおよびハロゲン化剤との反
応、引き続く過酸化水素存在下での酸化反応により調製
することができる。適切な塩基はリチウム・ビス（トリ
メチルシリル）アミドまたはリチウム・ジイソプロピル
アミドであり、好ましくはリチウム・ビス（トリメチル
シリル）アミドである。適切なハロゲン化剤は１，２−
ジブロモテトラクロロエタンまたはＮ−ヨードコハク酸
アミドであり、好ましくは１，２−ジブロモテトラクロ
ロエタンである。上記反応のための適切な温度は約−７
８℃ないし約−３０℃、好ましくは、温度は約−７８℃
である。反応は約０．５時間ないし約５時間以内、好ま
しくは約３時間以内に終了する。酸化工程は約０℃ない
し約５０℃の温度、好ましくは略室温で実施する。上記
酸化反応工程は約２時間ないし約２４時間以内、好まし
くは約１６時間以内に終了する。酸化工程のための適切
な溶媒は塩化メチレンである。上記反応の他の条件は上
記フレイ（Fray）らの文献に記載されている。
【００６５】（XVI）の化合物は式（XVII）の化合物か
ら調製するが、この反応は式（XVII）の化合物を、塩
基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ
チルアミン、好ましくはトリエチルアミン、および触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、不活性溶
媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラ
ヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中、ジ炭
酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより行う。反応
は０℃ないし５０℃の温度、好ましくは約２５℃で、１
ないし４８時間、好ましくは約１６時間実施する。
【００６６】式（XVII）の化合物は式（XVIII）で示さ
れる化合物から、水中またはテトラヒドロフラン、メタ
ノールおよび水などの（XVIII）の可溶な混合物中で（X
VIII）を加熱することにより調製する。この反応は５０
℃ないし１８０℃の温度で１ないし４８時間、好ましく
は約１６時間実施する。
【００６７】式（XVIII）の化合物は式（XIX）で示され
るアミノ酸誘導体から調製するが、この場合、式（XI
X）のアミノ酸誘導体をアセトニトリルまたな塩化メチ
レンなどの溶媒、好ましくはアセトニトリル中、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウムの存在下に、アクリル酸
メチルおよび炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化
セシウム水和物などの塩基、好ましくは炭酸カリウムと
反応させる。この反応は０℃ないし５０℃の温度で、好
ましくは約２５℃で１ないし２４時間、好ましくは約２
時間実施する。
【００６８】式（XIX）の化合物は既知であるか、また
は当業者周知の方法により作製することができる。
【００６９】反応工程図３は、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ
に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＣＨ 2(Ｃ6〜Ｃ10)アリー
ルである場合の本発明の化合物の合成を示す。
【００７０】
【化９】
【００７１】反応工程図３ 反応工程図３によると、式（Ｉ）の化合物は式（XX）で
示されるヒドロキサム酸誘導体からヒドロキシアミド保
護基Ｐ３を除去することにより調製する。Ｐ3がベンジ
ルである場合、ヒドロキシアミド保護基の除去は、硫酸
バリウム担持パラジウム触媒での加水素分解により、極
性溶媒中約２０℃ないし約２５℃の温度、すなわち室温
で約１時間ないし約５時間、好ましくは約３時間実施す
る。Ｐ3がベンジル以外である場合、その除去は上記グ
リーンおよびウッツ（Greene andWuts）の文献に記載の
ように容易になされる。
【００７２】式（XX）のヒドロキサム酸誘導体は式（XX
I）のカルボン酸化合物から、塩基の存在下、極性溶媒
中室温で式 Ｐ3−ONH2 （式中Ｐ３は上記グリーンおよ
びウッツの文献に定義のとおりである）で示される適切
に保護されたヒドロキシアミン誘導体および（ベンゾト
リアゾール−1−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートと反応
させることにより調製する。適切な塩基はトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピロエチ
ルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミ
ンである。適切な溶媒はＴＨＦ、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン−
２−オンであり、好ましくは塩化メチレンである。特異
的なＰ3保護基はベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリメチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチ
ルまたはアリルである。上記反応は約２時間ないし約２
４時間、好ましくは約１６時間行う。上記反応の温度は
約０℃ないし約６０℃と多様であるが、好ましくは約２
０℃ないし約２５℃（室温）である。
【００７３】式（XXI）の化合物は式（XXII）で示され
る化合物から調製するが、この場合、水、メタノールお
よびテトラヒドロフランの混合物（（XXII）を可溶化す
るような混合物）中で（XXII）を水酸化リチウム、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基、好まし
くは水酸化リチウムと反応させることにより調製する。
この反応は２０℃ないし６０℃の温度、好ましくは約２
５℃で１ないし４８時間、好ましくは約２時間実施す
る。
【００７４】式（XXII）の化合物は式（XXIII）で示さ
れる化合物から、不活性溶媒中、酸処理することにより
調製する。適切な酸は塩酸およびトリフルオロ酢酸であ
り、好ましくは塩酸である。適切な溶媒は塩化メチレ
ン、ジエチルエーテルまたはクロロホルムであり、好ま
しくは塩化メチレンである。反応は約−２５℃ないし５
０℃の範囲の温度で実施するが、好ましくは、温度は約
２０℃ないし約２５℃の範囲（すなわち室温）である。
反応は約１５分ないし約２時間、好ましくは約３０分行
う。
【００７５】式（XXIII）の化合物は式（XXIV）の化合
物から、（XXIV）と式 Ｒ2−Ｚ（式中Ｚはブロモまたは
ヨードである）で示されるアルキル化剤および強塩基
（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウ
ム（ビス）トリメチルシリルアミド；好ましくは、リチ
ウムジイソプロピルアミド）とをジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン（好ましくはテトラヒドロフラ
ン）などの不活性溶媒中で反応させることにより調製す
る。反応は−７８℃ないし０℃の温度、好ましくは−７
８℃で、１ないし２４時間、好ましくは約１６時間実施
する。
【００７６】式（XXIV）の化合物は式（XIII）で示され
る化合物から調製するが、この場合、式（XIII）の化合
物を沃化メチルおよび塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシ
ウムと、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドま
たはアセトン、好ましくはジメチルホルムアミド中で反
応させる。反応は０℃ないし５０℃の温度、好ましくは
約２５℃で行う。反応時間：１ないし４８時間、好まし
くは約１６時間。
【００７７】それ自体塩基性である式（Ｉ）の化合物は
多様な無機酸および有機酸と広範に異なる塩を形成する
ことができる。かかる塩は動物に投与するために製薬的
に許容し得るものでなければならないが、場合によって
は式（Ｉ）の化合物を製薬的に許容し得ない塩として当
初反応混合物から単離することが実際上望ましい場合が
あり、その場合は単にそれをアルカリ性試薬で処理して
遊離の塩基化合物に戻し、さらに当該遊離塩基を製薬的
に許容し得る酸付加塩に変換する。本発明塩基化合物の
酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等価量の選択した鉱
酸または有機酸と水性溶媒系または適切な有機溶媒、例
えば、メタノールまたはエタノール中で処理することに
より容易に調製される。溶媒を注意深く留去し、所望の
固形塩を得る。
【００７８】本発明塩基化合物の製薬的に許容し得る酸
付加塩を調製するために用いる酸は非毒性酸付加塩、す
なわち薬理的に許容し得るアニオンを含むものであっ
て、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または二酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すな
わち、１,１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフトエ酸）塩］である。
【００７９】またそれ自体酸性である式（Ｉ）の化合物
は種々の製薬的に許容し得るカチオンと塩基の塩を形成
することができる。かかる塩の例はアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウ
ム塩を含む。これらの塩はすべて常套の技法により調製
される。本発明の製薬的に許容し得る塩基塩を調製する
ための試薬として使用する化学塩基は、式（Ｉ）の本明
細書記載の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するもので
ある。これら非毒性塩基塩はかかる製薬的に許容し得る
カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムなどから誘導されるものを包含す
る。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の製薬的
に許容し得るカチオン含有水溶液で処理し、次いで、得
られる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することに
より容易に調製することができる。別法として、該塩は
酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金
属アルコキシドとを混合し、次いで、得られる溶液を前
記同様の方法で蒸発乾固することによっても調製し得
る。いずれの場合にも、好ましくは化学量等量の試薬を
使用し、反応の完結と最大収量を確かなものとする。
【００８０】
【実施例】式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容し
得る塩（以下、本発明化合物ともいう）の能力がメタロ
プロティナーゼまたは哺乳類レプロジンを阻害し、その
結果メタロプロティナーゼまたは腫瘍壊死因子の産生に
より特徴づけられる疾患を治療する効力を示すことが、
以下のin vitro検定試験により示される。
【００８１】生物検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンで活性化する。ト
リプシン量はコラゲナーゼ−１の各ロットにつき最適化
するが、典型的な反応では以下の割合を用いる：コラゲ
ナーゼ１００μｇあたりトリプシン５μｇ。トリプシン
およびコラゲナーゼを室温で１０分間培養し、次いで、
５倍過剰の大豆トリプシン阻害剤（５０ｍｇ/１０ｍｇ
トリプシン）を添加する。
【００８２】阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスル
ホキシドで調製し、以下のスキームに従い希釈する。 １０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ → １．２μＭ
→ ０．１２μＭ 各濃度につき２５μｌを９６穴マイクロフルオアプレー
トの適切なウエルに３ヶ所１組として加える。阻害剤の
最終濃度は酵素と基質添加後１：４希釈となる。陽性対
照（酵素あり、阻害剤なし）はウエルＤ７〜Ｄ１２にセ
ットし、陰性対照（酵素なし、阻害剤なし）はウエルの
Ｄ１〜Ｄ６にセットする。
【００８３】コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ/ｍｌに希
釈し、その２５ｍｌをマイクロフルオアプレートの適切
なウエルに加える。アッセイでのコラゲナーゼの最終濃
度を６０ｎｇ/ｍｌとする。
【００８４】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ２）を５ｍＭジメチルフルオキシド原液として、こ
れをアッセイバッファー中２０μＭに希釈する。マイク
ロフルオアプレートのウエルあたり５０ｍｌの基質を添
加し、最終濃度１０ｍＭとしてアッセイを開始する。蛍
光読取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）は０時お
よび２０分の間隔で実施する。アッセイは典型的なアッ
セイ時間である３時間、室温で実施する。
【００８５】経時的蛍光をブランクとコラゲナーゼ含有
サンプルにつきプロットする（３穴一組の測定データの
平均）。良好なシグナルを与え（少なくともブランクの
５倍以上）、曲線の直線部分上にある時点（通常１２０
分近辺）をＩＣ５０値決定のために選定する。ゼロ時は
各濃度の各化合物につきブランクとして用い、これらの
値を１２０分のデータから差し引く。データは％対照に
対する阻害剤濃度としてプロットする（阻害剤蛍光値を
コラゲナーゼのみの蛍光値で割り、×１００）。ＩＣ
５０値は対照の５０％となるシグナルを与える阻害剤濃
度から決定する。もしＩＣ５０値が０．０３ｍＭより下
と報告されるならば、該阻害剤は０．３ｍＭ、０．０３
ｍＭ、および０．００３ｍＭでアッセイする。
【００８６】ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ヒト組換え７２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチ
ナーゼＡ）を１ｍＭｐ−アミノフェニル水銀アセテート
（新たに調製した０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭ原液
から）により４℃で１６〜１８時間ゆっくり揺動させな
がら活性化する。１０ｍＭ阻害剤ジメチルスルホキシド
原液を以下のスキームに従い、アッセイバッファー（５
０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、
５ｍＭＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ２および０．０２
％ ＢＲＩＪ−３５（容量/容量））に段階希釈する。
【００８７】１０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ →
１．２μＭ → ０．１２μＭ さらに希釈が必要な場合にはこの同じスキームに従い実
施する。各化合物につき最小限４つの阻害剤濃度をアッ
セイごとに実施する。各濃度につき２５μＬを黒色９６
穴Ｕ−底マイクロフルオアプレートの３穴一組のウエル
に加える。最終アッセイ容量が１００μＬであるため、
阻害剤の最終濃度はさらに１：４希釈した結果となる
（すなわち、３０μＭ → ３μＭ → ０．３μＭ →
０．０３μＭなど）。ブランク（酵素なし、阻害剤な
し）および陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３
穴一組にして調製する。
【００８８】活性化酵素をアッセイバッファーに１００
ｎｇ/ｍＬに希釈し、ウエルあたり２５μＬをマイクロ
プレートの適切なウエルに加える。アッセイにおける最
終酵素濃度は２５ｎｇ/ｍＬ（０．３４ｎＭ）である。
【００８９】５ｍＭ基質・ジメチルスルホキシド原液
（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−
Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）をアッセイバッファーに希釈
し、２０μＭとする。希釈した基質５０μＬを加え、最
終アッセイ濃度を１０μＭ基質としてアッセイを開始す
る。９０単位ゲインを有するパーセプティブ・バイオシ
ステムズ・サイトフルオア・マルチウエル・プレート・
リーダーにより、０時での蛍光読取り（３２０励起、３
９０発光）を直ちに行い、引き続きの読取りを室温で１
５分ごとに行う。
【００９０】酵素およびブランクの蛍光平均値を経時的
にプロットする。この曲線の直線部分上の初期時点をＩ
Ｃ５０値決定のために選定する。各化合物につき各希釈
での０時点を後者の時点から差し引き、次いでそのデー
タを酵素対照のパーセントで表す（阻害剤蛍光値を陽性
酵素対照の蛍光値で割り、×１００）。データは酵素対
照のパーセントに対する阻害剤濃度としてプロットす
る。ＩＣ５０値は陽性酵素対照の５０％となるシグナル
を与える阻害剤濃度として規定する。
【００９１】ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害 ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシ
ン−１）を２ｍＭ ｐ−アミノフェニル水銀アセテート
（新たに調製した０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭ原液
から）により３７℃で２０〜２２時間活性化する。
【００９２】１０ｍＭ阻害剤ジメチルスルホキシド原液
を以下のスキームに従い、アッセイバッファー（５０ｍ
Ｍ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０
ｍＭＣａＣｌ2および０．０５％ ＢＲＩＪ−３５（容量
/容量））に段階希釈する。 １０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ → １．２μＭ
→ ０．１２μＭ
【００９３】さらに希釈が必要な場合にはこの同じスキ
ームに従い実施する。各化合物につき最小限４つの阻害
剤濃度をアッセイごとに実施する。各濃度につき２５μ
Ｌを黒色９６穴Ｕ−底マイクロフルオアプレートの３穴
一組としてウエルに加える。最終アッセイ容量が１００
μＬであるため、阻害剤の最終濃度はさらに１：４希釈
した結果となる（すなわち、３０μＭ → ３μＭ →
０．３μＭ → ０．０３μＭなど）。ブランク（酵素な
し、阻害剤なし）および陽性酵素対照（酵素あり、阻害
剤なし）も３穴一組にして調製する。
【００９４】活性化酵素をアッセイバッファーに２００
ｎｇ/ｍＬに希釈し、ウエルあたり２５μＬをマイクロ
プレートの適切なウエルに加える。アッセイにおける最
終酵素濃度は５０ｎｇ/ｍＬ（０．８７５ｎＭ）であ
る。
【００９５】１０ｍＭ基質・ジメチルスルホキシド原液
（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−
Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−
ＮＨ ２）をアッセイバッファーに希釈し、６μＭとす
る。希釈した基質５０μＬを加え、最終アッセイ濃度を
３μＭ基質としてアッセイを開始する。９０単位ゲイン
を有するパーセプティブ・バイオシステムズ・サイトフ
ルオア・マルチウエル・プレート・リーダーにより、０
時での蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに
行い、引き続きの読取りを室温で１５分ごとに行う。
【００９６】酵素およびブランクの蛍光平均値を経時的
にプロットする。この曲線の直線部分上の初期時点をＩ
Ｃ５０値決定のために選定する。各化合物につき各希釈
での０時点を後者の時点から差し引き、次いでそのデー
タを酵素対照のパーセントで表す（阻害剤蛍光値を陽性
酵素対照の蛍光値で割り、×１００）。データは酵素対
照のパーセントに対する阻害剤濃度としてプロットす
る。ＩＣ５０値は陽性酵素対照の５０％となるシグナル
を与える阻害剤濃度として規定する。
【００９７】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミ
ノフェニル水銀アセテート）により３７℃で２．０時間
活性化し、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ
７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシ
ウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ３５）中
２４０ｎｇ/ｍｌに希釈する。希釈した酵素２５μＬを
９６穴マイクロフルオアプレートの１ウエルあたり加え
る。アッセイに際し、阻害剤および基質を加えることに
より酵素を１：４の比に希釈し、６０ｎｇ/ｍｌの最終
アッセイ濃度とする。
【００９８】阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスル
ホキシド中で作製し、ヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−
１）阻害用の阻害剤希釈スキームと同様にアッセイバッ
ファーに希釈する。各濃度２５μＬをマイクロフルオア
プレートに３穴一組として加える。アッセイでの最終濃
度を３０ｍＭ、３ｍｍＭ、０．３ｍｍＭ、および０．０
３ｍｍＭとする。
【００９９】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ２）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害用と
して調製し、その５０μｌを各ウエルに加え、最終アッ
セイ濃度１０μＭとする。蛍光読取り（３６０ｎｍ励
起；４５０ｎｍ発光）を０時および５分ごとに１時間行
う。陽性対照および陰性対照をＭＭＰ−１アッセイにお
いて概略述べたように３穴一組としてセットする。
【０１００】ＩＣ５０値をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−
１）の阻害と同様に決定する。もしＩＣ５０値が０．０
３ｍＭより下と報告されるならば、該阻害剤は０．３ｍ
Ｍ、０．０３ｍｍＭ、０．００３ｍｍＭおよび０．００
０３ｍＭでアッセイする。
【０１０１】ＴＮＦ産生阻害 本発明化合物またはその製薬的に許容し得る塩の能力が
ＴＮＦの産生を阻害し、その結果ＴＮＦの産生が関わる
疾患の治療効力を示すことを、以下のin vitro検定試験
により示す。
【０１０２】ヒト単核細胞を抗凝集ヒト血液から一工程
ファイコール−ハイパック分離技法により単離した。
（２） 単核細胞を２価カチオンを含むハンクス・バラ
ンス塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄し、２×１０6/ｍｌ
の密度で１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳに再懸濁した。アボッ
ト・セル・ダイン３５００アナライザーにより定量した
判別計数は、これらの調製物において単球数が全細胞数
の１７ないし２４％の範囲であることを示した。
【０１０３】細胞懸濁液１８０μｌを平底９６穴プレー
ト（コースター）に分注した。化合物とＬＰＳ（１００
ｎｇ/ｍｌの最終濃度）を加え、最終容量２００μｌと
した。すべての条件を３穴一組とした。加湿ＣＯ2イン
キュベーター中３７℃で４時間培養した後、プレートを
取り出し、遠心し（約２５０×ｇで１０分間）、その上
清を採ってＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットによりＴＮＦaをア
ッセイした。
【０１０４】可溶ＴＮＦ−αの産生阻害 本発明化合物またはその製薬的に許容し得る塩の能力が
ＴＮＦ−αの細胞内放出を阻害し、その結果可溶性ＴＮ
Ｆ−αの調製不良が関わる疾患の治療効力を示すこと
を、以下のin vitro検定試験により示す。
【０１０５】組換えＴＮＦ−α変換酵素活性の評価方法 組換えＴＡＣＥの発現 ＴＡＣＥのシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメ
インおよび触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメン
ト（アミノ酸１〜４７３）は、ヒト肺ｃＤＮＡライブラ
リーを鋳型としてポリメラーゼ連鎖反応により増幅し得
る。増幅したフラグメントを次いでｐＦａｓｔＢａｃベ
クターにクローン化する。挿入物のＤＮＡ配列は両鎖に
ついて確認する。Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨ１０Ｂａｃ中ｐＦ
ａｓｔＢａｃを用いて調製したｂａｃｍｉｄをＳＦ９昆
虫細胞に移入する。次いで、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ
２、Ｐ３段階に増幅する。Ｐ３ウイルスをＳｆ９および
Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ両昆虫細胞に感染させ、２７℃で４
８時間増殖させる。培地を採取し、アッセイおよびさら
なる精製に用いる。
【０１０６】蛍光消光基質の調製 モデル・ペプチド性ＴＮＦ−α基質（LY-Leucine Alani
ne Glutamine AlanineValine Arginine Serine-Serine
Lysine (CTMR)-Arginine（ＬＹ＝ルシファー・イエロ
ー；ＣＴＭＲ＝カルボキシテトラメチル−ローダミン）
を調製し、その濃度をゲオゲガン（Geoghegan, KF）
（「未修飾ペプチドをプロティナーゼ用エネルギー転移
基質に変換する改良法」Bioconjugte Chem. ７、３８５
〜３９１（１９９５））の方法に従い５６０nmの吸光度
（E560, 60,000M-1CM-1）により 評価する。このペプチ
ドはＴＡＣＥによりin vivo切断されるプロTNF上に切断
部位を包含している。
【０１０７】組換えＴＡＣＥの発現 ＴＡＣＥのシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメ
インおよび触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメン
ト（アミノ酸１〜４７３）は、ヒト肺ｃＤＮＡライブラ
リーを鋳型としてポリメラーゼ連鎖反応により増幅す
る。増幅したフラグメントを次いでｐＦａｓｔＢａｃベ
クターにクローン化する。挿入物のＤＮＡ配列は両鎖に
ついて確認する。Ｅ．ｃｏｌｉ ＤＨ１０Ｂａｃ中ｐＦ
ａｓｔＢａｃを用いて調製したｂａｃｍｉｄをＳＦ９昆
虫細胞に移入する。次いで、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ
２、Ｐ３段階に増幅する。Ｐ３ウイルスをＳｆ９および
Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ両昆虫細胞に感染させ、２７℃で４
８時間増殖させる。培地を採取し、アッセイおよびさら
なる精製に用いる。
【０１０８】酵素反応 ９６穴プレート（ダイナテック）中で実施した反応は、
全容量１００μｌあたり、７０μｌのバッファー溶液
（２５ｍＭヘペス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、プラス２０μ
Ｍ ＺｎＣｌ２）、１０μｌの蛍光消光基質、１０μｌ
の（５％）試験化合物ＤＭＳＯ溶液、および所定量のｒ
−ＴＡＣＥ（６０分間で５０％切断する量）で構成す
る。アラニンとバリン間のアミド結合を切断する酵素の
特異性をＨＰＬＣおよびマススペクトロメトリーにより
確認する。切断の初期速度を５３０ｎｍ（４０９ｎｍで
励起）での蛍光増大率を３０分にわたり測定することに
よりモニターする。実験は以下について制御する：１）
基質のバックグラウンド蛍光；２）完全に切断した基質
の蛍光；３）試験化合物含有溶液からの消光または増加
する蛍光。
【０１０９】データを以下のように分析する。「対照」
を含む非試験化合物からの反応速度を１００％値設定の
ために平均した。試験化合物存在下での反応速度を化合
物非存在下でのものと比較し、対照を含む非試験化合物
のパーセントとして作表した。結果を化合物濃度のｌｏ
ｇに対する「対照の％」としてプロットし、最高点の半
値またはＩＣ５０値を決めた。
【０１１０】本発明化合物のすべてが１μＭより下、好
ましくは５０ｎＭより下のＩＣ５０値を有する。本発明
のもっとも好適な化合物は、ｒ−ＭＭＰ−１に対してＴ
ＡＣＥアッセイにおけるよりも少なくとも１００倍も活
性が弱い。
【０１１１】ヒト単球検定 ヒト単核細胞を抗凝集ヒト血液から一工程ファイコール
−ハイパック分離技法により単離した。（２） 単核細
胞を２価カチオン含有ハンクス・バランス塩溶液（ＨＢ
ＳＳ）で３回洗浄し、２×１０6/ｍｌの密度で１％ＢＳ
Ａ含有ＨＢＳＳに再懸濁した。アボット・セル・ダイン
３５００アナライザーにより定量した判別計数は、これ
らの調製物において単球数が全細胞数の１７ないし２４
％の範囲であることを示した。
【０１１２】細胞懸濁液１８０ｍを平底９６穴プレート
（コースター）に分注した。化合物とＬＰＳ（１００ｎ
ｇ/ｍｌの最終濃度）を加え、最終容量２００μｌとし
た。すべての条件を３穴一組とした。加湿ＣＯ2インキ
ュベーター中３７℃で４時間培養した後、プレートを取
り出し、遠心し（約２５０×ｇで１０分間）、その上清
を採ってＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットによりＴＮＦ−αを
アッセイした。
【０１１３】アグリカナーゼの検定 一次ブタの関節軟骨からの軟骨細胞を連続的にトリプシ
ンおよびコラゲナーゼ消化し、次いでさらに一夜コラゲ
ナーゼ消化を行い、５μＣｉ/ｍｌ 35Ｓ（１０００Ｃｉ
/ｍｍｏｌ）イオウを容れたＩ型コラーゲン被覆４８穴
プレートに、1穴あたり２×１０５個の細胞を入れる。
細胞は、５％ＣＯ2気流中３７℃で（約１週間）培養
し、そのプロテオグリカン・マトリックス中に標識を取
込ませる。
【０１１４】アッセイを開始する前夜に、軟骨細胞単層
をＤＭＥＭ/１％ＰＳＦ/Ｇにより２回洗浄し、次いで、
新たなＤＭＥＭ/１％ＦＢＳ中で一夜培養する。翌朝、
軟骨細胞をＤＭＥＭ/１％ＰＳＦ/Ｇにより１回洗浄す
る。最終洗浄は希釈する間インキュベーター内のプレー
ト上で行うようにする。
【０１１５】培地と希釈は以下の表に記載のとおりに実
施する。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】プレートにラベルを貼り、プレートの内側
２４穴のみを使用する。プレート一枚に、数本のカラム
をＩＬ−１用（薬物なし）および対照用（ＩＬ−１な
し、薬物なし）と指定する。これらの対照カラムは一定
時間ごとに計測して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出を
モニターする。対照およびＩＬ−１培地をウエル（４５
０μｌ）に加え、次いで化合物（５０μｌ）を加えてア
ッセイを開始する。プレートを５％ＣＯ2気流中、３７
℃で培養する。
【０１１８】培地サンプルを液体シンチレーション・カ
ウンター（ＬＳＣ）により評価されるように、４０〜５
０％の放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４
〜５倍のとき）時点でアッセイを終了する（９〜１２時
間）。培地を全部のウエルから取出してシンチレーショ
ン管に入れる。シンチレートを加え、放射活性計数を捕
捉する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、パパイ
ン消化バッファー（０．２Ｍトリス、ｐＨ７．０、５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍｇ/ｍｌパパ
イン）５００μｌを各ウエルに加える。消化溶液を容れ
たプレートを６０℃で一夜培養する。細胞層を翌日プレ
ートから取出し、シンチレーション管に入れる。次い
で、シンチレートを加え、サンプルを計測する（ＬＳ
Ｃ）。
【０１１９】各ウエルに存在する全体から放出される計
数のパーセントを決定する。対照のバックグラウンドを
各ウエルから差し引いて３穴一組の平均を出す。化合物
の阻害率はＩＬ−１サンプルを０％阻害（１００％総計
数）として定める。
【０１２０】マトリックス・メタロプロティナーゼの阻
害あるいは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生のために、ヒト
を含む哺乳動物に投与するには、種々の通常の経路、例
えば、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮
下経路）、口腔内、肛門および局所経路が使用し得る。
一般に、本発明化合物（以下、活性化合物ともいう）は
一日につき治療すべき患者の体重当たり約０．１および
２５ｍｇ/ｋｇの間、好ましくは０．３ないし５ｍｇ/ｋ
ｇの用量で投与する。好ましくは、活性化合物は経口ま
たは非経口投与する。しかし、治療すべき患者の状況に
より用量を幾分変更する必要も生じる。投薬の責任者は
どのような場合であっても個々の被験者にとって適切な
用量を決めることとなる。
【０１２１】本発明化合物は多様な投与形態で投与する
ことができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は
重量で約５．０％ないし約７０％の濃度レベルでかかる
投与形態中に存在する。
【０１２２】経口投与用錠剤は種々の賦形剤、例えば、
微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンなどを含
み、様々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、と
うもろこし、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、アルギ
ン酸および特定の複合シリケートなど、また、顆粒化結
合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼ
ラチンおよびアラビアゴムなどとともに使用し得る。さ
らに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどが錠剤化の目的
にしばしば非常に有用である。同型の固形組成物はゼラ
チンカプセルの充填剤としても使用される；これに関連
する好適な物質はラクトースまたは乳糖ならびに高分子
量ポリエチレングリコールである。水性懸濁液および/
またはエリキシルが経口投与に望ましい場合には、活性
成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または染
料、また、そう所望する場合には、乳化剤および/また
は懸濁剤も同様に、水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリン、およびその種々の同様の組合わせ物
とともに組合わせてもよい。動物の場合には、有利には
それらを動物飼料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、
好ましくは２５ないし５００ｐｐｍの濃度で含ませる。
【０１２３】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および
静脈内用）には、活性成分の無菌注射用溶液を通常調製
する。本発明の治療用化合物はゴマ油または落花生油あ
るいは水性プロピレングリコールの溶液が採用される。
水溶液は要すればｐＨを適宜、好ましくはｐＨ８以上に
調整し、緩衝化し、液状希釈剤を先ず等張とする。これ
らの水溶液は静脈内注射の目的に適っている。油状溶液
は関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適っている。
これらの溶液を無菌条件下に調製することは当業者周知
の標準的製薬技術により容易に達成される。動物の場合
には、化合物を筋肉内または皮下に、約０．１ないし５
０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量レベルで、有利には０．２な
いし１０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙのレベルで単回投与または３
回までの分割投与で投与することができる。
【０１２４】本発明の活性化合物は直腸用組成物、例え
ば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの常套の坐
剤用ベースを含む坐剤または鬱滞注腸剤などに製剤化し
てもよい。
【０１２５】鼻内投与または吸入投与の場合には、本発
明の化合物をポンプスプレー容器から溶液または懸濁液
の形で簡便に送達されるが、その際、該容器を患者が押
しつぶすかポンプで吸い出すか、あるいは耐圧容器また
は噴霧器から適切な推進薬、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、炭酸ガスまたは他の適切なガスを使用
して噴霧スプレーする。加圧噴霧の場合、用量単位は計
量した量を送達するバルブを設けることにより決める。
耐圧容器または噴霧器には活性化合物の溶液または懸濁
液を収容する。吸入器または空気吸入器に使用するカプ
セルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製）
は本発明化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切
な粉末ベースとの粉末混合物を含むように製剤化する。
【０１２６】以下の実施例により本発明化合物の製造法
を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐ
ｍ（百万分の部分）（δ）で記載し、サンプル溶媒（特
にことわりのない限り重水素化クロロホルム）からの重
水素固定シグナルを参照する。市販の試薬はさらに精製
することなしに使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフラン
である。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであ
る。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィーを
指し、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて窒素圧（フラ
ッシュクロマトグラフィー）条件下に行った。室温また
は外界温度は２０~２５℃をいう。非水系反応はすべて
便宜上と収率を最高とするために窒素気流下で実施し
た。減圧下での濃縮はロータリーエバポレーターを使用
したことを意味する。
【０１２７】実施例１ （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−
オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１２８】工程Ａ：（５Ｒ）−３−ブロモ−５−（te
rt−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−オ
キソ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸・te
rt−ブチルエステル ２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）
−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸・tert−ブチ
ルエステル（１６．５ｇ、５０mmol）のテトラヒドロフ
ラン（８００ｍL）溶液を−７８℃の浴中で冷却した。
リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドとテトラヒ
ドロフラン（１００ｍL、１００mmol）からなる１M溶液
をゆっくり加えた。２時間攪拌後、臭化フェニルセレニ
ル（１４．１６ｇ、６０mmol）とテトラヒドロフラン
（１００ｍL）からなる溶液を加え、さらに１５分後
に、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１９．５
ｇ、６０mmol）とテトラヒドロフラン（１００ｍL）か
らなる溶液を加えた。反応混合物を−７８℃の冷却下に
さらに１．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を
加え反応を停止させた。水およびジエチルエーテルを加
えた。ジエチルエーテルで水層を分離、抽出した。併合
した有機層を濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。これ
を塩化メチレン（１０００ｍL）に溶解した。３０w/v％
過酸化水素水溶液（２０ｍL）を添加し、混合物を一夜
激しく攪拌した。水（５０ｍL）を加えた。水層を分離
し、塩化メチレンで抽出した。併合した有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状物を得
た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、先ずヘキサンと塩化メチレンの１：１混合物
で、次いで塩化メチレンのみで溶出し、標題化合物（１
２．０ｇ、５９％）を単離した。
【０１２９】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３１
（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．５３
（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１０．０
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．０
Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｓ、
９Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３
Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １６４．０、１
４９．１、１４６．３、１１８．２、８３．６、６２．
８、６１．８、２８．０、２５．６、１８．０、−５．
６、−５．７。
【０１３０】工程Ｂ：（５Ｒ）−５−（tert−ブチル−
ジメチルシラニルオキシメチル）−３−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−
１−カルボン酸・tert−ブチルエステル ４−メトキシフェニルホウ酸（２．５ｇ、１１mmol）の
ジエタノールアミン複合体をジイソプロピルエーテル
（５０ｍL）と１．５M塩酸水溶液（３０ｍL）との混合
物中２時間攪拌した。水層を分離後、トルエン（５０ｍ
L）を加え、その混合物をジイソプロピルエーテルの大
部分除去のために濃縮した。（５Ｒ）−３−ブロモ−５
−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−
２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン
酸・tert−ブチルエステル（３．０ｇ、７．３８mmo
l）、トルエン（１５０ｍL）、および炭酸ナトリウム
（８５０ｍｇ、８mmol）の水（２０ｍL）溶液を加え
た。溶液から酸素を追い出し、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）を加
え、混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を冷却
し、トルエンと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、褐色油状
物を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレンで溶出し、標題化合物
（１．７ｇ、５３％）を単離した。
【０１３１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７４
（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、
２Ｈ）、４．５７〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１７
（ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９
（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、９．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９
Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３２】工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ
メチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピ
ロリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル （５Ｒ）−５−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
ソ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸・tert
−ブチルエステル（１．７ｇ、３．９mmol）とエタノー
ル（１００ｍL）からなる溶液をパラジウム・ブラック
（３００ｍｇ）で処理し、パー（Ｐａｒｒ）（商標）シ
ェーカー中、３気圧で一夜水素化した。触媒を濾去し、
溶媒を蒸発して粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−５−（tert−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシメチル）−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボ
ン酸・tert−ブチルエステルを油状物として得た。これ
をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ
塩酸水溶液（７．２ｍＬ）で処理した。得られる混合物
を室温で一夜攪拌し、炭酸ナトリウム飽和溶液で反応停
止し、塩化メチレンにて２回抽出した。併合した有機層
を硫酸マグネシウム上乾燥し、濃縮して油状物を得た。
これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、２０％へキサン/酢酸エチルで溶出し、標題化合
物（５５１ｍｇ、４８％）を単離した。
【０１３３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．１５
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．１３（ｍ、１
Ｈ）、３．８１〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７６
（ｓ、３Ｈ、重なり合い）、２．５８〜２．５１（ｍ、
１Ｈ），１．９６〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５２
（ｓ、９Ｈ）。
【０１３４】工程Ｄ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メト
キシフェニル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカ
ルボン酸・１−tert−ブチルエステル 含湿アセトニトリル（０．７５容量％水）中に過ヨウ素
酸１２．０ｇおよび三酸化クロム２４ｍｇ含有する原液
を調製した。この溶液の一部（９．６ｍＬ）を（３Ｓ，
５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸・te
rt−ブチルエステル（５１０ｍｇ、１．５８mmol）と含
湿アセトニトリル（０．７５容量％水）からなる溶液に
０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次
いで、二塩基性リン酸ナトリウム（１．２ｇ）の水（２
０ｍL）溶液を添加して反応を停止させた。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機層を重亜硫酸ナトリウム水溶液
および食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウム上乾燥し
た後、溶媒を留去し、標題化合物（５１８ｍｇ、９８
％）を白色固形物として得た。
【０１３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．５６
（br ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２
Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５
８（見掛け上ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８〜
３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．８
６〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ、
１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １７６．２、１７３．
２、１５９．０、１４９．４、１２９．２、１２９．
０、１１４．２、８４．３、５６．８、５５．２、４
７．９、３０．２、２７．８． ＭＳ ｍ/ｚ ３３４（Ｍ−１）、２３４。 [α]Ｄ＝＋４．４°（ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ3）。
【０１３６】工程Ｅ：（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオ
キシカルバモイル−３−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソピロリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエ
ステル （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−
オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸・１−tert−
ブチルエステル（３０５ｍｇ、０．９１mmol）、ジイソ
プロピルエチルアミン（０．３５ｍL、２．０mmol）お
よびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６０ｍ
ｇ、１．０mmol）の塩化メチレン（２０ｍL）溶液に
（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロボレート
（４４３ｍｇ、１．０mmol）を加えた。反応混合物を一
夜室温で攪拌した。塩化メチレンで希釈後、混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水にて洗浄し
た。溶液を硫酸マグネシウム上乾燥し、濃縮して白色固
形物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーに付
し、２５％へキサン/酢酸エチルで溶出し、標題化合物
（２９４ｍｇ、７３％）を単離した。 ＭＳ m/z ４３９（M−１）、３３９。
【０１３７】工程Ｆ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メト
キシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン
酸・ベンジルオキシアミド 塩酸ガスを（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシカルバ
モイル−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピ
ロリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル（２
７０ｍｇ、０．６１mmol）と塩化メチレン（４０ｍL）
からなる溶液に３分間吹き込んだ。さらに１０分間攪拌
した後に、溶媒を留去し、白色泡状物を得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し（酢酸エチルにより
溶出）、酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶し標
題化合物（１６９ｍｇ、８０％）を単離した。
【０１３８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １０．４０
（br ｓ、１H）、７．３０〜７．２３（ｍ、５H）、
７．１５（br ｓ、１H）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、
４．７９〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（見掛け上
ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、
３．４５（見掛け上ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．
７７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．９８
（ｍ、１Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １７９．１、１６９．
３、１５８．８、１３４．９、１３０．０、１２９．
３、１２９．２、１２８．７、１２８．５、１１４．
２、７８．１、５５．２、５３．９、４６．６、３４．
６。 ＭＳ ｍ/ｚ ３４１（Ｍ＋１）。 [α]Ｄ＝＋３９．９°（ｃ＝０．９１、ＣＨＣｌ3）。 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−
オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−
オキソピロリジン−２−カルボン酸・ベンジルオキシア
ミド（１５０ｍｇ、０．４４mmol）とメタノール（１５
ｍL）からなる溶液を硫酸バリウム担持５％パラジウム
（４０ｍｇ）で処理し、パー（Ｐａｒｒ）（商標）シェ
ーカー中、３気圧で２．５時間水素化した。触媒を濾去
し、溶媒を蒸発して固形物を得た。これを酢酸エチルと
ヘキサンの混合物から結晶化して標題化合物（１０６ｍ
ｇ、９６％）を単離した。
【０１３９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７７（br ｓ、１H）、８．９７（br ｓ、１H）、
８．０１（br ｓ、１H）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
３．９１（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．
６９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．
９２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ m/z ２４９（Ｍ−１）。
【０１４０】実施例２ （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
酸ヒドロキシアミド ４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルホウ酸のジエ
タノールアミン複合体を原料として、実施例１の方法に
従い調製した。
【０１４１】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７８（br ｓ、１Ｈ）、８．９８（br ｓ、１Ｈ）、
８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０
２〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７
Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５９（見掛け上ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、
１Ｈ）、２．６７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜
１．８６（ｍ、１Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １７６．０、１６
７．８、１５７．６（ｄ、Ｊ＝２４０Ｈｚ）、１５５．
２、１５２．３、１３４．８、１２９．４、１１９．９
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１１７．５、１１６．０（ｄ、Ｊ
＝２３Ｈｚ）、５１．４、４５．５、３３．６。 ＭＳ m/z ３２９（Ｍ−１）。 [α]Ｄ＝＋２４．３°（ｃ＝１．１４、ＭｅＯＨ）。
【０１４２】実施例３ （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４
−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒド
ロキシアミド ４’−フルオロビフェニル−４−イルホウ酸のジエタノ
ールアミン複合体を原料として、実施例１の方法に従い
調製した。メタノールから再結晶。ｍｐ．１９３〜２０
２℃。
【０１４３】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７７（br ｓ、１Ｈ）、８．９７（br ｓ、１Ｈ）、
８．０８（br ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６３（ｍ、
２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．
３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（見掛け
上ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（見掛け上
ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（見掛け上ｔ、
Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ、１
Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ：m/z ３１３（Ｍ−１）。 分析計算値：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３・1/2Ｈ２Ｏとし
て Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．６６。実
験値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．４８；Ｎ，８．３９。
【０１４４】実施例４ （２Ｒ，４Ｓ）−４−[３−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
酸ヒドロキシアミド ３−（４−フルオロフェノキシ）フェニルホウ酸のジエ
タノールアミン複合体を原料として、実施例１の方法に
従い調製した。酢酸エチルから再結晶。ｍｐ．１５１〜
１５２℃。
【０１４５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７９（br ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、
８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（見掛け上ｔ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２
Ｈ）、７．０４〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（見
掛け上ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．
３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．６２（見掛け上ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、
１Ｈ）、２．６９〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜
１．８７（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ：m/z ３２９（Ｍ−１）。 [α]Ｄ＝＋１７．９°（ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）。 分析計算値：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として Ｃ，６
１．８２；Ｈ，４．５８；Ｎ，８．４８。実験値：Ｃ，
６１．８５；Ｈ，４．５９；Ｎ，８．４０。
【０１４６】実施例５ （２Ｒ，４Ｓ）−４−ナフタレン−２−イル−５−オキ
ソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド ２−ナフチルホウ酸を原料として、実施例１の方法に従
い調製した。酢酸エチル/メタノールから再結晶。ｍ
ｐ．１９７〜１９９℃。
【０１４７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．８２（br ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、
８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ、３
Ｈ）、７．７５（見掛け上ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．
４２（ｍ、３Ｈ）、４．００（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（見掛け上ｔ、Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．７７〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１
０〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ：m/z ２６９（Ｍ−１）。 [α]Ｄ＝０°（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）。 分析計算値：Ｃ１5Ｈ１4Ｎ２Ｏ３としてＣ，６６．６
６；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．３６。実験値：Ｃ，６
６．４３；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．１０。
【０１４８】実施例６ （２Ｒ，４Ｓ）−５−オキソ−４−（４−フェネチルフ
ェニル）ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド ４−スチリルフェニルホウ酸を原料として、実施例１の
方法に従い調製した。（スチリル二重結合は、２−オキ
ソ−２，５−ジヒドロピロールの二重結合が水素化され
るときに同時にフェネチルフェニル基に還元される。）
【０１４９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７８（br ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、
８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ、４
Ｈ）、７．１４（見掛け上ｓ、５Ｈ）、３．９２（見掛
け上ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（見掛け上
ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（見掛け上ｓ、
４Ｈ）、２．６７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜
１．８７（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ：m/z ３２５（Ｍ＋１）。
【０１５０】実施例７ （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）
−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシア
ミド
【０１５１】工程Ａ：（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−５−（tert−ブチルジメチルシラニル
オキシメチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロー
ル−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル ４−フェネチルフェニルホウ酸のジエタノールアミン複
合体（８．２５ｇ、２７．８mmol）をジエチルエーテル
（１６５ｍＬ）と３Ｍ塩酸水溶液（６６ｍＬ）中３時間
攪拌した。水層を分離後、トルエン（１００ｍＬ）を加
え、混合物を濃縮してジエチルエーテルを略完全に除去
した。（５Ｒ）−３−ブロモ−５−（tert−ブチルジメ
チルシラニルオキシメチル）−２−オキソ−２，５−ジ
ヒドロピロール−１−カルボン酸・tert−ブチルエステ
ル（７．５ｇ、１８．５mmol）およびＮａ２ＣＯ
３（１．２５ｇ、１１．８mmol）の水（２５ｍＬ）溶液
を加えた。溶液から酸素を追い出し、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２４ｍｇ）
を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却
し、トルエンおよび水で希釈した。有機層を分取し、食
塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４上乾燥して濃縮、濃色油状物を
得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１５％ジエチルエーテル/ヘキサンで溶出
し、標題化合物（５．５ｇ、５８％）を単離した。
【０１５２】工程Ｂ：（３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−５−（tert−ブチルジメチルシ
ラニルオキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−
カルボン酸・tert−ブチルエステル （５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−
（tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−
オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸・
tert−ブチルエステル（２．０ｇ、３．９２mmol）およ
び酢酸エチル（４０ｍＬ）とヘキサン（４０ｍＬ）から
なる溶液を炭素担持２０％水酸化パラジウム（２００ｍ
ｇ）で処理し、パー（Ｐａｒｒ）（商標）シェーカー
中、３気圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を
蒸発して標題化合物（２．０ｇ、１００％）を黄色油状
物として得た。
【０１５３】工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オ
キソ−ピロリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエス
テル （３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−５−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）
−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸・tert−ブ
チルエステル（２．０ｇ、３．９１mmol）とテトラヒド
ロフラン（４５ｍＬ）からなる溶液を氷浴中で冷却し
た。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（７．８ｍＬ、３．９mmo
l）を加え、得られる混合物を一夜攪拌しながら室温に
加温した。総反応時間が２４時間経った後、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで２
回抽出し、併合した有機相を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４
上乾燥、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶出し、標題化合物である無色の油状物
（１．０２ｇ、６５％）を単離した。
【０１５４】工程Ｄ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−
カルボン酸 含湿アセトニトリル（６０ｍＬ；０．７５容量％水）中
に過ヨウ素酸６．０ｇおよび三酸化クロム１３ｍｇ含有
する溶液を調製した。この溶液の一部（１５ｍＬ）を
（３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１
−カルボン酸・tert−ブチルエステル（１．０２ｇ、
２．５７mmol）と含湿アセトニトリル（１５mL；０．７
５容量％水）からなる溶液に０℃で滴下した。反応混合
物を０℃で２時間攪拌した。この時点で、過ヨウ素酸/
三酸化クロム溶液（５ｍＬ）をさらに添加した。０℃で
の攪拌をさらに1時間継続した。次いで、二塩基性リン
酸ナトリウム（７２０ｍｇ）の水（１２ｍL）溶液を添
加して反応を停止させ、混合物をジエチルエーテルで２
回抽出した。併合した有機抽出液を重亜硫酸ナトリウム
水溶液（４４０ｍｇ/１０ｍＬ水）および食塩水にて洗
浄した。ＭｇＳＯ４上乾燥した後、溶媒を留去し、黄色
固形物を得た。これを塩化メチレン（１００ｍＬ）に取
り込み、氷浴で冷却した。塩化水素ガスを冷却した溶液
中に２分間吹き込み、得られる混合物を０℃で１時間攪
拌した。溶媒とＨＣｌを留去し、固形物を得た。これを
塩化メチレン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混
合物で粉砕し、標題化合物２２６ｍｇ（２８％）を分離
した。粉砕濾取物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、
ジエチルエーテルで２度洗浄した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液
で注意して酸性とした後、水層を酢酸エチルで２度抽出
した。併合した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
乾燥し、濃縮してさらに標題化合物１２３ｍｇ（１５
％）を得た。
【０１５５】工程Ｅ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−
カルボン酸（２−トリメチルシラニルエトキシ）アミド （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）
−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（３３０ｍ
ｇ、１．０６mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２５
ｍＬ、２．３mmol）およびＯ−（２−トリメチルシリル
エチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．
３０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液
に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロボレ
ート（５６０ｍｇ、１．２７mmol）を加えた。反応混合
物を室温で６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希
釈した後、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液、および食塩水で順次洗浄した。溶液をＭｇ
ＳＯ４上乾燥し、濃縮、白色固形物を得て、これを酢酸
エチルで粉砕し、保存した。粉砕濾液を濃縮し、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付し、５％メタノール/ク
ロロホルムで溶出した。標題化合物含有フラクションを
併合して濃縮、白色固形物を得て、これを粗製産物の混
合物から直接得た固形物と一緒にした。標品を水中で一
夜攪拌した。標題化合物を濾取し、乾燥した。収量は１
９４ｍｇ（４３％）であった。
【０１５６】工程Ｆ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−
カルボン酸ヒドロキシアミド （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）
−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−トリ
メチルシラニルエトキシ）アミド（９５ｍｇ、０．２２
mmol）を塩化メチレンに懸濁し、これに三弗化ホウ素・
エーテレート（０．８６μＬ、０．６８mmol）を加え
た。混合物を室温で７５分間攪拌した。この間に懸濁固
形物は完全に溶解し、生成物が沈殿した。混合物に飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応を停止した。標題化合物
を濾取し、酢酸エチルと水でよく洗浄し、乾燥した。収
量は５６ｍｇ（７８％）であった。
【０１５７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １
０．７４（br ｓ、１Ｈ）、８．９５（br ｓ、１Ｈ）、
８．００（br ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．２７（ｍ、
５Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．
９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（見掛け
上ｓ、２Ｈ）、３．８９（見掛け上ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５１（見掛け上ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、
１Ｈ）、２．６４〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜
１．８３（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ：m/z ３２５（Ｍ−１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 43/00 １０５ １０５ １１１ １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ラルフ ペルトン ロビンソン ジュニア アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー イン ク． セントラル・リサーチ内

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［ただし、式中Ｒ１は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
    テロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
    （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ 1〜
    Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ
    9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ
    10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分はそれぞ
    れ、さらに結合を形成することの可能な環内炭素原子の
    いずれにおいても、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ペルフル
    オロ（Ｃ1〜Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜
    Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ
    からそれぞれ選択される単環につき１以上の置換基によ
    り任意に置換されているものであり、そしてＲ２および
    Ｒ３はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＣＨ2(Ｃ6〜
    Ｃ10)アリールからそれぞれ選択されるものである］で
    示される化合物または製薬的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリールオキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
    （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2
    〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオ
    キシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
    ル、または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、該（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜
    Ｃ10）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2
    〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ 2〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
    ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリ
    ール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、または（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロ
    アリールの（Ｃ6〜Ｃ1 0）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）
    ヘテロアリール部分はそれぞれ、さらに結合を形成する
    ことの可能な環内炭素原子のいずれにおいても、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ３）アルキ
    ル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ３）アルコキシおよび（Ｃ6
    〜Ｃ10）アリールオキシからそれぞれ選択される単環に
    つき１以上の置換基により任意に置換されているもので
    ある請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 で示される立体化学を有する請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリールである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである請求項３
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が任意に置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
    テロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである請求
    項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が任意に置換された（Ｃ6〜Ｃ10）
    アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
    ルである請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 該Ｒ１の任意の置換基が水素、フルオ
    ロ、クロロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシである請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 該Ｒ１の任意の置換基が末端環のパラ位
    に位置するものである請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 該Ｒ１の任意の置換基が末端環のオル
    ト位に位置するものである請求項３記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２およびＲ３が水素である請求項３
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２およびＲ３の一方または双方が
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＣＨ2(Ｃ6〜Ｃ10)アリール
    からそれぞれ選択されるものである請求項３記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 該化合物が下記化合物からなる群から
    選択されるものである請求項３記載の化合物。（２Ｒ，
    ４Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピ
    ロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−５−オキソ−４−（４−フェノキシフ
    ェニル）ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミ
    ド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−クロロロフェノキ
    シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[３−（４−クロロロフェノキ
    シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[３−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−５−オキソ−４−[４−（ピリジン−
    ４−イルオキシ）フェニル]ピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−５−オキ
    ソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４
    −イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒド
    ロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）
    −５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシア
    ミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−５−オキソ−４−（４−フェネチルフ
    ェニル）ピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミ
    ド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロベンジルオ
    キシ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−カルボ
    ン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（３，５−ジフルオロベン
    ジルオキシ）フェニル]−５−オキソピロリジン−２−
    カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−
    オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（４’−フルオロビフェニル−４
    −イルメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン
    酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−ナフタレン−２−イル−５−オキ
    ソピロリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニル]−２，４−ジメチル−５−オキソピロリ
    ジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−フルオロフェノキ
    シ）フェニル]−４−メチル−５−オキソピロリジン−
    ２−カルボン酸ヒドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソ−４−（４
    −フェノキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸ヒ
    ドロキシアミド、 （２Ｒ，４Ｓ）−４−[４−（４−クロロフェノキシ）
    フェニル]−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−
    カルボン酸ヒドロキシアミド、および（２Ｒ，４Ｓ）−
    ４−[４−（４−クロロフェノキシ）フェニル]−２，４
    −ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸ヒ
    ドロキシアミド。
  14. 【請求項１４】 ヒトを含む哺乳動物における関節炎
    （変形性関節症およびリューマチ性関節炎を含む）、炎
    症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺疾患、ア
    ルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反
    応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、
    歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節埋設物の
    ゆるみ、アテローマ性動脈硬化症（アテローマ性動脈硬
    化症のプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤
    および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗
    塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患
    （急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、
    パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼
    痛、脳アミロイド血管障害、向神経性または認識力高
    揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、
    角膜損傷、黄班変性、異常外傷治癒、火傷、糖尿病、腫
    瘍浸入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイ
    ズ、敗血症および敗血症性ショックからなる群から選択
    される症状の治療用製薬組成物であって、かかる治療に
    有効な量の請求項１記載の化合物および製薬的に許容し
    得る担体とからなることを特徴とする組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトを含む哺乳動物における関節炎
    （変形性関節症およびリューマチ性関節炎を含む）、炎
    症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺疾患、ア
    ルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反
    応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、
    歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節埋設物の
    ゆるみ、アテローマ性動脈硬化症（アテローマ性動脈硬
    化症のプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤
    および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗
    塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患
    （急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、
    パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼
    痛、脳アミロイド血管障害、向神経性または認識力高
    揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、
    角膜損傷、黄班変性、異常外傷治癒、火傷、糖尿病、腫
    瘍浸入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイ
    ズ、敗血症および敗血症性ショックからなる群から選択
    される症状の治療方法であって、かかる症状の治療に有
    効な量の請求項１記載の化合物を当該動物に投与するこ
    とを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 ヒトを含む哺乳動物におけるマトリッ
    クス・メタロプロティナーゼ阻害により治療することの
    できる症状の治療用製薬組成物であって、かかる治療に
    有効な量の請求項１記載の化合物および製薬的に許容し
    得る担体とからなることを特徴とする組成物。
  17. 【請求項１７】 ヒトを含む哺乳動物における哺乳動物
    レプロリジンの阻害により治療することのできる症状の
    治療用製薬組成物であって、かかる治療に有効な量の請
    求項１記載の化合物および製薬的に許容し得る担体とか
    らなることを特徴とする組成物。
  18. 【請求項１８】 ヒトを含む哺乳動物におけるマトリッ
    クス・メタロプロティナーゼの阻害方法であって、有効
    量の請求項１記載の化合物を当該哺乳動物に投与するこ
    とを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 ヒトを含む哺乳動物における哺乳動物
    レプロリジンの阻害方法であって、有効量の請求項１記
    載の化合物を当該哺乳動物に投与することを特徴とする
    方法。
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