CN107434778A - 一种4‑羟基‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4‑羟基‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN107434778A CN201710369676.1A CN201710369676A CN107434778A CN 107434778 A CN107434778 A CN 107434778A CN 201710369676 A CN201710369676 A CN 201710369676A CN 107434778 A CN107434778 A CN 107434778A
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陈中祝
徐志刚
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Abstract

本发明涉及一种4‑羟基‑2H‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法，本发明利用Ugi反应为基础，然后在碱性条件下，利用微波辅助关环，得到具有潜在抗癌活性的4‑羟基‑2H‑吡咯‑2‑酮衍生物。

Description

一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物一般具有较好的生物活性，具有抗菌、抗病毒、血管生成抑制以及中枢抑制剂等生物活性。同时，这类衍生物具有明显的保肝、促智和抗肿瘤等作用，具有良好的研究前景。
2-吡咯烷酮1位是氮原子，通过对其进行各种基团的取代，能取得较好的药理活性，比如，药物吡拉西坦的合成，可以由2-吡咯烷酮为原料，与卤代乙酸乙酯缩合再经过氨解合成，也可以经过卤代羧酸酯与酰胺缩合得到产物。另外，类似化合物还具有抑制肿瘤细胞生长的功能，其结构在吡咯烷酮的3位上引入相应的芳香基团，得到一系列的吡咯烷酮环为支架的化合物，显示出很强的MMP-13的抑制作用（J. Med. Chem. 2000, 43, 2293）然而，4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的多组分合成研究较少，急需人们关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物制备方法及其应用,本发明具有操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的结构通式如下：
。
其中1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其所述的R1为烷基、芳基和杂芳基，R2为烷基、芳基和杂芳基，R3为氢原子、卤素、硝基、烷基、甲氧基和3-氟甲基。
一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的制备方法,其特征在于：利用多组分Ugi反应，拿到的化合物在不需要提纯的基础上采用有机碱条件，微波辅助反应，在120摄氏度的条件下反应10分钟，就可以得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单。
其中所使用的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
而且，合成路线如下：
。
所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点和积极效果。
本发明以Ugi反应为基础，然后经过碱性条件下的关环反应，由微波辅助操作,首次得到具有潜在生物活性的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物。本发明具有操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。
附图说明
图1为4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的结构通式。
图2为本发明N-苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图3为本发明N，1-二苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图4为本发明N-苄基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图5为本发明N-苄基-1-（4-溴苯基）-4-（2-氟苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图6为本发明N-苄基-3-羟基-1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图7为本发明N-环己基-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-5-氧代-1-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图8为本发明N-环己基-1-（2,6-二甲基苯基）-3-羟基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图9为本发明4-（2-溴苯基）-3-羟基-5-氧代-N，1-二苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
图10为本发明4-（4-氯苯基）-3-羟基-1-异丁基-5-氧代-N-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的核磁谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明提供下式化合物：
。
其中1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其所述的R1为烷基、芳基和杂芳基，R2为烷基、芳基和杂芳基，R3氢原子、卤素、硝基、烷基、甲氧基和3-氟甲基。
本发明特别化合物包括：
（1）N-苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（2）N，1-二苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（3）N-苄基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（4）N-苄基-1-（4-溴苯基）-4-（2-氟苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（5）N-苄基-3-羟基-1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（6）N-环己基-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-5-氧代-1-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（7）N-环己基-1-（2,6-二甲基苯基）-3-羟基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（8）4-（2-溴苯基）-3-羟基-5-氧代-N，1-二苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
（9）4-（4-氯苯基）-3-羟基-1-异丁基-5-氧代-N-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺。
合成4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的关键步骤是：利用多组分Ugi反应，常温条件下得到Ugi产物，该化合物不经过提纯进行下一步反应，采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的碱性条件，微波辅助反应，在120摄氏度的条件下反应10分钟，就可以得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单。
本发明的分离提纯均采用的是柱层析的方法,所用的溶剂为乙酸乙酷和正己烷的混合物
该4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的合成路线
。
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1
其中R1为芳基，R2为烷基，R3为卤素原子，即N-苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将对氯甲苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率87%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.23 – 7.16 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 – 6.96 (m,2H), 5.37 (s, 1H), 4.27 (qd, J = 15.4, 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 170.33, 166.73, 165.99, 139.03, 138.59, 131.07, 130.73, 129.69, 129.12,128.59, 128.35, 127.25, 124.02, 120.93, 104.39, 64.55, 55.37, 42.94.LC/MScalculated for C24H20ClN2O3 [M+H]+, 419; found 419。
实施例2
其中R1为烷基，R2为卤素，R3为烷基，即N，1-二苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苄胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N，1-二苄基-4-（4-氯苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率64%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.29 – 7.22 (m,4H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.26(qd, J = 15.0, 5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.61, 166.42, 165.89, 139.16, 138.07, 131.10, 130.86, 129.28, 128.96,128.76, 128.31, 127.88, 127.50, 103.69, 63.74, 44.18, 43.22. LC/MS calculatedfor C25H22ClN2O3 [M+H]+, 433; found 433。
实施例3
其中R1为芳基，R2为卤素，R3为烷基，即N-苄基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将3,4-二甲氧基苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-苄基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-5-氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率57%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H),7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.28 (qd, J = 15.4,5.9 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 2.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.63,165.15, 147.45, 146.92, 138.01, 137.84, 128.02, 127.51, 126.18, 122.76,120.06, 119.58, 111.19, 110.91, 63.16, 54.84, 41.84. LC/MS calculated forC26H25N2O5 [M+H]+, 445; found 445。
实施例4
其中R1为芳基，R2为烷基，R3为甲氧基，即N-苄基-1-（4-溴苯基）-4-（2-氟苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将4-溴苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将2-氟苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-苄基-1-（4-溴苯基）-4-（2-氟苯基）-3-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率61%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.58 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 –7.33 (m, 1H), 7.28 – 7.18 (m, 5H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.31(d, J = 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.38, 165.89, 161.77,159.31, 139.16, 138.45, 132.41, 131.91, 129.55, 128.60, 127.32, 124.19,121.68, 115.93, 115.72, 115.26, 64.50, 42.90. LC/MS calculated forC24H19BrFN2O3 [M+H]+, 481; found 481。
实施例5
其中R1为芳基，R2为烷基，R3为硝基，即N-苄基-3-羟基-1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将4-甲氧基苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将4-硝基苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-苄基-3-羟基-1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率73%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J =9.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 – 7.16(m, 3H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H),4.26 (ddd, J = 38.3, 15.5, 6.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.35,165.07, 155.27, 143.15, 139.74, 138.01, 130.50, 127.43, 126.14, 125.77,122.65, 113.22, 64.78, 54.66, 41.76. LC/MS calculated for C25H22N3O6 [M+H]+,460; found 460。
实施例6
其中R1为烷基，R2为烷基，R3为甲氧基，即N-环己基-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-5-氧代-1-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将4-甲氧基苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将苯乙基乙酸（1.0 毫摩尔）和环己烷异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-环己基-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-5-氧代-1-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率51%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 6.91(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.87 – 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62(d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.09 – 2.98 (m, 1H), 2.91 – 2.82 (m, 1H), 2.72 (ddd, J =13.5, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H),1.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.26 (dt, J = 21.1, 10.8 Hz, 5H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 171.80, 165.11, 164.05, 157.88, 139.66, 128.93, 126.67, 124.71,113.69, 104.84, 63.65, 55.45, 48.71, 41.93, 34.41, 32.82, 32.43, 25.65,24.86. LC/MS calculated for C26H31N2O4 [M+H]+, 435; found 435。
实施例7
其中R1为杂芳基，R2为卤素，R3为烷基，即N-环己基-1-（2,6-二甲基苯基）-3-羟基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将2,6-二甲基苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将4-硝基苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标N-环己基-1-（2,6-二甲基苯基）-3-羟基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率75%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.27 – 8.17 (m,2H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 – 7.03 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.47 (dd, J= 7.3, 3.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.80 – 1.56 (m, 3H), 1.54 –1.38 (m, 3H), 1.26 – 0.97 (m, 6H), 0.85 – 0.71 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.46, 164.54, 144.76, 140.23, 139.53, 137.45, 135.28, 128.59, 128.22,127.29, 123.69, 102.27, 64.82, 48.57, 32.33, 25.55, 24.78, 18.48, 18.25. LC/MS calculated for C25H28N3O5 [M+H]+, 450; found 450。
实施例8
其中R1为芳基，R2为芳基，R3为芳基，即4-（2-溴苯基）-3-羟基-5-氧代-N，1-二苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将2-溴苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苯氰化合物（1.0毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标4-（2-溴苯基）-3-羟基-5-氧代-N，1-二苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率67%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.72 – 7.56(m, 5H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (tt, J = 10.1, 5.2 Hz, 6H), 7.07 (dt,J = 21.8, 7.3 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.21,165.66, 139.07, 138.81, 133.58, 132.75, 132.14, 130.12, 129.37, 127.72,125.44, 124.54, 123.56, 119.79, 119.24, 107.77, 64.53. LC/MS calculated forC23H18BrN2O3 [M+H]+, 449; found 449。
实施例9
其中R1为芳基，R2为卤素，R3为烷基，即4-（4-氯苯基）-3-羟基-1-异丁基-5-氧代-N-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将异丁胺化合物（1.0 毫摩尔）和乙醛酸乙酯（1.5毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇中，然后再将4-氯苯基乙酸（1.0 毫摩尔）和苄异氰化合物（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用3.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中120oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（50毫升）溶解，然后用饱和食盐水洗涤(3 x 20毫升)。有机相使用硫酸镁干燥后，硅胶柱进行分离，得到目标4-（4-氯苯基）-3-羟基-1-异丁基-5-氧代-N-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺化合物，产率53%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.4Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H),2.03 – 1.86 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 171.86, 165.95, 164.98, 138.85, 131.23, 130.76,129.28, 128.27, 124.60, 120.10, 103.87, 64.97, 48.23, 27.48, 20.63, 20.39.LC/MS calculated for C21H22ClN2O3 [M+H]+, 385; found 385。
本发明所涉及的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的合成，利用多组分Ugi反应拿到Ugi产物，该化合物在不需要提纯的基础上，采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的碱性条件，微波辅助反应，在120度的条件下反应10分钟，就可以得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单，只需要一步提纯，就能得到目标产物。本发明所涉及的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

Claims (7)

1.一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：
。
2.根据权利要求1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其特征在于：所述的R1为烷基、芳基和杂芳基。
3.根据权利要求1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其特征在于：所述的R2为烷基、芳基和杂芳基。
4.根据权利要求1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其特征在于：所述的R3为氢原子、卤素、硝基、烷基、甲氧基和3-氟甲基。
5.一种4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的制备方法,其特征在于：利用多组分Ugi反应，拿到的Ugi产物不需要提纯，在碱性条件，微波辅助反应，120度反应10分钟，就可以得到目标产物，此反应过程短，反应后处理简单。
6.根据权利要求所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物的制备方法,其特征在于：所述的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
7.根据权利要求1所述的4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物，其特征在于：合成路线如下：
。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004578A2 (en) * 1998-11-05 2000-05-31 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
WO2002030892A1 (de) * 2000-10-11 2002-04-18 Morphochem Ag Butenolid- und pentenolidderivate als kinase inhibitoren
CN103889951A (zh) * 2011-10-27 2014-06-25 大正制药株式会社 唑类衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004578A2 (en) * 1998-11-05 2000-05-31 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
WO2002030892A1 (de) * 2000-10-11 2002-04-18 Morphochem Ag Butenolid- und pentenolidderivate als kinase inhibitoren
CN103889951A (zh) * 2011-10-27 2014-06-25 大正制药株式会社 唑类衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JU LIU: "Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 4-phenoxyquinoline derivatives containing 1,2,4-triazolone moiety as c-Met kinase inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
RALPH P. ROBINSON: "Structure-Based Design and Synthesis of a Potent Matrix Metalloproteinase-13 Inhibitor Based on a Pyrrolidinone Scaffold", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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