DE69730033T2 - Spirocyclisch metalloprotease inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, welche bei der Behandlung von Krankheiten, Störungen und anderen mit unerwünschter Metalloproteaseaktivität verbundenen Zuständen gerichtet ist.
  • Hintergrund
  • Eine Anzahl strukturell verwandter Metalloproteasen (MPs) bewirken den Abbau struktureller Proteine. Diese Metalloproteasen wirken oft auf die intercellulare Matrix ein und sind daher beim Gewebeabbau und Umbau beteiligt. Solche Proteine werden auch als Metalloproteasen oder MPs bezeichnet. Es gibt verschiedene unterschiedliche Familien von MPs, die nach ihrer Sequenzhomologie klassifiziert sind. Verschiedene Familien bekannter MPs und auch Beispiele davon sind auf dem Fachgebiet offen gelegt.
  • Diese MPs schließen Matrix-Metalloproteasen (MMPs), Zink-Metalloproteasen, viele der Membran-gebundenen Metalloproteasen, TNF-Umwandlungsenzyme, Angiotensin-Umwandlungsenzyme (ACEs), Disintegrine, einschließend ADAMs (vergleiche Wolfsberg et al., J. Cell. Bio. 131: 275–278, Okt. 1995), und die Enkephalinasen ein. Beispiele von MPs schließen die Fibroplast Kollagenase der menschlichen Haut, die Fibroplast Gelatinase der menschlichen Haut, die menschliche Sputum Kollagenase, Aggrecanase und Gelatinase und das menschliche Stromelysin ein. Kollagenase, Stromelysin, Aggrecanase und verwandte Enzyme werden bei der Vermittlung der Symptomatologie einer Reihe von Krankheiten für wichtig angesehen.
  • Mögliche therapeutische Indikationen von MP-Inhibitoren sind in der Literatur erörtert worden. Vergleiche zum Beispiel US-A 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); US-A 5,403,952 (Merck & Co.); veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); PCT-Veröffentlichung WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Ophtamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (Britisch Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 (Yamanouchi); und Britische Patente GB A 2.282.598 (Merck) und GB-A 2.268.934 (British Bio Tech Inc.); Veröffentlichte Europäische Patentanmeldungen EP-A 95/684240 (Hoffman-LaRoche); EP-A 0 574 758 (Hoffman-LaRoche); EP-A 0 575 844 (Hoffman Laroche); Veröffentlichte Japanische Anmeldungen JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); und Bird et al., J. Med. Chem., 37: 158–169 (1994). Beispiele möglicher therapeutische Verwendungen von MP-Inhibitoren schließen rheumatische Arthritis (Mullins, D. E. et al., Biochim. Biophys. Acta 695: 117–214 (1983); Osteoarthritis (Henderson, B. et al., Drugs of the Future 15: 495–508 (1990); die Metastase von Tumorzellen (ibid., Broadhurst, M. J. et al., EP-A 0 276 436 (veröffentlicht 1987), Reich, R. et al., Cancer Res. 48: 3307–3312 (1988); und verschiedene Geschwürbildungen und eitrige Gewebezustände ein. Eitrige Zustände können zum Beispiel bei der Hornhaut als Folge alkalischer Verätzung oder als Folge einer Infektion durch Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex und Vaccinaviren auftreten.
  • Andere Beispiele von Zuständen, welche durch eine unerwünschte Metalloproteaseaktivität gekennzeichnet sind, schließen periodontale Krankheiten, großblasige Hautablösung, Fieber, Entzündung und Skleritis (DeCicco et al., WO 95/29892, veröffentlicht am 9. Nov. 1995) ein.
  • Im Hinblick auf die Beteiligung solcher Metalloproteasen bei einer Reihe von Krankheitszuständen sind Versuche unternommen worden, Inhibitoren für diese Enzyme herzustellen. Eine Reihe solcher Inhibitoren sind in der Literatur offen gelegt. Beispiele schließen ein: US-A 5,183,900, erteilt am 2. Feb. 1992 an Galardy; US-A 4,996,358, erteilt am 26 Feb. 1991 an Handa et al.; US-A 4,771,038, erteilt am 13. Sept. 1988 an Wolanin; US-A 4,743,587, erteilt am 10. Mai 1988 an Dickens et al., EP-A 0 575 844, veröffentlicht am 29. Dez. 1993 von Broadhurst et al., PCT/WO 93/09090, veröffentlicht am 13. Mai 1993 durch Isomura et al.; PCT/WO 92/17460, veröffentlicht am 15 Okt. 1992 durch Markwell et al., und EP-A 0 498 665, veröffentlicht am 12 Aug. 1992 durch Beckett et al.
  • Metalloproteaseinhibitoren sind bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch den Abbau struktureller Proteine verursacht werden, zumindest teilweise nützlich. Obwohl eine Vielfalt von Inhibitoren hergestellt worden ist, besteht nach wie vor Bedarf an wirksamen Matrix-Metallproteaseinhibitoren zur Verwendung bei solchen Krankheiten. Die Anmelder haben überraschenderweise gefunden, dass die spirocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Metalloproteaseinhibitoren sind.
  • Ziele der Erfindung
  • Es ist folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche bei der Behandlung von Zuständen und Krankheiten nützlich sind, die durch eine unerwünschte MP-Aktivität gekennzeichnet sind.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es auch, wirksame Inhibitoren für Metalloproteasen bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche solche Inhibitoren enthalten.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es auch, die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten in Verbindung mit Metalloproteasen bereitzustellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt Verbindungen bereit, welche als Inhibitoren für Metalloproteasen nützlich sind und welche bei der Behandlung von Zuständen, welche durch eine übermäßige Aktivität dieser Enzyme gekennzeichnet sind, wirksam sind. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung mit einer Struktur gemäß d TEXT FEHLT
    Figure 00030001
    worin bedeuten:
    Ar Phenyl oder Thienyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Piperidyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon;
    W Null oder eine oder mehrere C1-6-Alkyleinheiten;
    Z eine cyclische C3-C7-Einheit, welche an dem Ring, an welchen sie gebunden ist, ein Kohlenstoffatom teilt, wahlweise beinhaltend N-, S-, O-Heteroatom(e) und wahlweise substituiert durch Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyacyl, Alkyl, Amino, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Benzimidazol, Benzothiol, Cycloalkyl, Halogen, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo und Pyridylthiol; und
    n 1–2;
    worin:
    Alkyleinheiten C1-C15-Alkyl sind;
    Alkenyleinheiten C2-C15-Alkenyl sind;
    Aryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
    Cycloalkyleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl;
    Heteroalkyleinheiten 2 bis 8 Vertreter aufweisen, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-, S- und O-;
    Heteroaryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl und Indolyl;
    Heterocycloalkyleinheiten C1-C4-Alkyl sind mit einem daran anhängenden Heteroaryl, wie oben definiert;
    ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder biohydrolysierbares Amid, Ester oder Imid hiervon;
    ligandenspezifische Markierungssubstanz an dieser Stelle, wie einen Antikörper oder ein Bruchstück davon oder einen Rezeptorliganden. Konjugationsverfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Unter einem anderen Aspekt können die Verbindungen der Formel (I) mit festen Trägern konjugiert sein. Diese Konjugate können als Affinitätsreagenzien zur Reinigung einer gewünschten Metalloprotease verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch an Markierungssubstanzen konjugiert werden. Nachdem sich die Verbindungen der Erfindung an mindestens eine Metalloprotease binden, kann die Markierung dazu verwendet werden, die Anwesenheit relativ hoher Metalloproteasegehalte, vorzugsweise eine Matrix-Metalloprotease in vivo oder in vitro Zellkulturen zu nachzuweisen.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel (I) an Träger konjugiert werden, welche die Verwendung dieser Verbindungen bei Immunisierungsprotokollen zur Herstellung von Antikörpern ermöglichen, die mit den Verbindungen der Erfindung immunspezifisch reagieren. Typische Konjugationsmethoden sind auf dem Fachgebiet bekannt. Diese Antikörper sind dann sowohl bei der Therapie als auch bei der Überwachung der Inhibitordosierung verwendbar.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren für Metalloproteasen bei Säugern, vorzugsweise für Matrix-Metalloproteasen. Die Verbindungen sind vorzugsweise jene mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines biohydrolysierbaren Amids, Esters oder Imids davon.
  • Diese Offenlegung hindurch wird auf Veröffentlichungen und Patente Bezug genommen, in dem Bemühen, den Stand der Technik vollständig zu beschreiben.
  • Definitionen und Verwendung von Ausdrücken
  • Das Folgende ist eine Ausstellung von hierin verwendeten Definitionen und Ausdrücken.
  • "Acyl" oder "Carbonyl" beschreibt einen Rest, welcher durch Entfernung des Hydroxyls aus einer Carbonsäure (d. h. R-C(=O)-) gebildet werden kann. Bevorzugte Acylgruppen schließen (zum Beispiel) Acetyl, Formyl und Propionyl ein.
  • "Acyloxy" ist ein Oxyrest mit einem Acylsubstituenten (d. h. -O-Acyl); zum Beispiel -O(=O)-Alkyl.
  • "Alkoxyacyl" ist ein Acylrest (-C(=O)-O-) mit einem Alkoxysubstituenten (d. h. -OR), wie zum Beispiel -C(=O)-O-Alkyl. Dieser Rest kann auch als Ester bezeichnet werden.
  • "Acylamino" ist ein Aminorest mit einem Acylsubstituenten (d. h. -N-Acyl); zum Beispiel .NH-C(=O)-Alkyl.
  • "Alkenyl" ist ein Rest einer unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, weiter vorzugsweise 2 bis 8, außer anderweitig angegeben. Alkenylsubstituenten weisen mindestens eine olefinische Doppelbindung auf (einschließend z. B. Vinyl, Allyl und Butenyl).
  • "Alkynyl" ist ein Rest einer unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, weiter vorzugsweise 2 bis 8, außer anderweitig angegeben. Diese Kette weist mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung auf.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Kohlenwasserstoffkettenrest als Substituent, worin die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl ist (d. h. -O-Alkyl oder -O-Alkenyl). Bevorzugte Alkoxygruppen schließen (zum Beispiel) Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Allyloxy ein.
  • "Alkoxyalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte Alkyleinheit, welche mit einer Alkoxyeinheit (d. h. -Alkyl-O-Alkyl) substituiert ist. Bevorzugt ist, wenn das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (weiter vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome) und wenn das Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt (weiter vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome).
  • "Alkyl" ist ein Rest einer unsubstituierter oder substituierter gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, weiter vorzugsweise 1 bis 4, außer anderweitig angegeben. Bevorzugte Alkylgruppen schließen (zum Beispiel) substituiertes oder unsubstituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Butyl ein.
  • "Spirocyclus" oder "spirocyclisch" bezieht sich, wenn hierin darauf Bezug genommen wird, auf eine cyclische Einheit, welche einen Kohlenstoff mit einem anderen Ring teilt. Eine solche cyclische Einheit kann carbocyclischer oder heterocyclischer Natur sein. Bevorzugte Heteroatome, welche in das Grundgerüst des heterocyclischen Spirocyclus eingeschlossen sind, schließen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ein. Die Spirocyclen können unsubstituiert oder substituiert sein. Bevorzugte Substituenten schließen Oxo, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Amino, Heteroalkyl, Aryloxy, kondensierte Ringe (z. B. Benzothiol, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Benzimidzole, Pyridylthiol etc.) ein, welche auch substituiert sein können. Zusätzlich kann das Heteroatom des Heterocyclus substituiert sein, wenn es die Bindigkeit erlaubt. Bevorzugte spirocyclische Ringgrößen schließen 3 bis 7-gliedrige Ringe ein.
  • "Alkylen" bezieht sich auf ein Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, das eher ein Diradikal als ein Radikal ist. "Heteroalkylen" ist gleichermaßen als ein (Diradikal) Alkylen mit einem Heteroatom in seiner Kette definiert.
  • "Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem (sekundären Amin) oder zwei (tertiäres Amin) Alkylsubstituenten (d. h. -N-Alkyl); zum Beispiel Methylamino (-NHCH3), Dimethylamino (-N(CH3)2, Methylethylamino (-N(CH3)CH2CH3).
  • "Aminoacyl" ist ein Acylrest mit einem Aminosubstituenten (d. h. -C(=O)-N); zum Beispiel -C(=O)-NH2. Die Aminogruppe der Aminoacyleinheit kann unsubstituiert (d. h. primäres Amin) oder mit einem (sekundäres Amin) oder zwei (d. h. tertiäres Amin) Alkylgruppen substituiert sein.
  • "Aryl" ist ein Rest eines aromatischen carbocyclischen Rings. Bevorzugte Arylgruppen schließen (zum Beispiel) Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl und Fluorenyl ein. Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Arylalkyl" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Alkylrest. Bevorzugte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl ein. solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. "Arylalkylamino" ist ein mit einer Arylalkylgruppe (z. B. -NH-Benzyl) substituierter Aminrest. Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Arylamino" ist ein mit einer Arylalkylgruppe (z. B. -NH-Aryl) substituierter Aminrest. Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Arylsubstituenten (d. h. -O-Aryl). Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Carbocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Carbocyclische Ringe sind monocyclische oder kondensierte, gebrückte oder spirocyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische Ringe enthalten generell 4 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome. Polycyclische carbocyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 12 Atome. Bevorzugte polycyclische Systeme um fassen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, welche zu 5-, 6- oder 7-gliedrigen ringen kondensiert sind.
  • "Carbocyclisches Alkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest, welcher mit einem carbocyclischen Ring substituiert ist. Sofern nicht anderweitig spezifiziert ist der carbocyclische Ring vorzugsweise ein Aryl oder Cycloalkyl, weiter vorzugsweise ein Aryl. Bevorzugte carbocyclische Alkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl ein.
  • "Carbocyclisches Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Heteroalkylrest, welcher mit einem carbocyclischen Ring substituiert ist. Sofern nicht anderweitig spezifiziert ist der carbocyclische Ring vorzugsweise ein Aryl oder Cycloalkyl, weiter vorzugsweise ein Aryl. Das Heteroalkyl ist vorzugsweise 2-Oxapropyl, 2-Oxaethyl, 2-Thiapropyl oder 2-Thiaethyl.
  • "Carboxyalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest, welcher mit einer Carboxy (-C(=O)OH-Einheit substituiert ist, zum Beispiel -CH2-C(=O)OH.
  • "Cycloalkyl" ist ein gesättigter carbocyclischer Rest. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ein.
  • "Cycloheteroalkyl" ist ein gesättigter heterocyclischer Ring. Bevorzugte Cycloheteroalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Morpholinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl und Hydantoinyl ein.
  • "Kondensierte Ringe" sind Ringe, welche in einer solchen Weise miteinander verknüpft sind, dass sie zwei Ringatome miteinander teilen. Ein bestimmter Ring kann mit mehr als einem Ring kondensiert sein. Kondensierte Ringe sind als Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclenreste vorgesehen.
  • "Heterocyclisches Alkyl" ist ein Alkylrest, der mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist. Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Heteroaryl oder Cycloheteroalkyl, weiter vorzugsweise ein Heteroaryl. Bevorzugte heterocyclische Alkyle schließen C1-C4-Alkyl ein mit einem vorzugsweise daran anhängenden Heteroaryl. Weiter bevorzugt ist zum Beispiel Pyridylalkyl.
  • "Heterocyclisches Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Heteroalkylrest, welcher mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist. Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein Aryl- oder Cycloheteroalkyl, weiter vorzugsweise ein Aryl.
  • "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen mit einem oder mehrere Heteroatome können verschiedene Heteroatome enthalten.
  • "Heteroalkenyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter ungesättigter Kettenrest mit 3 bis 8 Gliedern, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome. Die Kette besitzt mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung.
  • "Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter gesättigter Kettenrest mit 2 bis 8 Gliedern, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome.
  • "Heterocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter, ungesättigter oder gesättigter Ringrest, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome im Ring. Heterocyclische Ringe sind monocyclische oder kondensierte, gebrückte oder spiropolycyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
  • "Heteroaryl" ist eine aromatischer heterocyclischer Ring, entweder ein monocyclischer oder bicyclischer Rest. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen (zum Beispiel) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pirimidinyl, Chinolinyl und Tetrazolkyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl ein. Solche Gruppen können substituiert oder nicht substituiert sein.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodrest. Brom, Chlor und Fluor sind bevorzugte Halogenide.
  • Auch ist eine wie hierin bezeichnete "Nieder"-Kohlenwasserstoffeinheit (z. B. "Nieder"-Alkyl), eine Kohlenwasserstoffkette, welche 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome umfasst.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein kationisches Salz, gebildet aus irgendeiner sauren Gruppe (z. B. Carboxyl), oder ein anionisches Salz, gebildet aus irgendeiner basischen Gruppe (z. B. Amino). Auf dem Fachgebiet sind viele solcher Salze bekannt und in der PCT/WO 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. Sept. 1987, beschrieben. Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) sowie organische Salze ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie die Chlorsalze) ein.
  • "Biohydrolysierbare Amide" sind Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die Inhibitorwirkung der Verbindung nicht beeinträchtigen, oder die von einem Säuger in vivo leicht unter Bildung eines aktiven Inhibitors umgewandelt werden können.
  • Ein "biohydrolysierbares Hydroxyimid" ist ein Imid einer Formel-(I)-Verbindung, welches die Inhibitorwirkung dieser Verbindungen nicht beeinträchtigt, oder von einem Säuger in vivo leicht unter Bildung einer aktiven Formel-(I)-Verbindung umgewandelt werden kann. Solche Hydroxyimide schließen jene ein, welche die biologische Aktivität der Formel-(I)-Verbindungen nicht beeinträchtigen.
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf einen Ester einer Formel-(I)-Verbindung, welcher die inhibierende Wirkung dieser Verbindungen auf Metalloproteasen nicht beeinträchtigt oder welcher von einem Lebewesen leicht unter Bildung einer aktiven Formel-(I)-Verbindung umgewandelt werden kann.
  • Ein "Solvat" ist ein Komplex, welcher durch die Kombination eines gelösten Stoffes (z. B. eines Metalloproteaseinhibitors) und eines Lösungsmittels (z. B. Wasser) gebildet wird. Vergleiche J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, S. 650 (1953). Pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen jene ein, welche die biologische Aktivität des Metalloproteaseinhibitors nicht beeinträchtigen (z. B. Wasser, Ethanol, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid und andere bekannte, von einem Fachmann leicht zu bestimmende).
  • "Optisches Isomer", "Stereoisomer", " Diastereomer" haben bei Bezugnahme hierin die auf dem Fachgebiet anerkannte Standardbedeutung (Vgl. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Ausg.).
  • Die Darstellung spezieller geschützter Formen und anderer Derivate der Formel-(I)-Verbindungen sollen keine Beschränkung darstellen. Die Anwendung anderer nützlicher Schutzgruppen, Salzformen etc. liegt im Ermessen des Fachmanns.
  • Substituentengruppen können selbst substituiert sein, wie vorstehend definiert und wie hierin verwendet. Solche Substituenten schließen die in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Anaylsis in Chemistry and Biology, (1979), aufgeführten ein. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl etc.), Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacetyl (z. B. Carboxyethoxy etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Pyrrolidinyl etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon ein.
  • "Säuger-Metalloprotease" bedeutet, wie hierin verwendet, jedes metallhaltige Enzym, welches sich in Säugerquellen findet, welches unter geeigneten Versuchsbedingungen den Abbau von Kollagen, Gelatine oder Proteoglycan katalysieren kann. Geeignete Versuchsbedingungen finden sich zum Beispiel in US-A 4,743,587, welche sich auf das Verfahren von Cawston et al., Anal. Biochem. 99: 340–345 (1979) bezieht; Die Verwendung eines synthetischen Substrats ist von Weingarten, H. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 139: 1184–1187 (1984) beschrieben worden. Es können natürlich alle Standardverfahren zur Analyse des Abbaus dieser Strukturproteine verwendet werden. Die Metalloproteaseenzyme, auf die hierin Bezug genommen wird, sind insgesamt Zink-enthaltende Proteasen, mit einer ähnlichen Struktur wie zum Beispiel das menschliche Stromelysin oder die fibroplastische Hautkollagenase. Die Fähigkeit der vorgesehenen Verbindungen die Metalloproteaseaktivität zu inhibieren kann natürlich mittels des vorstehend beschriebenen Versuchs geprüft werden. Es können isolierte Metalloproteaseenzyme verwendet werden, um die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestätigen, oder es können Rohextrakte, welche eine Reihe von Enzymen enthalten, welche Gewebe abbauen können, verwendet werden.
  • Verbindungen
  • Die Verbindungen der Erfindung sind in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen Z ein Heterospiroalkylen ist, vorzugsweise mit einem zur Struktur des Stammrings benachbarten Heteroatom, weiter vorzugsweise Spiroheteroalkylene mit 4 bis 5 Gliedern. Bevorzugte Heteroatome sind zweibindig.
  • Die Erfindung sieht Verbindungen vor, welche als Inhibitoren für Metalloproteasen, vorzugsweise für Matrix-Metalloproteasen nützlich sind, und welche bei der Behandlung von Zuständen wirksam sind, welche durch eine übergroße Aktivität dieser Enzyme gekennzeichnet sind. Die vorliegenden Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (I):
    Figure 00110001
    worin:
    Ar Phenyl oder Thienyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Piperidyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon;
    W Null oder eine oder mehrere C1-6-Alkyleinheiten;
    Z eine cyclische C3-C7-Einheit, welche an dem Ring, an welche sie gebunden ist, ein Kohlenstoffatom teilt, wahlweise beinhaltend N-, S-, O-Heteroatom(e) und wahlweise substituiert durch Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyacyl, Alkyl, Amino, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Benzimidazole, Benzothiol, Cycloalkyl, Halogen, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo und Pyridylthiol; und
    n 1–2;
    worin:
    Alkyleinheiten C1-C15-Alkyl sind;
    Alkenyleinheiten C2-C15-Alkenyl sind;
    Aryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl;
    Cycloalkyleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl;
    Heteroalkyleinheiten 2 bis 8 Vertreter aufweisen, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-, S- und O-;
    Heteroaryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl und Indolyl;
    Heterocycloalkyleinheiten C1-C4-Alkyl sind mit einem daran anhängenden Heteroaryl, wie oben definiert;
    sowie ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder biohydrolysierbares Amid, Ester oder Imid hiervon.
  • Verbindungsherstellung
  • Die Hydroxamverbindungen der Formel (I) können nach einer Vielfalt von Verfahren hergestellt werden. Ein allgemeines Schema schießt folgendes ein.
  • Herstellung der Y-Einheit
  • Y ist Wasserstoff in der Formel (I). Es versteht sich, dass es sich der Fachmann bei der Handhabung von Y aussuchen kann, Y vor, nach oder gleichzeitig mit der Herstellung von Z, der Spiroeinheit, herzustellen. Der Übersichtlichkeit halber sind die W- und Z-Einheiten nachstehend nicht dargestellt. In den Verbindungen der Formel (I) kann mehr als ein Y und Z vorliegen. Bei Verbindungen, in denen Y nicht zum Ringstickstoff benachbart ist, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen:
  • Figure 00130001
    Schema I
  • Ist R eine derivatisierbare Gruppe oder kann sie manipuliert oder substituiert werden, sind solche Verbindungen bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Ist R zum Beispiel OH und n ist 1, wird ein im Handel erhältliches Hydroxyprolin (A) in seinen analogen Sultamester umgewandelt und das Hydroxyl anschließend behandelt, um während dieses oder eines anschließenden Schrittes (B) zu liefern. Y und Z können modifiziert werden, gefolgt von einer Behandlung mit Hydroxylamin unter basischen Bedingungen, um (C) zu liefern.
  • Ist Y zum Ringstickstoff benachbart, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I) das folgende. Der Übersichtlichkeit halber sind die W- und Z-Einheiten nachstehend nicht dargestellt.
  • Figure 00130002
    Schema II
  • Dieser Weg ist natürlich auch zur Herstellung von Verbindungen mit Z als Heteroalkylen bevorzugt, wobei Z zum Ringstickstoff benachbart ist. Die Umwandlungen, um aus Z eine Spiroeinheit zu machen, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Für den Fachmann versteht es sich natürlich, dass bei diesem Schema und anderen, die Reihenfolge der Schritte geändert werden kann.
  • Ist das Amid D bekannt oder im Handel erhältlich oder kann es nach bekannten Verfahren aus bekannten Materialien hergestellt und in den entsprechenden Sultamester E unter Verwendung bekannter Verfahren umgewandelt werden, kann Y durch geeignete Manipulation, wie in vorstehendem Schema I beschrieben, hergestellt werden, und anschließend R1d, eine Verbindung der in F gezeigten Formel I erzeugt werden Die Schritte können natürlich umgestellt oder geändert werden, um eine annehmbare Ausbeute und gewünschte Produkte zu erzeugen.
  • Herstellung der Z-Einheit
  • Der Fachmann wird natürlich erkennen, dass die zur Herstellung von Y anwendbaren Schemata für die Herstellung von Z nützlich sein können, wie vorstehend angegeben. Andere bevorzugte Verfahren sind für den Leser vorgesehen.
  • Ist Z ein Ketal oder ein Thioketal können die Verbindungen der Erfindung nach folgendem Verfahren hergestellt werden. W und Y sind der Übersichtlichkeit halber wiederum nicht dargestellt:
  • Figure 00140001
    Schema III
  • Hierin ist R Hydroxy, Amino, Imino, Alkoxy, Oxo oder irgendeine andere Gruppe, welche in eine Carbonylverbindung übergeführt werden kann und R'' Wasserstoff oder irgendeine andere Gruppe, welche unter Bildung eines Sultamesters ersetzt werden kann. Die Reihenfolge der Erzeugung des Ketals R1 oder des Sultamesters kann umgekehrt werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit Z als Carbocyclus oder Heterocyclus, die nicht durch Ketalbildung hergestellt werden, ist nachstehend dargestellt. Die unten gezeigte Spiroeinheit Z ist als Carbocyclus abgebildet; Es können jedoch Heteroatome irgendwo in den Spirocyclus eingestreut sein. Im nachstehenden Schema ist Z als carbocyclischer Spirocyclus dargestellt; Es können jedoch ein oder mehrere Heteroatome in das Grundgerüst des spirocyclischen Rings eingestreut sein. Das Weglassen der Heteroatome soll dem Leser helfen. E soll die Ansprüche nicht beschränken. W und Y (Y ist H) sind der Übersichtlichkeit halber wiederum weggelassen.
  • Figure 00150001
  • R ist irgendeine Gruppe, welche zu W oder Y Veranlassung geben kann. B ist eine Gruppe, welche in R1 überführt werden kann (oder ist im Fall von Alkoxy R1). Die Erzeugung von R1, des Sultamesters, und der anderen Gruppen erfolgt natürlich wie vorstehend dargestellt.
  • Bei allen diesen Verfahren kann W im Ausgangsmaterial oder in einem bekannten Ausgangsmaterial ein oder mehrere W-Einheiten nach bekannten Verfahrensweisen hinzugefügt werden.
  • Es versteht sich, dass die Verwendung einer Schutzgruppe für jede reaktive Funktionalität, wie Carboxyl, Hydroxyl und dergleichen, während der Bildung des Sulfamesters vorzuziehen ist. Dies ist die übliche, sehr wohl im Vermögen eines Fachmanns liegende Praxis.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiroverbindungen verläuft über eine Carbonylverbindung unter Verwendung der auf dem Fachgebiet bekannten "Schutzgruppen"-Technik, wie eines Thioketals oder Ketals und dergleichen. Ketale, Acetale und dergleichen werden aus Carbonylverbindungen nach Verfahren hergestellt, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind. Solche Carbonylverbindungen können aus cyclischen Hydroxyalkenaminen über die Oxidation zu einem Keton oder Lactam hergestellt werden, welche eine 2-Amino-Spirofunktionalität liefern.
  • Auf ähnliche Weise kann unter Verwendung des vorstehenden Schemas als Richtschnur eine Vielfalt von Verbindungen erzeugt werden.
  • In den vorstehenden Schemata, in denen R Alkoxy oder Alkylthio ist, leiten sich die entsprechenden Hydroxy- oder Thiolverbindungen von den Endverbindungen unter Verwendung eines Standarddealkylierungsverfahrens ab (Bhatt et al. "Cleveage of Ethers", Synthesis 1983, S. 240–281).
  • Diese Schritte können verändert werden, um die Ausbeute an gewünschtem Produkt zu erhöhen. Der Fachmann wird auch erkennen, dass die freie Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und Temperaturen eine wichtige Komponente bei einer erfolgreichen Synthese ist. Obwohl die Bestimmung optimaler Bedingungen etc. Routine ist, versteht es sich, das unter Verwendung des vorstehenden Schemas als Richtschnur eine Vielfalt von Verbindungen auf ähnliche Weise erzeugt werden können.
  • Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt, werden nach bekannten Verfahren hergestellt, oder sind im Handel als Ausgangsmaterial erhältlich.
  • Es versteht sich, dass der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ohne weitere Anleitung leicht Standardreaktionen mit organischen Verbindungen durchführen kann; das heißt, es liegt sehr wohl im Rahmen und der Erfahrung eines Fachmann solche Reaktionen durchzuführen. Diese schließen, ohne Beschränkung darauf, die Reduktion von Carbonylverbindungen zu ihren entsprechenden Alkoholen, Oxidationen von Hydroxylen, Acylierungen, sowohl elektrophile als auch nukleophile aromatische Substitutionen, Veretherungen, Veresterungen sowie Verseifungen und dergleichen ein. Beispiel für diese Umsetzungen werden in Standardtexten erörtert, wie in March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Cary und Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Band 2) und Keeting, Heterocyclic Chemistry, insgesamt 17 Bände).
  • Der Fachmann weiß sehr wohl zu schätzen, dass bestimmte Reaktionen am besten durchgeführt werden, wenn andere Funktionalitäten im Molekül maskiert oder geschützt sind, um auf diese Weise unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden und/oder die Ausbeute bei der Umsetzung zu erhöhen. Der Fachmann verwendet oft Schutzgruppen um solche höhere Ausbeuten zu erzielen und unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Reaktionen finden sich in der Literatur und liegen auch wohl im Vermögen eines Fachmanns. Beispiele für viele von diesen Umsetzungen finden sich zum Beispiel in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Aminosäuren mit reaktionsfähigen Seitenketten, welche als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden natürlich vorzugsweise blockiert, um unerwünschte Nebenrektionen zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren. Als Folge davon kann man ein optisches Isomer, einschießend Diastereomer und Enantiomer gegenüber einem anderen selektiv herstellen, wie zum Beispiel chirale Ausgangsmaterialien, Katalysatoren oder Lösungsmittel, oder man kann sowohl ein Stereoisomer als auch ein optisches Isomere herstellen, einschließend Diastereomere und Enantiomere, oder es können Stereoisomere nach bekannten Verfahren, wie über chirale Salze, chirale Chromatographie getrennt werden.
  • Es versteht sich darüber hinaus, dass ein optisches Isomer, einschließend Diastereomer und Enantiomer, oder Stereoisomer günstigere Eigenschaften haben kann als das andere. Wenn daher bei der Offenlegung und Beanspruchung der Erfindung eine racemische Mischung offen gelegt wird, ist eindeutig vorgesehen, dass beide optischen Isomeren, einschließend Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere im Wesentlichen frei vorn anderen sowohl offen gelegt als auch beansprucht werden.
  • Anwendungsmethoden
  • Im Körper gefundene Metalloproteasen (MPs) fungieren zum Teil beim Abbau der extracellularen Matrix, welche extracellulare Proteine und Glykoproteine umfasst. Diese Protein und Glykoproteine spielen bei der Erhaltung der Größe, Gestalt, Struktur und Stabilität von Geweben im Körper eine wichtige Rolle. Inhibitoren für Metalloproteasen sind bei der Behandlung von Krankheiten nützlich, welche zumindest teilweise durch den Abbau solcher Proteine verursacht werden. Es ist bekannt, dass MPs intensiv an der Gewebeumbildung beteiligt sind. Als Ergebnis dieser Aktivität sollen sie bei vielen Störungen aktiv sein, einschließend entweder:
    • – dem Abbau von Geweben, einschließend degenerative Krankheiten wie Arthritis, Multiple Sklerose, Metastase oder Mobilität von Gen im Körper;
    • – der Umbildung von Geweben, einschließend fibrotischer Krankheiten, Narbenbildung, benigne Hyperplasie.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandeln Störungen, Krankheiten und/oder unerwünschte Zustände, welche durch eine unerwünscht überhöhte Aktivität dieser Klasse von Proteasen gekennzeichnet sind. Die Verbindungen können zum Beispiel Proteasen inhibieren, welche
    • – strukturelle Proteine zerstören (d. h. die Proteine, welche die Stabilität und Struktur des Gewebes erhalten);
    • – die inter/intrazelluläre Signalfunktion stören, einschließlich jene, die an der cytokinen Aufregulierung und/oder am cytokinen Processing und/oder Entzündung, Gewebeabbau und oder Krankheiten beteiligt sind (Mohler, K. M. et al., Nature 370: 218–220 (1994), Gearing, A. J. H. et al., Nature 370: 555–557 (1994), McGeehan, G. M. et al., Nature 370: 558–561 (1994), und/oder
    • – Vorgänge erleichtern, welche beim behandelten Patienten unerwünscht sind, wie zum Beispiel die Samenverhaltung, Eibefruchtung.
  • Eine "MP bezogene Störung" oder eine "MP bezogene Krankheit" ist eine, die eine unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität bei der biologischen Manifestation der Krankheit oder Störung, den biologischen Stufen, welche zu der Störung führen, oder als Symptom für die Störung beinhaltet. Dieses "Beinhalten" der MP schießt ein:
    • – die unerwünschte oder erhöhte MP-Aktivität als "Ursache" der Störung oder biologischen Symptome, ob die Aktivität genetisch, durch Infektion, Autoimmunisierung, Trauma, biomechanische Ursachen, Lebenshaltung (z. B. Fettleibigkeit) oder durch andere Gründe erzeugt wird;
    • – die MP als Teil der beobachtbaren Symptome einer Krankheit oder Störung ist. Das heißt, die Krankheit oder Störung ist anhand der erhöhten MP-Aktivität messbar oder vom klinischen Standpunkt aus sind unerwünschte oder erhöhte MP-Gehalte ein Zeichen für die Krankheit. MPs brauchen aber kein "Merkmal" für die Krankheit oder Störung zu sein;
    • – die unerwünschte oder erhöhter MP-Aktivität ist Teil der biochemischen oder zellulären Kaskade, welche zu der Krankheit oder Störung führt oder diese betrifft. Was das betrifft, unterbricht die Inhibierung der MP-Aktivität die Kaskade und kontrolliert auf diese Weise die Krankheit.
  • Viele MPs sind vorteilhafterweise nicht über den gesamten Körper verteilt. Demzufolge ist die in verschiedenen Geweben ausgepresste MP-Verteilung oft für diese Gewebe spezifisch. Die Verteilung von Metalloproteasen, welche am Abbau von Geweben in den Gelenken beteiligt ist, ist zum Beispiel nicht die gleiche, wie die in anderen Geweben gefundene Verteilung von Metalloproteasen. Obwohl sie demnach für die Aktivität oder Wirksamkeit nicht wesentlich sind, werden bestimmte Störungen vorzugsweise mit Verbindungen behandelt, welche gegen spezifische MPs wirken, die sich im befallenen Gewebe oder Bereichen des Körpers befinden. Eine Verbindung, welche zum Beispiel einen höheren Grad an Affinität und Inhibierung für eine MP, die sich in Gelenken findet (z. B. Chondrocyten) ausübt, würde bei der Behandlung von Krankheiten gegenüber anderen weniger spezifischen Verbindungen bevorzugt, welche sich dort finden.
  • Darüber hinaus sind bestimmte Inhibitoren für bestimmte Gewebe biologisch besser verfügbar als andere und es unterliegt der kritischen Wahl des Inhibitors, welche im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Selektivität eine spezifische Behandlung von Störungen, Krankheiten oder unerwünschten Zuständen bietet. Verbindungen dieser Erfindung besitzen zum Beispiel eine unterschiedliche Fähigkeit in das Zentralnervensystem einzudringen. Verbindungen können folglich gewählt werden, um durch MPs vermittelt Wirkungen auszuüben, welche sich spezifisch außerhalb des Zentralnervensystems finden.
  • Die Bestimmung der Spezifität eines MP-Inhibitors unterliegt dem Geschick des Fachmanns auf diesem Gebiet. Geeignete Versuchsbedingungen finden sich in der Literatur. Spezifische Versuche sind für Stromelysin und Kollagenase bekannt. US-A 4,743,587 bezieht sich auf die Methode von Cawston, et al., Anal Biochem. 99: 340–345 (1979). Die Verwendung eines synthetischen Substrats in einem Versuch ist von Weingarten, H. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 139: 1184–1187 (1984) beschrieben. Es kann natürlich jede Standardmethode zur Analyse des Abbaus struktureller Proteine durch MPs verwendet werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung die Metalloproteaseaktivität zu inhibieren kann natürlich mit den Versuchen geprüft werden, welche sich in der Literatur finden oder mit Variationen hiervon. Isolierte Metalloproteaseenzyme können verwendet werden, um die inhibierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung oder von rohen Extrakten zu prüfen, welche eine Reihe von Enzymen enthalten, die für den Gewebeabbau verwendet werden können.
  • Als Folge der MP-inhibierenden Wirkung der Verbindungen der Erfindung, sind die Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer Metalloproteaseaktivität auch bei der Behandlung der folgenden Störungen nützlich.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Prophylaxe und akuten Behandlung nützlich. Sie werden auf allen Wegen verabreicht, welche sich der Fachmann auf dem Gebiet der Medizin und Pharmakologie wünschen kann. Es ist für den Fachmann sofort ersichtlich, das bevorzugte Verabreichungswege von der zu behandelnden Krankheit und der gewählten Dosierform abhängen werden. Bevorzugte Wege für die systemische Verabreichung schließen die perorale und parenterale Verabreichung ein.
  • Der Fachmann wird jedoch bei vielen Störungen den Vorteil schnell schätzen, den MP-Inhibitor direkt an die befallene Stelle zu verabreichen. Es kann zum Beispiel von Vorteil sein MP-Inhibitoren direkt an die Stelle der Erkrankung oder des Zustandes zu verabreichen, wie an Stellen, welche durch chirurgischen Eingriff (z. B. Gefäßplastik), Stellen welche durch Narbenbildung oder Verbrennung (z. B. topisch auf die Haut) in Mitleidenschaft gezogen worden sind.
  • Nachdem an der Umwandlung von Knochen MPs beteiligt sind, sind die Verbindungen der Erfindung bei der Verhinderung des Lockerns von Prothesen nützlich. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, das sich Prothesen im Lauf der Zeit lockern, Schmerzen verursachen und zu weiterem Knochenschaden führen, und ersetzt werden müssen. Die Notwendigkeit solche Prothesen zu ersetzen schließt solche ein, wie bei Gelenkersatz (zum Beispiel den Ersatz von Hüfte, Knie und Schulter), Zahnprothesen, einschließend Zähne, Brücken und Prothesen, welche am Oberkiefer- und/oder Unterkieferknochen befestigt sind.
  • MPs sind auch bei der Umwandlung des Herzmuskelsystems (zum Beispiel bei kongestiven Herzschaden) wirksam. Es ist vermutet worden, dass einer der Gründe, warum die Gefäßplastik eine unerwartet hohe Fehlerquote aufweist (erneuter Verschluss im Laufe de Zeit) der ist, dass die MP-Aktivität nicht erwünscht oder erhöht ist, verglichen mit dem, was vom Körper als „Verletzung" der Basismembran des Gefäßes erkannt wird. Demzufolge kann die Steuerung der MP-Aktivität bei Indikationen wie erweiterter Herzmuskelerkrankung, kongestivem Herzschaden, Arteriosklerose, Plaquebruch, Reperfusionsverletzungen, Blutleere, chronische obstruktive Lungenkrankheit, Abstoßung der Gefäßplastik und Erweiterung der Aorta den Langzeiterfolg irgendwelcher anderer Behandlungen verbessern oder als solche eine Behandlung darstellen.
  • Bei der Hautbehandlung sind MPs bei der Umwandlung oder der "Erneuerung" der Haut beteiligt. Als Folge davon verbessert die Steuerung von MPs den Zustand der Haut, einschließend, jedoch nicht darauf beschränkt, die Faltenbeseitigung, Regulierung und Verhinderung und Wiederherstellung bei ultraviolett induziertem Hautschaden. Eine solche Behandlung schließt eine prophylaktische Behandlung oder eine Behandlung ein, ehe die physiologischen Erscheinungen offensichtlich sind. MPs sind darüber hinaus an Störungen und Krankheiten der Haut beteiligt, welche auf anormalen Geweben infolge anormaler Erneuerung beruhen, welche Metalloproteaseaktivität einschließen, wie blasenförmige Hautablösung, Schuppenflechte, Sklerodermie und allergische Dermatitis. Die Verbindungen der Erfindung sind auch zur Behandlung der Folgen von "normalen" Verletzungen der Haut nützlich, einschließend Vernarbung oder „Kontraktion" des Gewebes, wie zum Beispiel im Nachgang zu Verbrennungen. Die MP-Inhibierung ist auch bei operativen Maßnahmen nützlich, an denen die Haut beteiligt ist, wie zum Beispiel bei der Verhinderung der Narbenbildung und der Förderung des normalen Gewebewachstums, einschließend solche Anwendungen wie das Wiederannähen von Gliedmaßen und die Chirurgie bei Brüchen (ob mit Laser oder durch Schneiden).
  • MPs stehen darüber hinaus in Beziehung zu Störungen, welche den irregulären Umbau anderer Gewebe beinhalten, wie von Knochen, wie zum Beispiel bei der Otosklerose und/oder Osteoporose, oder für spezielle Organe, wie bei der Leberzirrhose und bei Gefäßerkrankungen der Lunge. In ähnlicher Weise können MPs bei Krankheiten wie der multiplen Sklerose bei der irregulären Umgehung der Blutschranke im Gehirn und/oder der Myelinscheiden des Nervensystems beteiligt sein. Die Regelung der MP-Aktivität kann als Maßnahme zur Behandlung, Verhinderung und Steuerung solcher Krankheiten verwendet werden.
  • Es wird angenommen, dass MPs auch an vielen Infektionen beteiligt sind, einschließend Zytomegalovirus [CMV]; Retinitis; HIV und das resultierende Syndrom, AIDS.
  • MPs können auch an der äußeren Gefäßbildung beteiligt sein, wo das umgebende Gewebe abgebaut werden muss, um die Bildung neuer Blutgefäße zu ermöglichen, wie beim Angiofibrom und Hemangiom.
  • Weil MPs die extrazelluläre Matrix abbauen, wird angenommen, dass Inhibitoren für diese Enzyme als Mittel zur Geburtenkontrolle verwendet werden können, wie zum Beispiel zur Verhinderung des Eisprungs, zur Verhinderung des Eindringen des Spermas in und durch das extrazellulärer Milieu des Eis, die Einnistung des befruchteten Eis und bei der Verhinderung der Spermareifung.
  • Darüber hinaus werden sie bei der Verhinderung oder Unterbrechung künstlich eingeleiteter Frühgeburt und beim Abgang als nützlich empfohlen.
  • Nachdem MPs an Entzündungsvorgängen und bei der Herstellung von Zytokinesen beteiligt sind, sind die Verbindungen auch als Entzündungshemmer zur Verwendung bei Krankheiten nützlich, bei denen eine Entzündung häufig auftritt, einschließend entzündliche Darmkrankheiten, Crohn-Krankheit, eitrige Dickdarmentzündung, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Diverticulitis, Asthma oder verwandte Lungenkrankheiten, rheumatische Arthritis, Gicht und Reiter-Syndrom.
  • Ist eine Selbstimmunisierung die Ursache für die Störung, löst die Immunwirkung oft die MP- und zytokine Aktivität aus. Die Steuerung von MPs bei der Behandlung solcher selbstimmunisierender Störungen ist eine nützliche Behandlungsstrategie. MP-Inhibitoren können folglich zur Behandlung von Störungen verwendet werden, einschließend Schmetterlingsflechte, Wirbelsäulenversteifung und selbstimmunisierende Hornhautentzündung. Manchmal führen die Nebenwirkungen bei der selbstimmunisierenden Therapie zur Verschlimmerung anderer, durch MPs vermittelter, Zustände; Hier ist die MP-Inhibitor-Therapie ebenfalls wirksam, wie zum Beispiel beim Bindegewebewachstum, welches durch eine selbstimmunisierende Therapie induziert wird.
  • Weiterhin eignen sich andere Bindegewebekrankheiten für diese Art von Therapie, einschließend Lungenkrankheiten, Bronchitis, Lungenerweiterung, Mukoviszidose, akute respiratorische Insuffizienz (insbesondere die akute Atemnot beim Ausatmen).
  • Sind MPs am unerwünschten Abbau von Geweben durch exogene Mittel beteiligt, können diese mit MP-Inhibitoren behandelt werden. Sie sind zum Beispiel als Gegengift bei Klapperschlangenbissen, als Antiblasenmittel, bei der Behandlung allergischer Entzündungen, Blutvergiftung und Schock wirksam. Sie sind darüber hinaus als antiparasitäre Mittel (z. B. bei Malaria) und infektionsverhindernde Mittel verwendbar. Es wird zum Beispiel angenommen, dass sie bei der Behandlung oder Verhinderung von Virusinfektionen verwendbar sind, einschließend Infektionen, welche zu Herpes, "Erkältung" (z. B. rhinovirale Infektion), Hirnhautentzündung, Leberentzündung, HIV-Infektion und AIDS führen.
  • Es wird auch angenommen, dass MP-Inhibitoren bei der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, amyotropischen Lateralsklerose (ALS), muskulären Dystrophie, Komplikationen, welche von Zuckerkrankheit herrühren, insbesondere jenen, welche mit dem Verlust der Lebensfähigkeit des Gewebes verbunden sind, Koagulation, Graft vs. Host-Krankheit, Leukämie, Kachexie, Appetitlosigkeit, Proteinurie und vielleicht bei der Regulierung des Haarwachstums nützlich sind.
  • Bei manchen Krankheiten, Zuständen oder Störungen wird die MP-Inhibierung als bevorzugte Behandlungsmethode vorgeschlagen. Solche Krankheiten, Zustände oder Störungen schließen Arthritis (einschließend Knochenarthritis und rheumatische Arthritis), Krebs (insbesondere die Verhinderung oder das zum Stillstandbringen des Tumorwachstums und der Metastasenbildung), Augenstörungen (insbesondere Hornhautentzündung, mangelnde Hornhautheilung, degenerative Fleckenbildung und Pterygium), sowie Zahnfleischerkrankungen (insbesondere periodontale Krankheiten und Zahnfleischentzündung) ein.
  • Verbindungen, welche zur Behandlung von Arthritis (einschließend Knochenarthritis und rheumatische Arthritis) bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, welche für Metalloproteasen und die disintegrierten Metalloproteasen selektiv sind.
  • Verbindungen, welche zur Behandlung von Krebs (insbesondere zur Verhinderung oder zum Stillstandbringen des Tumorwachstums und der Metastasenbildung) bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, welche hauptsächlich Gelatinasen oder Typ IV Kollagenasen inhibieren.
  • Verbindungen, welche zur Behandlung von Augenstörungen (insbesondere Hornhautentzündung, mangelnde Hornhautheilung, degenerative Fleckenbildung und Pterygium} bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, welche Metalloproteasen in der Breite inhibieren. Diese Verbindungen werden vorzugsweise topisch verabreicht; weiter vorzugsweise als Tropfen oder Gel.
  • Verbindungen, welche zur Behandlung von Zahnfleischerkrankungen (insbesondere periodontale Krankheiten und Zahnfleischentzündung) bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt sind, sind jene Verbindungen, welche hauptsächlich Kollagenasen inhibieren.
  • Zusammensetzungen
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen:
    • (a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I); und
    • (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Wie vorstehend erörtert ist bekannt, dass zahlreiche Krankheiten durch ein Übermaß an unerwünschter Metalloproteaseaktivität vermittelt werden. Diese schließen die Bildung von Tumormetastasen, Knochenarthritis, rheumatische Arthritis, Hautentzündungen, eitrige Entzündungen, insbesondere der Hornhaut, Reaktionen in Verbindung mit Infektionen, Wurzelhautentzündungen ein. Die Verbindungen der Erfindung sind folglich bei der Therapie dieser Zustände nützlich, welche auf dieser unerwünschten Aktivität beruhen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe dieser Zustände hinein formuliert werden. Es werden pharmazeutische Standardformulierungsverfahren verwendet, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, neueste Ausgabe, offen gelegt sind.
  • Eine "sichere und wirksame Menge" einer Formel (I)-Verbindung ist eine Menge, welche wirksam ist, um die Metalloproteaseaktivität an der/den Aktivitätsstelle(n) in einem Säuger ohne schädliche Nebenwirkungen (wie Giftigkeit, Reizung oder allergische Reaktion), in Einklang mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis bei Verwendung gemäß dieser Erfindung zu bringen. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird sich offensichtlich mit Einflussgrößen ändern, wie dem speziell zu behandelnden Zustand, dem physikalischen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art der begleitenden Therapie (sofern erfolgend), die spezifisch zu verwendende Dosierform, dem eingesetzten Träger, der Löslichkeit der Formel (I)-Verbindung darin und dem für die Zusammensetzung gewünschten Dosierplan.
  • Zusätzlich zur betreffenden Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet, wie hierin verwendet, einen oder mehrere verträgliche Feststoffe oder flüssige Verdünner als Füllstoffe oder Verkapselungssubstanzen, welche zur Verabreichung an einen Säuger geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich" bedeutet, wie hierin verwendet, das die Bestandteile der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und untereinander in einer solchen Weise abgemischt werden können, dass keine Wechselwirkung eintritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter üblichen Verwendungsbedingungen vermindern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Giftigkeit besitzen, um sie für die Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise an einen zu behandelnden Säuger geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Stoffen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Bestandteile dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverisierter Tragacanth; Malz; Gelatine; Talkum; feste Schmiermittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Theobroma; Polyole wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgierungsmittel, wie die TWEENS; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Aromastoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; Pyrogen-freies Wasser, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Verbindung wird grundsätzlich vom Weg bestimmt, auf dem die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Soll die vorliegende Verbindung injiziert werden, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile, physiologische Kochsalzlösung mit einem blutverträglichen Suspendierungsmittel mit einem pH-Wert von etwa 7,4.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger für die systemische Verabreichung schließen insbesondere Zucker, Stärken, Cellulose und ihre Derivate, Malz, Gelatine, Calciumsulfat, Pflanzenöle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösung, Emulgierungsmittel, isotonische Kochsalzlösung und Pyrogenfreies Wasser ein. Bevorzugte Träger für die parenterale Verabreichung schließen Propylenglykol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl ein. Der pharmazeutisch annehmbare Träger umfasst bei Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung vorzugsweise mindestens 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form von Einzeldosen bereitgestellt. Eine "Einzeldosisform" ist eine Zusammensetzung dieser Erfindung, welche eine Menge einer Formel (I)-Verbindung enthält, welche entsprechend der üblichen medizinischen Praxis zur Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise an einen Säuger, als Einmaldosis geeignet ist. Diese Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 5 mg (Milligramm) bis etwa 1000 mg, weiter vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 500 mg, weiter vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 300 mg einer Formel (I)-Verbindung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in irgendeiner aus einer Vielzahl von Formen vorliegen, welche (zum Beispiel) zur oralen, rektalen, topischen, nasalen, okularen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. In Abhängigkeit vom jeweilig gewünschten Weg der Verabreichung kann eine Vielfalt von auf dem Fachgebiet wohlbekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Diese schließen feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünner, Hydrotrope, oberflächenaktive Mittel und Verkapselungssubstanzen ein. Wahlweise können pharmazeutisch aktive Materialien inkorporiert werden, welche die inhibierende Wirkung der Formel (I)-Verbindung nicht wesentlich beeinträchtigen. Die Menge des in Verbindung mit der Formel (I)-Verbindung eingesetzten Trägers ist ausreichend, um eine praktische Menge Material zur Verabreichung pro Einmaldosis der Formel (I)-Verbindung bereitzustellen. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierformen zur Verwendung bei den Methoden dieser Erfindung sind in den folgenden Quellen beschrieben: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Hrsg.); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tabletts (1981) und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Ausg. (1981).
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten zusätzlich zur vorliegenden Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet, wie hierin verwendet, einen oder mehrere verträgliche feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünner oder Verkapselungssubstanzen, welche zur Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise an einen Säuger, geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich" bedeutet, wie hierin verwendet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und untereinander in einer solchen Weise abgemischt werden können, dass keine Wechselwirkung eintritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter üblichen Verwendungsbedingungen vermindern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Giftigkeit besitzen, um sie für die Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise an einen zu behandelnden Säuger geeignet zu machen.
  • Einige Beispiel von Stoffen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Bestandteile dienen können sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverisierter Tragacanth; Malz; Gelatine; Talkum; feste Schmierstoffe, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Theobroma; Polyole wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgierungsmittel, wie die TWEENS; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Aromastoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; Pyrogen-freies Wasser, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Verbindung wird grundsätzlich vom Weg bestimmt, auf dem die Verbindung verabreicht. werden soll.
  • Soll die vorliegende Verbindung injiziert werden, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile, physiologische Kochsalzlösung mit einem mit Blut verträglichen Suspendierungsmittel mit einem pH von etwa 7,4.
  • Es können verschiedene orale Dosierformen verwendet werden, einschließend solche Formen wie Tabletten, Kapseln Granalien und Massepulver. Diese oralen Dosierformen umfassen eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens 5%, vorzugsweise etwa 25% bis 50% der Formel (I)-Verbindung. Tabletten können gepresst, zerstoßen, enterisch beschichtet, mit Zucker beschichtet, filmbeschichtet oder mehrfach gepresst werden, enthaltend geeignete Bindemittel, Schmierstoffe, Verdünner, Zerfallshilfsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Fließhilfsmittel und Schmelzmittel. Flüssige orale Dosierformen schließen ein wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, von nicht schäumenden Granalien rekonstituierte Lösungen und/oder Suspensionen und von schäumenden Granalien rekonstituierte schäumende Präparationen, enthaltend geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel, Suspendierungsmittel, Süßmacher, Schmelzmittel, Färbemittel und Aromastoffe.
  • Die zur Herstellung von Einmaldosierformen zur peroralen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe als inerte Streckmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel wie Stärke, Gelatine und Saccharose, Zerfallshilfsmittel wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmierstoffe wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Gleitmittel wie Siliciumdioxid können zur Verbesserung des Fließverhaltens der Pulvermischung verwendet werden. Färbemittel wie die FD&C Farbstoffe können wegen des Aussehens zugegeben werden. Süßmacher und Aromastoffe wie Aspartame, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen sind nützliche Zusätze bei Kautabletten. Kapseln umfassen typischerweise ein oder mehre der vorstehend offen gelegten Streckmittel. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt von Sekundärüberlegungen ab, wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerstabilität, welche nicht kritisch ist und für die Zwecke der vorliegenden Erfindung leicht durch einen Fachmann erfolgen kann.
  • Perorale Zusammensetzungen schließen auch flüssige Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Die zur Herstellung solcher Zusammensetzungen geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Typische Bestandteile von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Saccharose, Sorbitol und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendierungsmittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, AVICEL RC-591, Tragacanth und Natriumalginat ein; Typische Netzmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein; und Konservierungsmittel schließen Methyl paraben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere Bestandteile der vorstehend offen gelegten Süßungsmittel, Aromastoffe und Färbemittel enthalten.
  • Solche Zusammensetzungen können auch nach herkömmlichen Verfahren beschichtet werden, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen, so das die vorliegende Verbindung im Magendarmtrakt in der Nachbarschaft der gewünschten topischen Anwendung freigesetzt wird, oder zu verschiedenen Zeiten, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierformen schließen, typischerweise eine oder mehrere Verbindungen aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit-Beschichtungen, Wachse und Schellack ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können wahlweise andere Arzneiwirkstoffe einschließen.
  • Andere Zusammensetzungen, welche zur Erzielung einer systemischen Abgabe der vorliegenden Verbindungen nützlich sind, schließen sublinguale, bukkale und nasale Dosierformen ein. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise ein oder mehrere lösliche Streckmittel wie Saccharose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel wie Gummi arabicum, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gleitmittel, Schmierstoffe, Süßmacher, Färbemittel, Antioxidantien und Aromastoffe, können, wie vorstehend offen gelegt, ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können an ein Subjekt auch topisch verabreicht werden, z. B. durch direktes Auflegen oder Ausbreiten der Zusammensetzung auf dem Epidermal- oder Epithelialgewebe des Subjekts, oder transdermal über ein "Kissen". Solche Zusammensetzungen schließen zum Beispiel Lotionen, Cremes, Gele und Feststoffe ein. Diese topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens etwa 0,1% und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 5% der Formel (I)-Verbindung. Geeignete Träger für die topische Verabreichung bleiben vorzugsweise an Ort und Stelle als zusammenhängender Film und widerstehen der Entfernung durch Schwitzen oder Untertauchen in Wasser. Der Träger ist in der Regel organischer Natur und kann darin die Formel (I)-Verbindung dispergiert oder gelöst enthalten. Der Träger kann pharmazeutisch annehmbare erweichende Mittel, Emulgierungsmittel, Verdickungsmittel und Lösungsmittel einschließen.
  • Verabreichungsmethoden
  • Diese Patentanmeldung sieht Methoden zur Behandlung oder Vermeidung von Störungen, welche mit einer überhöhten oder unerwünschten Metalloproteaseaktivität in einem Lebewesen, vorzugsweise einem Säuger, verbunden sind, durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Formel (I)-Verbindung vor, ohne diese zu beanspruchen. Eine "mit einer überhöhten oder unerwünschten Metalloproteaseaktivität verbundene Störung" ist jede durch einen Proteinabbau gekennzeichnete Störung. Diese Methoden sind zur Behandlung von Störungen wie (zum Beispiel) Osteoarthritis, Wurzelhautentzündung, Hornhauteiterung, Tumorbefall und rheumatische Arthritis nützlich.
  • Die Formel (I)-Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können topisch oder systemisch verabreicht werden. Die systemische Anwendung schließt alle Methoden zur Einführung von Formel (I)-Verbindungen in das Körpergewebe ein, z. B. die intraartikulare (insbesondere zur Behandlung der rheumatischen Arthritis), inthratekale, epidurale, intramuskuläre, transdermale, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, sublinguale, rektale und orale Verabreichung. Die Formel (I)-Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die im Einzelfall zu verabreichende Inhibitordosis, ebenso wie die Dauer der Behandlung, und ob die Behandlung topisch oder systemisch erfolgt, hängen voneinander ab. Die Dosierungen und der Behandlungsplan hängen ebenfalls von Faktoren ab, wie von der im einzelnen verwendeten Formel (I)-Verbindung, der angezeigten Behandlung, der Fähigkeit der Formel (I)-Verbindung an der Stelle der zu inhibierenden Metalloprotease eine maximale Inhibitorkonzentration zu erreichen, den persönlichen Beiträgern des Lebewesens (wie Gewicht), der Zustimmung zum Behandlungsplan und dem Vorliegen und der Stärke irgendwelcher Nebenwirkungen der Behandlung.
  • Bei einer systemischen Verabreichung an einen erwachsenen Menschen (welcher ungefähr 70 kg wiegt) wird typischerweise etwa 5 mg bis etwa 3000 mg, weiter vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 1000 mg, weiter vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 100 mg Formel (I)-Verbindung pro Tag verabreicht. Es versteht sich, dass diese Dosierbereiche nur als Beispiel dienen und dass die tägliche Verabreichung in Abhängigkeit von den vorstehend aufgeführten Faktoren festgesetzt werden kann.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsmethode zur Behandlung von rheumatischer Arthritis ist eine orale oder parenterale über eine intraarticulare Injektion. Es ist bekannt und wird auf dem Fachgebiet so gehandhabt, das alle Formulierungen zur parenteralen Verabreichung steril sein müssen. Für Säuger, insbesondere Menschen (ein Körpergewicht von 70 kg angenommen) sind Einzeldosen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Methode zur systemischen Verabreichung ist eine orale. Einzeldosen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg, sind bevorzugt.
  • Die topische Verabreichung kann dazu verwendet werden, die Formel (I)-Verbindung systemisch zu verabreichen oder ein Lebewesen lokal zu behandeln. Die Mengen an Formel (I)-Verbindung zur topischen Verabreichung hängen von Faktoren ab, wie der Hautempfindlichkeit, der Art und Lage des zu behandelnden Gewebes, der zu verabreichenden Zusammensetzung und des Trägers (sofern vorliegend), der im Einzelfall zu verabreichenden Formel (I)-Verbindung sowie der zu behandelnden speziellen Störung und dem Ausmaß bis zu dem systemische (zur Unterscheidung von lokalen) Wirkungen gewünscht werden.
  • Die Inhibitoren der Erfindung können durch Verwendung von Zielliganden auf spezifische Stellen, an denen die Metalloprotease akkumuliert ist, ausgerichtet werden. Um zum Beispiel die Inhibitoren auf eine Metalloprotease zu konzentrieren, welche in einem Tumor enthalten ist, wird der Inhibitor mit einem Antikörper oder einem Bruchstück davon konjugiert, welcher gegenüber einer Tumormarkierungssubstanz immunreaktiv ist, wie dies bei der Herstellung von Immungiften allgemein üblich ist. Der Zielligand kann auch ein Ligand sein, welcher für einen auf dem Tumor vorhandenen Rezeptor geeignet ist. Es kann jeder Zielligand verwendet werden, welcher speziell mit einer Markierungssubstanz für das vorgesehene Gewebe reagiert. Verfahren zur Kopplung der erfindungsgemäßen Verbindung an einen Zielliganden sind wohlbekannt und den nachstehenden zur die Kopplung an einen Träger ähnlich. Die Konjugate werden, wie vorstehend beschrieben, formuliert und verabreicht Für lokalisierte Zustände ist die topische Verabreichung bevorzugt. Zur Behandlung einer Hornhautentzündung kann bei der direkten Anwendung auf dem befallenen Auge eine Formulierung als Augentropfen oder Aerosol verwendet werden. Zur Hornhautbehandlung können die Verbindungen der Erfindung auch als Gele, Tropfen oder Salben formuliert werden oder sie können in Kollagen oder eine hydrophile Polymerhülle inkorporiert werden. Die Materialien können auch als Kontaktlinsen oder Behälter oder als subkonjunktivale Formulierung verabreicht werden. Zur Behandlung von Hautentzündungen wird die Verbindung lokal und topisch in Form eines Gels, einer Paste, eines Balsams oder einer Salbe angewendet. Die Art der Behandlung spiegelt die Natur des Zustandes wieder, wobei geeignete Formulierungen für jeden gewählten Weg auf dem Fachgebiet verfügbar sind.
  • Bei allen vorangehenden Ausführungsformen können die Verbindungen der Erfindung natürlich allein oder als Mischung verabreicht werden, und die Zusammensetzungen können in Übereinstimmung mit der Indikation ferner zusätzliche Arzneimittel oder Strecktungsmittel einschließen.
  • Manche der Verbindungen der Erfindung inhibieren auch bakterielle Metalloproteasen, obwohl im Allgemeinen zu einem geringeren Grad als dem, den sie auf Säuger-Metalloproteasen ausüben. Manche bakteriellen Metalloproteasen scheinen weniger von der Stereochemie des Inhibitors abzuhängen, wo hingegen beträchtliche Unterschiede zwischen Diastereomeren bezüglich ihrer Fähigkeit Säuger-Proteasen zu inaktivieren, beobachtet werden. Dieses Aktivitätsmuster kann folglich dazu verwendet werden, zwischen Säuger- und bakteriellen Enzymen zu unterscheiden.
  • Herstellung und Verwendung von Antikörpern
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei Immunisierungprotokollen verwendet werden, um Antiseren zu erhalten, welche für die erfindungsgemäßen Verbindungen immunspezifisch sind. Weil die Verbindungen der Erfindung relativ klein sind, werden sie vorteilhaft an neutrale Antigenträger gekoppelt, wie das üblicherweise verwendete Keyhole Limpet Hämocyanin (KHL) oder an Serumalbuminträger. Bei den Verbindungen der Erfindung mit einer Carboxylfunktionalität, kann die Kopplung an Träger nach auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Methoden erfolgen. Der Carboxylrest kann zum Beispiel zu einem Aldehyd reduziert und durch Reaktion mit einer Aminogruppe in der Seitenkette eines Protein-basierenden Trägers an den Träger gekoppelt werden, gegebenenfalls gefolgt von der Reduktion der gebildeten Iminoverknüpfung. Der Carboxylrest kann auch mit einer Aminogruppe in der Seitenkette unter Verwendung eines Kondensierungsmittels, wie einem Dicyclohexylcarbodiimid oder einem anderen dehydratierenden Cabodiimidmittel, umgesetzt werden.
  • Es können auch Brückenglieder verwendet werden, um die Kopplung herbeizuführen; Von der Pierce Chemical Company, Rockford, ILL, sind sowohl homobi funktionelle als auch heterobifunktionelle Brückenglieder erhältlich. Der resultierende immunogene Komplex kann in geeignete Säugetiervertreter wie Mäuse, Kaninchen injiziert werden. Geeignete Protokolle beinhalten die wiederholte Injektion des Imminogens in Gegenwart von Adjuvantien gemäß der Liste, welche die Produktion von Antikörpern im Serum fördern. Der Titer des Immunserums kann unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antigene leicht durch Immunversuchsverfahren gemessen werden, welche heute Standard auf dem Fachgebiete sind.
  • Die erhaltenen Antiseren können direkt verwendet werden, oder es können monoklonale Antikörper erhalten werden, indem die peripheren Lymphzellen oder die Milz des immunisierten Lebewesens geerntet und die Antikörper erzeugenden Zellen abgetötet werden, gefolgt von der Identifizierung der geeigneten Antikörperlieferanten unter Verwendung von Standard-Immunversuchstechniken.
  • Die polyklonalen oder monoklonalen Präparate sind dann bei der Überwachung von Therapie- und Prophylaxeplänen nützlich, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten. Geeignete Proben, wie solche, die sich von Blut, Serum, Urin oder Speichel ableiten, können bei Vorliegen des Inhibitors zu verschiedenen Zeiten während des Behandlungsverlaufs unter Verwendung von Standard-Immunversuchstechniken, welche die Antiköperpräparate der Erfindung einsetzen, geprüft werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung von Standardkopplungsverfahren auch an Markierungssubstanzen, wie szintigraphische Marker, gekoppelt werden, z. B. Technetium 99 oder 1–131. Die markierten Verbindungen werden den Lebewesen verabreicht, um die Stellen und Überschussmengen eines oder mehrere Metalloproteasen in vivo zu bestimmen. Die Fähigkeit des Inhibitors sich selektiv mit Metalloproteasen zu verbinden, bietet folglich den Vorteil die Verteilung dieser Enzyme in situ kartographieren zu können. Diese Techniken können auch bei histologischen Verfahren eingesetzt werden und die markierten erfindungsgemäßen Verbindungen können bei konkurrierenden Immunversuchen verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die Verbindungen werden je nach Eignung unter Verwendung der 1H und 13C NMR, Elementaranalyse, Massenspektren und/oder IR-Spektren analysiert.
  • Typischerweise werden inerte Lösungsmittel, vorzugsweise in getrockneter Form, verwendet. Tetrahydrofuran (THF) wird zum Beispiel von Natrium und Benzophenon abdestilliert; Diisopropylamin wird von Calciumhydrid abdestilliert und alle anderen Lösungsmittel werden in geeigneter Qualität eingekauft. Die Chromatographie erfolgt je nach Eignung an Silicagel (70–230 mesh; Aldrich) oder (230–400 mesh; Merck). Die Dünnschichtchromatographieanalyse (TLC) erfolgt an Silicagel-Platten (200–300 mesh; Baker auf Glasplatten und Sichtbarmachung mit UV oder 5% Phosphormolybdänsäure in Ethanol.
  • Beispiel 1
    Figure 00330001
  • 1a. Methyl-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-4R-hydroxypyrrolidin-2R-carboxylat
  • cis-Hydroxy-d-prolin (50 g, 0,38 Mole) wird in Wasser : Dioxan (1 : 1, 300 ml) mit Triethylamin (135 ml, 0,96 mol) gelöst. 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (87 g, 0,42 mol) wird zusammen mit 2,6-Dimethylaminpyrdin (4,6 g, 0,038 mol) zugegeben und die Mischung 14 h bei RT gerührt. Die Mischung wird dann konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht zweimal mit 1 n HCl, einmal mit Sole, gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 83 g eines festen Materials zu liefern, welches in MeOH (500 ml) gelöst wird. Es wird tropfenweise Thionylchlorid (50 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 14 h gerührt. Die Mischung wird dann zur Trockne eingedampft, mit CHCl3 digeriert, um einen weißen Feststoff zu liefern, der ausreichend rein ist, um ohne Reinigung weiter verarbeitet zu werden.
  • 1b. Zwischenprodukt A
  • Methyl-1 N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-4-oxo-pyrrolidin-2R-carboxylat
  • Es wird ein 8 M Ansatz Jones-Reagenz hergestellt. Der Alkohol 1a (10,0 g, 31,7 mmol) wird in 175 ml Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wird Jones-Reagenz zugegeben, bis die Lösung orange bleibt, worauf die Mischung 14 h bei RT gerührt wird. Es wird Isopropanol zugegeben um das überschüssige Chromreagenz zu quenchen und der resultierende Feststoff durch Celit filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die resultierende Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung des Produkt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Hexan (1 : 1) lieferte das gewünschte Keton. MS (ESI): 374 (M+ + H).
  • 1c. Methyl-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-8R-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,3 g; 4,15 mmol) wird in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann 1,2-Ethandithiol (0,400 ml; 8,30 mmol) und Bortrifluoridetherat (0,20 ml; 1,66 mmol) zugegeben. Die Mischung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und das Gemisch dann 3-mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI): 390 (M+ + H).
  • 1d. N-Hydroxy-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-8R-carboxamid
  • Es wird eine 1,76 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet. Die 1,76 M Lösung (1,46 ml; 2,57 mmol) wird dem Methylester 1c (0,100 g; 0,257 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Ameisensäure (1 : 1 : 0,1) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS (ESI): 391 (M+ + H), 408 (M+ + NH4).
  • Beispiel 2
    Figure 00350001
  • 2a. Methyl-1'N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-spiro[1,3-benzothiol-2,4'-pyrrolidin]-2'(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (0,5 g; 1,59 mmol) wird in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann 1,2-Brenzoldithiol (0,450 g; 3,19 mmol) und Bortrifluoridetherat (0,07 ml; 0,63 mmol) zugegeben. Die Mischung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und das Gemisch dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Feststoff zu liefern. MS (ESI): 438 (M+ + H).
  • 2b. N-Hydroxy-1'N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-spiro[1,3-benzothiol-2,4']-2'(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,76 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet. Die 1,76 M Lösung 7,3 ml; 13,0 mmol) wird dem Methylester 2a (0,590 g; 1,3 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Produkt erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Ameisensäure (1 : 1 : 0,1) gereinigt, um reine Verbindung zu liefern. MS (ESI): 439 (M+ + H).
  • Beispiel 3
    Figure 00350002
  • 3a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dithia-8-azaspiro[4.5]nonan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,5 g; 4,79 mmol) wird in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann 1,3-Propandithiol (1,20 ml; 11,9 mmol) und Bortrifluoridetherat (0,24 ml; 1,91 mmol) zugegeben. Die Mischung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und das Gemisch dann 3-Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und untervermindertem Druck eingedampft, um einen Feststoff zu liefern. MS (ESI): 403 (M+ + H), 420 (M+ + NH4).
  • 3b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dithia-8-azaspiro[4.5]nonan-9 (R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,76 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet. Die 1,76 M Lösung (1,4 ml; 2,48 mmol) wird dem Methylester 3a (0,100 g; 0,248 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Produkt erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Ameisensäure (1 : 1 : 0,1) gereinigt, um reine Verbindung zu liefern. MS (ESI): 404 (M+ + H), 421 (M+ + NH4)
  • Beispiel 4
    Figure 00360001
  • 4a. Methyl-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (0,5 g; 1,49 mmol) wird in 50 ml Benzol gelöst und dann 1,2-Ethandiol (1,08 g; 1,75 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,006 g; 0,0160 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit Ether verdünnt und mit Natriumbicarbonat (10 ml) neutrali siert, 3-mal mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherschichten mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des resultierenden Öls erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (1/1) um die reine Verbindung zu liefern. MS (ESI): 437 (M+ + H), 454 (M+ + NH4).
  • 4b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dithia-8-azaspiro[4.5]nonan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,76 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet. Die 1,76 M Lösung (2,0 ml; 3,52 mmol) wird dem Methylester 4a (0,100 g; 0,248 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die resultierende Lösung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Reinigung des resultierenden Öls erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan : Ameisensäure (2/1/0,1) gereinigt, um die reine Verbindung zu liefern. MS (ESI): 438 (M+ + H), 455 (M+ + NH4).
  • Beispiel 5
    Figure 00370001
  • 5a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-dimethyl-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (2 g; 3,19 mmol) wird in 50 ml Benzol gelöst und dann 2,2-Dimethyl-1,3-Propandiol (0,4 g; 3,83 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (57 mg; 0,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss 'gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (7 : 3), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 417 (M+ + NH4), 440 (M+ + H).
  • 5b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-dimethyl-8-azaspiro[5,4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (5,7 ml; 8 mmol) wird dem Methylester 5a (0,32 g; 0,8 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenumkehr-HPLC (60A40B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril, 20% H2O; 19 × 300 mm Water SymmetryPrep C18-Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 418 (M+ + NH4), 401 (M+ + H).
  • Beispiel 6
    Figure 00380001
  • 6a. Methyl-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo(2S), (3S)-trans-cyclohexyl-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (1 g; 3,19 mmol) wird in 50 ml Benzol gelöst und dann (1S,2S)-trans-1,2-cyclohexandiol (0,45 g; 3,82 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (57 mg; 0,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (1 : 3), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 429 (M+ + NH4), 412 (M+ + H).
  • 6b. N-Hydroxy-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2S),(3S)-trans-cyclohexyl-7-azaspiro[4,4]nonan-8(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (5,7 ml; 8 mmol) wird dem Methylester 6a (0,33 g; 0,8 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenumkehr-HPLC (60A40B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril, 20% H2O; 19 × 300 mm Water SymmetryPrep C18-Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schwammigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 430 (M+ + NH4), 413 (M+ + H).
  • Beispiel 7
    Figure 00390001
  • 7a. Methyl-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2R), (3R)-trans-cyclohexyl-7-azaspiro-[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (1 g; 3,19 mmol) wird in 35 ml Benzol gelöst und dann (1S,2S)-trans-1,2-cyclohexandiol (0,45 g; 3,82 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (29 mg; 0,15 mmol) zugegeben. (0,4 g; 3,83 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (57 mg; 0,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (1 : 3), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 429 (M+ + NH4), 412 (M+ + H).
  • 7b. N-Hydroxy-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2R), (3R)-trans-cyclohexyl-7-azaspiro[4,4]nonan-8(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (12,8 ml; 19,2 mmol) wird dem Methylester 7a (0,8 g; 1,92 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann 3-Mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenumkehr-HPLC (60A40B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril, 20% H2O; 19 × 300 mm Water SymmetryPrep C18-Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schwammigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 430 (M+ + NH4), 413 (M+ + H).
  • Beispiel 8
    Figure 00400001
  • 8a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3-benzyloxy-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (3,4 g; 10,98 mmol) wird in 65 ml Benzol gelöst und dann 2-Benzyloxy-1,3-prpandiol (2 g; 10,98 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (29 mg; 0,15 mmol) zugegeben. (0,4 g; 3,83 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (104 mg; 0,15 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (3 : 7), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 495 (M+ + NH4), 478 (M+ + H).
  • 8b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3-benzyloxy-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (9,3 ml; 13 mmol) wird dem Methylester 8a (0,78 g; 1,63 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenumkehr-HPLC (60A40B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril, 20% H2O; 19 × 300 mm Water SymmetryPrep C18-Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 510 (M+ + Na), 479 (M+ + H).
  • Beispiel 9
    Figure 00410001
  • 9a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-diethyl-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (2,0 g; 6,39 mmol) wird in Methylenchlorid (40 ml) gelöst und anschließend Bis(trimethylsilylsiloxy)-2.2-diethyl-1,3-propandiol (8,8 g; 31,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C abgekühlt und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (,075 g; 0,31 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wir dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Mischung wurde gesättigtes Natriumbicarbonat zugesetzt, um die Mischung zu neutralisieren, worauf die Mischung mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines Eluierungssystems aus 3 : 7 Ethylacetat : Hexan. MS: (ESI): 428 (M+ + H), 445 (M+ + NH4).
  • 9b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-diethyl-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Das Ketal 9a (4,0 g, 9,68 mmol) wird zu einer 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung (77 ml; 14 Äquiv., hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben) zugegeben. Die Umsetzung wurde nach 4 h mit 1 N HCl bei pH 4–5 abgebrochen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem schaumigen Feststoff eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 3% Methanol : 97% Chloroform als Eluierungsmittel. MS (ESI): 429 (M+ + H), 446 (M+ + NH4).
  • Beispiel 10
    Figure 00420001
  • 10a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-hydroxy-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Acetal 9a (1,2 g; 2,52 mmol) wird in 20 ml EtOH aufgenommen und die Mischung mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (120 mg) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 32 h gerührt. TLC (EtOAc/Hexan 1 : 1) zeigte, dass die Reaktion vollständig ist. Die Mischung wird durch Celit filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 405 (M+ + NH4), 388 (M+ + H).
  • 10b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3-hydroxy-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (11 ml; 16,5 mmol) wird driekt zum Methylester 10a (0,8 g; 2,06 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Phasenumkehr-HPLC (60A40B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril, 20% H2O; 19 × 300 mm Water SymmetryPrep C18-Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 406 (M+ + NH4), 389 (M+ + H).
  • Beispiel 11
    Figure 00430001
  • 11a. Methyl-4N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2R)-methyl-(3R)-methyl-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (2 g; 6,38 mmol) wird in 40 ml Benzol gelöst und dann (2R,3R)-(–)-2,3-Butandiol (0,67 g; 7,66 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (120 mg; 0,63 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 404 (M+ + NH4), 386 (M+ + H).
  • 11b. N-Hydroxy-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2R)-methyl-(3R)-methyl-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (32 ml; 48 mmol) wird direkt zum Methylester 11a (2,5 g; 6,7 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-Mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie (CH2Cl2/EtOAc/Hexan, 5 : 3 : 2) an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 404 (M+ + NH4), 387 (M+ + H).
  • Beispiel 12
    Figure 00440001
  • 12a. Methyl-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2S)-methyl-(3S)-methyl-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,5 g; 4,78 mmol) wird in 45 ml Benzol gelöst und dann (2S,3S)-(+)-2,3-Butandiol (0,52 g; 5,74 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (89 mg; 0,47 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 403 (M+ + NH4), 386 (M+ + H).
  • 12b. N-Hydroxy-7N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2S)-methyl-(3S)-methyl-7-azaspiro[4.4]nonan-8(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (10 ml; 19 mmol) wird direkt zum Methylester 12a (0,92 g; 2,39 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie (CH2Cl2/CH3OH, 95 : 5) an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 409 (M+ + Na), 387 (M+ + H).
  • Beispiel 13
    Figure 00440002
  • 13a. Methyl-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-3-methylen-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 1b (3 g; 9,58 mmol) wird in 45 ml Benzol gelöst und dann 2-Methylen-1,3-propandiol (1,04 g; 11,8 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (182 mg; 0,95 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (3 : 7 bis 4 : 6), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z (rel. Intensität) 401 (M+ + NH4), 384 (M+ + H).
  • 13b. N-Hydroxy-8N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3-methylen-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Lösung Kaliumhydroxylamin in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (14 ml; 26 mmol) wird direkt zum Methylester 13a (1,25 g; 3,26 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie (CH2Cl2/CH3OH, 95 : 5) an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 407 (M+ + Na), 385 (M+ + H).
  • Beispiel 14
    Figure 00450001
  • 14a. Methyl-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,4-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2-carboxylat
  • Das Keton 1b (20 g; 63,9 mmol) wird in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und Bis(trimethylsilylsiloxy)-1,3-propandiol (51,9 g; 221,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C abgekühlt und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (3,6 g; 3,07 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wir dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Mischung wird gesättigtes Natriumbicarbonat zugesetzt, um die Mischung zu neutralisieren, worauf die Mischung mit Wasser und Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert wird. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines Eluierungssystems aus 1 : 1 Ethylacetat : Hexan um das Produkt als farbloses Öl zu liefern. MS: (ESI): 372 (M+ + H), 389 (M+ + NH4).
  • 14b. N-Hydroxy-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,4-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2-carboxamid (C)
  • Das Ketal 14a (14,0 g, 37,7 mmol) wird zu einer 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung (300 ml; 14 Äquiv., hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben) zugegeben. Die Umsetzung wurde nach 1 h mit 1 N HCl bei pH 4,5 abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem schaumigen Feststoff eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Silicagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: 3% Methanol : 97% Chloroform). Das Produkt fällt als weißes Pulver an. MS (ESI): 372 (M+ + H), 390 (M+ + NH4).
  • Beispiel 15
    Figure 00460001
  • 15a. Methyl-11N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azadispiro[4.2.5.2]pentadecan-2-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,0 g; 3,19 mmol) wird in Benzol (60 ml) bei RT gerührt und dann werden 1,3-Dioxan-5,5-dimethanol (0,56 g; 3,83 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,01 Äquiv.)) zugegeben. Der Reaktor wird dann mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler unter Stickstoff ausgerüstet. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch eingestellt. Die resultierende Mischung wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert und die organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (1 : 1). MS (ESI): 444 (M+ + H), 461 (M+ + NH4).
  • 15b. 11N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azadispiro[4.2.5.2]pentadecan-2-carbonsäure
  • Das Ketal 15a (0,90 g; 2,03 mmol) wird in Methanol (10 ml) und THF (5 ml) gelöst. Als Nächstes wird Lithiumhydroxid (1,0 g; Überschuss) in Wasser (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl bei Erreichen von pH = 2 abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknete und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Produkt zu liefern. MS (ESI): 430 (M+ + H), 447 (M+ + NH4).
  • 15c. N-Hydroxy-11N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azadispiro-[4.2.5.2]pentadecan-2-carboxamid
  • Die Carbonsäure 15b (0,43 g; 1,0 mmol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Oxalylchlorid (0,26 g; 2,05 mmol) und dann von DMF (0,07 g; 1,0 mmol) unter Strickstoffatmosphäre. In einem separaten Kolben wird Hydroxylaminhydrochlorid (0,26 g, 4,0 mmol) in Wasser (3 ml) gelöst und anschließend THF (10 ml) zugegeben. Die Aminlösung wird in einem Eisbad abgekühlt und Triethylamin (0,61 ml; 6,0 mmol) zugegeben. Die Säuremischung wird dann bei 0°C der Hydroxylaminlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Um die Lösung zu neutralisieren wird 1 N HCl bis zu einem pH ≈ 5 zugegeben. Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Phasenumkehrchromatographie (Waters Symmetry C18) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 40% A (95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure) und 60% B (20% Wasser, 80% Wasser). MS (ESI): 445 (M+ + H), 462 (M+ + NH4).
  • Beispiel 16
    Figure 00480001
  • 16a. Methyl-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2S,4S-dimethyl-2-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,0 g; 3,19 mmol) wird in Benzol (60 ml) gelöst und dann 2S,4S-(+)-pentandiol (0,40 g; 3,82 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,01 Äquiv.) zugegeben. Der Reaktor wird mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler unter Stickstoffatmosphäre ausgerüstet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wird dann mit Ethylacetat und Wasser extrahiert; Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (7 : 3).
  • 16b. N-Hydroxy-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2S,4S-dimethyl-2-carboxamid
  • Das Ketal 16a (0,9 g; 2,25 mmol) wird zu einer 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung (10,2 ml; 18 mmol, bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktion wird abgebrochen und mit 1 N HCl auf pH = 5 neutralisiert. Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknete und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Phasenumkehr-HPLC (Waters Symmetry C18) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 60% A (95% Wasser, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure) und 40% B (20% Wasser, 80% Acetonitril). MS (ESI): 386 (M+ + H), 403 (M+ + NH4).
  • Beispiel 17
    Figure 00490001
  • 17a. Methyl-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2R,4R-dimethyl-2-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,0 g; 3,19 mmol) wird in Benzol (60 ml) gelöst und dann 2R,4R-(+)-Pentandiol (0,40 g; 3,82 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,01 Äquiv.) zugegeben. Der Reaktor wird mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler unter Stickstoffatmosphäre ausgerüstet. Die resultierende Mischung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht und dann mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (7 : 3) als Eluierungsmittel. MS (ESI): 400 (M+ + H), 417 (M+ + NH4).
  • 17b. N-Hydroxy-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxa-azaspiro[4.5]nonan-2R,4R-dimethyl-2-carboxamid
  • Das Ketal (0,9 g; 2,25 mmol) wird zu einer 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung (10,2 ml; 18 mmol, bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktion wird abgebrochen und mit 1 N HCl auf pH = 5 neutralisiert. Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknete und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Acetonitril. MS (ESI): 401 (M+ + H), 418 (M+ + NH4).
  • Beispiel 18
    Figure 00490002
  • 18a. Methyl-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,5-dioxa-azaspiro[4.6]decan-2-carboxylat
  • Das Keton 1b (1,0 g; 3,19 mmol) wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und dann Bis(trimethylsilylsiloxy)-1,4-Butandiol (3,73 g; 15,9 mmol, 5,0 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C abgekühlt und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,36 g; 1,53 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wir dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Mischung wird gesättigtes Natriumbicarbonat zugesetzt, um die Mischung zu neutralisieren, und die Mischung dann mit Wasser und Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines Eluierungssystems aus 1 : 1 Ethylacetat : Hexan, um das Produkt zu liefern. MS: (ESI): 386 (M+ + H), 403 (M+ + NH4).
  • 18b. N-Hydroxy-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,5-dioxa-azaspiro[4.6]decan-2-carboxamid
  • Das Ketal 18a (1,0 g, 2,6 mmol) wird zu einer 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung (12 ml; 8 Äquiv., hergestellt wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben) zugegeben. Die Umsetzung wurde nach 1 h mit 1 N HCl bei pH 4,5 abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem schaumigen Feststoff eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Silicagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: 3% Methanol: 97% Chloroform). Das Produkt fällt als weißes Pulver an. MS (ESI): 387 (M+ + H), 404 (M+ + NH4).
  • Beispiel 19
    Figure 00500001
  • 19a. N-Methyl-7N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,4-dithia-7-azadispiro[4.4]nonan-8(R)-carbonsäure
  • Das Ketal 1c (0,90 g; 2,31 mmol) wird in Methanol (10 ml) und THF (5 ml) gelöst. Als Nächstes wird Lithiumhydroxid (1,0 g; Überschuss) in Wasser (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 N HCl bis zum Erreichen von pH = 2 abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknete und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Produkt zu liefern. MS (ESI): 376 (M+ + H), 393 (M+ + NH4).
  • 19b. N-Hydroxy-N-methyl-7N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1,4-dithia-7-azadispiro-[4.4]nonan-8(R)-carboxamid
  • Die Carbonsäure 19a (0,5 g; 1,33 mmol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Oxalylchlorid (0,35 g; 2,73 mmol) und dann von DMF (0,097 g; 1,33 mmol) unter Stickstoffatmosphäre. In einem separaten Kolben wird Hydroxylaminhydrochlorid (0,37 g, 5,33 mmol) in Wasser (3 ml) gelöst und anschließend THF (10 ml) zugegeben. Die Aminlösung wird in einem Eisbad abgekühlt und Triethylamin (1,1 ml; 8,0 mmol) zugegeben. Die Säuremischung wird dann bei 0°C der Hydroxylaminlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Um die Lösung zu neutralisieren wird 1 N HCl bis zu einem pH = 5 zugegeben. Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Phasenumkehrchromatographie (Waters Symmetry C18) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 40% A (95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure) und 60% B (20% Wasser, 80% Wasser). MS (ESI): 391 (M+ + H), 408 (M+ + NH4).
  • Beispiel 20
    Figure 00510001
  • 20a. Ethyl-6'-(1-pyrrolidinyl)spirocyclohexan-2,5'(6'H)-[4H-1,2]-oxazin-3'-carboxylat
  • Das 1-(Cyclohexylidenmethyl)-pyrrolidin (9,0 g; 54,4 mmol) in THF (100 ml) wird bei RT gerührt und dann Ethyl-3-brom-2-hydroxyiminoproanoat (12,2 g; 57,7 mmol; 1,06 Äquiv; vgl. Ottenheijm, H. C. J., Platte, R., Noordlik, J. H., Herscheid. J. D. M.; J. Org. Chem. 47: 2147 (1982)) während 15 min portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmt sich und die resultierende Mischung wird 30 min bei RT gerührt. Als Nächstes wird Triethylamin (5,9 g; 58,3 mmol; 1,07 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmt sich erneut und die resultierende Lösung wird weitere 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Die Reinigung des Öls erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 85/15 Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel. Das Produkt fällt als hellgelbes Öl an. MS (ESI): 295 (M+ + H).
  • 20b Ethyl-1-azabicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxcylat
  • Eine Parr-Druckflasche mit Raney Nickel (Aldrich, W-2; 2 g) wird mit dem Oxazin (2,0 g; 6,8 mmol) in Ethanol (100 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Wasserstoffatmosphäre (30 psi) beaufschlagt und geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Die Reaktionsmischung wird dann durch Celit filtriert und zu einem hellen Öl konzentriert. Es erfolgt keine weitere Reinigung. MS (ESI): 212 (M+ + H).
  • 20c. Ethyl-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1-azabicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxcylat
  • Das Amin (1,4 g; 6,6 mmol) in Dioxan (40 ml) und Wasser (49 ml) wird bei RT gerührt und dann mit Triethylamin (21,0 g; 19,8 mmol; 3 Äquiv) und anschließend mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (1,51 g; 7,2 mmol) versetzt. Die resultierende Lösung wird 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Mischung dann in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Die Reinigung des Öls erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 8/2 Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel. Das Produkt fällt als klares Öl an, welches sich beim Stehen verfestigt.
  • 20d. 1N-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-1-azabicyclo-[4.5.0]-decan-2-carbonsäure
  • Der Ethylester (1,5 g; 3,93 mmol) in THF (10 ml) und Methanol (20 ml) wird bei RT gerührt und dann mit Lithiumhydroxid (2,0 g) in Wasser (20 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wird 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Mischung dann in Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Das Öl verfestigt sich zu einem weißen Feststoff beim Stehen.
  • 20e. N-Hydroxy-1N-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1-azabicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxamid
  • Die Carbonsäure (0,7 g; 1,98 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) wird bei RT gerührt und dann Oxalylchlorid (0,52 g; 4,06 mmol; 2,05 Äquiv.) und DMF (0,14 g; 1,98 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wird 30 min bei RT gerührt. In einem separaten Kolben wird Hydroxylaminhydrochlorid (0,5 g; 7,92 mmol; 4 Äquiv.) in THF (10 ml) und Wasser (2 ml) bei 0°C gerührt. Nun wird Triethylamin (1,2 g; 11,9 mmol; 6 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Lösung 15 min bei 0°C gerührt. Als Nächstes wird die Säurechloridlösung zur Hydroxylaminlösung bei 0°C zugegeben, worauf man die resultierende Mischung über Nacht bei RT Rühren lässt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N HCl angesäuert und die Lösung dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Feststoff wird aus CH3CN/H2O umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als weißes Pulver zu liefern. MS (ESI): 369 (M+ + H), 386 (M+ + NH4).
  • Beispiel 21
    Figure 00530001
  • 21a. 1-t-Butyldicarbonat-4-piperidincarbonsäure
  • Die Isonipecotinsäure (15 g; 95,1 mmol) wird in p-Dioxan (75 ml) gelöst und anschließend NaOH (4,0 g; 100 mmol) in Wasser (75 ml) zugegeben. Die gerührte Lösung wird Di-t-butyldicarbonat (20,8 g; 95,1 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktion wird abgebrochen und mit 1 N HCl auf pH = 1,2 angesäuert. Die resultierende Mischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl zu liefern. MS (ESI): 230 (M+ + H), 247 (M+ + NH4).
  • 21b. 1-t-Butyldicarbonat-4-(hydroxymethyl)piperidin
  • Die geschützte Säure 21a (21,7 g; 95,1 mmol) wird in THF (300 ml) gelöst und im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Der gerührten Reaktionsmischung wird eine 1,0 M Lösung von BH3·THF (237,75 ml; 237,25 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wird dann auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und sehr langsam mit Wasser versetzt, um die Reaktion abzubrechen, bis die Blasenbildung aufhört. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird sie mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI): 216 (M+ + H).
  • 21c. 1-t-Butyldicarbonat-4-piperidincarboxaldehyd
  • Der Alkohol 21b (20,2 g; 93,9 mmol) wird in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wird Pyridiniumchlorchromat (20,2 g; 93,9 mmol; 1,0 Äquiv.) zugegeben. Aus der Reaktionsmischung wurde eine dunkle Suspension, welche 4 h bei RT gerührt wurde. Die Lösung wird dann vom schwarzen Rückstand abdekantiert und der Rest mehrmals mit Ether gespült. Die vereinigten organischen Schichten werden durch einen Silicagelpfropfen filtriert und etwas zusätzlicher Ether als Spülmittel verwendet. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (1,5 : 1) chromatographisch gereinigt.
  • 21d. 1-t-Butyldicarbonat-4-(pyrrolidinoethylen)piperidin
  • Der Aldehyd 21c (8,3 g; 39,1 mmol) wird in 150 ml Benzol gelöst und dann Pyrrolidin (4,2 g; 58,6 mmol) zugegeben. Der Reaktionskolben wird mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler ausgerüstet und 5 h am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Eine weitere Reinigung ist nicht erforderlich. MS (ESI): 267 (M+ + H).
  • 21e. Ethyl-6'-(1-pyrrolidinyl)spiro[4-t-butylcarbonat-piperidin-2.5'(6'H)-[4H-1,2]-oxazin]-3'-carboxylat
  • Das Enamin 21d (8,9 g; 33,17 mmol) wird in THF (80 ml = gelöst und bei RT gerührt. Während 15 min wird das Ethyl-3-brom-2-hydroxyiminopropanoat (7,42 g; 35,16 mmol; 1.06 Äquiv. vgl. Ottenheijm, H. C. J., Platte, R., Noordlik, J. H., Herscheid, J. D. M.; J. Org. Chem., 47: 2147 (1982)) portionsweise zugegeben. Die Lösung erwärmt sich während dieses Vorgangs. Die resultierende Lösung wird bei RT 30 min gerührt und dann Triethylamin (3,59 g; 35,5 mmol; 1,07 Äquiv) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (100 ml) abgebrochen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Eluierungsmittel, wobei ein klares Öl erhalten wird. MS (ESI): 396 (M+ + H).
  • 21f. Ethyl-8N-t-butyldicarbonat-1,8-diazabicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxylat
  • Das Oxazin 21e (2,033 g; 5,14 mmol) wird in Ethanol (100 ml) in einer Parr-Druckflasche gelöst und dann Raney Nickel (feucht) (2,0 g, Gew.-Äquiv.) zugegeben. Der Parr-Druckbehälter wird dann 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Hydriervorrichtung angeordnet; Der Wasserstoff wurde mehrmals nachgefüllt. Das Raney Nickel wurde dann durch Celit abfiltriert und die resultierende Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. MS (ESI): 313 (M+ + H).
  • 21 g. Ethyl-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8N-t-butyldicarbonat-1,8-diazobicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxylat
  • Der Ethylester 21f (1,7 g; 5,48 mmol) wird in p-Dioxan : Wasser (1 : 1, 100 ml) gelöst, worauf 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (1,36 g; 6,6 mmol) und Triethylamin (1,66 g; 16,44 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird abgebrochen, mit 1 N HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1). MS (ESI): 483 (M+ + H), 386 (M+ + NH4).
  • 21h. 1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8N-t-butyldicarbonat-1,8-diazobicyclo-[4.5.0]-decan-2-carbonsäure
  • Der Ethylester 21g (1,0 g 2,07 mmol) wurde in Methanol (10 ml) und THF (5 nl) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (1,5 g; Überschuss) in Wasser (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgeschreckt und mit 1 N HCl angesäuert. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Produkt zu liefern. MS (ESI): 455 (M+ + H), 472 (M+ + NH4).
  • 21i. N-Hydroxy-1N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8N-t-butyldicarbonat-1,8-diazobicyclo-[4.5.0]-decan-2-carboxamid
  • Die Carbonsäure 21h (092 g; 2,02 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) und dann Oxalylchlorid (0,525 g; 4,14 mmol) und DMF (0,148 g; 1,0 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (0,56 g; 8,08 mmol) in Wasser (5 ml) gelöst und dann THF (15 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde in einem Eisbad abgekühlt und Triethylamin (1,22 ml; 12,12 mmol) zugegeben. Die Säuremischung wird dann zur Hydroxylaminlösung bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Um die Lösung zu neutralisieren wird 1 N HCl zugegeben um pH 5 zu erreichen. Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Phasenumkehr-HPLC (Waters Symmetry C18) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 50% A (95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure) und 50% B (20% Wasser, 80% Wasser). MS (ESI): 470 (M+ + H), 470 (M+ + NH4).
  • Beispiel 22
    Figure 00570001
  • 22a. Methyl-1N-(4-butoxyphenylsulfonyl-(4R)-hydroxypyrroilidin-(2R)-carboxylat
  • cis-4-Hydroxy-d-prolin (14,8 g; 112,95 mmol) wird mit Wasser : Dioxan (1 : 1; 90 ml) Triethylamin (39,3 ml; 282 mmol) und N-Dimethylaminopyridin (1,3 g; 1134, mmol) gemischt. Das 4-(n-Butoxy)phenylsulfonylchlorid (29,5 g; 118,6 mmol) wird zugegeben und die Mischung 14 h bei RT gerührt. Die Mischung wird dann konzentriert und mit EtOAc und 1 N HCl verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht zweimal mit 1 N HCl und einmal mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 37,4 g festes Material zu liefern, welches in MeOH (200 ml) gelöst wird. Es wird Thionylchlorid (20 ml; 272 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung 14 h gerührt. Die Mischung wird dann zur Trockne eingedampft, um einen weißen Feststoff zu liefern, welche ausreichend rein ist, um ihn ohne Reinigung weiter zu verwenden. Ionensprüh-MS: m/z 375 (M+ + NH4), 358,3 (M+ + H).
  • 22b. Methyl-1N-(4-butoxyphenylsulfonyl-4-oxo-pyrroilidin-(2R)-carboxylat
  • Es wird eine 8 N Lösung Jones Reagenz bereitet (Oxidations in Organic Chemistry, S. 273). Der Alkohol 22a (40 g; 112 mmol) wird in 300 ml Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt. Jones Reagenz wird zugegeben (120 ml; 960 mmol) (Die Farbe änderte sich von Orangerot nach Grün) und die Mischung bei RT 14 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und 3-mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden 3-mal mit Wasser und einmal mit Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Das Produkt wird aus EtOAc umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 378,3 (M+ + Na), 356,3 (M+ + H).
  • 22c. Methyl-8N-(4-butoxyphenylsulfonyl-1,5-ditzhia-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 22b (1,5 g; 4,22 mmol) wird in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann 1,3-Propandithiol (0,84 ml; 8,45 mmol) und Bortrifluoridetherat (0,42 ml; 3,98 mmol) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und die Mischung anschließend 3-mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 463 (M+ + NH4), 446 (M+ + H).
  • 22d. N-Hydroxy-8N-[(4-n-butoxyphenyl)sulfonyl]-1,5-ditzhia-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (10 ml; 14,3 mmol) wird dem Methylester 22c (0,8 g; 1,8 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Umkehrphasen-HPLC (40A60B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril), 20% Wasser; 19 × 300 mm Waters Symmetry Prep C18 Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 464 (M+ + NH4), 447 (M+ + H).
  • Beispiel 23
    Figure 00580001
  • 23a. Methyl-8N-(4-butoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-8-azaspiro-[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 22b (1,5 g; 4,22 mmol) wird in 40 ml Benzol gelöst und dann 1,3-Propandiol (0,32 g; 4,22 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (8 mg; 0,042 mmol) zugegeben. (0,4 g; 3,83 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (104 mg; 0,15 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird mit wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesium-sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (4 : 1), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 431 (M+ + NH4), 415 (M+ + H).
  • 23b. N-Hydroxy-8N-(4-butoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-8-azaspiro-[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (15 ml; 22,5 mmol) wird dem Methylester 23a (0,8 g; 1,9 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-Mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Umkehrphasen-HPLC (40A60B; A: 95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure; B: 80% Acetonitril), 20% Wasser; 19 × 300 mm Waters Symmetry Prep C18 Säule) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 432 (M+ + NH4), 415 (M+ + H).
  • Beispiel 24
    Figure 00590001
  • 24a. 8-N-(4-Butoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-dimethyl-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxylat
  • Das Keton 22b (1,5 g; 4,22 mmol) wird in 40 ml Toluol gelöst und dann Neopentylglykol (0,44 g; 4,22 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (8 mg; 0,042 mmol) zugegeben. Die Mischung wird mithilfe eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/EtOAc (7 : 3), um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 495 (M+ + NH4), 442 (M+ + H).
  • 24b. N-Hydroxy-8N-(4-butoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-dimethyl-8-azaspiro[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (12 ml; 18,1 mmol) wird dem Methylester 24a (1,0 g; 2,27 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-Mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (CH2Cl2/EtOAc, 1 : 1) an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 460 (M+ + NH4), 443 (M+ + H).
  • Beispiel 25
    Figure 00600001
  • 25a. Methyl-7N-(4-butoxyphenylsulfonyl)-1,4-dioxo-(2R)-methyl-(3R)-methyl-7-azaspiro-[4.4]nonan-8(R)-carboxylat
  • Das Keton 22b (1,5 g; 4,22 mmol) wird in 40 ml Benzol gelöst und dann (2R,3R)-(–)-2,3-Butandiol (0,46 g; 5,07 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (8 mg; 0,042 mmol) zugegeben. Die Mischung wird mithilfe eines Dean-Stark-Apparats über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird durch Zugabe von wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und dann 3-mal mit Et2O extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. um das gewünschte Produkt zu liefern. Ionensprüh-MS: m/z 445 (M+ + NH4), 428 (M+ + H).
  • 25b. N-Hydroxy-8N-(4-butoxyphenylsulfonyl)-1,5-dioxo-3,3-dimethyl-8-azaspiro-[5.4]decan-9(R)-carboxamid
  • Es wird eine 1,5 M Kaliumhydroxylaminlösung in Methanol bereitet, wie in Fieser und Fieser, Band 1, S. 478 beschrieben. Die 1,5 M Lösung (15 ml; 26 mmol) wird dem Methylester 25a (1,4 g; 3,28 mmol) direkt zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert, die Mischung dann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie (CH2Cl2/CH3OH, 95 : 5) an Silicagel gereinigt, und liefert die Titelverbindung als weißen schaumigen Feststoff. Ionensprüh-MS: m/z 451 (M+ + NH4), 429 (M+ + H).
  • Beispiel 26
    Figure 00610001
  • 26a. Methyl-1N-[(4-butoxyphenylsulfonyl)]-1,5-dioxa-azaspiro-[4.5]nonan-2R,4R-dimethyl-2-carboxylat
  • Das Keton 22b (1,0 g; 2,82 mmol) wird in Benzol (60 ml) gelöst und dann (2R,4R)-(+)-2,3-Pentandiol (0,44 g; 4,22 mmol) und p-Toluolsäure (0,01 Äquiv.)) zugegeben. Die Reaktion wird mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflusskühler unter einer Stickstoffatmosphäre ausgerüstet. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die resultierende Mischung wird dann mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (7 : 3) als Eluierungsmittel. MS (ESI): 442 (M+ + H), 459 (M+ + NH4).
  • 26b. 1N-[(4-butoxyphenylsulfonyl)]-1,5-dioxa-azaspiro-[4.5]nonan-2R,4R-dimethyl-2-carbonsäure
  • Das Ketal 26a (0,7 g; 1,56 mmol) wird in Methanol (10 ml) und THF (5 ml) gelöst und dann Lithiumhydroxid (1,0 g, Überschuss) in Wasser (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h gerührt, dann abgeschreckt und mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Produkt zu liefern. MS (ESI): 442 (M+ + H), 459 (M+ + NH4).
  • 26c. N-Hydroxy-1N-[(4-butoxyphenylsulfonyl)]-1,5-dioxa-azaspiro-[4.5]nonan-2R,4R-dimethyl-2-carboxamid
  • Die Carbonsäure 26b (0,60 g; 1,4 mmol) wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und dann Oxalylchlorid (0,36 g; 2,87 mmol) und DMF (0,102 g; 1,4 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. In einem separaten Kolben wird Hydroxylaminhydrochlorid (0,39 g; 5,2 mmol) in Wasser (3 ml) gelöst und anschließend THF (10 ml) zugegeben. Die Aminlösung wird in einem Eisbad abgekühlt und Triethylamin (1,16 ml; 8,4 mmol) zugegeben. Die Säuremischung wird dann der Hydroxylaminlösung bei 0°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf RT erwärmt und 1 h gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl auf pH = 5 neutralisiert. Die Lösung wird anschließend mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgt durch Phasenumkehr-chromatographie (Waters Symmetry C18) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 40% A (95% H2O, 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure) und 60% B (20% Wasser, 80% Wasser). MS (ESI): 443 (M+ + H).
  • Die folgenden Tabellen zeigen die Struktur der weiteren, nachstehend beschriebenen Beispiel 27–116:
  • Beispiel 27–116
    Figure 00630001
  • Die folgenden Verbindungen (worin W ohne ist) werden unter Verwendung der beschriebenen und vorstehend als Beispiele angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Verfahren
  • Beispiel 27 wird durch Acetalbildung mit einem geeignet funktionalisierten Hydroxyprolinderivat hergestellt, beschrieben von Raman Sharma und William D. Lubell in J. Org. Chem. 61: 202 (1996).
  • Die Beispiele 28–99 werden durch Acetalbildung mit einem geeignet funktionalisierten Hydroxyprolinderivat hergestellt, das in einer zu Beispiel 1 analogen Weise hergestellt wird. Die Sulfonylchloride, welche zur Herstellung der vorstehenden Beispiele verwendet werden, werden entweder von kommerziellen Quellen bezogen oder nach bekannten Verfahren hergestellt. 4-Phenoxyphenylchlorid, welches zu Herstellung von Beispiel 17 verwendet wurde, wurde wie von R. J. Cremlyn et al., Aust. J. Chem. 32: 445–452 (1979) beschrieben, hergestellt.
  • Die Beispiele 100–102 werden durch Acetalbildung, Reduktion und/oder nukleophile Substitution der geeignet funktionalisierten 4-Ketopipecolinsäure hergestellt, wie von J.-P. Obrecht et al. in Organic Synthesis 1992, 200, beschrieben.
  • Die Beispiele 103–105 werden durch Acetalbildung, Reduktion und/oder nukleophile Substitution der geeignet funktionalisierten 5-Ketopipecolinsäure hergestellt, wie von M. E. Freed und A. R. Day in J. Org. Chem. 25: 2105 (1960) beschrieben oder der geeignet funktionalisierten 3-Ketopipecolinsäure hergestellt, wie von J. Bosch et al. in Tetrahedron 40: 2505 (1984) beschrieben.
  • Die Beispiele 106–113 werden durch Cyclisieren, Reduktion und/oder nukleophile Substitution des geeignet funktionalisierten Enamins hergestellt, wie von R. Henning et al. in Synthesis 1989, 264 beschrieben, und weiter umgesetzt, wie für Beispiel 5 beschrieben.
  • Das Beispiel 114 (das Spirohydantoin) wird aus dem geeignet substituierten Keton (1b) und Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat hergestellt, wie von Smith et al. J. Med. Chem. 38: 3772 (1995) beschrieben.
  • Die Beispiele 115–116 werden aus dem geeignet substituierten Keton 1b durch Wittig-Reaktion und anschließende Michael-Addition von Nitromethan hergestellt, wie von Smith et al. J. Med. Chem. 38: 3772 (1995) beschrieben. Die anschließende Reduktion und nukleophile Substitution liefert die gewünschten Verbindungen.
  • Diese Beispiele bieten dem Fachmann eine ausreichende Anleitung zur Nutzung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Zusammensetzung und Verwendung von Anwendungsbeispielen
  • Die Verbindungen der Erfindung sind zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Leiden nützlich. Die folgenden Zusammensetzungs- und Verfahrensbeispiele schränken die Erfindung nicht ein, bieten dem Fachmann jedoch eine Hilfestellung bei der Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren. In jedem Fall können die Verbindungen der Formel (I) an Stelle der Beispielsverbindung mit ähnlichen Ergebnissen ersetzt werden.
  • Die als Beispiele angegebenen Verfahren schränken die Erfindung nicht ein, bieten jedoch dem Fachmann eine Anleitung zur Verwendung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung. Der erfahrene Praktiker wird es zu schätzen wissen, dass die Beispiele eine Hilfestellung bieten und dass diese auf der Grundlage des Zustandes und des Kranken verändert werden können.
  • Beispiel A
  • Es wird eine Tablettenzusammensetzung zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Anteil
    Beispiel 9 15 mg
    Lactose 120 mg
    Maisstärke 70 mg
    Talkum 4 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet.
  • Eine 60 kg (132 lbs) wiegende weibliche Person, die an rheumatischer Arthritis leidet, wurde nach einem Verfahren dieser Erfindung behandelt. Der Person wurde speziell 2 Jahre lang eine Dosierung von 3 Tabletten pro Tag oral verabreicht.
  • Am Ende des Behandlungszeitraums wurde die Patientin untersucht und festgestellt, dass sie eine verminderte Entzündung und eine bessere Beweglichkeit ohne begleitenden Schmerzen aufweist.
  • Beispiel B
  • Es wird eine Kapsel zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Anteil (Gew.-%/Gew.-%)
    Beispiel 3 15%
    Polyethylenglykol 85%
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet.
  • Eine 90 kg (198 lbs) wiegende männliche Person, welche an Osteoarthritis leidet, wurde nach einem Verfahren dieser Erfindung behandelt. Der Person wurde speziell 5 Jahre lang täglich eine Kapsel, welche 70 mg von Beispiel 3 enthielt, verabreicht.
  • Am Ende des Behandlungszeitraums wurde der Patient mittels Orthoscopy untersucht und festgestellt, dass keine weitere Zunahme der Erosion/Auffaserung der Gelenkpfanne erfolgte.
  • Beispiel C
  • Es wird eine Zusammensetzung auf Basis physiologischer Kochsalzlösung zur lokalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Anteil (Gew.-%/Gew.-%)
    Beispiel 13 5%
    Polyvinylalkohol 15%
    Kohlsalzlösung 80%
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet.
  • Ein Patient mit einer tiefen Hornhautabschürfung bringt den Tropfen 2-mal täglich auf jedes Auge auf. Die Heilung wird ohne Folgeerscheinungen beschleunigt.
  • Beispiel D
  • Es wird eine topische Zusammensetzung zur lokalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Gew.-%)
    Verbindung von Beispiel 3 0,20
    Benzalkoniumchlorid 0,02
    Thimerosal 0,002
    d-Sorbitol 5,00
    Glycin 0,35
    Aromaten 0,075
    Gereinigtes Wasser Rest
    Gesamt = 100,00
  • Alle anderen Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein Patient, welcher an chemischen Verbrennungen leidet, wendet die Zusammensetzung bei jedem Kleiderwechsel (b. i. d.) an. Die Narbenbildung wurde wesentlich verringert.
  • Beispiel E
  • Es wird eine Aerosolzusammensetzung zum Inhalieren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Gew.-%)
    Verbindung von Beispiel 2 5,0
    Alkohol 33, 0
    Ascorbinsäure 0,1
    Menthol 0,1
    Natriumsaccharin 0,2
    Treibmittel Rest
    Gesamt = 100,00
  • Alle anderen Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet.
  • Ein an Asthma Leidender sprüht während des Einatmens mittels einer Pumpvorrichtung 0,01 ml in den Mund. Die Asthmasymptome nahmen ab.
  • Beispiel F
  • Es wird eine topische ophthalmische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Gew.-%)
    Verbindung von Beispiel 5 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    EDTA, 0,05
    Hydroxyethylcellulose (NATROSOL M) 0,50
    Natriummetabisulfit 0,10
    Natriumchlorid Rest
    Gesamt = 100,00
  • Alle anderen Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet.
  • Eine 90 kg (198 lbs) wiegende männliche Person, welche an einer Hornhautentzündung leidet, wurde nach einem Verfahren dieser Erfindung behandelt. Dem befallenen Auge der Person wurde speziell 2 Monate lang zweimal täglich eine Kochsalzlösung verabreicht, welche 10 mg von Beispiel 5 enthielt.
  • Beispiel G
  • Es wird eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung hergestellt, umfassend:
    Bestandteil Anteil
    Beispiel 4 100 mg/ml Träger
    Träger
    Natriumcitratpuffer mit Gew.-% Träger):
    Lecithin 0,48%
    Carboxymethylcellulose 0,53
    Povidone 0,50
    Methylparaben 0,11
    Propylparaben 0,011
  • Die vorstehenden Bestandteile werden unter Bildung einer Suspension gemischt. Ungefähr 2,0 ml der Suspension werden einem Menschen mit noch nicht meta stasierendem Tumor per Injektion verabreicht. Die Injektion erfolgte an den Tumor angrenzend. Diese Dosierung wird ungefähr 30 Tage lang zweimal täglich wiederholt. Die Krankheitssymptome gingen nach 30 Tagen zurück und die Dosierung wurde allmählich reduziert um den Patienten nicht zu schaden.
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet.
  • Beispiel H
  • Es wird eine Mundwasser-Zusammensetzung hergestellt:
    Bestandteil Gew.-%/Vol.-%
    Beispiel 1 3,00
    SDA 40 Alkohol 8,00
    Aromastoff 0,08
    Emulgierungsmittel 0,08
    Natriumfluorid 0,05
    Glycerin 10,00
    Süßungsmittel 0,02
    Benzoesäure 0,05
    Natriumhydroxid 0,20
    Farbstoff 0,04
    Wasser Rest auf 100%
  • Ein Patient mit einer Zahnfleischerkrankung verwendet dreimal täglich 1 ml das Mundwasser um eine weitere orale Degeneration zu verhindern.
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet.
  • Beispiel I
  • Es wird eine Pastillen-Zusammensetzung hergestellt:
    Bestandteil Gew.-%/Vol.-%
    Beispiel 3 0,01
    Sorbitol 17,50
    Mannitol 17,50
    Stärke 13,60
    Süßmacher 1,20
    Aromastoffe 11,70
    Farbstoff 0,10
    Maissirup Rest auf 100%
  • Ein Patient verwendet die Pastille zur Verhinderung des Lösens eines Implantats im Oberkiefer. Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet. Beispiel J Kaugummizusammensetzung
    Bestandteil Gew.-%/Vol.-%
    Beispiel 1 0,03
    Sorbitolkristalle 38,44
    Paloja-T Gummibase* 20,00
    Sorbitol (70% wässrige Lösung) 22,00
    Mannitol 10,00
    Glycerin 7,56
    Aromastoffe 1,00
  • Ein Patient kaut Gummi, um das Lösen von Zahnprothesen zu verhindern.
  • Andere Verbindungen mit einer der Formel (I) entsprechenden Struktur werden mit im Wesentlichen gleichen Ergebnisse verwendet. Beispiel K
    Bestandteil Gew.-%/Vol.-%
    USP Wasser 54,656
    Methylparaben 0,05
    Propylparaben 0,01
    Xanthangummi 0,12
    Guar Gummi 0,09
    Calciumcarbonat 12,38
    Antischaum 1,27
    Saccharose 15,0
    Sorbitol 11,0
    Glycerin 5,0
    Benzylalkohol 0,2
    Citronensäure 0,15
    Kühlmittel 0,00888
    Aromastoffe 0,0645
    Färbemittel 0,0014
  • Beispiel 1 wird hergestellt, indem zuerst 80 kg Glycerin und der gesamte Benzylalkohol auf 65°C erwärmt und dann langsam Methylparaben, Propylparaben, Wasser, Xanthangummi und Guar Gummi zugegeben und miteinander gemischt werden. Man mische diese Bestandteile etwa 12 min mit einem Silverson In-line-Mischer. Dann gebe man die folgenden Bestandteile in folgender Reihenfolge zu: das restliche Glycerin, Sorbitol, Antischaum C, Calciumcarbonat, Citronensäure und Saccharose. Getrennt davon kombiniere man die Aromastoffe und Kühlmittel und gebe sie dann den anderen Bestandteilen langsam zu. Man mische etwa 40 min.
  • Der Patient nimmt die Formulierung, um das Akutwerden einer Dickdarmentzündung zu verhindern.
  • Obgleich nunmehr spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind, wird es für den Fachmann offensichtlich sein, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.

Claims (9)

  1. Verbindung mit einer Struktur der Formel (I)
    Figure 00740001
    worin bedeuten: Ar Phenyl oder Thienyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl, Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Piperidyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon; W Null oder eine oder mehrere C1-6-Alkyleinheiten; Z eine cyclische C3-C7-Einheit, welche an dem Ring, an welche sie gebunden ist, ein Kohlenstoffatom teilt, wahlweise beinhaltend N-, S-, O-Heteroatom(e) und wahlweise substituiert durch Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyacyl, Alkyl, Amino, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Benzimidazole, Benzothiol, Cycloalkyl, Halogen, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Oxo und Pyridylthiol; und n 1–2; worin: Alkyleinheiten C1-C15-Alkyl sind; Alkenyleinheiten C2-C15-Alkenyl sind; Aryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Fluorenyl; Cycloalkyleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl; Heteroalkyleinheiten 2 bis 8 Vertreter aufweisen, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-, S- und O-; Heteroaryleinheiten aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl und Indolyl; Heterocycloalkyleinheiten C1-C4-Alkyl sind mit einem daran anhängenden Heteroaryl, wie oben definiert; sowie ein optisches Isomer, Diastereomer oder Enantiomer der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder biohydrolisierbares Amid, Ester oder Imid hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl ist.
  3. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei Ar substituiertes Phenyl ist und die Substitution mit Halogen, Hydroxy oder Nitro erfolgt ist.
  4. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei W ein oder mehrere Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist.
  5. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei Z einen fünf- bis siebengliedrigen Ring mit dem Kohlenstoff, an welchen es gebunden ist, bildet.
  6. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei Z ein Ring ist, unsubstituiert oder substituiert mit Benzimidizolen, Benzothiol, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder Pyridylthiol.
  7. Verbindung nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei Z ein oder mehrere Heteroatome aufweist, gewählt aus Sauerstoff oder Schwefel.
  8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens. einem vorangehenden Anspruch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die assoziiert ist mit unerwünschter Metalloproteaseaktivität bei einem Säuger.
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