HRP20000647A2 - Bicyclic hydroxamic acid derivatives - Google Patents
Bicyclic hydroxamic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000647A2 HRP20000647A2 HR20000647A HRP20000647A HRP20000647A2 HR P20000647 A2 HRP20000647 A2 HR P20000647A2 HR 20000647 A HR20000647 A HR 20000647A HR P20000647 A HRP20000647 A HR P20000647A HR P20000647 A2 HRP20000647 A2 HR P20000647A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- alkoxy
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 26
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 192
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 23
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 22
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- FTGAGSKWONICCM-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-[(4-phenoxyphenyl)sulfonylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTGAGSKWONICCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 24
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 16
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 14
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 14
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 10
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 10
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 10
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 10
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 10
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 6
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 6
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N spiro[8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3'-oxetane]-2'-one Chemical compound O=C1OCC11CC(O2)CCC2C1 YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKHDKANLOZASGR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(S)C=C1 HKHDKANLOZASGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZDWYYXHAIMCR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[1-[6-amino-2-[[1-[5-carbamimidamido-2-[[2-(7-methoxy-2-oxochromen-4-yl)acetyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-[[1-[[1-[[1-[[1-amino-6-(2,4-dinitroanilino)-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCCN)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CC1=CC(=O)Oc2cc(OC)ccc12)C(C)C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCCNc1ccc(cc1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(N)=O TVZDWYYXHAIMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 2
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 108010042992 NFF 3 Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGKKORGKSRNYDJ-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;fluoro(dioxido)borane Chemical compound [O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 OGKKORGKSRNYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHILLKCJZGMQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZYHILLKCJZGMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOBPFFXHQZDGL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydrylideneamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BLOBPFFXHQZDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSOXQBAVJBMQX-UHFFFAOYSA-N 3-(benzhydrylideneamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)=NC1(CC2CCC(C1)O2)C(=O)O ZZSOXQBAVJBMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIDMHDJTWVMBIF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 CIDMHDJTWVMBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGECCWJWSFDFER-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(O)=O)CC2CCC1O2 ZGECCWJWSFDFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000560 Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030200 Matrix metalloproteinase-16 Human genes 0.000 description 1
- 108090000561 Matrix metalloproteinase-16 Proteins 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000585 Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029693 Matrix metalloproteinase-20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000609 Matrix metalloproteinase-20 Proteins 0.000 description 1
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011890 Xenopus laevis Matrix metalloproteinase-18 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAXPOVMRMFJSK-UHFFFAOYSA-N [Na].OS(=O)=O Chemical compound [Na].OS(=O)=O LVAXPOVMRMFJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC2CCC1O2 GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNFOMARQKDBNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzhydrylideneamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)OCC)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNFOMARQKDBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na derivate biciklične hidroksaminske kiseline, farmaceutske preparate i metode liječenja.
Spojevi iz ovog izuma su inhibitori cink metaloendopeptidaza, posebno onih koje spadaju u matrične metaloproteinaze (također nazvane MMP ili matriksin) i reprolizina (također poznat kao adamilzin) podfamilije metcinkina (Rawlings i suradnici: "Methods in Enzymology", 248, 183-228, (1995.); i Stocker i suradnici: "Protein Science", 4, 823-840, (1995.)). MMP podfamilija enzima, trenutno sadrži sedamnaest članova (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 i MMP-20). MMP su najpoznatiji po njihovoj ulozi u reguliranju prometa proteina međustaničnog matriksa i kao takvi igraju važnu ulogu u fiziološkim procesima, kao što su reprodukcija, razvoj i diferencijacija. Pored toga, MMP se pojavljuju u mnogim patološkim situacijama u kojima se dešava nenormalna promjena vezivnog tkiva. Na primjer, dokazano je da je nivo MMP-13, enzima sa snažnom aktivnošću u razgradnji kolagena tipa II (osnovni kolagen hrskavice), povišen u osteoartritičnoj hrskavici (Mitchell i suradnici: "J. Clin. Invest.", 97, 761, (1996.)). Drugi MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) su također povišeni u osteoartritičnoj hrskavici, pa se očekuje da inhibicija nekih ili svih ovih MMP treba usporiti ili zaustaviti ubrzani gubitak hrskavice tipičan za bolesti zglobova kao što su osteoartritis ili reumatoidni artritis.
Reprolizini sisavca su poznati pod nazivom ADAM (skraćeno od engl. A Disintegrin And Metalloproteinase) (Wolfberg i suradnici: "J. Cell Biol.", 131, 275-278, (1995.)) i posjeduju domenu dezintegrina i pored toga domenu nalik metaloproteinazi. Do danas je identificirano 23 ADAM-a.
ADAM-17, također poznat pod nazivom enzim za konverziju faktora-alfa nekroze tumora (TACE), je najpoznatiji ADAM. ADAM-17 (TACE) je odgovoran za kidanje stanične veze faktora-alfa nekroze tumora (TNF-α, također poznat kao kahektin). Poznato je da se TNF-α pojavljuje u mnogim infektivnim i autoimunim oboljenjima (W. Friers: "FEBS Letters", 285, 199, (1991.)). Nadalje, pokazano je da je TNF-α primarni posrednik inflamatornog reagiranja zapaženog kod sepse i septičkog šoka (Spooner i suradnici: "Clinical Immunology and Immunopathology", 62, S11, (1992.)). Postoje dva oblika TNF-α, protein tip II stanične membrane relativne molekulske mase 26.000 (26 kD) i rastvorljiv oblik 17 kD nastao iz stanični vezanog proteina specifičnim proteolitičkim cijepanjem. Stanica otpušta rastvorljiv 17 kD oblik TNF-α koji je povezan sa štetnim djelovanjem TNF-α. Ovaj oblik TNF-α je također sposoban da djeluje na mjestima udaljenim od mjesta sinteze. Stoga, inhibitori TACE sprječavaju stvaranje rastvorljivog TNF-α i sprječavaju štetne posljedice faktora rastvaranja.
Pojedini spojevi ovog izuma su snažni inhibitori agrekanaze, enzima značajnog za razlaganje agrekana hrskavice. Vjeruje se da je agrekanaza također ADAM. Gubitak agrekana iz matriksa hrskavice je važan faktor napredovanja oboljenja zglobova kao što su osteoartritis i reumatoidni artritis, pa se očekuje da inhibicija agrekanaze uspori ili zaustavi gubitak hrskavice kod ovih oboljenja.
Drugi ADAM-i koji su se pokazali značajnim u patološkim situacijama uključuju ADAM TS-1 (Kuno i suradnici: "J. Biol. Chem.", 272, 556-562, (1997.)), te ADAM-i 10, 12 i 15 (Wu i suradnici: "Biochem. Biophzs. Res. Comm.", 235, 437-442, (1997.)). Porastom saznanja o značaju, fiziološkim substratima i povezanosti ADAM-a sa oboljenjima, shvatiti će se puno značenje uloge inhibicije ove klase enzima.
Oboljenja kod kojih inhibicija MMP i/ili ADAM-a osigurava terapeutsku korist su: artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna oboljenja utrobe, Crohn-ovu bolest, emfizem, sindrom akutnog respiratornog poremećaja, kroničnu astmatičnu pulmonalnu opstrukciju, Alzheimer-ova bolest, toksičnost pri transplantaciji organa, kaheksiju, alergijske reakcije, alergijsku kontaktnu hipersenzibilnost, karcinomogena oboljenja, ulceraciju tkiva, restenozu, periodontalno oboljenje, buloznu epidermolizu, osteoporozu, labavljenje umjetnih implantanata zglobova, aterosklerozu (uključujući aterosklerotično otkidanje plaka), aneurizmu aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivnu srčanu manu, infarkt miokarda, moždani udar, moždanu ishemiju, povredu glave, povredu leđne moždine, neuro-degenerativni poremećaj (akutni i kronični), autoimune poremećaje, Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, migrena, depresija, perifernu neuropatiju, bolove, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, poboljšanje spoznaje, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, okularnu angiogenezu, povredu rožnjače, makularnu degeneraciju, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invaziju tumora, rast tumora, metastazu tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsu, septični šok i druga oboljenja koja karakterizira pojava metaloproteinaze ili ADAM-a.
Ovaj izum se također odnosi na postupak upotrebe spojeva ovog izuma u tretmanu gore spomenutih oboljenja kod sisavaca, posebno kod ljudi, i na farmaceutske preparate korisne za takvu namjenu.
Utvrđeno je da se različite kombinacije MMP i ADAM-a pojavljuju u različitim patološkim situacijama. Sami po sebi inhibitori sa specifičnom selektivnošću za pojedine ADAM-e i/ili MMP mogu biti poželjni kod pojedinih oboljenja. Na primjer, reumatoidni artritis je inflamatorno oboljenje zglobova koje karakteriziraju povišeni sadržaj TNF i gubitak sastojaka matrice zgloba. U ovom slučaju, spoj koje inhibira TACE i agrekanazu, kao i MMP kao npr. MMP-13 može biti poželjna terapija. Nasuprot, kod manje inflamatornog oboljenja zglobova kao što je osteoartritis, poželjna terapija mogu biti spojevi koji inhibiraju MMP koji degradiraju matriks kao npr. MMP-13, ali ne TACE.
Ovi izumitelji su također otkrili da je moguće projektirati inhibitore diferenciranih aktivnosti metaloproteinaza. Specifično, na primjer, izumitelji su bili u mogućnosti kreirati molekule koji matričnu metaloproteinazu-13 (MMP-13) inhibiraju selektivno, tj. prioritetno u odnosu na MMP-1.
Inhibitori metaloproteinaza matriksa dobro su poznati u literaturi. Posebno, PCT patentna prijava objavljena kao WO 96/33172, od 24. listopada 1996., odnosi se na ciklične arilsulfonilaminohidroksaminske kiseline koje su korisne kao MMP inhibitori. US patent br. 5,672,615, PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/20824, PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/08825, PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/27069, te PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/34918, od 13. kolovoza 1988., naslovljena "Derivati arilsulfonilhidroksaminske kiseline", sve se odnose na ciklične hidroksaminske kiseline koje su korisne kao MMP inhibitori. PCT patentne prijave objavljene kao WO 96/27583 i WO 98/07697, od 7. ožujka 1996. i 26 veljače 1998., respektivno, odnose se na arilsulfonilhidroksaminske kiseline. PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/03516, od 29. siječnja 1998. odnosi se na fosfinate sa MMP aktivnošću. PCT patentna prijava 98/34915, podnesena 13. kolovoza 1998., naslovljena "Derivati arilsulfonilaminohidroksaminske kiseline" odnosi se na N-nesupstituirane arilsulfonilaminohidroksaminske kiseline. PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/30566, od 16. srpnja 1998. naslovljena "Ciklični sulfonski derivati" odnosi se na ciklične sulfonhidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. US privremena patentna prijava br. 60/55208, podnesena 8. kolovoza 1997., odnosi se na biarilhidroksaminske kiseline kao MMP inhibitore. US privremena patentna prijava br. 60/55207, podnesena 8. kolovoza 1997., naslovljena "Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksaminske kiseline" odnosi se na ariloksiarilsulfonilhidroksiaminske kiseline kao inhibitore MMP. US privremena patentna prijava br. 60/62766, podnesena 24. listopada 1997., naslovljena "Upotreba MMP-13 selektivnih inhibitora kod tretmana osteoartritisa i drugih MMP posredovanih poremećaja" odnosi se na upotrebu MMP-13 selektivnih inhibitora u tretiranju upala i drugih poremećaja. US privremena patentna prijava br. 60/68261 podnesena 19. prosinca 1997., odnosi se na upotrebu MMP inhibitora u tretiranju anginogeneze i drugih poremećaja. Svaka od gore navedenih patentnih objava i prijava obuhvaćena je u cjelini kroz ova navođenja.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj formule
[image]
u kojem
Z je >CH2 ili >NR1;
R1 je vodik ili (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili grupa formule
[image] ;
n je cijeli broj od 1 do 6;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril;
gdje svaki (C6-C10)arilni ili (C2-C9)heteroarilni ostatak spomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril je opciono supstituiran na bilo kojem ugljikovom atomu prstena sposobnom formirati dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu nezavisno odabranih između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli od gore spomenutih baznih spojeva ovog izuma su one koje daju netoksične adicijske soli, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što je hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sucinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [npr. 1,1'-metilen-bis-)2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Ovaj izum se također odnosi i na bazne adicijske soli formule I. Kemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli spojeva formule I koji su po prirodi kiseli su one koje daju netoksične soli baza sa takvim spojevima. Takve netoksične bazne soli obuhvaćaju, ali se ne ograničavaju, na one koje se izvode iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalnih metala (npr., kalij i natrij) i kationi zemno-alkalnih metala (npr. kalcij i magnezij), amonij, adicijske soli amina rastvorljive u vodi, kao što je N-metilglukamin-(meglumin), trimetil-amonij ili dietilamonij, i niže alkanolamonij soli kao tris-(hidroksimetil)-metilamonij i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Termin "alkil", kako je ovdje korišteno, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća zasićene monovalentne radikale ugljikovodika koji imaju ravne, razgranate ili ciklične ostatke, ili njihove kombinacije.
Termin "alkoksi", kako je ovdje korišteno, obuhvaća O-alkil grupe gdje je "alkil" definiran gore.
Termin "aril", kako je ovdje korišteno, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden od aromatičnog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što je fenil ili naftil.
Termin "heteroaril", kao je ovdje korišteno, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća organski radikal izveden od aromatskog heterocikličnog spoja uklanjanjem jednog vodika, kao što je piridil, furil, piroil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, kinolil, izokinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benztiazolil ili benzoksazolil. Poželjni heteroarili su piridil, furil, tienil, izotiazolil, pirazinil, pirimidil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili oksazolil. Najpoželjniji heteroarili su piridil, furil ili tienil.
Termin "acil", kako je ovdje korišteno, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća radikal opće formule R-(C=O)-, gdje R je alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkoksi, a termini "alkil" ili "aril" su kako je gore definirano.
Termin "aciloksi", kako je ovdje korišteno, obuhvaća O-acil grupe gdje je "acil" definiran gore.
Spojevi formule I mogu imati kiralne centre pa stoga postoje u različitim dijastereomernim i enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere, tautomere i stereoizomere spojeva formule I, i njihove smjese.
Poželjno, spojevi formule I postoje kao egzo izomer formule
[image] .
Ostali poželjni spojevi formule I su oni gdje Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak spomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između fuoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
Poželjniji spojevi formule I obuhvaćaju one gdje Q predstavlja fenil, piridiloksifenil (poželjnije 4-piridil) ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil, poželjnije da se supstituenti biraju između fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkil, najpoželjnije je da je supstituent u 4-položaju.
Naročito poželjni spojevi formule I su slijedeći:
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-(4-fenoksibenzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-fluorobifenil-4-benzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline; i
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Druga spojevi ovog izuma formule I su slijedeći:
Hidroksiamid 3-egzo-(4-fenoksibenzensulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(piridin-4-iloksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonil]-(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)amino]propionska kiselina;
Etil ester 3-[[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonil]-(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)amino]propionske kiseline;
3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)amino]propionska kiselina;
Etil ester 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)amino]propionske kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]metilamino}-8-oksabiciklo[3,2,1,]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-endo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1,]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]piridin-3-ilmetilamino}-8-oksabiciklo[3,2,1,]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorobenziloksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1,]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-benziloksibenzensulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-benziloksibenzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-{metil-[4-(piridin-4-iloksi)benzensulfonil]amino}-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-metoksibenzensulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-metoksibenzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4-fenoksibenzensulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(piridin-4-iloksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(piridin-4-iloksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)amino] propionska kiselina;
3-[(3-endo-hidroksikarbamoil-8-oksabiciklo[3,2,1]okt-3-il)-(4-fenoksibenzensulfonil)-amino]propionska kiselina;
Hidroksiamid 3-egzo-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]piridin-3-ilmetilamino}-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[(4-feniksibenzensulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-{metil[4-(piridin-iloksi)benzensulfonil]amino}-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(5-izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline; i
Hidroksiamid 3-egzo-(5-feniltiofen-2-sulfonilamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretman stanja odabranih iz grupe koja obuhvaća artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna oboljenja utrobe, Crohn-ovu bolest, emfizem, oboljenje kronične pulmonarne opstrukcije, Alzheimer-ovu bolest, toksičnost pri transplantaciji organa, kaheksiju, alergijske reakcije, alergijsku kontaktnu hipersenzibilnost, karcinom (kao što je tvrdi maligni tumor koji obuhvaća tumor debelog crijeva, tumor dojke, tumor pluća i tumor prostate kao i hematopoezni malignitet koji obuhvaća leukemije i limfome), ulceraciju tkiva, restenozu, periodontalno oboljenje, buloznu epidermolizu, osteoporozu, labavljenje umjetnog implantanata zgloba, aterosklerozu (uključujući aterosklerotično otkidanje plaka), aneurizmu aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivnu srčanu manu, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralnu ishemiu, povredu glave, povredu leđne moždine, neuro-degenerativne poremećaje (akutne i kronične), autoimune poremećaje, Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, migrene, depresije, perifernu neuropatiju, bolove, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, poboljšanje spoznaje, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, okularnu angiogenezu, povredu rožnjače, makularnu degeneraciju, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invaziju tumora, rast tumora, metastazu tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsu, septični šok i druga oboljenja koja karakterizira aktivnost metaloproteinaze i druga oboljenja čija je karakteristika aktivnost reprolizina kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoje od određene količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli djelotvorne u takvom tretmanu i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski preparat za inhibiciju: (a) metaloproteinaza matriksa ili drugih metaloproteinaza uključenih u degradaciju matriksa, ili (b) reprolizina (kao što je agrekanaza ili ADAM-i TS-1, 10, 12, 15 i 17, najpoželjnije ADAM-17) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži djelotvornu količinu spoja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja stanja odabranih iz grupe koja obuhvaća artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna oboljenja utrobe, Crohn-ovu bolest, emfizem, kronične pulmonarne opstrukcije, Alzheimer-ovu bolest, toksičnost pri transplantaciji organa, kaheksiju, alergijske reakcije, alergijsku kontaktnu hipersenzibilnost, karcinom, ulceraciju tkiva, restenozu, periodontalno oboljenje, buloznu epidermolizu, osteoporozu, labavljenje umjetnog implantanata zgloba, aterosklerozu (uključujući aterosklerotični lom plaka), aneurizmu aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivnu srčanu manu, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralnu ishemiu, povredu glave, povredu leđne moždine, neuro-degenerativne poremećaje (akutne i kronične), autoimune poremećaje, Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, migrene, depresije, perifernu neuropatiju, bolove, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, poboljšanje spoznaje, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, okularnu angiogenezu, povredu rožnjače, makularnu degeneraciju, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invaziju tumora, rast tumora, metastazu tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsa, septični šok i druga oboljenja koja karakterizira aktivnost metaloproteinaze i druga oboljenja čija je karakteristika aktivnost reprolizina kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u ordiniranju spomenutom sisavcu određene količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli djelotvorne u liječenju takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibicije: (a) metaloproteinaza matriksa ili drugih metaloproteinaza uključenih u degradaciju matriksa, ili (b) reprolizina (kao što je agrekanaza ili ADAM TS-1, 10, 12, 15 i 17, najpoželjnije ADAM-17) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u ordiniranju djelotvorne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske preparate koji sadrže prolijekove spojeva formule I. Ovaj izum također obuhvaća postupke liječenja ili prevencije poremećaja koji se mogu liječiti ili sprječavati inhibicijom matričnih metaloproteinaza ili inhibicijom reprolizina sisavca koji se sastoje u ordiniranju prolijekova spojeva formule I. Spojevi formule I koji imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu se prevesti u prolijekove. Prolijekovi su spojevi gdje su ostatak aminokiseline, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) ostataka aminokiselina kovalentno vezani kroz peptidne veze da bi oslobodili amino, hidroksi ili karboksilnu kiselinsku grupu spojeva formule I. Ostaci aminokiselina obuhvaćaju 20 aminokiselina koje se pojavljuju u prirodi obično označeni troslovnim simbolima i također uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metioninsulfon. Prolijekovi također obuhvaćaju spojeve gdje su karbonati, karbamati, amidi i alkil esteri kovalentno vezani za gornje supstituente formule I preko karbonilnog ugljika na bočnom lancu prolijeka.
Stručnjaci u ovom stanju tehnike mogu procijeniti da su spojevi ovog izuma korisni u liječenju velikog mnoštva oboljenja. Stručnjaci u ovom stanju tehnike također mogu procijeniti da kod upotrebe spojeva ovog izuma u tretiranju specifičnih oboljenja prema ovom izumu, oni mogu biti kombinirani sa različitim postojećim terapeutskim sredstvima pri upotrebi za to oboljenje.
Za tretiranje reumatoidnog artritisa, spojevi ovog izuma mogu biti kombinirani sa sredstvima kao što su TNF-α inhibitori kao što su anti-TNF monoklonska antitijela i molekule TNF receptora imunoglobulina (kao što je Enbrel®), niske doze metotreksata, lefunimid, hidroksiklorohin, d-penicilamin, auranofin, ili parenteralno ili oralno zlato.
Spojevi ovog izuma mogu se također upotrebljavati u kombinaciji sa postojećim terapeutskim sredstvima za tretiranje osteoartritisa. Prikladna sredstva za kombiniranu upotrebu obuhvaćaju standardna nesteroidna antiinflamatorna sredstva (u daljem tekstu NSAID) kao što su piroksikam, diklofenak, propionske kiseline kao što su naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamati kao što su mefenaminska kiselina, indometacin, sulindak, apazon, pirazoloni kao što je fenilbutazon, salicilati kao što je aspirin, COX-2 inhibitori kao što je celekoksib i rofekoksib, analgetici i intraartikularne terapije kao što su kortikosteroidi i hialuronske kiseline kao što su hialgan i sinvisk.
Spojevi ovog izuma mogu se također upotrebljavati u kombinaciji sa antikarcinomogenim sredstvima kao što su endostatin i angiostatin, ili citotoksičnim lijekovima kao što su adriamicin, daunomicin, cis-platina, etopozid, taksol, taksoter i alkaloidima, kao što je vinkristin i antimetabolitima kao što je metotreksat.
Spojevi ovog izuma mogu se također upotrebljavati u kombinaciji sa kardiovaskularnim sredstvima kao što je blokator kalcijskih kanala, agensima za snižavanje lipida kao što su statini, fibrati, beta-blokatori, ACE inhibitori, Angiotenzin-2 receptor antagonisti i inhibitori agregacije trombocita.
Spojevi ovog izuma mogu se također upotrebljavati u kombinaciji sa CNS sredstvima kao što su antidepresanti (kao sertralin), anti-Parkinson-ovim lijekovima (kao što su deprenil, L-dopa, rekip, mirateks, MAO-B inhibitori kao što su selegin i razagilin, comP inhibitori kao što je Tasmar, A-2 inhibitori, inhibitori resorpcije dopamina, NMDA antagonisti, nikotin agonisti, dopamin agonisti i inhibitori sintaze neuronskog dušičnog oksida), i anti-Alzheimer-ovim lijekovima kao što su Aricept, takrin, COX-2 inhibitori, propentofilin ili metrifonat.
Spojevi ovog izuma mogu se također upotrebljavati u kombinaciji sa sredstvima za osteoporozu kao što su droloksifen ili fozomaks, i imunosupresantima kao što su FK-506 i rapamicin.
Detaljni opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma. Ukoliko nije drugačije naznačeno, u reakcijskim shemama i objašnjenjima koja slijede n, R1, R2, Q i Z su kako je naprijed definirano.
Shema 1
[image]
Shema 1 nastavak
[image]
Shema 2
[image]
Shema 2 nastavak
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 1 se odnosi na dobivanje spojeva formule I, gdje Z je CH2. Prema shemi 1 spoj formule I se dobiva od spoja formule II hidrogenolizom u atmosferi vodika u prisustvu katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne katalizatore spadaju 5 %-tni paladij na barij-sulfatu ili 5 %-tni paladij na ugljiku, a poželjniji je 5 %-tni paladij na barij-sulfatu. U prikladna otapala spadaju alkoholi kao što su etanol, metanol ili izopropanol, poželjno metanol. Spomenuta reakcija može se odvijati na tlaku od oko 1 do 5 bara, poželjno oko 3 bara. Prikladne temperature za navedenu reakciju kreću se od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, a poželjno je da temperatura varira od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija se završava za oko 30 minuta do oko 5 sati, poželjno za oko 3 sata.
Spojevi formule II se mogu dobiti iz spojeva formule III reakcijom sa oksidansom u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne oksidanse spadaju meta-kloroperbenzoeva kiselina, vodik-peroksid ili natrij-perborat, a poželjna je meta-kloroperbenzoeva kiselina. U prikladna otapala spadaju halogenirana otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, poželjno metilenklorid. Prikladne temperature za spomenutu reakciju kreću se od oko 0 °C do oko 60 °C, a poželjno je da se temperatura kreće od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija se završava za oko 30 minuta do oko 24 sata, poželjno za oko 16 sati.
Spoj formule III se dobivaju iz spoja formule IV reakcijom O-benzilhidroksiamin hidroklorida, aktivatora, i baze u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne aktivatore spadaju (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijheksafluorofosfat ili 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, poželjno (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat. U prikladne baze spadaju tercijarni amini kao trietilamin, diizopropiletilamin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, a poželjan je diizopropiletilamin. Temperatura spomenute reakcije može varirati od oko 0 °C do oko 60 °C, a poželjno je oko 50 °C. Pogodna otapala obuhvaćaju N,N-dimetilformamid, halogenirana otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, ili eteri kao što su THF ili dietil eter, a poželjno otapalo je N,N-dimetilformamid. Reakcija se završava za oko 4 sata do oko 48 sati, poželjno za oko 16 sati.
Spojevi formule IV mogu se dobiti iz spojeva formule V reakcijom sa spojem formule QSH, gdje je Q kako je definirano naprijed, u prisustvu jake baze i aprotonskog polarnog otapala. U prikladne baze spadaju natrij-hidrid, litijdiizopropilamid, kalij-t-butoksid, natrijamid ili kalij-hidrid, a poželjan je natrij-hidrid. Prikladna otapala su eteri (kao što su THF, dietil eter ili 1,2-dimetoksietan), ili N,N-dimetilformamid, a poželjno otapalo je THF. Spomenuta reakcija se vodi na oko -78 °C do oko 0 °C, poželjno na oko 22 °C (tj. sobna temperatura) tijekom 30 minuta do oko 24 sata, poželjno oko 2 sata.
Spojevi formule V se dobivaju iz spojeva formule VI dehidratacijom u prisustvu tercijarnog amina kao baze, poželjno trietilamina, po želji u prisustvu 4-dimetilaminopiridina, i dehidratacionog sredstva u inertnom otapalu. U prikladna dehidrataciona sredstva spadaju anhidrid trifluorometansulfonske kiseline, anhidrid metansulfonske kiseline, metansulfonilklorid, p-toluensulfonilklorid ili benzensulfonilklorid, poželjno benzensulfonilklorid. U prikladna otapala spadaju dietil eter ili dikloro metan. Reakcija se vodi na temperaturi od oko -80 °C do oko 0 °C, poželjno na oko 0 °C. Reakcija se izvodi oko 10 minuta do 4 sata, poželjno oko 1 sat.
Spojevi formule VI se dobivaju iz spojeva formule VII, gdje PG1 je metil ili etil, saponifikacijom sa bazom, kao što je litij-hidroksid, u smjesi otapala. Prikladne smjese otapala obuhvaćaju vodu i metanol ili vodu, te metanol i THF. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 60 °C do oko 120 °C, poželjno oko temperature refluksa upotrijebljene smjese otapala. Reakcija se vodi oko 30 minuta do 24 sata, poželjno oko 16 sati.
Egzo-hidroksimetil izomer spoja formule VII dobiva se iz spoja formule VIII. U općem slučaju, otopina spoja formule VIII se rastvara u inertnom aromatskom otapalu, poželjno u benzenu ili toluenu, i ohladi na oko -40 °C do -20 °C, poželjno na oko -40 °C. U hladnu otopinu se dodaje prikladno usporavajuće redukcijsko sredstvo, poželjno diizobutilaluminij-hidrid, u inertnom aromatskom otapalu, uz održavanje temperature ispod -25 °C. Kada se završi dodavanje, reakcija se održava ispod 0 °C oko 3 sata. Na oko -15 °C dodaje se protonsko otapalo, poželjno etanol. Poslije miješanja na oko -15 °C tijekom 1 sata, dodaje se natrij-borohidrid pa se dozvoli da se reakcija zagrije do oko sobne temperature uz miješanje tijekom 2 do 24 sata, poželjno oko 16 sati.
Endo-hidroksimetil izomer spoja formule VII može se dobiti iz egzo-hidroksimetil spoja formule VI nizom koraka koji mogu izvršiti inverziju stereokemije oko ugljikovog atoma koji nosi grupe hidroksimetil i karboksilne kiseline. Točnije, egzo-hidroksimetil izomer formule VI prvo se prevodi u odgovarajući benzilester. Potom se putem Jones-ove oksidacije alkohola u karboksilnu kiselinu i formiranjem alkil estera (metil ili etil) dobiva intermedijarni miješani benzilalkilester (tj. egzo-ester je metil ili etil, a endo-ester je benzil). Zatim se benzilester uklanja hidrogenolizom i nastala karboksilna kiselina se reducira u alkohol redukcijom sa diboranom, pri čemu se dobiva endo-hidroksimetil izomer spoja formule VII.
Spojevi formule VIII, gdje PG1 je etil ili metil, dobivaju se iz spojeva formule IX, gdje L je metansulfonil, benzensulfonil ili tozil, reakcijom sa dimetil ili dietilmalonatom u prisustvu jake baze, kao što je natrij-hidrid, u polarnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, u periodu od oko 4 sata do oko 24 sata, poželjno oko 16 sati. Temperatura spomenute reakcije je između oko 70 °C i oko 150 °C, poželjno oko 140 °C.
Spojevi formule IX su poznati ili se mogu dobiti postupcima koji su dobro poznati stručnjacima i ovom stanju tehnike.
Spojevi formule QSH mogu se dobiti reakcijom alkil ili arilhalida sa natrij-sulfohidridom kako je objašnjeno u Jerry March: "Advanced Organic Chemistry", 360 i 589 (3. izdanje, 1985.). Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također dobiti reakcijom arildiazonij soli sa natrij-sulfidom kako je opisano u March: "Advanced Organic Chemistry", 601 (3. izdanje, 1985.). Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također dobiti reakcijom Grignard-ovog spoja sa sumporom kako je opisano u March: "Advanced Organic Chemistry", 550 (3. izdanje, 1985.). Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također dobiti redukcijom sulfonilklorida, sulfonske kiseline ili disulfida kao je opisano u March: "Advanced Organic Chemistry", 1107 i 1110 (3. izdanje, 1985).
Shema 2 se odnosi na dobivanje spojeva formule I, gdje Z je >NR1, i R1 je vodik. Prema shemi 2, spojevi formule I se mogu dobiti iz spojeva formule X hidrogenolizom u atmosferi vodika u prisustvu katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne katalizatore spadaju 5 %-tni paladij na barij-sulfatu ili 5 %-tni paladij na ugljiku, a poželjan je 5 %-tni paladij na barij-sulfatu. U prikladna otapala spadaju alkoholi kao etanol, metanol ili izopropanol, a poželjan je metanol. Spomenuta reakcija se može izvoditi na tlaku od oko 1 do oko 5 bara, poželjno na oko 3 bara. Prikladne temperature za spomenutu reakciju mogu biti od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, poželjno oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija se završava za oko 30 minuta do oko 5 sati, poželjno za oko 3 sata.
Spoj formule X se dobiva iz spoja formule XI reakcijom sa O-benzilhidroksilamin hidrokloridom u prisustvu katalizatora i baze u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne katalizatore spadaju (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, a poželjan je (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat. U prikladne baze spadaju tercijarni amini kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, a poželjan je diizopropiletilamin. Temperatura spomenute reakcije se kreće od oko 0 °C do oko 60 °C, poželjno oko 50 °C. U prikladna otapala spadaju N,N-dimetilformamid ili halogenirana otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, a poželjno otapalo je N,N-dimetilformamid. Reakcija se vodi od oko 4 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati.
Spojevi formule XI dobivaju se iz spojeva formule XII, gdje PG2 je metil ili etil, saponifikacijom baze kao što je natrij-hidroksid u smjesi otapala kao što je voda i etanol. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 60 °C do oko 100 °C, a poželjno je oko temperature refluksa upotrijebljene smjese otapala. Reakcija se izvodi oko 1 dan do 10 dana, poželjno oko 6 dana.
Spojevi formule XII, gdje PG2 je metil ili etil, dobivaju se iz spojeva formule XIII, gdje PG2 je metil ili etil, reakcijom sa spojem formule QSO2Cl u prisustvu baze, kao što je trietilamin i polarnog otapala. U prikladna otapala spadaju N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dioksan, voda ili acetonitril, a poželjan je N,N-dimetilformamid. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi oko 1 sat do 24 sata, poželjno oko 16 sati.
Spojevi formule XIII, gdje PG2 je metil ili etil, dobivaju se iz spojeva formule XIV, gdje PG2 je metil ili etil, hidrolizom u prisustvu vodene otopine mineralne kiseline i otapala kao što je dietil eter. U prikladne mineralne kiseline spadaju HCl i sumporna kiselina, a poželjna je HCl. Reakcija se vodi na temperaturi koja se kreće od oko 0 °C do oko 50 °C, a poželjno je da temperatura bude između 20 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija se vodi tijekom oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati.
Spojevi formule XIV, gdje PG2 je metil, etil ili benzil, dobivaju se iz spojeva formule IX, gdje L je metansulfonil, benzensulfonil ili tozil, reakcijom sa metil, etil ili benzil esterom N-difenilmetilenglicina u prisustvu jake baze kao što je natrij-hidrid, u polarnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, tijekom oko 4 sata do oko 24 sata, poželjno oko 16 sati. Temperatura spomenute reakcije je između oko 70 °C i oko 140 °C, poželjno oko 100 °C. Spojevi formule XIV, gdje PG2 je metil, etil ili benzil, dobivaju se kao smjese dijastereomera koji se mogu razdvojiti pomoću kromatografije.
Spojevi formule QSO2Cl i formule IX su poznati ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u ovom stanju tehnike.
Shema 3 se odnosi na dobivanje spojeva formule I, gdje Z je NR1, i R1 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili grupa formule -(CH2)nCO2R2, gdje n je 1, 3, 4, 5 ili 6, i R2 je (C1-C6)alkil.
Prema shemi 3, spojevi formule I, gdje Z je NR1, i R1 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili grupa formule -(CH2)nCO2R2, gdje n je 1, 3, 4, 5 ili 6, i R2 je (C1-C6)alkil, dobivaju se iz spojeva formule XV hidrogenolizom pod atmosferom vodika u prisustvu katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne katalizatore spadaju 5 %-tni paladij na barij-sulfatu i 5 %-tni paladij na ugljiku, a poželjan je 5 %-tni paladij na barij-sulfatu. U prikladna otapala spadaju alkoholi kao što su etanol, metanol ili izopropanol, a poželjan je metanol. Spomenuta reakcija se može voditi na tlaku od oko 1 bara do oko 5 bara, poželjno na oko 3 bara. Prikladna temperatura za spomenutu reakciju kreće se od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, a poželjno je da se temperatura kreće od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija se završava za oko 30 minuta do oko 5 sati, poželjno za oko 3 sata.
Spoj formule XV se dobiva iz spoja formule XVI reakcijom sa O-benzilhidroksilamin hidrokloridom u prisustvu katalizatora i baze u reakcijski inertnom otapalu. U prikladne katalizatore spadaju (benzotriazol-1-iloksi)tris (dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, a poželjan je (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat. Prikladne baze su tercijarni amini kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, a poželjan je diizopropiletilamin. Temperatura spomenute reakcije je od oko 0 °C do oko 60 °C, poželjno oko 50 °C. Prikladna otapala su N,N-dimetilformamid ili halogenirana otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, a poželjno je da otapalo bude N,N-dimetilformamid. Reakcija se odvija oko 4 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati.
Spoj formule XVI se dobiva iz spoja formule XVII uklanjanjem zaštitne benzil grupe. Točnije, zaštitna benzil grupa se uklanja hidrogenolizom uz upotrebu paladija ili paladija na ugljiku, u otapalu kao što je metanol ili etanol, tijekom oko 30 minuta do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati, na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura).
Spoj formule XVII se dobiva iz spoja formule XII, gdje PG2 je benzil, reakcijom sa reaktivnim derivatom alkohola formule R1OH kao što su metansulfonat, tozilat, kloro, bromo ili jodo derivati, poželjno jodo derivat, u prisustvu baze kao što su kalij-karbonat ili natrij-hidrid, poželjno natrij-hidrid, i polarnog otapala kao što je N,N-dimetilformamid. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati.
Spojevi formule XII, gdje PG2 je benzil, dobivaju se po postupcima iz sheme 2.
Shema 4 se odnosi na dobivanje spojeva formule I, gdje Z je >NR1, R1 je grupa formule -(CH2)2CO2R2 (tj. n je 2), i R2 je (C1-C6)alkil.
Prema shemi 4, spojevi spomenute formule I dobivaju se iz spojeva formule XVIII, gdje R2 je (C1-C6)alkil, reakcijom sa oksalilkloridom ili tionilkloridom, poželjno oksalilkloridom, i katalizatorom, poželjno oko 2 %-tni N,N-dimetilformamid, u inertnom otapalu kao što je metilenklorid, da bi se stvorio in situ klorid kiseline koji potom reagira sa O-trimetilsililhidroksilaminom u prisustvu baze, kao što su piridin, 4-N,N-dimetilaminopiridin ili trietilamin, poželjno piridin. Reakcija se izvodi na temperaturi oko 22 °C (tj. sobna temperatura) za oko 1 sat do oko 12 sati, poželjno oko 1 sat.
Spojevi formule XVIII, gdje R2 je (C1-C6)alkil, mogu se dobiti iz spojeva formule XIX, gdje R2 je (C1-C6)alkil, redukcijom u polarnom otapalu. Prikladna redukcijska sredstva su vodik na paladiju i vodik na paladiju na ugljiku, poželjno vodik na paladiju na ugljiku. U prikladna otapala spadaju metanol, etanol i izopropanol, a poželjan je etanol. Spomenuta reakcija se izvodi na temperaturi od oko 22 °C (tj. sobna temperatura) tijekom 1 do 7 dana, poželjno oko 2 dana.
Spojevi formule XIX, gdje R2 je (C1-C6)alkil, mogu se dobiti iz spojeva formule XII, gdje PG2 je benzil, Michael-ovom adicijom propiolatestera i baze u polarnom otapalu. Prikladni su propiolati formule H-C≡C-CO2R2, gdje R2 je (C1-C6)alkil. U prikladne baze spadaju tetrabutilamonijfluorid, kalij-karbonat i cezij-karbonat, a poželjan je tetrabutilamonijfluorid. U prikladna otapala spadaju tetrahidrofuran, acetonitril, terc-butanol i N,N-dimetilformamid, a poželjan je tetrahidrofuran. Spomenuta reakcija se izvodi na temperaturi od oko -10 °C do oko 60 °C, a poželjno je da se kreće između 0 °C i 22 °C (tj. sobna temperatura). Spojevi formule XIX se dobivaju kao smjese geometrijskih izomera oko olefinske dvostruke veze; separacija izomera nije potrebna.
Spojevi formule XII, gdje PG2 je benzil, mogu se dobiti prema postupcima iz sheme 2.
Spojevi spomenute formule I, gdje Z je >NR1, R1 je grupa formule -(CH2)nCO2R2, n je 1 do 6, i R2 je vodik, dobivaju se iz spojeva formule I, gdje Z je >NR1, R1 je grupa formule (CH2)nCO2R2, n je 1 do 6, i R2 je (C1-C6)alkil, saponifikacijom uz upotrebu baze kao što je natrij-hidroksid u protonskom otapalu kao što su etanol, metanol ili voda ili smjesa kao što je voda i etanol, voda i toluen, ili voda i THF. Poželjni sustav otapala je voda i etanol. Reakcija se vodi tijekom 30 minuta do 24 sata, poželjno oko 2 sata.
Spojevi formule I koji su baznog karaktera sposobni su formirati različite vrste soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za ordiniranje životinjama, često je poželjno da se spojevi formule I izdvoje iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljivih soli, koje se zatim jednostavno prevedu u slobodni bazni spoj tretiranjem sa nekim baznim reagensom, nakon čega se slobodni bazni spoj prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli baznih spojeva ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenoj sredini ili u prikladnom organskom otapalu kao što su metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala dobiva se željena čvrsta sol.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli baznih spojeva ovog izuma su one koje daju netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sucinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [npr. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Spojevi formule I koji su kisele prirode, sposobni su formirati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli obuhvaćaju soli alkalnih i zemno-alkalnih metala, a posebno soli natrija i kalija. Sve ove soli se dobivaju uobičajenim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi u dobivanju farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Ove netoksične bazne soli su one koje se izvode iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove soli se mogu lako dobiti tretiranjem odgovarajućeg kiselog spoja sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, a zatim isparavanjem nastale otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, također se mogu dobiti ako se pomiješaju otopine nižih alkana kiselih spojeva i željeni alkoksid alkalnog metala, i potom isparavanjem nastale otopine do suhog, na isti način kao prethodno. U svakom slučaju, poželjno je koristiti stehiometrijske količine reagenata u cilju osiguravanja kompletnosti reakcije i maksimalnog prinosa produkta.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (u daljem tekstu nazvani "spojevi ovog izuma") da inhibiraju metaloproteinaze ili reprolizin sisavca i, slijedom toga, pokazuju djelotvornost u tretmanu oboljenja koje karakteriziraju metaloproteinaze ili stvaranje faktora nekroze tumora, prikazana je u slijedećim ispitivanjem in vitro.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
Inhibicija humane kolagenaze (MMP-1)
Humana rekombinantna kolagenaza se aktivira tripsinom. Količina tripsina se optimizira za svaku novu količinu kolagenaze-1, ali tipična reakcija koristi slijedeći odnos: 5 µg tripsina na 100 µg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkubiraju na sobnoj temperaturi 10 minuta, nakon čega se doda petostruki višak (50 mg/10 mg tripsina) inhibitora tripsina soje.
Matične otopine (10 mM) inhibitora se pripremaju u dimetilsulfoksidu i zatim razblažuju prema slijedećoj shemi:
10 mM � 120 µM � 12 µM � 1,2 µM � 0,12 µM
Zatim se doda u triplikatu po 25 µl svake koncentracije u odgovarajuća okna na ploči za mikrokulturu sa 96 okana. Konačna koncentracija inhibitora biti će razblažena 1:4 posle dodatka enzima i substrata. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) stavljene su u okna D7-D12, a negativne kontrole (bez enzima, bez inhibitora) stavljene su u okna D1-D6.
Kolagenaza-1 je razblažena do 240 ng/ml, nakon čega je dodato 25 ml u odgovarajuća okna na ploči za mikrokulturu. Konačna koncentracija kolagenaze u uzorku je 60 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) pripremljen je kao 5 mM matična otopina u dimetilsulfoksidu i zatim razblažen na 20 µM u test puferu. Test započinje dodavanjem 50 ml substrata u svako okno na ploči za mikrokulturu da bi se dobila konačna koncentracija od 10 mM.
Očitavanje fluorescencije (360 nm eksitacija, 460 nm emisija) vrši se u vremenu nula i potom u intervalima od 20 minuta. Test se odvija na sobnoj temperaturi sa tipičnim trajanjem ispitivanja od 3 sata.
Zatim se izrade dijagrami promjene fluorescencije u vremenu za slijepe probe i uzorke koji sadrže kolagen (iz tripliciranih uzoraka se određuje srednja vrijednost). Vremenska točka koja daje dobar signal (najmanje petostruki u odnosu na slijepu probu) i koji je na linearnom dijelu krivulje (obično oko 120 minuta) odabire se za određivanje IC50 vrijednosti. Nulto vrijeme se koristi kao slijepa proba za svaki spoj pri svakoj koncentraciji, i ove vrijednosti se oduzimaju od 120-minutnih podataka. Podaci se stavljaju u dijagram koncentracije inhibitora prema % kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom same kolagenaze × 100). Vrijednosti IC50 se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50 % od kontrole.
Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 mM, onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 mM, 0,03 mM i 0,003 mM.
Inhibicija želatinaze (MMP-2)
Humana rekombinantna 72 kD želatinaza (MMP-2, želatinaza A) se aktivira 16-18 sati pomoću 1 mM p-aminofenil-merkuri-acetata (iz svježe pripremljene 100 mM matične otopine u 0,2 N NaOH) na 4°C, uz blago mućkanje.
Matične otopine 10 mM inhibitora u dimetilsulfoksidu se serijski razblažuju u test puferu (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnCl2, i 0,02 % BRIJ-35 (vol./vol.)) korištenjem slijedeće sheme:
10 mM � 120 µM � 12 µM � 1,2 µM � 0,12 µM
Daljnje razblaživanje se vrši prema potrebi slijedeći istu shemu. Kod svake probe za svaki spoj je korišteno najmanje po 4 koncentracije inhibitora. Zatim se dodaje po 25 µl svake koncentracije u triplikatu u okna na crnoj ploči za mikrokulturu sa 96 U-oblikovanih okana. Kako je konačni volumen probe 100 µl, konačne koncentracije inhibitora su rezultat daljnjeg razblaženja 1:4 (tj. 30 µM � 3 µM � 0,3 µM � 0,03 µM, itd.). Slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) i pozitivne kontrole enzima (sa enzimom, bez inhibitora) također se pripremaju u triplikatu.
Aktivirani enzim se razblažuje do 100 ng/ml u test puferu, pa se po 25 µl doda u odgovarajuća okna na ploči za mikrokulturu. Konačna koncentracija enzima u uzorcima je 25 ng/ml (0,34 nM).
Matična 5 nM otopina substrata (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se razblaži test puferom do 20 µM. Test započinje dodavanjem 50 µl razblaženog substrata čime se dostiže konačna koncentracija od 10 µM substrata. U vremenu nula se odmah izvrši očitavanje fluorescencije (320 ekscitacija, 390 emisija), a naredna očitavanja se vrše na svakih 15 minuta na sobnoj temperaturi pomoću PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well čitačem ploča sa učinkom na 90 jedinica.
Sastavljaju se dijagrami srednjih vrijednosti fluorescencije enzima i slijepih proba prema vremenu. Za određivanja IC50 se odabire početna vremenska točka na linearnom dijelu krivulje. Nulta vremenska točka za svaki spoj pri svakom razblaženju oduzima se od kasnijih vremenskih točaka, i ti podaci se izražavaju kao postotak kontrole enzima (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom pozitivnog enzim-kontrolnog uzorka × 100). Podaci se stavljaju u dijagram kao koncentracija inhibitora prema postotku enzim-kontrolnog uzorka. IC50 se definiraju kao koncentracija inhibitora koja daje signal koji je 50 % od pozitivnog enzim-kontrolnog uzorka.
Inhibicija aktivnosti stromelizina (MMP-3)
Humani rekombinantni stromelizin (MMP-3, stromelizin-1) se aktivira tijekom 20-22 sata sa 2 mM p-aminofenil-merkuri-acetatom (od svježe pripremljene 100 mM matične otopine u 0,2 N NaOH) na 37 °C.
Matične 10 mM otopine inhibitora u dimetilsulfoksidu se razblažuju serijski u test puferu (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 i 0,05 % BRIJ-35 (vol./vol.)) po slijedećoj shemi:
10 mM � 120 µM � 12 µM � 1,2 µM � 0,12 µM
Daljnje razblaživanje se vrši prema potrebi slijedeći istu shemu. U svakom testu se koristi minimum po četiri koncentracije inhibitora za svaki spoj. Zatim se dodaje po 25 µl svake koncentracije u triplikatu u okna na crnoj ploči za mikrokulturu sa 96 U-oblikovanih okana. Kako je konačni volumen probe 100 µl, konačne koncentracije inhibitora su rezultat daljnjeg razblaženja 1:4 (tj. 30 µM � 3 µM � 0,3 µM � 0,03 µM, itd.). Slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) i pozitivne kontrole enzima (sa enzimom, bez inhibitora) također se pripremaju u triplikatu.
Aktivirani enzim se razblažuje do 200 ng/ml u test puferu, pa se po 25 µl doda u odgovarajuća okna na ploči za mikrokulturu. Konačna koncentracija enzima u uzorku je 50 ng/ml (0,875 nM).
Matična 10 mM otopina substrata u dimetilsulfoksidu (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) se razblaži test puferom do 6 µM. Test započinje dodavanjem 50 µl razblaženog substrata čime se dostiže konačna koncentracija od 3 µM substrata. U vremenu nula se odmah izvrši očitavanje fluorescencije (320 ekscitacija, 390 emisija), a naredna očitavanja se vrše na svakih 15 minuta na sobnoj temperaturi pomoću PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well čitačem ploča sa učinkom na 90 jedinica.
Sastavljaju se dijagrami srednjih vrijednosti fluorescencije enzima i slijepih proba prema vremenu. Za određivanja IC50 se odabire početna vremenska točka na linearnom dijelu krivulje. Nulta vremenska točka za svaki spoj pri svakom razblaženju oduzima se od kasnijih vremenskih točaka, i ti podaci se izražavaju kao postotak kontrole enzima (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom pozitivnog enzim-kontrolnog uzorka × 100). Podaci se stavljaju u dijagram kao koncentracija inhibitora prema postotku enzim-kontrolnog uzorka. IC50 se definiraju kao koncentracija inhibitora koja daje signal koji je 50 % od pozitivnog enzim-kontrolnog uzorka.
Alternativno se inhibicija aktivnosti stromelizina može ispitivati uz upotrebu Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (3 µM) pod uvjetima sličnim kao kod inhibicije humane kolagenaze (MMP-1).
Humani stromelizin se aktivira tijekom 20-24 sata na 37 °C sa 2 mM APMA (p-aminofenilmerkuri-acetat), pa se razblaži do konačne koncentracije u uzorku od 50 ng/ml. Inhibitori se razblaže kao za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1) da bi se dobila konačna koncentracija u uzorku od 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM. Svaka koncentracija se radi u triplikatu.
Fluorescencija (320 nm ekscitacija, 390 nm emisija) se očitava u vremenu nula i potom u intervalima od 15 minuta tijekom 3 sata.
IC50 se određuju kao prema inhibiciji humane kolagenaze (MMP-1). Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 µM, onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,03 µM, 0,003 µM, 0,0003 µM i 0,00003 µM.
IC50 se određuju na isti način kao za kolagenaze.
Inhibicija MMP-13
Humani rekombinantni MMP-13 se aktivira sa 2 mM APMA (p-aminofenilmerkuri-acetat) tijekom 2 sata na 37 °C i razblaži do 240 ng/ml u test puferu (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 mM ZnCl2, 0,02 % BRIJ-35). Dodaje se po 25 µl razblaženog enzima po oknu na ploči za mikrokulturu sa 96 okana. Zatim se enzim razblaži u odnosu 1:4 u uzorku dodavanjem inhibitora i substrata da bi se dobila konačna koncentracija u uzorku od 60 ng/ml.
Matične otopine (10 mM) inhibitora su pripremljene u dimetilsulfoksidu, a zatim razblaže test puferom prema shemi razblaženja za inhibiciju humane kolagenaze-1 (MMP-1). Po 25 µl od svake koncentracije se dodaje u triplikatu u ploču za mikrokulturu. Konačne koncentracije uzoraka su 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se priprema kao za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1) i po 50 µl se dodaje u svako okno da bi se dobila konačna koncentracija od 10 µM. Očitavanje fluorescencije (360 nm ekscitacija, 450 nm emisija) uzimaju se u nultom trenutku i na svakih 5 minuta tijekom 1 sata.
Pozitivni kontrolni i negativni kontrolni uzorci se postavljaju u triplikatu kako je opisano kod ispitivanja MMP-1.
IC50 se određuju kao prema inhibiciji humane kolagenaze (MMP-1). Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 mM, onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 mM, 0,03 µM, 0,003 µM i 0,0003 mM.
Inhibicija stvaranja TNF
Sposobnost spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju stvaranje TNF i, slijedom toga, pokažu efikasnost u liječenju oboljenja koja uključuju nastajanje TNF prikazana je slijedećim ispitivanjima in vitro:
Humane mononuklearne stanice su izolirane iz nekoagulirane ljudske krvi tehnikom jednostupanjske Ficoll-hypaque separacije. (2) Mononuklearne stanice se tri puta isperu u uravnoteženoj Hanks-ovoj otopini soli (HBSS) sa dvovavlentnim kationima i resuspendiraju do gustoće od 2 × 106/ml u HBSS koji sadrži 1 % BSA. Diferencijalni brojevi impulsa određeni pomoću aparata Abbot Cell Dyn 3500 analyzer pokazali su da se monociti u ovim preparatima kreću u rasponu od 17 do 24 % od ukupnog broja stanica.
Alikvoti od 180 µl suspenzije stanica raspodijele se u ploču za mikrokulturu sa 96 okana sa ravnim dnom (Costar). Dodavanje spojeva i LPS (konačne koncentracije 100 ng/ml) dalo je konačni volumen od 200 µl. Svi uvjeti su izvedeni u triplikatu. Posle 4 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče su izvađene i centrifugirane (10 minuta na oko 250 × g), a gornji bistri slojevi su uklonjeni i ispitivani na TNF-α upotrebom R&D ELISA kompleta.
Inhibicija stvaranja rastvorljivog TNF-α
Sposobnost spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju oslobađanje TNF-α iz stanica, i slijedom toga, pokažu efikasnost u liječenju oboljenja koja uključuju disregulaciju rastvorljivog TNF-α prikazana je slijedećim istraživanjem in vitro:
Postupak vrednovanja aktivnosti rekombinantnog enzima konverzije TNF-α
Ekspresija rekombinantnog TACE
Fragment DNA koji kodira signal sekvencije, preprodomenu, prodomenu i katalitičku domenu TACE (amino kiseline 1-473), može se pojačati lančanom reakcijom polimeraze koristeći kao model biblioteku humanih cDNA pluća. Pojačani fragment se zatim klonira u pFastBac vektor. DNA sekvencija inserta se potvrđuje za oba spiralna vlakna. Bakmid pripremljen upotrebom pFastBac u E. koli DH10Bac zasije se u SF9 stanice insekata. Virusne čestice su zatim narasle do stadija P1, P2, P3. Virus P3 se inficira u obje SF9 i High Five stanice insekta i uzgaja na 27 °C tijekom 48 sati. Medij se sakupi i koristi za ispitivanje i daljnje pročišćavanje.
Priprema fluorescentnog prekinutog substrata
Pripremi se model peptidnog TNF-α substrata (LY-LeucinAlaninGlutaminAlaninValin-ArgininSerin-SerinLizin(CTMR)-Arginin (LY = jutarnje žuto; CTMR = karboksitetrametil-rodamin)) i odredi koncentracija putem apsorpcije na 560 nm (E560, 60.000 M-1 CM-1) prema postupku K.F. Geoghegan: "Improved method for converting an unmodified peptide to an energy-transfer substrate for proteinase", Bioconjugate Chem. 7, 385-391, (1995.). Ovaj peptid sadrži segment za kidanje u pro-TNF koji se cijepa in vivo od strane TACE.
Ekspresija rekombinantnog TACE
Fragment DNA koji kodira signal sekvencije, preprodomenu, prodomenu i katalitičku domenu TACE (amino kiseline 1-473), može se pojačati lančanom reakcijom polimeraze koristeći kao model biblioteku humanih cDNA pluća. Pojačani fragment se zatim klonira u pFastBac vektor. DNA sekvencija inserta se potvrđuje za oba spiralna vlakna. Bakmid pripremljen upotrebom pFastBac u E. koli DH10Bac zasije se u SF9 stanice insekata. Virusne čestice su zatim narasle do stadija P1, P2, P3. Virus P3 se inficira u obje SF9 i High Five stanice insekta i uzgaja na 27 °C tijekom 48 sati. Medij se sakupi i koristi za ispitivanje i daljnje pročišćavanje.
Enzimska reakcija
Reakcija, koja se izvodi na ploči za mikrokulturu sa 96 okana (Dynatech), sadrži 70 µl otopine pufera (25 mM Hepes-HCl, pH 7,5, i 20 µM ZnCl2), 10 µl fluorescentnog prekinutog 100 µM substrata, 10 µl DMSO (5 %) otopine test spoja, i r-TACE enzim u količini koja će izazvati 50 %-tno cijepanje u roku od 60 minuta u ukupnom volumenu od 100 µl. Specifičnost enzimatskog cijepanja na amidnoj vezi između alanina i valina potvrđuje se pomoću HPLC i masene spektrometrije. Početna brzina cijepanja se prati mjerenjem brzine povećanja fluorescencije pri 530 nm (ekscitacija na 409 nm) tijekom 30 minuta. Eksperiment se kontrolira na slijedeći način: 1) fluorescencijom substrata, 2) fluorescencijom potpuno pocijepanog substrata, 3) gašenjem ili pojačanjem fluorescencije iz otopine koja sadrži test spoj.
Podaci se analiziraju na slijedeći način. Određuje se prosječna brzina kod "kontrolnih" reakcija koje ne sadrže ispitivani spoj radi utvrđivanja 100 %-tne vrijednosti. Brzina reakcije u prisustvu ispitivanog spoja se uspoređuje sa onim u odsustvu spoja, i predstavi tablično kao "postotak od kontrole bez ispitivanog spoja". Rezultati se prikazuju u dijagramu kao "% od kontrolnog" prema logaritmu koncentracije spoja, pa se odredi točka polovine maksimuma ili vrijednosti IC50.
Svi spojevi ovog izuma imaju IC50 manje od 1 µM, poželjno je manje od 50 nM. Najpoželjniji spojevi ovog izuma imaju najmanje 100-struko slabije djelovanje protiv MMP-1 nego u gore opisanom TACE ispitivanju.
Ispitivanje humanih monocita
Humane mononuklearne stanice se izoliraju iz anit-koagulirane ljudske krvi upotrebom jednostupanjske Ficoll-hypaque tehnike separacije. (2) Mononuklearne stanice se tri puta isperu u Hanks-ovoj uravnoteženoj otopini soli (HBSS) sa dvovalentnim kationima i ponovo suspendiraju do gustoće 2 × 106/ml u HBSS koji sadrži 1 % BSA. Diferencijalni brojevi impulsa određeni pomoću aparata Abbot Cell Dyn 3500 analyzer pokazuju da se monociti u ovim preparatima kreću u rasponu od 17 do 24 % od ukupnog broja stanica.
Alikvoti od 180 m suspenzije stanica raspodijeli se u ploču za mikrokulturu sa 96 okana (Costar). Dodavanje spoja i LPS (konačne koncentracije 100 ng/ml) dalo je konačni volumen od 200 µl. Svi uvjeti su izvedeni u triplikatu. Posle 4 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče su izvađene i centrifugirane (10 minuta na oko 250 × g) i gornji bistri slojevi uklonjeni i ispitivani na TNF-α upotrebom R&D ELISA kompleta.
Ispitivanje agrekanaze
Primarni hondrociti iz artikularne hrskavice svinje izoliraju se uzastopnom digestijom tripsinom i kolagenazom nastavljenom digestijom kolagenazom preko noći, pa se rasporedi po 2 × 105 stanica po oknu sa 5 µCi/ml 35S sumpora (1000 µCi/mmol) na ploče za mikrokulturu sa 48 okana presvučene kolagenom tipa I. Stanice se ostave da ugrade obilježivač u svoj proteoglikozni matriks (približno tjedan dana) na 37 °C, u atmosferi 5 % CO2.
Noć uoči početka ispitivanja, mono-slojevi hondrocita se operu dva puta u DMEM/1% PSF/G i zatim ostave da se inkubiraju u svježem DMEM/1% FBS preko noći.
Slijedeće jutro hondrociti se isperu jednom u DMEM/1% PSF/G. Tekućina od konačnog ispiranja se ostavlja da stoji na pločama u inkubatoru u toku razblaživanja.
Mediji i razblaženja se mogu obaviti kako je opisano u slijedećoj tablici.
[image]
Ploče se označavaju i koristi se samo 24 unutrašnjih okana. Na jednoj od ploča se označi nekoliko kolona kao IL-1 (bez lijeka) i kontrola (bez lijeka, bez IL-1). Povremeno se vrši mjerenje ovih kolona kako bi se pratilo oslobađanje 35S-proteoglikana. Kontrolni i IL-1 mediji se dodaju u okna (450 µl) poslije čega se dodaje spoj (50 µl) kako bi se iniciralo ispitivanje. Ploče se inkubiraju na 37 °C, u atmosferi 5 % CO2.
Pri 40-50 %-nom oslobađanju (kada CPM iz IL-1 medija bude 4-5 puta veći od kontrolnog medija) koje se procjenjuje brojanjem tekućim scintilacijskim brojačem (LSC) uzoraka medija, ispitivanje se prekida (9-12 sati). Mediji se uklanjaju iz svih okana i stavljaju u scintilacijske cijevi. Dodaje se scintilator pa se dobivaju rezultati odbrojavanja radioaktivnih impulsa (LSC). Da bi se stanični slojevi učinili rastvorljivim, u svako okno se dodaje 500 µl fermentacijske puferne otopine papaina (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT i 1 mg/ml papaina). Ploče sa fermentacijskom otopinom se inkubiraju na 60 °C preko noći. Slijedećeg dana se uklanja stanični sloj sa ploča i stavlja u scintilacijske cijevi. Zatim se dodaje scintilator i vrši odbrojavanje uzoraka (LSC).
U svakom oknu se određuje postotak rezultata odbrojavanja oslobođenih impulsa prema ukupno prisutnim. Uzimaju se srednje vrijednosti triplikata sa kontrolnim substratom odbijenim od svakog okna. Postotak inhibicije spoja se bazira na IL-1 uzorcima kao 0 %-na inhibicija (100 % ukupnog broja impulsa).
Za ordinirnje sisavcima, uključujući i ljude, za inhibiciju metaloproteinaza matriksa ili faktora nekroze tumora (TNF), mogu se koristiti različiti poznati putovi aplikacije uključujući oralno, parenteralno (npr. intravenski, intramuskularno ili subkutano), bukalno, rektalno i topikalno. U općem slučaju, aktivni spoj se ordinira u dozama između 0,1 i 25 mg/kg tjelesne težine pacijenta dnevno, poželjno oko 0,3 do 5 mg/kg. Poželjno je da se aktivni spoj ordinira oralno ili parenteralno. Međutim, u zavisnosti od stanja pacijenta moguće su i neke varijacije u doziranju. Osoba koja je zadužena za ordiniranje u svakom će slučaju odrediti odgovarajuću dozu za svakog pojedinačnog pacijenta.
Spojevi ovog izuma mogu se ordinirati u mnogo različitih oblika doziranja. Općenito, spojevi ovog izuma su terapeutski efikasni u takvim dozama kod kojih je nivo koncentracije u području od oko 5 mas. % do oko 70 mas. %.
Za oralno ordiniranje, mogu se koristiti tablete koje sadrže različite dodatke kao što su mikrokristalna celuloza, natrij-citrat, kalcij-karbonat, bikalcij-fosfat i glicin, zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su škrob (poželjni su kukuruzni, krumpirov ili škrob tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivima granulata kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Pored toga, lubrikanti kao što su magnezijstearat, natrijlaurilsulfat i talk su često vrlo korisni pri tabletiranju. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punioci u želatinskim kapsulama; u vezi s tim poželjni materijali obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilenglikole velike molekulske mase. Kada su za oralno ordiniranje poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni sastojci mogu se kombinirati sa različitim vrstama zaslađivača ili aroma, materijama za bojenje, i po želji, također emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, zajedno sa sredstvima za razblaženje kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i različite njihove kombinacije. Kod životinja, prednost je što se mogu pomiješati sa stočnom hranom ili vodom za piće u koncentracijama od 5 do 5000 ppm, poželjno od 25 do 500 ppm.
Kod parenteralnog ordiniranja (intramuskularno, intraperitonealno, subkutano i intravensko) obično se priprema sterilna otopina za ubrizgavanje. Otopine terapeutskih spojeva ovog izuma mogu se pripremati u sezamovom ili ulju kikirikija ili vodenoj otopini propilenglikola. Vodena otopina treba biti prikladno podešena i puferirana ako je neophodno, poželjno na pH iznad 8, a tekućina za rastvaranje treba biti izotonična. Ove vodene otopine su prikladne za intravensku upotrebu. Uljne otopine su prikladne za intraartikularnu, intramuskularnu i subkutanu upotrebu. Priprema svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima postiže se standardnim farmaceutskim postupcima, koji su poznati stručnjacima u ovom stanju tehnike. U slučaju primjene kod životinja spoj se ordinira intramuskularno ili subkutano u dozama od oko 0,1 do 50 mg/kg dnevno, a prikladno je 0,2 do 10 mg/kg dnevno u jednoj dozi ili podijeljeno u najviše 3 doze.
Kod topikalnog ordiniranja u predjelu očiju, može se primjenjivati direktno na zahvaćenom oku u obliku preparata kao kapi za oči, aerosol, gel ili mast, ili može biti inkorporirano u kolagen (kao što su poli-2-hidroksietilmetakrilat i njegovi kopolimeri) ili hidrofilnu polimernu oblogu. Materijali također mogu biti primijenjeni kao kontakna leća ili preko lokalnih rezervoara, ili kao subkonjunktivni preparat.
Za intraorbitalno ordiniranje obično se priprema sterilna otopina aktivnog sastojka prikladna za ubrizgavanje. Mogu se koristiti otopine terapeutskih spojeva ovog izuma u vodenoj otopini ili suspenziji (veličina čestice manja od 10 µm). Vodena otopina treba biti prikladno podešena i ako je neophodno puferirana, poželjno na pH između 5 i 8, a tekućina za razblaživanje treba biti izotonična. Manje količine polimera (kao što su polimeri celuloze, dekstrani, polietilenglikol, ili alginska kiselina) mogu se dodati u cilju povećanja viskoznosti ili postepenog oslobađanja. Ovakve otopine su prikladne za intraorbitalno ubrizgavanje. Priprema svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima postiže se standardnim farmaceutskim postupcima, koji su poznati stručnjacima u ovom području tehnike. U slučaju primjene kod životinja spojevi se ordiniraju intraorbitalno u dozama od oko 0,1 do 50 mg/kg dnevno, a prikladno je 0,2 do 10 mg/kg dnevno u jednoj dozi ili maksimalno u 3 podijeljene doze.
Aktivni spojevi ovog izuma također mogu biti pripremljeni kao rektalni preparati kao što su supozitorije ili klizme sa produženim djelovanjem, npr. one koje sadrže standardne osnove supozitorije kao što su kakaov putar ili drugi gliceridi.
Kod intranazalnog ordiniranja ili ordiniranja inhalacijom, aktivni spojevi ovog izuma se isporučuju u prigodnim oblicima otopine ili suspenzije koje se nalaze u kontejneru spreja koji pacijent ispušta stiskom ili pritiskom na pumpicu, ili u obliku aerosola u kontejneru spreja pod tlakom ili nebulizatora, sa upotrebom odgovarajućeg inertnog plina, npr. diklordifluorometan, triklorfluorometan, diklortetrafluoroetan, ugljičnidioksid ili neki drugi prikladni plin. U slučaju upotrebe aerosola pod tlakom, doziranje se može vršiti uz pomoć ventila koji ispušta odmjerenu količinu. Kontejner pod tlakom ili nebulizator može sadržati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i patrone (napravljene npr. od želatine) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima mogu biti pripremljeni tako da sadrže spoj ovog izuma i odgovarajuću praškastu osnovu kao što su laktoza ili škrob.
Slijedeći preparati i primjeri ilustriraju pripremu spojeva ovog izuma. Točke topljenja nisu korigirane. NMR podaci su predstavljeni u ppm (δ) i odnose se na fiksni signal deuerija iz uzorka otapala (deuerijkloroform, ukoliko nije drukčije naglašeno). Korišteni su standardni reagensi bez dodatnog pročišćavanja. THF označava tetrahidrofuran. DMF označava N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju izvršenu pod tlakom dušika na koloni uz upotrebu 32 do 63 mm silikagela (fleš kromatografija). Pod sobnom temperaturom se podrazumijeva temperatura od 22 do 25 °C. Sve reakcije bez prisustva vode izvedene su u dušičnoj sredini, radi prikladnosti i maksimalnih prinosa. Koncentracija pri sniženom tlaku znači da je korišten rotacijski isparivač.
Preparat 1
4-(4-fluorofenoksi)thiofenol
Litijaluminij-hidrid (9,95 g, 0,26 mol) dodaje se u obrocima uz miješanje otopini 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilklorida (30 g, 0,105 mol) u tetrahidrofuranu (700 ml). Nastala smjesa se zagrijava uz refluks 1,5 sat, ohladi u ledenoj kupki i ugasi dodavanjem 10 %-ne vodene otopine sumporne kiseline (100 ml). Poslije 30 minuta miješanja, smjesa se profiltrira kroz CeliteTM i tetrahidrofuran se odstrani pod vakuumom. Ostatak se razblaži vodom i ekstrahira dietil eterom. Organski sloj se opere vodom i zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira pod vakuumom, radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (23 g, 100 %).
Preparat 2
4'-fluorobifenil-4-tiol
Litijaluminij-hidrid (0,95 g, 25 mmol) dodaje se u obrocima uz miješanje u otopinu 4'-fluorobifenyl-4-sulfonilklorida (2,7 g, 10 mol) u tetrahidrofuranu (75 ml). Nastala smjesa se zagrijava uz refluks 4 sata, ohladi u ledenoj kupki i ugasi dodavanjem 10 %-ne vodene otopine sumporne kiseline (100 ml). Poslije 30 minuta miješanja, smjesa se profiltrira kroz CeliteTM i tetrahidrofuran se odstrani pod vakuumom. Ostatak se razblaži vodom i ekstrahira dietil eterom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira pod vakuumom do čvrste supstance. Trituracijom čvrste supstance u dietil eteru, odstranjivanjem nerastvornih materija filtriranjem i koncentracijom filtrata dobiva se spoj iz naslova u vidu žute čvrste supstance (15,9 g, 100 %).
Preparat 3
4-(4-klorofenoksi)tiofenol
Litijaluminij-hidrid (6,5 g, 0,17 mol) se dodaje u obrocima pod slabim refluksom i uz miješanje u otopinu 4-(4-klorofenoski)benzenesulfonilklorida (20,5 g, 68 mol) u tetrahidrofuranu (400 ml). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, uz hlađenje u ledenoj kupki i ugasi dodavanjem 10 %-ne vodene otopine sumporne kiseline (100 ml). Poslije 30 minuta miješanja smjesa se razblaži vodom i ekstrahira dietil eterom. Organski sloj se opere vodom i zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira pod vakuumom radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (15,9 g, 99 %).
Primjer 1
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
A) Etil ester 3-(benzhidrilidenamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina N-difenilmetilenglicin etil estera (2,07 g, 7,8 mol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) dodaje se u kapima u suspenziju natrij-hidrida (0,41 g, 17,1 mol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) na 0 °C. Poslije 30 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, dodaje se u kapima otopina cis-2,5-bis(hidroksimetil)-tetrahidrofuranditosilata (4,1 g, 9,3 mol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Reakcijska smjesa se postepeno zagrijava do 100 °C u uljnoj kupki i miješa na toj temperaturi preko noći. Otapalo se ispari pod vakuumom, a ostatak se pokupi vodom i dva puta ekstahira dietil eterom. Kombinirani organski ekstrakti se isperu zasićenom otopinom soli, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do ulja smeđe boje, odakle se spoj iz naslova (1,42 g, 51 %, 3:1 smjesa ekso/endo dijastereomera) izdvaja kromatografijom na silikagelu (20 % etilacetat u heksanu kao eluent).
B) 3-amino-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroklorid etil ester
Dvofazna smjesa etil estera 3-(benzhidrilidenamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (1,4 g, 3,9 mol) u vodenoj otopini 1N HCl (100 ml) i dietil eter (100 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Vodeni sloj se koncentrira da bi se dobio spoj iz naslova (0,70 g, 78 %, 3:1 smjesa ekso/endo dijastereomera) kao blijedo žuta čvrsta supstanca.
C) Etil ester 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo [3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina 3-amino-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroklorid etil estera (690 mg, 2,8 mmol), 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilklorida (923 mg, 3,2 mmol) i trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se pokupi zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata. Poslije dvije ekstrakcije metilenkloridom kombinirani organski slojevi se operu zasićenom otopinom soli, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do ulja smeđe boje. Spoj iz naslova (492 mg, 38 %) se izolira kromatografijom na silicij-dioksidu uz upotrebu 1 % metanola u metilenkloridu kao eluenta.
D) 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo [3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Natrij-hidroksid (1,5 g, 38 mmol) se dodaje u otopinu etil estera 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi) benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (492 mg, 1,09 mmol) u smjesi etanola (10 ml) i vode (10 ml). Smjesa se zagrijava uz refluks 6 dana, ohladi i zakiseli vodenom 1N otopinom HCl. Smjesa se ekstrahira etilacetatom pa se organski sloj ispere zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira, radi dobivanja spoja iz naslova (411 mg, 89 %) u vidu brončane pjene.
E) Benziloksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
U otopinu 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo [3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (411 mg, 0,98 mmol) i trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) dodaje se (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)fosfonij heksafluoroborat (474 mg, 1,07 mmol). Poslije 1 dana miješanja na sobnoj temperaturi, doda se još trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) i O-benzilhidroksilamin hidroklorida (187 mg, 1,17 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 1 dan na sobnoj temperaturi, a zatim 1 dan na 50 °C. Poslije koncentriranja pod vakuumom, ostatak se otopi u etilacetatu i ispere redom vodenom otopinom 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i zasićenom otopinom soli. Otopina se osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira do ulja, iz koga kromatografijom (50 % etilacetat u heksanu kao eluent) izolira spoj iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (237 mg, 46 %).
F) Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina benziloksiamida 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (237 mg, 0,45 mmol) u metanolu (25 ml) tretira se sa 5 % paladija na barij-sulfatu (150 mg) i hidrogenizira na tlaku od 3 bara tijekom 4 sata u ParrTM reaktoru sa mućkanjem. Katalizator je uklonjen propuštanjem kroz 0,45 µm najlonski filter pa je filtrat koncentriran do bijele pjene. Kristalizacijom iz metilenklorida dobije se spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (62 mg, 32 %). Drugi prinos (62 mg) je dobiven kristalizacijom iz etilacetat/heksana.
Temp. topljenja 138-141 °C.
1H NMR (d6-DMSO): δ 10,50 (br s, 1H); 8,56 (br s 1H); 7,67 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,66 (br s, 1H, preklapanje); 7,26-7,22 (m, 2H); 7,16-7,12 (m, 2H); 7,01 (d, J=8,5 Hz, 2H); 4,09 (br s, 2H); 2,32 (d, J=14,1 Hz, 2H); 1,68-1,63 (m, 4H); 1,51-1,48 (m, 2H).
MS: 435 m/e (M-H).
Daljnja potvrda strukture i stereokemije je izvršena kristalografijom X-zraka na monokristalu.
Primjer 2
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
A) Dietil ester 8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3,3-dikraboksilne kiseline
Natrij-hidrid (2,28 g, 95 mmol) dodaje se u obrocima uz miješanje otopini dietilmalonata (15 ml, 99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 ml). Smjesa se miješa 45 minuta kada se završi izdvajanje vodika. Otopina cis-2,5-bis(hidroksimetil)tetrahidrofuranditozilata (19,0 g, 43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 ml) dodaje se u kapima. Smjesa se zagrijava u uljnoj kupki na 140 °C preko noći. Poslije hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se umiri dodavanjem zasićene vodene otopine amonij-klorida i koncentrira pod vakuumom. Zaostalo ulje se pokupi vodom i ekstrahira dietil eterom. Organski ekstrakt se ispere vodom i zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira do ulja. Destilacijom pod vakuumom dobiva se spoj iz naslova (7,8 g, 71 %) u vidu bistrog ulja.
B) Etil ester 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina diizobutilaluminij-hidrida 1,2M u toluenu (62,5 ml, 75 mmol) dodaje se u kapima otopini dietil estera 8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3,3-dikarboksilne kiseline (7,8 g, 30 mmol) u toluenu (80 ml) na -40 °C. Uz miješanje se dozvoli da se smjesa tijekom 3 sata zagrije do 0 °C. Potom se ohladi na -15 °C i polako dodaje etanol (8 ml) uz održavanje ove temperature. Poslije miješanja 1 sat na -15 °C dodaje se natrij-borohidrid (1,1 g, 30 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom noći i ugasi ukapavanjem zasićene vodene otopine natrij-sulfata. Dodaje se etilacetat i, poslije 20 minuta miješanja, nerastvoren materijal se ukloni filtriranjem kroz CeliteTM. Filtrat se ispere zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira, radi dobivanja spoja iz naslova (5,1 g, 80 %) u vidu bistrog ulja.
C) 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Litij-hidroksid hidrat (2,5 g, 59,5 mmol) dodaje se u otopinu etil estera 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (5,1 g, 23,8 mmol) u smjesi metanola (25 ml), tetrahidrofurana (25 ml) i vode (2,5 ml). Smjesa se zagrijava uz refluks preko noći, ohladi i ugasi dodavanjem ionoizmjenjivačke smole Amberlit IR-120TM. Poslije 20 minuta miješanja smola se uklanja filtriranjem i opere tetrahidrofuranom. Isparavanje otapala i trituracija ostatka sa dietil eterom daje spoj iz naslova (2,35 g, 53 %) u vidu bijele čvrste supstance.
D) 3',8-dioksaspiro[biciklo[3,2,1]oktan-3,1'-ciklobutan]-2'-on
Benzensulfonilklorid (1,7 ml, 13,5 mmol) se dodaje u kapima u otopinu 3-egzo-hidroksimetil-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (2,3 g, 12,3 mmol), trietilamina (3,4 ml, 24,7 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,5 mmol) u metilenkloridu (50 ml) na 0 °C. Smjesa se miješa 1 sat na 0 °C, razblaži metilenkloridom, te ispere vodenom otopinom 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom Na-bikarbonata i zasićenom otopinom soli. Poslije sušenja iznad magnezij-sulfata, otapalo se ispari da bi se dobio spoj iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (1,8 g, 90 %).
E) 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilna kiselina
Otopina 4-(4-fluorofenoksi)tiofenola (2,2 g, 10 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodaje se u kapima gustoj suspenziji natrij-hidrida (270 mg, 11,3 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) na -10 °C. Uz miješanje se dozvoli da se smjesa tijekom 30 minuta zagrije na sobnu temperaturu. Poslije ponovnog hlađenja do -10 °C, u kapima se dodaje otopina 3',8-dioksaspiro[biciklo[3,2,1]oktan-3,1'-ciklobutan]-2'-ona (1,8 g, 10 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Uklanja se rashladna kupka i nastavlja miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, poslije čega se smjesa ugasi dodavanjem vodene otopine 1N HCl i dva puta ekstrahira metilenkloridom. Kombinirani organski ekstrakti se isperu vodom i zasićenom otopinom soli, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do čvrste supstance. Rekristalizacijom iz dietil etera/heksana dobiva se spoj iz naslova (1,8 g, 47 %) u vidu bijele čvrste supstance. Koncentriranje matične tekućine praćeno kromatografijom na silikagelu (2 % metanol u kloroformu kao eluent) daje dodatnu količinu spoja iz naslova (500 mg, 13 %).
F) Benziloksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
U otopinu 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (1,0 g, 2,6 mmol) i diizopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodaje se (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)fosfonij heksafluoroborat (1,2 g, 2,7 mmol). Poslije 2,5 sata miješanja na sobnoj temperaturi, dodaje se dodatna količina diizopropiletilamina (0,86 ml, 4,9 mmol) i O-benzilhidroksilaminhidroklorida (525 mg, 3,3 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 16 sati na 15 °C. Poslije koncentriranja pod vakuumom, ostatak se rastvori u etilacetatu i redom ispere vodenom otopinom 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom Na-bikarbonata i zasićenom otopinom soli. Otopina se osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira do ulja, iz koga kromatografijom (30 % etilacetat u heksanu kao eluent) izolira spoj iz naslova u vidu bijele pjene (405 mg, 32 %).
G) Benziloksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Čvrsta 57-85 %-tna meta-kloroperbenzoeva kiselina (283 mg) se dodaje u otopinu benziloksiamida 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo-[3,2,1] oktan-3-karboksilne kiseline u metilenkloridu (15 ml). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim ugasi dodavanjem zasićene vodene otopine Na-bisulfita. Poslije razblaživanja sa metilenkloridom, organski sloj se odvoji i ispere zasićenom vodenom otopinom Na-bikarbonata, vodom i zasićenom otopinom soli. Organski sloj se zatim osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira, da bi se dobio spoj iz naslova u vidu bijele pjene (390 mg, 90 %).
H) Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Otopina benziloksiamida 3-egzo-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (390 mg, 0,74 mmol) u metanolu (20 ml) tretira se sa 5 %-tnim paladijom na barij-sulfatu (195 mg) i hidrogenizira 3,5 sata na tlaku od 3 bara u ParrTM reaktoru uz mućkanje. Katalizator se uklanja propuštanjem kroz 0,45 µm najlonski filter pa se filtrat koncentrira do bijele pjene. Kristalizacijom iz smjese etilacetata i heksana dobiva se spoj iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (230 mg, 71 %).
Temperatura topljenja 134-139 °C.
1H NMR (d6-DMSO): δ 8,55 (br s, 1H); 7,76 (d, J=7,5 Hz, 2H); 7,30-7,26 (m, 2H); 7,20-7,16 (m, 2H); 7,09 (d, J=7,5 Hz, 2H); 4,13 (br s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,24 (d, J=14,3 Hz, 2H); 1,78-1,73 (m, 4H); 1,57-1,55 (m, 2H).
MS m/e 434 (M-H).
Daljnja potvrda strukture i stereokemije izvršena je kristalografijom X-zraka na monokristalu.
Primjer 3
Hidroksiamid 3-(4-fenoksibenzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo-[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
Pripremljen je istim postupkom kao u primjeru 2, upotrebom 4-fenoksifeniltiofenola u koraku E.
1H NMR (d6-DMSO): δ 8,54 (br s, 1H); 7,75 (d, J=8,9 Hz, 2H); 7,44-7,40 (m, 2H); 7,23-7,21 (m, 1H); 7,11-7,07 (m, 4H); 4,11 (br s, 2H); 3,38 (s, 2H); 2,22 (d, J=14,3 Hz, 2H); 1,80-1,70 (m, 4H); 1,60-1,50 (m, 2H).
MS m/e 416 (M-H).
Primjer 4
Hidroksiamid 3-egzo-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
Pripremljen je istim postupkom kao u primjeru 2, upotrebom 4'-fluorobifenil-4-tiola u koraku E.
1H NMR (d6-DMSO): δ 10,60 (br s, 1H); 8,58 (br s, 1H); 7,88-7,85 (m, 4H); 7,81-7,78 (m, 2H); 7,36-7,31 (m, 2H); 4,13 (br s, 2H); 3,47 (s, 2H); 2,25 (d, J=14,5 Hz, 2H); 1,80-1,76 (m, 4H); 1,60-1,55 (m, 2H).
MS m/e 418 (M-H).
Primjer 5
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksa-biciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline
A) 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilna kiselina
U gustu suspenziju natrij-hidrida (180 mg, 7,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodaje se na sobnoj temperaturi 4-(4-klorofenoksi)tiofenol (2,07 g, 6,8 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 45 minuta. Dodaje se čvrsti 3',8-dioksaspiro[biciklo[3,2,1]oktan-3,1'-ciklobutan]-2'-on (1,04 g, 6,2 mmol) i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se ugasi vodenom 1N otopinom HCl i dva puta ekstrahira metilenkloridom. Kombinirani organski ekstrakti se operu zasićenom otopinom soli, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do čvrste supstance. Trituriranjem sa dietil eterom dobiva se, poslije filtriranja, spoj iz naslova u vidu bijele čvrste supstance (1,47 g, 59 %).
B) Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo-[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
U gustu suspenziju 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (1,47 g, 3,63 mmol) u metilenkloridu (20 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje u kapima oksalilklorid (0,8 ml, 9,2 mmol) i N,N-dimetilformamid (1 kap). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Poslije isparavanja isparljivih materija pod vakuumom, ostatak se otopi u metilenkloridu (20 ml), ohladi na 0 °C i tretira ukapavanjem O-trimetilsililhidroksilaminom (1,35 ml, 11,0 mmol). Nastala smjesa se miješa 3,5 sata na sobnoj temperaturi, ohladi u ledenoj kupki i ugasi dodatkom vodene otopine 1N HCl, uz miješanje još 30 minuta na 0 °C. Poslije razblaživanja etilacetatom, organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i zasićenom otopinom soli, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira, radi dobivanja spoja iz naslova u vidu bijele pjene (1,52 g, 100 %).
C) Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo-[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline
OksonTM (4,2 g, 8,63 mmol) se dodaje u otopinu hidroksiamida 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi) fenilsulfanilmetil]-8-oksabiciklo-[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline (1,52 g, 3,63 mmol) u smjesi vode (30 ml), metanola (40 ml) i tetrahidrofurana (12 ml). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, razblaži vodom i dva puta ekstrahira etilacetatom. Kombinirani organski ekstrakti se isperu zasićenom otopinom soli, osuše iznad magnezij-sulfata i koncentriraju do pjene, iz koje kromatografijom na silikagelu (4 % metanol u kloroformu je eluent) izolira spoj iz naslova (846 mg, 52 %).
1H NMR (d6-DMSO): δ 10,58 (br s, 1H); 8,53 (br s, 1H); 7,76 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,46 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,15-7,11 (m, 4H); 4,11 (br s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,22 (d, J=14,3 Hz, 2H); 1,76-1,71 (m, 4H); 1,57-1,55 (m, 2H).
MS m/e 450 (M-H).
Claims (27)
1. Spoj formule
[image]
naznačen time što
Z je >CH2 ili >NR1;
R1 je vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil ili grupa formule
[image]
;
n je cijeli broj između 1 i 6;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril;
pri čemu svaki (C6-C10)arilni ili (C2-C9)heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril može opciono biti supstituiran na bilo kojem atomu ugljika u prstenu koji je sposoban formirati dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu, koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ima stereokemiju prikazanu formulom
[image]
.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Z je CH2.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Z je CH2.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Z je >NR1, i R1 je grupa formule
[image]
,
u kojoj n je 2.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Z je >NR1, i R1 je grupa formule
[image]
,
u kojoj n je 2.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Z je >NR1, i R1 je vodik.
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Z je >NR1, i R1 je vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
10. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
11. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
12. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
13. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
14. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što Q predstavlja (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje svaki arilni ili heteroarilni ostatak navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može biti opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
16. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
17. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
18. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
19. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
20. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što Q predstavlja fenil, piridiloksifenil ili fenoksifenil opciono supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C3)alkil.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni spoj bira iz grupe koju čine:
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-flourofenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-flourofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-(4-fenoksibenzensulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline;
Hidroksiamid 3-egzo-(4'-fluorobifenil-4-sulfonilmetil)-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline; i
Hidroksiamid 3-egzo-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilmetil]-8-oksabiciklo[3,2,1]-oktan-3-karboksilne kiseline.
22. Farmaceutski preparat za tretiranje stanja odabranih iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalno oboljenje utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, oboljenje kronične pulmonarne opstrukcije, Alzheimer-ova bolest, toksičnost pri transplantaciji organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzibilnost, rak, ulceracija tkiva, restenoza, periodontalno oboljenje, bulozna epidermoliza, osteoporoza, labavljenje umjetnog implantanata zgloba, ateroskleroza (uključujući aterosklerotično otkidanje plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemia, povreda glave, povreda leđne moždine, neuro-degenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povreda rožnjače, makularna degeneracija, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsa i septični šok, kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji od količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u takvom tretmanu i farmaceutski prihvatljivog nosača.
23. Postupak tretiranja stanja odabranog iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalno oboljenje utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, oboljenje kronične pulmonarne opstrukcije, Alzheimer-ova bolest, toksičnost pri transplantaciji organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzibilnost, rak, ulceracija tkiva, restenoza, periodontalno oboljenje, bulozna epidermoliza, osteoporoza, labavljenje umjetnog implantanata zgloba, ateroskleroza (uključujući aterosklerotično otkidanje plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemia, povreda glave, povreda leđne moždine, neuro-degenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povreda rožnjače, makularna degeneracija, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsa i septični šok, kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji od ordiniranja spomenutom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u tretmanu takvog stanja.
24. Farmaceutski preparat za tretman stanja koje se može tretirati inhibicijom matričnih metaloproteniaza kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji od količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u takvom tretmanu i farmacetski prihvatljivog nosača.
25. Farmaceutski preparat za tretman stanja koje se može tretirati inhibicijom reprolizina kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji od količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u takvom tretmanu i farmacetski prihvatljivog nosača.
26. Postupak inhibicije matričnih metaloproteinaza kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u ordiniranju navedenom sisavcu efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.
27. Postupak inhibicije reprolizina kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u ordiniranju navedenom sisavcu efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8130998P | 1998-04-10 | 1998-04-10 | |
| PCT/IB1999/000503 WO1999052910A1 (en) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | Bicyclic hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000647A2 true HRP20000647A2 (en) | 2001-06-30 |
Family
ID=22163367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000647A HRP20000647A2 (en) | 1998-04-10 | 2000-10-03 | Bicyclic hydroxamic acid derivatives |
Country Status (43)
Families Citing this family (267)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
| PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
| GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
| US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
| US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
| US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
| US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| JPWO2003045433A1 (ja) * | 2001-11-29 | 2005-04-07 | 日本オルガノン株式会社 | 心機能不全治療薬 |
| BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
| PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| PL377713A1 (pl) | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
| AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋのインヒビター |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
| CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2010079443A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
| JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
| CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| US9145407B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-29 | Pfizer Limited | Sulfonamide compounds |
| WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
| SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
| EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑 |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
| JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤 |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
| CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
| CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
| WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
| RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
| BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法 |
| JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
| CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
| EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
| CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
| JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538117A (en) * | 1968-03-07 | 1970-11-03 | Dow Chemical Co | 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same |
| US4221721A (en) * | 1979-06-27 | 1980-09-09 | International Flavors & Fragrances Inc. | 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof |
| US4588821A (en) * | 1984-06-15 | 1986-05-13 | Shell Oil Company | 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
| US5204333A (en) * | 1989-01-24 | 1993-04-20 | Larkin John P | Pesticidal compounds |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| DK0780386T3 (da) * | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
| US6077864A (en) * | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469401A patent/PA8469401A1/es unknown
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7011233A patent/KR100390118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ID IDW20002032A patent/ID26089A/id unknown
- 1999-03-24 CA CA002327723A patent/CA2327723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 HU HU0102094A patent/HUP0102094A3/hu unknown
- 1999-03-24 BR BR9909565-3A patent/BR9909565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CN CN99804959A patent/CN1296488A/zh active Pending
- 1999-03-24 WO PCT/IB1999/000503 patent/WO1999052910A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 SI SI9930378T patent/SI1070069T1/xx unknown
- 1999-03-24 US US09/402,259 patent/US6110964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 ES ES99907795T patent/ES2201677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 JP JP2000543467A patent/JP4242069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 DE DE69909613T patent/DE69909613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 UA UA2000105719A patent/UA53786C2/uk unknown
- 1999-03-24 PL PL99343522A patent/PL343522A1/xx unknown
- 1999-03-24 AU AU27419/99A patent/AU740664B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 CZ CZ20003738A patent/CZ20003738A3/cs unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02953T patent/TR200002953T2/xx unknown
- 1999-03-24 YU YU57600A patent/YU57600A/sh unknown
- 1999-03-24 EA EA200000920A patent/EA200000920A1/ru unknown
- 1999-03-24 AT AT99907795T patent/ATE245158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PT PT99907795T patent/PT1070069E/pt unknown
- 1999-03-24 NZ NZ506805A patent/NZ506805A/en unknown
- 1999-03-24 SK SK1490-2000A patent/SK14902000A3/sk unknown
- 1999-03-24 IL IL13863199A patent/IL138631A0/xx unknown
- 1999-03-24 DK DK99907795T patent/DK1070069T3/da active
- 1999-03-24 EP EP99907795A patent/EP1070069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 PE PE1999000269A patent/PE20000412A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 TW TW088105440A patent/TW542839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 MA MA25529A patent/MA26620A1/fr unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99055A patent/TNSN99055A1/fr unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990059A patent/DZ2758A1/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001504A patent/AP1047A/en active
- 1999-04-08 AR ARP990101599A patent/AR017730A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 HN HN1999000045A patent/HN1999000045A/es unknown
- 1999-04-09 ZA ZA9902630A patent/ZA992630B/xx unknown
- 1999-04-09 CO CO99021091A patent/CO5080804A1/es unknown
- 1999-05-05 SA SA99200090A patent/SA99200090A/ar unknown
-
2000
- 2000-09-08 IS IS5618A patent/IS5618A/is unknown
- 2000-10-03 HR HR20000647A patent/HRP20000647A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 OA OA1200000274A patent/OA11497A/en unknown
- 2000-10-09 NO NO20005077A patent/NO20005077L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-07 BG BG104919A patent/BG104919A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000647A2 (en) | Bicyclic hydroxamic acid derivatives | |
| JP3627973B2 (ja) | ジオキソシクロペンチル・ヒドロキサム酸 | |
| HRP20000648A2 (en) | (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides | |
| US6156798A (en) | Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| JP3784645B2 (ja) | ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
| JP3828748B2 (ja) | ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
| MXPA00009901A (en) | Bicyclic hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00003181A (en) | Dioxocyclopentyl hydroxamic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030120 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |