JPWO2003045433A1 - 心機能不全治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
アダム(ADAM;A Disintegrin And Metalloprotease)とは、その名の通りシステイン残基を多く含むディスインテグリン様ドメインと金属プロテアーゼ様ドメインを含む分子であり、プロテアーゼ活性のみならず接着分子活性をも発揮し得る機能性タンパク質として注目を集めている。
本願発明は、このアダム分子、より詳しくは、アダム12のプロテアーゼ活性を阻害することにより、ヘパリン結合性EGF(上皮増殖因子)様増殖因子(以下、HB−EGFと略記する)の可溶化を抑制する作用を有する化合物を有効成分とする、心肥大に伴う心機能不全治療薬に関する。
(背景技術)
現在までにアダムファミリーに属する20種以上の分子が報告されている〔例えば、アダム17/Nature,385,729(1997),ibid.,385,733(1997);アダム9/J.Cell Biol.,132,717(1996);アダム10/Biochem.J.317,45(1996),;アダム12/Nature,377,652(1995);アダム15/J.Biol.Chem.,271,4593(1996);アダム20/Gene,206,273(1998)等〕。
これらの多くは膜貫通型ドメインを有して細胞膜に局在し、細胞表面における分子制御に極めて重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。例えば、アダム17は腫瘍壊死因子(TNF)の転換酵素(可溶化酵素)として知られている。また、アダム10はノッチシグナル(Notch signal)の制御に関与し、神経形成に重要な役割を果たしている他、膜タンパクのプロセシング、更には細胞外マトリックス成分の分解への関与も示唆されている。アダム12がプロテアーゼ活性を有することは既に知られているが、その生理的意義は不明である。
これらアダム分子によるプロセシングの標的分子のひとつに成長因子がある。今日までに種々の成長因子ファミリーが知られているが、例えば、EGF受容体(EGFR)リガンドの成長因子ファミリー(EGFの他、HB−EGF、トランスフォーミング成長因子−α、アンフィレギュリン、エピレギュリン等)は、いずれも膜結合型として生体内で合成された後、プロセシングを受けて可溶化されることが知られている。成長因子の可溶化酵素について、イズミ(izumi)等は、HB−EGFの可溶化プロセスにアダム9が関与することを述べている〔EMBO J.,17,7260−7272(1998)〕。
最近、成長因子が心肥大を引き起こす因子のひとつとして注目されている。心肥大は、本来、種々の負荷に対する心臓の適応反応であるが、長期にわたる心肥大は慢性的な心機能障害や突然死にも関連するのでそのメカニズム解明は重要である。
フェニレフリン、アンジオテンシンII、エンドセリン−1のような血管収縮性薬物が心肥大を引き起こすことが既に知られている。これらの薬物はいずれもG−タンパク連結受容体(GPCR)に結合した後、一連のシグナル伝達を介してタンパク合成を刺激し心肥大を引き起こすことが知られている。
このGPCRにより開始される一連のシグナル伝達系にEGFRの活性化が関与している例が種々の細胞で報告されている。例えば、エグチ(Eguchi)等は、ラットの血管平滑筋細胞を用いた実験からアンジオテンシンIIがGPCRに結合した後、EGFRのリン酸化を生じさせることを示した〔J.Bio.Chem.,273,8890−8896(1998)〕。また、プレンツェル(Prenzel)等は、GPCRの活性化によりHB−EGFにおける前駆体からの可溶化プロセスが促進され、生じた活性化HB−EGFがEGFRと結合してこれを活性化するスキームを提出し、HB−EGFの可溶化プロセスをブロックすることによりGPCRを介して誘起されるEGFR活性化を阻害できることを示した〔Nature,402,884(1999)〕。
(発明の開示)
本願発明の目的は、心肥大に伴う、心機能不全の新たな治療薬を提供することにある。
発明者等は、心筋細胞においてHB−EGFの可溶化酵素阻害剤(PCT国際公開公報WO01/70269)がEGFRのリン酸化に及ぼす影響を調べたところ、フェニレフリン、アンジオテンシンII、エンドセリン−1によるEGFRのリン酸化は阻害を受けるが、リコンビナントHB−EGF(可溶化されたHB−EGF)によるリン酸化は影響されないことを見出した。フェニレフリン、アンジオテンシンII、エンドセリン−1によるEGFRのリン酸化は、HB−EGFの中和抗体によっても阻害を受けることから、可溶化されたHB−EGFがEGFRの活性化に寄与していることが明らかとなった。
次いで、発明者等は、心筋細胞においてHB−EGFの可溶化を担っている酵素の同定を行った。HB−EGFの可溶化がプロテインキナーゼCのδフォーム(PKCδ)を介することが知られているので、PKCδとの結合能を指標としてヒト心臓cDNAライブラリーをスクリーニングし、可溶化酵素がアダム12であることを明らかにした。
次に、心肥大モデルマウスにおいて、可溶化酵素阻害剤が心肥大および心機能に及ぼす効果を確認した(後記試験例1〜3参照)。
以上の結果より、本願発明者らは、心肥大には可溶型のHB−EGFが極めて重要な働きをしていることを見い出し、この産生を阻害すれば心肥大に基づく心機能不全の治療に有効であることを確認して本願発明を完成した。
(発明を実施するための最良の形態)
本発明の心機能不全治療剤は、アダム分子のプロテアーゼ活性に対する阻害剤、特に、心筋細胞におけるHB−EGFの可溶化酵素であるアダム12のプロテアーゼ活性を阻害する化合物を有効成分とする。その有効成分としては、ヒトにおいてアダム12のプロテアーゼ活性を阻害する化合物であれば特に限定はされないが、例えば、PCT国際公開公報(WO97/31109号)に開示されたメルトリン(アダム12の別名;Meltrin α)のアンタゴニストであってアダム12のプロテアーゼ活性を阻害し得るものは本発明の心機能不全治療剤として用いることができる。その他、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤として知られている多くのヒドロキサム酸化合物がアダムのプロテアーゼ活性を阻害することが知られており(例えば、米国特許6110964号、同6114361号、同6156798号、同6197810等)、MMP阻害作用を有するヒドロキサム酸化合物も本発明の心機能不全治療剤として用いることができる。また、以下の化合物も本発明の心機能不全治療剤として用いることができる。
1)4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(特開平7−101925号)
2)[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド(PCT国際公開公報WO97/9066号)
3)[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチルサクシニル]−L−3−(1−ナフチル)アラニン−N−メチルアミド〔Bioorg.Med.Chem.,5,765−778(1997)〕
4)[4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルメチル)サクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド〔Bioorg.Med.Chem.,5,765−778(1997)〕
5)4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソプロピル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルアラニン−N−メチルアミド〔Drug Design and Discovery,16,119−130(1999)〕
6)4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルアラニン−N−メチルアミド(米国特許4743587号)
これらの化合物は、経口又は非経口で人間に投与することができる。
経口投与の剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤の他、シロップ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。これらの製剤は常法によって製剤可能であり、錠剤、顆粒剤、散剤又は細粒剤は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤を適宜カプセルに充填することにより製造される。又、シロップ剤は白糖、カルボキシセルロース等を含む水溶液に上記化合物又はその薬学的に許容される塩を溶解又は懸濁して製造され、軟カプセル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等に前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟カプセルに充填して製造される。
非経口投与の剤形としては、注射剤の他、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、例えば注射剤は、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル又はバイヤルに封入することによって製造される。又、軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等の基剤に前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を加え、必要に応じて乳化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
本発明の薬剤の投与量は、剤型、患者の年齢、性別若しくは体重又は症状によっても異なるが、一般には、有効成分として0.1〜600mg/kg体重/日、好ましくは10〜200mg/kg体重/日が適量であり、これを1日1回または2〜4回に分けて投与する。
本発明の薬剤は、心肥大モデルマウスにおいて心肥大を有意に抑制し、また心機能の回復効果を示した(試験例1〜3)。組織学的検査によっても線維症または筋原線維の分解等は認められない。よって、本発明の薬剤は心肥大に伴う心機能不全の治療薬として有用である。
試験例1 心肥大抑制効果(左心室壁の厚さの変化)
1.供試化合物
化合物a:4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(特開平7−101925号)
2.試験方法
胸部大動脈狭窄マウス(TACマウス)を用いて、左右頸動脈間に収縮期圧でおよそ45mmHgの血圧傾斜を作製し、圧負荷により形成される、後部左心室壁の肥厚に及ぼす供試化合物の影響を観察した。
TACマウスは、8週齢、体重20−25gのC57BL/6J雄性マウスを用い、左右頸動脈間の大動脈に隣接する部位において27−ゲージ針と縫合糸を用いて横行大動脈の縮窄をすることにより作製した。
化合物aは、0.5%カルボキシメチルセルロースに懸濁して、TACマウスに対して1日あたり100mg/kgを4週間腹腔内投与し、心エコー図測定により左心室壁の厚さを測定した。
3.試験結果
測定結果を表1に示す。
偽処置群に対する化合物非投与群、及び化合物非投与群に対する化合物投与群の測定値の有意差検定を実施して、結果をそれぞれ*及び†で表した。
* P<0.05
† P<0.05
供試化合物は、明らかに左心室壁の肥厚を抑制する効果を示した。
試験例2 心肥大抑制効果(心臓重量の変化)
1.供試化合物
化合物a:4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(特開平7−101925号)
2.試験方法
試験例1のTACマウスにおいて、4週後に体重および心臓重量を測定した。
3.試験結果
測定結果を表2に示す。
【表2】
偽処置群に対する処置群、及び化合物非投与群に対する化合物投与群の測定値の有意差検定を実施して、結果をそれぞれ*及び†で表した。
* P<0.05
† P<0.05
供試化合物は、明らかに心臓重量の増加を抑制する効果を示した。
試験例3 心機能の保護効果
1.供試化合物
化合物a:4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(特開平7−101925号)
2.試験方法
試験例1に同じ。
2週間経過後および4週間経過後に、心エコー図測定により心筋収縮率を測定した。
3.試験結果
測定結果を表3に示す。
【表3】
偽処置群に対する処置群、及び化合物非投与群に対する化合物投与群の測定値の有意差検定を実施して、結果をそれぞれ*及び†で表した。
* P<0.05
† P<0.05
供試化合物は、明らかに心筋収縮率の低下を抑制する効果を示した。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
錠剤の製造
以下の通り、1錠中に4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(化合物a)100mgを含有する錠剤を得る。
[処方]
[操作]
主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを混合し、これに水50重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し1錠250mgに打錠する。
実施例2
顆粒剤の製造
以下の通り、4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(化合物a)を含有する顆粒剤を得る。
[処方]
[操作]
主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これに水120重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を20メッシュの篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、500mg中に主薬200mgを含有する顆粒剤を得る。
実施例3
カプセル剤の製造
以下の通り、1カプセル中に4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(化合物a)100mgを含有するカプセル剤を得る。
[処方]
[操作]
上記の各成分を充分混合して、この混合末の200mg宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。
実施例4
注射剤の製造
4−(N−ヒドロキシアミノ)−2(R)−イソブチル−3−メチルサクシニル]−L−フェニルグリシン−N−メチルアミド(化合物a)0.5重量部およびソルビット5重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解し、100重量部とし、この水溶液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに5gずつ充填し、溶閉後、120℃で15分間滅菌処理して1アンプル中に化合物a25mgを含有する注射剤を得る。
Claims (3)
- アダム分子のプロテアーゼ活性に対する阻害剤を有効成分とする、心肥大に伴う心機能不全の治療薬。
- アダム分子のプロテアーゼ活性に対する阻害剤がマトリクスメタロプロテアーゼ阻害活性を有するヒドロキサム酸化合物である、請求項1の治療薬。
- アダム分子がアダム12である請求項1又は2の治療薬。
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