JP2002511471A - 二環式ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
二環式ヒドロキサム酸誘導体Info
- Publication number
- JP2002511471A JP2002511471A JP2000543467A JP2000543467A JP2002511471A JP 2002511471 A JP2002511471 A JP 2002511471A JP 2000543467 A JP2000543467 A JP 2000543467A JP 2000543467 A JP2000543467 A JP 2000543467A JP 2002511471 A JP2002511471 A JP 2002511471A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- alkoxy
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
ロプロテイナーゼ(MMP又はマトリキシンとも呼ばれる)及びメチンシンズ(m
etzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシン(adamylsin)としても知ら
れる)サブファミリーに属するものの阻害剤である(Rawlings等,Me thods in Enzymology, 248,183〜228(1995
)及びStocker等,Protein Science,4,823〜84
0(1995))。酵素のMMPサブファミリーは現在、17要素(MMP−1
、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−1
0、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15
、MMP−16、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−20)
を包含する。MMP’sは細胞外マトリックス・タンパク質のターンオーバー(tu
rn- over)の調節におけるそれらの役割のために最も周知であり、このようなも
のとして例えば生殖、発達及び分化のような正常な生理的プロセスに重要な役割
を果たしている。さらに、MMP’sは異常な結合組織ターンオーバーが生じて
いる多くの病的な状態において発現される。例えば、MMP−13、II型コラ
ーゲン(軟骨中の主要なコラーゲン)の分解に強力な活性を有する酵素が変形性
関節症軟骨に過度発現することが実証されている(Mitchell等,J.C lin.Invest. 97,761(1996))。他のMMPs(MMP−
2、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−12)も変形性関節症軟骨
に過度発現し、これらのMMP’sの一部又は全ての阻害は例えば変形性関節症
又は慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な加速された軟骨減損を緩慢に
するか又は阻止すると期待される。
ナーゼ)として知られ(Wolfberg等,J.Cell Biol.,13
1,275〜278(1995))、メタロプロテイナーゼ様ドメインの他にジ
スインテグリン・ドメインを含有する。現在までに、23種類の異なるADAM
’sが同定されている。
最も良く知られたADAMである。ADAM−17(TACE)は細胞結合腫瘍
壊死因子−α(TNF−α、カケクチンとしても知られる)の切断の原因である
。TNF−αは多くの感染性及び自己免疫疾患に関与することが認められている
(W.Friers,FEBS Letters,285,199(1991)
)。さらに、TNF−αが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主
要なメディエーターであることが判明している(Spooner等,Clini cal Immunology and Immunopathology, 6
2 S11(1992))。TNF−αの2つの型、相対分子質量26,000
(26kD)のII型膜タンパク質と、細胞結合タンパク質からの特異的タンパ
ク質分解切断によって得られる可溶性17kD形とが存在する。TNF−αの可
溶性17kD形は細胞によって放出され、TNF−αの有害な効果に関連する。
TNF−αのこの形は合成部位から離れた部位において作用することもできる。
したがって、TACEの阻害剤は可溶性TNF−αの形成を防止し、この可溶性
因子の有害な作用を防止する。
アグリカナーゼ(aggrecanase)の強力な阻害剤である。アグリカナーゼもADA
M であると考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減損は例えば変形性
関節症及び慢性関節リウマチのような関節疾患の進行における重要な要因であり
、アグリカナーゼの阻害はこれらの疾患における軟骨減損を緩慢にするか又は阻
止すると期待される。
(Kuno等,J.Biol.Chem.,272,556〜562(1997
))と、ADAM’s10、12及び15(Wu等,Biochem.Biop hys.Res.Comm., 235,437〜442(1997))とを包含
する。ADAM’sの発現、生理的基質及び疾患関連についての知識が増加する
につれて、このクラスの酵素を阻害することの役割の完全な重要性が理解される
であろう。
は、関節炎(変形性関節症と慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis))を包含
する)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉
塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応
、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨
粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症(アテローム硬化性プラ
ク破壊を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する)、う
っ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(
急性及び慢性)、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、
うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害(cerebral amyloid angiop
athy)、ノートロピック又は認識昂揚(nootropic or cognition enhancement)、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成(ocular angiogenesis)、角膜
損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移
、角膜瘢痕形成、強膜炎、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及びメタロプロ
テイナーゼ若しくはADAM発現を特徴とする他の疾患を包含する。
を用いる方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
発現することが理解される。このようなものとして、個々のADAM’s及び/
又はMMP’sに対して特異的な選択性を示す阻害剤が個々の疾患に対して好ま
しいと考えられる。例えば、慢性関節リウマチは過度のTNFレベルと、関節マ
トリックス構成成分の減損とを特徴とする炎症性関節疾患である。この場合に、
例えばMMP−13のようなMMP’sのみでなくTACE及びアグリカナーゼ
をも阻害する化合物が好ましい療法であると考えられる。これとは対照的に、例
えば変形性関節症のような低炎症性(less inflammatory)関節疾患の場合には、
例えばMMP−13のようなマトリックス分解性MMP’sを阻害するがTAC
Eを阻害しない化合物が好ましいと考えられる。
害剤を設計することができることも発見している。詳しくは、例えば、本発明者
は、MMP−1よりも優先してマトリックス・メタロプロテアーゼ−13(MM
P−13)を選択的に阻害する分子を設計することに成功している。
くは、PCT公開公報WO96/33172(1996年10月24日発行)は
、MMP阻害剤として有用である環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸
に関する。米国特許第5,672,615号、PCT公開公報WO97/208
24、PCT公開公報WO98/08825、PCT公開公報WO98/270
69、及び“アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体”なる名称のPCT公開
公報WO98/34918(1998年8月13日発行)は全て、MMP阻害剤
として有用である環状ヒドロキサム酸に関する。PCT公開公報WO96/27
583とPCT公開公報WO98/07697(それぞれ、1996年3月7日
と1998年2月26日に発行)はアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する
。PCT公開公報WO98/03516(1998年1月29日発行)は、MM
P活性を有するホスフィネート類に関する。“N−ヒドロキシ−b−スルホニル
プロピオンアミド誘導体”なる名称のPCT公開公報WO98/34915(1
998年8月13日発行)は、MMP阻害剤として有用なプロピオニルヒドロキ
サミドに関する。“アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体”なる名称
のPCT公開公報WO98/33768(1998年8月6日発行)は、N−非
置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。“環状スルホン誘導体
”なる名称のPCT公開公報WO98/30566(1998年7月16日発行
)は、MMP阻害剤としての環状スルホンヒドロキサム酸に関する。米国仮特許
出願第60/55208号(1997年8月8日出願)はMMP阻害剤としての
ビアリールヒドロキサム酸に関する。“アリールオキシアリールスルホニルアミ
ノヒドロキサム酸誘導体”なる名称の米国仮特許出願第60/55207号(1
997年8月8日出願)はMMP阻害剤としてのアリールオキシアリールスルホ
ニルヒドロキサム酸に関する。“変形性関節症及び他のMMP仲介障害の治療の
ためのMMP−13選択的阻害剤の使用”なる名称の米国仮特許出願第60/6
2766号(1997年10月24日出願)は、炎症及び他の障害を治療するた
めのMMP−13選択的阻害剤の使用に関する。米国仮特許出願第60/682
61号(1997年12月19日出願)は、脈管形成及び他の障害を治療するた
めのMMP阻害剤の使用に関する。上記で参考文献として挙げた公報及び出願の
各々はその全体において本明細書に援用される。
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(
C1−C6)アルキル、又は式:
)で示される基であり;Qは(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、
(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アル
キル、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)ア
リールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6
)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)ア
リール(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリ
ール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C 6 −C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C2−C9
)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C2
−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(
C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(
C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C 10 )アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘ
テロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C 2 −C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1
−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(
C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C 1 −C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオ
キシ(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、又は(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールであり、この場
合、前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)
アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C 10 )アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(
C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C1 0 )アリール、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C1 0 )アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリ
ール(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(
C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ル(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール
、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)ア
リール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール
(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1
−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール
オキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10
)アリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、
(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(
C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(
C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール
、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、
(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリー
ル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル(C6−C10)ア
リール、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−
C9)ヘテロアリールの各(C6−C10)アリール又は(C2−C9)ヘテロアリー
ル部分は、付加的結合を形成することができる環炭素原子のいずれかの上で、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ペ
ルフルオロ(C1−C3)アルキル、ペルフルオロ(C1−C3)アルコキシ及び(
C6−C10)アリールオキシから独立的に選択された1個以上の置換基/環によ
って置換されてもよい]で示される化合物又はその製薬的に受容される塩に関す
る。
の上記塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒
性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、
酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石
酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)[即ち、1,1’−メチレン
−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]を形成する酸である。
製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、この
ような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基塩は
、非限定的に、例えばアルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム
)と、アルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)と、
アンモニウムのような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩、又は例えば
N−メチルグルカミン−(メグルミン)、トリメチル−アンモニウム若しくはジ
エチルアンモニウム塩のような水溶性アミン付加塩、及び例えばトリス−(ヒド
ロキシルメチル)メチルアンモニウム塩のような低級アルカノールアンモニウム
塩、及び製薬的に受容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。
枝鎖又は環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラジカルを
包含する。 本明細書で用いる、“アルコキシ”なる用語は、O−アルキル基を包含し、こ
の場合“アルキル”は上記で定義した通りである。 本明細書で用いる、“アリール”なる用語は、他に指示しない限り、例えばフ
ェニル又はナフチルのような、芳香族炭化水素から水素1個を除去することによ
って誘導される有機ラジカルを包含する。
香族複素環化合物から水素1個を除去することによって誘導される有機ラジカル
、例えば、ピリジル、フリル、ピロイル(pyroyl)、チエニル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、
キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンズオキサゾリル
を包含する。好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル、チエニル、イソチア
ゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
又はオキサゾリルを包含する。最も好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル
又はチエニルを包含する。
−(C=O)−で示されるラジカルを包含し、式中Rはアルキル、アルコキシ、
アリール、アリールアルキル又はアリールアルコキシであり、“アルキル”又は
“アリール”なる用語は上記で定義した通りである。 本明細書で用いる、“アシルオキシ”なる用語は、O−アシル基を包含し、こ
の場合“アシル”は上記で定義した通りである。
形又はエナンチオマー形として存在する。本発明は式I化合物の全ての光学異性
体、互変異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物に関する。 好ましくは、式I化合物は式:
ロアリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C 6 −C10)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)
ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ
(C6−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、
クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフル
オロ(C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置
換されてもよい式I化合物である。
アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから
独立的に選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピ
リジルオキシフェニル(より好ましくは、4−ピリジル)又はフェノキシフェニ
ルである式I化合物を包含し、より好ましくは置換基はフルオロ、クロロ、(C 1 −C6)アルコキシ又は(C1−C6)アルキルから選択され、最も好ましくは置
換基は4−位置に存在する。
−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−エキソ−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルメチル]
−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−(4−フェノキシベンゼンスルホニルメチル)−8−オキサビシクロ[3
.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(4’−フルオロビフェニル−4−ベンゼンスルホニルメチル)
−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド;及び 3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−
8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド。
クロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ
]−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミド; 3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−
8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド; 3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(3−エンド
−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イ
ル)アミノ]プロピオン酸; 3−[[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(3−エンド
−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イ
ル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル; 3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(3−エン
ド−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)アミノ]プロピオン酸; 3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(3−エン
ド−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル; 3−エキソ−{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]メチ
ルアミノ}−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒド
ロキシアミド; 3−エンド−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]
−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド; 3−エキソ−{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ピリ
ジン−3−イルメチルアミノ}−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−
3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミ
ノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシ
アミド; 3−エキソ−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−8−オキサ
ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルメチル)−8−オキサ
ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−{メチル−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホ
ニル]アミノ}−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸
ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−8−オキサビシク
ロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(4−メトキシベンゼンスルホニルメチル)−8−オキサビシク
ロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニルアミノ)
−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド; 3−エキソ−(4−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ)−8−オキサビシ
クロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル
]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−エキソ−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ
]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−
8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
; 3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−
8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
; 3−[[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−(3−エン
ド−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−
イル)アミノ]プロピオン酸; 3−[(3−エンド−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサビシクロ[3.2
.1]オクタ−3−イル)−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]プ
ロピオン酸; 3−エキソ−{[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]ピリ
ジン−3−イルメチルアミノ}−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−
3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−[(4−フェノキシベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イルメ
チルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド; 3−エキソ−{メチル[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニ
ル]アミノ}−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド; 3−エキソ−(5−イソオキサゾル−3−イル−チオフェン−2−スルホニル
アミノ)−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロ
キシアミド;及び 3−エキソ−(5−フェニルチオフェン−2−スルホニルアミノ)−8−オキ
サビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
性関節リウマチを包含する)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレ
ルギー性接触過敏症、癌(例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び前立腺癌を含めた
固体腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を含めた造血性悪性疾患)、組織潰瘍化、再
狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム
硬化症(アテローム硬化性プラク破壊を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及
び脳大動脈瘤を包含する)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外
傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及び慢性)、自己免疫障害、ハンチングトン
病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管
障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈
管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増
殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、AIDS、敗血症、敗血症性ショック及
び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群から選択された状
態の治療用薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の式I化合物又はそ
の製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組
成物に関する。
与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ
、又は(b)哺乳動物レプロリシン(例えば、アグリカナーゼ若しくはADAM
’s TS−1、10、12、15及び17、最も好ましくはADAM−17)
の阻害用薬剤組成物であって、式I化合物又はその製薬的に受容される塩の有効
量を含む前記薬剤組成物に関する。
性関節リウマチを包含する)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレ
ルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょ
う症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症(アテローム硬化性プラク破壊
を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する)、うっ血性
心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及
び慢性)、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病
、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治
癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎
、AIDS、敗血症、敗血症性ショック並びにメタロプロテイナーゼ活性を特徴
とする他の疾患及び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群
から選択された状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式
I化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む前
記方法に関する。
与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ
、又は(b)哺乳動物レプロリシン(例えば、アグリカナーゼ若しくはADAM
’s TS−1、10、12、15及び17、好ましくはADAM−17)の阻
害方法であって、式I化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記哺乳
動物に投与することを含む前記方法に関する。
。本発明はさらに、マトリックス・メタロプロテイナーゼの阻害又は哺乳動物レ
プロリシンの阻害によって治療又は予防することができる障害の治療又は予防方
法であって、式I化合物のプロドラッグを投与することを含む前記方法をも包含
する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式I化合物
をプロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は
2個以上(例えば、2、3又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチ
ド結合を介して式I化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結
合している化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に3文字記号によって表示
される20種類の天然生成アミノ酸を包含し、さらに4−ヒドロキシプロリン、
ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、3
−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン
、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニン・スルホンを包含す
る。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエ
ステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、式Iの上記置換基に共有
結合している化合物をも包含する。
するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合
に、本発明の化合物を該疾患に用いられる種々な既存の治療剤と組み合わせるこ
とができることを理解するであろう。
剤[例えば、抗TNFモノクローナル抗体及びTNF受容体免疫グロブリン分子
(例えば、Enbrel(登録商標)]、低用量メトトレキセート、レフニミド
、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口的若し
くは経口的金のような作用剤と組み合わせることができる。
いることもできる。組み合わせて用いるために適した作用剤は例えば標準非ステ
ロイド系抗炎症剤(以下ではNSAID’s)、例えばピロキシカム、ジクロフ
ェナック、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプ
ロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェ
ナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン(apazone)、ピラゾロン類、
例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、COX−2阻害
剤、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤並びに関節内療法、例えば
コルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン及びシンビスク(s
ynvisc)を包含する。
細胞傷害性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン(cis
-platinum)、エトポシド、タキソール(taxol)、タキソーテレ(taxotere)及びア
ルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗物質、例えばメトトレキセ
ートと組み合わせて用いることもできる。
下薬(lipid lowering agent)、例えばスタチン類(statins)、フィブレート類(fi
brates)、β−遮断薬、Ace阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニ
スト及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
aline))、抗パーキンソン病薬(例えば、デプレニル、L−ドーパ、レクイプ(
requip)、ミラテックス、MAOB阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン、c
omP阻害剤、例えばTasmar、A−2阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、
NMDAアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト、及
びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)、及び抗アルツハイマー病薬、例え
ばアリセプト(Aricept)、タクリン(tacrine)、COX−2阻害剤、プロペントフ
ィリン又はメトリフォナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる
。
はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤、例えばFK−506及びラパマ
イシン(rapamycin)と組み合わせて用いることもできる。
反応スキームと以下の考察とにおけるn、R1、R2、Q及びZは上記で定義した
通りである。
して、式I化合物は式II化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下
における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリ
ウム付き5%パラジウム又は炭素付き5%パラジウムを包含し、好ましくは硫酸
バリウム付き5%パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノー
ル又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールで
ある。上記反応は約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧の圧力において行うこと
ができる。上記反応のための適当な温度は約20℃(室温)から約60℃までの
範囲であり、好ましくは、温度は約20℃から約25℃まで(即ち、室温)の範
囲でありうる。この反応は約0.5時間〜約5時間内に、好ましくは約3時間内
に完成する。
(oxidant)との反応によって製造することができる。適当なオキシダントはメタ
−クロロ過安息香酸、過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムを包含し、好ましくは
メタ−クロロ過安息香酸である。適当な溶媒は例えば塩化メチレン又はクロロホ
ルムのようなハロゲン化溶媒を包含し、好ましくは塩化メチレンである。上記反
応のための適当な温度は約0℃から約60℃までの範囲であり、好ましくは、温
度は約20℃から約25℃まで(即ち、室温)の範囲でありうる。この反応は約
0.5時間〜約24時間内に、好ましくは約16時間内に完成する。
ヒドロキシアミン塩酸塩、活性化剤及び塩基との反応によって製造される。適当
な活性化剤は(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は1−(3−(ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは(ベンゾトリア
ゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン又は4−N,N−ジメチルアミノピリジンのような第3級アミンを包
含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約0℃
から約60℃までの範囲であることができ、好ましくは約50℃である。適当な
溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、例えば塩化メチレン若しくはクロロホル
ムのようなハロゲン化溶媒、例えばTHF若しくはジエチルエーテルのようなエ
ーテルを包含し、好ましくは、溶媒はN,N−ジメチルホルムアミドである。こ
の反応は約4時間〜約48時間内に、好ましくは約16時間内に完成する。
の式QSH(式中、Qは上記で定義した通りである)の化合物との反応によって
製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムアミド又は水素化カリウムを包
含し、好ましくは水素化ナトリウムである。適当な溶媒はエーテル(例えば、T
HF、ジエチルエーテル若しくは1,2−ジメトキシエタン)、又はN,N−ジ
メチルホルムアミドを包含し、好ましくは、溶媒はTHFである。上記反応は約
−78℃〜約0℃において、好ましくは約22℃(即ち、室温)において30分
間〜約24時間の期間、好ましくは約2時間行われる。
リジンの存在下の第3級アミン塩基(好ましくはトリエチルアミン)及び脱水剤
の存在下での脱水によって製造される。適当な脱水剤は無水トリフルオロメタン
スルホン酸、無水メタンスルホン酸、メタンスルホニルクロリド、p−トルエン
スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを包含し、好ましくはベン
ゼンスルホニルクロリドである。適当な溶媒はジエチルエーテル又はジクロロメ
タンを包含する。この反応は約−80℃〜約0℃において、好ましくは約0℃に
おいて行われる。この反応は約10分間〜4時間、好ましくは約1時間行われる
。
混合物中での例えば水酸化リチウムのような塩基によるケン化によって製造され
る。適当な溶媒混合物は水とメタノールとを包含するか、又は水とメタノールと
THFとを包含する。この反応は約60℃から約120℃までの温度において、
好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。この反応は約3
0分間〜24時間、好ましくは約16時間行われる。
造される。一般に、式VIII化合物の溶液を不活性芳香族溶媒、好ましくはベ
ンゼン又はトルエン中に溶解し、約−40℃〜−20℃において、好ましくは約
−40℃において冷却する。この***液に、−25℃未満の温度を維持する不活
性芳香族溶媒中の適当なヒンダード還元剤(hindered reducing agent)、好まし
くは水素化ジイソブチルアルミニウムを加える。添加が完了した後に、反応を0
℃未満に約3時間維持する。約−15℃において、プロトン性溶媒、好ましくは
エタノールを加える。約−15℃において約1時間撹拌した後に、水素化ホウ素
ナトリウムを加えて、反応を2〜24時間の期間、好ましくは約16時間撹拌し
ながら、ほぼ室温に温度上昇させる。
キシメチル化合物から、ヒドロキシメチル基とカルボン酸基とを有する炭素原子
周囲の立体化学を反対にすることができる一連の工程によって製造することがで
きる。詳しくは、式VIのエキソ−ヒドロキシメチル異性体を最初に対応ベンジ
ルエステルに転化させる。その後の、アルコールからカルボン酸へのJones
酸化とアルキル(メチル又はエチル)エステル形成は中間体の混合ベンジルアル
キルエステル(即ち、エキソエステルはメチル又はエチルであり、エンドエステ
ルはベンジルである)を生じる。次に、ベンジルエステルを水素化分解によって
取り出し、得られたカルボン酸をジボラン還元によってアルコールに還元して、
式VII化合物のエンド−ヒドロキシメチル異性体を得る。
、ベンゼンスルホニル又はトシルである式IX化合物から、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのような強塩基
の存在下での約4時間〜約24時間の範囲の時間、好ましくは約16時間にわた
るジメチルマロネート又はジエチルマロネートとの反応によって製造される。上
記反応の温度は約70℃〜約150℃の範囲であり、好ましくは約140℃であ
る。
ができる。 式QSHの化合物はJerry MarchのAdvanced Organ ic Chemistry 、360と589頁(第3版、1985)に記載され
るように、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリールとナトリウムスルフヒド
リド(sodium sulfhydride)との反応によって製造することができる。或いは、式
QSHの化合物はMarch、同上、601頁に記載されるように、アリールジ
アゾニウム塩とナトリウムスルフヒドリドとの反応によって製造することもでき
る。或いは、式QSHの化合物はMarch、同上、550頁に記載されるよう
に、グリニヤール試薬と硫黄との反応によって製造することもできる。或いは、
式QSHの化合物はMarch、同上、1107頁と1110頁に記載されるよ
うに、スルホニルクロリド、スルホン酸又はジスルフィドの還元によって製造す
ることもできる。
る。スキーム2に関して、式I化合物は式X化合物から、反応に不活性な溶媒中
での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当
な触媒は硫酸バリウム付き5%パラジウム又は炭素付き5%パラジウムを包含し
、好ましくは硫酸バリウム付き5%パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタ
ノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好まし
くはメタノールである。上記反応は約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧の圧力
において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約20℃(室温)か
ら約60℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約20℃から約25℃まで(
即ち、室温)の範囲でありうる。この反応は約0.5時間〜約5時間内に、好ま
しくは約3時間内に完成する。
下でのO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される。適
当な触媒は(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート又は1−(3−(ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは(ベンゾトリアゾ
ル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン又は4−N,N−ジメチルアミノピリジンのような第3級アミンを包含
し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約0℃か
ら約60℃までの範囲であり、好ましくは約50℃である。適当な溶媒はN,N
−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのよう
なハロゲン化溶媒を包含し;好ましくは、溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド
である。この反応は約4時間〜約48時間の期間にわたって、好ましくは約16
時間にわたって行われる。
ば水とエタノールのような溶媒混合物中での例えば水酸化ナトリウムのような塩
基によるケン化によって製造される。この反応は約60℃から約100℃までの
温度において、好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。
この反応は約1日間〜10日間、好ましくは約6日間行われる。
である式XIII化合物から、例えばトリエチルアミンのような塩基及び極性溶
媒の存在下での式QSO2Clの化合物との反応によって製造される。適当な溶
媒はN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
エタン、ジオキサン、水又はアセトニトリルを包含し、好ましくはN,N−ジメ
チルホルムアミドである。この反応混合物を室温において約1時間〜約24時間
の時間、好ましくは約16時間撹拌する。
ルである式XIV化合物から、鉱酸水溶液及び例えばジエチルエーテルのような
溶媒の存在下での加水分解によって製造される。適当な鉱酸は塩酸及び硫酸を包
含し、好ましくは塩酸である。この反応は約0℃〜50℃の範囲の温度において
行われ;好ましくは、温度は約20℃〜約25℃(即ち、室温)の範囲であるこ
とができる。この反応は約2時間〜約48時間の期間にわたって、好ましくは約
16時間にわたって行われる。
ルホニル、ベンゼンスルホニル又はトシルである式IX化合物から、例えばN,
N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下での約4時間〜約24時間の期間にわたる、好ましくは約16
時間にわたるN−ジフェニルメチレングリシン、メチルエステル、エチルエステ
ル又はベンジルエステルとの反応によって製造される。上記反応の温度は約70
℃〜約140℃の範囲であり、好ましくは約100℃である。PG2がメチル、
エチル又はベンジルである式XIV化合物は、クロマトグラフィー手段によって
分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
るか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。 スキーム3は、ZがNR1であり、R1が(C1−C6)アルキル、(C6−C10
)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)ア
ルキル又は式−(CH2)nCO2R2[式中、nは1、3、4、5若しくは6であ
り、R2は(C1−C6)アルキルである]の基である式I化合物の製造に関する
。
−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルキル又は式−(CH2)nCO2R2[式中、nは1、3、4、5若しく
は6であり、R2は(C1−C6)アルキルである]の基である式I化合物は、式
XV化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下
の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き5%パラジウ
ム又は炭素付き5%パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き5%パラ
ジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノー
ルのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約1
〜約5気圧、好ましくは約3気圧の圧力において行うことができる。上記反応の
ための適当な温度は約20℃(室温)から約60℃までの範囲であり、好ましく
は、温度は約20℃から約25℃まで(即ち、室温)の範囲でありうる。この反
応は約0.5時間〜約5時間内に、好ましくは約3時間内に完成する。
存在下でのO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される
。適当な触媒は(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ
)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は1−(3−(ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは(ベンゾトリ
アゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン又は4−N,N−ジメチルアミノピリジンのような第3級アミンを
包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約0
℃から約60℃までの範囲であり、好ましくは約50℃である。適当な溶媒はN
,N−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムの
ようなハロゲン化溶媒を包含し;好ましくは、溶媒はN,N−ジメチルホルムア
ミドである。この反応は約4時間〜約48時間の期間にわたって、好ましくは約
16時間にわたって行われる。
される。詳しくは、ベンジル保護基は例えばメタノール又はエタノールのような
溶媒中でのパラジウム又は炭素付きパラジウムを用いた、約20℃〜約25℃(
即ち、室温)の温度における約30分間〜約48時間の期間、好ましくは約16
時間の水素化分解によって除去される。
酸カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムと
、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒との存在下での式R1
OHのアルコールの反応性誘導体、例えばメタンスルホネート、トシレート、ク
ロロ、ブロモ又はヨード誘導体、好ましくはヨード誘導体との反応によって製造
される。この反応混合物を室温において約60分間〜約48時間の期間、好まし
くは約16時間撹拌する。
る。 スキーム4は、Zが>NR1であり、R1が式−(CH2)2CO2R2(即ち、n
は2である)の基であり、R2が(C1−C6)アルキルである式I化合物の製造
に関する。
式XVIII化合物から、例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中での塩化オ
キサリル又は塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリル及び触媒、好ましくは、
約2%のN,N−ジメチルホルムアミドとの反応によって、使用現場で酸塩化物
を形成し、次にこれを例えばピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン又
はトリエチルアミンのような塩基、好ましくはピリジンの存在下でO−トリメチ
ルシリルヒドロキシルアミンと反応させることによって製造される。この反応は
約22℃の温度(即ち、室温)において約1時間〜約12時間、好ましくは約1
時間行われる。
アルキルである式XIX化合物から、極性溶媒中での還元によって製造すること
ができる。適当な還元剤はパラジウム上の水素及び炭素付きパラジウム上の水素
を包含し、好ましくは炭素付きパラジウム上の水素である。適当な溶媒はメタノ
ール、エタノール及びイソプロパノールを包含し、好ましくはエタノールである
。上記反応は約22℃の温度(即ち、室温)において1〜7日間の期間、好まし
くは約2日間行われる。
式XII化合物から、極性溶媒中でのプロピオレート・エステル及び塩基のMi
chael付加によって製造することができる。適当なプロピオレートは式H−
C≡C−CO2R2[式中、R2は(C1−C6)アルキルである]で示される。適
当な塩基はフッ化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムを
包含し、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムである。適当な溶媒はテト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、tert−ブタノール及びN,N−ジメチル
ホルムアミドを包含し、好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応は約−
10℃〜約60℃の温度、好ましくは0℃〜約22℃(即ち、室温)の範囲の温
度において行われる。式XIX化合物はオレフィン二重結合の周囲の幾何異性体
の混合物として得られ;これらの異性体の分離は不必要である。
ことができる。 Zが>NR1であり、R1が式−(CH2)nCO2R2[式中、nは1〜6であり
、R2が水素である]の基である前記式I化合物は、Zが>NR1であり、R1が
式−(CH2)nCO2R2[式中、nは1〜6であり、R2が(C1−C6)アルキ
ルである]の基である式I化合物から、例えばエタノール、メタノール若しくは
水のようなプロトン性溶媒、又は例えば水とエタノール、水とトルエン、若しくは
水とTHFのような混合物中で例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いたケ
ン化によって製造される。好ましい溶媒系は水とエタノールである。この反応は
30分間〜24時間の期間、好ましくは約2時間行われる。
な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬
的に受容可能でなければならないが、最初に式I化合物を反応混合物から製薬的
に受容されない塩として単離し、次にアルカリ性試薬による処理によって後者を
遊離塩基化合物に簡単に再転化させ、その後に、この遊離塩基を製薬的に受容さ
れる酸付加塩に転化させることが、実際には、しばしば望ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を水性溶媒媒質中又は例えばメタノール若し
くはエタノールのような適当な有機溶媒中の実質的に等量の選択された鉱酸又は
有機酸によって処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発さ
せると、所望の固体塩が得られる。
非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素酸塩、
リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸若しくは酸性クエン
酸塩、酒石酸塩若しくは酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート[即
ち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]を形
成する酸である。
ンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これ
らの塩は全て、慣用的な方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される
塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、本明細書に述べた式Iの
酸性化合物によって非毒性塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基塩
は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理学
的に受容されるカチオンに由来する塩を包含する。これらの塩は対応する酸性化
合物を、所望の薬理学的に受容されるカチオンを含有する水溶液によって処理し
、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって、容易
に製造することができる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノー
ル溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶
液を前記と同じやり方で蒸発乾燥させることによっても製造することができる。
いずれの場合にも、反応の完成と最大生成物収率とを保証するために、化学量論
量の試薬を用いることが好ましい。
も呼ぶ)がメタロプロテイナーゼ又は哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果
として、メタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子の産生を特徴とする疾患の治療
のためのそれらの有効性を実証する能力を下記in vitroアッセイによっ
て示す。
ロットのコラゲナーゼ−1に対して最適化するが、典型的な反応は下記比率:1
00μgのコラゲナーゼにつき5μgのトリプシンを用いる。トリプシンとコラ
ゲナーゼとを室温において10分間インキュベートして、次に、5倍の過剰量(
50mg/10mgトリプシン)の大豆トリプシン阻害剤を加える。
下記スキームを用いて希釈する: 10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
plate)の適当な穴に3通りに加える。酵素と基質との添加後に、阻害剤の最終濃
度は1:4希釈度になる。陽性対照(酵素、阻害剤なし)を穴D7−D12にセ
ットアップし、陰性対照(酵素なし、阻害剤なし)を穴D1−D6にセットする
。 コラゲナーゼ−1を240ng/mlに希釈し、次に、25mlをマイクロフ
ルオール・プレートの適当な穴に加える。このアッセイにおけるコラゲナーゼの
最終濃度は60ng/mlである。
Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中の5mMストックとして
製造して、次に、アッセイ緩衝液中20μMに希釈する。マイクロフルオール・
プレートの穴当り50mlの基質を添加することによって、アッセイを開始して
、10mMの最終濃度を得る。 蛍光読取り(360nm励起、460nm発光)を0時点に行い、その後は2
0分間間隔で行う。アッセイは室温において3時間の典型的なアッセイ時間で行
う。
ットする(3回測定からのデータを平均する)。良好なシグナル(ブランクに比
べて少なくとも5倍)を生じ、曲線の線形部分上にある時点(通常、約120分
)を選択してIC50値を測定する。零時点を各濃度の各化合物のブランクとして
選択し、これらの値を120分データから控除する。データを阻害剤濃度対%対
照(コラゲナーゼのみの蛍光によって除した阻害剤蛍光x100)としてプロッ
トする。 対照の50%であるシグナルを生じる阻害剤の濃度からIC50’sを算出する。 IC50’sが0.03mM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3
mM、0.03mM及び0.003mMの濃度において分析する。
p−アミノフェニル第2水銀アセテート(新たに調製した、0.2N NaOH
中100mMストックから)によって4℃において穏やかに揺動させながら16
〜18時間活性化する。
0mM TRIS、pH7.5、200mM NaCl、5mM CaCl2、
20μM ZnCl2及び0.02%BRIJ−35(体積/体積))中で下記
スキーム: 10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM を用いて連続的に希釈する。
て各化合物の少なくとも4種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の25μlを
ブラック96穴U底マイクロフルオル・プレートの穴に3通りに加える。最終ア
ッセイ量は100μlであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる1:4希釈の結
果である(即ち、30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。ブランク
(酵素なし、阻害剤なし)と陽性酵素対照(酵素あり、阻害剤なし)も3通りに
調製する。
イクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は25ng
/ml(0.34nM)である。 基質(Mca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−
NH2)の5mMジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で2
0μMに希釈する。50μlの希釈基質を添加して、10μMの基質の最終アッ
セイ濃度を得ることによって、アッセイを開始する。0時点において、蛍光読取
り(320励起、360発光)を直ちに行い、その後の読取りは室温において、
PerSeptive Biosystems CytoFluor Mult
i−Well Plate Readerによって90単位におけるゲインで1
5分間毎に行う。
形部分上の早期時点をIC50測定のために選択する。各希釈度における各化合物
の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の%として表現する
(陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光x100)。データを阻害剤濃
度対酵素対照の%としてプロットする。陽性酵素対照の50%であるシグナルを
生じる阻害剤の濃度としてIC50’sを定義する。
H中100mMストックから)によって37℃において20〜22時間活性化す
る。
0mM TRIS、pH7.5、150mM NaCl、10mM CaCl2
及び0.05%BRIJ−35(体積/体積))中で下記スキーム: 10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM を用いて連続的に希釈する。
て各化合物の少なくとも4種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の25μlを
ブラック96穴U底マイクロフルオル・プレートの穴に3通りに加える。最終ア
ッセイ量は100μlであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる1:4希釈の結
果である(即ち、30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。ブランク
(酵素なし、阻害剤なし)と陽性酵素対照(酵素あり、阻害剤なし)も3通りに
調製する。
イクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は50ng
/ml(0.875nM)である。 基質(Mca−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−Glu−Nva−
Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2)の10mMジメチルスルホキシド
・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で6μMに希釈する。50μlの希釈基質を
添加して、3μMの基質の最終アッセイ濃度を得ることによって、アッセイを開
始する。0時点において、蛍光読取り(320励起、390発光)を直ちに行い
、その後の読取りは室温において、PerSeptive Biosystem
s CytoFluor Multi−Well Plate Readerに
よって90単位におけるゲインで15分間毎に行う。
形部分上の早期時点をIC50測定のために選択する。各希釈度における各化合物
の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の%として表現する
(陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光x100)。データを阻害剤濃
度対酵素対照の%としてプロットする。陽性酵素対照の50%であるシグナルを
生じる阻害剤の濃度としてIC50’sを定義する。
害の場合と同様な条件下でMca−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−
Glu−Nva−Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2(3μM)を用い
て分析することができる。 ヒトストロメライシンを2mM APMA(p−アミノフェニル第2水銀アセ
テート)によって37℃において20〜24時間活性化して、50ng/mlの
アッセイにおける最終濃度を得るように希釈する。ヒトコラゲナーゼ(MMP−
1)の阻害に対すると同様に阻害剤を希釈して、30μM、3μM、0.3μM
及び0.03μMのアッセイにおける最終濃度を得る。各濃度は3通りに用意す
る。
後に15分間間隔で3時間行う。 ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様に、IC50’sを測定する。I
C50’sが0.03mM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.03μ
M、0.003μM、0.0003μM及び0.00003μMの最終濃度にお
いて分析する。 IC50値はコラゲナーゼに関すると同じやり方で測定した。
セテート)によって37℃において2.0時間活性化し、アッセイ緩衝液(50
mM Tris、pH7.5、200mM 塩化ナトリウム、5mM 塩化カル
シウム、20mM 塩化亜鉛、0.02%brij35)中で240ng/ml
に希釈する。25μlの希釈酵素を96穴マイクロフルオル・プレートの穴当り
に加える。次に、酵素をアッセイにおいて阻害剤と基質との添加によって1:4
比率で希釈して、60ng/mlのアッセイにおける最終濃度を得る。
、次にヒトコラゲナーゼ−1(MMP−1)の阻害のための阻害剤希釈スキーム
に従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の25μlを3通りにマイクロフ
ルオル・プレートに加える。アッセイにおける最終濃度は30mM、3mM、0
.3mM及び0.03mMである。
Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害に関する
と同様に調製し、50μlを各穴に加えて、10μMの最終アッセイ濃度を得る
。蛍光読取り(360nm励起、450nm発光)を0時点と、5分間毎に1時
間行う。
にセットアップする。 ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害に従って、IC50’sを測定する。I
C50’sが0.03mM未満であると報告される場合には、阻害剤を0.3mM
、0.03mM、0.003mM及び0.0003μMの最終濃度において分析
する。
果として、TNF産生を付随する疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する
能力を下記in vitroアッセイによって示す。 ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ficoll−hypaque分離
方法によって単離した。(2)単核細胞を、二価カチオンを含むHanks平衡
塩溶液(HBSS)によって3回洗浄して、1%BSAを含有するHBSS中で
2x106/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn35
00アナライザーを用いて測定した示差カウント(differential count)は、これ
らの標本において単球が総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
。化合物とLPS(100ng/ml最終濃度)との添加は200μlの最終量
を生じた。全ての条件は3通りに用意した。加湿したCO2インキュベーター中
での37℃における4時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心
分離し(約250xgにおいて10分間)、上澄み液を取り出して、R&D E
LISAキットを用いてTNFaに関して分析した。
、その結果として可溶性TNF−αの調節不能(disregulation)を付随する疾患の
治療のためのそれらの有効性を実証する能力を、下記in vitroアッセイ
で示す。
メイン及び触媒ドメインをコードするDNAフラグメントは、鋳型としてヒト肺
cDNAライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅することがで
きる。増幅されたフラグメントを次にpFastBacベクターにクローン化す
る。このインサートのDNA配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌(E.c
oli)DH10Bac中のpFastBacを用いて作製したバクミド(bacmi
d)をSF9昆虫細胞中にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をP1、P
2、P3段階に増幅する。P3ウイルスをSf9及びHigh Five昆虫細
胞の両方に感染させて、27℃において48時間増殖させる。培地を回収して、
アッセイとさらなる精製とのために用いる。
アラニン−バリン−アルギニン−セリン−セリン−リシン(CTMR)−アルギ
ニン(LY=ルシファー(Lucifer)黄色;CTMR=カルボキシテトラメチル−
ローダミン))を作製して、濃度をGeoghegan,KFの方法,“非修飾
ペプチドをプロテイナーゼのエネルギー転移基質に転換するための改良方法”B ioconjugate Chem .7,385〜391(1995)に従って
、560nmにおける吸光度(E560,60,000M−1CM−1)によって
算出する。このペプチドは、in vivoでTACEによって切断されるpr
o−TNF上の切断サイト(cleavage cite)を包含する。
メイン及び触媒ドメインをコードするDNAフラグメントを、鋳型としてヒト肺
cDNAライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する。増幅さ
れたフラグメントを次にpFastBacベクターにクローン化する。このイン
サートのDNA配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌(E.coli)DH
10Bac中のpFastBacを用いて作製したバクミドをSF9昆虫細胞中
にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をP1、P2、P3段階に増幅し
た。P3ウイルスをSf9及びHigh Five昆虫細胞の両方に感染させて
、27℃において48時間増殖させる。培地を回収して、アッセイとさらなる精
製とのために用いる。
中の、70μlの緩衝液(25mM Hepes−HCl、pH7.5、プラス
20uM ZnCl2)と、10μlの100μM 蛍光消光基質と、10μl
の試験化合物のDMSO(5%)溶液と、60分間中に50%切断を生じるよう
な量のγ−TACE酵素とから構成される。アラニンとバリンとの間のアミド結
合における酵素切断の特異性をHPLCと質量分析法とによって実証する。53
0nmにおける蛍光(409nmにおける励起)の上昇速度を30分間にわたっ
て測定することによって、切断の初期速度をモニターする。実験は次のように、
(1)基質のバックグラウンド蛍光に関して;(2)完全に切断された基質の蛍
光に関して;(3)試験化合物を含有する溶液からの蛍光消光又は増強に関して
調節する(controlled)。
均して、100%値を確立する。試験化合物の存在下での反応速度を化合物の不
存在下での反応速度と比較して、“非試験化合物含有対照の%”として表に記入
した。結果を“対照の%”として化合物濃度の対数値に対してプロットして、半
−最大点(half-maximal point)又はIC50値を決定する。 本発明の化合物の全ては1μM未満、好ましくは50nM未満のIC50を有す
る。本発明の最も好ましい化合物は上記TACEアッセイの場合よりもγ−MM
P−1に対して少なくとも100分の1の効力である。
方法によって単離する。(2)単核細胞を、二価カチオンを含むHanks平衡
塩溶液(HBSS)によって3回洗浄して、1%BSAを含有するHBSS中で
2x106/mlの密度に再懸濁させる。Abbott Cell Dyn35
00アナライザーを用いて測定した示差カウントは、これらの標本において単球
が総細胞の17〜24%の範囲であることを示した。
化合物とLPS(100ng/ml最終濃度)との添加は200μlの最終量を
生じた。全ての条件は3通りに用意した。加湿したCO2インキュベーター中で
の37℃における4時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分
離し(約250xgにおいて10分間)、上澄み液を取り出して、R&D EL
ISAキットを用いてTNF−αに関して分析した。
の後の一晩のコラゲナーゼ消化とによって単離し、I型コラーゲン中5μCi/
ml35S(1000Ci/mmol)硫黄をプレートに塗布して、48穴プレー
ト中に2x105細胞/穴の割合で培養する(plate)。細胞は5%CO2の雰囲気
下、37℃においてそれらのプロテオグリカン・マトリックス中にラベルを組み
込ませる(約1週間)。
浄し、新鮮なDMEM/1%FBS中で一晩インキュベートさせる。 翌朝、軟骨細胞をDMEM/1%PSF/G中で1回洗浄する。最終洗液(
wash)をインキュベーター中のプレート上に、希釈しながら、存在させる。
、幾つかのカラムをIL−1(薬物なし)及び対照(IL−1なし、薬物なし)
と名づける。これらの対照カラムを定期的に計測して、35S−プロテオグリカ
ン放出をモニターする。対照とIL−1培地とを穴(450μl)に加えた後に
、アッセイを開始するために化合物(50μl)を加える。プレートを37℃に
おいて5%CO2雰囲気でインキュベートする。
50%放出(IL−1培地からのCPMが対照培地の4〜5倍である場合)時に
、アッセイを停止する(9〜12時間)。培地を全ての穴から取り出し、シンチ
レーション管に入れる。シンチレート(scintillate)を加えて、放射能カウント
を得る(LSC)。細胞層を可溶化するために、500μlのパパイン消化緩衝
液(0.2M Tris、pH7.0、5mM EDTA、5mM DTT及び
1mg/ml パパイン)を各穴に加える。消化溶液を含むプレートを60℃に
おいて一晩インキュベートする。細胞層を翌日プレートから取り出し、シンチレ
ーション管に入れる。次に、シンチレートを加えて、サンプルを計測する(LS
C)。
平均し、各穴から対照バックグラウンドを控除する。化合物の阻害%は0%阻害
(100%の総カウント)としてのIL−1サンプルを基準とする。
するようにヒトを含めた哺乳動物に投与するために、経口、非経口(例えば、静
脈内、筋肉内又は皮下)、頬側、肛門及び局所を含めた、多様な慣用的経路を用
いることができる。一般に、活性化合物は1日につき約0.1〜25mg/kg
(治療すべき対象の体重)、好ましくは約0.3〜5mg/kgの用量で投与さ
れる。活性化合物を経口的又は非経口的に投与することが好ましい。しかし、治
療される対象の状態に依存して、用量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれに
せよ、投与の責任のある人が個々の対象に適当な用量を決定する。
明の治療的に有効な化合物はこのような投与形中に約5.0重量%〜約70重量
%の範囲の濃度レベルにおいて存在する。
ルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する
錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアガムのよう
な顆粒化結合剤と一緒の、例えば、澱粉(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイ
モ若しくはタピオカ澱粉)、アルギン酸及びある種のシリケート錯体(complex s
ilicate)のような、種々な崩壊剤と共に、用いることができる。さらに、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢
剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラ
チン・カプセル中の充填剤としても用いることができ、これに関連して好ましい
物質はさらに、ラクトース又は乳糖を高分子量ポリエチレングリコールと同様に
包含する。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合
には、有効成分に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤若しくは染料を、必要な
場合には、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせのような希釈剤と
共に組み合わせることができる。動物の場合には、これらは動物飼料又は飲料水
中に5〜5000ppm、好ましくは25〜500ppmの濃度で有利に含有さ
れる。
無菌注射用溶液が通常製造される。ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロピレ
ングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。これらの
水溶液を必要な場合には適当に調節して、好ましくは8より大きいpH値に緩衝
化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液
は静脈内注射用に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。
無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によっ
て容易に達成される。動物の場合には、化合物を1回量又は3回までの分割量と
して投与される、約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/
kg/日の用量レベルで筋肉内又は皮下に投与することができる。
罹患した眼への直接投与を適用することができる、又はこれをコラーゲン(例え
ば、ポリ−2−ヒドロキシエチルメタクリレート及びそのコポリマー)若しくは
親水性ポリマー・シールドに組み入れることができる。これらの物質をコンタク
トレンズとして又は局所溜め(local reservoir)を介して又は結膜下製剤(subcon
junctival formulation)として適用することもできる。
又は懸濁液(10ミクロン未満の粒度)としての本発明の治療用化合物の溶液を
用いることができる。これらの水溶液を必要な場合には適当に調節して、好まし
くは5〜8の範囲のpH値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性
にすべきである。粘度を高めるため又は持続放出のために少量のポリマー(例え
ば、セルロースポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコール又はアルギン
酸)を加えることができる。これらの溶液は眼窩内注射用に適する。無菌条件下
での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達
成される。動物の場合には、化合物を1回量又は3回までの分割量として投与さ
れる、約0.1〜50mg/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の
用量レベルで眼窩内に投与することができる。
リセリド)を含有する、例えば座薬又は保持浣腸剤(retention enemas)のような
直腸組成物として製剤化することもできる。
ポンプで空気を送り込まれるポンプ・スプレー容器からの溶液若しくは懸濁液と
して、又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスのような適当な
噴射剤を用いる、加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾール・スプレー放
出(aerosol spray presentation)として本発明の活性化合物は便利に投与される
。加圧エアゾールの場合には、計量された量を投与するために弁を備えることに
よって、用量単位を測定することができる。加圧容器又はネブライザーは活性化
合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターに
用いるためのカプセル又はカートリッジ(例えば、ゼラチン製)を、本発明の化
合物と適当な粉末基剤(例えば、ラクトース又は澱粉)との粉末ミックスを含有
するように、製剤化することができる。
る。NMRデータはppm(parts per million)(δ)で報告され、サンプル溶
媒(他に指示しない限り、ジューテリオクロロホルム)からのジューテリウム・
ロック・シグナル(deuterium lock signal)を基準とする。商業的試薬をさらに
精製せずに用いた。THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはN,N−
ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、32〜63mmシリ
カゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを意味し、これは窒素圧(フ
ラッシュクロマトグラフィー)条件下で操作される。室温又は周囲温度は20〜
25℃を意味する。全ての非水性反応は便利さのためと収率を最大にするために
窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
ゼンスルホニルクロリド(30g,0.105モル)の撹拌溶液に水素化アルミ
ニウムリチウム(9.95g,0.26モル)を数回に分けて加えた。得られた
混合物を1.5時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、10%硫酸水溶液(100
ml)の添加によってクエンチした。30分間攪拌した後に、混合物をCeli
teTMに通して濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水に
よって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとに
よって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物
を白色固体(23g,100%)として得た。
ニルクロリド(2.7g,10ミリモル)の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチ
ウム(0.95g,25ミリモル)を数回に分けて加えた。得られた混合物を4
時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、10%硫酸水溶液(100ml)の添加に
よってクエンチした。30分間攪拌した後に、混合物をCeliteTMに通して
濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水によって希釈し、
ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で固体になるまで濃縮した。この固体を
ジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過によって不溶性物質を除去し、濾液を濃縮
して、標題化合物を黄色固体(1.4g,69%)として得た。
ンスルホニルクロリド(20.5g,68ミリモル)の撹拌溶液に水素化アルミ
ニウムリチウム(6.5g,0.17モル)を、穏やかな還流を維持しながら、
数回に分けて加えた。得られた混合物を室温において2時間撹拌し、氷浴中で冷
却し、10%硫酸水溶液(100ml)の添加によってクエンチした。30分間
攪拌した後に、混合物を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した
。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空下で濃縮して、標題化合物を白色固体(15.9g,99%)として得た。
ム(0.41g,17.1ミリモル)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミ
ド(50ml)中のN−ジフェニルメチレングリシンエチルエステル(2.07
g,7.8ミリモル)の溶液を滴加した。室温において30分間攪拌した後に、
N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中のシス−2,5−ビス(ヒドロキ
シメチル)−テトラヒドロフラン・ジトシレート(4.1g,9.3ミリモル)
の溶液を滴加した。この反応混合物を油浴中で100℃に徐々に加熱し、この温
度において一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に入れ、ジエチ
ルエーテルによって2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得て、これから
標題化合物(1.42g、51%、エキソ/エンドジアステレオマーの3:1混
合物)をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤として、ヘキサン中20
%酢酸エチル)によって単離した。
ベンズヒドリリデンアミノ)−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3
−カルボン酸エチルエステル(1.4g、3.9mmol)の2相混合物を室温
において一晩撹拌した。水層を濃縮して、標題化合物(0.70g、78%、エ
キソ/エンドジアステレオマーの3:1混合物)を淡黄色固体として得た。
クロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(690m
g,2.9ミリモル)と、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル
クロリド(923mg,3.2ミリモル)と、トリエチルアミン(0.9ml,
6.5ミリモル)との溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し
、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れた。塩化メチレンによって2回
抽出した後に、一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。標題化合物(492mg,38%
)を溶離剤として塩化メチレン中1%メタノールを用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーによって単離した。
4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[
3.2.1]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル(492mg,1.09
ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.5g,38ミリモル)を加えた。
この混合物を6日間加熱還流させ、冷却し、1N塩酸水溶液によって酸性化した
。混合物を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインによって洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物(411mg,89%)を黄
褐色泡状物として得た。
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2
.1]オクタン−3−カルボン酸(411mg,0.98ミリモル)とトリエチ
ルアミン(0.19ml,1.36ミリモル)との溶液に、(ベンゾトリアゾル
−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロボレ
ート(474mg,1.07ミリモル)を加えた。室温において1時間撹拌した
後に、追加のトリエチルアミン(0.22ml,1.58ミリモル)とO−ベン
ジルヒドロキシルアミン塩酸塩(187mg,1.17ミリモル)とを加えた。
この反応混合物を室温において1日間撹拌してから、50℃において1日間撹拌
した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、1N塩酸水溶液
と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。
この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得て、これから
標題化合物の白色固体(237mg,46%)をクロマトグラフィー(溶離剤と
して、ヘキサン中50%酢酸エチル)によって単離した。
ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3
−カルボン酸ベンジルオキシアミド(237mg,0.45ミリモル)の溶液を
硫酸バリウム付き5%パラジウム(150mg)によって処理し、ParrTMシ
ェーカー中で3気圧において4時間水素化した。0.45μmナイロンフィルタ
ーに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。塩化
メチレンからの結晶化は標題化合物を白色固体(62mg,32%)として生じ
た。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化によって、二次回収物(second crop)(
62mg,32%)を得た。
ml,99ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(2.28g,95ミリ
モル)を数回に分けて加えた。この混合物を45分間撹拌し、この時点で水素の
発生が完了した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(400ml)中のシス
−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフランジトシレート(19.
0g,43ミリモル)の溶液を滴加した。この混合物を油浴中で140℃におい
て一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の
添加によってクエンチし、真空下で濃縮した。残渣の油状物を水中に入れ、ジエ
チルエーテルによって抽出した。有機抽出物を水とブラインとによって洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。真空下で蒸留すると
、標題化合物(7.8g,71%)が透明な油状物として得られた。
]オクタン−3,3−ジカルボン酸ジエチルエステル(7.8g,30ミリモル
)の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2M溶液(6
2.5ml,75ミリモル)を滴加した。この混合物を3時間に期間にわたって
撹拌しながら、0℃に温度上昇させた。これを次に−15℃に冷却し、この温度
を維持しながら、エタノール(8ml)を徐々に加えた。−15℃において1時
間撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム(1.1g,30ミリモル)を加えた
。混合物を室温において一晩撹拌し、飽和硫酸ナトリウム水溶液の滴加によって
クエンチした。酢酸エチルを加え、20分間撹拌した後に、不溶物をCelit
eTMに通しての濾過によって除去した。濾液をブラインによって洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物(5.1g,80%)を透明な
油状物として得た。
)との混合物中の3−エキソ−ヒドロキシメチル−8−オキサビシクロ[3.2
.1]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル(5.1g,23.8ミリモル
)の溶液に、水酸化リチウム水和物(2.5g,59.5ミリモル)を加えた。
混合物を一晩加熱還流させ、冷却し、Amberlite IR−120TMイオ
ン交換樹脂の添加によってクエンチした。20分間撹拌した後に、テトラヒドロ
フランによって洗浄しながら、樹脂を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、
残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して、標題化合物(2.35g,53%)
を白色固体として得た。
8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸(2.3g,12
.3ミリモル)とトリエチルアミン(3.4ml,24.7ミリモル)と4−ジ
メチルアミノピリジン(300mg,2.5ミリモル)との溶液に、ベンゼンス
ルホニルクロリド(1.7ml,13.5ミリモル)を滴加した。この混合物を
0℃において1時間撹拌し、塩化メチレンによって希釈し、1N塩酸水溶液と、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体(1.8g
,90%)として得た。
70mg,11.3ミリモル)のスラリーに、テトラヒドロフラン(10ml)
中の4−(4−フルオロフェノキシ)チオフェノール(2.2g,10ミリモル
)の溶液を滴加した。この混合物を30分間にわたって撹拌しながら室温に温度
上昇させた。再び−10℃に冷却した後に、テトラヒドロフラン(20ml)中
の3’,8−ジオキサスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,1’−シ
クロブタン]−2’−オン(1.8g,10ミリモル)の溶液を滴加した。冷却
浴を除去し、撹拌を室温において2時間続けて、その後、混合物を1N塩酸水溶
液によってクエンチし、塩化メチレンによって2回抽出した。一緒にした有機抽
出物を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て固体をを得た。ジエチルエーテル/ヘキサンからの再結晶によって、標題化合
物(1.8g,47%)を白色固体として得た。母液を濃縮した後に、シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー(溶離剤としてクロロホルム中2%メタノール)に
よって標題化合物(500mg,13%)をさらに得た。
ルオロフェノキシ)ベンゼンスルファニルメチル]−8−オキサビシクロ[3.
2.1]オクタン−3−カルボン酸(1.0g,2.6ミリモル)とジイソプロ
ピルエチルアミン(0.5ml,2.9ミリモル)との溶液に、(ベンゾトリア
ゾル−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオル
ボレート(1.2g,2.7ミリモル)を加えた。室温において2.5時間撹拌
した後に、追加のジイソプロピルエチルアミン(0.86ml,4.9ミリモル
)とO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(525mg,3.3ミリモル)と
を加えた。反応混合物を50℃において16時間撹拌した。真空下で濃縮した後
に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、1N塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮して油状物を得て、これから標題化合物、白色泡状物(4
05mg,32%)をクロマトグラフィー(溶離剤として、ヘキサン中30%酢
酸エチル)によって単離した。
)フェニルスルファニルメチル]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン
−3−カルボン酸ベンジルオキシアミドの溶液に、固体57〜85%メタ−クロ
ロ過安息香酸(283mg)を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌
し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。塩化メチレ
ンによる希釈後に、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、
ブラインとによって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て、標題化合物を白色泡状物(390mg,90%)として得た。
ベンゼンスルホニルメチル]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3
−カルボン酸ベンジルオキシアミド(390mg,0.74ミリモル)の溶液を
硫酸バリウム付き5%パラジウム(195mg)によって処理し、ParrTMシ
ェーカー中で3気圧において3.5時間水素化した。0.45μmナイロンフィ
ルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。
酢酸エチルとヘキサンとの混合物からの結晶化は標題化合物を白色固体(230
mg,71%)として生じた。
同じ方法によって製造した。
と同じ方法によって製造した。
ミリモル)のスラリーに室温において、4−(4−クロロフェノキシ)チオフェ
ノール(2.07g,6.8ミリモル)を加えた。この混合物を室温において4
5分間攪拌した。固体3’,8−ジオキサスピロ[ビシクロ[3.2.1]オク
タン−3,1’−シクロブタン]−2’−オン(1.04g,6.2ミリモル)
を加えて、室温において一晩撹拌した。この混合物を1N塩酸水溶液によってク
エンチし、塩化メチレンによって2回抽出した。有機抽出物をブラインによって
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、固体を得た。ジエチルエー
テルを加えて磨砕して、濾過後に、標題化合物を白色固体(1.47g,59%
)として得た。
フェノキシ)ベンゼンスルファニルメチル]−8−オキサビシクロ[3.2.1
]オクタン−3−カルボン酸(1.47g,3.63ミリモル)のスラリーに、
塩化オキサリル(0.8ml,9.2ミリモル)とN,N−ジメチルホルムアミ
ド(1滴)とを滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌した。真空下で揮
発物を蒸発させた後に、残渣を塩化メチレン(20ml)中に溶解し、0℃に冷
却し、O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(1.35ml,11.0ミリ
モル)を滴加して処理した。得られた混合物を室温において3.5時間撹拌し、
氷浴中で冷却して、1N塩酸水溶液の滴加によってクエンチし、0℃においてさ
らに30分間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後に、有機層を分離し、水とブラ
インとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物
を白色泡状物(1.52g,100%)として得た。
との混合物中の3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニルスルファ
ニルメチル]−8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド(1.52g,3.63ミリモル)の溶液に、OxoneTM(4
.2g、8.63ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌
し、水によって希釈し、酢酸エチルによって2回抽出した。一緒にした有機抽出
物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、泡状
物を得て、これから標題化合物(846mg,52%)をシリカ上でのクロマト
グラフィー(溶離剤として、クロロホルム中4%メタノール)によって単離した
。
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(
C1−C6)アルキル、又は式:
)で示される基であり; Qは(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)ア
リールオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9 )ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10 )アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロ
アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル
、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6 −C10)アリール(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−
C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C6 −C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール、
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−
C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)
アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘ
テロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ
(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテ
ロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)
アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)
アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘ
テロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C6−C10 )アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)
ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル(C 6 −C10)アリール、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アル
キル(C2−C9)ヘテロアリールであり、この場合、前記(C6−C10)アリー
ル、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)
アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10
)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−
C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)
アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)ア
リール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(
C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C2−C 9 )ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C2 −C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(
C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(
C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C 10 )アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘ
テロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C 2 −C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1
−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(
C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C 1 −C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオ
キシ(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、又は(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールの各(C6−C1 0 )アリール又は(C2−C9)ヘテロアリール部分は、付加的結合を形成するこ
とができる環炭素原子のいずれかの上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−
C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1−C3)アルキル
、ペルフルオロ(C1−C3)アルコキシ及び(C6−C10)アリールオキシから
独立的に選択された1個以上の置換基/環によって置換されてもよい]で示され
る化合物又はその製薬的に受容される塩。
Claims (27)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、Zは>CH2又は>NR1であり;R1は水素、(C1−C6)アルキル、
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(
C1−C6)アルキル、又は式: 【化2】 (式中、nは1〜6の整数であり、R2は水素又は(C1−C6)アルキルである
)で示される基であり; Qは(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)ア
リールオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9 )ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10 )アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロ
アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル
、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6 −C10)アリール(C6−C10)アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−
C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C6 −C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール、
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−
C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)
アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘ
テロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ
(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテ
ロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)
アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)
アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘ
テロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C6−C10 )アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)
ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル(C 6 −C10)アリール、又は(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アル
キル(C2−C9)ヘテロアリールであり、この場合、前記(C6−C10)アリー
ル、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)
アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10
)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−
C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)
アリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)ア
リール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(
C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C2−C 9 )ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C2 −C9)ヘテロアリール(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(
C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(
C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C 10 )アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘ
テロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C 2 −C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1
−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−
C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(
C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C 1 −C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールオ
キシ(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、又は(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールの各(C6−C1 0 )アリール又は(C2−C9)ヘテロアリール部分は、付加的結合を形成するこ
とができる環炭素原子のいずれかの上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−
C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1−C3)アルキル
、ペルフルオロ(C1−C3)アルコキシ及び(C6−C10)アリールオキシから
独立的に選択された1個以上の置換基/環によって置換されてもよい]で示され
る化合物又はその製薬的に受容される塩。 - 【請求項2】 式: 【化3】 によって示される立体化学を有する、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 ZがCH2である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】 ZがCH2である、請求項2記載の化合物。
- 【請求項5】 Zが>NR1であり、R1が式: 【化4】 [式中、nは2である] で示される基である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項6】 Zが>NR1であり、R1が式: 【化5】 [式中、nは2である] で示される基である、請求項2記載の化合物。
- 【請求項7】 Zが>NR1であり、R1が水素である、請求項1記載の化合
物。 - 【請求項8】 Zが>NR1であり、R1が水素である、請求項2記載の化合
物。 - 【請求項9】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール
オキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)
アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−
C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ、
ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C 1 −C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換されて
もよい、請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10
)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6
−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ
、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(
C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換され
てもよい、請求項2記載の化合物。 - 【請求項11】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10
)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6
−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ
、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(
C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換され
てもよい、請求項3記載の化合物。 - 【請求項12】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10
)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6
−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ
、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(
C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換され
てもよい、請求項5記載の化合物。 - 【請求項13】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10
)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6
−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ
、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(
C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換され
てもよい、請求項7記載の化合物。 - 【請求項14】 Qが(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10
)アリールであり、この場合前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリールオキシ(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6
−C10)アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ
、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(
C1−C3)アルキルから独立的に選択された1個以上の置換基によって置換され
てもよい、請求項8記載の化合物。 - 【請求項15】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項1記載の化合物。 - 【請求項16】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項17】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項3記載の化合物。 - 【請求項18】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項5記載の化合物。 - 【請求項19】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項7記載の化合物。 - 【請求項20】 Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル
、(C1−C6)アルコキシ又はペルフルオロ(C1−C3)アルキルから独立的に
選択された1個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオ
キシフェニル又はフェノキシフェニルである、請求項8記載の化合物。 - 【請求項21】 前記化合物が下記化合物: 3−エキソ−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]
−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−エキソ−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルメチル]
−8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド; 3−(4−フェノキシベンゼンスルホニルメチル)−8−オキサビシクロ[3
.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド; 3−エキソ−(4’−フルオロビフェニル−4−スルホニルメチル)−8−オ
キサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;及
び 3−エキソ−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−
8−オキサビシクロ[3.2.1]−オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項22】 ヒトを含めた哺乳動物における関節炎(変形性関節症と慢
性関節リウマチを包含する)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレ
ルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょ
う症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症(アテローム硬化性プラク破壊
を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する)、うっ血性
心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及
び慢性)、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病
、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治
癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎
、AIDS、敗血症及び敗血症性ショックから成る群から選択された状態の治療
用薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の請求項1記載の化合物と製
薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記組成物。 - 【請求項23】 ヒトを含めた哺乳動物における関節炎(変形性関節症と慢
性関節リウマチを包含する)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺
動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレ
ルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょ
う症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症(アテローム硬化性プラク破壊
を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する)、うっ血性
心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性及
び慢性)、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病
、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、
筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治
癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎
、AIDS、敗血症及び敗血症性ショックから成る群から選択された状態の治療
方法であって、このような治療に有効な量の請求項1記載の化合物を前記哺乳動
物に投与することを含む前記方法。 - 【請求項24】 ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロ
テイナーゼの阻害によって治療されうる状態の治療用薬剤組成物であって、この
ような治療に有効な量の請求項1記載の化合物と製薬的に受容されるキャリヤー
とを含む前記組成物。 - 【請求項25】 ヒトを含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻
害によって治療されうる状態の治療用薬剤組成物であって、このような治療に有
効な量の請求項1記載の化合物と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記組
成物。 - 【請求項26】 ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックス・メタロプロ
テイナーゼの阻害方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の化合物の有効量
を投与することを含む前記方法。 - 【請求項27】 ヒトを含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻
害方法であって、前記哺乳動物に請求項1記載の化合物の有効量を投与すること
を含む前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8130998P | 1998-04-10 | 1998-04-10 | |
US60/081,309 | 1998-04-10 | ||
PCT/IB1999/000503 WO1999052910A1 (en) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | Bicyclic hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002511471A true JP2002511471A (ja) | 2002-04-16 |
JP4242069B2 JP4242069B2 (ja) | 2009-03-18 |
Family
ID=22163367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000543467A Expired - Fee Related JP4242069B2 (ja) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | 二環式ヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (43)
Families Citing this family (267)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
JPWO2003045433A1 (ja) * | 2001-11-29 | 2005-04-07 | 日本オルガノン株式会社 | 心機能不全治療薬 |
BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
PL377713A1 (pl) | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Mek의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mekのインヒビター |
WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010079443A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Cd20抗体およびその使用 |
ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
US9145407B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-29 | Pfizer Limited | Sulfonamide compounds |
WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Kras g12c之共價抑制劑 |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの阻害剤 |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにaxl阻害薬としてのそれらの使用 |
TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之2-經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l分解剤及びそれを用いた治療方法 |
JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Nsdファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体1(tnk1)阻害剤およびその使用 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Sos1抑制劑及其用途 |
KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3538117A (en) * | 1968-03-07 | 1970-11-03 | Dow Chemical Co | 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same |
US4221721A (en) * | 1979-06-27 | 1980-09-09 | International Flavors & Fragrances Inc. | 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof |
US4588821A (en) * | 1984-06-15 | 1986-05-13 | Shell Oil Company | 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides |
CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
US5204333A (en) * | 1989-01-24 | 1993-04-20 | Larkin John P | Pesticidal compounds |
US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
DK0780386T3 (da) * | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
US6077864A (en) * | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469401A patent/PA8469401A1/es unknown
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7011233A patent/KR100390118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ID IDW20002032A patent/ID26089A/id unknown
- 1999-03-24 CA CA002327723A patent/CA2327723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 HU HU0102094A patent/HUP0102094A3/hu unknown
- 1999-03-24 BR BR9909565-3A patent/BR9909565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CN CN99804959A patent/CN1296488A/zh active Pending
- 1999-03-24 WO PCT/IB1999/000503 patent/WO1999052910A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 SI SI9930378T patent/SI1070069T1/xx unknown
- 1999-03-24 US US09/402,259 patent/US6110964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 ES ES99907795T patent/ES2201677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 JP JP2000543467A patent/JP4242069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 DE DE69909613T patent/DE69909613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 UA UA2000105719A patent/UA53786C2/uk unknown
- 1999-03-24 PL PL99343522A patent/PL343522A1/xx unknown
- 1999-03-24 AU AU27419/99A patent/AU740664B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 CZ CZ20003738A patent/CZ20003738A3/cs unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02953T patent/TR200002953T2/xx unknown
- 1999-03-24 YU YU57600A patent/YU57600A/sh unknown
- 1999-03-24 EA EA200000920A patent/EA200000920A1/ru unknown
- 1999-03-24 AT AT99907795T patent/ATE245158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PT PT99907795T patent/PT1070069E/pt unknown
- 1999-03-24 NZ NZ506805A patent/NZ506805A/en unknown
- 1999-03-24 SK SK1490-2000A patent/SK14902000A3/sk unknown
- 1999-03-24 IL IL13863199A patent/IL138631A0/xx unknown
- 1999-03-24 DK DK99907795T patent/DK1070069T3/da active
- 1999-03-24 EP EP99907795A patent/EP1070069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 PE PE1999000269A patent/PE20000412A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 TW TW088105440A patent/TW542839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 MA MA25529A patent/MA26620A1/fr unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99055A patent/TNSN99055A1/fr unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990059A patent/DZ2758A1/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001504A patent/AP1047A/en active
- 1999-04-08 AR ARP990101599A patent/AR017730A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 HN HN1999000045A patent/HN1999000045A/es unknown
- 1999-04-09 ZA ZA9902630A patent/ZA992630B/xx unknown
- 1999-04-09 CO CO99021091A patent/CO5080804A1/es unknown
- 1999-05-05 SA SA99200090A patent/SA99200090A/ar unknown
-
2000
- 2000-09-08 IS IS5618A patent/IS5618A/is unknown
- 2000-10-03 HR HR20000647A patent/HRP20000647A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 OA OA1200000274A patent/OA11497A/en unknown
- 2000-10-09 NO NO20005077A patent/NO20005077L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-07 BG BG104919A patent/BG104919A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4242069B2 (ja) | 二環式ヒドロキサム酸誘導体 | |
JP3188883B2 (ja) | 5−オキソ−ピロリジン−2−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体 | |
JP3660873B2 (ja) | (4−スルホニルアミノ)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキサミド | |
JP3627973B2 (ja) | ジオキソシクロペンチル・ヒドロキサム酸 | |
US6156798A (en) | Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
JP3784645B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
JP3828748B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
MXPA00009901A (en) | Bicyclic hydroxamic acid derivatives | |
MXPA00003181A (en) | Dioxocyclopentyl hydroxamic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041101 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050401 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081224 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |