CN1264375A - N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 - Google Patents

N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1264375A
CN1264375A CN98807303A CN98807303A CN1264375A CN 1264375 A CN1264375 A CN 1264375A CN 98807303 A CN98807303 A CN 98807303A CN 98807303 A CN98807303 A CN 98807303A CN 1264375 A CN1264375 A CN 1264375A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
crystalline form
methanesulfonic acid
added methanesulfonic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98807303A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1134430C (zh
Inventor
J·齐默曼
B·苏特
H·M·布格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4218028&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1264375(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1264375A publication Critical patent/CN1264375A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1134430C publication Critical patent/CN1134430C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的新晶形,它可用于例如***。

Description

N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，其制备方法和应用
本发明涉及包含某些结晶的特定形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐、其制备方法、含有这种晶形的药物组合物和它们在温血动物，尤其是人的诊断方法或优选治疗方法中的应用，或者它们在制备用于温血动物，尤其是人的诊断方法或优选用于治疗方法中的药物制剂中的应用。发明背景
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制备及其应用，尤其是作为抗肿瘤剂的应用记载于EP-A-0564409的实施例21(该文献公开于1993年10月6日)中以及记载于该申请在其它许多国家的等同申请中。该化合物在这些公开文献中仅例举了其游离形式(而没有例举盐的形式)。现在出人意料地发现在该化合物的甲磺酸盐中可在某些条件下存在一种晶形，在下文该晶形被称为β-晶形，且这种晶形具有非常有益的特性。本发明的详细描述
下面将借助附图和其它辅助手段更详细说明本发明：附图说明
图1显示了α-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的X-射线衍射图。
图2显示了β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的X-射线衍射图。
图3显示了4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(＝式I化合物的甲磺酸加成盐)的α-晶形的结晶(上)和β-晶形的结晶(下)。
在两个X-射线衍射图中，将折射角2θ绘在水平轴(X-轴)上，将相对谱线强度(校准背景后的峰强度)绘在垂直轴(Y-轴)上。按如下获得图：首先，用具有Guinier 258-94c胶片和铜辐射线(Kα1辐射线，波长λ＝1.54060埃)的Guinier摄像机(Enraf-Nonius FR 552型)将X-射线衍射图记录于胶片上。胶片上各谱线的光密度与光强度成正比。该胶片然后采用SCANPI软件用线性扫描仪(LS 18，Johansson，Taby，瑞典)进行扫描。
根据图2，在下述折射角2θ下，谱线具有的相对谱线强度为20或更高(括弧中给出相对谱线强度)：9.7°(40)，13.9°(26)，14.7°(23)，17.5°(57)，18.2°(90)，20.0°(65)，20.6°(76)，21.1°(100)，22.1°(89)，22.7°(38)，23.8°(44)，29.8°(23)和30.8°(20)。事实上，在图2中，在30.8°下谱线的相对谱线强度看起来要比在29.8°下的高，这是由于它结束于相对谱线强度为13的31.0°下的另一谱线。
用Mettler-Toledo TA8000通过DSC热分析图测定熔点。DSC(“差示扫描量热法”)是一种动态差示量热法技术。采用这种技术，通过加热样品直至使用超敏传感器检测出热量变化，即吸热或放热反应，可测定α-晶形和β-晶形的熔融温度。本说明书中所示的熔点是使用Mettler-Toledo TA8000仪器测定的，每份约5.5～6.5mg的样品在带有穿孔盖的铝坩埚中在静止的空气气氛下以10℃/分钟的加热速率测定(起始温度为20℃)。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的α-晶形的特征在于它是针状结晶并且吸湿。这种形式的结晶不十分适于固体剂型的药物制剂，这是由于它们的物理性质，例如它们的流动性不够合适。然而，在某些条件下，可以获得非针状的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐晶形。这种形式在本文中被称为β-晶形。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的β-晶形具有流动性比其α-晶形明显更有利的优点。这种晶形还具有在140℃以下热力学更稳定的优点。最后，β-晶形的吸湿性也比α-晶形要小，因此更易于贮存和加工。
本发明涉及一种式I化合物的酸加成盐，包含非针状结晶，尤其是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐。
本发明尤其涉及一种特定的、基本上纯净的晶形(优选下文称为β-晶形)的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸加成盐，其中术语式I化合物或4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸盐在上下文中采用，它尤其是指式II的甲磺酸盐。
Figure A9880730300062
在本发明的上下文中，术语“基本上纯净的”应理解为是指特别是至少90，优选至少95，最优选至少99％重量的式I的酸加成盐的结晶是以本发明的晶形，尤其是以β-晶形存在的。
在上下文中提到式II的酸加成盐显示的X-射线衍射图基本上与图2一致，术语“基本上”是指必须至少存在图2所示谱图中的主要谱线，即与谱图中最强的谱线相比，相对谱线强度高于10％，特别是高于20％的谱线。
本发明还特别涉及那些形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，其中本发明的晶形，特别是β-晶形的结晶以基本纯净的形式与其它晶形和/或非晶形形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐一起存在。然而，优选式II的酸加成盐，它以基本上纯净的β-晶形存在。
新的晶形，尤其是β-晶形，具有如下特性：
β-晶形的DSC热分析图中的熔点为217℃，而α-晶形的熔点为226℃(开始熔融)。
β-晶形的X-射线衍射图不显示α-晶形的标记峰(1)，且仅以很小的程度显示标记峰(3)(参见图1和2)。相反，图2显示了新的额外标记峰(4)。新的标记峰(5)也出现在图2中。
X-射线衍射图还显示出其它显著差异。
在优选的实施方案中，基本上纯净的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐显示出图2所示的X-射线衍射谱图。
(i)优选的是在X-射线衍射谱图中不显示图1中的标记峰(1)的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，该晶形优选以基本纯净的形式存在。
(ii)还优选的是在93％相对湿度和25℃下仍能保持干燥的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，该晶形优选以基本纯净的形式存在。
(iii)本发明优选涉及β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其特征在于存在的结晶显示了图3下部所示的形式；尤其是基本纯净的β-晶形。
(iv)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于225℃，尤其是介于217～225℃之间。
(v)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于217℃(定义为DSC热分析图中开始熔融的温度)。
(vi)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其在X-射线衍射谱图上显示图2中的标记峰(4)。
(vii)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其在X-射线衍射谱图上显示图2中的标记峰(5)。
(viii)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其所显示的X-射线衍射谱图类型如图2所示，尤其是其中各峰的相对峰强度与图2所示谱图中的相对峰强度的偏差不超过10％的谱图，特别是与图2所示相同的X-射线衍射谱图。
(ix)最优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其具有段落(i)～(viii)中所述性能中的两种，尤其优选其具有所述段落中所述性能中的三种，特别是其具有所有所述性能，尤其优选其具有优选的那些性能。
同样非常优选的是如段落(i)～(ix)中之一定义的基本上纯净的晶形。
特别优选的是可按照实施例的描述获得的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐。
在所有情况下，包含相应的上述晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的形式也在本发明的较宽范围之内。
(优选基本纯净的)β-晶形可通过如下方法得到a)在合适的温度，优选在20～50℃的温度下，例如在约25℃下，将另一种晶形，尤其是α-晶形，或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料悬浮浸溃(digest)于一种适宜的极性溶剂，尤其是醇，特别是甲醇，或酮(尤其是与水的混合物，例如水/丙酮)，典型的是丙酮，N，N-二低级烷基-低级烷烃羧酰胺，典型的是N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺，或亲水性醚，典型的是二氧杂环己烷，优选在一些水的存在下，或者它们的混合物中，或者b)将另一种晶形，尤其是α-晶形，或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料溶于一种适宜的极性溶剂，例如尤其是醇，典型的是甲醇或乙醇，或酮(尤其是与水的混合物，例如水/丙酮)，典型的是丙酮，N，N-二低级烷基-低级烷烃羧酰胺，典型的是N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺，或亲水性醚，典型的是二氧杂环己烷，或者它们的混合物中，优选在一些水的存在下，在合适的温度，尤其是在加热溶剂后，或在溶解过程中同时温热，在这两种情况下，优选加热到25℃～反应混合物的回流温度，然后在适宜温度，例如0～70℃，优选20～70℃下，通过加入少量β-晶形作为晶种引发结晶。
离析物，α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸加成盐可例如通过从醇类(如甲醇)以外的溶剂的溶液中沉淀该盐获得，而无需加入β-晶形的晶种。
选择性制备各种晶形的上述条件并非结论性的。通常，可改变参数，例如式I化合物的甲磺酸加成盐与溶剂的重量比。也可改变制备β-晶形所需的时间，尤其是在同时调节温度时。
β-晶形的优点之一是其更为紧凑，这导致了明显更有益的流动特性，因此在例如药物制剂的制造中，β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐较其α-晶形具有更好的加工性。
α-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐在室温下是亚稳态的。但β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐在室温下是热力学稳定的。预期后者具有更高的稳定性。
最后，β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐比其α-晶形的吸湿性要低，这可从下表看出：
在25℃和湿度如下所示的玻璃环境室中测量晶形直到达到平衡点(不再进一步吸附)，测得了下列水含量值(％值表示相对于干重的最终水含量)：
相对湿度    吸附的最终水含量
(％)       α-晶形          β-晶形
      (％)    (摩尔)    (％)    (摩尔)
 12   0.14     0.05     0.08     0.02
 33   0.18     0.06     0.10     0.03
 46   0.14     0.05     -        -
 54   0.13     0.04     0.14     0.05
 66   0.07     0.02     0.09     0.03
 75   0.49     0.16     -        -
 85   0.18     0.06     0.16     0.05
 93   40       13.1     0.15     0.05
 97   63       20.8     23       7.5
 100  -        -        37       12
表明在25℃下α-晶形具有吸温性并在93％相对湿度时快速吸水，致使样品在一定程度上以非晶形形式存在，但β-晶形在这些条件下仍能保持干燥。两种晶形在97％的相对湿度下均液化，但α-晶形较β-晶形的液化快得多。
较低的吸温性对于β-晶形的酸加成盐的加工和贮存也是有益的。
式I化合物的甲磺酸加成盐[优选以其β-晶形使用(下文中该甲磺酸加成盐通常指其β-晶形)]以及游离形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺都具有有价值的药理学特性，因此可用作例如抗肿瘤剂，治疗动脉粥样硬化的药物、治疗再狭窄的药物，并用于预防移植引发的疾病，如闭塞性细支气管炎和/或预防某些细菌，例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)对温血动物细胞的入侵。
很久以前就知道蛋白的磷酸化是细胞分化和***中的必需步骤。磷酸化通过蛋白激酶催化，蛋白激酶可细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶包括PDGF(血小板衍生生长因子)受体酪氨酸激酶。
PDGF(血小板衍生生长因子)是一种非常常见的生长因子，它在正常生长和病理细胞增殖中均起着重要作用，正如在癌症和血管平滑肌细胞的疾病，例如动脉粥样硬化和血栓形成中观察到的那样。
按照E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在“癌症研究”(Cancer Research)52，5353-5358(1992)中的描述，在BALB/c 3T3细胞的PDGF受体免疫复合物中体外测定了对PDGF激活的受体酪氨酸激酶活性的抑制作用。上文详细描述的式I化合物，例如，尤其是其β-晶形抑制PDGF依赖性非细胞受体的磷酸化。PDGF受体酪氨酸激酶的抑制作用可采用微量滴定ELISA分析法测定(参见Trinks等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)37，1015-27(1994))。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺及其相应的甲磺酸盐分别在约120nM和约100nM的IC50(与对照相比，此浓度下的活性被抑制50％)下抑制PDGF受体的酪氨酸激酶活性。
对PDGF的抑制作用使得式I化合物也适于***疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、***肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
式I化合物的甲磺酸加成盐还抑制与所谓干细胞生长因子(SCF，还称为c-kit配体或青灰因子)有关的细胞过程，例如SCF受体(kit)自体磷酸化和MAPK激酶(促***原活化的蛋白激酶)的SCF激活的活化作用。
式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形还抑制SCF受体(和c-kit，一种原癌基因)的自体磷酸化。MO7e细胞是一种人前巨核细胞白血病细胞系，其增殖取决于SCF。它们从美国Oregon HealthSciences University的Grover Bagby获得。这些细胞在补加有10FBS和2.5ng/ml GC-CMF的RPMI 1649培养基中培养。GM-SCF和SCF均有市售。制备除去血清的MO7e细胞，将其在37℃与试验物质培养90分钟，然后在37℃下用重组SCF刺激10分钟。然后采用Western印迹法用抗磷酸酪氨酸抗体对等量的细胞溶解物进行分析(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)92，2558-62(1995))。采用Amersham(Amersham，UK)的ECL Western印迹分析***测定免疫修饰的蛋白。式I化合物，尤其是晶形的式II的甲磺酸盐在微摩尔浓度范围内抑制SCF-R的自体磷酸化。
基于所述特性，式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形不仅可用作肿瘤，如小细胞肺癌的抑制剂，还可用作治疗非恶性增殖性疾病，例如动脉粥样硬化、血栓生成、牛皮癣、硬皮病和纤维变性的药物和用于保护干细胞，例如对抗化疗药物，如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用，以及用于哮喘。它尤其可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制产生反应的疾病。
此外，式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形C可预防使用其它化疗药物的癌症治疗中多种药物耐药性的产生或者消除预先存在的对其它化疗药物的耐药性。也与上述作用无关，还可有利地联合应用式I化合物的甲磺酸加成盐，如尤其是其β-晶形与其它抗肿瘤药物。
再有，abl激酶，尤其是v-abl激酶可被4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺和其甲磺酸盐抑制。对v-abl酪氨酸激酶的抑制作用通过N.Lydon等(癌基因研究(Oncogene Research)5，161-173(1990))和J.F.Geissler等(癌症研究52，4492-8(1992))的方法测定。在这些方法中，[Val5]-血管紧张素II和[γ-32P]-ATP被用作底物。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺显示的IC50值为38nM。
同样，式I化合物的盐也抑制BCR-abl激酶(参见“天然药物”(Nature Medicine)2，561-566(1996))，因此适于治疗BCR-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性骨髓细胞白血病和急性淋巴母细胞白血病，尤其是存在细胞程序死亡作用机理时)，还对白血病干细胞亚群表现出作用并对所述细胞取出(例如，骨髓取出)后的体外净化以及清除癌细胞后的细胞再移植(例如，净化后骨髓细胞的再移植)具有潜在作用。
此外，式I化合物的甲磺酸加成盐还显示可用于治疗移植，例如异源移植导致的疾病，尤其是组织排斥，尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即异源肺移植的慢性排斥反应。与未患OB的患者相比，OB患者的支气管肺泡灌洗液常表现出PDGF浓度的升高。如果将4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，尤其是以其β-晶形对气管异源移植的大鼠，例如以50mg/kg的剂量腹膜内给药，在10天和30天后每组取出10只移植物进行可能的上皮损伤的形态分析并闭塞气道以及对作用的免疫组织化学途径进行研究后可表明，尽管式I化合物的甲磺酸加成盐对上皮坏死或炎症细胞的渗入没有明显作用，但与对照组相比，它明显减弱了气道腔的纤维增殖和闭塞。与其它免疫调节剂或抗炎药可能存在着协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或类似化合物；皮质甾类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；brequinar；leflunomide；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸莫非替克；15-脱氧精胍菌素；免疫抑制抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体；或者其它免疫调节化合物，例如CTLA4Ig结合使用时。如果将CsA(1mg/kg，皮下)与式I化合物的酸加成盐(50mg/kg)合用，可观察到协同作用。
式I化合物的甲磺酸加成盐对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)，例如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。对血管平滑肌细胞增殖或迁移的体内和体外作用和后果可通过施用式I化合物的甲磺酸加成盐和体内研究其对机械损伤后血管内膜增厚的影响得到证明。
用浓度为10mM的式I化合物的甲磺酸加成盐在0.1N HCl或DMSO中的溶液进行体外研究。该储备溶液进一步用细胞培养基稀释并以10～0.1μM的浓度进行试验。体内给药时，将式I化合物的甲磺酸加成盐以200mg/ml浓度溶于例如DMSO，然后用1％Tween在0.9％盐水溶液中的溶液稀释为1∶20。超声后获得透明溶液。该储备溶液在给药前一天新鲜制备。(式I化合物也可简单地溶于去离子水用于口服给药或溶于0.9％盐水溶液用于非胃肠给药)。在手术前24小时进行给药。在整个观察期间，式I化合物的甲磺酸加成盐对大鼠的腹膜内一次给药剂量为每日50mg/kg。对照大鼠给予同样剂量的底物。也可进行口服给药。
用Thyberg等所述方法(参见Differentiation 25，156-67(1983))的改进方法从9～11天龄的DA(AG-B4，RT1a)大鼠主动脉分离主动脉平滑肌细胞的原始培养物。纵向切开主动脉，小心取下内皮。分离动脉外膜和中膜，将中膜在磷酸盐缓冲生理盐水中于37℃用0.1％胶原酶和DNA酶消化30分钟。将细胞离心，悬浮在培养基中，然后使其在塑料瓶中生长。在2～6遍后用初次细胞进行试验。将传代培养物保持于DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)中，其中补加有10％胎牛血清、2mmol/ml谷氨酰胺、100mmol/ml链霉素和100IU/ml青霉素。为进行鉴别，使细胞生长于盖玻片上并用SMC-α肌动蛋白染色(见下)。
用Transwell细胞培养插件(Costar，Cambridge，MA)体外定量平滑肌细胞的迁移，该插件的上下隔室通过8μm孔径的聚碳酸酯膜分隔。将细胞(100μl，浓度为1百万个细胞/毫升)与上隔室接触。2小时后，将60ng/ml的PDGF-BB或PDGF-AA(Upstate BiotechnologyInc.，Lake Placid，NY)加到下隔室中(其中补加有0.5％胎牛血清和0.1％牛血清清蛋白)，然后加入浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM的试验化合物。为测定纤连蛋白-依赖性迁移，将Transwell室在4℃用浓度为10μg/ml的纤连蛋白覆盖24小时(人细胞纤连蛋白，Upstate Biotechnology Inc.)。经过24小时的迁移后，取出过滤器，在甲醇中固定，并用Mayer’s苏木精和曙红染色。借助放大倍数为400的光学显微镜计数过滤器上的指定观察范围来测定滤膜下侧上的迁移细胞。迁移抑制的定量以细胞与对照的百分数表示。为排除可能的毒性作用，在补加有10％胎牛血清的DMEM中掺入3H-胸苷试验细胞的存活。观测由PDGF-AA和特别是由PDGF-BB诱发的迁移抑制。
实验动物：剥离雄性Wistar大鼠(购自芬兰赫尔辛基大学的实验动物中心)的主动脉和颈动脉。将大鼠用240mg/kg的水合氯醛腹膜内给药予以麻醉。对大鼠施用丁丙诺啡(Temgesic，Reckitt & Coleman，Hull，UK)以缓解手术期间和术后疼痛。对所有动物的看护均按照NIH(NIH Publication86-23，1985年修订版)的“实验动物护理手册”和“实验动物护理和使用指导”进行。用于剥离的大鼠体重为200～300g。在腔内通过一2F栓子切除术导管(Baxter Healthcare Corporation，Santa Ana，CA，27)剥除左总颈动脉的内皮。为除去内皮，使导管在腔内通过三次，充入0.2ml空气。除去导管并使伤口闭合后，将颈动脉外侧端结扎。根据剥除后4天的中间颈动脉切片，观察组织学变化。用2F Fogarty动脉栓子切除术导管剥除胸腔主动脉的内皮。将导管经左髂动脉***胸腔主动脉，充入0.2ml空气，并使其在腔内通过5次以除去内皮。然后结扎髂动脉。选择三次时间(第3、7和14天)观察组织学变化。
为定量增殖细胞，在大鼠颈动脉剥离后，用3种不同的方法用溴脱氧尿苷(BrdU)标记细胞。在该模型中，血管中层细胞在剥离后24小时开始增殖；72～96小时后最先在内膜中出现细胞。为定量内膜细胞出现之前平滑肌细胞的增殖，在剥离术后的0～72小时期间静脉内给予0.1ml BrdU-标记试剂(ZYMED，San Francisco，CA)(总共6次给予0.1ml)。为定量迁移起始波期间的增殖，在术后72～96小时以8小时间隔对大鼠给予3×0.1ml BrdU-标记的试剂。为定量迁移起始波结束时的增殖，在处死前3小时对第三组大鼠一次性给予0.3ml的BrdU。
将组织学样品在3％多聚甲醛溶液中固定4小时，用石蜡包埋。用Mayer’s苏木精-曙红染色的石蜡切片观察形态学变化。在400倍的放大倍数下计数不同血管切片的细胞数。为区分培养的细胞和剥离损伤4天内在新内膜中出现的细胞，用从平滑肌细胞获得的抗-α-肌动蛋白抗体(Bio-Makor，Rehovot，以色列)对丙酮固定的样品进行免疫组织化学染色。用相同的染色方法识别丙酮固定的盖玻片上的初生平滑肌细胞。将切片与初级抗体(稀释度1∶2000)一起培养，洗涤并顺序与结合了过氧化物酶的兔抗鼠Ig和山羊抗兔Ig一起培养，然后用含色原3-氨基-9-乙基咔唑和过氧化氢的底物溶液处理。用初级鼠抗体(Bu20a，Dako，A/S，丹麦)和Vectastain Elite ABC-Kit(VectorLaboratories，Burliname，CA)对石蜡切片进行BrdU染色。将切片除去石蜡并用500W(在0.1M、pH 6的柠檬酸盐缓冲液中，2×5分钟)微波处理，然后用70℃的95％甲酰胺在0.15M柠檬酸三钠中处理45分钟。按照制造商的说明书制备抗体稀释液。用Mayer’s苏木精和曙红对切片进行复染色，并分别计数内膜、中膜和外膜的阳性细胞。
在处理组动物的颈动脉中，发现平滑肌细胞数明显减少。外膜和中膜显示出细胞数的明显减少。由于式I化合物的甲磺酸加成盐的结果，在最初两次标记期间(0～72和72～96小时)观察到内膜、中膜和外膜中BrdU-标记的细胞的绝对数量轻微减少，但在93～96小时后在所有隔室中均观察到了标记细胞数量的减少。在主动脉剥离的动物中同样观察到了平滑肌细胞数量的减少。
根据这些发现，式I化合物的甲磺酸加成盐可抑制血管平滑肌细胞的增殖，尤其是迁移。
式I化合物的甲磺酸加成盐，尤其是其β-晶形，也可抑制血管生成。这可通过下述证实：将含琼脂(0.8％)和肝素(2U/ml)的小室皮下植入正常小鼠(C57 BL/6)中，所述小室含有或不含生长因子(VEGF3μg/ml，PDGF 1μg/ml或bFGF 0.3μg/ml)。以在裸鼠异种移植模型中显示良好抗肿瘤活性的剂量口服给予式I化合物的甲磺酸加成盐。在小室植入前一天开始给药。5天后取出小室。通过测量移植物周围生长的血管化组织和该组织(外部血)的血浓度定量血管生成作用。通过测量血红蛋白来测定血液。虽然血管不会生长到琼脂中，但如果存在抗血管生成作用，则琼脂会变成深红色。如果化合物抑制生长因子所诱发的血液增加，那么就可以看作所述化合物阻断了有关生长因子的血管生成作用。对血液重量而非体积的抑制作用被认为会对成纤维细胞的增殖有效果。对照反应的抑制表明了对伤口愈合的抑制。当口服剂量为50mg/kg，每日一次时，式I化合物对所有三种生长因子(VEGF、PDGF和bFGF)的血管生成作用均产生抑制作用。
显然，对游离碱，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或它的其它盐也发现了所有所示的抑制作用和药理学效果。本发明尤其涉及在一种上述疾病的治疗中使用的或用于其治疗的药理学试剂的制备中的式I化合物的甲磺酸加成盐的β-晶形。
有关式I化合物的甲磺酸加成盐的体内抗增殖，尤其是抗肿瘤活性可参见对abl-依赖性肿瘤治疗的描述(Nature Med.2，561-6(1996))。
本发明还涉及治疗患所述疾病，尤其是肿瘤疾病的温血动物的方法，其中将一定量的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐给药于需此治疗的温血动物，所述量是有效对抗有关疾病的量，尤其是具有抗增殖和尤其抑制肿瘤效力的量。本发明还涉及β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐抑制上述酪氨酸激酶，尤其是PDGF受体激酶、v-abl激酶和/或c-kit受体激酶的用途，或者在制备用于治疗人或动物体的药物组合物中的用途，上述药物尤其是用于***，如神经胶质瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤、结肠肿瘤和肺部肿瘤，尤其是小细胞肺癌以及乳腺肿瘤或其它妇科肿瘤。根据物种、年龄、个体健康状况、给药方式和临床症状，对约70kg体重的温血动物给药的有效剂量，如日剂量为约1～2500mg，优选1～1000mg，尤其是5～500mg。
本发明还涉及药物制剂，其含有有效量，尤其是有效预防或治疗上述疾病之一的量的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐和适于局部、经肠(例如口服或直肠)或者非胃肠给药的可药用载体，该载体可以是无机物或有机物，可以是固体或液体。尤其是用于口服的片剂或明胶胶囊，它们含活性物质与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；和/或润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐(典型的是硬脂酸镁或硬脂酸钙)；和/或聚乙二醇。片剂还可含有粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉(典型的是玉米、小麦或稻米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要，还含有崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐(典型的是藻酸钠)；和/或泡腾混合物；或吸附剂；着色剂；芳香剂；和甜味剂。本发明的药理活性化合物还可以非胃肠给药制剂或输注液形式使用。这类溶液优选是等渗的水溶液或悬浮液，它们可在使用前制备，例如在仅含活性物质或含活性物质与载体如甘露糖醇的冻干制剂情况下。药物可以是无菌的或可含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，本发明的药物制剂可含有其它药理活性物质，例如抗生素，这类制剂可按照本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法，并且含有约1％～100％，尤其是约1％～20％的活性物质。
下列实施例将说明本发明，而非限制本发明的范围。Rf值是在硅胶涂覆的TLC板(Merck，Darmstadt，德国)上测定的。溶剂体系中溶剂间的比例采用体积比(v/v)，温度以摄氏度给出(℃)。洗脱剂(梯度)：HPLC梯度：0％b)在a)中，20分钟，然后0％→30％b)在a)中，10分钟，然后30％b)在a)中，5分钟。洗脱剂a)：离子对试剂和甲醇(420ml+580ml)洗脱剂b)：离子对试剂和甲醇(40ml+960ml)离子对试剂：7.5g1-辛烷磺酸溶于约800ml水，pH用磷酸调至2.5，然后用水稀释至1000ml。柱：150×3.9mm，填充Symmetry C18 5μ(Waters)，用洗脱剂a)预平衡。流速：1.2ml/分钟，UV检测：267nm。实施例：实施例1：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法1
将11％(w/w)α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮液在甲醇中在约25℃浸溃2天。在G4玻璃过滤器上过滤分离结晶，在室温下于滤纸上干燥过夜。Smp(DSC)：217℃(开始熔融)。
原料4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备如下：将98.6g(0.2mol)游离的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺(制备参见EP-A-0564409)加到1.4升乙醇中。往该米色悬浮液中，用20分钟滴加19.2g(0.2mol)甲磺酸。将该溶液加热回流20分钟，然后在65℃下滤清。将滤液蒸发掉50％，残余物在25℃下进行过滤(过滤器物料A)。将母液蒸发至干。将残余物和过滤器物料A悬浮在2.2升乙醇中并加入30ml水回流溶解。冷却过夜至25℃，过滤并在65℃干燥直至恒重。得到浅米色的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐结晶(α-晶形)。实施例2：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法2
将50.0g(101mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺悬浮在甲醇(480ml)中。加入9.71g(101mmol)甲磺酸和甲醇(20ml)，加热到50℃，加入活性炭(5.0g)，将该混合物在回流下沸腾30分钟，过滤并蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，接种4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β-变体，数毫克)，导致产物结晶。在50毫巴和60℃下干燥，得到β-变体的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐；Rf＝0.58(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵水溶液＝60∶10∶30∶2)；HPLC：t保留＝10.2分钟。实施例3：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-3-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法3
将670g(1136mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基-2-嘧啶基)氨基]苯基]-苯甲酰胺(α-变体)在甲醇(1680ml)中加热。在60℃下往该溶液中接种4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基-2-嘧啶基)氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β-变体，55毫克)，此时产物开始结晶。在50毫巴和100℃下干燥，得到β-变体的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐；Rf＝0.58(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵水溶液＝60∶10∶30∶2)；HPLC：t保留＝10.2分钟。实施例4：含β-晶形的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的片剂
通常以下列组成制备含100mg标题活性物质的片剂：组成活性成分                                    100mg结晶乳糖                                    240mgAvicel                                      80mgPVPPXL                                      20mgAerosil                                     2mg硬脂酸镁                                    5mg
                                        447mg
制备：将活性物质与载体混合并在制片机上压片(Korsch EKO，冲头直径10mm)。
Avicel是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，美国)。
PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。
Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。实施例6：含β-晶形的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的胶囊
通常以下列组成制备含100mg标题化合物作活性物质的胶囊：组成活性成分                                      100mgAvicel                                        200mgPVPPXL                                        15mgAerosil                                       2mg硬脂酸镁                                      1.5mg
                                          318.5mg
通过将各成分混合并将该混合物填充到1号硬明胶胶囊中制备胶囊。

Claims (13)

1、一种含β-变体结晶的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐：
Figure A9880730300021
2、根据权利要求1的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，它在93％相对湿度和25℃下仍保持干燥。
3、根据权利要求1和2之一的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，呈基本上纯净的形式。
4、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于225℃。
5、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于217℃，该熔点定义为差示扫描量热分析图中开始熔融的温度。
6、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其X-射线衍射谱图在折射角2θ为20°时显示一个峰，所述峰的相对谱线强度为65，即图2中的标记峰(5)。
7、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，在下述折射角2θ下，其X-射线衍射谱图中的谱线具有的相对谱线强度为20或更高(括弧中给出相对谱线强度)：9.7°(40)，13.9°(26)，14.7°(23)，17.5°(57)，18.2°(90)，20.0°(65)，20.6°(76)，21.1°(100)，22.1°(89)，22.7°(38)，23.8°(44)，29.8°(23)和30.8°(20)，基本上如图2所示。
8、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点为217℃，该熔点定义为差示扫描量热分析图中开始熔融的温度，且其显示的X-射线衍射谱图基本上如图2所示。
9、根据权利要求3-8中任一项的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，它是以基本纯净的形式存在的。
10、根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，用于人体或动物体的诊断或治疗方法中。
11、一种药物组合物，含有根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐和载体。
12、根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐在制备***疾病的药物中的用途。
13、一种制备根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的方法，其特征在于：a)在20℃～50℃的温度下，将另一种晶形或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料悬浮浸渍于一种适宜的极性溶剂中，或者b)将另一种晶形或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料在25℃～反应混合物的回流温度的合适温度下溶于一种极性溶剂中，然后在20℃～70℃下加入少量β-晶形作为晶种引发结晶。
CNB98807303XA 1997-07-18 1998-07-16 N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 Ceased CN1134430C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1764/1997 1997-07-18
CH1764/97 1997-07-18
CH176497 1997-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1264375A true CN1264375A (zh) 2000-08-23
CN1134430C CN1134430C (zh) 2004-01-14

Family

ID=4218028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB98807303XA Ceased CN1134430C (zh) 1997-07-18 1998-07-16 N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6894051B1 (zh)
EP (1) EP0998473B1 (zh)
JP (1) JP3276359B2 (zh)
KR (1) KR100450356B1 (zh)
CN (1) CN1134430C (zh)
AR (2) AR016351A1 (zh)
AT (1) ATE251152T1 (zh)
AU (1) AU740713B2 (zh)
BR (1) BR9810920A (zh)
CA (1) CA2296604C (zh)
CO (1) CO4940418A1 (zh)
CZ (1) CZ298531B6 (zh)
DE (1) DE69818674T2 (zh)
DK (1) DK0998473T3 (zh)
ES (1) ES2209194T3 (zh)
HK (1) HK1028599A1 (zh)
HU (1) HU230185B1 (zh)
ID (1) ID24093A (zh)
IL (5) IL133906A0 (zh)
MY (2) MY128664A (zh)
NO (2) NO319486B1 (zh)
NZ (1) NZ502295A (zh)
PE (1) PE97899A1 (zh)
PL (1) PL188348B1 (zh)
PT (1) PT998473E (zh)
RU (1) RU2208012C2 (zh)
SK (2) SK286551B6 (zh)
TR (1) TR200000060T2 (zh)
TW (1) TW491845B (zh)
WO (1) WO1999003854A1 (zh)
ZA (1) ZA986362B (zh)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1307997C (zh) * 2002-06-28 2007-04-04 图兰恩教育基金管理人 用于治疗肺纤维化的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－n－[4－甲基－3－(4－(吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
CN100347162C (zh) * 2002-02-07 2007-11-07 诺瓦提斯公司 N－苯基－2－嘧啶胺衍生物
CN100372537C (zh) * 2003-05-27 2008-03-05 罗伯特·佩尔·黑格奎斯特 酪氨酸激酶抑制剂在治疗糖尿病中的用途
CN1764482B (zh) * 2003-04-04 2011-01-19 诺比尔生物研究所有限公司 血管支架
CN102146073A (zh) * 2011-02-23 2011-08-10 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法
CN101180060B (zh) * 2005-06-03 2011-12-28 诺瓦提斯公司 治疗或预防增殖性疾病的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和伊马替尼的组合
CN102321070A (zh) * 2011-07-27 2012-01-18 江苏先声药物研究有限公司 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型
CN102351842A (zh) * 2005-11-25 2012-02-15 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形
CN102477031A (zh) * 2010-11-30 2012-05-30 浙江九洲药业股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102512680A (zh) * 2006-11-09 2012-06-27 阿伯特有限及两合公司 用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型
CN102617549A (zh) * 2012-03-02 2012-08-01 瑞阳制药有限公司 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
CN102617552A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 江南大学 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法
CN102633775A (zh) * 2012-04-06 2012-08-15 江南大学 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102649785A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型新的制备方法
CN101243066B (zh) * 2005-08-26 2012-11-14 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN103068816A (zh) * 2010-06-16 2013-04-24 武田药品工业株式会社 酰胺化合物的结晶
US8507010B2 (en) 2008-05-21 2013-08-13 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising quinazoline derivatives
CN103800671A (zh) * 2014-02-11 2014-05-21 王思成 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂
CN104974133A (zh) * 2014-04-09 2015-10-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CN105503825A (zh) * 2015-12-16 2016-04-20 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
CN103570677B (zh) * 2012-08-02 2017-03-01 广东东阳光药业有限公司 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN106518844A (zh) * 2015-04-14 2017-03-22 江苏豪森药业集团有限公司 适合药用的甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CN114957206A (zh) * 2022-04-11 2022-08-30 中国药科大学 伊马替尼共晶及其制备方法

Families Citing this family (318)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
US7087608B2 (en) * 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
WO2002034727A2 (en) * 2000-10-27 2002-05-02 Novartis Ag Treatment of gastrointestinal stromal tumors
PT3351246T (pt) 2001-02-19 2019-06-07 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para o tratamento de um tumor sólido associado a angiogenese desregulada
WO2002067941A2 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
GB0108606D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1704863A3 (en) * 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
AU2005246965B2 (en) * 2001-05-16 2008-04-17 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
WO2002102976A2 (en) 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
WO2003000186A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
JP2004537542A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
DE60212627T2 (de) 2001-06-29 2007-06-14 Ab Science Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten
CN1523991A (zh) 2001-08-10 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途
GB0120690D0 (en) 2001-08-24 2001-10-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2003039550A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
EP2343365A1 (en) 2001-10-05 2011-07-13 Novartis AG Mutated Abl kinase domains
US7045523B2 (en) 2001-10-18 2006-05-16 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor
NZ532593A (en) * 2001-10-25 2007-11-30 Wisconsin Alumni Res Found Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
GB0127922D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0201882D0 (en) 2002-01-28 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007201056B2 (en) * 2002-01-28 2010-06-10 Hyks-Instituutti Oy Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib
DE60305460D1 (de) * 2002-02-22 2006-06-29 Us Government Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen
BR0308053A (pt) * 2002-02-28 2004-12-28 Novartis Ag Stents revestidos com n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
AU2003233946A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Novartis Ag 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2479257A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
AU2003216573A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-27 Issam Moussa Drug eluting vascular stent and method of treating hyperproliferative vascular disease
AU2007201830C1 (en) * 2002-04-23 2017-09-07 Novartis Pharma Ag High drug load tablet
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
WO2004026930A2 (en) * 2002-06-26 2004-04-01 The Ohio State University Research Foundation The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt
BRPI0312288B8 (pt) 2002-06-28 2021-05-25 Nippon Shinyaku Co Ltd derivados de amidas
EP1523345A1 (en) * 2002-07-18 2005-04-20 Medtronic AVE Inc. Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis
CA2492878A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Ludwig Institute For Cancer Research Enhancing the effect of radioimmunotherapy in the treatment of tumors
BR0312873A (pt) * 2002-07-24 2005-06-28 Univ Cincinnati 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino)fenil] benzamida para tratamento de doenças associadas com ret cinase mutante
AU2003232376A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Novartis Ag 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-benzamide for treating anaplastic thyroid cancer
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0313165B8 (pt) 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
DE60318089T2 (de) * 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060154936A1 (en) * 2002-10-25 2006-07-13 Lasky Joseph A Use of n-'5-'4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
AU2003232650A1 (en) 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004105763A2 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Haegerkvist Robert Per Use of tyrosine kinase inhibitor to treat diabetes
TR200504337T1 (tr) * 2003-06-02 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları
US20060240014A1 (en) * 2003-06-03 2006-10-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compounds for the treatment of vascular stenosis
BRPI0414527A (pt) * 2003-09-19 2006-11-07 Novartis Ag tratamento de tumores estromáticos gastrointestinais com imatinib e midostaurina
JP4971797B2 (ja) 2003-10-23 2012-07-11 アブ サイエンス チロシンキナーゼ阻害薬としての２−アミノアリールオキサゾール化合物
ES2324917T3 (es) 2003-11-18 2009-08-19 Novartis Ag Inhibidores de la forma mutante de kit.
WO2005063720A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
PE20051096A1 (es) 2004-02-04 2006-01-23 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
PL1720853T3 (pl) * 2004-02-11 2016-06-30 Natco Pharma Ltd Nowa odmiana polimorficzna metanosulfonianu imatynibu i sposób jej otrzymywania
UA84462C2 (ru) 2004-04-02 2008-10-27 Институт Фармацевтични Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
KR20070055431A (ko) * 2004-07-01 2007-05-30 더 네덜란즈 캔서 인스티튜트 Ｂｃｒｐ 억제제 및4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-ｎ-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드를 포함하는 조합물
KR101348625B1 (ko) 2004-09-02 2014-01-07 씨아이피엘에이 엘티디. 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법
AP2470A (en) 2004-09-09 2012-09-17 Natco Pharma Ltd Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
WO2006048890A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
MX2007012392A (es) 2005-04-04 2007-12-05 Ab Science Derivados de oxazol sustituidos y su uso como inhibidores de tirosina cinasa.
CN103638028A (zh) 2005-05-02 2014-03-19 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
KR100674813B1 (ko) 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
DE502006005084D1 (de) * 2005-08-15 2009-11-26 Siegfried Generics Int Ag Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin
CA2629245C (en) 2005-11-21 2016-07-12 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
CN101415409B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
BRPI0702877A2 (pt) 2006-04-27 2015-07-07 Ivax Pharmaceuticals S R O E Teva Pharmaceutical Usa Inc Formas polimórficas de mesilato de imatinib, processo para o novo preparo de novas formas cristalinas, amorfas e forma alfa, composições farmacêuticas correlatas, seus processos de preparo e uso
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
WO2008004944A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline form ii
WO2008004945A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms i and ii
US8246966B2 (en) 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
WO2008027600A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
EP2251042A3 (en) 2006-09-22 2012-05-02 Novartis AG Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with abl tyrosine kinase inhibitors
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EP1988089A1 (en) 2006-10-26 2008-11-05 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
US8466154B2 (en) 2006-10-27 2013-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
MX2009004861A (es) * 2006-11-09 2009-05-21 Abbott Gmbh & Co Kg Forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral de inhibidor de tirosina quinasa.
CA2669531A1 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
EP2125895B1 (en) 2007-02-02 2015-04-08 Vegenics Pty Ltd Vegf receptor antagonists for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
ES2522169T3 (es) * 2007-02-13 2014-11-13 Ab Science Forma polimorfa de derivado de 2-amino (nitroaril) tiazol
CN101626758A (zh) 2007-02-15 2010-01-13 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合
CN101323629B (zh) * 2007-02-16 2011-08-17 江苏正大天晴药业股份有限公司 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯
BRPI0808840A2 (pt) * 2007-03-12 2014-09-02 Reddy S Laborartories Ltd Dr Mesilato de imatinib
US20080234286A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Chemagis Ltd. Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor
US7550591B2 (en) * 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2008150481A2 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Sicor Inc. Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
EP2305263B1 (en) 2007-06-07 2012-09-19 Novartis AG Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
US20090087489A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Bella Gerber Imatinib compositions
US20090082361A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched imatinib
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
MX2010010525A (es) 2008-03-24 2010-10-25 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida.
EP2260020B1 (en) 2008-03-26 2014-07-23 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2727737C (en) 2008-06-27 2016-08-23 Indiana University Research And Technology Corporation Materials and methods for suppressing and/or treating neurofibroma and related tumors
DE102008031037A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Gleevec zur Anwedung in der Organtransplantation
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2010019557A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
WO2010065433A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
MX2011006622A (es) 2008-12-18 2011-07-12 Novartis Ag Sales novedosas.
JP2012512884A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相
DK2676953T3 (en) 2008-12-18 2017-07-03 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- (4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino) -ethyl] -2-ethyl-benzyl] -acetidine-3-carboxylic acid for use in the treatment of lymphocyte-mediated diseases
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
SG10201501131SA (en) 2009-04-28 2015-04-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel solvate crystals
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
TW201102068A (en) * 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
IN2012DN01693A (zh) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CZ2009570A3 (cs) 2009-08-26 2011-03-09 Zentiva, K. S. Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
WO2011039782A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Ind-Swift Laboratories Limited Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CA2789989A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
WO2011114337A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
WO2011158255A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Aptuit Laurus Private Limited Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EA024088B1 (ru) 2010-06-18 2016-08-31 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
MX2013001653A (es) 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2012027716A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Collabrx, Inc. Method to treat melanoma in braf inhibitor-resistant subjects
RU2456280C2 (ru) * 2010-08-27 2012-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Химфармресурс" Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010618A2 (tr) * 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
JP2014509642A (ja) 2011-03-31 2014-04-21 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CA2838029A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
SG11201400543TA (en) 2011-10-28 2014-08-28 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
US9707231B2 (en) 2011-11-01 2017-07-18 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2604596A1 (en) 2011-12-16 2013-06-19 Deva Holding Anonim Sirketi Polymorphs of imatinib
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
AP4055A (en) 2011-12-22 2017-03-07 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
CA2859876A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
EP2817030A1 (en) 2012-02-21 2014-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
WO2013136141A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
GB201204810D0 (en) 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
JP2013216644A (ja) * 2012-04-11 2013-10-24 Takada Seiyaku Kk イマチニブメシル酸塩経口投与製剤
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
EP2864313A1 (en) 2012-06-22 2015-04-29 Basf Se Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers
KR101242955B1 (ko) * 2012-06-25 2013-03-12 제일약품주식회사 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
CA2880236C (en) 2012-07-27 2022-09-13 Antonius Martinus Gustave Bunt Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
JP2015531355A (ja) 2012-09-28 2015-11-02 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用
US9439903B2 (en) 2012-10-25 2016-09-13 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2749269A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for the preparation of adsorbates of imatinib
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
EP2749557A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
PT2958943T (pt) 2013-02-20 2019-12-17 Novartis Ag Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
GB201304699D0 (en) 2013-03-15 2013-05-01 Remedica Ltd Pharmaceutical compositions
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CA2919498C (en) 2013-07-31 2023-07-25 Windward Pharma, Inc. Aerosol nintedanib compounds and uses thereof
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US9901579B2 (en) 2013-10-17 2018-02-27 Sartar Therapeutics Ltd Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015110949A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Novartis Ag Imatinib as cholesterol decreasing agent
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
EP2927223B1 (en) 2014-04-04 2016-06-29 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f
CN104055745A (zh) * 2014-06-11 2014-09-24 连云港杰瑞药业有限公司 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
TN2017000157A1 (en) 2014-10-21 2018-10-19 Ariad Pharma Inc Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
WO2017078647A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi Pharmaceutical compositions of imatinib
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
SG11201805331QA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Takeda Pharmaceuticals Co Cocrystal, production method thereof, and medicament containing cocrystal
EA035891B1 (ru) 2016-01-25 2020-08-27 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Быстродиспергируемая фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тирозинкиназы
EA038531B1 (ru) 2016-03-25 2021-09-10 Аб Сьянс Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3527211B1 (en) 2016-10-17 2023-08-23 Delta-Fly Pharma, Inc. Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia
WO2018089404A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Mallinckrodt Nuclear Medicine Llc Processes for generating germanium-68 with reduced volatiles
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
US20200276304A1 (en) 2017-10-24 2020-09-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
KR20200112900A (ko) 2018-01-20 2020-10-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
US20210024607A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887551A (en) 1964-11-04 1975-06-03 Glaxo Lab Ltd Crystalline forms of cephaloridine
GB1413516A (en) * 1972-10-06 1975-11-12 Leo Pharm Prod Ltd Crystalline pivaloyloxymethal d - -alpha- aminobenzylpenicillinate
US3905959A (en) 1973-05-07 1975-09-16 Pfizer Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin
US4061853A (en) 1975-12-09 1977-12-06 Ciba-Geigy Corporation Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril
US4351832A (en) 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
US4512993A (en) 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PL179417B1 (en) * 1993-10-01 2000-09-29 Novartis Ag Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them
AU709057B2 (en) * 1994-11-18 1999-08-19 Pharmacia & Upjohn Company A new physically stable solid form of a fluoroquinolone
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100347162C (zh) * 2002-02-07 2007-11-07 诺瓦提斯公司 N－苯基－2－嘧啶胺衍生物
CN1307997C (zh) * 2002-06-28 2007-04-04 图兰恩教育基金管理人 用于治疗肺纤维化的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－n－[4－甲基－3－(4－(吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺
CN1764482B (zh) * 2003-04-04 2011-01-19 诺比尔生物研究所有限公司 血管支架
CN100372537C (zh) * 2003-05-27 2008-03-05 罗伯特·佩尔·黑格奎斯特 酪氨酸激酶抑制剂在治疗糖尿病中的用途
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
CN101180060B (zh) * 2005-06-03 2011-12-28 诺瓦提斯公司 治疗或预防增殖性疾病的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和伊马替尼的组合
CN101243066B (zh) * 2005-08-26 2012-11-14 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN102002035B (zh) * 2005-08-26 2013-02-27 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN102351842B (zh) * 2005-11-25 2014-07-23 诺华股份有限公司 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形
CN102351842A (zh) * 2005-11-25 2012-02-15 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形
CN101594851B (zh) * 2006-11-09 2013-01-02 阿伯特有限及两合公司 用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型
CN102512680A (zh) * 2006-11-09 2012-06-27 阿伯特有限及两合公司 用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型
US8507010B2 (en) 2008-05-21 2013-08-13 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising quinazoline derivatives
CN103068816B (zh) * 2010-06-16 2015-01-07 武田药品工业株式会社 酰胺化合物的结晶
CN103068816A (zh) * 2010-06-16 2013-04-24 武田药品工业株式会社 酰胺化合物的结晶
CN102477031B (zh) * 2010-11-30 2015-07-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102477031A (zh) * 2010-11-30 2012-05-30 浙江九洲药业股份有限公司 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102649785B (zh) * 2011-02-23 2015-08-19 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型的制备方法
CN102649785A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型新的制备方法
CN102146073A (zh) * 2011-02-23 2011-08-10 江苏先声药物研究有限公司 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法
CN102321070A (zh) * 2011-07-27 2012-01-18 江苏先声药物研究有限公司 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型
CN102321070B (zh) * 2011-07-27 2013-05-22 江苏先声药物研究有限公司 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型
CN102617549A (zh) * 2012-03-02 2012-08-01 瑞阳制药有限公司 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
CN102617552A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 江南大学 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法
CN102633775B (zh) * 2012-04-06 2013-07-17 江南大学 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN102633775A (zh) * 2012-04-06 2012-08-15 江南大学 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN103570677B (zh) * 2012-08-02 2017-03-01 广东东阳光药业有限公司 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN103800671B (zh) * 2014-02-11 2016-02-10 王思成 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂
CN103800671A (zh) * 2014-02-11 2014-05-21 王思成 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂
CN104974133A (zh) * 2014-04-09 2015-10-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CN106518844A (zh) * 2015-04-14 2017-03-22 江苏豪森药业集团有限公司 适合药用的甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
CN105503825A (zh) * 2015-12-16 2016-04-20 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
CN105503825B (zh) * 2015-12-16 2019-01-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
CN114957206A (zh) * 2022-04-11 2022-08-30 中国药科大学 伊马替尼共晶及其制备方法
CN114957206B (zh) * 2022-04-11 2024-02-27 中国药科大学 伊马替尼共晶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003230A2 (hu) 2001-06-28
CO4940418A1 (es) 2000-07-24
IL133906A0 (en) 2001-04-30
JP2001510192A (ja) 2001-07-31
TW491845B (en) 2002-06-21
TR200000060T2 (tr) 2000-09-21
DE69818674D1 (de) 2003-11-06
IL133906A (en) 2006-07-05
SK287276B6 (sk) 2010-05-07
MY128664A (en) 2007-02-28
NO20052755D0 (no) 2005-06-07
IL174082A (en) 2010-05-31
ID24093A (id) 2000-07-06
BR9810920A (pt) 2000-08-15
DE69818674T2 (de) 2004-08-12
NZ502295A (en) 2001-12-21
CZ298531B6 (cs) 2007-10-31
NO319486B1 (no) 2005-08-22
IL168972A (en) 2006-08-01
ZA986362B (en) 1999-01-22
ATE251152T1 (de) 2003-10-15
KR20010021950A (ko) 2001-03-15
US7544799B2 (en) 2009-06-09
CA2296604A1 (en) 1999-01-28
EP0998473A1 (en) 2000-05-10
CN1134430C (zh) 2004-01-14
AR016351A1 (es) 2001-07-04
JP3276359B2 (ja) 2002-04-22
US6894051B1 (en) 2005-05-17
US20070004746A1 (en) 2007-01-04
US20050192284A1 (en) 2005-09-01
ES2209194T3 (es) 2004-06-16
HUP0003230A3 (en) 2002-01-28
US7151106B2 (en) 2006-12-19
SK286551B6 (sk) 2008-12-05
AU740713B2 (en) 2001-11-15
CZ2000149A3 (cs) 2000-05-17
PL338129A1 (en) 2000-09-25
NO331016B1 (no) 2011-09-12
NO20000227D0 (no) 2000-01-17
SK432000A3 (en) 2000-06-12
MY129772A (en) 2007-04-30
AR043266A2 (es) 2005-07-27
PT998473E (pt) 2004-02-27
CA2296604C (en) 2009-04-07
WO1999003854A1 (en) 1999-01-28
HK1028599A1 (en) 2001-02-23
KR100450356B1 (ko) 2004-10-01
HU230185B1 (hu) 2015-09-28
EP0998473B1 (en) 2003-10-01
PE97899A1 (es) 1999-10-29
US20060030568A1 (en) 2006-02-09
US20020115858A1 (en) 2002-08-22
DK0998473T3 (da) 2004-02-02
PL188348B1 (pl) 2005-01-31
NO20000227L (no) 2000-01-17
NO20052755L (no) 2000-01-17
IL174732A0 (en) 2006-08-20
IL174082A0 (en) 2006-08-01
RU2208012C2 (ru) 2003-07-10
AU8975998A (en) 1999-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1134430C (zh) N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用
CN101868465B (zh) 包含N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的固体形式、其组合物及其应用
CN101259131A (zh) 用于细胞增殖性障碍的二氢吲哚酮与化疗剂的联合给药
USRE43932E1 (en) Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
KR20210105913A (ko) 6,8-비스-벤질티오-옥탄산을 사용한 경구 요법
CN110862398B (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
CN109867671A (zh) 一种吡唑[1,5-a]吡啶化合物的晶型及其药物组合物和用途
JP2020510620A (ja) 組み合わせ、その用途及び処置方法
WO2022262577A1 (zh) Fgfr4选择性抑制剂的盐及其制备方法和用途
US20100063284A1 (en) SOLID FORMS OF 1-ethyl-3-(5-(5-FLUOROPYRIDIN-3-YL)-7-(PYRIMIDIN-2-YL)-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)UREA
MXPA00000620A (en) Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
CN109867668A (zh) 一种吡唑[1,5-a]吡啶化合物的晶型及其药物组合物和用途
CN109867670A (zh) 一种吡唑[1,5-a]吡啶化合物的单钠盐及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040114

CX01 Expiry of patent term
IW01 Full invalidation of patent right

Decision date of declaring invalidation: 20170331

Decision number of declaring invalidation: 31833

Granted publication date: 20040114

IW01 Full invalidation of patent right