KR100674813B1 - Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 온혈 동물에서의 각종 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112005043345413-pat00001
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법{N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof}
도 1은 이마티닙 메실레이트에 대한 본 발명에 따른 실시예 5 및 8 화합물의 경구 투여시 약물동태학적 데이터를 비교하여 도시한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112005043345413-pat00002
상기 식에서
R1은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸, 피라진 또는 피리딘을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 저급알킬임),
R2, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이거나,
R4 또는 R5 는 각각 하기 화학식 2의 라디칼일 수 있고:
[화학식 2]
Figure 112005043345413-pat00003
여기에서 R7은 저급알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급알킬을 나타내며, R8은 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며,
R4가 상기 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R5 및 R6 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고, R5가 상기 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R4 및 R6 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타낸다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 신규한 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
기존의 만성 골수성 백혈병 치료제인 이마티닙 메실레이트(글리벡, 한국특허공개 제1993-0021624호 및 한국특허공개 제2001-0021950호)는 화학식 1에서 R5에 하기 화학식 3과 같은 아미드 그룹(n=0)을 치환시키고, R2에는 메틸, 그리고 R9에는 메틸피페라진을 치환시킨 구조를 나타냄으로써, 약물의 효과가 제한적으로 발휘되고, 안정성이 떨어질 뿐아니라 제조 과정에 여러 가지 문제점을 가진다.
[화학식 3]
Figure 112005043345413-pat00004
즉, 이마티닙 메실레이트는 흡습성으로 인해 공기 중 수분의 영향을 받아 변형되거나 변질되기 쉬운데, 이에 따라 재결정시 특정 형태의 결정형을 유지하기 위해 메탄올과 같은 특정 용매를 사용해야만 하며, 제조 후 단시일 내에 사용해야 하는 단점이 있다. 또한, 이 물질은 기존의 항암제와는 달리 만성 골수성 백혈병이라는 제한된 부분에서만 약효를 나타내고 다른 부위에 대한 항암효과는 비교적 적은 편이며, 4-클로로메틸벤조산과 N-메틸피페라진을 먼저 결합시키고, 티오닐 클로 라이드를 사용하여 염소화 반응을 시킨 후, 모핵과 결합시키는 순서로 합성을 하게 되는데, 이때, 티오닐 클로라이드를 사용함에 따라 유독가스 발생, 폭발성 및 반응 수율저하 등의 많은 문제가 발생하며, 특히 중간체의 안정도가 떨어져 수율에 영향을 미친다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 단점들을 보완하기 위해서 예의 연구하였으며, 그 결과 상기 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 이마티닙 메실레이트와 유사한 구조를 가짐에도 불구하고 효과 면에서는 더욱 바람직함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112005043345413-pat00005
상기 식에서
R1은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸, 피라진 또는 피리딘을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 저급알킬임),
R2, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이거나,
R4 또는 R5 는 각각 하기 화학식 2의 라디칼일 수 있고:
[화학식 2]
Figure 112005043345413-pat00006
여기에서 R7은 저급알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급알킬을 나타내며, R8은 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며,
R4가 상기 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R5 및 R6 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고, R5가 상기 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R4 및 R6 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타낸다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는, 온혈 동물에서의 각종 암, 예컨대, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종 등의 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 유효량의 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 온혈 동물에서의 각종 암, 예컨대, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 또는 자궁경부암, 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체에 대한 상기 치환기 정의에서, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 '저급 알킬'은 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로 필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "지방족" 라디칼은 알케닐, 알키닐, 또는 알킬을 의미한다. 또한, 용어 '저급 알콕시'은 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 함유하는 기로서 구체적으로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 헥톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예의 화합물은
R1은 피라진 또는 2-메틸피라진 또는 시아졸을 나타내고,
R4 또는 R5는 각각 하기 화학식 2의 라디칼일 수 있고:
[화학식 2]
Figure 112005043345413-pat00007
여기에서 R7은 트리플루오르메틸, 메틸을 나타내며, R8는 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸을 나타내며,
R4가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R5 및 R6 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R5가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R4 및 R6 중의 하나 또는 두개 가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화합물이다.
단백질 키나제의 억제 면에서 볼 때, 특히, R1이 피라진 또는 2-메틸피라진 또는 시아졸이고, R2, R3, R5, R6이 각각 수소이고, R4에 화학식 2의 치환체가 결합되며, 이때 R7이 트리플루오르메틸, 메틸이고, R8이 4-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, 특히, R1이 피라진 또는 2-메틸피라진 또는 시아졸이고, R2가 메틸이고, R3, R4, R6이 각각 수소이며, R5에 화학식 2의 치환체가 결합되고, 이때 R7이 트리플루오르메틸, 메틸이며, R8이 4-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 라디칼을 포함하므로 지방족 설폰산(예: 메탄설폰산, 에탄설폰산), 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 아미노산(예: 리신), 벤조산, 살리실산 등과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 다수의 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노 또는 폴리 산부가염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염 중에서 아세트산염 또는 염산염, 이염산염이 메탄설폰산염에 비해 바람직한데, 그 이유는 메탄설폰산염에 비해 아세트산염과 염산염, 이염산염이 우수한 수용해도를 나타낼 뿐 아니라, Pk 실험을 통한 흡수율에서도 좋은 결과를 나타내었기 때문이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물을 생성시켜 제조할 수 있으며, 따라서 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또 다른 목적이다.
[화학식 4a]
Figure 112005043345413-pat00008
[화학식 4b]
Figure 112005043345413-pat00009
[화학식 5]
Figure 112005043345413-pat00010
[화학식 1a]
Figure 112005043345413-pat00011
[화학식 1b]
Figure 112005043345413-pat00012
상기 식에서
R1 내지 R8은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 제조방법은 바람직하게는 용매 중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 이때, 용매 및 염기로는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 관용적인 용매나 염기를 사용할 수 있으나, 예를 들어 용매로는 테트라하이드로퓨란, 메틸렌 클로라이드 및 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸아세테이트 중에서 선택된 1 종 이상을, 염기로는 피리딘 및 트리에틸아민, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소디움 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소디움 하이드라이드 중에서 선택된 1 종 이상을, 촉매로는 쿠퍼, 쿠퍼 아이오다이드(II), 쿠퍼옥사이드 중에서 선택된 1종 이상을 바람직하게 언급할 수 있다.
상기 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물들의 제조시 사용한 출발물질들은 모두 상업적으로 시판되고 있으므로 용이하게 구입할 수 있다. 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행될 수 있으며, 반응이 완료된 후에는 통상적인 후처리 과정, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 과정을 거쳐 최종 화합물을 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 제조방법은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링시키는 방법으로서 전체적인 구조의 안정성, 반응조건의 간편화 및 반응 수율의 증대와 같은 효과를 발휘한다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종 등에 탁월한 효과를 나타내므로 이러한 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 만성 골수성 백혈병에 대해 이마티닙 메실레이트보다 우수한 약효를 나타내었으며, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종 등 여러 부위에 대한 항암효과가 뛰어남을 알 수 있었고, 유도체들의 염 형태를 메탄설폰산염에서 아세트산 또는 염산염, 이염산염으로 바꾼 경우, 수용해도가 증대되고 동물체내의 흡수율에서도 좋은 결과를 나타내었다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 효과는 하기 실험예에 기재된 시험을 통해 확인될 수 있다.
이와 같이 효과가 확인된 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1 kg 당 1 내지 100㎎이 바람직하고, 3 내지 10mg의 범위가 특히 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있으나 주사 및 경구 투여가 바람직하다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종 등의 치료 목적으로 사용됨에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 사용되거나, 기존의 화학요법제, 즉, 5-Fu, 시스플라틴, 택솔, 안트라씨클린, 메토트렉세이트 등과의 조합물로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 Rf 값은 실리카겔(Merck, 60F254, Germany)상에서 측정하였으며, 사용된 용출제 혼합물에서 용출제의 서로에 대한 비는 용적비(v/v)이다. 융점은 DSC(NETZSCH, DSC204 cell) 열분석기로 측정하였다. 1H-NMR은 Brucker, Ac-200으로 측정하였다.
제조예 1
3-디메틸아미노-1-시아졸-2-일-프로페논의 합성
2-아세틸시아졸 (35g, 0.275mol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (55ml, 0.412mol)을 상온에서 첨가한후 70~80℃에서 4시간동안 가열 교반하였다. 상온으로 냉각후 에테르 (30ml)을 첨가한후 ice-bath 하에서 1시간동안 교반했다. 생성된 주황색 고체를 여과후 상온에서 건조하여 노란색의 고체 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 3.01(s,3H), 3.22(s,3H), 6.13(d,1H), 7.56(m,1H), 7.93(m,2H)
제조예 2
3-디메틸아미노-1-피라진-2-일-프로페논의 합성
제조예 1과 유사하게 2-아세틸시아졸 대신에 2-아세틸피라진을 사용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.99(s,3H), 3.19(s,3H), 6.34(d,1H), 7.95(d,1H), 8.55(d,1H), 8.63(d,1H), 9.31(s,1H)
제조예 3
3 - 디메틸아미노 - 1-(3-메틸피라진-2-일)-프로페논의 합성
제조예 1과 유사하게 2-아세틸시아졸 대신에 2-아세틸-3-메틸피라진을 사용하여 갈색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.74(s,3H), 2.90(s,3H), 3.31(s,3H), 5.94(d,1H), 7.78(d,1H), 8.37(s,1H), 8.45(d,1H)
제조예 4
3-디메틸아미노-N-시아졸-2-일-아크릴아미드의 합성
제조예 1과 유사하게 2-아세틸시아졸 대신에 N-시아졸-2-일-아세트아미드를 사용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.45(s,3H), 2.48(s,3H), 5.37(d,1H), 6.85(d,1H), 7.36(d,1H), 8.21(d,1H), 9.35(s,1H)
제조예 5
3-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-프로페논의 합성
제조예 1과 유사하게 2-아세틸시아졸 대신에 N-아세틸이미다졸을 사용하여 갈색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.54(s,3H), 2.62(s,3H), 5.34(d,1H), 6.73(d,1H), 7.55(d,1H), 7.93(d,1H)
제조예 6
4-구아디노-벤조산 에틸 에스터 니트레이트의 합성
4-아미노벤조산 에틸에스터 (20g,0.121mol), 질산 (7.26g, 0.121mol), 시안아미드 (50%, 14ml 0.182mol)을 에탄올 (50ml)에 환류교반하였다. 24시간후 상온으로 냉각 후 에탄올을 이용하여 결정형의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 1.32(t,3H), 4.32(q,2H), 7.35(d,2H), 7.98(br,3H), 9.93(br, 1H)
제조예 7
3-구아디노-4-메틸벤조산 에틸 에스터 니트레이트의 합성
제조예 6과 유사하게 4-아미노벤조산 에틸에스터 대신에 3-아미노-4-메틸벤조산 에틸에스터를 사용하여 결정형의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 1.30(t,3H), 2.27(s,3H), 4.22(q,2H), 7.22(br,3H), 7.31(d,1H), 7.75(s,1H), 7.82(d,1H), 9.38(s, 1H)
제조예 8
4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (3.3g, 18.71mmol)과 제조예 6에서 합성한 4-구아디노-벤조산 에틸에스터 니트레이트 (5g, 18.71mmol), 수산화나트륨 (0.83g, 20.58mmol), 이소프로판올 (25ml)를 가한후 환류교반하였다. 48시간후 상온으로 반응기를 냉각하고 초산에틸과 물을이용 하여 유기층을 추출한후 감압증류하였다. 에테르를 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.34(t,3H), 4.30(q,2H), 7.63(d,2H), 7.97(m,4H), 8.70(d,1H), 8.80(d,1H), 8.85(m,1H), 9.38(m,1H), 10.27(s,1H)
제조예 9
4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 대신에 제조예 1에서 합성한 3-디메틸아미노-1-시아졸-2-일-프로페논을 사용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.32(t,3H), 4.24(q,2H), 7.52(d,2H), 7.94(m,5H), 8.05(d,1H), 8.66(d,1H), 10.29(s,1H)
제조예 10
4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논과 4-구아디노-벤조산 에틸에스터 니트레이트 대신에 3-디메틸아미노-1-시아졸-2-일-프로페논과 제조예 7에서 합성한 3-구아디노-4-메틸-벤조산 에틸에스터 니트레이트를 사용하여 황색 액체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.07(t,3H), 2.33(s,3H), 4.29(q,2H), 7.40(m,2H), 7.67(d,1H), 7.98(d,1H), 8.07(d,1H), 8.24(s,1H), 9.26(s,1H)
제조예 11
4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논과 4-구아디노-벤조산 에틸에스터 니트레이트 대신에 제조예 2에서 합성한 3-디메틸아미노-1-피라진-2-일-프로페논과 3-구아디노-4-메틸벤조산 에틸에스터 니트레이트를 사용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.37(t,3H), 2.40(s,3H), 4.40(q,2H), 7.17(s,1H), 7.28(d,1H), 7.73(m,2H), 8.58(d,1H), 8.64(d,2H), 8.97(s,1H), 9.68(s,1H)
제조예 12
4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 대신에 3-디메틸아미노-1-피라진-2-일-프로페논을 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.27(t,3H), 4.36(q,2H), 6.60(d,1H), 6.63(m,2H), 7.74(m,2H), 8.12(d,1H), 8.87(m,3H), 9.88(s,1H)
제조예 13
4-메틸-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 10과 유사하게 3-디메틸아미노-1-시아졸-2-일-프로페논 대신에 제조예 3에서 합성한 3-디메틸아미노-1-(3-메틸피라진-2-일)-프로페논을 이용하여 황색의 액체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.35(t,3H), 2.37(s,3H), 2.87(s,3H), 4.35(q,2H), 7.26(t,2H), 7.36(d,1H), 7.74(m,1H), 8.48(s,1H), 8.51(m,1H), 8.56(m,1H), 8.63(s,1H)
제조예 14
4-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 대신에 3-디메틸아미노-1-(3-메틸피라진-2-일)-프로페논을 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.29(t,3H), 2.53(s,3H), 4.65(q,2H), 7.37(d,2H), 7.77(m,2H), 8.62(s,1H), 8.64(m,1H), 8.58(m,2H), 8.99(s,1H)
제조예 15
4-메틸-3-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 10과 유사하게 3-디메틸아미노-1-시아졸-2-일-프로페논 대신에 제조예 4에서 합성한 3-디메틸아미노-N-시아졸-2-일-아크릴아미드을 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.26(t,3H), 2.14(s,3H), 5.22(q,2H), 7.24(d,2H), 7.32(d,1H), 7.46(m,3H), 8.03(m,2H), 8.53(s,1H), 9.25(s,1H)
제조예 16
4-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 대신에 3-디메틸아미노-N-시아졸-2-일-아크릴아미드를 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.63(t,3H), 4.87(q,2H), 7.34(d,1H), 7.45(d,1H), 7.58(m,3H), 8.14(m,2H), 8.23(d,1H), 9.62(s,1H), 10.25(s,1H)
제조예 17
3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 10과 유사하게 3-디메틸아미노-1-시아졸-5-일-프로페논 대신에 제조예 5에서 합성한 3-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-프로페논을 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.27(t,3H), 2.15(s,3H), 4.36(q,2H), 6.02(d,1H), 6.93(d,1H), 7.26(m,2H), 7.35(m,3H), 7.55(d,1H), 7.83(s,1H), 8.63(s,1H)
제조예 18
4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터의 합성
제조예 8과 유사하게 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 대신에 3-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-프로페논을 이용하여 황색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 1.33(t,3H), 4.36(q,2H), 6.03(d,1H), 6.93(d,1H), 7.33(m,2H), 7.42(m,2H), 7.64(m,2H), 7.89(s,1H), 8.77(s,1H)
제조예 19
4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 8에서 합성한 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터(19.6g, 59.6mmole)와 2N-수산화나트륨(190ml)을 물(190ml)과 에탄올(190ml)의 용매하에 첨가하여 환류교반후 상온으로 냉각후 2% 염산수용액을 이용 pH 1~2로 맞추었다. 이 반응물을 1시간 교반후 여과하여 노란색 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 7.57(m,2H), 7.92(q,5H), 8.55(d,1H), 8.67(d,1H), 8.80(s,1H), 9.42(br.1H), 10.20(s,1H)
제조예 20
4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 9에서 합성한 4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 7.54(d,1H), 7.93(m,4H), 8.05(d,1H), 8.11(d,1H), 8.7(d,1H), 10.30(s,1H), 12.34(br,1H)
제조예 21
4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 10에서 합성한 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.32(s,3H), 7.39(m,2H), 7.66(m,1H), 7.98(d,1H), 8.07(d,1H), 8.14(s,1H), 8.57(d,1H), 9.25(s,1H), 12.75(s,1H)
제조예 22
4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 11에서 합성한 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.34(s,3H), 7.33(d,1H), 7.63(d,2H), 8.33(s,1H), 8.59(d,1H), 8.74(s,2H), 9.12(s.1H), 9.42(s,1H)
제조예 23
4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 12에서 합성한 4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 7.23(m,2H), 7.56(d,1H), 7.69(s,1H), 8.36(m,3H), 8.68(m,2H), 9.10(s,1H), 12.54(br,1H)
제조예 24
4-메틸-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 13에서 합성한 4-메틸-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 에틸에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.31(s,3H), 2.64(s,3H), 7.30(d,2H), 7.64(d,1H), 8.12(s,1H), 8.55(m,3H), 9.07(s,1H), 12.75(br,1H)
제조예 25
4-[4-(3-메틸-피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 14에서 합성한 4-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 1.85(s,3H), 7.36(d,2H), 7.44(s,1H), 7.65(d,1H), 8.15(s,1H), 8.56(m,3H), 9.12(s,1H), 12.67(br,1H)
제조예 26
4-메틸-3-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 15에서 합성한 4-메틸-3-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 1.85(s,3H), 7.36(d,2H), 7.44(s,1H), 7.65(d,1H), 8.15(s,1H), 8.56(m,3H), 9.12(s,1H), 12.67(br,1H)
제조예 27
4-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 16에서 합성한 4-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 6.03(s,1H), 6.68(m,2H), 7.05(s,1H), 7.35(d,1H), 7.77(m,2H), 8.21(s,H), 9.82(s,1H), 10.24(s,1H)
제조예 28
3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 17에서 합성한 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.38(s,3H), 6.24(d,1H), 7.12(d,1H), 7.34(m,3H), 7.49(m,2H), 7.69(s,1H), 8.95(s,1H)
제조예 29
4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산의 합성
제조예 19와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터 대신에 제조예 18에서 합성한 4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 이용하여 노란색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 6.32(d,1H), 6.96(m,2H), 7.32(d,1H), 7.56(d,1H), 7.89(m, 2H), 8.12(m,2H), 9.32(s,1H)
제조예 30
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민의 합성
3-아미노-5-브로모-벤조트리플로라이드(17.1g,71.24mmol),4-메틸이미다졸(17.6g, 213.72mmol), 포타슘 카보네이트 (9.8g, 71.24mmol), 쿠퍼(1.1g, 17.81mmol), 쿠퍼이오드(II)(3.4g, 17.81mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(100ml)에 상온에서 첨가한후 140~150℃에서 16시간동안 교반한다. 반응이 반응이 종료되며 반응기의 온도를 상온으로 냉각 시킨후 초산에틸 (200ml)를 가하여 30분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과한후 여과된 용액을 물(300ml×5)을 사용하여 유기층을 씻어준다. 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨후 용매를 감압증류한다. n-헥산을 사용하여 미백색의 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.28(s,3H), 4.04(br,2H), 6.79(s,1H), 6.83(s,1H), 6.92(s,1H), 7.00(s,1H), 7.77(s,1H)
제조예 31
3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민의 합성
제조예 30과 유사하게 3-아미노-5-브로모-벤조트리플로라이드와 4-메틸이미다졸 대신에 2-메틸이미다졸을 이용하여 상기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ)= 2.36(s,3H), 4.17(br,2H), 6.69(s,1H), 6.86(s,1H), 6.91(s,1H), 7.02(s,1H), 7.26(s,1H)
실시예 1
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
제조예 19에서 합성한 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산(242mg, 0.83mmol)과 제조예 30에서 합성한 3-(4-메틸-이미다졸- 1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(200mg, 0.83mmol), N,N-디메틸 포름아미드(10ml), 디에틸시아노포스페이트( 0.245ml, 1.658mmol)을 첨가한후 10℃로 냉각후 트리에틸아민(0.231ml, 1.658mmol)을 가한후 30분후 15시간동안 60℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각후 에틸아세테이트와 소디움 바이카보네이트 용액을 이용 유기층을 얻은 다음 감압농축하여 컬럼분리(5:1/CHCl3:MeOH)하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.20(s,3H), 7.39(s,1H), 7.56(d,2H), 8.03(m,5H), 8.17(s,1H), 8.21(d,1H), 8.32(s,1H), 8.49(d,2H), 8.63(d,1H), 8.72(d,1H), 9.36(s,1H), 10.15(s, 1H); 10.48(s,1H)
실시예 2
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 제조예 19에서 합성한 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산과 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민 대신에 제조예 31에서 합성한 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 이용하여 미백색의 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.25(s,3H), 7.32(s,1H), 7.55(d,2H), 8.05(m,5H), 8.21(s,1H), 8.26(d,1H), 8.37(s,1H), 8.50(d,2H), 8.64(d,1H), 8.78(d,1H), 9.42(s,1H), 10.25(s, 1H), 11.21(s,1H)
실시예 3
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 1와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 20에서 합성한 4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 이용하여 미백색의 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.21(s,3H), 7.43(m,1H), 7.56(m,1H), 7.65(m,1H), 8.06(m,7H), 8.19(m,2H), 8.71(d,1H), 10.29(s, 1H), 10.52(s,1H)
실시예 4
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 3와 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 이용 미백색의 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.23(s,3H), 7.42(m,1H), 7.55(m,1H), 7.68(m,1H), 8.07(m,7H), 8.20(m,2H), 8.73(d,1H), 10.31(s, 1H), 10.55(s,1H)
실시예 5
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 1와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조 21에서 합성한 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 사용 하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.19(s,3H), 2.36(s,3H), 7.24(s,1H), 7.35(m,2H), 7.47(s,1H), 7.64(d,1H), 7.71(d,1H), 7.92(d,1H), 8.01(s,1H), 8.11(s,1H), 8.30(s,2H), 8.47(d,1H), 9.00(s,1H), 10.49(s,1H)
실시예 6
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 5와 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 이용하여 목적 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.20(s,3H), 2.38(s,3H), 7.25(s,1H), 7.42(m,2H), 7.47(s,1H), 7.68(d,1H), 7.73(d,1H), 7.96(d,1H), 8.06(s,1H), 8.15(s,1H), 8.35(s,2H), 8.51(d,1H), 9.23(s, 1H), 10.52(s,1H)
실시예 7
4-메틸-N-(5-메틸시아졸-2-일)-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 5와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산과 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산과 2-아미노-5-메틸시아졸을 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.32(s,3H), 2.36(s,3H), 7.19(s,1H), 7.44(d,2H), 7.85(d,1H), 7.95(s,1H), 8.06(s,1H), 8.31(s,1H), 8.58(d,1H), 9.29(s, 1H), 12.36(s,1H)
실시예 8
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 1와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조 22에서 합성한 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.21(s,3H), 2.38(s,3H), 7.35(s,1H), 7.39(s,1H), 7.54(s,1H), 7.63(d,1H),7.75(d,1H), 8.14(d,2H), 8.38(d,2H), 8.54(d,2H), 8.68(s,1H), 9.06(s,1H), 9.45(s, 1H), 10.56(s,1H)
실시예 9
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 2와 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산대신에 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.35(s,3H), 2.37(s,3H), 6.95(s,1H), 7.37(s,1H), 7.41(s,1H), 7.51(s,1H), 7.65(d,1H), 7.78(d,1H), 8.18(s,1H), 8.35(d,2H), 8.63(d,2H), 8.75(s,1H), 9.27(s,1H), 9.41(s,1H),10.68(s,1H)
실시예 10
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 23에서 합성한 4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.20(s,3H), 7.35(s,1H), 7.61(m,1H), 8.07(s,3H), 8.19(d,2H), 8.36(s,1H), 8.43(d,1H), 8.57(d,2H), 9.29(s,1H), 10.12(s, 1H), 10.42(s,1H)
실시예 11
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 합성
실시예 10과 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민를 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.34(s,3H), 2.29(d,2H), 7.52(m,3H), 7.94(s,3H), 8.03(d,2H), 8.40(d, 1H), 8.51(d,2H),9.17(s,1H), 10.09(s,1H), 10.39(s,1H)
실시예 12
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 24에서 합성한 4-메틸-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.22(s,3H), 2.39(s,3H), 2.79(s,3H), 7.06(s,1H), 7.20(s,1H), 7.32(s,3H), 7.59(d,2H), 8.18(s,1H), 8.50(m,3H), 8.58(s,1H), 8.92(s,1H)
실시예 13
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 12와 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.39(s,3H), 2.43(s,3H), 2.80(s,3H), 7.08(d,1H), 7.26(s,1H), 7.33(m,3H), 7.61(d,1H), 8.10(d,2H), 8.50(d, 2H), 8.56(d,1H), 8.64(s,1H), 9.16(s,1H)
실시예 14
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 25에서 합성한 4-메틸-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.24(s,3H), 2.75(s,3H), 2.21(s,1H), 7.54(m,3H), 7.92(m,3H), 8.07(d,2H), 8.24(s,1H), 8.36(d,1H), 8.42(d, 2H), 9.37(s,1H), 9.98(s,1H)
실시예 15
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 14와 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민 대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.36(s,3H), 2.79(s,3H), 7.17(d, 2H), 7.31(m,3H), 7.64(m,3H), 7.92(d,2H), 8.15(d,1H), 8.29(d,2H), 9.12(s, 1H), 9.62(s,1H)
실시예 16
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(시아졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 26에서 합성한 4-메틸-3-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤 조산를 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.19(s,3H), 2.35(s,3H), 7.02(d, 1H), 7.15(s,1H), 7.24(s,1H), 7.32(s,1H), 7.56(m,3H), 7.97(d,2H), 8.40(s,1H), 8.52(d,1H), 8.67(s, 1H), 9.00(s,1H), 9.54(s,1H), 10.49(s,1H)
실시예 17
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 16과 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.31(s,3H), 2.39(s,3H), 6.99(d,1H), 7.08(s,1H), 7.12(d,2H), 7.25(s,1H), 7.43(m,3H), 7.72(d,2H), 8.41(d,1H), 8.51(s,1H), 9.12(s,1H), 9.37(s,1H), 10.41(s,1H)
실시예 18
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(시아졸-2-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 27에서 합성한 4-[4-(시아졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조산를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.24(s,3H), 6.92(d,1H), 7.13(s,1H), 7.27(s,1H), 7.51(d,2H), 7.89(m,3H), 7.96(d,2H), 8.29(s,1H), 8.30(d,1H), 9.58(s,1H), 8.96(s,1H), 9.38(s,1H), 10.16(s,1H)
실시예 19
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(시아졸-5-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 18과 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.26(s,3H), 7.05(d,1H), 7.10(s,1H), 7.24(d,2H), 7.46(d,2H), 7.69(m,3H), 7.89(d,2H), 8.24(d,1H), 865(s,1H), 9.16(s,1H), 9.43(s,1H), 10.27(s,1H)
실시예 20
3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예28에서 합성한 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.27(s,3H), 2.30(s,3H), 6.84(d,1H), 7.24(s,1H), 7.39(s,1H), 7.56(d,2H), 7.89(m,3H), 7.92(d,2H), 8.07(s,1H), 8.35(s,1H), 8.42(d,1H), 9.40(s,1H), 9.89(s,1H)
실시예 21
3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-벤즈아미드의 합성
실시예 20과 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.29(s,3H), 2.35(s,3H), 6.96(d, 1H), 7.15(d,2H), 7.30(s,1H), 7.59(m,3H), 7.74(d,2H), 7.88(d,2H), 8.32(s,1H), 8.39(d,1H), 9.37(s,1H), 10.15(s,1H)
실시예 22
4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 대신에 제조예 29에서 합성한 4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산을 사용하여 미색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.24(s,3H), 6.92(d, 1H), 7.30(s,1H), 7.43(d,2H), 7.49(d,2H), 7.76(m,3H), 7.87(d,2H), 8.21(s,1H), 8.25(s,1H), 8.29(s,1H), 9.45(s,1H), 10.02(s,1H)
실시예 23
4-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-벤즈아미드의 합성
실시예 22와 유사하게 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민대신에 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 미색의 고체 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.26(s,3H), 7.04(d, 1H), 7.28(d,2H), 7.48(d,2H), 7.52(d,2H), 7.64(m,3H), 7.81(d,2H), 8.30(s,1H), 8.33(d,1H), 8.47(s,1H), 10.09(s,1H)
실시예 24
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 1에서 합성한 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드(100mg, 0.19mmol)을 아세톤(20ml)에 넣은후 0℃로 냉각한다. 여기에 염산(35%, 42.5㎕, 0.41mmol)을 아세톤(5ml)에 혼합하여 서서히 적가한다. 상온에서 18시간동안 교반후 여과하여 황갈색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.25(s,3H), 7.34(s,1H), 7.55(d,2H), 8.09(m,5H), 8.17(s,1H), 8.27(d,1H), 8.35(s,1H), 8.54(d,2H), 8.63(d,1H), 8.75(d,1H), 9.52(s,1H), 10.69(s,1H)
실시예 25
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피 리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 2에서 합성한 N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 고체 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.32(s,3H), 7.37(s,1H), 7.62(d,2H), 8.14(m,5H), 8.26(s,1H), 8.31(d,1H), 8.39(s,1H), 8.51(d,2H), 8.71(d,1H), 8.83(d,1H), 8.47(s,1H), 10.37(s,1H)
실시예 26
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 8에서 합성한 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.29(s,6H), 7.31(s,1H), 7.35(s,1H), 7.57(s,1H), 7.61(d,1H), 7.54(d,2H), 8.41(d,2H), 8.56(d,2H), 8.76(s,1H), 9.27(s,1H), 9.78(s,1H) 10.87(s,1H)
실시예 27
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 9에서 합성한 4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.30(s,6H), 7.12(s,1H), 7.32(s,1H), 7.45(s,1H), 7.49(s,1H), 7.67(d,1H), 7.82(d,1H), 8.23(s,1H), 8.35(d,2H), 8.67(d,2H), 8.98(s,1H), 9.37(s,1H), 9.65(s,1H), 10.82(s,1H)
실시예 28
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 5에서 합성한 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2- 일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.21(s,6H), 7.19(s,1H), 7.39(m,2H), 7.49(s,1H), 7.71(s,1H), 7.79(d,1H), 7.97(d,1H), 8.09(s,2H), 8.21(s,1H), 8.35(s,2H), 8.51(d,1H), 9.24(s,1H), 10.37(s,1H)
실시예 29
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 6에서 합성한 4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.23(s,6H), 7.27(s,1H), 7.39(m,2H), 7.46(s,1H), 7.72(d,1H), 7.79(d,1H), 8.02(d,1H), 8.10(s,1H), 8.19(s,1H), 8.42(s,2H), 8.56(d,1H), 9.39(s,1H), 10.84(s,1H)
실시예 30
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피 리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 3에서 합성한 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.26(s,3H), 7.39(s,1H), 7.51(d,2H), 7.61(s,1H), 7.69(d,1H), 7.74(s,1H), 8.05(s,1H), 8.13(m,3H), 8.19(s,1H), 8.25(d,1H), 8.83(d,1H), 10.40(s,1H), 10.79(s,1H)
실시예 31
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염의 합성
실시예 24와 유사하게 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 대신에 실시예 4에서 합성한 N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드를 사용하여 황갈색의 목적화합물을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.22(s,3H), 7.29(d,1H), 7.38(d,2H), 7.47(d,2H), 7.53(d,1H), 7.68(m,3H), 7.92(d,2H), 8.35(d,1H), 8.74(d,1H), 10.21(s,1H), 10.49(s,1H)
실시예 32
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-2-아미노]벤조산과 제조예 31에서 합성한 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.26(s,3H), 2.75(s,3H), 7.03(d,1H), 7.25(d,2H), 7.47(d,2H), 7.52(d,1H), 7.65(m,3H), 7.80(d,2H), 7.81(d,1H), 8.34(d,1H), 8.45(s,1H), 10.08(s,1H)
실시예 33
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 32와 유사하게 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플르오르메틸-페닐아민 대신에 제조예 30에서 합성한 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.23(s,3H), 2.76(s,3H), 6.92(d,1H), 7.31(d,1H), 7.44(d,2H), 7.48(d,2H), 7.77(m,3H), 7.88(d,2H), 8.20(s,1H), 8.27(s,1H), 8.30(s,1H), 9.43(s,1H), 10.03(s,1H)
실시예 34
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-메틸-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-2-아미노]벤조산과 제조예 31에서 합성한 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.29(s,3H), 2.33(s,3H), 2.77(s,3H), 6.95(d,1H), 7.15(d,2H), 7.31(s,1H), 7.60(m,3H), 7.75(d,2H), 7.89(d,2H), 8.33(s,1H), 8.40(d,1H), 9.39(s,1H), 10.15(s,1H)
실시예 35
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 34와 유사하게 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플르오르메틸-페닐아 민 대신에 제조예 30에서 합성한 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.27(s,3H), 2.31(s,3H), 2.71(s,3H), 6.85(d,1H), 7.25(s,2H), 7.39(s,1H), 7.57(d,2H), 7.88(m,3H), 7.93(d,2H), 8.08(s,1H), 8.37(d,1H), 8.43(d,1H), 9.41(s,1H), 9.88(s,1H)
실시예 36
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-2-아미노]벤조산과 제조예 31에서 합성한 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.25(s,3H), 2.77(s,3H), 7.02(d,1H), 7.27(d,2H), 7.48(d,2H), 7.53(d,2H),7.66(m,3H), 7.81(d,2H), 8.32(s,1H), 8.33(d,1H), 8.45(s,1H), 10.07(s,1H)
실시예 37
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(4-메틸이미다 졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 36와 유사하게 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플르오르메틸-페닐아민 대신에 제조예 30에서 합성한 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.22(s,3H), 2.75(s,3H), 6.93(d,1H), 7.32(s,1H), 7.45(d,2H), 7.47(s,2H), 7.78(m,3H), 7.89(d,2H), 8.21(s,1H), 8.28(s,1H), 8.31(s,1H), 9.45(s,1H), 10.01(s,1H)
실시예 38
4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 1과 유사하게 4-메틸-3-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-2-일-아미노]벤조산과 제조예 31에서 합성한 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.27(s,3H), 2.34(s,3H), 2.75(s,3H), 6.97(d,1H), 7.17(d,2H), 7.30(s,1H), 7.61(m,3H), 7.77(d,2H),7.88(d,2H), 8.33(s,1H), 8.41(d,1H), 9.38(s,1H), 10.17(s,1H)
실시예 39
4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)-피리미딘-2-일 아미노]-벤즈아미드의 합성
실시예 38와 유사하게 3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플르오르메틸-페닐아민 대신에 제조예 30에서 합성한 3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐아민을 이용하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, δ)= 2.26(s,3H), 2.32(s,3H), 2.71(s,3H), 6.88(d,1H), 7.27(s,1H), 7.40(s,1H), 7.57(d,2H),7.88(m,3H),7.95(d,2H), 8.10(s,1H), 8.39(s,1H), 8.45(d,1H), 9.43(s,1H), 9.90(s,1H)
실험예 1
본 시험에서는 K562 암세포의 성장시 화학식 1 화합물의 억제작용을 측정하였다. 먼저, 온도가 37℃고 공기중 CO2가 5용적%를 포함하는 습도 조절된 인큐베이터 내에서 10%(v/v) 태내 송아지 혈청을 가한 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 (Roswell Park Memorial Institute: RPMI)-1640 배지 중에서 세포를 항온처리하였다. 암세포(1000개)를 96-웰 역가판으로 이동시키고 시험화합물을 희석액에 가하였다. 판을 상기 조건하에서 2일간 항온처리하였다. 항온 처리 후 세포에 0.2% MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5- diphenyltetrazolium bromide) 용액을 첨가하고 4시간 동안 항온처리 후 형성된 결정은 남기고 상등액만 제거하였다. DMSO 를 첨가하여 결정을 녹이고 540nm에서 흡광도를 측정하였다. IC50 값은 하기 수학식 1에 따라 컴퓨터 시스템을 이용하여 산정하였다:
[수학식 1]
(OD540(시험)- OD540 (개시)/ OD540 (대조군)- OD540 (개시)) x 100
상기 식에서 IC50 값은 항온처리 기간 말기에서의 웰당 세포수가 대조군 배양물 내의 세포수의 50%가 될 때의 활성성분의 농도로 정의된다.
하기 표 1에 나타낸 IC50값[㎍/㎖]은 본 명세서의 실시예에서 실시된 화학식 1 화합물을 대상으로 하여 측정한 것이다.
실시예 번호 IC50 [㎍/㎖]
이마티닙 메실레이트 0.54
5 0.006
6 <0.10
7 <0.01
8 <0.01
9 <0.01
12 0.21
13 0.304
24 <0.01
30 <0.01
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 만성 골수성 백혈병 세포주인 K562에 대하여 기준 약물인 이마티닙 메실레이트가 0.54 ㎍/㎖의 IC50 수치를 나타낸 것과 비교하여 본 발명의 실시예 5, 6, 7, 8, 9, 24, 30 화합물들은 0.01㎍/㎖ 이하인 IC50 수치를 나타내어 50배 이상 향상된 활성을 보였으며, 실시예 12, 13의 화합물도 이마티닙 메실레이트보다 더욱 높은 활성을 나타내었다.
실험예 2
본 시험에서는 CT-26 암세포의 성장시 화학식 1 화합물의 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC50값[㎍/㎖]은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 번호 IC50 [㎍/㎖]
이마티닙 메실레이트 30.0
5 0.006
6 <0.01
7 <0.01
8 <0.01
9 <0.01
12 2.93
13 3.77
24 0.0023
30 0.0094
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 직장암 세포주인 CT-26에 대해서도 기준 약물인 이마티닙 메실레이트가 30.00㎍/㎖의 IC50 수치를 나타낸 것과 비교하여 본 발명의 실시예 5, 6, 7, 8, 9 ,24, 30 화합물은 동일한 농도에서 300배의 효과를 나타내었으며, 그 외에 다른 실시예 화합물들 모두 CT-26에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 향상된 활성을 나타내었다.
실험예 3
본 시험에서는 이마티닙 메실레이트와 본 발명에 따른 실시예 5 및 8번 화합물의 여러 암세포의 성장시 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC50값[㎍/㎖]은 하기 표 3에 나타내었다.
암세포 이마티닙 메실레이트 실시예 5 실시예 8
A549 37.18 0.082 2.23
Panc-1 53.05 7.1 0.498
A-172 44.5 <0.01 <0.01
RPMI-6666 33.76 <0.01 <0.01
HT-1197 55 0.063 ·
SNU-C1 30 <0.01 <0.01
SNU-1 32.58 <0.01 <0.01
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 5 및 8번 화합물은 폐암 세포주인 A549, 췌장암 세포주인 Panc-1, 뇌종양 세포주인 A-172, 림프종 세포주인 RPMI-6666, 방광암 세포주인 HT-1197, 대장암 세포주인 SNU-C1, 위암 세포주인 SNU-1에 대하여 이마티닙 메실레이트보다 각각 최소 15배에서 최고 50배 이상의 높은 활성을 나타내었다.
따라서, 만성 골수성 백혈병외에 이들 다른 종류의 암에 대한 새로운 치료제로의 개발도 기대되고 있다.
실험예 4
본 시험에서는 이마티닙 메실레이트, 시스플라틴과 본 발명에 따른 실시예 8번 화합물의 고형암, 구강상피 세포암, 난소암, 폐암, 위암 암세포의 성장시 억제작용을 측정하였으며, 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법에 따라 이루어졌다. 측정된 IC50 값[㎍/㎖]은 하기 표 4에 나타내었다.
암세포 시스플라틴 이마티닙 메실레이트 실시예 8
Sarcoma-180 <0.0001 53.05 <0.0001
KB 0.00028 58.57 0.00058
SK-OV-3 0.782 30 2.390
A549 0.679 7.27 2.230
SNU-1 2.064 46.9 0.270
상기 표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 8 화합물은 이마티닙 메실레이트보다 고형암 세포주인 Sarcoma-180과 구강상피 세포주인 KB에서 각각 1×104배 이상의 높은 활성을 나타내었고, 위암 세포주인 SNU-1에 대하여는 170배 이상, 난소암 세포주인 SK-OV-3에 대해서는 12배 이상, 폐암세포주인 A549에 대하여는 3.5배이상의 높은 활성을 나타내었다.
또, 시스플라틴과 IC50 비교실험에서는 고형암 세포주인 Sarcoma-180과 구강상피 세포주인 KB에서 유사한 활성을 나타내었으며, 특히 위암 세포주인 SNU-1에 대하여는 8배 이상의 강력한 활성을 나타내었다.
따라서, 실시예8 화합물은 만성골수성 백혈병외에 이들 다른 종류의 암에 대한 새로운 치료제로의 개발도 기대되고 있다.
HPLC 분석용 시료 제조
혈액을 채혈시간에 맞추어 0.8ml씩 취하여 15000rpm에서 7분간 원심분리하고 혈장 300ul를 분리하였다. 제단백을 위해 MeOH을 혈장의 두 배인 600ul 양으로 첨가하고 30분간 진탕(shaking)해 주었다. 이를 다시 15000rpm에서 5분간 원심 분리하여 단백질을 제거한 상층액을 취하여 HPLC로 분석하였다.
HPLC 분석 조건
이마티닙 메실레이트 분석조건
유속: 1.0ml/분, 267nm에서 UV 검출
컬럼: 4.6×150mm, 5C18-AR-II, COSMOSIL
용출제: 이온쌍 시약(420ml)과 MeOH(580ml)를 혼합하여 제조
이온쌍 시약: 7.5g의 1-옥탄설폰산을 약 800ml의 물에 용해시키고 pH값을 인산에 의해 2.5로 조성하고 물을 사용하여 1000ml로 희석됨.
실시예 5 분석조건
유속: 1.5ml/분, 269nm에서 UV 검출
컬럼: 4.6×150mm, 5C18-AR-II, COSMOSIL
용출제: 이온쌍 시약(420ml)과 MeOH(580ml)를 혼합하여 제조
이온쌍 시약: 7.5g의 1-옥탄설폰산을 약 800ml의 물에 용해시키고 pH값을 인산에 의해 2.5로 조성하고 물을 사용하여 1000ml로 희석됨.
실시예 8 분석조건
유속: 1.5ml/분, 271nm에서 UV 검출
컬럼: 4.6mm I.D. X 250mm, Capcell Pak Phenyl UG120
용출제: Acetonitrile : 0.2% Formic acid in water ( 75 : 25 )
그 결과, 이마티닙 메실레이트와 실시예 5와 실시예 8 화합물을 흰 쥐에 100mg/kg의 동일 용량으로 경구 투여하였을 때 실시예 5의 Cmax(최고혈중농도)는 4배 정도로 AUC(시간-혈중 농도 곡선하면적)가 이마티닙 메실레이트의 5배 정도로 나타났으며, 실시예 8의 Cmax(최고혈중농도)가 이마티닙 메실레이트의 1.5배 정도로 AUC(시간-혈중 농도 곡선하면적)가 이마티닙 메실레이트의 3배 정도로 높게 나타남을 확인할 수 있었다. 여기서 약물동태학적 파라미터는 Tmax(최고 혈중농도 도달시간), Cmax(최고 혈중농도), AUC(시간-혈중농도 곡선하면적)로 정리하였으며, AUC는 사다리꼴방식으로 계산하였다(표 5 및 도 1).
이마티닙 메실레이트 (100mg/kg, P.O.) 실시예 5 (100mg/kg, P.O.) 실시예 8 (100mg/kg, P.O.)
Tmax (hr) 2.3 11.2 12
Cmax (ug/ml) 2.724 8.27 4.1
AUC 26.461 114.47 61.33
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있듯이, 약물 동태학적 파라미터인 Tmax, Cmax 및 AUC에 있어서, 실시예 5 및 실시예 8 의 투여농도가 이마티닙 메실레이트에 비해 동일 투여 농도(100mg/kg)임에도 불구하고 이마티닙 메실레이트에 비해 Cmax와 AUC에서 더 높은 수치를 나타냈다.(표5, 도1). 이러한 결과를 토대로 실시예 5 및 실시예8 을 임상에 적용하는 경우 이마티닙 메실레이트의 투여 용량과 동일한 용량에서 높은 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다. 따라서 이들 본 발명에 따른 화합물은 약효면에서도 우수할 뿐 아니라 생산단가 등의 경제적인 측면에서도 매우 유용한 약물이다.
실험예 5
생쥐에서의 경구투여에 의한 급성독성시험
본 발명에 따른 화합물의 경구투여에 의한 급성 독성을 확인하기 위해 생쥐(ICR, 24~26g)를 16시간동안 절식시킨 후 암컷과 수컷 각각 10마리씩을 한 군으로 하여 제 1군은 대조군으로 0.5% CMC(sodium carboxymethyl cellulose)를 경구 투여하였고, 각 군별로 실시예 5, 실시예 8 을 급성독성시험의 최고 용량인 2000mg/kg 의 양으로 경구 투여하였다. 투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다. 또한 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다. 관찰 기간동안 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다. 체중의 변화 또한 대조군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 시험기간 동안 치사되는 것도 확인되지 않아 실시예 5와 실시예 8의 LD50은 2,000mg/kg 이상인 것으로 확인할 수 있었다. 이는 실시예 5와 실시예 8을 비롯한 본 발명의 화합물이 급성독성 측면에서 안전한 물질임을 확인시켜준다.
흰쥐에서의 경구투여에 의한 급성독성시험
본 발명에 따른 화합물의 경구 투여에 의한 급성 독성을 확인하기 위해 흰쥐(SD-Rat, 100~110g)를 암컷과 수컷 각각 5마리씩을 한 군으로 하여 제 1군은 대조군으로 0.5% CMC를 경구 투여하였고, 각 군별로 실시예 5와 실시예 8을 1000, 2000mg/kg 의 농도로 경구 투여하고, 투여 후 14일간 임상 증상을 관찰하면서 체중 변화를 측정하였다. 또한 시험 마지막 날인 투여 후 14일째에는 부검을 통하여 장기들의 변화를 육안으로 관찰하였다. 대조군과 1000mg/kg 투여군, 2000mg/kg 투여군은 투여 직후 어떠한 전구 증상도 보이지 않았으며 사망하는 동물 또한 발생하지 않았다. 모든 투여군에서 관찰 기간동안 어떠한 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 부검 결과도 특이할 만한 소견을 확인할 수 없었다. 본 실험의 결과로 실시예 5와 실시예 8의 흰쥐에서 경구 투여에 의한 LD50이 2000mg/kg 이상인 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 급성독성 측면에서 안전한 물질임을 확인시켜주는 결과라 하겠다.
이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 신규한 상기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염을 제공하며, 본 발명의 화합물은 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종을 포함하는 온혈 동물에서의 각종 암에 탁월한 효과를 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 염.
    [화학식 1]
    Figure 112006088886895-pat00013
    상기 식에서
    R1은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸 또는 피라진을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 C1-6알킬임),
    R2, R3, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이고,
    R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이거나,
    R4 또는 R5 는 각각 하기 화학식 2의 라디칼일 수 있고:
    [화학식 2]
    Figure 112006088886895-pat00014
    여기에서 R7은 C1-6알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내며, R8은 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 라디칼 또는 임의로 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, C1-6알킬에 의해 치환된 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며,
    R4가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R5 및 R6 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시를 나타내고, R5가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R4 및 R6 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 피라진 또는 2-메틸피라진 또는 시아졸을 나타내고,
    R4 또는 R5 는 각각 하기 화학식 2의 라디칼일 수 있고:
    [화학식 2]
    Figure 112005043345413-pat00015
    여기에서 R7는 메틸, 트리플루오르메틸을 나타내며 R8은 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸을 나타내며,
    R4가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R5 및 R6 이 전부 수소를 나타내거나 이중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R5가 화학식 2의 라디칼인 경우에는 R2, R3, R4 및 R6 중의 하나 또는 두개가 각각 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 4-메틸-N-(5-메틸시아졸-2-일)-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-[4-(3-메틸피라진-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드, N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염 또는 N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일 )-5-트리플루오르메틸-페닐]-4-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 이염산염인 화합물.
  4. 하기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 4a]
    Figure 112005043345413-pat00016
    [화학식 4b]
    Figure 112005043345413-pat00017
    [화학식 5]
    Figure 112005043345413-pat00018
    [화학식 1a]
    Figure 112005043345413-pat00019
    [화학식 1b]
    Figure 112005043345413-pat00020
    상기 식에서
    R1 내지 R8 은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 유효량의 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 온혈동물의 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암 또는 림프종 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서 경구용으로 사용되는 조성물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서 주사용으로 사용되는 조성물.
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