CN105503825A - 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法。它是将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。本发明采用“一锅法”直接制得β晶型甲磺酸伊马替尼，无须其他晶型或无定型转晶制得，制备工艺简单，反应条件温和，且后处理简单，产品的纯度好、收率高。

Description

一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，化学名称为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。结构式如下：
甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的抗肿瘤药，主要用于白血病的治疗。目前公开的晶型有α、β、F、G、H、I、K等几种晶型，但除α、β晶型外其他应用极少。目前瑞士诺华公司使用的甲磺酸伊马替尼为β晶型，根据其专利CN1264375A中介绍，β晶型的甲磺酸伊马替尼具有相对其他晶型流动性好，热力学更稳定且吸湿性小等优点，便于存储和加工。但目前公开的甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法较少，在专利CN1264375A中介绍的甲磺酸伊马替尼制备β晶型方法，制备过程溶剂中需要加入水，结晶时间长，工艺复杂，且收率不高。专利CN102617549A介绍了一种无需引入β晶型晶种制备甲磺酸伊马替尼β晶型的方法，但该方法收率较低。以上专利介绍的甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法都是通过其他晶型或无定型转晶制备得到β晶型，操作繁琐，且收率损失较大。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点，本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法。该方法采用伊马替尼碱和甲磺酸成盐析晶直接得到甲磺酸伊马替尼β晶型，该方法制备工艺简单，产品收率高。
本发明的技术方案是：一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。
上述有机溶剂为C2-5的脂肪醇类(优选异丙醇、异丁醇)，或C2-5的醚类(优选四氢呋喃、甲基叔丁醚)，或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈等溶剂中的任意一种或任意两种以上的混合溶剂。
上述有机溶剂用量为5～15ml/g(以伊马替尼碱计)，优选5～10ml/g。
上述甲磺酸伊马替尼β型晶种的加入量为0.1～1.0wt％(以伊马替尼碱计)。
上述甲磺酸和伊马替尼碱的摩尔比为1.0～1.1：1。
上述甲磺酸的滴加时间为20-30分钟。
本发明的有益效果是：
1、本发明的制备方法为无水环境，在无水环境下甲磺酸伊马替尼更稳定，不宜降解。
2、本发明采用“一锅法”直接制得β晶型甲磺酸伊马替尼，无须其他晶型或无定型转晶制得，制备工艺简单，反应条件温和，且后处理简单，产品的纯度好(纯度≥99.95％)、收率高(收率≥98.0％)。
附图说明
图1为专利CN1264375A中的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射图谱；
图2为本发明实施例1制备得到的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：
将伊马替尼碱100g悬浮于800ml丙酮中，氮气保护下降温至0℃，加入0.5gβ型晶种，保温滴加20g甲磺酸，30分钟滴加完毕；滴加完毕，升温至20℃～30℃保温析晶4h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品118.0g，收率98.8％，质量99.95％。
本发明实施例1制备得到的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射图谱如图2所示，专利CN1264375A中的甲磺酸伊马替尼β晶型的相对谱线强度如图1所示。在折射角2θ下，本发明与对比文件的X-射线衍射图的相对谱线强度如表1所示，本发明X-射线衍射图中的谱线具有的相对谱线强度为20或更高。通过本发明制备得到的甲磺酸伊马替尼β晶型与专利CN1264375A中的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射数据对比，验证了本发明制备的甲磺酸伊马替尼的晶型为β晶型。
表1本发明与对比文件的X-射线衍射图的相对谱线强度比较
实施例2：
将伊马替尼碱1.0Kg悬浮于5L乙醇和异丙醇的混合溶剂(2.5L乙醇和2.5L异丙醇)中，氮气保护下降温至5℃，加入2gβ型晶种，保温滴加199g甲磺酸，25分钟滴加完毕；滴加完毕，升温至20℃～30℃保温析晶6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品1.175Kg，收率98.3％，质量99.96％。
实施例3：
将伊马替尼碱1.0Kg悬浮于6L乙腈和乙醇的混合溶剂(3L乙腈和3L乙醇)中，氮气保护下降温至5℃，加入5gβ型晶种，保温滴加205g甲磺酸，20分钟滴加完毕；滴加完毕，升温至20℃～30℃保温析晶6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品1.179Kg，收率98.7％，质量99.96％。
实施例4：
将伊马替尼碱10g悬浮于100ml四氢呋喃溶剂中，氮气保护下降温至2℃，加入0.05gβ型晶种，保温滴加2.08g甲磺酸，25分钟滴加完毕；滴加完毕，升温至20℃～30℃保温析晶3h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品11.72g，收率98.1％，质量99.95％。

Claims (8)

1.一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。
2.如权利要求1所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，以伊马替尼碱计，所述甲磺酸伊马替尼β型晶种的加入量为0.1～1.0wt％。
3.如权利要求1所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，所述甲磺酸和伊马替尼碱的摩尔比为1.0～1.1：1。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为C2-5的脂肪醇类、C2-5的醚类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈中的任意一种或任意两种以上的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，所述C2-5的脂肪醇类有机溶剂为异丙醇或异丁醇。
6.如权利要求4所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，所述C2-5的醚类有机溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁醚。
7.如权利要求4所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，以伊马替尼碱计，所述有机溶剂用量为5～15ml/g。
8.如权利要求7所述的一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，以伊马替尼碱计，所述有机溶剂用量为5～10ml/g。
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CN1264375A (zh) * 1997-07-18 2000-08-23 诺瓦提斯公司 N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用
CN102617549A (zh) * 2012-03-02 2012-08-01 瑞阳制药有限公司 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法

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