CN104055745A - 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，该方法采用β晶型的甲磺酸伊马替尼与药用辅料混合均匀后直接压片。所述的方法包括如下步骤：（1）将β晶型甲磺酸伊马替尼粉碎过筛，粒度控制为大于250微米粉末比例小于20%（w/w），小于75微米粉末比例小于10 %（w/w）；（2）粉碎过筛的甲磺酸伊马替尼原料药和辅料按比例混合均匀；（3）将步骤（2）所得的混合粉末压制成片。本发明方法甲磺酸伊马替尼原辅料配比具有良好的流动性、可压性，采用粉末混合直接压片工艺，具有工艺简单、成本低、产率高、产品溶出快等优点。

Description

一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种含甲磺酸伊马替尼制剂的制备方法，特别是涉及一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导的抑制剂。FDA已于2001年5月批准甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准甲磺酸伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。美国FDA批准上市的甲磺酸伊马替尼片商品规格为100mg和400mg。

甲磺酸伊马替尼，其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐

分子式：C₂₉H₃₁N₇O^.CH₄SO₃

分子量：589.7

结构简式为：

甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水，存在α晶型与β晶型两种晶型。

CN02349874A公开了一种包含甲磺酸伊马替尼的组合物及其制备方法，以甲磺酸伊马替尼为活性成分，采用干法制粒的制备工艺。但采用干法制粒进行甲磺酸伊马替尼片的生产，在商业化生产中有着一定的缺陷，相对而言，干法制粒工艺中粉尘产生量要大于湿法制粒工艺，不利于生产者的健康防护。

CN200910142577.5公开了用水湿法制粒的工艺制备甲磺酸伊马替尼片剂。但申请人在研究中发现，在湿法制粒过程中采用水是不太合适的，甲磺酸伊马替尼遇到水会产生很大的粘性，使用水作为粘合剂进行制粒，容易在制粒过程产生较大的团块，进而影响后续的湿整粒工艺的难度和收率，并进一步影响干燥的效率。此外还发现湿法制粒得到的片剂存在溶出较慢的问题。

CN102349875A公开了一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，该方法以有机溶剂或体积浓度大于70%的有机溶剂溶液为制粒溶液。但该方法制得的甲磺酸伊马替尼片5分钟的溶出量仅为40%，并且有机溶剂的残留可能会导致甲磺酸乙酯（基因毒性杂质）增加的风险。

在研究过程中还发现，采用湿法制粒的工艺甲磺酸伊马替尼在湿热的条件下，制剂中有关物质增加，给产品的质量和药品安全带来风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，以粉末直接压片法替代湿法制粒工艺，解决现有技术中甲磺酸伊马替尼片制备工艺存在的问题，同时显著提高其中活性组分甲磺酸伊马替尼的溶出速度。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，采用粉末直接压片法，包括如下步骤：

(1)将β晶型甲磺酸伊马替尼粉碎过筛，粒度控制为大于250微米（60目筛）粉末比例小于20 %（w/w），小于75微米（200目筛）粉末比例小于10 %（w/w）；

(2)粉碎过筛的甲磺酸伊马替尼原料药和辅料按如下配比混合均匀，按所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的百分比计，其中崩解剂的含量为4~30%，填充剂的含量为10~50%，润滑剂的含量为0.1~2%，助流剂含量为0.1~3%，其余为β晶型甲磺酸伊马替尼；

(3) 将步骤(2)所得的混合粉末压制成片。

所述的制备方法中，采用的甲磺酸伊马替尼为β晶型，其β晶型相对于α晶型具有更好的流动性和稳定性。

优选地，所述的片剂中崩解剂的含量为6~20%，填充剂的含量为20~40%，润滑剂的含量为0.5~1.5%，助流剂含量为0.5~2%。

更为优选地，所述的片剂中崩解剂的含量为8~14%，填充剂的含量为25~40%，润滑剂的含量为1~1.5%，助流剂含量为1~2%。以上所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的百分比。

所述的制备方法中，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选交联聚维酮；填充剂选自流动性良好的微晶纤维素、淀粉、乳糖、硫酸钙、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖中的一种或几种，优选微晶纤维素；润滑剂为硬脂酸镁；助流剂为二氧化硅。

本发明所述的制备方法中，甲磺酸伊马替尼粒度控制及原辅料的配比对于合格片剂的制备是重要的。比如，申请人发现，如果片剂中填充剂所占比例降低时，片子表面出现麻点状的缺陷。

与现有技术相比，本发明的甲磺酸伊马替尼片的制备方法具有以下优点：本发明方法甲磺酸伊马替尼原辅料配比具有良好的流动性、可压性，采用粉末混合直接压片工艺，即将β晶型甲磺酸伊马替尼原料药粉碎过筛，控制粒度分布，和具有良好流动性的辅料混合均匀，直接进行压片。本发明方法和湿法制粒压片工艺相比，减少了制粒过程，简化了工艺步骤，避免使用水或有机溶剂等粘合剂，降低了湿热条件下甲磺酸伊马替尼不稳定的风险，具有省时节能、工艺简便、工序少的优点，从而实现了低成本、工艺简单地制备甲磺酸伊马替尼片剂的目的。

同时，本发明方法制备的甲磺酸伊马替尼片质量符合要求，甲磺酸伊马替尼的溶出速度有显著提高。实验表明，本发明方法制备的甲磺酸伊马替尼片溶出迅速，5分钟可基本全溶。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。

实施例1

一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，原辅料配料如下：

β晶型甲磺酸伊马替尼 120mg/片

微晶纤维素 65mg/片

二氧化硅 4mg/片

交联聚维酮 10mg/片

硬脂酸镁 1mg/片

将β晶型甲磺酸伊马替尼粉碎过筛，粒度分布为大于250微米（60目筛）粉末比例小于20%，小于75微米（200目筛）粉末比例小于10%。称取处方量的原辅料，将甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、二氧化硅、交联聚维酮混合后，加入硬脂酸镁继续混合均匀，压片。

实施例2-4

按照与实施例1基本相同的方法，将粉碎过筛后的β晶型甲磺酸伊马替尼与微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁及交联聚维酮混合均匀，直接压片。原辅料配料如下表1所示。

表1 甲磺酸伊马替尼片的原辅料配料表

对比实施例1

采用湿法制粒工艺制备甲磺酸伊马替尼片，原辅料配料如下：

β晶型甲磺酸伊马替尼 120mg/片

微晶纤维素 64mg/片

交联聚维酮 10mg/片

二氧化硅 4mg/片

硬脂酸镁 2mg/片

2%羟丙甲纤维素水溶液 适量

将配方量的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，然后用2%羟丙甲纤维素水溶液制粒，干燥、整粒后与硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例2

采用湿法制粒工艺制备甲磺酸伊马替尼片，原辅料配料如下：

β晶型甲磺酸伊马替尼 120mg/片

微晶纤维素 54mg/片

交联聚维酮 60mg/片

二氧化硅 4.8mg/片

硬脂酸镁 1.2mg/片

水 适量

将配方量的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，然后用水制粒，干燥整粒后与硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例3

采用湿法制粒工艺制备甲磺酸伊马替尼片，原辅料配料如下：

β晶型甲磺酸伊马替尼 120mg/片

微晶纤维素 54mg/片

交联聚维酮 60mg/片

二氧化硅 4.8mg/片

硬脂酸镁 1.2mg/片

70%乙醇溶液 适量

将配方量的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅混合均匀，然后用70%乙醇溶液制粒，干燥整粒后与硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀，压片。

对比实施例4

采用湿法制粒工艺制备甲磺酸伊马替尼片，原辅料配料如下：

β晶型甲磺酸伊马替尼 120mg/片

微晶纤维素 65mg/片

交联羧甲基纤维素钠 10mg/片

二氧化硅 4mg/片

硬脂酸镁 1mg/片

水 适量

将配方量的甲磺酸伊马替尼和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀，然后用水制粒，干燥整粒后与硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片。

对实施例1-4和对比实施例1-4制备的甲磺酸伊马替尼片，进行溶出曲线的检测。

检测方法：溶出介质，0.1M盐酸溶液；体积为1000ml；溶出介质温度为37℃；搅拌速度为50rpm；取样点：5min，15min，20min。在264nm处进行紫外分光光度法测定。

表2 各实施例溶出度测定结果

从实施例溶出度可以看出，本发明方法制备的甲磺酸伊马替尼片5min溶出度基本达到100%，甲磺酸伊马替尼溶出迅速、完全。与现有技术中的湿法制粒工艺相比 ，本发明方法具有显著的优越性。

Claims (7)

1.一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述方法采用粉末直接压片法，包括如下步骤：

（1）将β晶型甲磺酸伊马替尼粉碎过筛，粒度控制为大于250微米粉末比例小于20 %w/w，小于75微米粉末比例小于10%w/w；

（2）粉碎过筛的甲磺酸伊马替尼原料药和辅料按如下配料比例混合均匀，按所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的百分比计，其中崩解剂的含量为4~30%，填充剂的含量为10~50%，润滑剂的含量为0.1~2%，助流剂含量为0.1~3%，其余为β晶型甲磺酸伊马替尼；

（3）将步骤（2）所得的混合粉末压制成片。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述片剂中崩解剂的含量为6~20%，填充剂的含量为20~40%，润滑剂的含量为0.5~1.5%，助流剂含量为0.5~2%。

3.根据权利要求2所述的甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述片剂中崩解剂的含量为8~14%，填充剂的含量为25~40%，润滑剂的含量为1~1.5%，助流剂含量为1~2%。

4.根据权利要求1~3所述的任一甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1~3所述的任一甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、硫酸钙、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖中的一种或几种。

6.根据权利要求1~3所述的任一甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

7.根据权利要求1~3所述的任一甲磺酸伊马替尼片的制备方法，其特征在于，所述的助流剂为二氧化硅。