ITMI20111309A1 - Procedimento di preparazione di imatinib mesilato - Google Patents
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Classifications
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Description
Titolo: “PROCEDIMENTO DI PREPARAZIONE DI IMATINIB MESILATOâ€
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Imatinib mesilato.
Stato dell’arte
L’Imatinib mesilato, composto di formula (I), à ̈ un importante principio attivo impiegato nel trattamento della leucemia mieloide cronica.
O
(I)
La sua preparazione à ̈ descritta per la prima volta in EP 564409 di Novartis e successivamente in EP998473 dove sono descritte le preparazioni dell’Imatinib mesilato forma polimorfa alfa e beta. Un interessante ed economico procedimento per la preparazione dell’intermedio chiave à ̈ descritto in WO2008/059551 della F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A.. Sono inoltre descritte altre preparazioni di forme polimorfe dell’Imatinib mesilato, in particolare delle forme alfa e b e t a , in WO2006/024863, US2006/0223816, WO2008/150481 e WO2009/151899. In tale letteratura non viene però mai evidenziato un problema importante e non trascurabile in ambito farmaceutico che à ̈ quello relativo ai solventi residui. Essi infatti costituiscono impurezze del principio attivo come pure del prodotto formulato al pari delle tipiche impurezze organiche e come tali, in accordo con le linea guida ICH e relative linee guida nazionali ed europee, devono essere quantificati e devono rispettare i relativi limiti.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento per la preparazione di Imatinib mesilato di formula (I) avente un contenuto di solventi residui conforme alle attuali linee guida ICH e farmacopee.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di Imatinib mesilato come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure (o disegni):
A titolo esemplificativo:
Figura 1 esemplifica il principio rotore-statore; Figura 2 esemplifica una forma di realizzazione della presente invenzione su scala di laboratorio con un appropriato dispersore;
Figura 3 esemplifica una parte di un dispersore industriale in cui si notano le tre combinazioni rotorestatore in serie che consentono lo sminuzzamento ed omogeneizzazione del prodotto in sospensione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Imatinib mesilato di formula (I):
avente un contenuto in solventi residui conforme alle linea g ui da I CH (International Conference on Harmonization) Q3C(R4) (Impurities: guideline for Residual Solvents) pubblicata in Febbraio 2009. Un particolare riferimento à ̈ fatto nei confronti dei solventi classificati in Classe 3 per i quali à ̈ previsto un limite di solventi residui pari a 5000 ppm.
Ripetendo sperimentalmente i metodi preparativi descritti nello stato dell’arte, pur ottenendo il prodotto nelle forme polimorfe alfa e beta, persisteva il problema del contenuto di solventi residui, sempre fuori dai limiti ICH. Il problema era evidente anche impiegando diversi tipi di solventi, ad esempio alcooli, chetoni, acetati, eteri, etc.. E’ stato quindi trovato che trattando una sospensione di Imatinib mesilato in un solvente organico con un dispersore o frantumatore comprendente una o più combinazioni di statore ed uno o più rotori à ̈ possibile ottenere Imatinib mesilato avente i solventi residui conformi alle linee guida ICH e alle farmacopee.
Preparando Imatinib mesilato, sia in forma polimorfa alfa che beta, ad esempio cristallizzandolo o r icristallizzandolo da n-butanolo, si ottiene un prodotto contenente oltre 17000 ppm di n-Butanolo residuo anche essiccando il prodotto a 60°C sottovuoto per 48 ore. Essiccando il prodotto a 120°C sottovuoto per 24 ore oppure sotto flusso di azoto a 90°C il prodotto contiene ancora 9000-10000 ppm di n-Butanolo residuo che à ̈ ben al di sopra dei 5000 ppm del limite ICH. Problemi del tutto analoghi, con livelli di solventi residui analoghi, si osservano cristallizzando il prodotto ad esempio da Etanolo, Isopropanolo, MEK o MTBE. Utilizzando il procedimento della presente invenzione, impiegando ad esempio n-butanolo, anche essiccando il prodotto a soli 60°-80°C per 10-12 ore si ottiene Imatinib mesilato avente meno di 5000 ppm di n-Butanolo, tipicamente attorno ai 3000 ppm e comunque sempre superiore a 1000 ppm ed inferiore a 5000 ppm, di fatto quindi sempre conforme agli attuali limiti ICH per tale solvente.
Una possibile spiegazione scientifica dell’effetto della presente invenzione à ̈ stata trovata determinando che il prodotto cristallizza conglobando molecole di solvente all’interno degli aggregati cristallini. E’ stato così confermato anche mediante misure DSC e TGA che il solvente non entra nel reticolo cristallino a formare una specie solvatata, piuttosto si tratta semplicemente di solvente conglobato nell’aggregato cristallino che tuttavia à ̈ molto difficile rimuovere o portare entro limiti consentiti con i convenzionali metodi di essiccamento. Su scala industriale, la problematica dell’essiccamento del prodotto tale da condurre ad un prodotto di grado farmaceuticamente accettabile si à ̈ protratta per diverso tempo senza giungere a soluzioni di rilievo e industrialmente perseguibili.
Il procedimento della presente invenzione si realizza quindi prevedendo un trattamento di una sospensione di Imatinib mesilato con un frantumatore o dispersore in grado di sminuzzare le particelle di prodotto in sospensione. Il trattamento di macinazione effettuato sul prodotto solido secco o parzialmente essiccato non porta agli stessi risultati in quanto i quantitativi di solventi residui rimangono alti.
Sono disponibili da tempo sia a livello di laboratorio che a livello industriale apparecchiature in grado di eseguire questo procedimento di dispersione del prodotto ovvero di suddivisione e distribuzione del solido nella fase liquida ottenendo così una sospensione omogenea. Il principio su cui si basano queste apparecchiature à ̈ denominato principio rotore-statore e può essere esemplificato come in figura 1 e così riassunto. L'elevato numero di giri del rotore risucchia assialmente il fluido nella testa di dispersione e viene quindi spinto radialmente attraverso le fessure del rotore-statore. Le forti forze acceleranti esercitano sul materiale delle fortissime forze di tensione e di spinta. Nella fessura tra il rotore e lo statore ha origine inoltre una forte turbolenza che fa miscelare la sospensione in modo ottimale. Questo tipo di apparecchiature possono essere denominate dispersori, frantumatori, omogeneizzatori o, semplicisticamente, frullatori.
Il frantumatore/dispersore della presente invenzione comprende una o più combinazioni di statore ed uno o più rotori ed opera tra 1000 e 100.000 giri al minuto.
Per applicazioni di laboratorio la velocità periferica ottimale del sistema rotore-statore à ̈ di ca. 6 - 30 m/s, preferibilmente 23 m/s e si impiegano intervalli dai 3000 ai 30.000 giri per minuto del rotore. L’Imatinib mesilato à ̈ trattato quindi con tali valori di velocità periferica e di giri al minuto del rotore. Per applicazioni industriali si può arrivare anche a 100.000 giri al minuto anche se, specie per scale molto grandi, si applicano tipicamente 1000-2000 giri al minuto del rotore.
Per applicazioni su scala Laboratorio, 8000-10000 giri al minuto danno risultati soddisfacenti. Preferibilmente si impiegano quindi in generale intervalli tra 1000 e 10000 giri al minuto.
Per applicazioni di laboratorio in genere un tempo di lavorazione di pochi minuti à ̈ sufficiente per il raggiungimento della finezza finale desiderata. Tempi di lavorazioni più lunghi migliorano solo di poco la finezza del materiale e quindi trattamenti per 15 minuti sono tipicamente sufficienti.
Una apparecchiatura da laboratorio adatta alle preparazioni secondo la presente invenzione à ̈ la IKA ULTRA-TURRAX T 25 digital.
In tale apparecchiatura (Figura 2) vi à ̈ una sola combinazione rotore-statore.
Per applicazioni industriali l’ IKA Dispax Reactor model DR 2000/10 Disperser à ̈ particolarmente efficace in quanto à ̈ dotato di una sistema rotore-statore a 3 stadi che à ̈ composto da 3 combinazioni rotore-statore in serie tra di loro (vedi Figura 3). Tali apparecchiature industriali prendono anche il nome di “wet mill†.
Per le preparazioni su scala di laboratorio, il procedimento à ̈ realizzato con tempi di trattamento compresi tra 5 e 60 minuti, preferibilmente per circa 15 minuti.
Il solvente organico nel quale può essere convenientemente sospeso o à ̈ ottenuto l’Imatinib mesilato à ̈ scelto tra alcooli, chetoni, acetati ed eteri. Preferiblmente l’Imatinib mesilato à ̈ sospeso in un alcool C1-C5 e quindi in un alcool scelto tra Metanolo, Etanolo, n-Propanolo, Isopropanolo, nbutanolo, sec-butanolo, isobutanolo, tert-butanolo, npentanolo, 2-etil-1-propanolo, 2-metil-1-butanolo, 3-metil-1-butanolo, isopentanolo, sec-pentanolo, 2,2-dimetil-1-propanolo. Preferibilmente, il procedimento della presente invenzione à ̈ condotto preparando una sospensione di Imatinib mesilato in Etanolo o Isopropanolo o n-butanolo.
Il procedimento della presente invenzione consente quindi la preparazione di Imatinib mesilato di formula (I):
(I)
comprendente tra 1000 e 5000 ppm di Etanolo o Propanolo o Butanolo o Pentanolo. In particolare il Propanolo à ̈ scelto tra n-Propanolo e isopropanolo e il Butanolo à ̈ scelto tra n-Butanolo, isobutanolo, sec-Butanolo, tert-Butanolo ed il Pentanolo à ̈ scelto tra il n-Pentanolo, isopentanolo e sec-pentanolo.
Inoltre, l’Imatinib mesilato à ̈ ottenuto sia in forma polimorfa alfa che beta (secondo le caratterizzazioni fornite dall’originator in EP998473).
Il procedimento della presente invenzione può essere applicato sia durante la cristallizzazione del prodotto che in un passaggio successivo di ricristallizzazione o spappolamento del prodotto.
Il contenuto di solventi residui à ̈ una caratteristica essenziale per i prodotti farmaceutici, siano essi principi attivi o prodotti formulati, in quanto il rispetto di appropriati limiti à ̈ d’obbligo con riferimento alla normativa sui farmaci in vigore.
L ’ ima t inib m e sila to p repa rat o se cond o i l procedimento della presente invenzione può essere quindi convenientemente formulato con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Il prodotto formulato può quindi essere impiegato in medicina e, nello specifico, può quindi essere usato per curare la leucemia mieloide cronica.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di Imatinib mesilato (I) forma alfa – esemplificativo dell’invenzione.
In un pallone di acciaio da 20 Litri si caricano sotto flusso di azoto 400,0 g di Imatinib base (preparato secondo esempio 21 di EP0564409), 8000 mL di n-Butanolo e si scalda a riflusso. Si aggiungono 20,0 g di Carbone eno pc e si agita a temperatura di riflusso per 15 minuti, quindi si filtra su cartuccia steryflon ptf2071 sl inviando il filtrato per spinta di azoto in reattore vetro già caldo. Si ottiene una soluzione giallognola a pH=6,4. Si gocciolano di seguito in un minuto a T=80°C, 75,8 g di Acido Metansolfonico (51,20 ml). Si ottiene un soluzione limpida a pH circa 4,5 stabile. Si agita lasciando raffreddare a T=70°C e si innesca con 5,0 g di Imatinib mesilato, forma alfa. Si osserva precipitazione con rapido addensamento. Si agita per un’ora lasciando raffreddare a T=20°C. Si filtra in 5 minuti e si lava con 680,0 mL di n-Butanolo. Si essicca in stufa a vuoto T=50°C fino a peso costante e si ottengono 315 g di Imatinib mesilato forma alfa per una resa molare del 65.7%.
Il prodotto contiene oltre 17.000 ppm di n-Butanolo residuo determinato mediante GC-HS.
Esempio 2 – Sintesi di Imatinib mesilato (I) forma alfa – esemplificativo dell’invenzione
In un reattore sotto azoto si caricano 200,0 g di Imatinib mesilato ottenuto secondo l’Esempio 1, 7000 mL di n-Butanolo e si scalda a temperatura di riflusso, quindi si filtra a caldo su pannello di dicalite ed il filtrato viene lasciato raffreddare fino a 80°C, temperatura alla quale si aggiungono 20,0 g di innesco quale Imatinib mesilato forma alfa e si tratta per 15 minuti con un high-performance disperser della IKA a circa 7500 giri/minuto (come da figura 2). Si agita lasciando raffreddare a T=40°C per 30-40 minuti quindi si filtra lavando con poco n-Butanolo. Il solido viene quindi essiccato a 70-80°C per 10-12 ore. Si ottengono 174.0 g pari ad una resa molare di 79.1%. Il contenuto di n-butanolo residuo à ̈ circa 3000 ppm.
Esempio 3 – Sintesi di Imatinib mesilato (I) forma beta – esemplificativo dell’invenzione
Si esegue esattamente l’Esempio 1 solo che l’innesco à ̈ fatto con 5,0 g di Imatinib mesilato forma beta al posto della forma alfa.
Si ottengono circa 318 g di Imatinib mesilato forma beta per una resa molare del 66.3%.
Esempio 4 – Sintesi di Imatinib Mesilato (I) forma beta – esemplificativo dell’invenzione
Si esegue esattamente l’Esempio 2 solo che l’innesco à ̈ fatto con 20,0 g di Imatinib mesilato forma beta al posto della forma alfa.
Si ottengono 190,3 g di Imatinib Mesilato forma Beta per una resa molare pari 86,5%. Il contenuto di nbutanolo residuo à ̈ circa 3000 ppm.
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni oggetto della presente invenzione consentano di ottenere Imatinib mesilato di formula (I) sia in forma polimorfa alfa che in forma beta ed avente un contenuto di solventi residui conforme alle linee guida ICH.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di Imatinib mesilato di formula (I): (I) comprendente il trattamento di una sospensione di Imatinib mesilato in un solvente organico con un frantumatore/dispersore comprendente una o più combinazioni di statore ed uno o più rotori.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il trattamento à ̈ effettuato tra 1000 e 100.000 giri al minuto dell’uno o più rotori.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui il trattamento à ̈ effettuato tra 1000 e 10.000 giri al minuto dell’uno o più rotori.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui l’Imatinib mesilato à ̈ trattato ad una velocità periferica di circa 23 m/s.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il trattamento à ̈ eseguito tra 5 e 60 minuti.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui il trattamento à ̈ eseguito per circa 15 minuti.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui l’Imatinib mesilato à ̈ in sospensione in un solvente organico scelto tra alcooli, chetoni, acetati ed eteri.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui l’Imatinib mesilato à ̈ sospeso in un alcol C1-C5.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 in cui l’Imatinib mesilato à ̈ sospeso in Etanolo o Isopropanolo o n-butanolo.
- 10. Imatinib mesilato di formula (I): (I) comprendente tra 1000 e 5000 ppm di Etanolo o Propanolo o Butanolo o Pentanolo.
- 11. Imatinib mesilato secondo la rivendicazione 11 in cui il Propanolo à ̈ scelto tra n-Propanolo e isopropanolo e il Butanolo à ̈ scelto tra n-Butanolo, isobutanolo, sec-Butanolo, tert-Butanolo ed il Pentanolo à ̈ scelto tra il n-Pentanolo, isopentanolo e secpentanolo.
- 12. Imatinib mesilato secondo la rivendicazione 10 o 11 di forma polimorfa alfa o di forma polimorfa beta.
- 13. Composizioni farmaceutiche comprendenti Imatinib mesilato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 12 ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 14. Imatinib mesilato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 12 per uso in medicina.
- 15. Imatinib mesilato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 12 per l’uso nella cura della leucemia mieloide cronica.
- 16. Uso di un frantumatore/dispersore comprendente una o più combinazioni di statore ed uno o più rotori per la preparazione di Imatinib mesilato mediante trattamento di una sospensione di Imantinib Mesilato in un solvente organico con tale apparecchiatura.
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