CN102146073A - 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法，即将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，然后加入甲烷磺酸，得到上述伊玛替尼甲烷磺酸盐的α晶型。
Description
技术领域
本发明设计涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备方法
发明背景
伊玛替尼甲烷磺酸盐，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐，其结构式如式I所示：
式I
伊玛替尼甲烷磺酸盐是由瑞士诺华公司开发的一种蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，其在各类型癌症的治疗中特别有效，目前广泛用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，通常以口服形式给药，市场需求较大。
到目前为止，根据文献报道，伊玛替尼甲烷磺酸盐共有α、β、δ、ε、α2、H1、I、II、F、G、K、H、I、K、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XV、XVI、无定形，共27种晶型。其中β晶型是上市晶型受诺华公司专利保护，其余晶型专利较新或为溶剂合物，而α晶型作为较早发现的晶型之一，目前已无专利保护，且具有和β晶型相似理化性质，所以被研究较多。最早在W09903854中，将伊玛替尼悬浮于乙醇中，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶制得，但该方法收率低，溶剂残留超出国家标准；CN101573350A提到多种特殊的伊玛替尼甲烷磺酸盐制备方法，这些方法成盐过程中产品析出快，无法过滤提纯，可控性不好，并发现有混晶现象。WO2005095379是将伊玛替尼悬浮于乙醇与C1～C6醇类溶剂的混合溶剂，高温滴加甲烷磺酸，然后滴加酯类不良溶剂，冷却析晶，该方法溶剂用量过大，成盐过程产品析出快，无法过滤提纯。专利WO2006024863是将伊玛替尼悬浮于C3～C5的单一醇类溶剂，滴加甲烷磺酸，高温回流冷却析晶，该方法也是存在溶剂残留无法合格的问题。WO2006048890是将已经制备好的伊玛替尼甲烷磺酸盐溶解于C1～C4醇与水的混合溶剂，通过旋转蒸发仪减压浓缩蒸干，该方法有混晶现象，且不便于工业化。以上五篇专利申请介绍的方法，主要存在有混晶现象，重复性不好，溶剂残留不合格，反应体积过大，反应过程不可控等问题，所以导致其在工业化过程中受到一定限制。
发明内容
本发明在WO2005095379和WO2006048890的基础上进行改进，通过把伊玛替尼甲烷磺酸盐的良性溶剂和不良溶剂以一定比例配制成混合溶剂，再通过加入一定的比例的水有效的调节了反应总体积和产品在母液中的溶解度，然后加入甲烷磺酸一步成盐，再加入少量α晶种诱导析晶制得伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。该方法很好的解决了醇类溶剂超标的问题，且整个成盐过程可控性、重现性好，操作性强，具有很好的工业应用价值。
本发明涉及的反应如式II所示：
式II
将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，然后加入甲烷磺酸，得到上述伊玛替尼甲烷磺酸盐的α晶型。
进一步地，采取的具体方案如下：
将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在20℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持20℃～80℃反应，加入α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，降温析晶。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1％～10％，有机溶剂选自下列之一：a)两种或两种以上的脂肪醇混合溶剂；b)甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，所述酯可以为单一酯溶剂，也可以为混合比例任意的两种或两种以上的酯的混合溶剂；c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，所述酮可以为单一酮溶剂，也可以为混合比例任意的两种或两种以上的酮的混合溶剂。
优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在30℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持30℃～80℃反应，加入0.1％～2％α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，降温至-10℃～20℃保温搅拌析晶，过滤，干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述干燥为普通加热干燥或20℃～60℃真空干燥。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1％～10％，有机溶剂选自下列之一：a)两种或三种或四种的C1-6脂肪醇混合溶剂；b)甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基，所述酯可以为单一酯溶剂，也可以为混合比例任意的两种或三种酯的混合溶剂；c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，所述酮可以为单一酮溶剂，也可以为混合比例任意的两种或三种酮的混合溶剂。
更优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在40℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持40℃～80℃反应0.1h～2h，加入0.1％～2％α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，缓慢降温至-10℃～20℃，然后以0rpm～300rpm的转速保温搅拌1h～24h析晶，过滤，干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述干燥为30℃～50℃真空干燥。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1％～10％，有机溶剂选自下列之一：a)两种C1-6脂肪醇混合溶剂；b)甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，甲醇或乙醇与酯的体积比为1∶0.5～1∶2，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基，所述酯为单一酯溶剂；c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，甲醇或乙醇与酮的体积比为1∶0.5～1∶2，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，所述酮为单一酮溶剂。
进一步优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在50℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持50℃～80℃反应0.1h～2h，加入0.1％～2％α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，缓慢降温至-10℃～20℃，然后以0rpm～300rpm的转速保温搅拌4h～16h析晶，过滤，干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型。所述干燥为40℃～50℃真空干燥。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1％～10％，有机溶剂选自下列之一：a)甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的两种；b)甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与酯的体积比为1∶0.5～1∶1.5，所述酯选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种；c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，甲醇或乙醇与酮的体积比为1∶0.5～1∶1.5，所述酮选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮中的一种。
伊玛替尼与有机溶剂与水的混合溶剂的质量比为1∶4～1∶50，优选为1∶4～1∶40；进一步优选为1∶4～1∶35，更优选为1∶6～1∶30。
伊玛替尼与甲烷磺酸的投料摩尔比例为1∶0.9～1∶1，优选地为1∶0.95～1∶1.05，更优选地为1∶0.98～1∶1.02。
本申请中所述的C1-6脂肪醇包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇。
本申请中所述的式为R1C(O)OR2的酯(R1为C1-4烷基或环烷基，R2为C1-4烷基或环烷基)；包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸异丁酯、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、丁酸仲丁酯、丁酸异丁酯、丁酸叔丁酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸丙酯、异丁酸异丙酯、异丁酸丁酯、异丁酸仲丁酯、异丁酸异丁酯、异丁酸叔丁酯。
本申请中所述的式为R3C(O)R4的酮(R3为C1-4烷基或C1-4环烷基，R4为C1-4烷基或C1-4环烷基)；包括但不限于丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、1，1，1-三甲基丙酮、二乙基酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、3-庚酮。
本发明克服了之前专利在制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型时存在混晶现象，重复性不好，溶剂残留不合格，反应体积过大，反应过程不可控等问题，从而增加了操作的可行性；此外该发明收率高，工艺简单，非常适合工业化生产，因此具有很好的经济价值。
附图说明
图1为实施例1制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱。
图2为实施例2制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱。
图3为实施例3制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱。
图4为实施例4制取伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的XRPD图谱。
具体实施方法
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容
实施例1：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取伊玛替尼10g(2.02mmol，1.0eq)，悬浮于100mL甲醇/异丙醇/水(V％：49∶49∶2)的混合溶剂，升温至70℃，以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol，0.99eq)甲烷磺酸溶液，滴加完毕反应液呈澄清状，维持70℃继续搅拌反应0.5h，反应趁热过滤，滤液再升温至70℃，加入0.1g(1％)伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型作引发晶种，缓慢降温至10℃，以50rpm转速保温搅拌8h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型10.5g，收率88％。
实施例2：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取伊玛替尼10g(2.02mmol，1.0eq)，悬浮于200mL乙醇/异丙醇/水(V％：48∶48∶4)的混合溶剂，升温至70℃，以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol，0.99eq)甲烷磺酸溶液，滴加完毕反应液体系呈澄清状，维持70℃继续搅拌反应0.5h，反应趁热过滤，滤液再升温至70℃，加入0.1g(1％)伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型作引发晶种，缓慢降温至10℃，以50rpm转速保温搅拌8h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型10.8g，收率90％。
实施例3：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取伊玛替尼10g(2.02mmol，1.0eq)，悬浮于250mL乙醇/乙酸乙酯/水(V％：49∶49∶2)的混合溶剂，升温至70℃，以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol，0.99eq)甲烷磺酸溶液，滴加完毕反应液体系呈澄清状，维持70℃继续搅拌反应0.5h，反应趁热过滤，滤液再升温至70℃，加入0.1g(1％)伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型作引发晶种，缓慢降温至0℃，以50rpm转速保温搅拌12h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型11.5g，收率96％。
实施例4：伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型的制备
称取伊玛替尼10g(2.02mmol，1.0eq)，悬浮于250mL乙醇/甲基异丁基酮/水(V％：47∶47∶6)的混合溶剂，升温至70℃，以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol，0.99eq)甲烷磺酸溶液，滴加完毕反应液体系呈澄清状，维持70℃继续搅拌反应0.5h，反应趁热过滤，滤液再升温至70℃，加入0.1g(1％)伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型作引发晶种，缓慢降温至0℃，以50rpm转速保温搅拌12h，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，45℃真空干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型11.3g，收率95％。
Claims (10)
1. 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法，其特征在于：将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐的α晶型。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征包括以下步骤：将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在20℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持20℃～80℃反应，加入α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，降温析晶。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征包括以下步骤：将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在30℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持30℃～80℃反应0.1h～2h，加入0.1%～2%α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，降温至-10℃～20℃保温搅拌1h～24h析晶，过滤，干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型；所述干燥为普通加热干燥或20℃～60℃真空干燥；其中伊玛替尼与甲烷磺酸的投料摩尔比例为1:0.9～1:1.1。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征包括以下步骤：将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中，使温度维持在40℃～80℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，继续保持40℃～80℃反应0.1h～2h，加入0.1%～2%α晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种，缓慢降温至-10℃～20℃，然后以0rpm～300rpm的转速保温搅拌4h～16h析晶，过滤，干燥，得到伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型；所述干燥为普通加热干燥或20℃～60℃真空干燥；其中伊玛替尼与甲烷磺酸的投料摩尔比例为1:0.95～1:1.05。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述干燥为30℃～50℃真空干燥。
6. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1%~10%，有机溶剂选自下列之一：
a）两种或两种以上的脂肪醇混合溶剂；
b）甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，所述酯可以为单一酯溶剂，也可以为混合比例任意的两种或两种以上的酯的混合溶剂；
c）甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，所述酮可以为单一酮溶剂，也可以为混合比例任意的两种或两种以上的酮的混合溶剂。
7. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于伊所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1%~10%，有机溶剂选自下列之一：
a）两种或三种或四种的C1-6脂肪醇混合溶剂；
b）甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1-4烷基或C1-4环烷基，R2为C1-4烷基或C1-4环烷基，可以为单一酯溶剂，也可以为混合比例任意的两种或三种酯的混合溶剂；
c）甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为C1-4烷基或C1-4环烷基，R4为C1-4烷基或C1-4环烷基，可以为单一酮溶剂，也可以为混合比例任意的两种或三种酮的混合溶剂。
8. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1%~10%，有机溶剂选自下列之一：
a）两种C1-6脂肪醇混合溶剂；
b）甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，甲醇或乙醇与酯的体积比为1:0.5~1:2，所述酯为R1C(O)OR2，其中R1为C1-4烷基或C1-4环烷基，R2为为C1-4烷基或C1-4环烷基，为单一酯溶剂；
c）甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，甲醇或乙醇与酮的体积比为1:0.5~1:2，所述酮为R3C(O)R4，其中R3为C1-4烷基或C1-4环烷基，R4为C1-4烷基或C1-4环烷基，为单一酮溶剂。
9. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为1%~10%，有机溶剂选自下列之一：
a）甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇中的两种；
b）甲醇或乙醇与酯的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与酯的体积比为1:0.5~1:1.5，所述酯选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种；
c）甲醇或乙醇与酮的混合溶剂，甲醇或乙醇与酮的体积比为1:0.5~1:1.5，所述酮选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮中的一种。
10. 根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于伊玛替尼与甲烷磺酸的投料摩尔比例为1:1，所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为2%~6%，有机溶剂选自下列之一：
a）甲醇与异丙醇的混合溶剂或者乙醇与异丙醇的混合溶剂；
b）乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂，其中乙醇与乙酸乙酯的体积比为1: 1；
c）乙醇与甲基异丁基酮的混合溶剂，乙醇与甲基异丁基酮的体积比为1: 1。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN103570677B (zh) * | 2012-08-02 | 2017-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1264375A (zh) * | 1997-07-18 | 2000-08-23 | 诺瓦提斯公司 | N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 |
| WO2005095379A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Instytut Farmaceutyczny | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
-
2011
- 2011-02-23 CN CN2011100441918A patent/CN102146073A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1264375A (zh) * | 1997-07-18 | 2000-08-23 | 诺瓦提斯公司 | N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 |
| WO2005095379A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Instytut Farmaceutyczny | Crystalline methanesulfonic acid addition salts of imatinib |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570677B (zh) * | 2012-08-02 | 2017-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
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