CN103570677B - 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在醇类溶剂和水的混合溶剂中，然后在酮类溶剂中析晶，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。通过本发明提供的方法得到的α晶型甲磺酸伊马替尼晶型单一，溶剂残留合格，能够得到高质量的伊马替尼甲磺酸α晶型，工艺稳定，满足生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼甲磺酸盐是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)等癌症疾病。伊马替尼甲磺酸盐，中文化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如式(I)所示：
药物多晶型是影响药品质量的一个重要因素。一种药物可以多种晶型状态存在，同一药物的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
目前，已经公开的甲磺酸伊马替尼有多种晶型，如α、β、δ、ε、α2、F、G、H、H1、I、K、Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ等等，其中α晶型在稳定性、溶出度方面有一定的优势，适合用于药物制剂的制备。有多篇文献有公开α晶型的制备方法，但都存在不足之处；例如，WO9903854中，伊马替尼碱悬浮于乙醇，滴加甲磺酸，加热回流反应后冷却析晶，有混晶现象，溶剂残留超出国家标准；WO2006024863中，伊马替尼碱悬浮于C3-C5的醇类溶剂，滴加甲磺酸，加热回流反应，冷却析晶，该方法溶剂残留不合格；在WO2006048890中，甲磺酸伊马替尼溶解于醇和水的混合溶剂，减压浓缩干燥，此方法有混晶现象，不便于工业化；US20100330130中，甲磺酸伊马替尼溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)等溶剂中，过滤除去不容物质，加入晶种和反溶剂(异丙醇、丙酮),析出晶体，此方法也存在混晶现象。在药物制备过程中，混晶比例不易控制，会影响药物的稳定性或生物利用度；各国药典也对药品的溶剂残留均有严格的规定。上述专利中的方法，存在有混晶现象，溶残不合格，产品质量不易控制等缺点，不能满足制备高质量的药物的需求。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，得到的α晶体晶型单一，并且符合药典中关于溶剂残留的规定。
为了实现上述目的，本发明的制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，包括：将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在醇类溶剂和水的混合溶剂中，然后将所得溶液加入到酮类溶剂中进行析晶。
所述醇类溶剂可以是但并不限于C2-C6（2个碳到6个碳）的直链或支链的醇；在一些实施例中，所述醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，戊醇，己醇或其组合；在一些实施例中，所述醇类溶剂为异丁醇。
所述酮类溶剂可以是但并不限于丙酮，丁酮，甲基异丁酮，三甲基戊酮，环己酮或4-甲基环己酮中的一种或几种；在一些实施例中，所述酮类溶剂为丁酮。
在一些实施例中，析晶前加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种。
晶种用量为可以引导体系析出晶体的量，在一些实施例中，加入大约0.5%-5%的α晶型甲磺酸伊马替尼；在一些实施例中，加入大约1%-2%的α晶型甲磺酸伊马替尼；晶种的量以甲磺酸伊马替尼粗品的质量计算。
在一些实施例中，析晶前加入晶种。加入晶种时，溶液温度为30℃-80℃，或者溶液温度为40℃-70℃，或者溶液温度为50℃-60℃。
在一些实施例中，将甲磺酸伊马替尼粗品在加热条件下溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中；在一些实施例中，将甲磺酸伊马替尼粗品在60℃-100℃溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中。
甲磺酸伊马替尼粗品溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中后，可过滤溶液或根据情况不过滤溶液。在一些实施例中，甲磺酸伊马替尼粗品溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中后，趁热过滤或者降温至室温后过滤。
甲磺酸伊马替尼粗品溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中后，与酮类溶剂混合析晶，为使晶体充分析出，在一些实施例中，析晶体系搅拌析晶0.5小时-24小时；在一些实施例中，析晶体系搅拌析晶4小时-18小时；在一些实施例中，析晶体系搅拌析晶0.5小时-5小时。
甲磺酸伊马替尼粗品溶于醇类溶剂和水的混合溶剂中后，与酮类溶剂混合析晶，为使晶体充分析出，在开始析出固体后，控制析晶体系温度为15℃-55℃；在一些实施例中，析晶体系温度为30℃-50℃；在一些实施例中，析晶体系温度为25℃-40℃。
在一些实施例中，将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在异丁醇和水的混合溶剂中，加热至60℃-100℃充分溶解，搅拌并降至室温过滤,滤液加热至60℃-100℃，或者70℃-90℃，然后缓慢降温并保持在40℃-80℃，或者50℃-70℃；另一反应器中加入丁酮，升温至35℃-75℃，或者45℃-65℃，加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应器中，缓慢降温至20℃-60℃，或者30℃-50℃，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以甲磺酸伊马替尼粗品的质量计算。
在一些实施例中，将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在异丁醇和水的混合溶剂中，加热至60℃-100℃充分溶解，搅拌并降至室温过滤；另一反应器中加入丁酮，升温至35℃-75℃，或者45℃-65℃，加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应器中，缓慢降温至30℃-60℃，或者30℃-50℃，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以甲磺酸伊马替尼粗品的质量计算。
所述溶解甲磺酸伊马替尼的水的量以每1g甲磺酸伊马替尼的质量计算大约为0.3mL/g-5mL/g；在一些实施例中大约为0.4mL/g-3mL/g；在一些实施例中大约为0.5mL/g-1.5mL/g。
所述溶解甲磺酸伊马替尼的醇类溶剂和水的体积比大约为2:1-20:1；在一些实施例中大约为5:1-15:1；在另一些实施例中大约为8:1-10:1。
所述酮类溶剂与醇类溶剂的体积比大约为2:1-15:1；在一些实施例中大约为3:1-10:1；在另一些实施例中大约为4:1-5:1。
在本文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值會被明確地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R=RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明所获得的α晶型甲磺酸伊马替尼产品，可以通过PXRD，DSC等检测方式检测其纯度；通过HPLC检测其溶剂残留。检测结果显示，通过本发明所提供的制备方法得到的α晶型甲磺酸伊马替尼晶型单一，溶剂残留合格，得到的伊马替尼甲磺酸α晶型质量高，可以满足药物制剂的要求。
附图说明
图1为实施例1制备的伊马替尼甲磺酸盐α晶型的X射线粉末衍射图(XRPD)；
图2为实施例1制备的伊马替尼甲磺酸盐α晶型的差示扫描量热图(DSC)。
具体实施方法
下列实施例有助于理解本发明，但不构成对本发明的任何限制。
在本发明中，“g”指“克”，“mL”指“毫升”。
实施例1：伊马替尼甲磺酸盐α晶型的制备
室温下，取2.0g甲磺酸伊马替尼粗品溶于1mL水和10mL异丁醇的混合溶剂中，加热至80℃-100℃充分溶解，搅拌约半个小时后至降至室温过滤，滤液加热至80℃-85℃搅拌约半小时，再将滤液缓慢降温并保持在大约60℃。另一反应瓶中加入50mL丁酮，升温至45℃-50℃，加入约2%的α晶型甲磺酸伊马替尼晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应瓶中，有固体产品析出后缓慢降温至约35℃，搅拌0.5小时，过滤，所得产品在真空干燥箱中85℃干燥约12小时，得到产品1.83g，纯度99.87%，收率89.5%。
实施例2：伊马替尼甲磺酸盐α晶型的制备
室温下，取2.0g甲磺酸伊马替尼粗品溶于1mL水和10mL异丁醇的混合溶剂中，加热至80℃-100℃充分溶解，搅拌约半个小时后至降至室温过滤。另一反应瓶中加入50mL丁酮，升温至45℃-50℃，加入约2%的α晶型甲磺酸伊马替尼晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应瓶中，有固体产品析出后保持在45℃-50℃搅拌约1小时后过滤，所得产品在真空干燥箱中85℃干燥约12小时，得到产品1.86g，纯度99.82%，收率90.2%。
产品检测试验：溶剂残留检测，分别测定实施例1-2中产品的溶剂残留
异丁醇、丁酮的溶残测定：
取供试品约0.1g，精密称定至20mL顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺1.0mL，超声溶解，作为供试品溶液。按照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP第二法)试验。采用DB-624(30m×0.53mm×3.0μm)色谱柱，程序升温，初始温度为40℃，保持5min，以每分钟20℃的升温速率升至220℃；检测器为FID，温度为250℃；进样口温度为160℃；载气为氮气；顶空进样，顶空平衡温度为80℃，平衡时间为30min。
实验结果：
实施例1-2中所得产品通过在以下条件测得其粉末X射线谱图和差示扫描量热图：
粉末X射线衍射仪型号：PANalytical Empyrean；X-射线光管：Cu靶/Kα/1.54电压/电流：45kV/40mA；发散狭缝：自动/辐射长度：10mm；防散射狭缝：发射1°/接收6.6mm；扫描模式：连续扫描；扫描范围：2θ：3°～40°；扫描步长：0.0167°；扫描速度：10s/步。
实施例1-2中所得产品通过在以下条件测得其DSC谱图：
DSC测试仪型号：TA Q2000；坩埚类型：铝坩埚(压盖)；气体氛围：氮气(50mL/min)；升温程序：氮气氛，10度/分，25℃-240℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括：将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在异丁醇和水的混合溶剂中，加热至60℃-100℃充分溶解，降至室温过滤，滤液加热至70℃-90℃，然后缓慢降温并保持在50℃-70℃；另一反应器中加入丁酮，升温至45℃-65℃，加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应器中，缓慢降温至30℃-50℃，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以甲磺酸伊马替尼粗产品的质量计算，加入α晶型甲磺酸伊马替尼的量为甲磺酸伊马替尼粗品质量的1％-2％。
2.一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括，将伊马替尼甲磺酸盐粗品溶解在异丁醇和水的混合溶剂中，加热至60℃-100℃充分溶解，降至室温过滤；另一反应器中加入丁酮，升温至45℃-65℃，加入α晶型甲磺酸伊马替尼作引发晶种，将上述滤液缓慢滴加至含有丁酮的反应器中，缓慢降温至30℃-50℃，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体，其中，晶种的量以甲磺酸伊马替尼粗产品的质量计算，加入α晶型甲磺酸伊马替尼的量为甲磺酸伊马替尼粗品质量的1％-2％。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，用于溶解甲磺酸伊马替尼的水的量以每1g甲磺酸伊马替尼的质量计算为0.5mL/g-1.5mL/g。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，用于溶解甲磺酸伊马替尼的异丁醇和水的体积比为8:1-10:1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，丁酮与异丁醇的体积比为4:1-5:1。
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