DE60318089T2

DE60318089T2 - Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60318089T2
Application number: DE60318089T
Authority: DE
Inventors: Wayne R. London DANTER; George Toronto MA; Natalie Toronto LAZAROWYCH; Stephen Toronto Houldsworth; Martyn Toronto BROWN; Ghenadie Toronto Rusu; Jianhua Toronto ZHONG
Original assignee: Critical Outcome Technologies Inc
Current assignee: Cotinga Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2023-10-10
Also published as: CA2542007A1; CA2542007C; EP1551824B1; DE60318089D1; WO2004033446A1; US20060111371A1; ES2298563T3; AU2003273675A1; EP1551824A1; ATE380810T1; US7629347B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Tyrosinkinase-Signalweitergabe hemmen, regulieren und/oder modulieren, sowie Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Tyrosinkinaseabhängigen Erkrankungen und Zuständen bei Säugern.
Hintergrund der Erfindung
In dieser Anmeldung werden verschiedene Literaturverweise in Klammern angegeben, um den Stand der Technik, der die Erfindung betrifft, ausführlicher zu beschreiben.
Die Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung des endständigen Phosphats von Adenosintriphosphat zu Tyrosinresten von Proteinsubstraten katalysieren. Es wird angenommen, dass Tyrosinkinasen durch Phosphorylierung des Substrats eine entscheidende Rolle bei der Signalweitergabe für einige Zellfunktionen spielen. Obwohl der genaue Mechanismus der Signalweitergabe noch unklar ist, ist gezeigt worden, dass Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
Tyrosinkinasen können in solche vom Rezeptortyp und solche vom Nichtrezeptortyp eingeteilt werden. Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp weisen einen extrazellulären, einen Transmembran- und einen intrazellulären Abschnitt auf, während Tyrosinkinasen vom Nichtrezeptortyp vollständig intrazellulär sind.
Die Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp umfassen zahlreiche Transmembranrezeptoren mit verschiedenen biologischen Wirkungen. Bisher sind etwa 20 verschiedene Unterfamilien von Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp identifiziert worden. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Die Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie umfassen den epithelialen Wachstumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Eine andere Unterfamilie der Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp ist die Insulin-Unterfamilie, die INS-R, IGF-IR und IR-R umfasst. Die PDGF-Unterfamilie umfasst die PDGF-α und -β-Rezeptoren, CSFIR, c-Kit und FLK-II. Die FLK-Familie besteht aus dem Kinase-Insert-Domain-Rezeptor(KDR), der fötalen Leberkinase-1(FLK-1), der fötalen Leberkinase-4(FLK-4) und der fms-artigen Tyrosinkinase-1(flt-1) (Plowman et al., DN & P 7(6): 334–339, 1994).
Die Tyrosinkinasen vom Nichtrezeptortyp umfassen ebenfalls zahlreiche Unterfamilien, einschließlich Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack und LIMK. Jede dieser Unterfamilien wird weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt. Als Beispiel umfasst die Src-Unterfamilie, die eine der größten ist, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie ist mit der Onkogenese in Verbindung gebracht worden (Solen Oncogene, 8: 2025–2031 (1993)).
Sowohl Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp als auch solche vom Nichtrezeptortyp sind bei zellulären Signalwegen beteiligt, die zu zahlreichen pathogenen Zuständen führen, einschließlich eine Vielzahl von Krebserkrankungen. Beispielsweise ist die Bcr-Abl-Tyrosinkinase die bestimmende abnormale Tyrosinkinase, die von der Philadelphia-Chromosomenanomalie bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) gebildet wird. Eine ungeeignete Bcr-Abl-Aktivität ist auch bei myeloischen Zellen von Mäusen gezeigt worden, sowie bei Bcr-Abl-positiven Leukämielinien, die von CML-Patienten mit einer Blastenkrise abgeleitet worden sind.
Zum Testen und Identifizieren neuer Verbindungen mit einer möglichen Zelllinien-spezifischen Antitumorwirkung ist Arzneimittel-Screening in vitro verwendet worden. Eine solche Screening-Untersuchung ist für die Verbindung N,N'-Bis[4-(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)phenyl]-2,5-pyridindicarboxamiddihydrochlorid (die auch als 4'4''-Bis(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)-2,5-pyridindicarboxaniliddihydrochloridtrihydrat bekannt ist), die aber nicht als Protein-Tyrosinkinase-Hemmer identifiziert worden ist, veröffentlicht worden (National Cancer Institute 1965). Das Screening, das unter Verwendung eines Leukämie-Mausmodells durchgeführt worden ist, war nicht schlüssig.
Es ist nun gefunden worden, dass die vorstehend genannte Verbindung, die hier als „COTI-001" bezeichnet wird, an der Signalweitergabe von Tyrosinkinasen beteiligt ist, insbesondere von Tyrosinkinasen, die an verschiedenen malignen Tumoren beteiligt sind. Dies führt zu der Verwendung einer solchen Verbindung bei Verfahren zur wirksamen Behandlung einer Vielfalt von Krebserkrankungen bei Säugern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Erkennen der Rolle von COTI-001 beim Hemmen, Regulieren und/oder Modulieren der Tyrosinkinase-Signalweitergabe zur Behandlung von Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen und Zuständen, wie z. B. Krebs und Tumorwachstum und dergleichen, bei Säugern.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung COTI-001 und verwandte Verbindungen, die die Signalweitergabe von sowohl Tyrosinkinasen vom Rezeptortyp als auch von solchen von Nichtrezeptortyp hemmen, modulieren und/oder regulieren können. Die Verbindungen sind neue Protein-Tyrosinkinase-Hemmer, die bei der Behandlung einer Vielfalt von malignen Tumoren, die mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden sind, von Nutzen sind.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden eine Verbindung der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Stereoisomere davon bereitgestellt:
Formel I wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält, und das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung durch Formel II dargestellt:
Formel II
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel I wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bestimmt ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine wie vorstehend beschriebene Zusammensetzung bereitgestellt, mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Methyl ist, R₂ eine andere Gruppe als Methyl ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel II und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bestimmt ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an den Säuger.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an den Säuger umfasst:
Formel I wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, der wie vorstehend beschrieben mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bereitgestellt, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel II
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs unter Verwendung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Brustkrebs, Leukämien, Melanomen, Magenkrebs, Darmkrebs, Krebs des zentralen Nervensystems (ZNS), Eierstockkrebs, Prostatakrebs und den in Tabelle 1 angegebenen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst, wobei der Krebs eine Leukämie ist, einschließlich chronische myelogene Leukämie (CML), akute myelogene Leukämie (AML) und akute lymphoblastische Leukämie (ALL).
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankung oder eines solchen Zustands, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon:
Formel I wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist, bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung bereitgestellt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankung oder eines solchen Zustands, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, umfasst und außerdem eine zweite Verbindung umfasst, ausgewählt aus einem Östrogenrezeptor-Modulator, einem Androgenrezeptor-Modulator, einem Retinoidrezeptor-Modulator, einem zytotoxischen Mittel, einem proliferationshemmenden Mittel, einem Tyrosinkinasehemmer, einem Hemmer des Epidermis-abgeleiteten Wachstumsfaktors, einem Hemmer des Fibroblasten-abgeleiteten Wachstumsfaktors, einem Hemmer des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktors, einem MMP-Hemmer, einem Integrinblocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenasehemmer, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, sowie Troponin-1, Tamoxifen und Raloxifen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, in Kombination mit einer Therapie, ausgewählt aus einer Strahlentherapie und einer Chemotherapie.
Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der nachstehenden ausführlichen Beschreibung deutlich.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Verbindung gemäß der Erfindung wird durch Formel I dargestellt:
Formel I wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält, und das Aryl und das Heteroaryl ferner mit Halogen, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung weist die Verbindung folgende Formel auf:
Formel II
Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formeln I und II, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Stereoisomere bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs. Insbesondere bei der Behandlung von Krebs, der mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden ist.
Bei einer in silico-Untersuchung wurde vorhergesagt, dass die Verbindung COTI-001 der Formel II:
Formel II eine in vitro-Wirkung gegen eine Vielfalt von krebsartigen Telltypen, die in Tabelle 1 angegeben sind, zeigt. Ferner wurde vorhergesagt, wenn auch nicht ausdrücklich gezeigt, dass die Verbindung COTI-001 der Formel II eine in vitro-Wirkung gegen HIV zeigt. Außerdem wird in Beispiel 2 eine in vitro-Wirkung der Verbindung der Formel II gegen eine Vielfalt von krebsartigen Telltypen gezeigt. Dieses Beispiel zeigt, dass die Verbindung der Formel II bei der Behandlung solcher Krebserkrankungen wirksam ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer wie vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon oder Gemischen davon und einem pharmazeutisch verträglichen Träger besteht. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und/oder II, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, eines Stereoisomers davon oder Gemischen davon an den Säuger. Bevorzugte Krebserkrankungen sind aus Brustkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Magenkrebs, Melomen, Eierstockkrebs und Leukämien ausgewählt. Eine weitere bevorzugte Form von Krebs ist die chronische myeloische Leukämie (CML).
Die Zusammensetzungen und Verfahren gemäß der Erfindung können eine Verbindung umfassen, die wie gewünscht aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon ausgewählt ist.
Ferner ist die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Tyrosinkinaseabhängigen Erkrankung oder eines solchen Zustands bei einem Säuger umfasst, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, an einen Säugerpatienten. mit Bedarf an einer solchen Behandlung. Die therapeutische Menge variiert gemäß der speziellen Erkrankung und kann von dem Fachmann ohne unangemessenes Experimentieren bestimmt werden.
Ferner umfasst der Umfang der Erfindung die Verwendung der beanspruchten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder in Kombination mit einer Verbindung, die zur Verwendung bei bestimmten Krebserkrankungen allgemein bekannt ist, ausgewählt aus einem Östrogenrezeptor-Modulator, einem Androgenrezeptor-Modulator, einem Retinoidrezeptor-Modulator, einem zytotoxischen Mittel und einem proliferationshemmenden Mittel. Diese und andere Ausführungsformen der Erfindung werden aus den hier gegebenen Lehren deutlich.
Der Begriff „Tyrosinkinase-abhängige Erkrankungen oder Zustände" bezeichnet pathologische Zustände, die von der Wirkung einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängen. Tyrosinkinasen nehmen direkt oder indirekt an Signalweitergabewegen bei einer Vielfalt von zellulären Vorgängen teil, einschließlich bei der Proliferation, der Adhäsion und Migration, und der Differenzierung. Erkrankungen, die mit der Tyrosinkinase-Aktivität in Verbindung stehen, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die Proliferation von Tumorzellen.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren, chirale Achsen und chirale Ebenen (wie in E. L. Eliel und S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, Seiten 1119–1190 beschrieben) aufweisen und als Racemate, racemische Gemische und einzelne Diastereomere vorliegen, wobei alle möglichen Isomere und Gemische davon, einschließlich optische Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Ferner können die hier offenbarten Verbindungen als Tautomere vorliegen, wobei beide tautomere Formen im Umfang der Erfindung liegen sollen, auch wenn nur eine tautomere Struktur dargestellt wird.
Wie hier verwendet, soll der Begriff „Alkyl" verzweigte, geradkettige und cyclische, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Beispielsweise ist C₁-C₁₀, wie z. B. in „G_1-10-Alkyl", so definiert, dass es Reste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen mit einer linearen, verzweigten oder cyclischen Anordnung umfasst. Beispielsweise umfasst „C₁-C₁₀-Alkyl" speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und so weiter, sowie Cycloalkyle, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydronaphthalin, Methylencylohexyl und so weiter. „Alkoxy" steht für einen Alkylrest mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, der über eine Sauerstoffbrücke befestigt ist.
Wenn keine Anzahl von Kohlenstoffatomen angegeben ist, bezeichnet der Begriff „Alkenyl" einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch ist und 2 bis 10 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, wobei bis zu 4 nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen vorhanden sein können. Somit bezeichnet „C₂-C₆-Alkenyl" einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie vorstehend für Alkyl beschrieben worden ist, kann der geradkettige, verzweigte oder cyclische Abschnitt des Alkenylrests Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn ein substituierter Alkenylrest angegeben ist.
Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Es können bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen vorhanden sein. Somit bezeichnet „C₂-C₆-Alkinyl" einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie vorstehend für Alkyl beschrieben worden ist, kann der geradkettige, verzweigte oder cyclische Abschnitt des Alkinylrests Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn ein substituierter Alkinylrest angegeben ist.
Wie hier verwendet, soll „Aryl" einen beliebigen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist, bezeichnen. Beispiele von solchen Aryleinheiten umfassen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl, Phenanthryl, Anthryl und Acenaphthyl. Wenn der Arylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist, geschieht die Befestigung über den aromatischen Ring.
Der Begriff „Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält. Heteroarylreste im Umfang dieser Definition umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl und Tetrahydrochinolin. Wenn der Heteroarylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist oder keine Heteroatome enthält, geschieht die Befestigung über den aromatischen Ring bzw. über den Heteroatomenthaltenden Ring.
Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass der Begriff „Halogen", wie er hier verwendet wird, Chlor, Fluor, Brom und Iod umfassen soll. Der Begriff „Heterocyclus" oder „Heterocyclyl", wie er hier verwendet wird, soll einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, bezeichnen, und umfasst auch bicyclische Reste. „Heterocyclyl" umfasst daher die vorstehend genannten Heteroaryle, sowie auch Dihydro- und Tetrahydroanaloga davon. Weitere Beispiele von „Heterocyclyl" umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die folgenden: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolin, Isoxazolin, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, sowie N-Oxide davon.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die herkömmlichen nichttoxischen Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie beispielsweise mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Solche herkömmliche nichttoxische Salze umfassen beispielsweise Salze, die von anorganischen Säuren, wie z. B Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen abgeleitet sind; und Salze, die mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, hergestellt sind.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche chemische Verfahren aus den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine basische oder saure Einheit enthalten, hergestellt werden. Im Allgemeinen werden Salze der basischen Verbindungen entweder durch Ionenaustauschchromatographie oder durch Umsetzen der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder einem Überschuss der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Lösungsmittelkombinationen hergestellt. Ähnlich werden Salze der sauren Verbindungen durch Umsetzen mit der geeigneten anorganischen oder organischen Base hergestellt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Reaktionen und Standardmanipulationen, die in der Literatur bekannt oder in den experimentellen Verfahren beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann folgendermaßen unter Verwendung einer Kopplungsreaktion hergestellt werden:
Formel I

SG = Schutzgruppe

Ein geeigneter Kopplungskatalysator zum Fördern der Entstehung der Diamidbindung ist, ohne darauf beschränkt zu sein, ein Gemisch von HBTU(O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) oder HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat); DIPEA(N,N-Diisopropylethylamin); und HOBt(1-Hydroxybenzotriazol). Das Salz der Formel I kann durch Schutzgruppenentfernung hergestellt werden. Die freie Base kann durch Behandeln des Salzes mit einer Base erhalten werden, wie z. B. mit, ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat.
Als veranschaulichendes Beispiel kann das Salz der Formel II wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden.
Formel II Schema 1
Das Intermediat 1 erfährt eine Kopplungsreaktion in Gegenwart von 2,5-Pyridindicarbonsäure und HBTU und DIPEA in HOBt, um das Boc-geschützte Kopplungsprodukt zu ergeben. Die Boc-Schutzgruppen werden mit einer gesättigten HCl–Lösung in MeOH entfernt, um das Salz der Formel I zu ergeben.
Intermediate für die Kopplungsreaktion können unter Verwendung verschiedener, in der Literatur bekannter Reaktionen hergestellt werden. Beispielsweise kann das Intermediat 1 wie in Schema 2 gezeigt synthetisiert werden.
Schema 2
Die Umwandlung von 4-Nitrobenzonitril 2 zu dem Pyrimidin 3 wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in der Europäischen Patentanmeldung 0 225 726 A1 beschrieben durchgeführt. Das Pyrimidin 3 wurde unter Verwendung von Boc₂O (Di-tert-butyldicarbonat) geschützt, um die Boc-geschützte Verbindung 4 zu ergeben, die anschließend zu dem Intermediat 1 reduziert wurde.
Die vorstehend genannten Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, sind als Arzneimittel für Säuger, insbesondere für Menschen, bei der Behandlung von Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung von verschiedenen Krebserkrankungen, von Nutzen.
Die Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs an Patienten verabreicht werden.
Die Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können an Säuger, vorzugsweise Menschen, entweder allein verabreicht werden oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls mit bekannten Hilfsstoffen, wie z. B. Alumn, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der gängigen pharmazeutischen Praxis. Die Verbindungen können oral oder parenteral, einschließlich auf den intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen Verabreichungswegen, verabreicht werden.
Zur oralen Verwendung einer chemotherapeutischen Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, kann die gewählte Verbindung beispielsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, oder als wässrige Lösung oder Suspension. Bei Tabletten zur oralen Verwendung umfassen die gewöhnlich verwendeten Träger Lactose und Getreidestärke, und es werden gewöhnlich Gleitmittel zugegeben, wie z. B. Magnesiumstearat. Zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen die verwendbaren Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Getreidestärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff mit Emulgierungs- und Suspendierungsmitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte süßende und/oder geschmacksgebende Mittel zugesetzt, werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt, wobei der pH-Wert der Lösungen geeignet eingestellt und gepuffert werden sollte. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so geregelt werden, dass das Präparat isotonisch gemacht wird.
Die Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, können auch zusammen mit anderen, gut bekannten Therapeutika, die in Hinblick auf ihren besonderen Nutzen gegen den behandelten Zustand ausgewählt sind, verabreicht werden.
Die Verbindungen, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und/oder II, einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Stereoisomer davon und Gemischen davon, sind auch in Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln von Nutzen. Solche bekannte Antikrebsmittel umfassen folgende: Östrogenrezeptor-Modulatoren, Androgenrezeptor-Modulatoren, Retinoidrezeptor-Modulatoren, zytotoxische Mittel, proliferationshemmende Mittel, Prenyl-Proteintransferase-Hemmer, HMG-CoA-Reductase-Hemmer, HIV-Proteasehemmer, Reverse-Transcriptase-Hemmer und andere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen sind von besonderem Nutzen, wenn sie zusammen mit einer Strahlentherapie verabreicht werden. Die synergistischen Wirkungen der VEGF-Hemmung in Kombination mit einer Strahlentherapie sind im Fachgebiet beschrieben worden (siehe WO 00/61186 ). „Östrogenrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, welche die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Östrogenrezeptor-Modulatoren umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646.
„Androgenrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, welche die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Androgenrezeptor-Modulatoren umfassen Finasterid und andere 5α-Reductasehemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat.
„Retinoidrezeptor-Modulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, welche die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder hemmen, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele von Retinoidrezeptor-Modulatoren umfassen Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinolsäure, 9-cis-Retinolsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxische Mittel" bezieht sich auf Verbindungen, die Zelltod in erster Linie durch eine direkte Störung der Zellfunktion oder durch Hemmen oder Stören der Zellmiose verursachen, umfassend Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, Interkalatoren, Mikrotubulinhemmer und Topoisomerasehemmer.
Beispiele von zytotoxischen Mitteln umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcitol, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfantosilat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidiumchlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor-(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(Hexan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatin(II)]-bis[diamin(chlor)platin(II)]tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Deamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Demethoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032 ).
Beispiele von Mikrotubulinhemmern umfassen Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Didehydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulinisethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-Dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Einige Beispiele von Topoisomerasehemmern sind Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]-indolizino[1,2b]chinolin-10,13-(9H, 15H)dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(2OS)camptothecin, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, Etoposidphosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'- Dimethylamino-2'-desoxyetoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridin, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethylamino)ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
„Proliferationshemmendes Mittel" umfasst Antisense-RNA- und DNA-Oligonucleotide, wie z. B. G3139, ODN698, RVASK-RAS, GEM231 und INX3001, und Antimetabolite, wie z. B. Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin, Ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin,2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl)glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabin, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1.4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester; Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-Cyano-2'- desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. „Proliferationshemmendes Mittel" umfasst auch monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren, die von den unter „Angiogenesehemmer" angegebenen verschieden sind, wie z. B. Trastuzumab, und Tumorsuppressor-Gene, wie z. B. p53, die über eine rekombinante virusvermittelte Genübertragung abgegeben werden können (siehe beispielsweise die U.S.-Patentschrift Nr. 6,069,134 ).
Einige spezielle Beispiele von Tyrosinkinasehemmern umfassen N-(Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl)indolin-2-on, 17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]chinazolin, N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, B1BX1382, 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on, SH1382, Genistein, ST1571, CEP2563, 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonat, 4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, SU6668, ST1571A, N-4-Chiorophenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-phthalazinamin und EMD121974.
Wenn solche Kombinationsprodukte als festgelegte Dosierung formuliert sind, sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in dem nachstehend beschriebenen Dosierungsbereich und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in deren genehmigten Dosierungsbereich eingesetzt. Wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist, können Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch aufeinander folgend mit bekannten pharmazeutisch verträglichen Mitteln verwendet werden.
Der Begriff „Verabreichung" und Varianten davon (wie z. B. „Verabreichen" einer Verbindung) mit Bezug auf eine Verbindung gemäß der Erfindung bedeutet das Einführen der Verbindung oder eines Prodrugs der Verbindung in das System des Tiers mit Bedarf an einer Behandlung. Wenn eine Verbindung gemäß der Erfindung oder ein Prodrug davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (beispielsweise einem zytotoxischen Mittel usw.) bereitgestellt ist, sollen „Verabreichung" und deren Varianten das gleichzeitige und das aufeinander folgende Einführen der Verbindung oder deren Prodrug und der anderen Mittel umfassen.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezeichnet jene Menge des Wirkstoffs oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen bewirkt, die von einem Forscher, Veterinärmediziner, Arzt oder einem anderen Kliniker erstrebt wird.
Der Begriff „Behandeln von Krebs" oder „Behandlung von Krebs" bezieht sich auf die Verabreichung an einen Säuger, der von einem krebsartigen Leiden betroffen ist, und bezieht sich auf eine Wirkung, die das krebsartige Leiden durch Abtöten der krebsartigen Zellen lindert, aber auch auf eine Wirkung, die zu einer Hemmung des Wachstums und/oder der Metastasierung des Krebses führt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bei der Behandlung von Krebs von Nutzen ist, insbesondere von Krebserkrankungen, die mit einer ungeeigneten Tyrosinkinase-Aktivität verbunden sind, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit oder ohne pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen wässrige Lösungen, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Träger, wie z. B. Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von beispielsweise 7,4, umfassen. Die Lösungen können durch lokale Bolusinjektion in den Blutstrom eines Patienten eingeführt werden.
Wenn eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Menschen verabreicht wird, wird die tägliche Dosierung üblicherweise von dem verschreibenden Arzt bestimmt werden, wobei die Dosierung im Allgemeinen gemäß dem Alter, dem Körpergewicht und der Antwort des einzelnen Patienten, sowie auch gemäß der Schwere der Symptome des Patienten variieren wird.
Bei einer beispielhaften Anwendung wird eine geeignete Menge der Verbindung an einen Säuger, der eine Krebsbehandlung erfährt, verabreicht. Die Verabreichung wird mit einer Menge zwischen etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht und weniger als etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht, pro Tag durchgeführt, bevorzugter zwischen etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht und etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Zusammengefasst ist gezeigt worden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung einer Vielfalt von Krebserkrankungen von Nutzen sind. Außerdem ist die Vorhersagekraft der in silico-Daten durch die in vitro-Daten bestätigt worden.
Die vorstehende Offenbarung beschreibt die vorliegende Erfindung im Allgemeinen. Durch die nachstehenden speziellen Beispiele kann ein vollständigeres Verständnis erhalten werden.
Beispiele
Die Verfahren der synthetischen Chemie, der Protein- und Peptidbiochemie, der Molekularbiologie und der Pharmakologie, auf die in dieser Offenbarung und in den Beispielen Bezug genommen wird, ohne sie ausführlich zu beschreiben, werden in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und sind dem Fachmann gut bekannt.
Beispiel 1

Moleküle, die möglicherweise die erstrebte biologische Wirkung zeigen, wurden in einem validierten in silico-Assay analysiert, der auf der Grundlage von frei verfügbaren in vitro-Antikrebsdaten des National Cancer Institute steht. Zunächst werden die Moleküle unter Verwendung des geschützten CHEMSAS^TM-Algorithmus in 110 Deskriptoren zerlegt. Diese Zerlegung ergibt ein molekulares Datenmuster mit 110 Variablen, das anschließend in das in silico-Modell eingegeben wird. Das Ergebnis des Modells ist eine Vorhersage des Werts von –log(GI50) der analysierten Moleküle gegen den betrachteten speziellen Krebszellentyp, wie z. B. Brustkrebs, Leukämie und so weiter. Ferner wurde ein spezifisches in silico-Assay für die Leukämie-Zelllinie (d. h. K562), die bei chronischer myelogener Leukämie (CML) die abnormale Protein-Tyrosinkinase überexprimiert, und für P388 der akuten myelogenen Leukämie (ALL) der Maus entwickelt. Die Ergebnisse des in silico-Assays für die Molekülformeln I und II und mehrere Krebszellentypen sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1

Verbindung	Leukämie	K562	NSCLC**	SCLC***	Colon	ZNS
		(CML)*
Formel I/II	–5,4	–5,0	–4,9	–4,8	–5,2	–4,9
Verbindung	Melanom	Ovar	Niere	Prostata		Brust
Formel I/II	–4,7	–4,8	–4,8	–5,1		–4,6
Anmerkung: die Werte in der Tabelle geben –log(GI50) als molare Konzentrationen an. Wenn –log(G150) > –4,5 ist, ist die Verbindung vermutlich nicht wirksam. Wenn –log(G150)> –5 und < –4,5 ist, zeigt die Verbindung vermutlich etwas in vitro-Aktivität. Wenn –log(G150) < –5 ist, wird angenommen, dass die Verbindung eine in vitro-Aktivitätzeigt. 1(562 ist eine spezifische Leukämie-Zelllinie von CML, welche die abnormale Protein-Tyrosinkinase überexprimiert. NSCLC ist nichtkleinzelliger Lungenkrebs. **SCLC ist kleinzelliger Lungenkrebs.

Beispiel 2 – in vitro-Daten für COTI-001 (Formel II)
Die Verbindung COTI-001 wurde an einer Vielfalt von Zelllinien in vitro geprüft und ihre Wirkung mit einem bekannten Protein-Tyrosinkinase-Hemmer, der bei der Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen verwendet wird, verglichen. Die Daten zeigen, dass die Verbindung COTI-001 vergleichbar wirksam wie Gleevec^TM war. Für die Leukämie-Zelllinie K562

Formel II Gleevec^TM

vorhergesagt –5 –5,4

95% Cl ±0,65 ±0,65

tatsächlich –4,7 –6

Für die Leukämie-Zelllinie P388

Formel II Gleevec^TM

vorhergesagt –5,7 –5,4

95% Cl ±0,65 ±0,65

tatsächlich –6 –5,7

Für die Brustkrebs-Zelllinie MCF7

Formel II Gleevec^TM

vorhergesagt –5,1 –5,3

95% Cl ±0,65 ±0,65

tatsächlich –4,7 –4,8

Vorhergesagt: bezeichnet die in silico-Vorhersagen des Werts von –log(G150).
Tatsächlich: bezeichnet die in vitro-Ergebnisse.

Beispiel 3 – in vivo-Toxizitätsuntersuchungen von COTI-001
An fünf Gruppen von Mäusen (3 Mäuse pro Gruppe) wurde eine Dosierung von 50 mg/kg Gleevec^TM verabreicht. Die Mäuse konnten diese Dosierungsmenge tolerieren.
An fünf Gruppen von Mäusen (3 Mäuse pro Gruppe) wurde eine Dosierung von 50 mg/kg der Verbindung der Formel II verabreicht. Diese Dosierung wurde von den Mäusen nicht toleriert. Die Mäuse konnten jedoch eine Dosierung von etwa 25 mg/kg und weniger tolerieren.
Beispiel 4 – Synthese des Salzes der Formel II (COTI-001)
Intermediat 1
Das Intermediat 1 wurde wie in Schema 2 gezeigt hergestellt, wobei ein ähnliches Verfahren wie in der Europäischen Patentanmeldung 0 225 726 A1 beschrieben verwendet wurde.
Synthese von 5-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-nitrophenyl)pyrimidin, 3
Wasserfreies Ethanol (460 ml) und Natrium (0,57 g, 25 mmol, 0,1 Äq.) wurden einem Rundkolben zugegeben und unter Argon gerührt, bis das gesamte Natrium verschwunden war. Anschließend wurde 4-Nitrobenzonitril (38,0 g, 257 mmol, 1,0 Äq.) zugesetzt. Die Suspension wurde 15 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wurde 1,3-Diamino-2-methylpropan (22,0 g, 249 mmol, 0,97 Äq.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluss gewärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene rote Rückstand mit Ethylacetat (800 ml) gemischt und mit 2 N HCl (3 × 200 ml) extrahiert. Das kombinierte wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen, anschließend wurde die organische Schicht entfernt. Das saure wässrige Gemisch wurde mit festem Na₂CO₃ und anschließend mit 5 N NaOH auf einen pH-Wert von 13 basisch eingestellt. Die Emulsion wurde mit Ethylacetat (1 × 400 ml, 2 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Konzentrieren wurde Verbindung 3 als ein gelber Feststoff erhalten (12,8 g, 23% Ausbeute).
Synthese von 1-Boc-5-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-nitrophenyl)pyrimidin, 4
Verbindung 3 (12,9 g, 58,7 mmol, 1,0 Äq.), Methylenchlorid (600 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,73 g, 6,0 mmol, 0,1 Äq.) wurden einem 2-1-Dreihals-Rundkolben zugegeben. Dem vorstehend genannten Gemisch wurde Di-tert-butyldicarbonat (Boc₂O) (15,4 g, 70,4 mmol, 1,2 Äq.) portionsweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der rote Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat:Hexan 1:2 bis 1:1 Vol./Vol.) gereinigt, um Verbindung 4 (16,6 g) mit einer Ausbeute von 89% zu ergeben.
Synthese von 1-Boc-5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-(4-aminophenyl)pyrimidin, 1
Einem 500-ml-Dreihals-Rundkolben wurde Raney-Ni (19,0 g) zugegeben, gefolgt von Waschen mit wasserfreiem Ethanol (30 ml × 3), anschließend wurde Ethanol (50 ml) zugesetzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung von Verbindung 4 (16,6 g, 52,0 mmol, 1,0 Äq.) in Ethanol (230 ml) zugesetzt. Hydrazinmonohydrat (10,4 g, 208 mmol, 4,0 Äq.) wurde bei 50°C tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 5 min Wärmen bei 75°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Katalysator durch Saugfiltration durch Celit entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, anschließend zwei Mal aus Toluol eingedampft und schließlich 30 min bei 60–65°C unter verringertem Druck getrocknet, um Verbindung 1 (14,8 g) mit einer Ausbeute von 99% zu ergeben.
Synthese von N,N'-Bis[(4-(1,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-pyrimidinyl)phenyl]-2,5-pyridindicarboxamiddihydrochlorid (Formel II)
Pyridin-2,5-dicarbonsäure (3,88 g, 23,2 mmol, 1,0 Äq.), o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 19,4 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 6,90 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.), Intermediat 1 (14,8 g, 51,1 mmol, 2,2 Äq.) und wasserfreies Dimethylformamid (250 ml) wurden einem 500-ml-Dreihals-Rundkolben unter Argon zugesetzt. Diisopropylethylamin (DIPEA, 13,2 g oder 17,8 ml, 102 mmol, 4,4 Äq.) wurde langsam unter Rühren zugesetzt, um eine rote Lösung zu ergeben. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur war eine Suspension erhalten. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Unterdruck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; Elutionsgradient: 1,5% bis 5% Methanol in Methylenchlorid) weiter gereinigt, um die Boc-geschützte Kopplungsverbindung als Feststoff (3,15 g) mit einer Ausbeute von 38% zu ergeben.
Die Boc-geschützte Kopplungsverbindung (3,14 g, 4,42 mmol) wurde mit einer kalten, gesättigten HCl-Lösung in Methanol (105 ml) bei 0°C gemischt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, bevor es auf etwa 50 ml konzentriert und für 30 min auf 0°C abgekühlt wurde. Ein weißliches festes Präzipitat wurde durch Filtration gewonnen und mit kaltem MeOH und Diethylether gewaschen, gefolgt von Trocknen bei 65°C unter Hochvakuum, um die Verbindung der Formel II (1,89 g) mit einer Ausbeute von 74% zu ergeben.
Alle wie vorstehend beschrieben synthetisierten Verbindungen wurden durch ¹H-NMR identifiziert, die Verbindung der Formel II wurde durch ¹H-NMR und MS identifiziert.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formel I, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel I, in welcher R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und Heteroaryl des Weiteren substituiert sein können mit Halogen, einem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei die Zusammensetzung für eine Verwendung bei der Behandlung von Krebs, an welchem eine unpassende Tyrosinkinase-Aktivität beteiligt ist, bestimmt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Methyl ist, R₂ eine andere Gruppe als Methyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Aryl und Heteroaryl mit wenigstens einem von einem Halogen, einem Alkyl, einem Alkenyl und einem Alkinyl substituiert sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Formel II, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel II.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz abgeleitet ist von einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wobei die anorganische Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure; und die organische Säure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und Trifluoressigsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz von Salzsäure abgeleitet ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung Tyrosinkinase-Signaltransduktion hemmt, reguliert und/oder moduliert.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Tyrosinkinase eine Tyrosinkinase vom Rezeptor-Typ und/oder Nicht-Rezeptor-Typ ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Krebs ausgewählt wird aus der Gruppe von Krebserkrankungen bestehend aus Krebserkrankungen der Brust, Leukämien, Melanomen, des Magens, des Kolons, des Zentralnervensystems (ZNS), der Eierstöcke und der Prostata und der Lunge.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Krebserkrankung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus chronischer myeloischer Leukämie (CML), akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter lymphatischer Leukämie (ALL).
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Krebserkrankung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus chronischer myeloischer Leukämie (CML) und akuter lymphatischer Leukämie (ALL).
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung oral oder parenteral zu verabreichen ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zusammensetzung des Weiteren ein Antikrebsmittel umfasst.
Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formel I, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel I, in welcher R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und Heteroaryl des Weiteren substituiert sein können mit Halogen, einem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist; bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs, an welchem eine unpassende Tyrosinkinase-Aktivität beteiligt ist, in einem Säugetier, welches eine solche Behandlung benötigt.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 14 mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Methyl ist, R₂ eine andere Gruppe als Methyl ist.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Formel II, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel II.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, welches umfasst:
wobei PG eine Schutzgruppe ist,
in Gegenwart eines Kopplungskatalysators zur Förderung der Bildung von Amidbindungen umzusetzen und die Schutzgruppen zu entfernen.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Kopplungskatalysator eine Mischung von HBTU(O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) oder HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat; DIPEA(N,N-Diisopropylethylamin); und HOBt(1-Hydroxybenzotriazol) ist.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei der Schritt der Schutzgruppenentfernung das Hinzugeben einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Methanol umfasst.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Formel I, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel I, in welcher R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Halogen; Aryl; Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; wobei das Aryl und Heteroaryl des Weiteren substituiert sein können mit Halogen, einem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl; NZ₁Z₂, wobei Z₁ und Z₂ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl; und (CO)Y, wobei Y ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, welches N, O oder S enthält; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Gruppe als Wasserstoff ist; und dass, wenn R₁ Methyl ist, R₂ eine andere Gruppe als Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei das Aryl und Heteroaryl mit wenigstens einem von einem Halogen, einem Alkyl, einem Alkenyl und einem Alkinyl substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Formel II, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, einem Stereoisomer davon und Mischungen davon:
Formel II.