CN1523991A - 单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含(a)至少一种可降低c－Src活性的化合物和(b)N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪子基－甲基)－苯甲酰基氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺或其单甲磺酸盐的组合；涉及含有所述组合的药物组合物；以及涉及治疗患有白血病、特别是慢性髓性白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用单独或与Bcr－Abl抑制剂、特别是N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪子基－甲基)－苯甲酰基氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺组合的至少一种可抑制Src激酶家族、Tec激酶家族成员活性的化合物或Raf抑制剂，尤其是可抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或可同时抑制c－Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr－Abl酪氨酸激酶活性的化合物。

Description

单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途
本发明涉及治疗患有白血病的温血动物、特别是人的方法，其包括向所述动物施用对白血病有效量的至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，特别是此处所提及的那些化合物；涉及治疗患有白血病的温血动物、特别是人的方法，其包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基(piperazino)-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)；包含(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571或其单甲磺酸盐以及任选地至少一种可药用载体的组合，所述组合用于同时、分别或依次使用；包含这种组合的药物组合物；可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或(a)和(b)的组合在制备用于延缓白血病的进展或治疗白血病的药物中的用途；以及一种商业包装或产品，其包含所述(a)和(b)的组合或至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及其用于治疗白血病的使用说明。
蛋白酪氨酸激酶可催化特定酪氨酸残基的磷酸化。c-Src蛋白酪氨酸激酶是这类酶的成员之一。令人惊讶的是，现已发现：可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、特别是下文所述的化合物可有效对抗白血病。此外，令人惊讶地发现：包含(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571或其单甲磺酸盐的组合在治疗白血病中的效果优于单独使用任一类型的组合伙伴所获得的效果，即优于仅使用此处所述的组合伙伴(a)和(b)的其中之一的单一治疗的效果。
所以，在第一个实施方案中，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种可抑制Src-蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，在该方法中，所述化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
在第二个实施方案中，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571。
此外，本发明涉及包含(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571以及任选地至少一种可药用的载体的组合，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合用于同时、分别或依次使用。
广义而言，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，其尤其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的单独或与Bcr-Abl抑制剂、尤其是与STI571的组合的至少一种可抑制Src激酶家族成员、尤其是src、yes、hck、fyn、lyn、lck、blk、fgr或Yrk的活性、Btk或Tec激酶家族成员的活性的化合物，或Raf激酶抑制剂例如BAY 43-9006。
此处所用的术语“白血病”包括但不限于慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，特别是费城(Philadelphia)染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。优选地，此处所公开的方法所要治疗的白血病的形式为CML。
此处所用的术语“治疗方法”包括使白血病的进展延缓的治疗。此处所用的术语“延缓进展”特指向处于白血病前期或早期的患者施用药物，在所述患者中，例如可诊断出白血病的前症(preform)或早期形式，或者所述患者处于例如可导致意外的情况下，在该情况下可能罹患相应的疾病。
此处所用的术语“可抑制s-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物”指的是这些化合物：在以下所述使用bcr-Abl转染的32D细胞进行的增殖试验中IC50为1至3000nM、优选1至500nM。该术语包括但不限于属于以下结构类型的化合物：吡咯并嘧啶，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤；吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶；以及吡啶并嘧啶，特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中所公开的那些化合物，更优选地，该术语涉及式I至VIII的单一化合物，最优选涉及式I和V的化合物，尤其是式I化合物。
Figure A0281369600091
WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中、每种情况下尤其是化合物权利要求和工作实施例的终产物中所概括和具体公开的化合物，通过这些公开文件在此引入本申请作为参考。所述化合物可分别按照所引用文件所述方法进行制备和施用。式I化合物可按照WO96/10028中所述进行制备和配制。WO 97/16452的实施例111c3公开了式II化合物及其制备。式IV化合物可按照与其类似的方法制备。后两种化合物都可按照WO 97/16452所述进行配制。R.Gamse等人在J.Bone Miner.Res.14(Suppl.1)，1999，S487中讨论了式III化合物。式V化合物也称为PP1.PP1的制备由T.Schindler、F. Sicheri等人在Molecular Cell，1999(3)，639,647中述及。以下文件和其中所引用的文献中描述了式VI、VII和VIII化合物：J.M.Hamby等人，J.Med.Chem.40，1997，2296-2303；R.L.Panek等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.283，1997，1433-1444以及S.R.Klutchko等人，J.Med.Chem.41，1998，3276-3292。
STI571可按照WO 99/03854所述进行制备和施用，特别是STI571的单甲磺酸盐可按照WO 99/03854的实施例4和6所述进行配制。STI571也可以以商标为GLIVECTM或GLEEVECTM的市售形式施用。
此处所用的术语“可降低c-Src活性的化合物”包括但不限于如上所定义的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，如WO 97/07131和WO 97/08193中所公开的那些SH2相互作用抑制剂。优选地，本发明中可降低c-Src活性的化合物为SH2相互作用抑制剂，或更优选为如上所定义的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。
应该明白：此处所提及的对“药理学活性化合物”的引用还包括可药用的盐。如果可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或组合伙伴(a)或(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伙伴(a)和(b)也可以与碱形成盐。此处所提及的药理学活性化合物也可以以水合物的形式使用或包含用于结晶的其它溶剂。STI571，即组合伙伴(b)，优选以单甲磺酸盐的形式用于本发明。
此外，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物，该方法中，所述化合物还可以以其可药用盐的形式存在。优选地，该化合物为式V化合物。
可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物用于治疗白血病的效用可例如在以下使用bcr-Abl转染的32D细胞进行的增殖试验中得到证明：
将Bcr-Abl转染的32D细胞(32D pGD p210 Bcr-Abl；Bazzoni，G.等人，J.Clin.Invest.(1996)，98(2)，521-528)培养于RPMI 1640(BioConcept，Allschwil，瑞士；cat.No.：1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺中。于平底96孔组织培养板中接种，每孔50μL中含有10000个细胞。一式三份地加入完全培养基(用于对照)或连续三倍稀释的化合物，使终体积为100μL，并在37℃、5％CO2的条件下将细胞培养65至72h。每孔加入10μL细胞增殖试剂WST-1(Roche Diagnostics GmbH；cat.no.：1664807)，然后在37℃下培养2h。于440nm处测量显色程度，显色程度取决于活细胞的量。计算每种化合物的作用，以相对于对照细胞(100％)所获得数值(OD440)的抑制百分比表示，并相对化合物浓度作图。由剂量响应曲线、通过图的外推计算IC50。
还可以在IL-3依赖型32D wt细胞中对可抑制32D-Bcr-Abl细胞生长的化合物进行试验，以证明所述化合物对bcr-Abl激酶的专一性并排除化合物的毒性。
包含(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)STI571以及任选地至少一种可药用载体的组合，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，在下文中被称为本发明的组合。
增殖性疾病如白血病的本质是多因素性的。在某些情况下，可以将具有不同作用机制的药物相组合。然而，仅仅考虑对具有不同作用模式的药物进行任意组合未必可获得具有有利作用的组合。
更加令人惊讶的是以下实验发现：即与仅施用本发明组合中所使用的药理学活性成分其中之一的单一治疗相比，施用本发明的组合不仅可导致有益的作用，特别是协同治疗作用，例如减慢、抑制或逆转白血病的进展或导致较长的药物反应持续期，而且可导致更加令人惊讶的有益作用，例如副作用减少、生活质量提高和死亡率和发病率降低。
另一个优点是：可使用较低剂量的本发明组合的活性成分，例如不仅需要使用的剂量较小，而且使用频率较低，或者可使用较低剂量的本发明组合的活性成分以减少副作用的发生率。这符合待治疗患者的愿望和要求。
本发明的组合用于治疗白血病的效用可例如在如下使用bcr-Abl转染的32D细胞进行的增殖试验中得到证明：
对本发明组合进行的利用bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验按以上所述进行，但具有如下的变化：以固定比例混合两种组合伙伴，将三倍连续稀释的该混合物或单独的组合伙伴加入到如上所述接种于96孔组织培养板的细胞。使用CalcuSyn，即用于一种或多种药物的剂量效果分析软件(由Biosoft发布，Cambridge)评估本发明组合对32D-bcr-Abl细胞增殖的作用并将其与单个组合伙伴的作用相比较。
本发明的一个特别的优点是可用抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本发明的组合治疗的白血病可以是对使用STI571作为单一活性剂的单一治疗具有耐受性的白血病，例如最初对STI571有响应但然后复发的患者的白血病。更特别地，可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和本发明的组合可用于治疗处于晚期(急性转化期)CML的患者。
相关领域的技术人员完全能够选择其它相关试验模型以证明此前和此后所提及的可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本发明的组合对白血病的有利作用。可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本发明组合的药理学活性可以例如在适宜的临床研究中得到证明。适宜的临床研究为例如在晚期白血病患者中进行的开放非随机、剂量渐增研究。这种研究尤其可证明用本发明组合所观察到的协同作用。可以直接通过这些研究结果或通过本领域技术人员已知的研究设计中的变化来确定对白血病的有利作用。例如，可以施用固定剂量的组合伙伴(b)并逐渐增加组合伙伴(a)的剂量，直到达到最大耐受剂量。或者，可以进行安慰剂对照、双盲研究以证明此处所提及的本发明组合的优点。
在本发明的一个实施方案中，可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自吡咯并嘧啶，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物；嘌呤类化合物；吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物；吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物；以及吡啶并嘧啶，特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物。特别优选的是式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物，特别是式I和式V化合物。
特别优选的是包含式I化合物和STI571或其可药用盐的组合。此外，特别优选的是包含式V化合物和STI571或其可药用盐的组合。
本发明还涉及至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或本发明的组合用于治疗白血病和在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
本发明组合可以是联合制剂或药物组合物。
此处所使用的术语“联合制剂”特别定义了一个“组分包”，意思是如上所定义的组合伙伴(a)和(b)可各自独立地施用或通过具有不同量的组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合而施用，即在不同时间点或同时施用。那么，组分包的组分可例如同时施用或按时间顺序间隔施用，即在不同时间点且以相同或不同的时间间隔施用组分包的任一部分。非常优选地是，所选择的时间间隔应使联合使用各组分对所治疗疾病的效果高于使用组合伙伴(a)和(b)之一所得到的效果。在组合制剂中施用的组合伙伴(a)的总量与组合伙伴(b)的比例可以改变，例如以便解决待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，这些不同的需要可能是由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等而产生。优选存在至少一种有利作用，例如组合伙伴(a)和(b)的作用相互增强，尤其是协同作用，例如强于加合的作用、额外的有益作用、较少的副作用、非有效剂量的组合伙伴(a)和(b)的一种或全部所产生的联合治疗作用，非常优选存在组合伙伴(a)和(b)的强烈协同作用。
本发明的一个目的是提供包含对白血病联合治疗有效量的本发明组合的药物组合物。该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可以以一种联合单位剂量形式或以两种单独的单位剂量形式一起、依次或分别施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
根据本发明，可以根据本身已知的方式制备用于分别施用组合伙伴(a)和(b)的组合物和以固定组合，即包含至少两种组合伙伴(a)和(b)的单一盖仑组合物形式施用的药物组合物，并且所述药物组合物是那些适于肠内(如口服或经直肠)以及肠胃外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的组合物，其包含治疗有效量的至少一种单独或与一种或多种可药用载体、特别是适于肠内或肠胃外施用的载体组合的药理学活性组合伙伴。
新的药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于联合治疗的、可用于肠内或肠胃外施用的药物制剂为例如那些单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，此外还可以是安瓿剂。如果没有另外指明，这些药物制剂可按照本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干工序制备。可以想见，单一剂量的每种剂量形式中所含有的组合伙伴的单位含量本身不必构成有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到所需的有效量。
特别地，治疗有效量的本发明组合中的每种组合伙伴可以同时或以任何顺序依次施用，并且这些组分可以分别或作为固定组合施用。例如，本发明的治疗白血病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选协同有效量，例如以相应于此处所述量的日剂量同时或以任意顺序依次(i)施用游离或可药用盐形式的组合伙伴(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的组合伙伴(b)。本发明组合的单个组合伙伴可以在治疗期间的不同时间分别施用或以分开的或单一的组合形式并行施用。此外，术语“施用”还包括使用可在体内转变成组合伙伴本身的组合伙伴的前药。因此应将本发明理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
本发明组合中所用的每种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和组合伙伴的有效剂量可以随所使用的特定化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案是根据包括施用途径和患者的肾肝功能在内的各种因素而选择的。普通的内科医生、临床医生或兽医可以容易地确定并开出预防、逆转或阻止病情进展所需的单个活性成分的有效量。为了在使活性成分的浓度处于可产生疗效但不产生毒性的范围内的过程中获得最佳的精密度，需要基于活性成分到达目标位点的动力学的方案。
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺单甲磺酸盐优选以约5至850mg/天、更优选25至600mg/天、最优选100至300mg/天的剂量施用于人体。除非本文另外指明，所述化合物优选每天施用1至4次。可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物例如式I化合物优选以约100至2000mg/天、更优选500至1500mg/天，例如1000mg/天的剂量经口服施用于人体。
如果使用BAY 43-9006作为组合伙伴，其优选经口服施用，剂量为不超过800mg，每天两次。
而且，本发明提供了一种商业包装，其包含本发明的组合作为活性成分以及其用于治疗白血病的使用说明。

Claims (19)

1.一种组合，其包含a)至少一种可降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺以及任选地至少一种可药用的载体，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合用于同时、分别或依次使用。
2.权利要求1的组合，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物
和式V化合物
Figure A028136960002C2
3.权利要求1或2的组合，其中的化合物(b)以单甲磺酸盐的形式使用。
4.权利要求1至3的任一项的组合，其用于治疗性或诊断性治疗动物或人体。
5.权利要求1至3的任一项的组合在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
6.治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的单独或与Bcr-Abl抑制剂组合的至少一种可抑制Src激酶家族、Btk激酶家族、Tec激酶家族成员活性的化合物或者Raf激酶抑制剂。
7.治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，该方法中的所述化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
8.权利要求7的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物
Figure A028136960003C1
和式V化合物
9.治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种可降低c-Src活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺。
10.权利要求9的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物选自式I化合物
和式V化合物
Figure A028136960004C2
11.治疗患有白血病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物，该方法中的所述化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
12.权利要求11的方法，其中可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物为式V化合物
Figure A028136960005C1
13.权利要求6、7、9或11的方法，其中所述白血病对使用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺作为唯一活性剂的单一治疗具有耐受性。
14.权利要求6、7、9或11的方法，其中所述白血病为慢性髓性白血病。
15.可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
16.可抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
17.药物组合物，其包含对白血病联合治疗有效量的权利要求1至3的任一项的组合以及至少一种可药用的载体。
18.一种商业包装，其包含至少一种c-Src蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂以及其用于治疗白血病的使用说明。
19.一种商业包装，其包含游离形式或可药用盐形式的(a)至少一种可降低c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和(b)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，以及用于其在治疗白血病的过程中同时、分别或依次使用的使用说明。
CNA028136969A 2001-08-10 2002-08-09 单独的c-Src抑制剂或其与STI571的组合用于治疗白血病的用途 Pending CN1523991A (zh)

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