TW202203928A

TW202203928A - 硫代胺基甲酸酯衍生物ａ２ａ抑制劑的施用方法及調配物

Info

Publication number: TW202203928A
Application number: TW110113797A
Authority: TW
Inventors: 海諾奧莉薇戴; 維儂尼克博都; 喬安拉爵; 奇艾拉馬丁諾麗; 曼佛瑞德史契尼德
Original assignee: 比利時商艾托斯比利時公司
Priority date: 2020-04-16
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2022-02-01
Also published as: EP4135703A1; US20230165863A1; WO2021209633A1; AR122421A1

Abstract

本發明係關於式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物，其適用作A2A腺苷受體(A2AR)抑制劑。

Description

硫代胺基甲酸酯衍生物A2A抑制劑的施用方法及調配物

本發明係關於硫代胺基甲酸酯衍生物，其適用作A2A腺苷受體(A2AR)抑制劑。

尤其，本發明係關於用包含硫代胺基甲酸酯衍生物作為腺苷A2A受體抑制劑之醫藥組合物治療個體之癌症的方法及調配物。本發明之醫藥組合物尤其適用於在治療實體癌時經口給藥。

腫瘤中之許多免疫抑制機制為正常組織中之生理免疫調節所共用。該免疫調節對於保持免疫系統在控制下以阻斷自身反應性免疫反應且防止進行中之免疫反應造成關鍵組織損壞極為重要。生理免疫調節之缺乏常常產生伴隨自體免疫之壓倒性免疫活化。舉例而言，CTLA-4為藉由經由CD28-B7相互作用阻斷協同刺激信號負調節T細胞活性之生理機制。CTLA4之缺乏引起非特異性T細胞活化，且患有大量淋巴球性組織浸潤之CTLA-4缺陷型小鼠在若干週內死亡。PD-1亦在與其配位體PD-L1及PD-L2相互作用時提供T細胞抑制信號。已知小鼠體內PD-1之缺乏會視基因品系而引起各種類型之自體免疫病症。

除了免疫抑制信號之細胞表面轉導子，例如CTLA-4及PD-1外，腫瘤微環境中之免疫抑制涉及抗發炎細胞激素(IL-10、TGF-β)、酶(吲哚胺2,3-二氧酶)及專業免疫調節細胞(調節T細胞、骨髓衍生之抑制細胞MDSC)。此等免疫抑制機制在控制正常組織中之免疫反應中起重要作用。因為腫瘤利用該等生理免疫調節機制保護其組織免受免疫攻擊，意欲預防發炎併發症之此等機制現在變為自發阻礙癌症消退及免疫癌症治療之主要障礙。腫瘤中免疫抑制機制之鑑別指出分子目標以恢復抗腫瘤免疫反應。因此，此等負免疫調節機制，亦即所謂的免疫檢查點變成藥物發現中之焦點。抗PD1、PDL1或CTLA4之抗體已經批准作為對許多適應症的抗癌療法，該等適應症諸如轉移性黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)、頭頸癌、泌尿上皮癌、肝細胞癌；以及作為患有具有兩個稱為失配修復缺乏症及高微隨體不穩定性(與癌症類型無關)之特異性基因特點中之一者的實體腫瘤之患者的治療。

胞外腺苷已被稱為免疫功能之抑制劑。儘管胞內腺苷參與能量代謝、核酸代謝及甲硫胺酸循環，但胞外腺苷在細胞間信號傳遞中起重要作用。其信號由細胞表面上之G蛋白偶聯之腺苷受體傳遞，且其影響各種生理功能，包括神經、心血管及免疫系統。

腫瘤含有高含量胞外腺苷，表明腫瘤細胞可能受益於其免疫抑制作用及分解代謝能量產生(Allard等人, Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16；Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7: 109)。此高含量胞外腺苷很可能係由於酶CD73之過表現，該酶CD73負責產生胞外腺苷。CD73由許多腫瘤過表現，其中以下腫瘤在＞50%腫瘤表面利用免疫組織化學(www.proteinatlas.org)表現中等或高含量CD73：乳癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌、泌尿上皮癌。

在四種已知類型之腺苷受體中，A2A腺苷受體(A2AR)在大部分免疫細胞中為主要表現亞型免疫細胞。刺激A2AR一般提供免疫抑制信號，其抑制T細胞(增殖、細胞激素產生、細胞毒性)、NK細胞(細胞毒性)、NKT細胞(細胞激素產生、CD40L上調)、巨噬細胞/樹突狀細胞(抗原呈遞、細胞激素產生)及嗜中性球(氧化爆發)之活性。發現腫瘤中之存在高含量胞外腺苷在逃避抗腫瘤免疫反應中起重要作用。尤其，展示A2AR缺陷型小鼠可自發地使接種之腫瘤消退，而無野生型小鼠展示類似腫瘤消退。A2AR拮抗劑亦有益於負載腫瘤之野生型動物。重要地，T細胞及NK細胞之缺失會使A2AR拮抗劑延遲腫瘤生長削弱，表明抗腫瘤細胞免疫反應得到改善。T細胞及NK細胞之效應功能易受A2AR刺激影響。另外，在A2AR促效劑存在之情況下活化時，即使在移除A2AR促效劑之後，T細胞之效應功能持續削弱。此結果表明腫瘤中富含腺苷之環境可能誘導T細胞對腫瘤細胞免疫無能。

因此，鑒於A2A受體在大部分免疫細胞且尤其諸如T細胞及NK細胞之效應免疫細胞中表現，且鑒於A2A受體參與產生腺苷之組織，因此認為A2A抑制劑可有助於所有癌症適應症。

因此，需要能夠恢復腫瘤環境中之免疫功能的A2A抑制劑。

腺苷已知為許多其他生理功能之內源性調節劑。舉例而言，在中樞神經系統(CNS)層面下，已知誘導鎮靜、抗焦慮及抗癲癇的腺苷影響含量。

因此，先前研發A2A抑制劑以用於治療抑鬱症及神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease) (Pinna A., CNS Drugs, 2014, 28, 455)。研發用於治療CNS疾病之最先進A2A抑制劑中之一者為普雷迪南(Preladenant) (Hodgson RA等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 294-303；Hauser RA等人, JAMA Neurol., 2015, 72(12), 1491-500)。

然而，該等先前研發之A2A抑制劑經設計以穿過血腦屏障，以靶向CNS內之A2A受體。

鑒於當相比於大腦時腫瘤中之腺苷含量較高，將需要高得多的量之化合物來實現對用於治療癌症之免疫功能恢復之所要作用。因此，為了避免有害副作用，吾人應提供具有有限CNS遺傳外顯性(若存在)之A2A抑制劑，此與所有先前研發之A2A抑制劑相反。

本申請人在國際專利申請案PCT/EP2018/058301中提供一系列非腦滲透性A2A抑制劑，其為硫代胺基甲酸酯衍生物，適用於恢復腫瘤環境中之免疫功能。

然而，此等化合物在水性緩衝劑中呈現極低溶解度、低腸道溶解度且因此低口服生物可用性。因此，需要將適合於經口投與之此等化合物的醫藥調配物。如以下實驗部分中證明，本申請人在此提供實現硫代胺基甲酸酯A2A抑制劑之適合口服生物可用性的醫藥組合物。

另外，本申請人在此提供一種投與包含硫代胺基甲酸酯A2A抑制劑之醫藥組合物的方法。找到該等組合物之適當的投與方法為研發抗癌藥物中必不可少的步驟。

本文描述一種治療患有癌症之個體的方法，其包含向個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含(a)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，

其中：該治療有效量為約20毫克/天至約320 mg/天； R¹ 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R¹ 表示5員雜芳基；更佳地，R¹ 表示呋喃基； R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或該等雜芳基或芳基視情況經兩個取代基取代，該兩個取代基與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； (b)一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑，及 (c)視情況存在之脂質載劑。

在一些實施例中，化合物為式(Ia)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 如技術方案1所定義； X¹ 及X² 各自獨立地表示C或N；當X¹ 為N時，R¹ ^' 不存在；或當X¹ 為C時，R¹ ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； R² ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R¹ ^' 及R² ^' 與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X² 為N時，R³ ^' 不存在；或當X² 為C時，R³ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R⁴ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R⁵ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F。

在一些實施例中，化合物為式(Ia-1)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R¹ ^' 、R² ^' 、R³ ^' 、R⁴ ^' 及R⁵ ^' 如技術方案2所定義。

在一些實施例中，化合物為式(Ia-1a)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如技術方案2所定義；及 R¹ ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在另一實施例中，化合物為式(Ia-1b)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如技術方案2所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R² ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在其他實施例中，化合物為式(Ia-1c)或(Ia-1d)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如技術方案2所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R² ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；及 R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在一些實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：

3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-***并-4基)甲氧基-2氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙酸；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯甲醯胺；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯磺醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯磺醯胺；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；

(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；

3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)丙酸；

4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸；

2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯甲酸；

2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺；

2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺；

(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；

(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-氟苯甲醯胺；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸；

(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；

(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺；

4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸；

3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺；

2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺；

(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈;

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((N-嗎啉)-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((N-嗎啉)-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺；

5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-((N-嗎啉)-3-基甲基)苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((N-嗎啉)-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((N-嗎啉)-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺；

4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-((N-嗎啉)-3-基甲基)苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；

(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺；

5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲亞磺醯基)丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一特定實施例中，式(I)化合物選自： (R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及 (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。

在一些實施例中，脂質載劑包含月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。在一些實施例中，月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯以55%至99% w/w、較佳地60%至95% w/w、更佳地70%至85% w/w之範圍內之量存在。

在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、懸浮液、顆粒劑或膠囊形式投與。

在一些實施例中，醫藥組合物經口投與。

在一些實施例中，治療有效量以2、3、4或6個相等劑量之個別投與形式投與。在另一實施例中，治療有效量以單劑量形式投與。在另一實施例中，治療有效量為約160毫克/天，其中該治療有效量以2、3、4或6個相等劑量之個別投與形式投與。

在一特定實施例中，治療有效量為約160毫克/天，其中該治療有效量以2個相等劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約80 mg。

在一特定實施例中，個體為人類。在一些實施例中，人類個體之年齡大於18歲。

在一些實施例中，人類個體患有確診的轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，轉移性實體腫瘤由國際RECIST v1.1標準確診。

在一些實施例中，向個體投與醫藥組合物持續至少三週、至少四週、至少五週、至少六週、至少七週、至少八週、至少九週、至少十週、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少一年、至少兩年、至少三年、至少四年、至少五年、至少六年、至少七年、至少八年、至少九年、或至少十年或個體一生。

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含經口投與pH小於或等於約3、約5、或約7之飲料。在一些實施例中，根據本發明之飲料及醫藥組合物依序及/或同時向有需要之個體投與。

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含在投與醫藥組合物之前投與刺激胃酸分泌之藥劑。在一些實施例中，刺激胃酸分泌之藥劑包含五肽胃泌素(pentagastrin)。

在一些實施例中，在向個體投與根據本發明之醫藥組合物之後，pCREB在個體之T細胞中之含量減少。

在另一實施例中，在向個體投與根據本發明之醫藥組合物之後，TNFα在個體內之含量增加。

在一些實施例中，其中根據本發明化合物之鹽為鹽酸鹽或乙磺酸鹽。

在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含PEG 400、PEG 2000及/或辛酸。

在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含抗氧化劑；較佳地，該抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E；更佳地，抗氧化劑為BHT。

在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含濕潤劑；較佳地，該濕潤劑選自月桂基硫酸鈉、維生素E TPGS、多庫酯鈉(sodium docusate)、聚山梨醇酯80及泊洛沙姆407 (poloxamer 407)；更佳地，該濕潤劑為月桂基硫酸鈉。

在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含沈澱抑制劑，較佳地，該沈澱抑制劑選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物；更佳地羥基丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，式(I)化合物以1%至20% w/w、較佳地5%至15% w/w、更佳地約10% w/w之範圍內之量存在。

在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物經調配為膠囊，其中該等膠囊殼由明膠構成，且其中膠囊殼中視情況包括額外組分，諸如聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。

在一些實施例中，癌症選自乳癌、膀胱癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、轉移性去勢抵抗性***癌、腎癌、胃癌、肉瘤、甲狀腺癌及泌尿上皮癌。

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含投與至少一種其他醫藥學上活性成分。在一個實施例中，其他醫藥學上活性成分選自抗癌劑。在一特定實施例中，抗癌劑包含帕博利珠單抗(pembrolizumab)。

在一個態樣中，抗癌劑選自免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑及其任何組合。

在一個態樣中，免疫治療劑選自檢查點抑制劑、檢查點促效劑、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、產腺苷酶抑制劑、免疫細胞、治療疫苗或其任何組合。

在一個態樣中，檢查點抑制劑為選自PD-1、PD-L1、CTLA-4及TIGIT之檢查點蛋白的抑制劑。在另一態樣中，PD-1之抑制劑為抗PD-1抗體；PD-L1之抑制劑為抗PD-L1抗體；CTLA-4之抑制劑為抗CTLA-4抗體，且TIGIT之抑制劑為抗TIGIT抗體。

在一些實施例中，化學治療劑選自抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物來源之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。

在一特定實施例中，抗癌抗生素為阿黴素(doxorubicin)；且抗癌鉑配位化合物為奧沙利鉑(oxaliplatin)。

在一個態樣中，根據本發明之抗癌劑及醫藥組合物依序及/或同時向有需要之患者投與。

在一個態樣中，根據本發明之抗癌劑及醫藥組合物經由不同投與途徑向有需要之個體投與。

定義在本發明中，以下術語具有以下含義：

術語「醛」係指基團-CHO。

術語「烯基」係指不飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈，包含一或多個碳-碳雙鍵。適合烯基包含介於2與6個之間的碳原子，較佳介於2與4個之間的碳原子，再更佳介於2與3個之間的碳原子。烯基之實例為乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構體、2-己烯基及其異構體、2,4-戊二烯基及其類似基團。

術語「烯基羰基」係指基團-(C=O)-烯基，其中烯基如本文所定義。

術語「烯基羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-烯基，其中烯基如本文所定義。

術語「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基」係指式C_n H_2n+1 之烴基，其中n為大於或等於1之數字。一般而言，本發明之烷基包含1至8個碳原子，更佳地，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈的。適合烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基。

術語「烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基」係指基團-(C=O)-NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基且R² 為-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基胺基烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基雜芳基」係指經烷基取代之任何雜芳基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基氧基羰基」係指基團-(C=O)-O-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基磺醯基」係指基團-SO₂ -烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基碸烷基」係指基團-烷基-SO₂ -烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基磺醯亞胺醯基」係指基團-S(=O)(=NH)-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基亞碸」係指基團-(S=O)-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「烷基亞碸烷基」係指基團-烷基-SO-烷基，其中烷基如本文所定義。

術語「炔烴」係指一類單價不飽和烴基，其中不飽和度係由一或多個碳-碳參鍵之存在產生。炔基通常且較佳地具有與上文關於烷基所述相同數目個碳原子。炔基之非限制性實例為乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其異構體、2-己炔基及其異構體及其類似基團。

術語「炔烴烷基」係指基團-烷基-炔烴，其中烷基及炔烴如本文所定義。

術語「胺基」係指基團-NH₂ 。

術語「胺基烷基」係指基團-烷基-NH₂ ，其中烷基如本文所定義。

術語「胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NH₂ ，其中烷基如本文所定義。

術語「胺基烷基羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-烷基-NH₂ ，其中烷基如本文所定義。

術語「胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH₂ 。

術語「(胺基羰基烷基)(烷基)胺基」係指基團-NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基，且R² 為-烷基-(C=O)-NH₂ 基團，其中烷基如本文所定義。

術語「胺基羰基烷基胺基」係指基團-NH-烷基-(C=O)-NH₂ ，其中烷基如本文所定義。

術語「胺基磺醯基」係指基團-SO₂ -NH₂ 。

術語「抗氧化劑」係指減少或避免其他物質之氧化的試劑。

術語「芳基」係指多不飽和芳族烴基，其具有單個環(亦即苯基)或稠合在一起之多個芳族環(例如萘基)，通常含有5至12個原子；較佳5至10個；更佳地，芳基為5員或6員芳基。芳基之非限制性實例包含苯基、萘基。

術語「羰基」係指基團-(C=O)-。

術語「羰基胺基」係指基團-NH-(C=O)-。

術語「環烷基」係指環狀烷基，換言之，具有1或2個環狀結構之單價、飽和或不飽和烴基。環烷基包括單環或雙環烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子，且一般根據本發明包含3至10個，更佳3至8個碳原子；再更佳地，環烷基為5員或6員環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。

術語「環烷基氧基」係指基團-O-環烷基，其中環烷基如本文所定義。

術語「二烷基胺基」係指基團-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 均獨立地為如本文所定義之烷基。

術語「二烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 均獨立地為如本文所定義之烷基。

術語「二烷基胺基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 均為如本文所定義之烷基。

術語「二烷基胺基烷基羰基」係指基團-(C=O)-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 及R² 均為如本文所定義之烷基。

術語「二羥基烷基」係指經兩個羥基(-OH)基團取代之如本文中所定義的基團烷基。

術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

術語「雜芳基」係指如本文所定義之芳基，其中至少一個碳原子經雜原子置換。換言之，其係指5至12個碳原子的芳族單環或含有2個稠合在一起的環之環系統，通常含有5至6個原子；其中一或多個碳原子經氧、氮及/或硫原子置換，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。該雜芳基之非限制性實例包括：㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基及吡咯基。較佳地，雜芳基為5員或6員雜芳基，更佳地，5員或6員雜芳基為呋喃基。

術語「雜環基」係指在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子之非芳族完全飽和或部分不飽和環狀基團(例如3員至7員單環、7員至11員雙環，或含有總計3至10個環原子)。較佳地，雜環基為5員或6員雜環基。含有雜原子之雜環基之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。在價數允許之情況下，雜環基可在環或環系統之任何雜原子或碳原子處連接。多環雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋接及/或接合。非限制性例示性雜環基包括氮丙啶基、環氧乙烷基、環硫乙基、哌啶基、氮雜環丁基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、丁二醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、哌𠯤基、高哌𠯤基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、3-二氧戊環基、1,4-二㗁烷基、2,5-二側氧基咪唑啶基(dioximidazolidinyl)、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧負離子基-1-硫代嗎啉-4-基、1-二氧負離子基-1-硫代嗎啉-4-基、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫𠮿、1,4-二噻烷基、1,3,5-三㗁烷基、1H-吡

基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基哌𠯤基及嗎啉-4-基。

術語「雜環基烷基胺基羰基」係指基團-(C=O)-NH-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。

術語「(雜環基)(烷基)胺基烷基」係指基團-烷基-NR¹ R² ，其中R¹ 為烷基，且R² 為雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。

術語「雜環基羰基」係指基團-(C=O)-雜環基，其中雜環基如本文所定義。

術語「雜環基烷基」係指基團-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如本文所定義。

術語「雜環基氧基」係指基團-O-雜環基，其中雜環基如本文所定義。

術語「雜環基磺醯基」係指基團-SO₂ -雜環基，其中雜環基如本文所定義。

術語「羥基烷基」係指基團-烷基-OH，其中烷基如本文所定義。

術語「羥基烷基胺基烷基」係指基團-烷基-NH-烷基-OH，其中烷基如本文所定義。

術語「羥基羰基」係指基團-C(=O)-OH，其中羰基如本文所定義。換言之，「羥基羰基」對應於羧酸基。

術語「側氧基」係指=O取代基。

術語「磺醯基胺基」係指基團-NH-SO₂ 。

在數前之術語「約」涵蓋該數值加或減10%或更小(諸如加或小1%)。應理解，術語「約」所指之值自身亦為特定地，且較佳所揭示的。

術語「投與(administration)」或其變體(例如「投與(administering)」)意謂向欲治療或預防病況、症狀或疾病之患者單獨或作為醫藥學上可接受之組合物之一部分提供活性劑或活性成分(例如A2AR抑制劑或抗癌劑)。

術語「自體」係指衍生自稍後將再引入至其之相同個體的任何材料。

術語「同種異體」係指衍生自與引入材料之個體相同物種之不同個體的任何材料。當一或多個基因座處之基因不相同時，兩個或更多個個體稱為彼此同種異體。在一些態樣中，來自相同物種之個體的同種異體材料基因上可足夠不同從而以抗原方式相互作用。

術語「IC₅₀ 」或「半最大抑制濃度」表示50%活體外抑制所需之抑制劑之濃度。

術語「抑制劑」係指具有抑制或顯著降低或下調基因及/或蛋白質之表現之生物效應或具有抑制或顯著降低蛋白質之生物活性之生物效應的天然或合成化合物。因此，「A2AR抑制劑」係指具有抑制或顯著降低或下調A2A受體之生物活性之生物效應的化合物。

術語「人類」係指兩種性別且在任何發育階段(亦即新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成人)之個體。

術語「患者」係指等待接受或正在接受醫學照護或為/將為醫學程序之目標的溫血動物或哺乳動物，更佳為人類。

表述「醫藥學上可接受」係指醫藥組合物之成分彼此相容且對其所投與之個體無害。

表述「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑」係指在向動物(較佳人類)投與時不會產生不利的過敏反應或其他不良反應的物質。其包括任何及所有非活性物質，諸如溶劑、共溶劑、抗氧化劑、界面活性劑、穩定劑、乳化劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑(或保存劑)、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑、成粒劑或黏合劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑或填充劑、吸附劑、分散劑、懸浮劑、塗佈劑、增積劑、釋放劑、吸收延遲劑、甜味劑、調味劑及其類似物。對於人類投與，製劑應符合管理辦公室(諸如FDA辦公室或EMA)要求之無菌性、發熱性、一般安全性及純度標準。

如本文所用，術語「前藥」意謂將經改質形成藥物物質的任何化合物，其中改質可在身體內部或外部進行，且在前藥到達投與藥物所指定之身體區域之前或之後進行。

如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指延遲或阻止病況或疾病及/或其伴隨症狀發作、防止患者罹患病況或疾病或降低患者罹患病況或疾病之風險的方法。

如本文所用，術語「前藥」意謂式(I)化合物之藥理學上可接受之衍生物，諸如酯或醯胺，其活體內生物轉化產物產生生物學活性藥物。前藥之一般特徵為生物可用性提高且容易活體內代謝為生物學活性化合物。

術語「治療有效量」或「治療有效劑量」係指在不對個體造成明顯負面或不良副作用之情況下旨在以下之活性成分的量或劑量：(1)延遲或預防個體之癌症發作；(2)減輕癌症之嚴重程度或發生率；(3)減緩或終止影響個體之癌症之一或多種症狀的發展、惡化或劣化；(4)引起影響個體之癌症之症狀的改善；或(5)治癒影響個體之癌症。治療有效量可在癌症發作之前投與，以提供防治性或預防性作用。替代地或另外，治療有效量可在癌症起始之後投與，以提供治療作用。

術語「治療(treating/treatment)」係指治療性治療；其中目標為預防或減緩所靶向病理性病況或疾病。若在接受根據本發明之治療之後，個體或哺乳動物展示以下中之一或多者的可觀測及/或可量測的減少或缺失，則成功地「治療」個體或哺乳動物之疾病或病變或病況：癌細胞數目減少；及/或與特定疾病或病況相關之症狀中之一或多者在一定程度上減輕；發病率及死亡率降低，及生活品質問題得到改善。評估成功治療及疾病改善之以上參數可容易地藉由醫師熟悉的常規程序量測。

術語「個體」係指哺乳動物，較佳人類。在一個實施例中，個體診斷患有癌症。在一個實施例中，個體為等待接受或正接受醫學照護或曾為/為/將為醫學程序之個體或針對疾病(諸如癌症)之出現或發展被監測的患者，較佳人類患者。在一個實施例中，個體為針對癌症之出現或發展進行治療及/或監測之人類患者。在一個實施例中，個體為男性。在另一實施例中，個體為女性。在一個實施例中，個體為成人。在另一實施例中，個體為兒童。

術語「腫瘤特異性抗原」或「腫瘤相關抗原」係指由癌細胞或腫瘤細胞特異性及/或充分表現之抗原。表現識別及結合該等抗原之T細胞受體的T細胞可稱為識別腫瘤特異性或腫瘤相關抗原之T細胞、對腫瘤特異性或腫瘤相關抗原具有特異性之T細胞、腫瘤特異性或腫瘤相關抗原特異性的T細胞或針對腫瘤特異性或腫瘤相關抗原之T細胞。

術語「疫苗」係指包含意圖在個體中誘導及/或增強針對感染物(諸如病毒、細菌、真菌或寄生蟲)或針對癌細胞之靶向性免疫反應的物質或一組物質(亦即疫苗)的製劑。防治性疫苗接種用於預防個體患有特定疾病或僅患有該疾病之輕微情況。治療疫苗接種意欲治療個體之特定疾病。舉例而言，治療性抗癌疫苗可包含一或多種腫瘤相關抗原，旨在誘導及/或增強針對表現該(一或多種)腫瘤相關抗原之癌細胞的細胞介導之免疫反應，特定言之T細胞免疫反應。

術語「RECIST v1.1」係指實體腫瘤中之反應評價標準。RECIST為一組國際公開規則((Eisenhauer等人2009)，其定義癌症患者體內之腫瘤在治療期間何時改善(「反應」)、保持相同(「穩定化」)或惡化(「發展」)。

術語「pCREB」係指環狀AMP反應元件結合蛋白磷酸化。

術語「TNF-α」係指腫瘤壞死因子-α。

以引用之方式併入 本文中所引用之所有專利及非專利公開案的全部揭示內容各自出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。

其他實施例 上文所闡述之揭示內容可涵蓋具有獨立效用之多個相異發明。儘管已經以一或多種較佳形式揭示此等發明中之每一者，但如本文中所揭示且說明之其特定實施例不應被視為具有限制意義，此係因為許多變化形式係可能的。本發明之主題包括本文中所揭示之各種要素、特點、功能及/或特性之所有新穎及非顯而易見的組合及子組合。以下申請專利範圍特定地指出被視為新穎且非顯而易見之某些組合及子組合。本申請案中、主張本申請案之優先權的申請案中或相關申請案中可主張體現於特點、功能、要素及/或特性之其他組合及子組合中的發明。該等申請專利範圍，無論係關於不同發明還是關於相同發明，且無論與原始申請專利範圍相比在範疇上係更寬廣、更狹窄、相同抑或不同，均亦視為包括在本發明之發明主題內。

A2AR 抑制劑 本發明係關於包含至少一種A2A腺苷受體(A2AR)抑制劑之抗癌劑之醫藥組合物及組合。A2AR抑制劑為硫代胺基甲酸酯衍生物，尤其如PCT/EP2018/058301中所揭示之彼等的硫代胺基甲酸酯衍生物。更佳地，A2AR抑制劑為如下文所述之式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物。

在一個實施例中，硫代胺基甲酸酯衍生物A2AR抑制劑具有式(I)：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R¹ 表示5員雜芳基；更佳地，R¹ 表示呋喃基； R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或該等雜芳基或芳基視情況經兩個取代基取代，該兩個取代基與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一個實施例中，較佳式(I)化合物具有式(Ia)：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代；較佳地，R¹ 表示5員雜芳基；更佳地，R¹ 表示呋喃基； X¹ 及X² 各自獨立地表示C或N；當X¹ 為N時，R¹ ^' 不存在；或當X¹ 為C時，R¹ ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； R² ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R¹ ^' 及R² ^' 與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X² 為N時，R³ ^' 不存在；或當X² 為C時，R³ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R⁴ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R⁵ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F。

在本發明之一個具體實施例中，R¹ 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)之取代基取代。在一較佳實施例中，R¹ 表示5員雜芳基；更佳地，R¹ 表示呋喃基。

在本發明之一個具體實施例中，X¹ 及X² 各自獨立地表示C或N。在另一具體實施例中，X¹ 及X² 兩者均表示C。

在本發明之一個具體實施例中，當X¹ 為N時，R¹ ^' 不存在。

在另一具體實施例中，當X¹ 為C時，R¹ ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R¹ ^' 取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、烷基、雜環基烷基、羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、雜環基烷基胺基羰基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸及烷基碸烷基。

在本發明之一個具體實施例中，R² ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R² ^' 取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、雜環基烷基、二羥基烷基、二烷基胺基烷基、雜芳基、烷基雜芳基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在本發明之另一具體實施例中，R¹ ^' 及R² ^' 與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在本發明之一個具體實施例中，當X² 為N時，R³ ^' 不存在。在本發明之另一具體實施例中，當X² 為C時，R³ ^' 表示H或鹵基。在一較佳實施例中，當X² 為C時，R³ ^' 表示H或F。

在本發明之一個具體實施例中，R⁴ ^' 表示H或鹵基。在一較佳實施例中，R⁴ ^' 表示H或F。

在本發明之一個具體實施例中，R⁵ ^' 表示H或鹵基。在一較佳實施例中，R⁵ ^' 表示H或F。

在一個實施例中，較佳式(Ia)化合物為式(Ia-1)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R¹ ^' 、R² ^' 、R³ ^' 、R⁴ ^' 及R⁵ ^' 如式(Ia)中所定義。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物為式(Ia-1a)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如式(Ia)中所定義；及 R¹ ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在本發明之一個具體實施例中，R¹ ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R¹ ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：羥基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、羥基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物為式(Ia-1b)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如式(Ia)中所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R² ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在本發明之一個具體實施例中，R¹ ^' 表示H或鹵基。在一較佳實施例中，R¹ ^' 表示H或F。

在本發明之一個具體實施例中，R² ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R² ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：羥基、氰基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、烷基亞碸、烷基碸烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia-1)化合物為式(Ia-1c)或(Ia-1d)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如式(Ia)中所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R² ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；及 R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在本發明之一個具體實施例中，R² ^' 表示H或鹵基。在一較佳實施例中，R² ^' 表示H或F。

在本發明之一個具體實施例中，R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基、雜環基烷基、羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基或雜環基烷基胺基羰基。

在本發明之一個具體實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。

在一較佳實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基、雜環基烷基、二羥基烷基、二烷基胺基烷基或雜環基烷基胺基羰基。在一較佳實施例中，R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、烷基或二烷基胺基烷基。

在一個實施例中，較佳式(Ia)化合物為式(Ia-2)或(Ia-3)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R² ^' 、R³ ^' 、R⁴ ^' 及R⁵ ^' 如式(Ia)中所定義。

本發明之尤其較佳式(I)化合物為下文在表1中所列之彼等。表 1

Cpd n°	結構	化學名稱	MW
1		3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-*并-4基)甲氧基-2氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]*并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	577.60
2		5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮	594.58
3		5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	481.51
4		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺	571.56
5		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	586.66
6		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	586.66
7		(R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	604.65
8a		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	604.65
8b		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	604.65
9		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	522.58
10		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙酸	536.56
11		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙醯胺	535.58
12		5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	552.61
13		5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	521.60
14		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺	505.55
15		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯甲醯胺	519.58
16		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	591.68
17		5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	549.65
18		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯磺醯胺	541.61
19		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯磺醯胺	555.63
20		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	540.62
21		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	524.62
22		3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺	505.55
23		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	522.58
24		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	622.67
25		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	593.68
26		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	592.65
27		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	608.69
28		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	628.70
29		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	558.61
30		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺	566.61
31		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺	580.64
32		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺	594.66
33		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺	567.60
34		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺	597.62
35		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸	554.55
36		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸	572.54
37		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸	568.58
38		(S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸	568.58
39		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸	582.61
40		3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)丙酸	552.58
41		4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸	582.61
42		2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸	572.54
43		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸	572.54
44		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯甲酸	524.53
45		2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺	596.64
46		2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺	610.66
47		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	579.65
48		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	565.62
49		3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-*-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]*并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	577.59
50		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺	610.66
51		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺	624.69
52		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺	596.64
53		(R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸	568.58
54		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺	553.57
55		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺	594.66
56		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺	608.69
57		(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-氟苯甲醯胺	608.69
58		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺	624.69
59		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸	600.60
60		(S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸	586.57
61		(R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸	586.57
62		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺	628.65
63		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺	642.68
64		5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺	626.69
65		4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸	600.60
66		3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	596.58
67		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-*-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]*并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	591.62
68		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-*-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]*并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	609.62
69		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺	636.70
70		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺	610.67
71		2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺	596.64
72		(S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺	638.72
73		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯	600.60
74		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈	553.54
75		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	463.52
76		5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	464.50
77		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	620.65
78		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	602.66
79		5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	535.55
80		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	557.62
81		5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺	612.65
82		5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	495.53
83		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	582.61
84		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	582.61
85		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	568.62
86		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	538.60
87		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	608.57
88		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	540.57
89		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((N-嗎啉)-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	613.64
90		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((N-嗎啉)-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	613.64
91		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	601.60
92		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	601.60
93		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	601.60
94		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	601.60
95		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	597.60
96		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	597.60
97		2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺	684.72
98		5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-((N-嗎啉)-3-基甲基)苯甲醯胺	640.66
99		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((N-嗎啉)-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	595.65
100		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((N-嗎啉)-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	595.65
101		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	583.61
102		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	583.61
103		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	583.61
104		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	583.61
105		2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺	666.73
106		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺	636.70
107		4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-((N-嗎啉)-3-基甲基)苯甲醯胺	622.67
108		5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	533.61
109		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	560.60
110		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	560.60
111		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	630.69
112		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	630.69
113		(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	631.68
114		(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	631.68
115		(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	645.70
116		(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	645.70
117		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	643.69
118		5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	615.68
119		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	542.61
120		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	542.61
121		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	612.70
122		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	612.70
123		(S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	613.69
124		(R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺	613.69
125		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	625.70
126		5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	597.69
127		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	588.59
128		(R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	588.59
129		(S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺	615.61
130		(R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺	615.61
131		5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	551.60
132		5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	569.59
133		(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲亞磺醯基)丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮	618.68

及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在表1中，術語「Cpd」意謂化合物。

表1之化合物使用ChemBioDraw^® Ultra 12.0版(PerkinElmer)命名。

在一個實施例中，式(I)化合物選自： (R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)； (+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)及 (-)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8b)。

在一具體實施例中，式(I)化合物選自： (R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物7)；及 (+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。

在較佳實施例中，式(I)化合物為(+)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮(化合物8a)。

在一個實施例中，本發明亦關於式(I)及其子式之化合物之鏡像異構體、鹽、溶劑合物、多形體、多組分複合物及液晶。

在一個實施例中，本發明亦關於式(I)及其子式之化合物之多形體及晶體慣性、前藥及其異構體(包括光學、幾何及互變異構體)及經同位素標記之式(I)及其子式之化合物。

式(I)及其子式之化合物可含有不對稱中心，且因此可以不同立體異構形式存在。因此，本發明包括所有可能的立體異構體，且不僅包括外消旋化合物，而且亦包括個別鏡像異構體及其非外消旋混合物。當需要呈單一鏡像異構體的化合物時，其可如此項技術中各自已知，藉由立體特異性合成、藉由解析最終產物或任何適宜的中間物或藉由對掌性層析法來獲得。對最終產物、中間物或起始材料之解析可藉由此項技術中已知的任何適合方法進行。

本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。式(I)及其子式之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄乙二胺(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽(tromethamine)、2-(二乙基胺基)乙醇鹽、乙醇胺鹽、嗎啉鹽、4-(2-羥基乙基)嗎啉鹽及鋅鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。較佳醫藥學上可接受之鹽包括鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙磺酸鹽及乙酸鹽。在一尤其較佳實施例中，式(I)化合物呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式。

當本發明化合物含有酸性基團以及鹼性基團時，本發明化合物亦可形成內鹽，且該等化合物在本發明之範疇內。當本發明化合物含有供氫雜原子(例如NH)時，本發明亦涵蓋藉由將該氫原子轉移至分子內之鹼性基團或原子而形成的鹽及/或異構體。

式(I)及其子式之化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由此等方法中之一或多者製備： (i)藉由使式(I)化合物與所要酸反應； (ii)使式(I)化合物與所要鹼反應； (iii)藉由使用所要酸自式(I)化合物之適合前驅體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基，或藉由使適合環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iv)藉由與適當酸反應或藉助於適合之離子交換柱將式(I)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。

所有此等反應通常在溶液中進行。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎不離子化之範圍內變化。

本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括所有可接受之鹽，諸如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、硫酸氫鹽、杏仁酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴、溴化物、甲基硝酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、棒酸鹽(clavulanate)、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、依地酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate) (恩波酸鹽(embonate))、依託酸鹽(estolate)、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、反丁烯二酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、柳酸鹽、麩胺酸鹽、硬脂酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、次乙酸鹽、海卓胺、丁二酸鹽、氫溴酸鹽、丹寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、三乙基碘、乳酸鹽、雙羥萘酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽，其可用作用於調節溶解度或水解特徵之劑型或可以持續釋放或前藥調配物形式使用。視本發明化合物之特定官能基而定，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括由陽離子及鹼形成之鹽，該等陽離子諸如鈉離子、鉀離子、鋁離子、鈣離子、鋰離子、鎂離子、鋅離子，該等鹼諸如氨、乙二胺、N-甲基-麩醯胺酸、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基伸乙基-胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基-胺、二乙胺、哌𠯤、三(羥基甲基)胺基甲烷及四甲基氫氧化銨。

此等鹽可藉由標準程序，例如藉由使游離酸與適合有機鹼或無機鹼反應製備。當鹼性基團，諸如胺基存在時，酸性鹽，亦即鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、雙羥萘酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似鹽可用作劑型。

另外，儘管一般而言，相對於本發明化合物之鹽，醫藥學上可接受之鹽為較佳的，但應注意，本發明在其最廣泛意義上亦包括非醫藥學上可接受之鹽，其可例如用於本發明化合物之分離及/或純化。舉例而言，與光學活性酸或鹼形成之鹽可用於形成非對映異構鹽，其可促進上述式(I)化合物之光學活性異構體的分離。

本發明化合物可呈醫藥學上可接受之溶劑合物形式。式(I)及其子式之化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物含有化學計量或亞化學計量之一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，諸如乙醇或水。術語「水合」係指當該溶劑為水時。

本發明一般亦涵蓋所有醫藥學上可接受之前藥及式(I)及其子式之化合物之前藥。

另外，在醇基存在之情況中，可採用醫藥學上可接受之酯，例如乙酸酯、順丁烯二酸酯、特戊醯氧甲基及其類似酯，及在此項技術中已知用於調節溶解度或水解特徵以用作持續釋放或前藥調配物的彼等酯。

醫藥組合物 因此，本發明係關於包含A2A抑制劑作為醫藥學上活性成分之醫藥組合物，該A2A抑制劑較佳為硫代胺基甲酸酯衍生物、更佳為如上文所述之式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含A2A抑制劑，諸如如上文所述之式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物及至少一種脂質載劑。在一個實施例中，脂質載劑為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。

因此，在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (a)式(I)化合物；

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 及R² 如上文所定義； (b)脂質載劑，較佳地月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯；及 (c)視情況存在之一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

活性成分 因此，本發明之醫藥組合物包含式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為醫藥學上活性成分，其中R¹ 及R² 如上文所定義。

關於上文詳述之A2AR抑制劑的所有實施例皆適用於本發明之醫藥組合物。

月桂醯基聚乙二醇 -32 甘油酯 本發明之醫藥組合物包含脂質載劑，較佳地月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。

此賦形劑對應於由Gattefossé (Saint-Priest - France)製造之Gelucire^® 44/14。此賦形劑亦根據以下參考文獻為已知的： - 月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯NF/USP (NF：國民處方集(National Formulary)；USP：美國藥典(US Pharmacopeia))； - 月桂醯基聚乙烯二醇-32甘油酯歐洲藥典(European Pharmacopeia；EP)； - 氫化椰子PEG-32酯(INCI)； - CAS編號57107-95-6。

Gelucire^® 44/14對應於由單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯及月桂酸(C₁₂ )之PEG-32單酯及二酯構成之明確限定的多組分物質構成。Gelucire^® 44/14之熔點介於42.5℃至47.5℃之範圍內(平均值為44℃)，且親水性/親脂性平衡(HLB)值為14。

Gelucire^® 44/14按順序使用以增強活性成分之濕潤、溶解、溶解度及生物可用性。

日劑量 在一個實施例中，包含如上文所述之式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物的本發明之醫藥組合物呈適合於經口投與之形式。該適合投與形式可為固體、半固體或液體。熟習此項技術者將清楚該等適合投與形式；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。

該等形式之一些較佳但非限制性實例包括膠囊(包括軟及硬明膠膠囊)、錠劑、丸劑、粉末、***錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液及糖漿。

在一些實施例中，包含式(I)化合物之醫藥組合物以錠劑、懸浮液、顆粒劑或膠囊形式投與。

在一特定實施例中，包含分子量為604.65之(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮之醫藥組合物以錠劑、懸浮液、顆粒劑或膠囊形式投與。

本發明之醫藥組合物較佳呈日劑量形式，且可適當包裝於例如盒、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿中或任何其他適合單劑量或多劑量固持器或容器(其可適當地貼標籤)中；視情況伴有含有產品資訊之一或多個散頁資料及/或使用說明書。此類日劑量可含有例如約5 mg至約400 mg醫藥學上活性成分，較佳地約20 mg至約320 mg。在一些實施例中，醫藥學上活性化合物為上文所述之式(I)化合物。在一特定實施例中，醫藥學上活性化合物為(S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物以日劑量形式投與，以使得該日劑量對應於每天向個體投與約5 mg至約400 mg上文所述之式(I)化合物(游離鹼等效物)，較佳地約20 mg至約320 mg。

在一些實施例中，日劑量為130-190毫克/天，其中該日劑量以2個單位劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約65-95 mg。在一些實施例中，日劑量為140-180毫克/天，其中該日劑量以2個單位劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約70-90 mg。在一些實施例中，日劑量為150-170毫克/天，其中該日劑量以2個單位劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約75-85 mg。在一些實施例中，日劑量為約160毫克/天，其中該日劑量以2個相等單位劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約80 mg。

在一些實施例中，每日兩次(BID)向有需要之患者投與約80 mg化合物8a。在一些實施例中，化合物8a之總日投與劑量為約160 mg。在一些實施例中，每日兩次(BID)向有需要之患者投與75-85 mg化合物8a。在一些實施例中，每日兩次(BID)向有需要之患者投與70-90 mg化合物8a。

在一些實施例中，日劑量在整個當天以2、3、4或6個相等單位劑量之個別投與形式投與。在一些實施例中，日劑量為約160毫克/天，其中該日劑量以2、3、4或6個相等單位劑量之個別投與形式投與。

在一些實施例中，日劑量為約160毫克/天，其中該日劑量以2、3、4或6個相等單位劑量之個別投與形式投與。

在另一實施例中，日劑量以單一單位劑量形式投與。

在一些實施例中，各單位劑量以一個、兩個、三個或四個錠劑、懸浮液、細粒或膠囊形式投與。

本發明之醫藥組合物亦可經調配，以提供快速、維持或延遲釋放其中所含之上文所述之式(I)化合物。

其他成分 本發明之醫藥組合物可視情況包含一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。熟習此項技術者將清楚用於製備投與形式之該適合之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。

尤其，本發明之醫藥組合物可視情況含有該等非活性物質，其常用於醫藥調配物，諸如共溶劑、抗氧化劑、界面活性劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑(或保存劑)、等張劑、穩定劑、成粒劑或黏合劑、沈澱抑制劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑或填充劑、吸附劑、分散劑、懸浮劑、增積劑、釋放劑、甜味劑、調味劑及其類似物。

根據一個實施例，本發明之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之非活性成分，其選自：辛酸、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、纖維素衍生物(包括羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽及羥基丙基甲基纖維素乙酸鹽丁二酸鹽)、克列莫佛(cremophor) RH40 (聚乙二醇40氫化蓖麻油)、克列莫佛EL (聚乙二醇35氫化蓖麻油)、聚山梨醇酯20 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨醇酯80 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)、泊洛沙姆188 (聚(乙二醇))-嵌段 -聚(丙二醇)-嵌段 -聚(乙二醇))、泊洛沙姆407 (聚(乙二醇)-嵌段 -聚(丙二醇)-嵌段 -聚(乙二醇))、維生素E TPGS (維生素E聚乙二醇丁二酸酯)、solutol HS15 (聚氧乙基化12-羥基硬脂酸)、labrasol (辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯)、labrafil M1944 (油醯基聚乙二醇-6甘油酯)、聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為普維酮(povidone)，較佳地聚乙烯吡咯啶酮K17、K19、K29-K32、K90)、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物、羧甲基纖維素(Na/Ca)、聚乙二醇甲醚-嵌段 -聚(D-L-交酯)共聚物、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、聚乙二醇660 12-單硬脂酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1、月桂基硫酸鈉。

在一較佳實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之共溶劑。較佳地，共溶劑選自辛酸、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、乙醇、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇及其混合物。在一具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含辛酸及/或PEG。有利地，當組合物包含PEG作為共溶劑時，PEG具有低分子量，較佳地，PEG為PEG 400。在一替代實施例中，當組合物包含PEG時，其具有中等分子量，較佳地PEG 2000。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含一或多種抗氧化劑；較佳地，該抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E；更佳地，抗氧化劑為BHT。

在一些實施例中，添加界面活性劑，諸如聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(20、80等)、泊洛沙姆(188、407等)、普洛尼克多元醇(pluronic polyol)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單醚(TWEEN^® -20、TWEEN^® -80等)、維生素E TPGS (維生素E聚乙二醇丁二酸酯)、克列莫佛RH40 (聚乙二醇40氫化蓖麻油)、克列莫佛EL (聚乙二醇35氫化蓖麻油)、聚乙二醇660 12-單硬脂酸酯、solutol HS15 (聚氧乙烯化12-羥基硬脂酸)、labrasol (辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯)、labrafil M1944 (油醯基聚乙二醇-6甘油酯)。

在一些實施例中，添加濕潤劑，諸如月桂基硫酸鈉、維生素E TPGS、多庫酯鈉、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407。較佳濕潤劑為月桂基硫酸鈉。

在一些實施例中，添加乳化劑，諸如卡波姆(carbomer)、角叉菜膠(carrageenan)、羊毛脂(lanolin)、卵磷脂(lecithin)、礦物油、油酸、油醇、果膠、泊洛沙姆、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、三乙醇胺、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯。較佳乳化劑為例如泊洛沙姆、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯及丙二醇單辛酸酯。

在一些實施例中，緩衝劑用於幫助將pH維持在接近生理條件之範圍內。適合緩衝劑包括有機酸及無機酸兩者及其鹽，諸如檸檬酸鹽緩衝劑(例如，檸檬酸單鈉-檸檬酸二鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸三鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸單鈉混合物等)、丁二酸鹽緩衝劑(例如，丁二酸-丁二酸單鈉混合物、丁二酸-氫氧化鈉混合物、丁二酸-丁二酸二鈉混合物等)、酒石酸鹽緩衝劑(例如，酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸-酒石酸鉀混合物、酒石酸-氫氧化鈉混合物等)、反丁烯二酸鹽緩衝劑(例如，反丁烯二酸-反丁烯二酸單鈉混合物、反丁烯二酸-反丁烯二酸二鈉混合物、反丁烯二酸單鈉-反丁烯二酸二鈉混合物等)、葡糖酸鹽緩衝劑(例如，葡糖酸-葡糖酸鈉混合物、葡糖酸-氫氧化鈉混合物、葡糖酸-葡糖酸鉀混合物等)、草酸鹽緩衝劑(例如，草酸-草酸鈉混合物、草酸-氫氧化鈉混合物、草酸-草酸鉀混合物等)、乳酸鹽緩衝劑(例如，乳酸-乳酸鈉混合物、乳酸-氫氧化鈉混合物、乳酸-乳酸鉀混合物等)及乙酸鹽緩衝劑(例如，乙酸-乙酸鈉混合物、乙酸-氫氧化鈉混合物等)。另外，可以使用磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑及三甲胺鹽，諸如Tris。

在一些實施例中，添加pH調節劑，諸如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鉀、葡甲胺(meglumine)、碳酸鈉、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、丁二酸及蘋果酸。

在一些實施例中，添加保存劑以延緩微生物生長。適用於與本發明一起使用的保存劑包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化十八烷基二甲基苯甲基銨、苯紮鹵銨(benzalconium halide) (例如苯紮氯銨、苯紮溴銨及苯紮碘銨)、氯化六羥季銨，及對羥苯甲酸烷基酯諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇及3-戊醇。

在一些實施例中，添加有時稱為「穩定劑」之等張劑，且其包括多元糖醇，例如三元醇或更高碳數糖醇，諸如丙三醇、赤藻糖醇(erythritol)、***糖醇(arabitol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)及甘露糖醇(mannitol)。穩定劑係指廣泛類別之賦形劑，其功能可在增積劑至添加劑之範圍內，該添加劑使治療劑溶解或有助於防止變性或黏附於容器壁上或有助於抑制活性成分之沈澱、顆粒生長或聚結。典型穩定劑可為多元糖醇(上文列舉)；胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-***酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如乳糖、海藻糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌肉肌醇、半乳糖醇、甘油及其類似物，包括環醇，諸如肌醇；聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(例如具有10個殘基或更少之肽)；蛋白質，諸如人類血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽或羥基丙基甲基纖維素乙酸鹽丁二酸鹽；羧甲基纖維素(Na/Ca)；單醣，諸如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；雙醣，諸如乳糖、麥芽糖、蔗糖及三醣，諸如棉子糖(raffinose)；多醣，諸如聚葡萄糖(dextran)；聚乙二醇甲醚-嵌段 -聚(D-L-交酯)共聚物；聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1。較佳穩定劑為例如甘油；聚乙二醇；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽或羥基丙基甲基纖維素乙酸鹽丁二酸鹽；羧甲基纖維素(Na/Ca)；聚乙二醇甲醚-嵌段 -聚(D-L-交酯)共聚物；及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1。

在一些實施例中，添加成粒劑/黏合劑，諸如澱粉、膠(包括天然膠、半合成膠及合成膠)、微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、液體葡萄糖聚合物(諸如普維酮)、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物及其類似物。較佳成粒劑為例如甲基纖維素、羥基丙基纖維素、普維酮及聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物。

在一些實施例中，添加沈澱抑制劑，諸如纖維素之水溶性衍生物，包括羥基丙基甲基纖維素及甲基纖維素，及水溶性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物。較佳沈澱抑制劑為羥基丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、甘油基酯、二十二烷醯基聚乙二醇-8甘油酯Nf (Compritol HD5 ATO)、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其類似物。

在一些實施例中，添加崩解劑，諸如合成物，如乙醇酸澱粉鈉、交叉普維酮、交叉羧甲基纖維素鈉、kollidon CL及天然來源，諸如刺槐豆膠(locust bean gum)及其類似物。

在一些實施例中，添加滑動劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、澱粉及其類似物。

在一些實施例中，添加稀釋劑(或填充劑)，諸如右旋糖(dextrose)、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、山梨糖醇、蔗糖、磷酸氫鈣、脫水硫酸鈣、澱粉及其類似物。

在一些實施例中，添加吸附劑，諸如二氧化矽、經純化之矽酸鋁及其類似物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物呈錠劑形式，且添加製錠賦形劑，諸如成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑、吸附劑及其類似物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物呈膠囊形式，其中膠囊殼由明膠或由非動物來源之產物(諸如纖維素)及其衍生物(諸如羥基丙基甲基纖維素)構成。膠囊殼中可包括其他成分，諸如聚乙二醇，以用作塑化劑；顏料，諸如二氧化鈦或氧化鐵，以提供不透明性及色差；潤滑劑，諸如巴西棕櫚蠟(carnauba wax)；膠凝劑，諸如角叉菜膠，及濕潤劑，諸如月桂基硫酸鈉。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物經調配為膠囊，其中該膠囊殼由明膠構成，且其中膠囊殼中視情況包括額外組分，諸如聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。

量在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的式(I)化合物。較佳地，本發明之醫藥組合物包含5%至15% w/w、較佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w範圍內之量的式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含55%至99%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。較佳地，本發明之醫藥組合物包含60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w之範圍內之量的月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至30%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的PEG 400。較佳地，本發明之醫藥組合物包含5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w之範圍內之量的PEG 400。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至30%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的PEG 2000。較佳地，本發明之醫藥組合物包含5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w之範圍內之量的PEG 2000。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至20%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的辛酸。較佳地，本發明之醫藥組合物包含1%至20% w/w、較佳地3%至15% w/w、更佳地5%至10% w/w、更佳地約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、更佳地約9% w/w之範圍內之量的辛酸。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至5%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的抗氧化劑，較佳地BHT。較佳地，本發明之醫藥組合物包含0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w之範圍內之量的BHT。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至10%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的濕潤劑，較佳地月桂基硫酸鈉(SLS)。較佳地，本發明之醫藥組合物包含0.5%至10% w/w、較佳地2%至8% w/w、更佳地3%至7% w/w、更佳地4%至6% w/w、更佳地約4.0% w/w、約4.25% w/w、約4.5% w/w、約4.75% w/w、約5.0% w/w、約5.25% w/w、約5.5% w/w、約5.75% w/w、約6.0% w/w、更佳地約5.0% w/w之範圍內之量的SLS。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物可包含0%至10%重量比組合物總重量(w/w)之範圍內之量的沈澱抑制劑，較佳地羥基丙基甲基纖維素。較佳地，本發明之醫藥組合物包含0.5%至10% w/w、較佳地2%至8% w/w、更佳地3%至7% w/w、更佳地4%至6% w/w、更佳地約4.0% w/w、約4.25% w/w、約4.5% w/w、約4.75% w/w、約5.0% w/w、約5.25% w/w、約5.5% w/w、約5.75% w/w、約6.0% w/w、更佳地約5.0% w/w之範圍內之量的羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w；及 b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w； b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w； c) 0%至30% w/w之PEG 400，較佳地5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w；及 d) 0%至5% w/w之BHT，較佳地0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w重量比組合物總重量(w/w)。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w； b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w； c) 0%至30% w/w之PEG 2000，較佳地5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w；及 d) 0%至5% w/w之BHT，較佳地0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w重量比組合物總重量(w/w)。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w； b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w； c) 0%至20% w/w之辛酸，較佳地1%至20% w/w、較佳地3%至15% w/w、更佳地5%至10% w/w、更佳地約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、更佳地約9% w/w；及 d) 0%至5% w/w之BHT，較佳地0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w重量比組合物總重量(w/w)。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之呈鹽形式、較佳地呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式的式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w； b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w； c) 0%至30% w/w之PEG400，較佳地5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w；及 d) 0%至5% w/w之BHT，較佳地0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w重量比組合物總重量(w/w)。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 1%至20%重量比組合物總重量(w/w)之呈鹽形式、較佳地呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式的式(I)化合物；較佳地5%至15% w/w、更佳地8%至12% w/w、更佳地9%至11% w/w、更佳地約10% w/w； b) 55%至99% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯，較佳地60%至95% w/w、較佳地65%至90% w/w、更佳地70%至85% w/w、更佳地約70% w/w、約71% w/w、約72% w/w、約73% w/w、約74% w/w、約75% w/w、約76% w/w、約77% w/w、約78% w/w、約79% w/w、約80% w/w、約81% w/w、約82% w/w、約83% w/w、約84% w/w、約85% w/w； c) 0%至30% w/w之PEG2000，較佳地5%至30% w/w、較佳地10%至25% w/w、更佳地15%至20% w/w、更佳地約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、更佳地約18% w/w；及 d) 0%至5% w/w之BHT，較佳地0.001%至5% w/w、較佳地0.005%至1% w/w、更佳地0.01%至0.5% w/w、更佳地約0.01% w/w、約0.05% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w、約0.20% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.40% w/w、約0.50% w/w、更佳地約0.10% w/w重量比組合物總重量(w/w)。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 400；及 d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 400； d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 2000；及 d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 2000； d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 5%至10% w/w之辛酸；及 d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 5%至10% w/w之辛酸； d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之呈鹽形式、較佳地呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式的式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 400； d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之呈鹽形式、較佳地呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式的式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 10%至25% w/w之PEG 2000；及 d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含： a) 5%至15% w/w之呈鹽形式、較佳地呈HCl鹽或乙磺酸鹽形式的式(I)化合物； b) 70%至85% w/w之月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯； c) 5%至10% w/w之辛酸； d)視情況存在之0.01%至0.5% w/w之BHT； e)視情況存在之0.5%至10% w/w之SLS；及 f)視情況存在之0.5%至10% w/w之羥基丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物選自以下：

後續實例中所用之調配物概述如下。

組分	20 mg 化合物 8a 膠囊之組合物 (mg)	40 mg 化合物 8a 膠囊之組合物 (mg)	80 mg 化合物 8a 膠囊之組合物 (mg)	20 、 40 及 80 mg 化合物 8a 膠囊之組合物 (% w/w)	功能
化合物8a	20.00	40.00	80.00	10.00	活性
Gelucire 44/14 月桂醯基聚乙烯二醇-32甘油酯EP	143.8	287.6	575.20	71.90	濕潤/溶解助劑
聚乙二醇400	36.00	72.00	144.00	18.00	濕潤/溶解助劑
丁基化羥基甲苯	0.20	0.40	0.80	0.10	抗氧化劑
白色主體，深綠色蓋的不透明明膠膠囊，00號大小	1顆膠囊	-	-	-	囊封
白色主體，深綠色蓋的不透明明膠膠囊，00號大小	-	1顆膠囊	-	-	囊封
白色不透明明膠膠囊，00號尺寸	-	-	1顆膠囊	-	囊封
每個膠囊總量	200.00 mg	400.00 mg	800.00 mg	100.00

醫藥組合物之製造 本發明之醫藥組合物可由熟習此項技術者熟知之方法製造。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物呈固體或半固體形式。固體分散體可習知地使用諸如以下之方法製備：融合(熔融)、熔融造粒、溶劑蒸發、噴霧乾燥、凍乾(冷凍乾燥)、熱熔融擠壓、靜電紡絲法、使用流體化床塗佈系統或超臨界流體技術在糖珠粒上塗佈。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物呈膠囊，較佳地硬明膠膠囊形式。在此情況下，膠囊可根據優良製造規範(Good Manufacturing Practice)使用習知混合及膠囊填充製程由常見摻合物製造。

在一個實施例中，膠囊之製造製程包含以下步驟： i)將月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯在不低於50℃但不超過80℃之溫度下熔融； ii)視情況，隨後將其他賦形劑，諸如辛酸、月桂基硫酸鈉、羥基丙基甲基纖維素、PEG及/或BHT添加至月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯中且使用適合混合器混合在一起； iii)隨後在使用適合混合器之連續混合下逐步添加呈游離鹼或適合鹽形式，較佳地HCl鹽或乙磺酸鹽形式之式(I)化合物以產生原料藥之視覺上均勻的分佈而無可觀測的結塊或聚結物； iv)隨後繼續混合至少30分鐘以確保如視覺上所確定，原料藥均勻地分佈； v)隨後在繼續混合下使摻合物保持熔融狀態，且填充至適當地尺寸化之明膠膠囊殼中直至目標膠囊填充重量。

如上文已經提及，明膠膠囊殼可視情況包含額外組分，諸如聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。

膠囊填充使用適合於與熔融半固體調配物一起使用的習知膠囊填充方法及設備進行。

醫藥組合物之用途 本發明之另一目標為包含本發明之醫藥組合物的醫藥。

本發明進一步係針對本發明之醫藥組合物用於抑制A2A受體之用途。

根據本發明之另一特點，提供一種調節需要該治療之患者，較佳地溫血動物、且甚至更佳地人類之A2A活性的方法，其包含向該患者投與有效量之本發明之醫藥組合物。

根據本發明之另一特點，提供本發明之醫藥組合物用於製造用於調節需要該治療之患者之A2A活性之醫藥的用途，其包含向該患者投與有效量之本發明之醫藥組合物。

在一個實施例中，本發明係關於本發明之醫藥組合物用於增加癌細胞之免疫識別及破壞的用途。

因此，本發明之醫藥組合物適用於預防及/或治療癌症，尤其適用於治療癌症。

本發明進一步係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。

本發明進一步提供本發明之醫藥組合物用於製造用於治療及/或預防癌症之醫藥的用途。

本發明亦提供一種延遲患者體內癌症發作之方法，其包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之本發明之醫藥組合物。

較佳地，患者為溫血動物，更佳地人類。

此項技術中已知各種癌症。癌症可為轉移性或非轉移性的。癌症可為家族性或偶發性的。在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：白血病及多發性骨髓瘤。可使用本發明之方法治療的額外癌症包括例如良性及惡性實體腫瘤以及良性及惡性非實體腫瘤。在一具體實施例中，癌症選自乳癌、膀胱癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、腮腺癌、胰臟癌、***癌、轉移性去勢抵抗性***癌、腎癌、胃癌、鼻竇癌、鼻腔癌、甲狀腺癌、腎移行細胞癌(TCC)、腎泌尿上皮癌(UC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及泌尿上皮癌。在一具體實施例中，癌症為乳癌。在一具體實施例中，癌症為類癌。在一具體實施例中，癌症為子宮頸癌。在一具體實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一具體實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一具體實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一具體實施例中，癌症為頭頸癌。在一具體實施例中，癌症為肝癌。在一具體實施例中，癌症為肺癌。在一具體實施例中，癌症為黑素瘤。在一具體實施例中，癌症為卵巢癌。在一具體實施例中，癌症為胰臟癌。在一具體實施例中，癌症為***癌。在一具體實施例中，癌症為腎癌。在一具體實施例中，癌症為胃癌。在一具體實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一具體實施例中，癌症為泌尿上皮癌。

實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包括鮑文氏病(Bowen's disease)及佩吉特氏病(Paget's disease))、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞產生者)、胰臟癌、***癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor))、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睾丸癌(包括生殖腫瘤(精原細胞瘤，及非精原細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺癌及髓質癌)及泌尿上皮癌。

實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、上皮內贅瘤(包括鮑文氏病及佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞產生的癌症)、胰臟癌、***癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯腫瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睾丸癌(包括生殖腫瘤(精原細胞瘤，及非精原細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤及甲狀腺癌(包括甲狀腺癌及髓質癌)。

非實體腫瘤之實例包括但不限於血液贅瘤。如本文所用，血液贅瘤為包括淋巴性病症、骨髓病症及AIDS相關白血病之技術術語。

淋巴性病症包括但不限於急性淋巴球性白血病及慢性淋巴增生病症(例如淋巴瘤、骨髓瘤及慢性淋巴性白血病)。淋巴瘤包括例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤淋巴瘤及淋巴球性淋巴瘤)。慢性淋巴性白血病包括例如T細胞慢性淋巴性白血病及B細胞慢性淋巴性白血病。

本發明進一步係關於本發明之醫藥組合物用於預防及/或治療輻射誘發之纖維化、結締組織疾病(諸如休格倫氏症候群(Sjogrën syndrome)，亦即硬皮病)、慢性細菌感染(諸如幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori))、異常瘢痕(瘢痕瘤)及多微生物敗血症之用途。

本發明進一步係關於一種治療或預防輻射誘發之纖維化、結締組織疾病(諸如休格倫氏症候群，亦即硬皮病)、慢性細菌感染(諸如幽門螺旋桿菌)、異常瘢痕(瘢痕瘤)及多微生物敗血症的方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。

本發明進一步提供本發明之醫藥組合物用於製造用於治療及/或預防輻射誘發之纖維化、結締組織疾病(諸如休格倫氏症候群，亦即硬皮病)、慢性細菌感染(諸如幽門螺旋桿菌)、異常瘢痕(瘢痕瘤)及多微生物敗血症之醫藥的用途。

本發明亦提供一種延遲患者體內輻射誘發之纖維化、結締組織疾病(諸如休格倫氏症候群，亦即硬皮病)、慢性細菌感染(諸如幽門螺旋桿菌)、異常瘢痕(瘢痕瘤)及多微生物敗血症發作之方法，其包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之本發明之醫藥組合物。

其他醫藥學上活性化合物 本發明亦係關於一種組合，其包含： (a)至少一種A2A腺苷受體(A2AR)抑制劑，及 (b)至少一種抗癌劑。

在一較佳實施例中， 本發明提供一種組合 ， 其包含 ： (a)至少一種A2AR抑制劑，其為硫代胺基甲酸酯衍生物，更佳為式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 及R² 如上文所定義；及 (b)至少一種抗癌劑。

如下詳述，抗癌劑可選自免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑及其任何組合。

在本發明之上下文中，術語「組合」較佳地意謂A2AR抑制劑之組合出現及抗癌劑之組合出現。因此，本發明之組合可以一種組合物形式存在，在同一種混合物(例如醫藥組合物)中包含所有組分，或可以分裝部分之套組形式存在，其中不同組分形成此類分裝部分之套組之不同部分。在類似或不同劑型下，在同一投與部位處或在不同投與部位處，A2AR抑制劑的投與及抗癌劑的投與可同時或時間錯開進行，其中投與之時序類似或不同(亦即，各組分之投與次數類似或不同)。

本發明係基於意外發現：A2AR抑制劑及抗癌劑(諸如免疫治療劑，尤其檢查點抑制劑)之組合展示極其有利地抑制腫瘤生長及/或癌細胞數目減少，使得無法由先前技術預期之存活率提高。因此，與A2AR抑制劑之組合治療及與抗癌劑之組合治療可很大程度上減少待治療之疾病的有害影響，例如腫瘤之生長速率。此等效果在下文中之實例中說明。

A2AR 抑制劑 作為第一組分，本發明之組合包括A2AR抑制劑。較佳地，A2AR抑制劑為硫代胺基甲酸酯衍生物，尤其如PCT/EP2018/058301中所揭示之彼等的硫代胺基甲酸酯衍生物。更佳地，A2AR抑制劑為如上文所述之式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物。

因此，在一較佳實施例中，本發明之組合包含式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為A2AR抑制劑，其中R¹ 及R² 如上文所定義。

關於上文詳述之A2AR抑制劑的所有實施例皆適用於本發明之組合。

抗癌劑 作為第二組分，本發明之組合包括至少一種抗癌劑。

在一個實施例中，抗癌劑選自免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑及其任何組合。

在一個實施例中，本發明之組合包含單一抗癌劑。在另一實施例中，本發明之組合包含複數種抗癌劑；較佳地兩種、三種或四種如下文所定義之抗癌劑。在本發明之組合中使用抗癌劑之組合之情況下，抗癌劑可為相同類別之藥劑或不同類別之藥劑。舉例而言，免疫治療劑之組合及化學治療劑之組合可與A2AR抑制劑一起使用。

免疫治療劑 在一個實施例中，本發明之組合包括免疫治療劑作為抗癌劑。

在該情況下，本發明係關於一種組合，其包含： (a)至少一種A2A腺苷受體(A2AR)抑制劑，及 (b)至少一種免疫治療劑。

在一較佳實施例中，本發明提供一種組合，其包含： (a)至少一種A2AR抑制劑，其為硫代胺基甲酸酯衍生物，更佳為式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 及R² 如上文所定義；及 (b)至少一種免疫治療劑。

在本發明中，術語「免疫療法」係指旨在誘導及/或增強針對特異性目標，例如針對癌細胞之免疫反應的療法。在該最後一種情況下，其稱為癌症免疫療法。

舉例而言，免疫治療劑選自檢查點抑制劑、檢查點促效劑(亦稱為T細胞促效劑)、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、產腺苷酶抑制劑、免疫細胞(用於進行授受性轉移)、治療疫苗及其組合。在一具體實施例中，免疫治療劑為檢查點抑制劑。

在一個實施例中，待與如上文所述之式(I)之A2AR抑制劑組合之免疫治療劑包含以下或由以下組成：檢查點抑制劑、檢查點促效劑、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、產腺苷酶抑制劑、免疫細胞(用於進行授受性轉移)、治療疫苗或其任何混合物。

在本發明之上下文中，術語「組合」較佳地意謂A2AR抑制劑之組合出現及免疫治療劑之組合出現。因此，本發明之組合可以一種組合物形式存在，在同一種混合物(例如醫藥組合物)中包含所有組分，或可以分裝部分之套組形式存在，其中不同組分形成此類分裝部分之套組之不同部分。在類似或不同劑型下，在同一投與部位處或在不同投與部位處，A2AR抑制劑之投與及免疫治療劑之投與可同時或時間錯開進行，其中投與之時序類似或不同(亦即，各組分之投與次數類似或不同)。該組合可誘導活性免疫反應，且因此阻止例如腫瘤生長，或誘導腫瘤消退。

檢查點抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種檢查點抑制劑作為免疫治療劑。

檢查點抑制劑(CPI)亦可稱為免疫檢查點抑制劑(ICI)，阻斷在T細胞及其配位體上表現之抑制受體之間的相互作用。作為癌症治療，檢查點抑制劑之用途旨在預防在T細胞上由腫瘤細胞表現之配位體表現的抑制受體的活化。因此，使用檢查點抑制劑旨在阻止存在於腫瘤中之T細胞，亦即腫瘤浸潤性T細胞之抑制，且因此增強針對腫瘤細胞之個體免疫反應。

因此，本發明之組合可藉由使用A2AR抑制劑作為第一組分恢復腫瘤環境中之免疫功能，且藉由使用作為免疫治療劑之檢查點抑制劑作為第二組分較佳地抑制或遏制信號轉導來拮抗檢查點路徑信號傳遞。

檢查點抑制劑之實例包括但不限於： - 細胞表面受體計劃性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1；PD-1)，亦稱為分化簇279 (cluster differentiation 279；CD279)之抑制劑； - 配位體計劃性死亡配位體1 (programmed death-ligand 1；PD-L1)，亦稱為CD274 (分化簇274)或B7同系物1 (B7 homolog 1；B7-H1)之抑制劑； - 細胞表面受體細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4；CTLA4或CTLA-4)，亦稱為CD152 (分化簇152)之抑制劑； - 淋巴球活化基因3 (lymphocyte-activation gene 3；LAG-3)，亦稱為CD223 (分化簇223)之抑制劑； - T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白域之蛋白3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3；TIM-3)，亦稱為A型肝炎病毒細胞受體2 (hepatitis A virus cellular receptor 2；HAVCR2)或CD366 (分化簇366)之抑制劑； - T細胞免疫受體與Ig域及ITIM域(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains；TIGIT)，亦稱為V-Set及含免疫球蛋白域之蛋白9 (V-Set And Immunoglobulin Domain-Containing Protein 9；VSIG9)或V-Set及含跨膜域之蛋白3 (V-Set And Transmembrane Domain-Containing Protein 3；VSTM3)之抑制劑； - B淋巴球及T淋巴球弱化子(B and T lymphocyte attenuator；BTLA)，亦稱為CD272 (分化簇272)之抑制劑； - 癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1；CEACAM-1)，亦稱為CD66a (分化簇66a)之抑制劑；及 - 糖皮質素誘導之TNFR相關蛋白(glucocorticoid-induced TNFR-related protein；GITR)，亦稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員18 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 18；TNFRSF18)或活化誘導性TNFR家族受體(activation-inducible TNFR family receptor；AITR )之抑制劑。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA4之抑制劑、LAG-3之抑制劑、TIM-3之抑制劑、TIGIT之抑制劑、BTLA之抑制劑、CEACAM-1之抑制劑、GITR之抑制劑及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA-4之抑制劑、TIGIT之抑制劑及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：PD-1之抑制劑、PD-L1之抑制劑、CTLA-4之抑制劑及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-1之抑制劑，亦稱為抗PD-1。PD-1之抑制劑可包括靶向PD-1之抗體，特定言之單株抗體，及非抗體抑制劑，諸如小分子抑制劑。

PD-1之抑制劑之實例包括但不限於帕博利珠單抗、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034。帕博利珠單抗亦稱為MK-3475、MK03475、蘭利珠單抗(lambrolizumab)或SCH-900475。帕博利珠單抗之商標名為Keytruda®。納武利尤單抗亦稱為ONO-4538、BMS-936558、MDX1106或GTPL7335。納武利尤單抗之商標名為Opdivo®。西米普利單抗亦稱為REGN2810或REGN-2810。替雷利珠單抗亦稱為BGB-A317。斯巴達珠單抗亦稱為PDR001或PDR-001。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、替雷利珠單抗、斯巴達珠單抗、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L1之抑制劑，亦稱為抗PD-L1。PD-L1之抑制劑可包括靶向PD-L1之抗體，特定言之單株抗體，及非抗體抑制劑，諸如小分子抑制劑。

PD-L1之抑制劑之實例包括但不限於阿維魯單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)及LY3300054。阿維魯單抗亦稱為MSB0010718C、MSB-0010718C、MSB0010682或MSB-0010682。阿維魯單抗之商標名為Bavencio®。阿特珠單抗亦稱為MPDL3280A (純系YW243.55.S70)、MPDL-3280A、RG-7446或RG7446。阿特珠單抗之商標名為Tecentriq®。度伐利尤單抗亦稱為MEDI4736或MEDI-4736。度伐利尤單抗之商標名為Imfinzi®。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：阿維魯單抗、阿特珠單抗、度伐利尤單抗、LY3300054及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4之抑制劑，亦稱為抗CTLA-4。

CTLA-4之抑制劑可包括靶向CTLA-4之抗體，特定言之單株抗體，及非抗體抑制劑，諸如小分子抑制劑。

CTLA-4之抑制劑之實例包括但不限於伊匹單抗及替西木單抗(tremelimumab)。伊匹單抗亦稱為BMS-734016、MDX-010或MDX-101。伊匹單抗之商標名為Yervoy®。替西木單抗亦稱為替茲木單抗(ticilimumab)、CP-675或CP-675,206。

在一個實施例中，檢查點抑制劑選自包含以下或由以下組成之群：伊匹單抗、替西木單抗及其任何混合物。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為TIGIT之抑制劑，亦稱為抗TIGIT。

檢查點促效劑 (T 細胞促效劑 ) 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種檢查點促效劑(亦稱為T細胞促效劑)作為免疫治療劑。

T細胞促效劑藉由活化在免疫細胞，諸如T細胞上表現之刺激受體起作用。如本文所用，術語「刺激受體」係指在活化時誘導刺激信號，且因此引起免疫反應增強之受體。作為癌症治療，T細胞促效劑療法旨在活化在存在於腫瘤中之免疫細胞上表現之刺激受體。特定言之，T細胞促效劑療法旨在增強存在於腫瘤中之T細胞，亦即腫瘤浸潤性T細胞之活化，且因此增強針對腫瘤細胞之個體免疫反應。

T細胞促效劑之實例包括但不限於： - CD137 (分化簇137)，亦稱為4-1BB或腫瘤壞死因子受體超家族成員9 (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 9；TNFRS9)之促效劑； - OX40受體，亦稱為CD134 (分化簇134)或TNFRSF4 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4)之促效劑。

在一個實施例中，檢查點促效劑選自包含以下或由以下組成之群：CD137之促效劑、OX40之促效劑及其任何混合物。

CD137之促效劑之實例包括但不限於烏圖木單抗(utomilumab)及烏瑞魯單抗(urelumab)。

IDO 抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)之抑制劑作為免疫治療劑。

吲哚胺2,3-二氧酶催化L-色胺酸(Trp)分解代解之第一及限速步驟。IDO涉及經由其限制T細胞功能及參與免疫耐受性機制之能力進行的免疫調節。腫瘤細胞中之IDO活性用以削弱抗腫瘤反應。因此，抑制IDO能夠恢復腫瘤免疫監督。

IDO抑制劑之實例包括β-咔啉(beta-carboline) (亦稱為去甲哈爾滿(norharmane))、迷迭香酸(rosmarinic acid)、1-甲基-L-色胺酸(亦稱為L-1-MT)、依多司他(epacadostat)、那沃莫德(navoximod)或WO2015/173764中所揭示之彼等及更佳式II、II'或II''之彼等。

在一較佳實施例中，IDO抑制劑選自WO2015/173764中所揭示之彼等及更佳式II、II'或II''之彼等。

PI3K γ 抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種PI3K抑制劑作為免疫治療劑。

磷酸肌醇3-激酶抑制劑(PI3K抑制劑)為一類醫學藥物，其藉由抑制磷酸肌醇3-激酶中之一或多者起作用，該等磷酸肌醇3-激酶為PI3K/AKT/mTOR路徑，亦即用於許多細胞功能(諸如生長控制、代謝及轉譯起始)之重要信號傳導路徑之一部分。許多類型之癌症已活化PI3K路徑，其阻止腫瘤細胞的細胞死亡。

存在PI3K之多種不同類別及異型體。1類PI3K具有催化次單位，稱為p110，其具有四種類型(異型體)-p110α、p110β、p110γ及p110δ。

在一較佳實施例中，PI3K抑制劑為PI3K-γ抑制劑。

PI3K抑制劑之實例包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、去甲氧基綠膠黴素(demethoxyviridon)、木槿酮C (hibiscone C)、艾德昔布(Idelalisib)、考班昔布(Copanlisib)、杜維昔布(Duvelisib)、泰尼昔布(Taselisib)、布帕昔布(Buparlisib)、艾培昔布(Alpelisib)、溫布昔布(Umbralisib)、達妥昔布(Dactolisib)、沃塔昔布(Voxtalisib)、IPI-549、RP6530、IC87114及TG100-115。

PI3K-γ抑制劑之實例包括考班昔布、杜維昔布、IPI-549、RP6530、IC87114及TG100-115。

腺苷受體抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種腺苷受體之其他抑制劑作為免疫治療劑。

如引言所提及，腺苷受體係腺苷作為內源性配位體的一類嘌呤型G蛋白偶聯受體。存在人類體內之四種已知類型之腺苷受體：A1、A2A、A2B及A3。

本發明之組合包含如上文所定義之式(I)之A2A受體的抑制劑作為第一組分。組合之第二組分可為腺苷受體之另一種抑制劑，尤其A1、A2A、A2B或A3受體之抑制劑。較佳地，本發明之組合之第二組分為A2B受體之抑制劑或A3受體之抑制劑。

A2B受體之抑制劑之實例包括ATL-801、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、OSIP-339,391、PSB-603、PSB-0788及PSB-1115。

A3受體之抑制劑之實例包括KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421。

產腺苷酶抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種產腺苷酶抑制劑作為免疫治療劑。

胞外核苷酸酶為將核苷酸代謝為核苷的核苷酸代謝酶之家族。胞外核苷酸酶之子族包括：CD39/胞外核苷酸三磷酸酯二磷酸水解酶(ecto-nucleotide triphosphate diphosphohydrolase；NTPDase)、核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)型胞外磷酸二酯酶、鹼性磷酸酶及胞外5'-核苷酸酶/CD73。

除了其他功能，胞外核苷酸酶亦產生胞外腺苷，第一步驟涉及將ATP/ADP轉化為AMP，由ENTPD1，亦稱為CD39進行。第二步驟涉及將AMP轉化為腺苷。其係由NT5E，亦稱為CD73進行。因此，胞外核苷酸酶為產腺苷酶。

如引言中所提及，高含量胞外腺苷在逃避抗腫瘤免疫反應中起重要作用。因此，使用產腺苷酶之抑制劑，藉由能夠降低胞外腺苷含量在癌症療法中係有益的。

產腺苷酶抑制劑之實例包括： - CD39，亦稱為ENTPD1或胞外核苷三磷酸酯二磷酸水解酶(EC 3.6.1.5，腺苷三磷酸雙磷酸酶(apyrase))之抑制劑， - CD73，亦稱為5'-核苷酸酶(5'-NT)或胞外5'-核苷酸酶或NT5E之抑制劑， - 胞外核苷酸焦磷酸酶/PDE (EC 3.6.1.9及EC 3.1.4.1)之抑制劑及 - 鹼性磷酸酶(AP；EC 3.1.3.1)之抑制劑， - CD38，亦稱為環狀ADP核糖水解酶或ADP-核糖基環化酶/環狀ADP-核糖(cADPR)水解酶)之抑制劑。

產腺苷酶抑制劑之實例包括IPH5201、A001485、SRF617、ARL67156、POM-1、IPH5301、A000830、A001190、A001421、SRF373/NZV930、達雷木單抗(Darutumumab)。更精確而言，CD39抑制劑之實例包括IPH5201、A001485、SRF617、ARL67156及POM-1；CD73抑制劑之實例包括IPH5301、A000830、A001190、A001421及SRF373/NZV930；且CD38抑制劑之實例包括達雷木單抗。

免疫細胞 - 授受性細胞轉移 根據一個實施例，免疫治療劑為待用於細胞之授受性轉移，亦稱為授受性細胞療法(兩者亦稱為ACT)，尤其T細胞之授受性轉移，亦稱為過繼性T細胞療法中之免疫細胞。

如本文所用，細胞之授受性轉移或授受細胞療法經定義為轉移，例如定義為向個體輸注免疫細胞。作為癌症治療，免疫細胞授受性轉移至個體旨在增強針對癌細胞之個體免疫反應。

在一個實施例中，免疫細胞為T細胞，特定言之效應T細胞。效應T細胞之實例包括CD4⁺ T細胞及CD8⁺ T細胞。

在一個實施例中，轉移的T細胞為細胞毒性細胞。細胞毒性T細胞之實例包括CD8⁺ T細胞及自然殺手(NK)細胞，特定言之自然殺手(NK) T細胞。

在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為抗原特異性細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為抗原特異性免疫細胞，其中該抗原特異性地及/或充分地由癌細胞表現。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為癌症特異性免疫細胞，換言之，如上文所述之轉移的免疫細胞經由特異性地及/或充分地由該等癌細胞表現之抗原特異性地識別癌細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為癌症特異性效應T細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為癌症特異性CD8⁺ 效應T細胞，特定言之癌症特異性細胞毒性CD8⁺ T細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為癌症特異性細胞毒性細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為癌症特異性NK細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為腫瘤特異性免疫細胞，換言之，如上文所述之轉移的免疫細胞經由特異性地及/或充分地由該等腫瘤細胞表現之抗原特異性地識別腫瘤細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為腫瘤特異性效應T細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為腫瘤特異性CD8⁺ 效應T細胞，特定言之腫瘤特異性細胞毒性CD8⁺ T細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為腫瘤特異性細胞毒性細胞。在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為腫瘤特異性NK細胞。

在一個實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為自體免疫細胞，特定言之自體T細胞。在另一實施例中，如上文所述之轉移的免疫細胞為同種異體(或異源)免疫細胞，特定言之同種異體NK細胞。

自個體分離T細胞，特定言之抗原特異性T細胞，例如腫瘤特異性T細胞之方法為此項技術中熟知的(參見例如Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68；Prickett等人, 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678；或Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71)。離體擴增T細胞離體之方法為此項技術中熟知的(參見例如Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68；Prickett等人, 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678；或Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71)。在個體中輸注T細胞之方案，包括輸注前調節療程為此項技術中熟知的(參見例如Rosenberg & Restifo, 2015, Science 348, 62-68；Prickett等人, 2016, Cancer Immunol Res 4, 669-678；或Hinrichs & Rosenberg, 2014, Immunol Rev 257, 56-71)。

在一個實施例中，免疫細胞在CAR免疫細胞療法及CAR T細胞療法之情況下分別為CAR免疫細胞，特定言之CAR T細胞。

如本文所用，CAR免疫細胞療法為授受性細胞療法，其中轉移的細胞為經基因工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之如上文所述之免疫細胞，諸如T細胞或NK細胞。作為癌症治療，CAR免疫細胞授受性轉移至個體旨在增強針對癌細胞之個體免疫反應。

CAR係由在單個融合分子中或在若干個分子中與一或多個信號傳導域相關聯之靶向性部分組成的合成受體。一般而言，CAR之結合部分由單鏈抗體(scFv)之抗原結合域組成，該單鏈抗體包含藉由可撓性連接子接合的單株抗體之輕鏈及可變片段。基於受體或配位體域之結合部分亦得到成功地使用。第一代CAR之信號傳導域通常係來源於CD3ζ或Fc受體γ鏈之細胞質區。已展示第一代CAR成功地重定向T細胞毒性，但其未能活體內提供長期擴增及抗腫瘤活性。因此，已單獨(第二代)或組合地(第三代)添加來自包括CD28、OX-40 (CD134)及4-1BB (CD137)之共刺激分子之信號傳導域以提高經CAR修飾之T細胞之存活率且增加增殖。

因此，在一個實施例中，如上文所述之轉移的T細胞為CAR T細胞。CAR之表現允許T細胞針對所選抗原，諸如在癌細胞表面上表現之抗原重定向。在一個實施例中，轉移的CAR T細胞識別腫瘤特異性抗原。

在另一實施例中，如上文所述之轉移的NK細胞為CAR NK細胞。CAR之表現允許NK細胞針對所選抗原，諸如在癌細胞表面上表現之抗原重定向。在一個實施例中，轉移的CAR NK細胞識別腫瘤特異性抗原。

在一個實施例中，如上文所述之CAR免疫細胞為自體CAR免疫細胞，特定言之自體CAR T細胞。在另一實施例中，如上文所述之CAR免疫細胞為同種異體(或異源) CAR免疫細胞，特定言之同種異體CAR NK細胞。

治療疫苗 根據一個實施例，免疫治療劑為治療疫苗(有時亦稱為治療疫苗)。

如本文所用，治療疫苗經定義為投與至少一種腫瘤特異性抗原(例如合成長肽或SLP)或投與編碼該腫瘤特異性抗原之核酸；投與選擇性地進入腫瘤細胞及/或在腫瘤細胞中複製之重組病毒載體；投與腫瘤細胞；及/或投與經工程改造以呈遞腫瘤特異性抗原且觸發針對此等抗原之免疫反應的免疫細胞(例如樹突狀細胞)。

作為癌症治療，治療疫苗旨在增強針對腫瘤細胞之個體免疫反應。

旨在增強針對腫瘤細胞之個體免疫反應的治療疫苗之實例包括但不限於：基於病毒載體之治療疫苗，諸如腺病毒(例如溶瘤腺病毒(oncolytic adenovirus))、牛痘病毒(例如改良型安卡拉牛痘病毒(modified vaccinia Ankara；MVA))、α病毒(例如塞姆利基森林病毒(Semliki Forrest Virus；SFV))、麻疹病毒、單純疱疹病毒(Herpes simplex virus；HSV)及柯沙奇病毒(coxsackievirus)；合成長肽(SLP)疫苗；及樹突狀細胞疫苗。

化學治療劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種化學治療劑作為抗癌劑。

舉例而言，化學治療劑選自抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物來源之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。

在一個實施例中，待與如上文所述之式(I)之A2AR抑制劑組合的化學治療劑包含以下或由以下組成：抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物來源之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。

抗癌烷基化劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種抗癌烷基化劑作為化學治療劑。

抗癌烷基化劑係指具有抗癌活性之烷基化劑，且術語「烷基化劑」在本文中一般係指在有機化合物之氫原子經烷基取代之烷基化反應中產生烷基的試劑。

抗癌烷基化劑之實例包括氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、黴法蘭(melphalan)、硫酸布他卡因(busulfan)、二溴甘露醇、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(rammustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)及卡莫司汀(carmustine)。

抗癌抗代謝物 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種抗癌抗代謝物作為化學治療劑。

抗癌抗代謝物係指具有抗癌活性之抗代謝物，且術語「抗代謝物」在本文中在廣泛意義上包括干擾正常代謝之物質，及由於其與對活生物體重要的代謝物(諸如維生素、輔酶、胺基酸及醣)結構或功能類似，抑制電子轉移系統以防止產生富含能量之中間物的物質。

抗癌抗代謝物之實例包括甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核糖苷、巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(亦稱為「5-FU」)、喃氟啶(tegafur)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、依諾他濱(enocitabine)、S-1、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)及培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)。較佳地，抗癌抗代謝物選自5-FU、吉西他濱及培美曲塞。

抗癌抗生素 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種抗癌抗生素作為化學治療劑。

「抗癌抗生素」係指具有抗癌活性之抗生素，且「抗生素」在本文中包括由微生物或由部分或完全合成及其衍生物產生；及抑制微生物及其他活生物體之細胞生長及其他功能的物質。

抗癌抗生素之實例包括放線菌素D (actinomycin D)、阿黴素、道諾黴素(daunorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、博萊黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、阿柔比星aclarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、表柔比星(epirubicin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、伊達比星(idarubicin)、西羅莫司(sirolimus)及戊柔比星(valrabicin)。較佳地，抗癌抗生素為阿黴素。

植物來源之抗癌劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種植物來源之抗癌劑作為化學治療劑。

如本說明書中所用之「植物來源之抗癌劑」包括起源於植物之具有抗癌活性之化合物，或藉由向前述化合物施加化學修飾來製備之化合物。

植物來源之抗癌劑之實例包括長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、依託泊苷(etoposide)、索布佐生(sobuzoxane)、多西他賽(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)及長春瑞濱(vinorelbine)。較佳地，植物來源之抗癌劑為多西他賽。

抗癌鉑配位化合物 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種抗癌鉑配位化合物作為化學治療劑。

「抗癌鉑配位化合物」係指具有抗癌活性之鉑配位化合物，且術語「鉑配位化合物」在本文中係指提供呈離子形式之鉑的鉑配位化合物。

較佳鉑化合物包括順鉑；順-二胺二水鉑(O)-離子；氯(二伸乙基三胺)-氯化鉑(II)；二氯(乙二胺)-鉑(II)；二胺(1,1-環丁烷二羧根基)鉑(II) (卡鉑(carboplatin))；螺鉑(spiroplatin)；異丙鉑(iproplatin)；二胺(2-乙基丙二酸根基)鉑(II)；乙二胺丙二酸根基鉑(H)；水(l,2-鉑二環己烷)硫酸絡鉑(II)；水(l,2-鉑二環己烷)丙二酸根基鉑(II)；(1,2-鉑環己烷)丙二酸根基鉑(II)；(4-羧基酞醯根基)(l,2-鉑環己烷)鉑(II)；(l,2-鉑環己烷)-(異檸檬酸根基)鉑(II)；(1,2-鉑環己烷)草酸根基鉑(II)；奧馬鉑(ormaplatin)；四鉑(tetraplatin)；卡鉑、萘達鉑(nedaplatin)及奧沙利鉑。較佳地，抗癌鉑配位化合物選自卡鉑及奧沙利鉑。

化學治療劑之組合 化學治療劑之組合可用作本發明之組合之第二組分。

舉例而言，可使用稱為folfox之組合。Folfox包含氟尿嘧啶(抗代謝物)、奧沙利鉑(鉑化合物)及醛葉酸(化學保護劑)之組合使用。

抗血管生成劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種抗血管生成劑作為抗癌劑。

血管生成，亦即新血管生長在腫瘤之出現及惡性病之發展中起重要作用。抑制血管生成已展示會遏制腫瘤生長及癌細胞轉移。抗血管生成劑之最突出目標為血管內皮生長因子(VEGF)及其受體。若干種其他因子亦令人感興趣，包括整合素、基質金屬蛋白酶及內源性抗血管生成因子。

因此，抗血管生成劑包括VEGF抑制劑、整合素抑制劑及基質金屬蛋白酶抑制劑。

抗血管生成劑之實例包括雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、IMC-18F1、貝伐單抗(Bevacizumab)、塞維-阿法利貝(Ziv-aflibercept)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(Axitinib)、尼達尼布(Nintedanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑帕尼(Pazobanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、凡德他尼(Vandetanib)及沙立度胺(Thalidomide)。在一具體實施例中，抗血管生成劑為VEGF抑制劑，例如雷莫蘆單抗。

多藥耐藥相關蛋白抑制劑 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種多藥耐藥相關蛋白抑制劑作為抗癌劑。

多藥耐藥相關蛋白(MRP/ABCC)為ATP結合卡匣轉運蛋白之子族，該等ATP結合卡匣轉運蛋白能夠針對其濃度梯度將各種有機陰離子化合物主動地泵送跨越質膜。此等蛋白質藉由將各種藥物，包括抗癌藥物運送至細胞外而與多藥耐藥性有關。因此，抑制多藥耐藥相關蛋白可改進抗癌藥物之功效。

多藥耐藥相關蛋白抑制劑之實例包括MRP4/ABCC4之抑制劑、MRP5/ABCC5之抑制劑及MRP8/ABCC11之抑制劑。

放射治療劑 - 輻射療法 在一個實施例中，本發明之組合包括至少一種放射治療劑作為抗癌劑。

「輻射療法」係指一種採用各種輻射，諸如X射線、γ射線、中子射線、電子束、質子束及輻射源治療癌症之方法。其用作癌症治療之一部分以控制或殺滅惡性細胞。在許多類型之癌症中，若其侷限於身體之一個區域，則輻射療法可治癒。其亦可用作輔助療法之一部分，以預防手術移除原發性惡性腫瘤後的腫瘤復發。

輻射療法之三個主要分類為：外射柱輻射療法(EBRT或XRT)；近接療法或密閉源輻射療法；及全身性放射同位素療法(RIT)或非密閉源放射療法。差異係關於輻射源之位置；外部為在身體外，近接療法使用準確地置放在治療區域中之密閉放射源，且利用輸注或口服攝取給予全身性放射同位素。顆粒療法為外射柱輻射療法之特殊情況，其中顆粒為質子或較重離子。輻射可由線性加速器遞送。

全身性放射同位素療法(RIT)為一種靶向療法之形式。靶向可歸因於同位素，諸如放射性碘之化學特性，該同位素由甲狀腺特異性地吸收，比其他身體器官好一千倍。靶向亦可藉由將放射性同位素連接至另一分子或抗體以將其導引至目標組織，從而形成放射醫藥劑來達成。

為了增強癌症之放射敏感性，放射敏化劑可在輻射療法期間投與。放射敏化劑之實例包括：順鉑、尼莫唑(Nimorazole)及西妥昔單抗(Cetuximab)。

因此，在一個實施例中，放射治療劑選自密閉輻射源、放射性同位素、放射醫藥劑、放射敏化劑及適用於輻射療法療程之類似藥劑。

在另一實施例中，本發明亦提供如上文所述之A2AR抑制劑與輻射療法(由外射柱輻射或X射線輻射執行之輻射療法)、近接療法及全身性放射同位素療法組合之用途。

包含投與其他醫藥學上活性成分之方法 在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之抗癌劑。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之抗癌劑，較佳為帕博利珠單抗。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之免疫治療劑。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之檢查點抑制劑，較佳為PD-1、PD-L1、CTLA-4或TIGIT之抑制劑或其任何混合物。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之產腺苷酶抑制劑，較佳為至少一種CD39之抑制劑，諸如ARL67156及POM-1。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之化學治療劑。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之抗癌抗生素，諸如阿黴素。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及投與至少一種如上文所定義之抗癌鉑配位化合物，諸如奧沙利鉑。

在一個實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物以及投與至少一種如上文所定義之免疫治療劑及至少一種如上文所定義之化學治療劑。

在一具體實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物、至少一種如上文所定義之檢查點抑制劑及至少一種如上文所定義之化學治療劑。

在一具體實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物、至少一種PD-L1、CTLA-4或TIGIT之抑制劑及至少一種如上文所定義之化學治療劑。在一具體實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物、至少一種如上文所定義之檢查點抑制劑及至少一種。在一具體實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物、至少一種如上文所定義之PD-L1、CTLA-4或TIGIT之抑制劑及至少一種如上文所定義之抗癌抗生素，諸如阿黴素。

在一具體實施例中，本發明之方法包含投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物及至少兩種如上文所定義之檢查點抑制劑。在一具體實施例中，本發明之組合包含有包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑的醫藥組合物、至少一種如上文所定義之PD-L1之抑制劑及至少一種如上文所定義之TIGIT之抑制劑。

進一步包含醫藥學上活性化合物之醫藥組合物 本發明進一步係關於一種投與包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑及其他醫藥學上活性化合物之組合的醫藥組合物的方法。

本發明進一步係關於一種包含至少一種如上文所定義之A2AR抑制劑及其他醫藥學上活性化合物之組合的醫藥組合物。

在一個實施例中，醫藥組合物包含： (a)至少一種A2AR抑制劑， (b)至少一種抗癌劑，及 (c)至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

在一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含： (a)至少一種A2AR抑制劑，其為硫代胺基甲酸酯衍生物，更佳為式(I)之硫代胺基甲酸酯衍生物

或如上文所定義之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； (b)至少一種如上文所定義之抗癌劑，諸如免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑或其任何組合，及 (c)至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑。

熟習此項技術者將清楚用於製備投與形式之至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。

尤其，包含本發明之組合的醫藥組合物可視情況含有該等非活性物質，其常用於醫藥調配物，諸如共溶劑、脂質載劑、抗氧化劑、界面活性劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑(或保存劑)、等張劑、穩定劑、成粒劑或黏合劑、沈澱抑制劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑或填充劑、吸附劑、分散劑、懸浮劑、增積劑、釋放劑、甜味劑、調味劑及其類似物。

在一較佳實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之共溶劑。較佳地，共溶劑選自辛酸、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、乙醇、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇及其混合物。在一具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含辛酸及/或PEG。有利地，當組合物包含PEG作為共溶劑時，PEG具有低分子量，較佳地，PEG為PEG400。在一替代實施例中，當組合物包含PEG時，其具有中等分子量，較佳地PEG 2000。

在一具體實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之脂質載劑。在一較佳實施例中，脂質載劑為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。此賦形劑對應於由Gattefossé (Saint-Priest - France)製造之Gelucire^® 44/14。此賦形劑亦根據以下參考文獻為已知的：月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯NF/USP (NF：國民處方集；USP：美國藥典)；月桂醯基聚乙烯二醇-32甘油酯EP (歐洲藥典)；氫化椰子PEG-32酯(INCI)；CAS編號57107-95-6。Gelucire^® 44/14對應於由單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯及月桂酸(C₁₂ )之PEG-32單酯及二酯構成之明確限定的多組分物質構成。Gelucire^® 44/14之熔點介於42.5℃至47.5℃之範圍內(平均值為44℃)，且親水性/親脂性平衡(HLB)值為14。

在一個實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物進一步包含一或多種抗氧化劑；較佳地，該抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E；更佳地，抗氧化劑為BHT。

在一些實施例中，添加界面活性劑，諸如聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(20、80等)、泊洛沙姆(188、407等)、普洛尼克多元醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單醚(TWEEN^® -20、TWEEN^® -80等)、維生素E TPGS (維生素E聚乙二醇丁二酸酯)、克列莫佛RH40 (聚乙二醇40氫化蓖麻油)、克列莫佛EL (聚乙二醇35氫化蓖麻油)、聚乙二醇660 12-單硬脂酸酯、solutol HS15 (聚氧乙烯化12-羥基硬脂酸)、labrasol (辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯)、labrafil M1944 (油醯基聚乙二醇-6甘油酯)。

在一些實施例中，添加乳化劑，諸如卡波姆、角叉菜膠、羊毛脂、卵磷脂、礦物油、油酸、油醇、果膠、泊洛沙姆、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、三乙醇胺、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯。較佳乳化劑為例如泊洛沙姆、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯及丙二醇單辛酸酯。

在一些實施例中，添加pH調節劑，諸如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鉀、葡甲胺、碳酸鈉、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、丁二酸及蘋果酸。

在一些實施例中，添加保存劑以延緩微生物生長。適用於與本發明一起使用的保存劑包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化十八烷基二甲基苯甲基銨、苯紮鹵銨(例如苯紮氯銨、苯紮溴銨及苯紮碘銨)、氯化六羥季銨，及對羥苯甲酸烷基酯諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇及3-戊醇。

在一些實施例中，添加有時稱為「穩定劑」之等張劑，且其包括多元糖醇，例如三元醇或更高碳數糖醇，諸如丙三醇、赤藻糖醇、***糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇。穩定劑係指廣泛類別之賦形劑，其功能可在增積劑至添加劑之範圍內，該添加劑使治療劑溶解或有助於防止變性或黏附於容器壁上或有助於抑制活性成分之沈澱、顆粒生長或聚結。典型穩定劑可為多元糖醇(上文列舉)；胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-***酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如乳糖、海藻糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌肉肌醇、半乳糖醇、甘油及其類似物，包括環醇，諸如肌醇；聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(例如具有10個殘基或更少之肽)；蛋白質，諸如人類血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽或羥基丙基甲基纖維素乙酸鹽丁二酸鹽；羧甲基纖維素(Na/Ca)；單醣，諸如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；雙醣，諸如乳糖、麥芽糖、蔗糖及三醣，諸如棉子糖；多醣，諸如聚葡萄糖；聚乙二醇甲醚-嵌段-聚(D-L-交酯)共聚物；聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1。較佳穩定劑為例如甘油；聚乙二醇；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽或羥基丙基甲基纖維素乙酸鹽丁二酸鹽；羧甲基纖維素(Na/Ca)；聚乙二醇甲醚-嵌段-聚(D-L-交酯)共聚物；及聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1。

在一些實施例中，添加崩解劑，諸如合成物，如乙醇酸澱粉鈉、交叉普維酮、交叉羧甲基纖維素鈉、kollidon CL及天然來源，諸如刺槐豆膠及其類似物。

在一些實施例中，添加稀釋劑(或填充劑)，諸如右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、山梨糖醇、蔗糖、磷酸氫鈣、脫水硫酸鈣、澱粉及其類似物。

在一些實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物呈錠劑形式，且添加製錠賦形劑，諸如成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、滑動劑、稀釋劑、吸附劑及其類似物。

在一些實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物呈膠囊形式，其中膠囊殼由明膠或由非動物來源之產物(諸如纖維素)及其衍生物(諸如羥基丙基甲基纖維素)構成。膠囊殼中可包括其他成分，諸如聚乙二醇，以用作塑化劑；顏料，諸如二氧化鈦或氧化鐵，以提供不透明性及色差；潤滑劑，諸如巴西棕櫚蠟；膠凝劑，諸如角叉菜膠，及濕潤劑，諸如月桂基硫酸鈉。在一個實施例中，包含本發明之組合的醫藥組合物經調配為膠囊，其中該膠囊殼由明膠構成，且其中膠囊殼中視情況包括額外組分，諸如聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。

藉助於非限制性實例，包含組合之醫藥組合物可呈適合於經口投與、非經腸投與(諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、局部投與(包括眼部)、直腸投與、藉由吸入投與、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等投與之形式。熟習此項技術者將清楚該等適合的投與形式，其視投與方式可為固體、半固體或液體，以及用於其製備之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑；參考Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。

組合物可經調配以提供其中所含之一或多種活性化合物的快速、持續或延遲釋放。

根據一個實施例，包含組合的醫藥組合物呈經調適用於經口投與之形式。經調適用於經口投與之形式可為固體、半固體或液體。該等形式之一些較佳但非限制性實例包括液體、糊狀或固體組合物，且更特定言之錠劑、經調配用於延時或持續釋放的錠劑、膠囊(包括軟及硬明膠膠囊)、丸劑、糖衣藥丸、***錠、藥囊、扁囊劑、粉末、液體、凝膠、糖漿、漿料、酏劑、乳液、溶液及懸浮液。

根據另一實施例，包含組合之醫藥組合物呈經調適用於注射，尤其藉由靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸膜內、皮下、透皮注射或輸注向個體注射的形式。

本發明之醫藥組合物之無菌可注射形式包括無菌可注射溶液及無菌封裝粉末(其通常在使用之前復原)以用於以推注形式投與及/或以用於連續投與。

本發明之醫藥組合物之無菌可注射形式可為溶液或水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒醫藥學上可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化型式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。

根據另一實施例，包含本發明之組合的醫藥組合物呈經調適用於局部投與之形式。經調適用於局部投與之形式之實例包括但不限於液體、糊狀物或固體組合物，且更特定言之水溶液、液滴、分散體、噴霧劑、軟膏、乳膏、乳液、微膠囊、微米顆粒或奈米顆粒、聚合貼片或受控釋放貼片及其類似形式。

根據另一實施例，包含本發明之組合的醫藥組合物呈經調適用於直腸投與之形式。經調適用於直腸投與之形式之實例包括但不限於栓劑、微灌腸劑、灌腸劑、凝膠、直腸泡沫、乳膏、軟膏及其類似形式。

根據另一實施例，包含本發明之組合的醫藥組合物呈經調適用於藉由吸入投與之形式。經調適用於藉由吸入投與之形式之實例包括但不限於氣霧劑。

本發明之醫藥製劑較佳呈單位劑型，且可適當封裝於例如盒、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿中或任何其他適合單劑量或多劑量固持器或容器(其可恰當貼標籤)中；視情況伴有含有產品資訊之一或多個散頁資料及/或使用說明書。

進一步包含醫藥學上活性化合物之醫藥組合物之療程及劑量 在本發明之上下文中，如下文進一步概述，在類似或不同劑型下，在同一投與部位處或在不同投與部位處，A2AR抑制劑及抗癌劑之投與可同時或時間錯開進行，其中投與之時序類似或不同(亦即，各組分之投與次數類似或不同)。

為確保由A2AR抑制劑及抗癌劑誘發之個別機制不會不利地彼此影響，抗癌劑及A2AR抑制劑較佳在時間上分開(以時間錯開方式)，亦即依序投與，及/或在不同投與部位投與。此意謂A2AR抑制劑可例如在抗癌劑之前、同時或之後投與，或反之亦然。替代地或另外，A2AR抑制劑及抗癌劑可在不同投與部位或在同一投與部位投與，較佳地，以時間錯開的方式投與時。

在一個實施例中，A2AR抑制劑在如上文所述之免疫治療劑之前及/或同時投與。在一個實施例中，免疫治療劑為檢查點抑制劑，且A2AR抑制劑應在投與如上文所述之檢查點抑制劑當天之前或在同一天投與。

在一個實施例中，A2AR抑制劑應在如上文所述之免疫治療劑之前及/或同時投與，且在此後持續投與。

在一個實施例中，A2AR抑制劑應在如上文所述之免疫治療劑之前或同時投與，且隨後在此後投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在另一實施例中，A2AR抑制劑應在如上文所述之免疫治療劑之前或同時投與，且隨後在此後投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週。在另一實施例中，A2AR抑制劑應在如上文所述之免疫治療劑之前或同時投與，且隨後在此後投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個月。

在一個實施例中，免疫治療劑為檢查點抑制劑，且A2AR抑制劑應在該檢查點抑制劑之前或同時投與。在一個實施例中，免疫治療劑為檢查點抑制劑，且A2AR抑制劑應在該檢查點抑制劑之前或同時投與，且在此後持續投與。在一個實施例中，免疫治療劑為檢查點抑制劑，且A2AR抑制劑應在該檢查點抑制劑之前或同時投與，且隨後在此後投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週。

視待預防或治療之病況及投與形式而定，本發明之組合可分成一或多次日劑量以單次日劑量形式投與。

根據一個實施例，應投與治療有效劑量之如上文所述之A2AR抑制劑以用於治療有需要之個體之癌症，其中該A2AR抑制劑與抗癌劑，諸如免疫治療劑組合使用。因此，在一個實施例中，本發明之醫藥組合或分裝部分之套組包含治療有效劑量之如上文所述之A2AR抑制劑及治療有效劑量之如上文所述之抗癌劑。

應理解，A2AR抑制劑及抗癌劑之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內來決定。任何特定個體之比劑量將視多種因素而定，諸如待治療之癌症；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；及醫學技術中熟知之類似因素。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為介於約0.01毫克/公斤體重(mg/kg)至約5 mg/kg、較佳地約0.08 mg/kg至約3.3 mg/kg、更佳地約0.15 mg/kg至約1.7 mg/kg之範圍內的劑量。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為介於約0.01毫克/公斤體重/天(毫克/公斤/天)至約5毫克/公斤/天、較佳地約0.08毫克/公斤/天至約3.3毫克/公斤/天、更佳地約0.15毫克/公斤/天至約1.7毫克/公斤/天之範圍內的劑量。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為介於約1 mg至約500 mg、較佳地約5 mg至約200 mg、更佳地約20 mg至約320 mg之範圍內的劑量。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為介於每次投與約1 mg至約500 mg、較佳地每次投與約5 mg至約200 mg、更佳地每次投與約10 mg至約100 mg之範圍內的劑量。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為介於約1 mg至約500 mg、較佳地約5 mg至約200 mg、更佳地約10 mg至約100 mg之範圍內的日劑量。

在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為待以一次、兩次、三次或更多次投與的日劑量。在一個實施例中，個體為哺乳動物，較佳為人類，且A2AR抑制劑之劑量，較佳地治療有效劑量為待以一或兩次投與的日劑量。

進一步包含醫藥學上活性化合物之醫藥組合物之用途 本發明之另一目標為本發明之組合作為醫藥之用途。因此，在一個實施例中，本發明提供本發明之組合用於製造醫藥之用途。尤其，本發明提供本發明之醫藥組合物或本發明之套組用於製造醫藥之用途。

尤其，本發明提供本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組，其用於治療及/或預防癌症。

在一個實施例中，本發明係關於癌症之治療及/或預防，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組。

本發明進一步提供本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組用於製造用於治療及/或預防癌症之醫藥的用途。

本發明亦提供一種延遲患者體內癌症發作之方法，其包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組。

此項技術中已知各種癌症。可使用本發明方法治療之癌症包括實體癌症及非實體癌症，尤其良性及惡性實體腫瘤以及良性及惡性非實體腫瘤。癌症可為轉移性或非轉移性的。癌症可為家族性或偶發性的。

在一個實施例中，待根據本發明治療之癌症為實體癌症。如本文所用，術語「實體癌症」涵蓋形成離散腫瘤塊之任何癌症(亦稱為惡性病)，與在不形成腫塊的情況下擴散地浸潤組織之癌症(或惡性病)相反。

實體腫瘤之實例包括但不限於：膽道癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、乳癌、類癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、上皮內贅瘤(包括鮑文氏病及佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、口腔癌(包括鱗狀細胞癌)、卵巢癌(包括由上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間葉細胞產生者)、胰臟癌、***癌、直腸癌、腎癌(包括腺癌及威爾姆斯腫瘤)、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)、皮膚癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌及鱗狀細胞癌)、睾丸癌(包括生殖腫瘤(精原細胞瘤，及非精原細胞瘤，諸如畸胎瘤及絨毛膜癌))、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌(包括甲狀腺癌及髓質癌)及泌尿上皮癌。

在另一實施例中，待根據本發明治療之癌症為非實體癌症。非實體腫瘤之實例包括但不限於血液贅瘤。如本文所用，血液贅瘤為包括淋巴病症、骨髓病症及AIDS相關白血病之技術術語。

在一具體實施例中，癌症係選自乳癌、類癌、子子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、腎癌、胃癌、甲狀腺癌及泌尿上皮癌。

在一具體實施例中，癌症為乳癌。在一具體實施例中，癌症為類癌。在一具體實施例中，癌症為子宮頸癌。在一具體實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一具體實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一具體實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一具體實施例中，癌症為頭頸癌。在一具體實施例中，癌症為肝癌。在一具體實施例中，癌症為肺癌。在一具體實施例中，癌症為黑素瘤。在一具體實施例中，癌症為卵巢癌。在一具體實施例中，癌症為胰臟癌。在一具體實施例中，癌症為***癌。在一具體實施例中，癌症為腎癌。在一具體實施例中，癌症為胃癌。在一具體實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一具體實施例中，癌症為泌尿上皮癌。

在另一具體實施例中，癌症選自由以下組成之群：白血病及多發性骨髓瘤。

在一個實施例中，本發明係關於如本文在上文所定義之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組，其用於免疫療法，較佳地用作癌症免疫療法。

在一個實施例中，本發明係關於一種免疫療法，較佳地癌症免疫療法之方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組。

本發明進一步提供本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組用於製造用於進行免疫療法，較佳地癌症免疫療法之醫藥的用途。

在一個實施例中，本發明係關於本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組用於增加癌細胞之免疫識別及破壞的用途。

在一個實施例中，本發明係關於一種增加癌細胞之免疫識別及破壞之方法，其包含向有需要之哺乳動物物種投與治療有效量之本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組。

本發明進一步提供本發明之組合、醫藥組合物或分裝部分之套組用於製造用於增加癌細胞之免疫識別及破壞之醫藥的用途。

較佳地，患者為溫血動物，更佳地人類。

在一個實施例中，接受如本文所述之A2AR抑制劑的患者亦接受免疫療法、化學療法、放射療法或其組合。

在一個實施例中，個體對免疫療法具有耐藥性。在一個實施例中，個體對癌症免疫療法具有耐藥性。

在一個實施例中，個體對化學療法具有耐藥性。在一個實施例中，個體對癌症化學療法具有耐藥性。

在一個實施例中，個體對放射療法具有耐藥性。在一個實施例中，個體對癌症放射療法具有耐藥性。

本發明亦係關於式(I)化合物，其如上文關於療法與如上文所定義之抗癌劑，尤其免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑或其任何組合組合之用途所定義。

本發明亦係關於式(I)化合物，其如上文關於藉由免疫療法、化學療法、放射療法或其組合治療之患者中之用途所定義。

因此，本發明亦係關於一種治療對抗癌劑具有耐藥性之個體之癌症的方法，其包含向患者投與如上文所定義之式(I)化合物及該抗癌劑。在一個實施例中，該抗癌劑為免疫療法、化學療法、放射療法或其組合。

本發明進一步係關於一種增加個體對抗癌劑之治療反應的方法，其包含向患者投與如上文所定義之式(I)化合物。在一個實施例中，該抗癌劑為免疫療法、化學療法、放射療法或其組合。

本發明亦係關於如上文關於療法與如上文所定義之式(I)化合物組合之用途所定義的抗癌劑。

附圖簡要說明

圖 1 展示研究示意圖。縮寫：BID=每日兩次；MTD=最大耐受劑量；QD=每日一次；RP2D=建議的第2階段劑量

圖 2A-D 展示用於劑量遞增階段之評估之排程。縮寫：AE=不良事件，C1D1=第1週期第1天，C1D8=第1週期第8天等，CT=電腦化斷層掃瞄，ECG=心電圖，ECOG=東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group)，EOT=治療結束，FU=追蹤，IP=研究產品，MRI=磁共振成像，pCREB=環狀單磷酸腺苷反應元件結合蛋白磷酸化 a EOT評估在最後一次劑量之化合物8a之後7天內進行 b 在最後一次劑量之後每8週(±7天)電話呼叫，持續6個月，且在此後每12週(±14天)直至撤銷同意書或開始新抗癌療法為止 c 生命體徵在給藥前30分鐘內及在用化合物8a在C1D1、C1D8、C1D15及C1D21給藥後90分鐘內獲得。 d C1D1之身體檢查及ECOG評價在C1D1問診之前至多7天進行。 e 在篩選時，僅1個ECG針對局部讀取獲得。在C1D1、C1D8、C1D15及C1D21，ECG在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。在C2D1、C3D1，在給藥前獲得一式三份的ECG。在EOT時，一式三份ECG在EOT問診時在任何時間獲得。對於C4D1及後續週期，與給藥無關，在問診時獲得僅1個ECG。 f 部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法(亦即多門控獲取)在篩選時C2D1 (±7天)、後續每8週(±7天)及在EOT與30天的追蹤問診之間進行 g 在各循環中在第1天臨床實驗室測試及尿分析在問診之前至多72小時進行。 h 隔夜保持視情況存在 i 用於PK分析之血液樣品在以下時間點下獲得： C1D1：給藥前及在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小時 C1D8：給藥前 C1D15：給藥前及在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C2D1：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C3D1：給藥前 j 存在2種類型之PD取樣(pCREB=PD1及細胞激素=PD2)

用於藥效動力學分析之血液樣品在以下時間點下獲得：篩選(在第-28天與第-1天之間) C1D1：給藥前及給藥之後2、6、12及24小時 C1D15：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C2D1：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C3D1：給藥前 k 在篩選期(第-28天至第-1天)期間的任何時間進行治療前生檢。若未投與介入抗癌療法，則在登記至研究中之前1個月內獲得的現有生檢可接受。在C2D1之前，C1D21與C1D27之間發生一次治療生檢。 l 評估腫瘤狀態之CT及/或MRI掃描在基線(在篩選期間)且自C1D1開始直至EOT為止每8週獲得。 m 在具有潛在生育潛能之女性中：根據當地常見做法，在篩選時進行血清妊娠測試且在此後進行血清或尿液試紙測試。若適用，則尿液妊娠測試在給藥之前進行 n 探索性分析之血清樣品在篩選時及在C1D1、C1D8、C1D15、C2D1及C3D1給藥前獲得

圖 3 展示兩名患者之部分反應。圖 3A 展示患有mCRPC (轉移性去勢抵抗性***癌)之67歲男性中之部分反應。患者已記錄在激素療法及兩條線化學療法之後惡化。他接受80 mg BID之化合物8a單一療法。他在療法之16週時的第二次疾病評估展示RECIST之部分反應，減少41%。患者亦報導骨痛減少。圖 3B 展示患有BRAF野生型皮膚黑色瘤之67歲男性中之部分反應。患者已接受兩條線免疫療法：帕博利珠單抗隨後伊匹單抗，記錄進行性疾病。他接受160 mg BID之化合物8a單一療法。在療法16週之後，觀測到部分反應，其中目標病變之尺寸減小44%且疼痛及淋巴水腫減少。

圖 4 展示分析之基本原理及分析讀取結果。在周邊血液淋巴球中，A2AR促效劑CGS-21680 (CGS)在絲胺酸133處誘導CREB之磷酸化(pCREB)，而化合物8a劑量依賴性地抑制由CGS誘導之pCREB。經由流式細胞量測術(MeFI pCREB)估算各刺激條件、問診及時間點的pCREB之程度。針對每次問診及時間點呈現用CGS刺激量測之pCREB與零(DMSO)條件(pCREBCGS nMeFI)之比率。

圖 5 展示以20 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值(geomean) ±SD呈現。

圖 6 展示以20 mg QD投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。

圖 7 展示以40 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。

圖 8 展示以40 mg QD投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值 ± SEM呈現。

圖 9 展示以40 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。

圖 10 展示以40 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。

圖 11 展示以80 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。

圖 12 展示以80 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。

圖 13 展示以160 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。

圖 14 展示以160 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。

圖 15 展示以20 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。

圖 16 展示以20 mg QD投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。

圖 17 展示以40 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。

圖 18 展示以40 mg QD投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。

圖 19 展示以40 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。

圖 20 展示以40 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。

圖 21 展示以80 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。對於個體01-006，ENA-78之T6及T12結果自分析排除。

圖 22 展示以80 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。

圖 23 展示以160 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。

圖 24 展示以160 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。

圖 25 展示IO-001患者中之CGS靶向性分析物之概述。刺激後分析物分泌之變化百分比的熱圖。深紅：與LPS相比，在LPS+CGS中含量增加＞30%的分析物。深藍：與LPS相比，在LPS+CGS中含量減少＞30%的分析物。

圖 26 展示在第1天QD (左)及BID (右)群組之代表性平均母體(化合物8a；上圖)及代謝物(化合物77；下圖)血漿濃度概況，展示擬平行行為。

圖 27 展示在第1天(上圖)及在第15天(下圖) QD群組之化合物8a血漿濃度對比時間概況。

圖 28 展示在第1天(上圖)及在第15天(下圖) BID群組之化合物8a血漿濃度對比時間概況。

實例參考以下實例將更好地理解本發明。此等實例打算代表本發明之特定實施例，並且不打算限制本發明之範疇。

使用以下縮寫： BHT：丁基化羥基甲苯 BID：每日兩次(亦即一天兩次) ca.：大約 CR：完全反應者 DMSO：二甲亞碸 EDTA：乙二胺四乙酸 FeSSIF：飽腹狀態模擬腸液 HPLC：高效液相層析 LC-MS：液相層析-質譜分析 mAb：單株抗體 mg：毫克 MS：質譜分析 PBS：磷酸鹽緩衝鹽水 PEG：聚乙二醇 QD：每日一次(亦即一天一次) Q3D：每3日一次(亦即每3天) rpm：轉/分鐘 TGI：腫瘤生長抑制 TILs：腫瘤浸潤性淋巴細胞 UV：紫外線 µL：微升 % v/v：百分比體積比組合物總體積 % w/w：百分比重量比組合物總重量 AE 不良事件 ALK 退行性淋巴瘤激酶 ALT 丙胺酸轉胺酶 AMP 單磷酸腺苷 AST 天冬胺酸轉胺酶 AUC 濃度-時間曲線下之面積 BID 每日兩次 BNP 腦尿鈉肽或B型尿鈉肽 CA 權責機構 CNS 中樞神經系統 CREB 環狀AMP反應元件結合蛋白 CT 電腦化斷層掃瞄 CTCAE 不良事件之普通術語標準 CTLA-4 細胞毒性T淋巴球相關抗原4 DLT 劑量限制性毒性 ECG 心電圖 ECOG 東部腫瘤協作組 eCRF 電子病例報告表 EGFR 表皮生長因子受體 EOT 治療結束 FDA 美國食品與藥物管理局 HIV 人類免疫缺乏病毒 ICF 知情同意書 ICH 國際協調委員會 IEC 獨立倫理委員會 ILM 研究者實驗室手冊 IP 研究產品 IRB 機構審查委員會 LD 最長直徑 mAb 單株抗體 MRI 磁共振成像 MTD 最大耐受劑量 ORR 客觀反應率 OS 總存活率 pCREB 環狀AMP反應元件結合蛋白磷酸化 PCWG3 ***癌工作第3組 PD 藥效動力學 PD-1 計劃性細胞死亡-1 PK 藥物動力學 PR PR間隔；亦即，心臟電週期中之p波開始與r波結束之間的時間之量測值 QD 每日一次 QRS QRS間隔；亦即，心臟電週期中q波開始與s波結束之間的時間之量測值 QT QT間隔；亦即，心臟電週期中q波開始與t波結束之間的時間之量測值 QTcB 使用Bazett公式校正之QT間隔 QTcF 使用Fridericia公式校正之QT間隔RECIST實體腫瘤之療效評價標準 RP2D 建議的第2階段劑量 SA 安全性分析集 SAE 嚴重不良事件 TME 腫瘤微環境 ULN 正常上限 UK 英國 US 美國

1. 化合物 式(I)化合物如PCT/EP2018/058301中所述製備。醫藥組合物如PCT/EP2019/074208中所述製備。醫藥組合物之藥理學特性如PCT/EP2019/074208中所述在臨床前研究中測試。包含其他醫藥學上活性化合物之醫藥組合物的藥理學特性描述於PCT/EP2019/074208中。

化合物8a及其代謝物化合物77如PCT/EP2018/058301中所述製備。

化合物8A展示於上表 1 中，且化合物77展示於上表 1 中。

化合物 8a (MW: 604.65) (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

化合物 77 (MW: 620.65) 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮

後續實例中所用之調配物概述如下

2. 化合物 8a 在患有晚期實體腫瘤之患者中之首次人體內研究 2.1. 研究目標及終點 研究之目標及終點顯示於表 2 中。表 2

目標	終點
主要 • 為了界定化合物8a在患有晚期實體腫瘤之患者中之最大耐受劑量(MTD)及建議的第2階段劑量(RP2D) • 為了表徵如藉由AE及DLT所量測之化合物8a之安全性及耐受性	• 引起中斷、死亡、心電圖(ECG)異常及臨床上重要的實驗室異常之AE、SAE、DLT、AE之發生率
次要 • 為了評估化合物8a在血液中之藥物動力學(PK)	• 在各劑量下化合物8a及其代謝物化合物77之血漿濃度
• 為了評估化合物8a之抗腫瘤活性	• 根據實體腫瘤之療效評價標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors；RECIST) v1.1在24週、36週及48週時的客觀反應率(ORR)、總體反應持續時間、無發展存活率
探索性 • 為了藉由在用脂多醣及A_2A R促效劑離體刺激之後分析血液樣品中之環單磷酸腺苷(AMP)反應元件結合蛋白(CREB)磷酸化(pCREB)及細胞激素及趨化激素分泌來評估化合物8a之藥效動力學(PD)活性 • 為了探索在治療之前且在IP投與之後腫瘤及周邊血液中之血漿PK、安全性、功效及各種PD生物標記量測值的關聯 • 為了評估化合物8a之抗腫瘤活性	• 在各劑量下pCREB、細胞激素及趨化激素之血液含量 • 周邊血液中之血漿PK與相關PD生物標記之關聯的相關性/量測值 • 探索性生物標記在腫瘤及周邊血液中的自基線之變化 • 相關生物標記之預治療程度的抗腫瘤活性之彙總量測值；相關生物標記中之抗腫瘤活性與自基線之變化(或變化百分比)之關聯之相關性/量測值 • 總存活率

1.1. 總體研究設計及計劃 此多中心、開放標籤、首次人體內、劑量遞增I/Ib階段臨床研究經設計以評價化合物8a在患有晚期實體腫瘤之患者中之安全性及耐受性、MTD、RP2D、PK、藥效動力學(PD)及抗腫瘤活性。

研究計劃以2份進行(圖 1 )。第一份研究為劑量遞增階段以測定MTD及RP2D，以及化合物8a在患有晚期惡性病之患者中之安全性。研究之後續擴展階段將進一步探索化合物8a在患有以RP2D治療之所選癌症類型之患者中之安全性、PK及PD參數及抗腫瘤活性。

根據RECIST v1.1在整個治療期期間每8週評估針對化合物8a之腫瘤反應。

藥物動力學及PD測試在治療期期間在本文件中稍後指示之指定時間進行。

治療結束(EOT)經定義為做出決定且記錄為無論任何原因永久性地中斷患者之治療的日子。

1.2. 起始劑量及給藥時程之基本原理 此首次人體內研究之化合物8a之起始劑量基於先前在PCT/EP2019/074208中所述之非臨床安全性及藥理學資料而測定。

來自嚙齒動物及非嚙齒動物物種之毒理學結果用於指導安全的人類起始劑量之選擇。自在狗中之28天毒性研究中之最高非嚴重毒性劑量(100毫克/公斤/天)且使用安全係數6 (最高非嚴重毒性劑量的1/6)看出，經計算安全的人類起始劑量之結果為540毫克/天。在小鼠中之28天毒性研究中未確定10%嚙齒動物中之嚴重毒性劑量，但用所測試之最低劑量(40毫克/公斤/天) 取代10%嚙齒動物中之嚴重毒性劑量導致人類之起始劑量為20毫克/天。基於非臨床藥理學研究，與小鼠模型中之功效有關的濃度-時間曲線下之面積(AUC)經測定為100 ng.h/mL。

為了確保充分的患者安全性同時限制向患者投與次治療劑量之可能性，20毫克/天之化合物8a之起始劑量被視為適當的。此劑量接近經估算之有效AUC且大約為在以100毫克/公斤/天給藥結束時之該組平均AUC的5%。20毫克/天之化合物8a之此建議首次人體內起始劑量被認為適合於確保充分的患者安全性，同時限制向患有晚期癌症之患者投與次治療劑量之可能性。

因為在人類中所估算之半衰期為約3小時，但化合物8a在A2AR上之滯留時間可能較長，因此前3個群組中之患者用每日一次(QD) 20、40或80 mg重複劑量治療，以安全地獲得人類藥物動力學(PK)之早期評價及滯留時間之估算。此後，考慮到在人類中所估算之短半衰期，在後續群組中將給藥遞增至每日兩次(BID)時程，以將血漿濃度恆定地維持為高於化合物8a之潛在的治療性含量。

1.3. 劑量遞增階段 總共21名患者參與研究且完成DLT評估。在3或4名患者之群組中治療患者。劑量遞增部分中之治療之前28天(亦即第1週期)為DLT之評價時段(DLT時段)。

基於化合物8a在患者中之耐受性及安全性，進入進行中之群組之下一劑量及/或額外的患者的登記已計劃根據以下存在：

• 若3或4名初始經治療之患者中有0人在4週之DLT時段(28天)期間經歷DLT，則劑量遞增存在。

• 若3或4名初始經治療之患者中有1人在DLT時段期間經歷DLT，則對於總共6至8名以相同劑量治療之患者，登記額外的3或4患者；若該群組中未見到額外的DLT，則遞增發生。

• 若2名或更多名以一劑量經治療之患者在DLT時段期間經歷DLT，則該劑量及劑量遞增之登記停止。若至少6名患者已經以先前較低劑量治療，則此較低劑量被視為MTD。若少於6名患者已經以該先前較低劑量治療，則登記更多患者以評價該較低劑量下之至少6名患者。

化合物8a之劑量為一天一次20、40及80 mg及一天兩次80及160 mg。

儘管如上文所述計劃劑量遞增，但未觀測到所用劑量之DLT。

最大耐受劑量 MTD經定義為至少6名可評價患者中有≤1名經歷DLT的最高劑量。

最大投與劑量 最大投與劑量經定義為至少2名或更多名患者經歷DLT以使得另一劑量遞增不發生之最高劑量。

因為未觀測到所用劑量之DLT，所以針對化合物8a之此研究中所用之劑量中無一者被發現為最大投與劑量。

劑量限制性毒性 DLT經定義為治療相關毒性，亦即被視為可能地、很可能或明確地與化合物8a相關。毒性根據不良事件常用術語標準(CTCAE) 5.0版分級及記錄。

明確與治療不相關之不良事件不考慮用於DLT之定義-實例為由第三人造成之損傷。當關於AE是否與潛在疾病或與IP相反之另一原因有關存在分岐時，採用最保守的方法，且AE被視為與治療相關。

發現化合物8a單一療法具有良好耐受性，其中無治療中出現之不良事件高於2級，且未觀測到劑量限制性毒性(表 3 )。被視為至少可能地與治療有關之最常見的不良事件為疲乏、轉胺酶升高、食慾下降及腹瀉。在一名患者中觀測到無症狀間質性肺炎(表 4 )。表 3

治療中出現之不良事件 (n=21)	藥物相關	任何屬性
	患者數(%)
任何等級	15 ( 71.4%)	21 (100.0%)
1-2 級	15 ( 71.4%)	21 (100.0%)
3-4 級	0 ( 0.0%)	8 ( 38.1%)
5 級	0 ( 0.0%)	0 ( 0.0%)
導致中斷	0 ( 0.0%)	2 (9.5%)

表 4

藥物相關 TEAE (1-2 級 ) ， n=21	患者數 (%)
疲乏	6 ( 28.6%)
丙胺酸轉胺酶增加	4 ( 19.0%)
食慾下降	4 ( 19.0%)
天冬胺酸轉胺酶增加	3 ( 14.3%)
腹瀉	3 ( 14.3%)
γ-麩胺醯基轉移酶增加	2 ( 9.5%)
血液鹼性磷酸酶增加	1 ( 4.8%)
高膽紅素血症	1 ( 4.8%)
便秘	1 ( 4.8%)
肌痛	1 ( 4.8%)
眩暈	1 ( 4.8%)
嗜酸性球增多症	1 ( 4.8%)
間質性肺炎	1 ( 4.8%)
潮紅	1 ( 4.8%)

2.6 研究持續時間 研究之起始經定義為提供知情同意書之第一名患者之第一次問診。類似地，研究之結束經定義為對最後一名患者之評估之排程中所示之最後一次問診或排定的手術。主要研究完成經定義為預期待收集主要終點之資料的最終日期。研究持續時間預期為約3年，根據進行中之基礎進行改變。

對於患者，一旦撰寫研究參與之同意書，則研究開始。在至多28天之篩選時段之後，患者開始其第一循環，且根據其指定劑量每天一次或每天兩次接受化合物8a，每天進行直至滿足中斷治療之標準中之一項(下文所述)。21名患者中有16名由於疾病發展必須中斷治療。

2.7 研究群體之選擇 無標準治療可用之患有組織學上或細胞學上確診之晚期實體腫瘤的成人患者包括在此研究之第一部分內。

2.7.1 納入標準 考慮滿足所有以下納入標準之患者進入劑量遞增或劑量擴增群組：

1. 患者提供已簽名的書面知情同意書及在IP投與之前及期間生檢同意書

2. 患者為男性或女性，≥18歲

3. 患者患有組織學上或細胞學上確診之晚期實體腫瘤，該患者無標準治療進一步可用

4. 患者根據RECIST v1.1在劑量遞增中患有可評價疾病或根據RECIST v1.1在劑量擴增中患有可量測疾病，且對於連續生檢可獲得至少1個病變(除轉移性***癌之外，其可僅具有骨骼癌細胞轉移，且根據***癌工作組3標準(Prostate Cancer Working Group 3 criteria)可評價)

5. 患者之預測預期壽命≥16週

6. 患者之ECOG效能狀態為0-1級

7. 患者之血清白蛋白≥25 g/L (2.5 g/dL)

8. 患者之血紅素≥9.0 g/dL，血小板計數≥75 × 109/L，且絕對嗜中性球計數≥1.2 × 109/L；具有此等參數中之至少一者之較低程度的患者可被視為符合條件的，其限制條件為恢復預期發生在篩選時段期間，且顯示在療法開始之前之對照血液測試時

9. 患者具有充分的腎功能(肌酐含量在正常制度限制內，或肌酐含量高於正常制度之患者的經計算肌酐清除≥60 mL/min/1.73 m2)

10. 患者具有充分的肝功能(天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶＜3 ×制度ULN，若肝轉移，則≤5 ×，總膽紅素≤1.5 × ULN)

11. 患者進行了充分的凝血測試：國際標準化比值在1.5 × ULN內

12. 具有生育潛能之女性患者(定義為除停經或未以手術方式不育外無已鑑別之原因，＜連續12個月閉經)必須在首次IP投與之前7天內對妊娠測試呈陰性，且同意在治療期間使用充分的避孕，直至在最後一次IP投與之後60天為止(文件要求手術絕育以排除生育潛能)。

具有每年＜ 1%之失敗率之避孕方法之實例包括兩側輸卵管結紮、男性絕育、抑制***之激素避孕藥、激素釋放子宮內節育器(hormone-releasing intrauterine device)及銅子宮內節育器。激素避孕方法必須藉由障壁方法來補充。

相對於臨床研究之持續時間及患者之偏好及常用生活方式來評估禁欲之可靠性。週期性禁欲(例如，日曆、***、症狀體溫法或***後方法)，且體外***(withdrawal)不為可接受的避孕方法。

13. 有具有生育潛能之女性伴侶之男性患者必須同意在治療階段期間且在最後一次IP劑量之後100天保持禁欲或使用避孕套。另外，男性患者必須願意在此時間期間停止***捐贈。

14. 根據研究者之判斷，患者能夠吞咽且保持經口投與之膠囊。

擴展階段之額外的納入標準：患有肺癌之患者的納入標準：

1. 患者患有具有鱗狀或非鱗狀組織學或細胞學確認之晚期或轉移性非小細胞肺癌

2. 患者先前已接受以下，且在此後惡化或復發，或對於具有經證實臨床益處之所有全身性標準療法為不合格的： • 先前基於鉑之組合 • 單獨或呈組合形式之先前療法與抗PD-1/計劃性細胞死亡配位體-1 (PD-L1)單株抗體(mAb)療法之一條(但無更多)線

3. 患有非鱗狀組織學之患者必須具有已知表皮生長因子受體(EGFR)及退行性淋巴瘤激酶(ALK)狀態； • 患有活化EGFR突變之患者必須已接受先前療法與EGFR酪胺酸激酶抑制劑 • 患有ALK易位之患者必須已接受先前療法與ALK抑制劑。

患有膀胱癌之患者的納入標準：

1. 患者患有組織學上或細胞學上記錄的尿道上皮(包括腎盂、輸尿管、膀胱、尿道)之局部晚期或轉移性移行細胞癌

2. 患者先前已接受以下，且在此後惡化或復發，或對於具有經證實臨床益處之所有全身性標準療法為不合格的： • 患者針對不可手術的局部晚期或轉移性泌尿上皮癌或疾病復發先前已接受先前基於鉑之療程(例如吉西他濱及順鉑、甲胺喋呤、長春鹼、阿黴素及順鉑、CarboGem等) • 患者先前已接受單獨或呈組合形式之先前療法與抗PD-1/PD-L1 mAb療法之1條(但無更多)線。

2.7.2 排除標準 滿足以下排除標準中之任一者之患者不登記在劑量遞增或劑量擴增群組中。

1. 患者已接受任何抗癌療法，除非自從最後一次劑量之先前細胞毒性、生物或任何研究性藥劑(絲裂黴素C或亞硝基脲6週)在首次IP投與之前已過去至少4週(或5個半衰期，無論哪個較短)，或自從接受非姑息性放射療法已過去至少2週。准許用釋放非研究性***之激素類似物或其他激素或支持性護理進行之長期治療。

2. 患者患有已知CNS轉移，除非先前已治療及良好控制至少1個月(定義為臨床上穩定，無水腫，無類固醇且在相隔至少4週之2次掃描中穩定)

3. 患者同時患有第二種惡性病，除非在研究時段期間需要或預料需要無額外療法之研究項目之前至少2年達成完全緩解

4. 患者在開始治療之前5週內經歷大手術(定義為需要入院超過24小時之任何外科手術)，或在開始治療之前7天內經歷小外科手術(除腫瘤生檢所需之小外科手術之外)

5. 患者患有≥2級肺炎或活動性自體免疫疾病或≥2級由免疫檢查點抑制劑療法引起之持久性免疫介導之毒性的病史，除充分經取代之殘餘內分泌病、白斑病、1型糖尿病或不需要全身性療法之牛皮癬之外

6. 患者具有與先前抗癌療法及/或手術相關之毒性(除了禿頭症)，除非該毒性消退、返回至基線或1級，或被認為不可逆

7. 患者患有＞2級任何活動性神經病變(CTCAE v5.0)

8. 患者患有與先前免疫療法相關之危及生命的毒性或使得先前免疫療法永久中斷之任何毒性的病史

9. 患者患有需要在IP投與之14天內同時使用＞每日10 mg全身性免疫抑制劑或皮質類固醇、普賴松(prednisone)等效物或其他免疫抑制藥品之任何病況(准許：IV造影劑之術前用藥、開始IP之前至多7天用類固醇之短時程(＜5天)進行之治療及局部糖皮質素或針對腎上腺功能不全之類固醇替換劑量)

10. 患者具有在第一IP劑量之前≤7天需要全身性抗細菌、抗病毒或抗真菌療法之活動性感染的跡象(除了假定與研究項目所需之基礎腫瘤類型相關之病毒感染)

11. 患者患有不受控或重大心血管疾病，包括但不限於以下中之任一者： • 由心動回聲圖或其他經批准之評價方法測定，左心室射出分率≤50% • 在過去的2年內心肌梗塞或中風/短暫局部缺血發作 • 在過去的6個月內不受控心絞痛 • 臨床上重大心律不整(諸如心房震顫及傳導病症、心室性心搏過速、心室性震顫或多形性心室心動過速)之病史 • 用一般被視為具有造成多形性心室心動過速之高風險的藥物進行之治療(其將由治療醫師決定以視需要中斷或取代；若中斷，則清除期需要為藥物之至少5個半衰期) • 針對心率使用Fridericia公式(QTcF)校正之QT間隔，延長＞480毫秒(除右束分支區塊外) • 其他臨床上重大心臟病(例如心肌病、按紐約心臟協會功能分類III-IV (NYHA 2016)之充血性心臟衰竭、心包炎、重大心包積液或心肌炎)之病史 • 每日補充氧療法之心血管疾病相關要求 • 在過去的6個月內深層靜脈血栓或肺栓塞之診斷

12. 患者患有症狀性或先前症狀性胃-十二指腸潰瘍或逆流性食道炎，需要永久使用質子泵抑制劑，患有胃-十二指腸潰瘍之先前併發症(亦即穿孔、幽門狹窄、出血)或接受先前胃切除術

13. 患者患有已知活動性或慢性B型或C型肝炎(除非用非可偵測病毒治療) (患者在此方案之療法之前不需要針對該等病毒之存在進行測試)

14. 患者患有已知病史人類免疫缺乏病毒(HIV) (患者在此方案之療法之前不需要針對HIV之存在進行測試)

15. 患者患有任何已知或基礎醫學、精神病學病況，及/或社交問題，其在研究者看來將限制對研究要求之遵從性

16. 患者對IP或其組分中之任一者患有過敏病史

17. 患者在第一IP劑量之2週內接受紅血球濃厚液或血小板輸血

18. 女性患者：懷孕或哺乳

19. 患者服用作為CYP3A4之誘導劑或抑制劑、P-醣蛋白之抑制劑或乳癌耐藥蛋白之受質之任何藥物

20. 患者在第一IP劑量之前7天內食用葡萄柚、柚、塞維利亞橙(Seville orange)、葡萄柚果汁、塞維利亞橙果汁、或柚果汁

21. 已在研究治療之第一劑量之前4週內接受含活病毒之疫苗的患者。

2.8 研究產品之細節 關於化合物8a之資訊提供於表 5 中。表 5

	化合物
活性成分	化合物8a
製造商	Quay Pharmaceuticals有限公司及CSM Europe SA
計劃劑量	每日一次(QD) 20、40或80 mg，及每日兩次(BID) 80或160 mg。其他劑量可基於所有可用安全性、PK、PD及功效資料之評價在劑量遞增期間研究
途徑	經口
調配	膠囊
強度	20 mg、40 mg、80 mg
儲存要求	膠囊應在室溫(至多25℃)下儲存於固定位置
容器	化合物8a膠囊將在白色高密度聚乙烯瓶中供應

2.8.1 投與模式及劑量排程 患者在每28天循環之第1至28天每日一次或兩次服用化合物8a，直至不可接受之毒性或疾病發展或本文件中所述之任何標準為止。

每24小時(±4小時)每日一次(劑量1-3)或每12小時(±2小時)每日兩次(劑量4及5)空腹利用口腔以250 mL准許的飲料(在劑量及1小時後劑量之前2小時除准許的飲料外無食品或飲品)投與化合物8a。准許的飲料具有低pH值(pH低於7、5，較佳地低於3)。飲料可為蘇打或果汁。在劑量遞增階段中，患者將經指派至計劃的5種化合物8a劑量中之一者：劑量1：在各治療週期之第1至28天20 mg QD (日劑量：1顆含20 mg之膠囊) 劑量2：在各治療週期之第1至28天40 mg QD (日劑量：1顆含40 mg之膠囊) 劑量3：在各治療週期之第1至28天80 mg QD (日劑量：1顆含80 mg之膠囊) 劑量4：在各治療週期之第1至28天80 mg BID (日劑量：2顆各自含80 mg之膠囊) 劑量5：在各治療週期之第1至28天160 mg BID (日劑量：4顆各自含80 mg之膠囊)

• 提供最高暴露之80 mg BID劑量經選擇為建議的第2階段劑量。在擴展階段中，患者將接受RP2D含量之化合物8a。

2.10 篩選程序 ( 第 -28 至 -1 天 ) 在篩選階段期間之評估確定研究之患者合格性及患者藉由完成所有篩選評估遵守方案要求之能力。待在整個研究中執行之程序概述於評估之排程中(圖 2A-D )。

在篩選時段期間進行及記錄以下程序： • 書面知情同意書 • 納入及排除標準 • 癌症病史 • 當前及先前癌症療法/藥品/相關副作用(例如免疫介導之肝臟毒性) • 其他病歷 • 人口統計資料(年齡、性別、人種) • 其他當前及先前藥品(過去一個月服用) • 身高及體重 • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫 • 身體檢查：一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查 • ECOG效能狀態 • 12-導聯ECG (12-lead ECG) • 部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法(亦即多門控獲取) • 用於尿分析之尿液樣品 • 用於血液學、生物化學及凝血測試之血液樣品 • 用於PD之血液樣品： o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析 • 用於探索性分析之血液樣品(血清) • 用於血清妊娠測試(對於具有生育潛能之女性)的血液樣品 • 腫瘤生檢：一旦檢查出患者符合其他納入標準(第-28天至第-1天)，則預治療生檢在篩選時段期間在任何時間進行。若未投與介入抗癌療法，則在登記至研究中之前1個月內獲得的現有生檢可接受。 • 用於評估腫瘤狀態之CT及/或MRI掃描

第 1 週期第1週期期間之問診窗戶不累計。研究人員在安排下一次問診時嘗試抵消窗口，以使得第5次問診發生在第28天。各問診或事件用實際問診日期之日曆日且以相對應編年週期及日記錄在eCRF中。舉例而言，若問診發生在第一次治療之後第7天而非第8天，則應記錄為C1D8問診發生在第7天，下一次問診(C1D15)保持在第15天，之後8天，而非第14天，之後7天。

第 1 週期 - 第 1 天在此問診期間進行及記錄以下程序： • 住進診所 • 納入及排除標準 • 體重 • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫(在給藥之前30分鐘內及在給藥之後90分鐘內) • 身體檢查：一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查 • ECOG效能狀態 • 12-導聯ECG：ECG將在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。一式三份中之至少一者必須由研究者在持續給藥之前之中央回顧。所有一式三份可由中央讀取器回顧 • 用於尿分析(可在問診之前至多72小時進行)之尿液樣品 • 尿液或血清妊娠測試(對於具有生育潛能之女性；試紙測試) • 用於血液學、生物化學及凝血測試(可在問診之前至多72小時進行)之血液樣品 • 用於給藥前PK之血液樣品 • 用於給藥前PD之血液樣品 o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析 • 用於給藥前探索性分析之血液樣品(血清) • 用250 mL經授權飲料之IP分配及投與 • 在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小時時PK血液取樣 • 在給藥之後2、6、12及24小時時PD血液取樣 o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析 • 同時用藥及治療 • AE • 患者日記分配及培訓 • 在最後一次預見PK及PD血液取樣之後，在身體檢查之表現及生命體徵及AE之評估之後後續日自診所出院

第 1 週期 - 第 8 天在此問診期間進行及記錄以下程序： • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫(在給藥之前30分鐘內及在給藥之後90分鐘內) • 12-導聯ECG：ECG在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。 • 同時用藥及治療 • AE • 用於血液學及生物化學測試(可在問診之前至多72小時進行)之血液樣品 • 返回IP • 用於給藥前PK之血液樣品 • 用於給藥前探索性分析之血液樣品(血清) • 用250 mL經授權飲料之IP投與 • 回顧日記

第 1 週期 - 第 15 天在此問診期間進行及記錄以下程序： • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫(在給藥之前30分鐘內及在給藥之後90分鐘內) • 12-導聯ECG：ECG在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。 • 同時用藥及治療 • AE • 用於問診之前至多72小時的血液學、生物化學及凝血測試之血液樣品 • 返回IP • 用於給藥前PK之血液樣品 • 用於給藥前PD之血液樣品 o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析) • 用於給藥前探索性分析之血液樣品(血清) • 用250 mL經授權飲料之IP投與 • 回顧日記 • 在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8及12小時時PK之血液取樣 • 在給藥之後2、6及12小時時PD之血液取樣 o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析， • 視情況隔夜停留、在身體檢查之表現及生命體徵及AE之評估之後後續日出院

第 1 週期 - 生檢之第 21 天 (+6 天 ) 在此問診期間進行及記錄以下程序： • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫(在給藥之前30分鐘內及在給藥之後90分鐘內) • 12-導聯ECG：ECG在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。 • 同時用藥及治療 • AE • 用於血液學、生物化學及凝血測試(可在問診之前至多72小時進行)之血液樣品 • 返回IP • 腫瘤生檢 • 用250 mL經授權飲料之IP投與 • 回顧日記

第 2 週期及後續週期 - 第 1 天在此等問診期間進行及記錄以下程序： • 體重 • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫(在給藥之前任何時間) • 身體檢查：一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查 • ECOG效能狀態 • 12-導聯ECG o 對於C2D1及C3D1，在給藥之前獲得一式三份ECG。 o 對於C4D1及後續週期，將在問診時獲得僅1個ECG。 • 部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法(亦即多門控獲取) (C2D1 ± 7天)，隨後每8週(±7天) • 同時用藥及治療。 • AE • 用於尿分析(可在問診之前至多72小時進行)之尿液樣品 • 尿液或血清妊娠測試(對於具有生育潛能之女性；試紙測試) • 用於血液學、生物化學及凝血測試之血液樣品 • 返回IP • 用於給藥前PK之血液樣品(僅C2D1及C3D1) • 用於給藥前PD之血液樣品(僅C2D1及C3D1) o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析 • 用於給藥前探索性分析之血液樣品(血清) (僅C2D1及C3D1) • 化合物8a之分配 • 用250 mL經授權飲料之IP投與 • 返回、回顧及分配日記 • 在給藥之後2、6及12小時時PK之血液取樣(僅C2D1) • 在給藥之後2、6及12小時時PD之血液取樣(僅C2D1) o 用於PD1之血液樣品：pCREB分析及其他探索性分析 o 用於PD2之血液樣品：細胞激素/趨化激素分析 • 視情況隔夜停留、在身體檢查之表現及生命體徵及AE之評估之後後續日出院(僅C2D1) • 用於自C1D1開始直至EOT每8週評估腫瘤狀態之CT及/或MRI掃描。若臨床上指示(例如腫瘤發展之症狀)，則此等可在開始下一治療週期之前至多7天或在週期期間任何時間進行。

2.9.1 治療結束 患者接受化合物8a，直至不可接受之毒性、疾病發展、撤銷同意書或其他合理標準中之任一者為止。已接受至少1次劑量之化合物8a的任何患者經歷EOT及EOT之後30天的追蹤問診。EOT問診發生在EOT之後7天內。在EOT問診期間進行及記錄以下程序： • 體重 • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫 • 身體檢查：一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查 • ECOG效能狀態 • 12-導聯ECG：一式三份ECG在EOT問診時在任何時間獲得。回顧一式三份中之至少一者。 • 部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法(亦即多門控獲取) (在EOT與30天追蹤問診之間進行) • 同時用藥及治療 • AE • 用於尿分析之尿液樣品 • 尿液或血清妊娠測試(對於具有生育潛能之女性；試紙測試) • 用於血液學、生物化學及凝血測試之血液樣品 • 返回IP • 返回及回顧日記

2.9.2 追蹤階段 在治療結束 ( 研究問診結束 ) 之後 30 天的追蹤問診 在此問診期間進行及記錄以下程序： • 體重 • 生命體徵：呼吸速率、心率、血壓及體溫 • 身體檢查：一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查 • ECOG效能狀態 • 12-導聯ECG (由研究者局部讀取) • 同時用藥及治療。 • AE • 用於血液學及生物化學之血液樣品

追蹤直至撤銷或開始新抗癌療法為止 在EOT之後，腫瘤評估基於成像程序(CT/MRI)以規則時間間隔追蹤，直至撤銷或開始新抗癌療法為止。成像程序作為標準患者護理之一部分進行(根據實踐之標準排程)。遵循腫瘤評估之目的為評估反應之持續時間或確認停止治療之決定與疾病發展無關之患者的發展。亦經由常規電話呼叫追蹤患者直至撤銷同意書或開始新抗癌療法以評估存活率及後續癌症療法。

2.11 功效評估 腫瘤反應 ：藉助於RECIST v1.1 (Eisenhauer等人2009)評估對化合物8a之腫瘤反應。評估腫瘤狀態之CT及/或MRI掃描在基線，且自C1D1開始直至EOT為止大約每8週獲得。

2.11 安全性評估 身體檢查：身體檢查包括一般外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼睛、耳朵、鼻、咽喉、心臟、肺、腹部、淋巴結、肢端及神經系統之檢查。

在篩選時不穿鞋之身高以公尺為單位記錄。

生命體徵：生命體徵將包括體溫(℃)、呼吸速率、心率及血壓。

體重：不穿鞋之體重，以公斤為單位。

心電圖：標準12導程ECG將經量測，且針對心率使用Bazett公式(QTcB)及QTcF校正之PR間隔、QRS間隔、QT間隔、QT間隔經測定。

在劑量遞增階段期間，ECG一式三份地(在各ECG之間5分鐘內)獲得，在給藥之前30分鐘內及在用化合物8a在C1D1、C1D8、C1D15及C1D21給藥之後90分鐘內進行。對於C2D1及C3D1，在給藥之前獲得一式三份ECG。

心動回聲圖：在開始用化合物8a治療之前在(C2D1 ±7天)，隨後每8週(±7天)且在EOT與30天追蹤問診之間，左心室射出分率藉由心臟超音波在篩選時段期間在中央測定。部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法為可接受的。

實驗室參數：以下臨床實驗室測試如由評估之排程指示進行： • 血液學：紅血球計數、血紅素、血容比、白血球計數(具有差異)及血小板計數。 • 凝血：凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間及國際標準化比值。 • 化學物質：天冬胺酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、總膽紅素、直接膽紅素、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酐、血尿素氮、尿酸、葡萄糖、脂肪酶、澱粉酶、γ麩胺醯基轉移酶、促甲狀腺激素、自由T3及T4、總蛋白質、白蛋白、C-反應蛋白、鈉、鉀、氯化物、鈣、磷、鎂、肌酐清除(Cockcroft-Gault方法) (僅篩選)、BNP及肌鈣蛋白(與位點實驗室之常規實踐一致之任何肌鈣蛋白亞型)。 • 尿分析：新近***之試樣之pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、血液及沈降物之微觀檢查。 • 妊娠測試：對於具有生育潛能之女性的血清妊娠測試在篩選時進行(且若尿液妊娠測試在此後呈陽性，則反映血清測試)，且針對所有後續測試進行尿液或血清妊娠測試(試紙測試)。

藉由局部實驗室分析實驗室樣品。

東部腫瘤協作組(ECOG)：記錄ECOG效能狀態。

不良事件：記錄在患者簽署ICF之後且在最後一次研究藥物投與之後至多30天存在之所有AE，此後，僅報導藥物相關AE/SAE。

2.11 藥物動力學評估 用於PK分析之血液樣品(每次為2 mL)在劑量遞增階段期間在評估之排程中所指示之時間點獲得(圖 2B )。

由收集之血液樣品製備之血漿樣品針對化合物8a (母體分子)以及化合物77 (活性代謝物)兩者，使用經驗證之液相層析/串聯質譜分析方法分析；亦即，母體化合物8a及代謝物化合物77之血漿濃度分別經測定及報導。

評估以下PK參數(但不限於)： AUC0-inf 在外推末期之情況下零直至無窮大的AUC AUC0-tlast 自零直至最後濃度≥定量之下限之濃度-時間曲線下的面積 AUC0-τ 劑量間隔期間濃度-時間曲線下的面積 Cmax 最大血漿濃度 Lambda z 末端速率常數 t½ 血漿濃度半衰期 tmax 達到Cmax之時間 AR 積聚比率

2.12 藥效動力學評估 用於PD分析之血液樣品在劑量遞增階段期間在評估之排程鐘所指示之時間點獲得(圖 2A )。兩次基於全血細胞之免疫分析用於評估藉由給藥患者中之化合物8a之目標(A2AR)接合之PD。

2.12.1 PD 分析 1 ： pCREB 分析為了評估藉由化合物8a之目標接合，周邊血液樣品(4 mL)在療法起始之前及在圖 2A 中所指示之時間點在肝素鈉管中收集。

全血用A2AR選擇性促效劑CGS-21680離體刺激以誘導pCREB，且分析用化合物8a給藥之患者之周邊血液淋巴球中之CGS-21680誘導之pCREB的抑制。pCREB之含量使用檢核方法用流式細胞量測術測定。

pCREB含量及衍生PD參數(包括pCREB之抑制)之彙總量測在各IP劑量下展示，且與PK有關。

2.12.2 PD 分析 2 ： 細胞激素 / 趨化激素分析 為了進一步評估下游含量之化合物8a之目標接合，在療法起始之前及在圖 2A 中所指示之時間點將周邊血液樣品吸入2個TruCulture管(2 × 1 mL血液)。

血液在A2AR選擇性促效劑CGS-21680存在或不存在之情況下用脂多醣刺激，且使用檢核多分析物剖析分析來分析2個條件下之細胞激素及趨化激素分泌。

細胞激素及趨化激素含量及衍生PD參數之彙總量測將在各IP劑量下展示，且與PK有關。

2.13 其他探索性生物標記 三種類型之試樣(腫瘤組織、血液及血清)係獲自所有患者，以用於在圖 2 中所指示之某些時間點下之探索性生物標記分析。試樣收集之目的為：1)評估在腫瘤組織中及在周邊血液中對療法之免疫反應；2)獲得對化合物8a作用機制之重要見解；3)評估潛在生物標記與化合物8a抗腫瘤活性之相關性。

2.13.1 腫瘤微環境之表徵 為了在暴露於化合物8a之前及期間表徵TME，存檔腫瘤組織及配對生檢使用免疫組織化學及多重基因表現剖析平台進行分析。免疫組織化學染色可包括但未必受限於A2AR、CD39及CD73 (腺苷雲之標記)、CD3、CD8及FoxP3 (免疫細胞浸潤之標記)、顆粒酶B及Ki-67 (T細胞活化及增殖之標記)的分析。基因表現剖析可覆蓋但並非必需地受限於參與後天及先天免疫反應之基因，包括免疫檢查點、細胞激素及趨化激素轉錄物。

2.13.2 循環免疫細胞群體之表徵 針對PD1、pCREB分析所收集之殘餘周邊血液用於在暴露於化合物8a之前及期間使用流式細胞量測術表徵循環免疫細胞群體。

可使用經設計以用於免疫細胞群體之免疫表型的流式細胞量測術圖，包括但未必受限於T淋巴球亞群及其活化及功能狀態。

2.13.3 血清生物標記之評價 探索性分析之血液樣品(每次2.5 mL)在圖 2 中所指示之時間抽出，且分離血清。

樣品可藉由酶聯免疫吸附劑分析、多重分析物剖析圖及/或用於定量血清標記之其他相關技術評估，包括但不限於細胞激素、趨化激素、發炎因子、生長因子或其他可溶介質。

2.14 反應標準 • 完全反應(CR)：所有目標病變消失。任何病理學淋巴結(無論目標或非目標)必須具有＜10 mm之短軸減小。 • 部分反應(PR)：在將基線總和直徑視為參考的情況下，目標病變之直徑總和至少減少30%。 • 進行性疾病(PD)：在將研究時之最小總和(若基線總和為研究時之最小總和，則此包括該基線總和)視為參考的情況下，目標病變之直徑總和至少增加20%。除20%之相對增加以外，總和必須亦展現至少5 mm之絕對增加。 • 穩定疾病(SD)：在將研究時之最小總和直徑視為參考的情況下，既不充分縮小以符合PR亦不充分增加以符合PD。 • 不可評價(NE)：若1個或更多個目標病變無法經量測或充分評估為完全消退或過小而無法量測(歸因於缺失或品質差的影像)，則其餘經量測目標病變(若存在)之直徑總和尚未足夠增加以滿足如上文所定義之PD。表 6 展示登記在研究中之21名患者之反應。表 6

最佳反應	QD 劑量 (n=6)，n (%)	BID 劑量 (n=15)，n (%)	總計 (n=21)，n (%)
完全反應	0%	0%	0%
部分反應	0%	2 (13%)	2 (9.5%)
穩定疾病	1 (16.5%)	4 (27%)	5 (24%)
進行性疾病	4 (67%)	8 (53%)	12 (57%)
未評估	1 (16.5%)	1 (7%)	2 (9.5%)

在此研究時用化合物8a單一療法治療之21名患者中，5名患者由於其最佳反應而具有穩定疾病。此等患者中之兩名現已進行療法超過9個月且繼續治療。在最高劑量下治療之12名患者中有兩名具有部分反應(圖 3A-B )。

臨床研究之初步跡象展示，在檢查點抑制劑難治性黑素瘤患者及轉移性***癌患者中，化合物8a使7名具有2個進行中之部分反應之患者受益。

2.15 藥效動力學分析之詳細分析 由於化合物8a之長受體滯留時間，進行以評估目標接合之兩個藥效動力學分析中之A2AR活性之兩個劑量(80 mg BID劑量及160 mg BID)維持劑量之抑制下暴露，一個分析A2AR下游之CREB的磷酸化，且第二個評估發炎細胞激素TNF-α之誘導。

2.15.1 pCREB 藥效動力學分析 ： 由周邊血液樣品中之 A2AR 促效劑誘導之 CREB 磷酸化之評估 縮寫列表 A_2A R 腺苷A_2A 受體 BID 每天兩次(每日兩次) C1D1 第1週期第1天 C1D15 第1週期第15天 C2D1 第2週期第1天 C3D1 第3週期第1天 CD 分化簇 CGS CGS-21680，特異性腺苷A_2A 受體促效劑 CREB cAMP反應元件結合蛋白 DMSO 二甲亞碸 CV 變化係數 Geomean 幾何平均值 h 小時 HD 健康供體 MeFI 中值螢光強度 min 分鐘 nMeFI DMSO標準化中值螢光強度 pCREB 在絲胺酸殘基133處磷酸化之CREB蛋白 PD 藥效動力學 PMA 佛波醇-12-豆蔻酸酯13-乙酸酯+離子黴素混合液 PROT1 PROT1緩衝劑 QC 品質檢查 QD 每日一次(一天一次) SAP 統計分析計劃 SD 標準差 T 時間點

使用「PD1-pCREB分析」之藥效動力學(PD)活性展示經由使用流式細胞量測術定量淋巴球中之絲胺酸133處(pCREB)之CREB磷酸化，用化合物8a給藥之患者之周邊血液中的腺苷A2A受體(A2AR)接合。分析之原理及分析讀取結果展示於圖 4 中。

患者登記在5個劑量(5個群組)中，在3 + 3設計中一天一次或一天兩次經口接受化合物8a。

各群組接受以下劑量之化合物8a：第1群組(3名患者)：20 mg-一天一次(QD) 第2群組(3名患者)：40 mg-一天一次(QD) 第3群組(3名患者)：40 mg-一天兩次(BiD) 第4群組(5名患者)：80 mg-一天兩次(BiD) 第5群組(4名患者)：160 mg-一天兩次(BiD)

各群組之一般評估 ：第 1 群組：儘管54%之資料(包括來自一名個體之100%之資料)必須出於技術原因自分析排除，PD1-pCREB分析展示在用20 mg QD化合物8a給藥之2/2可評價個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a抑制由A_2A R促效劑CGS-21680在CD4⁺ 、CD8⁺ 及CD19⁺ 細胞中誘導之CREB磷酸化 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 藥物攝取(C1D1資料)之後24小時化合物8a作用下降至低於50%

第1群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 7 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 5 中。表 7

		CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
問診	時間	01-001	02-002	03-001	Geomean	01-001	02-002	03-001	Geomean	01-001	02-002	03-001	Geomean
SCR	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
C1D1	0	1.51	2.33	.	1.88	1.69	2.23	.	1.94	1.88	2.03	.	1.95
2	.	1.44	.	1.44	.	1.49	.	1.49	.	1.37	.	1.37
6	1.05	.	.	1.05	1.15	.	.	1.15	1.31	.	.	1.31
12	.	1.55	.	1.55	.	1.78	.	1.78	.	1.52	.	1.52
24	1.32	.	.	1.32	1.50	.	.	1.50	1.76	.	.	1.76
C1D15	0	1.54	0.75*	.	1.07	1.68	0.69*	.	1.08	1.75	0.73*	.	1.13
2	1.10	.	.	1.10	1.13	.	.	1.13	1.14	.	.	1.14
6	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
12	0.95	.	.	0.95	0.89	.	.	0.89	0.99	.	.	0.99
C2D1	0	1.05	1.59	.	1.29	1.17	1.79	.	1.45	1.07	1.82	.	1.40
2	1.03	0.87	.	0.95	1.08	0.93	.	1.00	1.03	0.86	.	0.94
6	0.98	1.02	.	1.02	1.05	1.13	.	1.09	0.92	1.10	.	1.01
12	1.04	1.09	.	1.06	1.02	1.18	.	1.10	1.03	1.11	.	1.07
C3D1	0	.	1.27	.	1.27	.	1.26	.	1.26	.	1.59	.	1.59

圖例：「.」：樣品不可用於分析。「*」 pCREB_CGS nMeFI ＜0.8

在C1D1時CGS-21680誘導之pCREB之抑制百分比由個體、時間點及細胞群體製成表，且在表 8 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 6 中。表 8

	CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
時間點	01-001	02-002	03-001	平均值	01-001	02-002	03-001	平均值	01-001	02-002	03-001	平均值
0	0	0	.	0	0	0	.	0	0	0	.	0
2	.	67	.	67	.	60	.	60	.	64	.	64
6	90	.	.	90	78	.	.	78	65	.	.	65
12	.	59	.	59	.	37	.	37	.	50	.	50
24	37	.	.	37	28	.	.	28	14	.	.	14

第 2 群組： PD1-pCREB分析展示在用40 mg QD化合物8a給藥之3/3個體中藉由化合物8a之A2AR接合： • 化合物8a抑制由A2AR促效劑CGS-21680在CD4+、CD8+及CD19+細胞中誘導之CREB磷酸化 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 藥物攝取(C1D1資料)之後24小時化合物8a作用下降

pCREB之抑制似乎保持在穩定狀態，其中在C1D15及C2D1在T0 (給藥前樣品)時活性低。

第2群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 9 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 7 中。表 9

		CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
問診	時間	01-003	02-003	03-002	Geomean	01-003	02-003	03-002	Geomean	01-003	02-003	03-002	Geomean
SCR	.	.	1.48	1.72	1.60	.	1.37	1.22	1.29	.	1.39	1.88	1.62
C1D1	0	2.14	2.77	1.51	2.08	1.94	2.83	1.42	1.98	1.76	2.47	1.48	1.86
2	1.02	1.05	1.01	1.03	1.09	1.43	1.07	1.19	0.99	1.00	1.11	1.03
6	1.13	1.59	1.20	1.29	1.26	1.47	1.20	1.31	1.12	1.49	1.20	1.26
12	1.30	1.15	1.14	1.19	1.41	1.34	1.18	1.31	1.22	1.25	1.19	1.22
24	.	1.99	.	1.99	.	2.01	.	2.01	.	1.87	.	1.87
C1D15	0	1.28	1.05	1.60	1.29	1.27	0.98	1.36	1.19	1.25	1.12	1.80	1.36
2	1.06	1.00	1.06	1.04	1.08	1.04	1.04	1.05	1.02	1.22	1.09	1.11
6	1.24	1.12	0.96	1.10	1.34	1.20	0.91	1.14	1.20	1.17	0.92	1.09
12	0.98	1.66	1.68	1.40	1.14	1.82	1.45	1.44	1.24	1.96	1.68	1.60
C2D1	0	1.10	1.08	.	1.09	1.19	1.18	.	1.18	1.18	0.94	.	1.05
2	0.83	0.85	1.03	0.90	0.85	0.96	1.06	0.95	0.80	0.98	1.10	0.95
6	1.10	1.00	1.22	1.10	1.23	0.95	1.13	1.10	1.13	1.03	1.16	1.11
12	0.90	.	1.39	1.12	1.04	.	1.15	1.09	0.96	.	1.45	1.18
C3D1	0	.	.	1.11	1.11	.	.	1.05	1.05	.	.	1.11	1.11

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680誘導之pCREB之抑制百分比由個體、時間點及細胞群體製成表，且在表 10 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 8 中。表 10

	CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
時間點	01-003	02-003	03-002	平均值	01-003	02-003	03-002	平均值	01-003	02-003	03-002	平均值
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2	98	97	98	98	90	77	83	83	101	100	77	93
6	89	67	61	72	72	74	52	66	84	67	58	70
12	74	92	73	79	56	81	57	65	71	83	60	71
24	.	44	.	44	.	45	.	45	.	41	.	41

第 3 群組： PD1-pCREB分析展示在用40 mg BID化合物8a給藥之3名個體中之至少2名藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a抑制由A_2A R促效劑CGS-21680在CD4⁺ 、CD8⁺ 及CD19⁺ 細胞中誘導之CREB磷酸化 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 在BID給藥之情況下，在給藥後(C1D1資料) 24小時觀測到CGS-21680作用之幾乎完全抑制。

第3群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 11 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 9 中。表 11

		CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
問診	時間	01-005	02-004	03-003	Geomean	01-005	02-004	03-003	Geomean	01-005	02-004	03-003	Geomean
SCR	.	1.48	1.49	1.58	1.52	1.44	1.42	1.61	1.49	1.23	1.46	1.11	1.26
C1D1	0	1.38	1.53	.	1.45	1.34	1.47	.	1.40	1.16	1.39	.	1.27
2	1.08	.	1.12	1.10	1.07	.	1.14	1.10	1.06	.	1.15	1.10
6	.	.	1.11	1.11	.	.	1.18	1.18	.	.	1.08	1.08
12	.	1.28	.	1.28	.	1.37	.	1.37	.	1.22	.	1.22
24	0.97	0.95	1.10	1.00	0.88	1.06	1.19	1.04	0.98	0.93	1.10	1.00
C1D15	0	1.18	1.12	0.93	1.07	1.14	1.18	1.00	1.10	1.30	1.13	0.85	1.08
2	1.03	1.06	1.18	1.09	1.04	1.09	1.28	1.13	1.20	0.95	1.20	1.11
6	1.02	1.12	1.19	1.11	1.09	1.22	1.27	1.19	1.04	1.15	1.08	1.09
12	.	1.22	.	1.22	.	1.41	.	1.41	.	1.27	.	1.27
C2D1	0	1.16	.	1.31	1.24	1.16	.	1.33	1.24	0.97	.	0.96	0.97
2	0.97	.	1.08	1.02	0.96	.	1.23	1.09	0.98	.	0.98	0.98
6	1.18	1.29	1.63	1.35	1.19	1.61	1.63	1.46	1.18	1.33	1.41	1.30
12	1.17	1.13	.	1.15	1.23	1.18	.	1.20	1.14	1.13	.	1.13
C3D1	0	.	.	1.18	1.18	.	.	1.23	1.23	.	.	1.17	1.17

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680誘導之pCREB之抑制百分比由個體、時間點及細胞群體製成表，且在表 12 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 10 中。表 12

	CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
時間點	01-005	02-004	03-003	平均值	01-005	02-004	03-003	平均值	01-005	02-004	03-003	平均值
0	0	0	.	0	0	0	.	0	.	0	.	0
2	79	.	.	79	79	.	.	79	.	.	.	.
6	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
12	.	47	.	47	.	21	.	21	.	44	.	44
24	108	109	.	109	135	87	.	111	.	118	.	118

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

第 4 群組： PD1-pCREB分析展示在用80 mg BID化合物8a給藥之所有可評價個體中藉由化合物8a之A2AR接合： • 化合物8a抑制由A2AR促效劑CGS-21680在CD4+、CD8+及CD19+細胞中誘導之CREB磷酸化 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 在給藥後(C1D1資料) 24小時觀測到CGS-21680作用之幾乎完全抑制。

第4群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 13 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 11 中。一名個體由於來自該患者之結果之無法解釋的高變化自彙總分析排除。表 13

		CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
問診	時間	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008		Geomean	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008		Geo mean	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008		Geo mean
SCR	.	.	1.51	.	1.70	.		1.60	.	1.47	.	1.46	.		1.46	.	1.68	.	1.28	.		1.47
C1D1	0	1.45	2.09	.	2.48	2.20		2.02	1.52	1.87	.	1.55	1.82		1.68	1.68	1.92	.	2.86	2.44		2.18
2	1.16	0.79*	.	.	0.96		0.96	1.13	0.78*	.		1.06		0.98	1.05	0.84	.	.	1.09		0.99
6	1.02	1.05	.	.	0.96		1.01	1.13	1.16	.		1.06		1.12	1.08	1.11	.	.	1.05		1.08
12	1.26	.	.	1.14	1.18		1.19	1.27	.	.	1.21	1.22		1.23	1.32	.	.	1.05	1.12		1.16
24	1.08	0.94	.	1.16	1.17		1.08	1.09	0.95	.	1.07	1.23		1.08	1.18	1.11	.	1.05	1.21		1.14
C1D15	0	1.23	1.20	.	.	.		1.21	1.26	1.42	.	.	.		1.34	1.27	1.22	.		.		1.24
2	1.33	0.97	.	0.95	.		1.07	1.32	0.99	.	0.98	.		1.09	1.24	0.93	.	0.99	.		1.05
6	1.31	1.08	.	1.44	.		1.27	1.33	1.11	.	1.47	.		1.29	1.46	1.19	.	1.26	.		1.30
12	.	1.15	.	1.24	.		1.19	.	1.08	.	1.23	.		1.15	.	1.10	.	1.16	.		1.13
C2D1	0	1.26	1.36	.	.	.		1.31	1.28	1.45	.	.	.		1.36	1.43	1.56	.	.	.		1.49
2	0.75*	0.98	.	1.04	.		0.92	0.76*	1.02	.	0.96	.		0.91	0.83	0.97	.	1.16	.		0.98
6	1.00	1.00	.	.	.		1.00	1.06	1.01	.	.	.		1.03	1.10	1.10	.		.		1.10
12	.	.	.	.	.		.	.	.	.	.	.		.	.	.	.	.	.		.
C3D1	0	.	1.40	.	.	.		1.40	.	1.57	.	.	.		1.57	.	1.59	.	.	.		1.59
圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。 pCREB_CGS nMeFI＜0.8

在C1D1時CGS-21680誘導之pCREB之抑制百分比由個體、時間點及細胞群體製成表，且在表 14 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 12 中。表 14

	CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
時間點	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008	平均值	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008	平均值	02-005	02-006	03-004	01-006	02-008	平均值
0	0	0	.	.	0	0	0	0	.	0	0	0	0	0	.	0	0	0
2	64	119	.	.	103	96	75	125	.	.	93	98	93	117	.	.	94	101
6	96	95	.	.	103	98	75	82	.	.	93	83	88	88	.	.	97	91
12	42	.	.	91	85	73	48	.	.	62	73	61	53	.	.	97	92	81
24	82	106	.	89	86	91	83	106	.	87	72	87	74	88	.	97	85	86
圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。

第 5 群組： PD1-pCREB分析展示在用160 mg BID化合物8a給藥之所有可評價個體中藉由化合物8a之A2AR接合： • 化合物8a抑制由A2AR促效劑CGS-21680在CD4+、CD8+及CD19+細胞中誘導之CREB磷酸化 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性，但在個體中之變化較高。 • 與先前群組不同，C1D1時PD活性及CGS作用之抑制之峰值為12小時 • 藥物攝取(C1D1資料)之後24小時化合物8a作用下降

第5群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 15 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 13 中。一名個體由於來自該患者之結果之無法解釋的高變化自彙總分析排除。表 15

		CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
問診	時間	01-007	01-008	02-007	01-009		Geo mean	01-007	01-008	02-007	01-009		Geo mean	01-007	01-008	02-007	01-009		Geomean
SCR		1.46	1.56	1.83	.		1.61	1.37	1.59	1.75	.		1.56	1.19	1.11	2.52	.		1.49
C1D1	0	1.53	1.61	1.33	1.54		1.50	1.49	1.54	1.30	1.03		1.32	1.38	1.26	1.79	1.82		1.54
2	1.30	1.26	1.01	.		1.18	1.29	1.27	1.18	.		1.25	1.29	1.04	1.07	.		1.13
6	1.42	1.17	1.07	.		1.21	1.35	1.13	1.07	.		1.18	1.49	1.45	1.16	.		1.36
12	1.09	0.76*	1.00	.		0.94	1.15	0.78*	1.07	.		0.99	1.08	0.74*	1.41	.		1.04
24	1.06	1.49	1.29	1.20		1.25	1.04	1.31	1.27	1.15		1.19	1.13	1.57	1.54	1.36		1.39
C1D15	0	1.12	1.35	1.13	.		1.20	1.01	1.42	1.17	.		1.19	1.17	1.57	1.42	.		1.38
2	1.09	0.92	0.93	1.16		1.02	1.18	0.96	0.94	1.23		1.07	0.96	0.86	1.12	1.33		1.05
6	1.23	1.14	1.16	0.83		1.08	1.22	1.09	1.25	0.90		1.11	1.47	1.05	1.56	0.86		1.20
12	.	1.17	1.36	1.38		1.30	.	1.17	1.39	1.20		1.25	.	1.12	2.18	1.22		1.44
C2D1	0	1.29	1.20	.	.		1.24	1.38	1.31	.	.		1.34	1.37	1.05	.	.		1.20
2	1.11	.	.	.		1.11	1.09	.	.	.		1.09	1.26	.	.	.		1.26
6	1.20	1.22	.	.		1.21	1.18	1.27	.	.		1.22	1.66	1.29	.	.		1.46
12	1.31	.	.	.		1.31	1.29	.	.	.		1.29	1.86	.	.	.		1.86
C3D1	0	.	.	.	.			.	.	.	.			.	.	.	.
圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。 “*” pCREB_CGS nMeFI＜0.8

在C1D1時CGS-21680誘導之pCREB之抑制百分比由個體、時間點及細胞群體製成表，且在表 16 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 14 中。表 16

	CD4⁺ 細胞	CD8⁺ 細胞	CD19⁺ 細胞
時間點	01-007	01-008	02-007	01-009	平均值	01-007	01-008	02-007	01-009	平均值	01-007	01-008	02-007	01-009	平均值
0	0	0	0	0	0	0	0	0	.	0	0	.	0	0	0
2	43	57	97	.	66	41	50	40	.	44	24	.	91	.	57
6	21	72	79	.	57	29	76	77	.	60	-29	.	80	.	25
12	83	139	100	.	107	69	141	77	.	96	79	.	48	.	64
24	89	20	12	63	46	92	43	10	.	48	66	.	32	56	51
圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。

2.15.2 細胞激素藥效動力學分析 ： 評估在 A2AR 促效劑存在之情況下在用 LPS 刺激之周邊血液樣品中之細胞激素含量 縮寫列表 C1D1 第1週期第1天 C1D15 第1週期第15天 C2D1 第2週期第1天 C3D1 第3週期第1天 CGS CGS-21680，特異性腺苷A_2A 受體促效劑 CXCL 趨化激素(C-X-C模體)配位體 CV 變化係數 ENA-78 上皮細胞衍生之嗜中性球活化蛋白78 FC 倍數變化 GM-CSF 顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 IFN 干擾素 IL 介白素 LPS 脂多醣 mL 毫升 NT 非靶向性 PD 藥效動力學 QC 品質檢查 QD 每日一次(一天一次) SAP 統計分析計劃 SD 標準差 T 時間點 TNF 腫瘤壞死因子

PD2-細胞激素分析經由在CGS不存在或存在之情況下用LPS離體刺激之後定量用化合物8a給藥之癌症患者之周邊血液中分泌的細胞激素及趨化激素估計用化合物8a給藥之患者之周邊血液中的腺苷A2A受體(A2AR)接合。

針對此研究，患者分為5個群組。各群組接受以下劑量之化合物8a：第1群組(3名患者)：20 mg-一天一次(QD) 第2群組(3名患者)：40 mg-一天一次(QD) 第3群組(3名患者)：40 mg-一天兩次(BiD) 第4群組(5名患者)：80 mg-一天兩次(BiD) 第5群組(4名患者)：160 mg-一天兩次(BiD)

各群組之一般評估 ：第 1 群組：儘管25%之樣品必須出於技術原因自分析排除，PD2-細胞激素分析展示在用20 mg QD化合物8a給藥之3/3個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a在A_2A R促效劑CGS-21680存在之情況下拯救LPS誘導之周邊血液中之ENA-78、IL-8及TNF-α分泌 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性。

各群組之第1群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 17 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 15 中。表 17

		ENA-78	IL-8	TNF-α
問診	時間	01-001	02-002	03-001	Geomean	01-001	02-002	03-001	Geomean	01-001	02-002	03-001	Geomean
SCR	.	6.25	4.32	12.06	6.88	1.72	2.02	2.48	2.05	0.39	0.44	0.11	0.27
C1D1	0	2.14	10.48	3.73	4.37	1.55	2.45	1.81	1.90	0.32	0.41	0.22	0.31
2	1.65	1.80	.	1.72	1.13	1.12	.	1.12	0.90	0.73	.	0.81
6	.	.	1.03	1.03	.	.	1.02	1.02	.	.	0.64	0.64
12	1.35	3.47	.	2.16	1.06	2.59	.	1.66	0.84	0.61	.	0.72
24	.	3.14	.	3.14	.	1.49	.	1.49	.	0.56	.	0.56
C1D15	0	12.16	3.67	.	6.68	1.92	2.72	.	2.29	0.16	0.58	.	0.31
2	0.72	0.75	1.87	1.00	0.68	0.71	1.19	0.83	0.77	0.92	0.38	0.65
6	.	1.26	.	1.26	.	1.74	.	1.74	.	1.13	.	1.13
12	.	1.78	0.76	1.16	.	1.43	0.58	0.91	.	0.88	1.03	0.95
C2D1	0	2.75	6.25	1.85	3.17	1.29	2.67	1.24	1.62	0.42	0.67	0.64	0.57
2	1.94	1.21	0.95	1.31	1.30	2.20	0.80	1.20	0.60	1.21	0.28	0.59
6	1.25	1.53	0.85	1.18	0.90	1.33	0.85	1.14	0.86	0.92	2.28	1.22
12	1.56	1.52	.	1.54	0.98	1.49	.	1.16	0.54	0.99	.	0.73
C3D1	0	.	2.88	.	2.88	.	1.85	.	1.85	.	0.72	.	0.72

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680對LPS誘導之分析物之作用之抑制百分比由個體、時間點及分析物製成表，且在表 18 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 16 中。表 18

	ENA-78	IL-8	TNF-α
時間點	01-001	02-002	03-003	平均值	01-001	02-002	03-003	平均值	01-001	02-002	03-003	平均值
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	.	0
2	43	92	.	67	76	92	.	84	85	54	.	70
6	.	.	99	99	.	.	98	98	.	.	54	54
12	69	74	.	72	89	-10	.	40	76	34	.	55
24	.	77	.	77	.	66	.	66	.	25	.	25

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

第 2 群組： PD2-細胞激素分析展示在用40 mg QD化合物8a給藥之2/2可評價個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a在A_2A R促效劑CGS-21680存在之情況下拯救LPS誘導之周邊血液中之ENA-78、IL-8及TNF-α分泌 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 藥物攝取(C1D1資料)之後24小時化合物8a作用下降。

各群組之第2群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 19 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 17 中。表 19

		ENA-78	IL-8	TNF-α
問診	時間	01-003	02-003	03-002	Geomean	01-003	02-003	03-002	Geomean	01-003	02-003	03-002	Geomean
SCR	.	6.00	2.17	.	3.61	.	2.07	.	2.07	0.31	0.61	.	0.44
C1D1	0	4.25	8.60	.	6.05	.	2.19	.	2.19	0.54	0.49	.	0.51
2	1.07	1.03	.	1.05	.	0.73	.	0.73	0.76	0.79	.	0.78
6	1.33	1.00	.	1.15	.	0.93	.	0.93	1.08	0.99	.	1.03
12	1.75	1.13	.	1.41	.	0.82	.	0.82	0.66	0.79	.	0.72
24	2.68	5.85	.	3.96	.	1.80	.	1.80	0.75	0.69	.	0.72
C1D15	0	1.61	4.39	.	2.66	.	1.31	.	1.31	1.44	0.77	.	1.05
2	1.76	1.26	.	1.49	.	0.96	.	0.96	0.87	0.90	.	0.89
6	.	1.72	.	1.72	.	1.28	.	1.28	.	1.08	.	1.08
12	.	1.66	.	1.66	.	1.21	.	1.21	.	0.79	.	0.79
C2D1	0	1.58	1.42	.	1.50	.	1.14	.	1.14	0.70	0.79	.	0.74
2	.	0.70	.	0.70	.	0.82	.	0.82	.	0.82	.	0.82
6	0.48	2.29	.	1.05	.	0.82	.	0.82	0.58	0.94	.	0.74
12	1.20	3.37	.	2.01	.	1.37	.	1.37	0.65	1.03	.	0.82
C3D1	0	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680對LPS誘導之分析物之作用之抑制百分比由個體、時間點及分析物製成表，且在表 20 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 18 中。表 20

	ENA-78	IL-8	TNF-α
時間點	01-003	02-003	03-002	平均值	01-003	02-003	03-002	平均值	01-003	02-003	03-002	平均值
0	0	0	.	0	.	0	.	0	0	0	.	0
2	98	100	.	99	.	123	.	123	48	59	.	53
6	90	100	.	95	.	106	.	106	117	98	.	108
12	77	98	.	88	.	115	.	115	26	59	.	42
24	48	36	.	42	.	33	.	33	46	39	.	42

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

第 3 群組： PD2-細胞激素分析展示在用40 mg BID化合物8a給藥之3/3可評價個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a在A_2A R促效劑CGS-21680存在之情況下拯救LPS誘導之周邊血液中之ENA-78、IL-8及TNF-α分泌 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後及在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下觀測到化合物8a之PD活性 • 在BID給藥之情況下，在給藥(C1D1資料)後24小時觀測到CGS-21680作用之幾乎完全抑制。

各群組之第3群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 21 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 19 中。表 21

		ENA-78	IL-8	TNF-α
問診	時間	01-005	02-004	03-003	Geomean	01-005	02-004	03-003	Geomean	01-005	02-004	03-003	Geomean
SCR	.	8.35	8.15	2.58	5.60	1.68	1.50	.	1.59	.	0.22	.	0.22
C1D1	0	3.17	13.48	3.47	5.29	1.70	2.19	.	1.93	.	0.29	.	0.29
2	.	1.39	1.57	1.48	.	0.93	.	0.93	.	0.88	.	0.88
6	.	2.11	0.74	1.25	.	1.39	.	1.39	.	1.12	.	1.12
12	2.40	6.29	2.26	3.24	1.73	1.67	.	1.70	.	0.84	.	0.84
24	1.58	2.50	1.20	1.68	0.91	1.09	.	1.00	.	0.80	.	0.80
C1D15	0	3.33	1.29	2.70	2.26	2.03	0.82	.	1.29	.	0.86	.	0.86
2	0.80	1.25	0.44	0.76	0.97	0.86	.	0.91	.	1.03	.	1.03
6	1.70	1.49	2.19	1.77	1.11	1.08	.	1.09	.	1.02	.	1.02
12	2.00	1.34	4.91	2.36	1.56	1.23	.	1.39	.	0.85	.	0.85
C2D1	0	3.82	0.95	1.42	1.73	1.08	0.74	.	0.89	.	0.51	.	0.51
2	1.70	1.57	1.92	1.72	0.80	0.88	.	0.84	.	0.73	.	0.73
6	1.31	2.12	3.41	2.12	0.89	1.34	.	1.09	.	0.82	.	0.82
12	3.14	2.07	1.94	2.33	1.42	1.60	.	1.51	.	0.84	.	0.84
C3D1	0	.	3.57	1.95	2.64	.	1.00	.	1.00	.	0.79	.	0.79

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680對LPS誘導之分析物之作用之抑制百分比由個體、時間點及分析物製成表，且在表 22 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 20 中。表 22

	ENA-78	IL-8	TNF-α
時間點	01-005	02-004	03-003	平均值	01-005	02-004	03-003	平均值	01-005	02-004	03-003	平均值
0	0	0	0	0	0	0	.	0	.	0	.	0
2	.	97	77	87	.	106	.	106	.	83	.	83
6	.	91	111	101	.	67	.	67	.	117	.	117
12	35	58	49	47	-4	44	.	20	.	77	.	77
24	73	88	92	84	113	92	.	103	.	72	.	72

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

第 4 群組：儘管個體中具有一些變化，PD2-細胞激素分析展示在用80 mg BID化合物8a給藥之所有可評價個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a在A_2A R促效劑CGS-21680存在之情況下拯救LPS誘導之周邊血液中之ENA-78、IL-8及TNF-α分泌 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後觀測到化合物8a之PD活性，且在穩定狀態(亦即C1D15及C2D1)下持續 • 在給藥後(C1D1資料) 24小時觀測到CGS-21680作用之幾乎完全抑制

各群組之第4群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 23 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 21 中。表 23

		ENA-78	IL-8	TNF-α
問診	時間	02-005	02-006	03-004	01-006	Geomean	02-005	02-006	03-004	01-006	Geomean	02-005	02-006	03-004	01-006	Geomean
SCR	.	2.50	10.85	.	.	5.21	1.47	1.82	.	.	1.64	0.30	0.34	.	.	0.32
C1D1	0	3.24	9.79	4.39	.	5.18	1.45	2.82	1.93	.	1.99	0.31	0.27	0.12	.	0.22
2	0.72	1.03	0.85	.	0.86	0.92	0.86	0.86	.	0.88	0.82	0.77	0.47	.	0.67
6	1.26	.	1.75	.	1.48	1.16	.	1.27	.	1.21	0.92	.	1.65	.	1.2
12	2.10	1.19	1.52	.	1.56	1.71	0.77	1.39	.	1.22	0.88	1.05	1.00	.	0.97
24	1.20	2.41	0.83	.	1.34	1.16	1.69	0.83	.	1.18	0.65	1.21	1.41	.	1
C1D15	0	1.80	1.04	2.96	.	1.77	1.25	0.89	1.87	.	1.28	0.67	1.08	0.19	.	0.52
2	0.92	0.51	2.54	.	1.06	0.95	0.77	1.51	.	1.03	0.96	0.85	0.51	.	0.75
6	1.91	0.79	1.82	.	1.40	1.46	0.88	1.01	.	1.09	0.86	0.80	0.72	.	0.79
12	2.36	1.95	2.07	.	2.12	1.65	0.94	1.14	.	1.21	0.53	0.75	0.86	.	0.7
C2D1	0	1.33	1.86	1.96	.	1.69	1.13	1.73	1.53	.	1.44	0.79	0.89	0.89	.	0.86
2	0.97	1.59	2.27	.	1.52	0.99	1.35	1.74	.	1.32	0.78	1.05	0.53	.	0.76
6	1.17	2.76	0.94	.	1.45	1.09	1.20	0.73	.	0.99	2.17	0.65	0.53	.	0.91
12	2.31	0.39	1.43	.	1.09	1.14	0.53	1.06	.	0.86	0.80	0.78	0.40	.	0.63
C3D1	0	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680對LPS誘導之分析物之作用之抑制百分比由個體、時間點及分析物製成表，且在表 24 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 22 中。表 24

	ENA-78	IL-8	TFN-alpha
時間點	02-005	02-006	03-004	01-006	平均值	02-005	02-006	03-004	01-006	平均值	02-005	02-006	03-004	01-006	平均值
0	0	0	0	.	0	0	0	0	.	0	0	0	0	.	0
2	113	100	104	.	106	118	108	115	.	114	74	68	40	.	61
6	88	.	78	.	83	64	.	71	.	68	88	.	174	.	131
12	51	98	85	.	78	-58	113	58	.	38	83	107	100	.	96
24	91	84	105	.	93	64	62	118	.	82	49	129	147	.	108

圖例：「 . 」：樣品不可用於分析。括號中且以灰色突出顯示之樣品自分析排除。

第 5 群組：儘管第5群組之資料為初步的，但PD2-細胞激素分析展示在用160 mg BID化合物8a給藥之3/3個體中藉由化合物8a之A_2A R接合： • 化合物8a在C1D1在A_2A R促效劑CGS-21680存在之情況下拯救LPS誘導之周邊血液中之ENA-78、IL-8及TNF-α分泌 • 在第一次藥物暴露(亦即C1D1)之後觀測到化合物8a之PD活性，且似乎在穩定狀態(亦即C1D15，每次n=1)下持續 • 在給藥後(C1D1資料) 24小時觀測到CGS-21680作用之幾乎完全抑制

各群組之第5群組彙總資料(pCREB_CGS nMeFI)由個體製成表，且在表 25 中使用幾何平均值(Geomean)由劑量組概述。彙總時間概況展示於圖 23 中。表 25

		ENA-78	IL-8	TNF-α
問診	時間	02-007	01-007	01-008	Geomean	02-007	01-007	01-008	Geomean	02-007	01-007	01-008	Geomean
SCR	.	6.41	6.04	7.76	6.70	1.82	2.50	2.80	2.34	0.31	0.38	0.22	0.30
C1D1	0	13.33	31.15	7.50	14.60	3.10	2.94	1.99	2.63	0.31	0.40	0.21	0.30
2	1.94	0.58	3.08	1.51	1.37	0.52	1.45	1.01	0.91	0.68	0.46	0.66
6	1.77	3.87	2.05	2.41	1.11	2.07	1.20	1.40	0.83	1.02	1.27	1.02
12	1.75	3.91	.	2.62	1.03	2.09	.	1.47	0.70	0.84	.	0.77
24	2.73	2.82	1.19	2.09	1.18	1.78	0.91	1.24	0.69	1.05	0.78	0.83
C1D15	0	1.02	.	.	.	0.72	.	.	.	1.13	.	.	.
2	0.93	.	.	.	0.92	.	.	.	0.91	.	.	.
6	1.21	.	.	.	1.33	.	.	.	1.04	.	.	.
12	1.88	.	.	.	1.13	.	.	.	0.68	.	.	.
C2D1	0	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
2	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
6	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
12	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.
C3D1	0	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.	.

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

在C1D1時CGS-21680對LPS誘導之分析物之作用之抑制百分比由個體、時間點及分析物製成表，且在表 26 中使用算術平均值(平均值)由劑量組概述。時間概況展示於圖 24 中。表 26

	ENA-78	IL-8	TNF-α
時間點	02-007	01-007	01-008	平均值	02-007	01-007	01-008	平均值	02-007	01-007	01-008	平均值
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2	92	101	68	87	82	125	55	87	87	47	32	55
6	94	90	84	89	95	45	80	73	75	103	134	104
12	94	90	.	92	99	44	.	71	57	73	.	65
24	86	94	97	92	91	60	109	87	55	108	72	79

圖例：「.」：樣品不可用於分析。

分析物分泌之CGS誘導之變化展示於圖25中。

2.16 化合物 8a 及化合物 77 之生物分析及藥物動力學之詳細分析 縮寫列表 AUC 濃度對時間曲線下之面積 BID 一天兩次(每日兩次) C1D1 第1週期第1天 C1D15 第1週期第15天 C2D1 第2週期第1天 C3D1 第3週期第1天 CV 變化係數 Geomean 幾何平均值 h 小時 LLOQ 定量下限 min 分鐘 PD 藥效動力學 PK 藥物動力學 QD 每日一次(一天一次)

進行化合物8a及其循環代謝物化合物77之血漿生物分析及後續藥物動力學評估。

2.16. 1 生物分析定量 生物分析使用完全驗證之方法在Eurofins Bioanalytical Services (Vergeze, France)處進行，標題為「Validation of a LC-MS/MS analytical method for Compound 8a and its metabolite Compound 77 in human plasma」 (驗證報告數字Eurofins 18-107)。簡言之，使用用於樣品清除之固相萃取隨後LC-MS/MS分析，針對化合物8a (母體分子)以及化合物77 (活性代謝物)兩者分析由所收集血液樣品製備之血漿樣品。該方法包括使用穩定標記之內標物化合物8a-D (=氘化化合物8a)及化合物77-D (=氘化化合物77)。

經由80 mg BID劑量觀測到暴露中之劑量比例增大。在最高劑量(160 mg BID)下，暴露並不進一步增加。研究經由80 mg BID展示良好的劑量比例。

2.16.2 藥物動力學參數之測定 測定所有PK參數在與生物分析資料一起內部品質控制之後使用非隔室方法與Phoenix WinNon軟體由Eurofins Bioanalytical Services (Vergeze, France)執行。

以下PK參數被認為對此報告係必不可少的： AUCt 零直至最後濃度(高於LLOQ)之AUC AUC12 對於BID給藥12小時給藥間隔上方之AUC AUC24 對於QD給藥24小時給藥間隔上方之AUC C_max 最大血漿濃度 T_max 達至C_max 之時間 C_min (12h) BID給藥最低時(在下一劑量之前)之血漿濃度 C_min (24h) QD給藥最低時(在下一劑量之前)之血漿濃度 T_½ 血漿濃度半衰期 M/P比 AUC之代謝物比患者比率(化合物77/化合物8a)

資料呈現 藥物動力學彙總表列出使用各別AUC經計算之代謝物比母體(M/P)比。重要地，對於代謝物化合物77及母體化合物8a之血漿濃度對比時間曲線為擬平行的，其指示代謝物化合物77之「形成率受限PK」 (亦即代謝物不積聚，但反映母體之血漿濃度對比時間概況)。因此，此報告足以提供M/P比，因為代謝物化合物77之PK資料與母體所示之資料類似，唯一的差異為以約0.7之M/P的M//P比反映，亦即與化合物8a之血漿濃度相比，化合物77在任何給定時間點之血漿濃度一直為大約70% (對於第4群組之代表性實例，參見圖 26 )。

第 1 群組 -20 mg QD 第 1 群組： 化合物 8a 之個別及平均血漿濃度展示於表27及28中。化合物8a第1週期-第1群組-血漿濃度(ng/mL)表 27 ：

天數	小時數	個體 01001	個體 02002	個體 03001	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	BLQ	2.0	BLQ	0.7
1	0.5	8.6	2.3	15.2	8.7
1	1	107.7	1.7	22.1	43.9
1	2	97.8	1.0	16.1	38.3
1	4	20.1	0.3	7.6	9.4
1	6	8.1	0.2	2.9	3.7
1	8	2.5	BLQ	1.2	1.2
1	12	0.8	0.3	0.3	0.4
1	24	0.4	1.1	0.5	0.7
8	0	0.3	0.9	0.5	0.6
15	0	0.3	0.6	0.7	0.5
15	0.25	0.4	0.5	0.6	0.5
15	0.5	0.7	107.7	11.9	40.1
15	1	33.9	121.9	48.0	67.9
15	2	182.9	59.7	38.1	93.6
15	4	41.5	24.6	8.6	24.9
15	6	11.7	9.1	3.5	8.1
15	8	3.2	4.9	2.1	3.4
15	12	BLQ	1.6	1.0	0.9

表 28

化合物8a第2週期-第1群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01001	個體 02002	個體 03001	平均值
1	0	1.2	0.4	0.6	0.7
1	2	112.5	46.8	18.7	59.3
1	6	26.8	8.2	4.4	13.1
1	12	3.4	1.6	1.2	2.1

穩定狀態下平均最低濃度(C_min,ss )呈粗體 (註釋：24小時給藥間隔)。

第 1 群組： 化合物 77 之個別及平均血漿濃度展示於表29及30中。表 29

化合物77第1週期-第1群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01001	個體 02002	個體 03001	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	BLQ	0.6	BLQ	0.2
1	0.5	1.3	1.0	5.3	2.5
1	1	39.0	0.8	15.2	18.3
1	2	52.4	0.7	10.0	21.0
1	4	15.8	0.4	5.5	7.2
1	6	11.5	0.3	3.5	5.1
1	8	4.7	BLQ	2.2	2.3
1	12	1.6	BLQ	0.4	0.7
1	24	0.5	0.6	0.3	0.4
8	0	0.4	1.0	0.3	0.6
15	0	0.3	0.8	0.4	0.5
15	0.25	0.3	0.6	0.4	0.4
15	0.5	0.3	14.2	3.1	5.9
15	1	8.1	69.0	28.1	35.1
15	2	84.1	42.3	29.7	52.1
15	4	28.8	25.8	7.6	20.7
15	6	11.4	11.0	3.7	8.7
15	8	4.5	7.9	2.5	5.0
15	12	0.4	3.7	0.9	1.7

表 30

化合物77第2週期-第1群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01001	個體 02002	個體 03001	平均值
1	0	1.1	0.6	0.3	0.7
1	2	60.6	35.2	10.6	35.4
1	6	21.8	13.1	3.5	12.8
1	12	6.1	3.2	0.8	3.3

第 1 群組：主要藥物動力學資料之彙總 表 31 概述化合物8a所獲得之相關PK資料。除標準PK參數外，此表亦包括每日給藥之最小濃度，亦即24小時最低含量(對於第1天此為給藥後24小時，且對於第15天此為給藥前濃度)。表 31

第 1 群組 (20 mg QD) ：主要化合物 8a PK 參數之彙總
	個體	Cmax	Tmax	Cmin (24h)	AUC24	T_1/2	M/P 比
		(ng/mL)	(h)	(ng/mL)	*(hng/mL)**	(h)	( 經由 AUCt)
C1D1	01001	108	1.0	0.4	303	3.9	0.63
02002*	2.34	0.5	1.1	14.2	NC	0.49
03001	22.1	1.0	0.5	76.1	4.4	0.77
Geo Mean	48.8	1.0	0.4	152	4.1	0.70
C1D15	01001	183	2.0	0.3	410	1.1	0.55
02002	122	1.0	0.6	307	2.4	0.74
03001	48.0	1.0	0.7	130	3.3	0.76
Geo Mean	102	1.3	0.5	254	2.1	0.68
C2D1	01001	113	2.0	1.2	483	NC	0.64
02002	46.8	2.0	0.4	187	NC	0.97
03001	18.7	2.0	0.6	82.6	NC	0.63
Geo Mean	46.2	2.0	0.7	195		0.73
*由於D15資料之離群值展示暴露(不使用)；NC：未經計算；M/P：代謝物比母體

化合物8a展示在20 mg之最低劑量(起始劑量)下所有個體內之可量測濃度。個體間變化為可接受的，其中所有個體展示與幾何平均值(geomean)偏離不超過大約2倍的暴露。存在一個顯著例外，亦即在C1D1時個體02002具有極低暴露，但此個體關於量測之後續天之資料表明此為偶然的。所有天數之代謝物與母體比非常穩定，為geomean M/P約0.7 (亦即代謝物化合物77血漿暴露較高，其中大約70%之母體化合物8a暴露)。

第 2 群組 -40 mg QD 第 2 群組： 化合物 8a 之個別及平均血漿濃度展示於表 32 及 33 中。化合物8a第1週期-第2群組-血漿濃度(ng/mL)表 32

天數	小時數	個體 01003	個體 02003	個體 03002	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	101.7	BLQ	BLQ	33.9
1	0.5	335.8	6.9	6.8	116.5
1	1	273.4	345.5	89.1	236.0
1	2	149.8	125.4	79.1	118.1
1	4	62.2	26.6	28.8	39.2
1	6	32.1	7.8	12.1	17.3
1	8	14.8	2.6	4.9	7.4
1	12	5.5	0.7	1.3	2.5
1	24	2.4	0.2	0.6	1.1
8	0	13.6	0.3	2.6	5.5
15	0	9.9	2.8	1.4	4.7
15	0.25	24.1	2.6	1.4	9.4
15	0.5	139.2	2.7	4.9	48.9
15	1	343.8	112.0	63.3	173.0
15	2	364.6	135.7	195.0	231.8
15	4	120.0	26.8	69.2	72.0
15	6	68.3	9.5	28.0	35.3
15	8	33.6	4.6	12.4	16.9
15	12	15.6	3.3	3.6	7.5

表 33

化合物8a第2週期-第2群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01003	個體 02003	個體 03002	平均值
1	0	5.4	7.2	2.1	4.9
1	2	299.4	164.4	128.4	197.4
1	6	71.5	14.6	18.1	34.7
1	12	16.0	9.5	3.2	9.6

第 2 群組：化合物77之個別及平均血漿濃度展示於表 29 及 30 中。表 34

化合物77第1週期-第2群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01003	個體 02003	個體 03002	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	11.4	BLQ	BLQ	3.8
1	0.5	72.5	1.1	0.5	24.7
1	1	108.3	94.2	40.0	80.8
1	2	73.7	104.9	67.5	82.0
1	4	38.2	41.5	38.3	39.3
1	6	30.8	13.6	20.4	21.6
1	8	15.8	4.7	10.2	10.2
1	12	9.3	1.5	3.8	4.9
1	24	1.6	BLQ	0.7	0.8
8	0	6.9	0.2	1.6	2.9
15	0	4.3	1.4	0.6	2.1
15	0.25	5.1	1.2	0.5	2.3
15	0.5	26.9	1.2	1.1	9.7
15	1	108.3	21.6	14.5	48.1
15	2	154.3	67.9	76.7	99.7
15	4	79.1	22.0	42.3	47.8
15	6	53.4	9.4	23.6	28.8
15	8	30.4	4.2	12.3	15.6
15	12	15.3	2.0	3.5	6.9

表 35

化合物77第2 週期- 第2 群組- 血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01003	個體 02003	個體 03002	平均值
1	0	3.0	3.6	1.2	2.6
1	2	120.3	83.3	59.2	87.6
1	6	56.3	13.4	13.1	27.6
1	12	19.7	5.4	2.8	9.3

第 2 群組： 主要藥物動力學資料之彙總 表 36 概述化合物8a所獲得之相關PK資料。除標準PK參數外，此表亦包括每日給藥之最小濃度，亦即24小時最低含量(對於第1天此為給藥後24小時，且對於第15天此為給藥前濃度)。表 36

第2 群組(40 mg QD) ：主要化合物8a PK 參數之彙總
	個體	Cmax	Tmax	Cmin (24h)	AUC24	T_1/2	M/P 比
		(ng/mL)	(h)	(ng/mL)	*(hng/mL)**	(h)	( 經由AUCt)
C1D1	01003	336	0.5	2.4	872	3.5	0.56
02003	346	1.0	0.2	533	4.0	0.67
03002	89.1	1.0	0.6	299	3.3	1.05
Geo Mean	218	0.8	0.7	518	3.6	0.73
C1D15	01003	365	2.0	9.9	1430	2.7	0.54
02003	136	2.0	2.8	394	2.8	0.52
03002	195	2.0	1.4	592	2.1	0.52
Geo Mean	213	2.0	3.4	694	2.5	0.53
C2D1	01003	299	2.0	5.4	1309	NC	0.54
02003	164	2.0	7.2	602	NC	0.56
03002	128	2.0	2.1	488	NC	0.52
Geo Mean	184	2.0	4.4	727		0.54
NC：未經計算；M/P：代謝物比母體

化合物8a展示在40 mg QD之劑量下所有個體內之可量測濃度。個體間變化為可接受的，其中所有個體展示與幾何平均值(geomean)偏離不超過大約2倍的暴露。所有天數之代謝物與母體比很穩定，為geomean M/P約0.5-0.7 (亦即代謝物化合物77血漿暴露較高，其中大約50-70%之母體化合物8a暴露)。

第 3 群組 - 40 mg BID 第 3 群組： 化合物 8a 之個別及平均血漿濃度展示於表37及38中。表 37

化合物8a第1週期-第3群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01005	個體 02004	個體 03003	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	21.4	2.4	BLQ	7.9
1	0.5	87.1	69.2	23.1	59.8
1	1	112.5	90.5	315.7	172.9
1	2	78.1	46.4	93.6	72.7
1	4	20.6	15.8	18.5	18.3
1	6	6.9	4.7	6.4	6.0
1	8	3.0	1.8	2.7	2.5
1	12	0.7	0.4	0.8	0.6
1	24	2.2	1.9	3.7	2.6
8	0	16.0	13.9	2.3	10.7
15	0	6.5	18.6	1.9	9.0
15	0.25	34.8	19.2	1.5	18.5
15	0.5	196.9	17.4	33.9	82.7
15	1	241.2	20.2	178.9	146.8
15	2	196.2	10.2	104.6	103.6
15	4	62.2	6.4	34.8	34.5
15	6	25.0	5.0	11.4	13.8
15	8	11.3	3.2	5.3	6.6
15	12	4.0	3.0	2.4	3.2

表 38

化合物8a第2週期-第3群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01005	個體 02004	個體 03003	平均值
1	0	12.3	6.2	4.0	7.5
1	2	258.2	6.7	148.7	137.9
1	6	39.2	2.5	5.7	15.8
1	12	6.1	1.1	3.0	3.4

穩定狀態下平均最低濃度(C_min,ss )呈粗體 (註釋：12小時給藥間隔)。

第 3 群組： 化合物 77 之個別及平均血漿濃度展示於表 39 及 40 中。表 39

化合物77第1週期-第3群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01005	個體 02004	個體 03003	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	2.5	0.2	BLQ	0.9
1	0.5	27.5	14.5	2.5	14.8
1	1	63.1	64.5	128.6	85.4
1	2	53.9	31.7	54.7	46.8
1	4	24.4	13.0	13.2	16.9
1	6	10.1	5.8	6.9	7.6
1	8	6.9	2.6	4.1	4.5
1	12	2.0	0.8	0.7	1.2
1	24	5.1	2.2	2.7	3.3
8	0	15.0	11.0	2.2	9.4
15	0	11.7	17.6	2.9	10.7
15	0.25	12.8	15.4	2.7	10.3
15	0.5	45.7	16.2	9.7	23.9
15	1	135.0	15.6	128.5	93.0
15	2	136.7	8.9	100.9	82.1
15	4	58.8	7.0	35.2	33.7
15	6	36.7	5.9	18.1	20.3
15	8	20.5	3.0	8.7	10.7
15	12	6.9	2.5	3.5	4.3

表 40

化合物77第2週期-第3群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01005	個體 02004	個體 03003	平均值
1	0	23.7	5.5	2.4	10.5
1	2	183.9	5.1	62.3	83.8
1	6	53.7	1.7	4.9	20.1
1	12	10.3	0.8	1.7	4.3

第 3 群組： 主要藥物動力學資料之彙總 表 41 概述化合物8a所獲得之相關PK資料。除標準PK參數外，此表仍包括每日給藥之最小濃度，亦即12小時最低含量。表 41

第3 群組(40 mg BID) ：主要化合物8a PK 參數之彙總
	個體	Cmax	Tmax	Cmin (12h)	AUC12	T_1/2	M/P 比
		(ng/mL)	(h)	(ng/mL)	*(hng/mL)**	(h)	( 經由AUCt)
C1D1	01005	113	1.0	0.7	305	1.7	0.76
02004	90.5	1.0	0.4	211	1.6	0.70
03003	316	1.0	0.8	445	1.8	0.52
Geo Mean	148	1.0	0.6	306	1.7	0.66
C1D15	01005	241	1.0	4.0	775	2.1	0.77
02004	20.2	1.0	3.0	82.3	5.6	0.93
03003	179	1.0	2.4	418	2.8	0.94
Geo Mean	95.6	1.0	3.1	299	3.2	0.88
C2D1	01005	258	2.0	6.1	1001	NC	0.87
02004	6.68	2.0	1.1	41.9	NC	0.76
03003	149	2.0	3.0	488	NC	0.45
Geo Mean	63.5	2.0	2.7	274		0.67
NC：未經計算；M/P：代謝物比母體

化合物8a展示在40 mg BID之劑量下所有個體內之可量測濃度。在C1D1個體間變化為可接受的，其中所有個體展示與geomean偏離不超過大約2倍的暴露。然而，個體間變化在C1D15及C2D1時更高(與geomean 約3倍內)，此歸因於一名個體展示相對較低的暴露(個體02004)。所有天數之代謝物與母體比很穩定，為geomean M/P約0.7-0.9 (亦即代謝物化合物77血漿暴露較高，其中大約70-90%之母體化合物8a暴露)。

第 4 群組： 化合物 8a 之個別及平均血漿濃度展示於表42及43中。表 42

化合物8a第1週期-第4群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01006	個體 02005	個體 02006	個體 03004	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	52.8	1.5	59.1	6.3	29.9
1	0.5	425.2	36.3	436.2	221.4	279.8
1	1	456.6	46.5	280.8	216.7	250.2
1	2	137.9	516.1	113.0	95.3	215.6
1	4	34.1	199.1	53.9	25.2	78.1
1	6	12.4	58.1	25.1	11.1	26.7
1	8	4.6	21.2	11.5	5.6	10.7
1	12	0.9	4.6	3.7	3.4	3.2
1	24	4.5	6.5	21.9	14.8	11.9
8	0	7.6	4.0	15.2	8.7	8.9
15	0	4.7	4.7	19.9	6.4	8.9
15	0.25	148.3	10.6	22.0	18.3	49.8
15	0.5	391.7	66.6	69.6	27.2	138.8
15	1	AQL	289.1	266.9	23.1	193.1
15	2	207.7	109.4	105.9	16.9	110.0
15	4	45.3	23.4	99.0	8.7	44.1
15	6	17.1	7.4	40.4	7.5	18.1
15	8	8.3	3.5	18.9	6.5	9.3
15	12	6.4	1.6	10.4	5.8	6.1

表 43

化合物8a第2週期-第4群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01006	個體 02005	個體 02006	個體 03004	平均值
1	0	14.1	7.8	36.3	3.3	15.4
1	2	565.0	212.0	無樣品	289.2	355.4
1	6	53.2	18.6	58.0	32.9	40.7
1	12	12.9	4.0	15.8	27.3	15.0

第 4 群組： 化合物 77 之個別及平均血漿濃度展示於表 44 及 45 中。表 44

化合物77第1週期-第4群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01006	個體 02005	個體 02006	個體 03004	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	8.0	BLQ	6.6	0.9	3.9
1	0.5	127.2	9.1	92.4	82.6	77.8
1	1	276.8	22.6	140.0	114.8	138.6
1	2	135.7	230.1	76.8	71.0	128.4
1	4	41.5	159.4	57.3	25.6	71.0
1	6	15.2	62.2	40.3	14.9	33.2
1	8	7.0	35.6	22.8	8.6	18.5
1	12	2.1	8.8	9.1	3.0	5.8
1	24	6.4	10.6	50.8	15.3	20.8
8	0	5.7	3.8	25.4	6.3	10.3
15	0	3.7	5.7	31.1	5.5	11.5
15	0.25	31.2	6.0	34.9	8.4	20.1
15	0.5	130.9	24.0	37.7	18.4	52.8
15	1	ALQ	130.0	84.8	16.4	77.1
15	2	108.5	102.3	62.6	14.2	71.9
15	4	46.2	27.1	99.9	7.5	45.2
15	6	17.0	13.9	49.5	5.2	21.4
15	8	8.4	7.9	29.2	4.7	12.5
15	12	6.2	2.8	14.6	3.2	6.7

表 45

化合物77第2週期-第4群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01006	個體 02005	個體 02006	個體 03004	平均值
1	0	14.4	7.7	27.5	4.6	13.6
1	2	502.9	162.7	無樣品	273.6	313.1
1	6	75.6	19.3	53.4	47.3	48.9
1	12	14.1	3.8	17.6	10.4	11.4

第 4 群組： 主要藥物動力學資料之彙總 表 46 概述化合物8a所獲得之相關PK資料。除標準PK參數外，此表仍包括每日給藥之最小濃度，亦即12小時最低含量。表 46

第4 群組(80 mg BID) ：主要化合物8a PK 參數之彙總
	個體	Cmax	Tmax	Cmin (12h)	AUC12	T_1/2	M/P 比
		(ng/mL)	(h)	(ng/mL)	*(hng/mL)**	(h)	( 經由AUCt)
C1D1	01006	457	1.0	0.9	831	1.4	0.72
02005	516	2.0	4.6	1410	1.5	0.66
02006	436	0.5	3.7	759	2.0	0.71
03004	221	0.5	3.4	486	1.8	0.69
Geo Mean	388	0.8	2.7	811	1.7	0.70
C1D15*	01006	392	0.5	6.4	906	2.1	0.53
02005	289	1.0	1.6	484	2.9	0.77
02006	267	1.0	10	749	2.7	0.80
03004	27.2	0.5	5.8	122	14	0.73
Geo Mean	169	0.7	5.0	447	3.9	0.70
C2D1	01006	565	2.0	12.9	2014	NC	0.96
02005	212	2.0	4.0	749	NC	0.81
02006	58.0	6.0	15.8	504.6	NC	0.90
03004	289	2.0	27.3	1117	NC	0.98
Geo Mean	212	2.6	12.2	960		0.91
*若個體03004在D15排除，則Cmax及AUC與D1類似；NC：未經計算；M/P：代謝物比母體

化合物8a展示在80 mg BID之劑量下所有個體內之可量測濃度。在所有天數個體間變化為可接受的，其中所有個體展示與geomean偏離不超過大約2倍的暴露，只有一個顯著例外，亦即在C1D15之個體03004。若S3004在C1D15之資料排除，則總體暴露將與C1D1類似(12小時AUC將為約700 h×ng/mL)。總體而言，第4群組資料指示在此給藥療程下達成約1500至2000 h×ng/mL之穩定狀態下的24小時AUC。所有天數之代謝物與母體比非常穩定，指示代謝物化合物77血漿暴露較高，其中大約70%之母體化合物8a在第1天暴露，以及在第15天處於穩定狀態。

第 5 群組 - 160 mg BID 第 5 群組： 化合物 8a 之個別及平均血漿濃度展示於表47及48中。表 47

化合物8a第1週期-第5群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01007	個體 01008	個體 01009	個體 02007	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	17.1	BLQ	BLQ	0.8	4.5
1	0.5	38.4	0.7	23.6	132.6	48.8
1	1	65.6	1.6	20.6	158.6	61.6
1	2	25.8	2.1	257.0	57.5	85.6
1	4	4.7	6.1	116.9	17.8	36.4
1	6	1.6	4.1	無樣品	6.9	4.2
1	8	0.7	3.7	無樣品	2.7	2.4
1	12	2.2	3.9	無樣品	0.6	2.3
1	24	20.9	10.5	19.1	5.2	13.9
8	0	23.9	7.5	17.4	9.6	14.6
15	0	12.1	10.7	41.2	11.7	18.9
15	0.25	14.1	8.1	33.0	32.6	21.9
15	0.5	52.9	8.0	92.5	232.9	96.6
15	1	85.0	7.8	242.3	159.9	123.7
15	2	36.2	10.6	224.1	53.7	81.1
15	4	21.2	8.4	90.2	15.8	33.9
15	6	7.2	8.1	45.3	6.2	16.7
15	8	2.7	8.0	21.4	4.9	9.3
15	12	4.2	8.1	8.0	2.3	5.7

表 48

化合物8a第2週期-第5群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01007	個體 01008	個體 02007	平均值
1	0	1.1	23.8	15.6	13.5
1	2	22.2	78.6	64.2	55.0
1	6	2.6	22.3	7.7	10.8
1	12	0.6	7.7	3.1	3.8

第 5 群組： 化合物 77 之個別及平均血漿濃度展示於表49及50中。表 49

化合物77第1週期-第5群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01007	個體 01008	個體 01009	個體 02007	平均值
1	0	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
1	0.25	2.5	BLQ	BLQ	BLQ	0.6
1	0.5	11.2	BLQ	2.6	30.4	11.0
1	1	30.3	0.6	9.0	88.4	32.1
1	2	13.7	1.2	97.2	62.9	43.8
1	4	3.7	3.2	82.0	25.6	28.6
1	6	1.7	2.9	無樣品	14.1	6.2
1	8	0.7	3.2	無樣品	5.2	3.0
1	12	0.9	2.9	無樣品	1.5	1.7
1	24	16.0	8.9	33.9	11.0	17.5
8	0	18.7	5.7	23.0	12.7	15.0
15	0	15.1	9.2	45.6	15.9	21.4
15	0.25	12.8	7.5	37.4	15.1	18.2
15	0.5	16.0	7.5	45.4	53.6	30.6
15	1	37.7	5.9	87.4	77.6	52.2
15	2	26.5	8.9	110.3	49.4	48.8
15	4	16.3	8.1	62.0	15.1	25.4
15	6	6.9	5.7	40.4	6.5	14.9
15	8	3.4	6.6	26.9	4.9	10.5
15	12	1.9	5.5	9.8	2.3	4.9

表 50

化合物77第2週期-第5群組-血漿濃度(ng/mL)
天數	小時數	個體 01007	個體 01008	個體 02007	平均值
1	0	0.6	15.5	8.3	8.2
1	2	23.7	46.7	25.9	32.1
1	6	3.7	21.1	4.8	9.9
1	12	0.7	6.9	1.5	3.0

第 5 群組：主要藥物動力學資料之彙總 表 51 概述化合物8a所獲得之相關PK資料。除標準PK參數外，此表仍包括每日給藥之最小濃度，亦即12小時最低含量。表 51

第5 群組(160 mg BID) ：主要化合物8a PK 參數之彙總
	個體	Cmax	Tmax	Cmin (12h)	AUC12	T_1/2	M/P 比
		(ng/mL)	(h)	(ng/mL)	*(hng/mL)**	(h)	( 經由AUCt)
C1D1	01007	66	1.0	2.2	126	2.9	0.50
01008	10.5	24.0	3.9	44.2	NC	0.67
01009	257	2.0	NS	1306	NC	0.62
02007	159	1.0	0.6	314	1.5	0.86
Geo Mean	72.9	2.6	1.7	218	2.1	0.65
C1D15	01007	85	1.0	4.2	216	2.9	0.65
01008	10.7	2.0	8.1	101	NC	0.81
01009	242	1.0	8.0	917	2.3	0.62
02007	233	0.5	2.3	361	4.1	0.61
Geo Mean	84.6	1.0	5.0	292	3.0	0.67
C2D1	01007	22.2	2.0	0.6	83	NC	1.12
01008	78.6	2.0	7.7	394	NC	0.71
01009	NS	NS	NS	NS	NS	NS
02007	64.2	2.0	3.1	256	NC	0.45
Geo Mean	48.2	2.0	2.5	203		0.71
NC：未經計算；NS：無樣品；M/P：代謝物比母體

化合物8a展示在160 mg BID之劑量下所有個體內之可量測濃度。個體間變化在所有天數均較高，其中個體展示與geomean之暴露偏差為至多約5倍。所達成之總體血漿暴露低於第4群組之彼等。舉例而言，第5群組在約600 h×ng/mL之穩定狀態下之24小時AUC與第4群組之24小時AUC相比低大約3倍。第5群組中之暴露相比於較低劑量之減少在所有天數對代謝物與母體比無消極影響。M/P比為穩定的，指示代謝物化合物77血漿暴露較高，其中大約70%之母體化合物8a暴露(與所有其他群組之範圍相同)。

資料進一步指示，在此劑量下可能存在大量溶解的化合物8a重新沈澱在小腸中，因為較低劑量(第3群組及第4群組)在第1天及在穩定狀態下產生更高暴露。

PK 參數之彙總 QD 投與：第 1-2 群組表 52 概述每日一次(QD)投與第1及2群組所獲得之所有主要PK參數，以此方式使得直接比較平均暴露、多次給藥後積聚以及劑量比例。表 52

QD群組：平均EOS100850 PK參數之彙總
	個體	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	Cmin (24h) (ng/mL)	AUC24 (h*ng/mL)	T_1/2 (h)	M/P比 (經由AUCt)
C1D1	第1群組	49	1.0	0.4	152	4.1	0.70
第2群組	218	0.8	0.7	518	3.6	0.73
C1D15	第1群組	102	1.3	0.5	254	2.1	0.68
第2群組	213	2.0	3.4	694	2.5	0.53
					備註
D15/D1 AR第1群組	2.1			1.7	總體很少或無積聚
D15/D1 AR第2群組	1.0			1.3
在D1之DP	4.5			3.4	尤其在穩定狀態下良好的劑量比例(理論值=2.0)
穩定狀態(D15)下之DP	2.1			2.7
AR：積聚比率；DP：劑量比例

圖 27 提供在第1天及在第15天QD群組之平均血漿濃度對比時間概況。

BID 投與：第 3-5 群組表 53 概述每日兩次(BID)投與第3、4及5群組所獲得之所有主要PK參數，以此方式使得直接比較平均暴露、多次給藥後積聚以及劑量比例。應注意，第4群組在穩定狀態下在某種程度上低於預期的12小時AUC為一名個體(S3004)低暴露之結果。若S3004在第15天之資料將排除(該個體在第1天具有正常暴露)，則在第15天在第3群組與第4群組之間的劑量比例將接近理論值。表 53 BID 群組： 平均化合物 8a PK 參數彙總彙總

	個體	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	Cmin (12h) (ng/mL)	AUC12 (h*ng/mL)	T_1/2 (h)	M/P比 (經由AUCt)
C1D1	第3群組	148	1.0	0.6	306	1.7	0.66
第4群組	388	0.8	2.7	811	1.7	0.70
第5群組	73	2.6	1.7	218	2.1	0.65
C1D15	第3群組	96	1.0	3.1	299	3.2	0.88
第4群組	169	0.7	5.0	447	3.9	0.70
第5群組	85	1.0	5.0	292	3.0	0.67
					備註
D15/D1 AR第3群組	0.6			1.0	總體很少或無積聚
D15/D1 AR第4群組	0.4			0.6
D15/D1 AR第5群組	1.2			1.3
在D1之DP*	2.6			2.6	良好的劑量比例(理論值=2.0)
穩定狀態(D15)下之DP*	1.8			1.5
AR：積聚比率；DP：劑量比例；*DP由於第5群組中之暴露減少僅計算第3群組至第4群組

圖 28 提供在第1天及在第15天BID群組之平均血漿濃度對比時間概況。

總而言之，化合物8a顯示在多個適應症中具有良好的目標覆蓋率及初始臨床益處之安全概況。化合物8a單一療法具有良好耐受性，其中無治療中出現之不良事件高於2級，且未觀測到劑量限制性毒性。被視為至少可能地與治療有關之最常見的不良事件為疲乏、轉胺酶升高、食慾下降及腹瀉。在一名患者中觀測到無症狀間質性肺炎。提供最高暴露之80 mg BID劑量經選擇為建議的第2階段劑量。

圖 1 展示研究示意圖。縮寫：BID=每日兩次；MTD=最大耐受劑量；QD=每日一次；RP2D=建議的第2階段劑量圖 2A-D 展示用於劑量遞增階段之評估之排程。縮寫：AE=不良事件，C1D1=第1週期第1天，C1D8=第1週期第8天等，CT=電腦化斷層掃瞄，ECG=心電圖，ECOG=東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group)，EOT=治療結束，FU=追蹤，IP=研究產品，MRI=磁共振成像，pCREB=環狀單磷酸腺苷反應元件結合蛋白磷酸化 a EOT評估在最後一次劑量之化合物8a之後7天內進行 b 在最後一次劑量之後每8週(±7天)電話呼叫，持續6個月，且在此後每12週(±14天)直至撤銷同意書或開始新抗癌療法為止 c 生命體徵在給藥前30分鐘內及在用化合物8a在C1D1、C1D8、C1D15及C1D21給藥後90分鐘內獲得。 d C1D1之身體檢查及ECOG評價在C1D1問診之前至多7天進行。 e 在篩選時，僅1個ECG針對局部讀取獲得。在C1D1、C1D8、C1D15及C1D21，ECG在給藥之前30分鐘內且在用化合物8a給藥之後90分鐘內一式三份地獲得。在C2D1、C3D1，在給藥前獲得一式三份的ECG。在EOT時，一式三份ECG在EOT問診時在任何時間獲得。對於C4D1及後續週期，與給藥無關，在問診時獲得僅1個ECG。 f 部位所用之心動回聲圖或任何經驗證之左心室射出分率評估方法(亦即多門控獲取)在篩選時C2D1 (±7天)、後續每8週(±7天)及在EOT與30天的追蹤問診之間進行 g 在各循環中在第1天臨床實驗室測試及尿分析在問診之前至多72小時進行。 h 隔夜保持視情況存在 i 用於PK分析之血液樣品在以下時間點下獲得： C1D1：給藥前及在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小時 C1D8：給藥前 C1D15：給藥前及在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、6、8及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C2D1：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C3D1：給藥前 j 存在2種類型之PD取樣(pCREB=PD1及細胞激素=PD2) 用於藥效動力學分析之血液樣品在以下時間點下獲得：篩選(在第-28天與第-1天之間) C1D1：給藥前及給藥之後2、6、12及24小時 C1D15：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C2D1：給藥前及在給藥之後2、6及12小時(在第二次每日投與之前，若適用) C3D1：給藥前 k 在篩選期(第-28天至第-1天)期間的任何時間進行治療前生檢。若未投與介入抗癌療法，則在登記至研究中之前1個月內獲得的現有生檢可接受。在C2D1之前，C1D21與C1D27之間發生一次治療生檢。 l 評估腫瘤狀態之CT及/或MRI掃描在基線(在篩選期間)且自C1D1開始直至EOT為止每8週獲得。 m 在具有潛在生育潛能之女性中：根據當地常見做法，在篩選時進行血清妊娠測試且在此後進行血清或尿液試紙測試。若適用，則尿液妊娠測試在給藥之前進行 n 探索性分析之血清樣品在篩選時及在C1D1、C1D8、C1D15、C2D1及C3D1給藥前獲得圖 3 展示兩名患者之部分反應。圖 3A 展示患有mCRPC (轉移性去勢抵抗性***癌)之67歲男性中之部分反應。患者已記錄在激素療法及兩條線化學療法之後惡化。他接受80 mg BID之化合物8a單一療法。他在療法之16週時的第二次疾病評估展示RECIST之部分反應，減少41%。患者亦報導骨痛減少。圖 3B 展示患有BRAF野生型皮膚黑色瘤之67歲男性中之部分反應。患者已接受兩條線免疫療法：帕博利珠單抗隨後伊匹單抗，記錄進行性疾病。他接受160 mg BID之化合物8a單一療法。在療法16週之後，觀測到部分反應，其中目標病變之尺寸減小44%且疼痛及淋巴水腫減少。圖 4 展示分析之基本原理及分析讀取結果。在周邊血液淋巴球中，A2AR促效劑CGS-21680 (CGS)在絲胺酸133處誘導CREB之磷酸化(pCREB)，而化合物8a劑量依賴性地抑制由CGS誘導之pCREB。經由流式細胞量測術(MeFI pCREB)估算各刺激條件、問診及時間點的pCREB之程度。針對每次問診及時間點呈現用CGS刺激量測之pCREB與零(DMSO)條件(pCREBCGS nMeFI)之比率。圖 5 展示以20 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值(geomean) ±SD呈現。圖 6 展示以20 mg QD投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。圖 7 展示以40 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。圖 8 展示以40 mg QD投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。圖 9 展示以40 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。圖 10 展示以40 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。圖 11 展示以80 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。圖 12 展示以80 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。圖 13 展示以160 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680在各標稱時間點在活體內刺激之全血中誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料係以幾何平均值±SD呈現。圖 14 展示以160 mg BID投與之化合物8a在C1D1時pCREB之抑制。CGS-21680之抑制百分比在各標稱時間點誘導CD4+ (紅色圓圈)、CD8+ (藍色方塊)及CD19+ (紫色三角形)門控細胞中之pCREB。資料以算術平均值± SEM呈現。圖 15 展示以20 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。圖 16 展示以20 mg QD投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。圖 17 展示以40 mg QD投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。圖 18 展示以40 mg QD投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。圖 19 展示以40 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。圖 20 展示以40 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。圖 21 展示以80 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。對於個體01-006，ENA-78之T6及T12結果自分析排除。圖 22 展示以80 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。圖 23 展示以160 mg BID投與之化合物8a的PD活性。CGS-21680中之長轉型變化在各標稱時間點誘導離體刺激全血中之ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌之改變。資料以平均值±SEM呈現。圖 24 展示以160 mg BID投與之化合物8a在C1D1時CGS作用之抑制。CGS-21680作用之抑制百分比在第一次藥物暴露(C1D1)在各標稱時間點為ENA-78 (棕色，圓圈)、IL-8 (藍色，方塊)及TNF-α (黑色，三角形)分泌。資料以平均值±SEM呈現。圖 25 展示IO-001患者中之CGS靶向性分析物之概述。刺激後分析物分泌之變化百分比的熱圖。深紅：與LPS相比，在LPS+CGS中含量增加＞30%的分析物。深藍：與LPS相比，在LPS+CGS中含量減少＞30%的分析物。圖 26 展示在第1天QD (左)及BID (右)群組之代表性平均母體(化合物8a；上圖)及代謝物(化合物77；下圖)血漿濃度概況，展示擬平行行為。圖 27 展示在第1天(上圖)及在第15天(下圖) QD群組之化合物8a血漿濃度對比時間概況。圖 28 展示在第1天(上圖)及在第15天(下圖) BID群組之化合物8a血漿濃度對比時間概況。

Claims

一種治療患有癌症之個體的方法，其包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含(a)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，
其中：該治療有效量為約20毫克/天至約320毫克/天；R¹ 表示5員或6員雜芳基或5員或6員芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：C1-C6烷基(較佳地甲基)及鹵基(較佳地氟或氯)；較佳地，R¹ 表示5員雜芳基；更佳地，R¹ 表示呋喃基； R² 表示6員芳基或6員雜芳基，其中雜芳基或芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基及烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或該等雜芳基或芳基視情況經兩個取代基取代，該等兩個取代基與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； (b)一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑及/或佐劑，及 (c)視情況存在之脂質載劑。
如請求項1之方法，其中該化合物具有式(Ia)：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 如請求項1中所定義； X¹ 及X² 各自獨立地表示C或N；當X¹ 為N時，R¹ ^' 不存在；或當X¹ 為C時，R¹ ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基； R² ^' 表示H、鹵基、烷基、雜環基、烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羰基、烷基羰基、胺基羰基、羥基羰基、雜環基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯亞胺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基或烷基碸烷基；該等取代基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；或R¹ ^' 及R² ^' 與其所連接之原子一起形成5員或6員芳基環、5員或6員雜芳基環、5員或6員環烷基環或5員或6員雜環基環；視情況經一或多個選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基；當X² 為N時，R³ ^' 不存在；或當X² 為C時，R³ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R⁴ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R⁵ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F。
如請求項1或請求項2之方法，其中該化合物具有式(Ia-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R¹ ^' 、R² ^' 、R³ ^' 、R⁴ ^' 及R⁵ ^' 如請求項2中所定義。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該化合物具有式(Ia-1a)：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如請求項2中所定義；及 R¹ ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該化合物具有式(Ia-1b)：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如請求項2中所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F；及 R² ^'' 表示烷基或雜環基，其經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、鹵基、羥基、氰基、烷基、烯基、醛、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸、烷基亞碸烷基、烷基磺醯基及烷基碸烷基。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該化合物具有式(Ia-1c)或(Ia-1d)：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R¹ 及R³ ^' 如請求項2中所定義； R¹ ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R² ^' 表示H或鹵基，較佳H或F； R¹ⁱ 及R¹ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基；及 R²ⁱ 及R²ⁱⁱ 各自獨立地表示氫、羥基、烷基、烯基、雜環基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基胺基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、(雜環基)(烷基)胺基烷基、雜環基、雜芳基、烷基雜芳基、炔烴烷基、烷氧基、胺基、二烷基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基胺基、(胺基羰基烷基)(烷基)胺基、烯基羰基胺基、羥基羰基、烷基氧基羰基、胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、雜環基烷基胺基羰基、(烷基胺基烷基)(烷基)胺基羰基、烷基胺基烷基羰基、二烷基胺基烷基羰基、雜環基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亞碸烷基或烷基碸烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-***并-4基)甲氧基-2氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-((4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙醯胺； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)-哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙酸； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯氧基)乙醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯甲醯胺； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯磺醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-甲基苯磺醯胺； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯甲醯胺； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-胺基乙基)-3-氟苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-氟苯甲醯胺； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸； (S)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸； 3-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)丙酸； 4-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸； 2-(3-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯甲酸； 2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)胺基)乙醯胺； 2-((2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)乙醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-胺基乙基)乙醯胺； (R)-2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺； (R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-3-氟苯甲醯胺； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸； (S)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸； (R)-2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)乙醯胺； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺； 5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲醯胺； 4-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸； 3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-胺基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯甲醯胺； 2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙醯胺； (S)-2-胺基-N-(2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁醯胺； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e] [1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈; 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(6-氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,4-二氟苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-側氧基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 2-(5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺； 5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 2-(4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)乙醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺； 4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(嗎啉-3-基甲基)苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； (R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； (S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； (R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲亞磺醯基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； (R)-4-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-(2-(甲亞磺醯基)乙基)苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-羰基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (R)-5-胺基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羥基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺； (R)-5-(4-(2-(5-胺基-8-(呋喃-2-基)-2-側氧基噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌𠯤-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4-二氟苯甲醯胺； 5-胺基-3-(2-(4-(4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； 5-胺基-3-(2-(4-(5-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮； (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲亞磺醯基)丙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；

及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該式(I)化合物選自： (R,S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；及 (S)-5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲亞磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮 5-胺基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲磺醯基)乙氧基)苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該脂質載劑包含月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該醫藥組合物係呈錠劑、懸浮液、顆粒劑或膠囊形式投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量係以2、3、4或6個相等劑量之個別投與形式投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量係以單劑量形式投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量為約160毫克/天，其中該治療有效量係以2、3、4或6個相等劑量之個別投與形式投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量為約160毫克/天，其中該治療有效量係以2個相等劑量之個別投與形式投與，其中各劑量為約80 mg。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項16之方法，其中該人類個體之年齡大於18歲。
如請求項16或17中任一項之方法，其中該人類個體患有確診的轉移性實體腫瘤。
如請求項18之方法，其中該轉移性實體腫瘤係根據國際RECIST v1.1標準確診。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該醫藥組合物係向該個體投與持續至少三週、至少四週、至少五週、至少六週、至少七週、至少八週、至少九週、至少十週、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少一年、至少兩年、至少三年、至少四年、至少五年、至少六年、至少七年、至少八年、至少九年或至少十年或該個體一生。
如請求項1至8中任一項之方法，其進一步包含經口投與pH值小於或等於約3、約5、或約7之飲料。
如請求項21之方法，其中該飲料及該醫藥組合物係依序及/或同時向有需要之個體投與。
如請求項1至8中任一項之方法，其中在向該個體投與該醫藥組合物之後，pCREB在該個體之T細胞中之含量減少。
如請求項1至8中任一項之方法，其中在向該個體投與該醫藥組合物之後，TNFα在該個體內之含量增加。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該化合物之鹽為鹽酸鹽或乙磺酸鹽。
如請求項1至8中任一項之方法，該醫藥組合物進一步包含PEG 400、PEG 2000及/或辛酸。
如請求項1至8中任一項之方法，該醫藥組合物進一步包含抗氧化劑；較佳地，該抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E；更佳地，該抗氧化劑為BHT。
如請求項1至8中任一項之方法，該醫藥組合物進一步包含濕潤劑；較佳地，該濕潤劑選自月桂基硫酸鈉、維生素E TPGS、多庫酯鈉(sodium docusate)、聚山梨醇酯80及泊洛沙姆407 (poloxamer 407)；更佳地，該濕潤劑為月桂基硫酸鈉。
如請求項1至8中任一項之方法，該醫藥組合物進一步包含沈澱抑制劑，較佳地，該沈澱抑制劑選自羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物；更佳地羥基丙基甲基纖維素。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該式(I)化合物係以1%至20% w/w、較佳地5%至15% w/w、更佳地約10% w/w之範圍內之量存在。
如請求項1至8中任一項之方法，其中月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯係以55%至99% w/w、較佳地60%至95% w/w、更佳地70%至85% w/w之範圍內之量存在。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經調配為膠囊，其中膠囊殼由明膠構成，且其中該等膠囊殼中視情況包括額外組分，諸如聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該癌症選自乳癌、膀胱癌、類癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌、轉移性去勢抵抗性***癌、腎癌、胃癌、肉瘤、甲狀腺癌及泌尿上皮癌。
如請求項1至8中任一項之方法，其進一步包含投與至少一種醫藥學上活性成分。
如請求項34之方法，該醫藥學上活性成分選自抗癌劑。
如請求項35之方法，其中該抗癌劑包含帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
如請求項34之方法，其中該抗癌劑選自免疫治療劑、化學治療劑、抗血管生成劑、多藥耐藥相關蛋白抑制劑、放射治療劑及其任何組合。
如請求項37之方法，其中該免疫治療劑選自檢查點抑制劑、檢查點促效劑、IDO抑制劑、PI3K抑制劑、腺苷受體抑制劑、產腺苷酶抑制劑、免疫細胞、治療疫苗或其任何組合。
如請求項38之方法，其中該檢查點抑制劑為選自PD-1、PD-L1、CTLA-4及TIGIT之檢查點蛋白的抑制劑。
如請求項39之方法，其中PD-1之該抑制劑為抗PD-1抗體；PD-L1之該抑制劑為抗PD-L1抗體；CTLA-4之該抑制劑為抗CTLA-4抗體，且TIGIT之該抑制劑為抗TIGIT抗體。
如請求項37之方法，其中該化學治療劑選自抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、植物來源之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物及其任何組合。
如請求項41之方法，其中該抗癌抗生素為阿黴素(doxorubicin)；且該抗癌鉑配位化合物為奧沙利鉑(oxaliplatin)。
如請求項35至42中任一項之方法，其中該抗癌劑及該醫藥組合物係依序及/或同時向有需要之患者投與。
如請求項35至42中任一項之方法，其中該抗癌劑及該醫藥組合物係經由不同投與途徑向有需要之個體投與。