JPH0641075A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 - Google Patents

新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法

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JPH0641075A
JPH0641075A JP19997691A JP19997691A JPH0641075A JP H0641075 A JPH0641075 A JP H0641075A JP 19997691 A JP19997691 A JP 19997691A JP 19997691 A JP19997691 A JP 19997691A JP H0641075 A JPH0641075 A JP H0641075A
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Kazuo Achinami
一雄 阿知波
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 酵素を用いて光学活性な１，４−ジヒドロピ
リジンモノカルボン酸化合物を合成する方法を提供す
る。 【構成】 一般式〔Ｉ〕で表されるプロキラルな１，４
−ジヒドロピリジン化合物、一般式〔III〕で表される
光学活性な１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化
合物、ならびに式〔Ｉ〕の化合物に対し酵素（特にリパ
ーゼ）を合いた不斉合成反応を施し、式〔III〕の光学
活性化合物を製造する方法。 〔式中、Ｘは一般式〔II〕で表わされる基あるいはアル
キル基を；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素原子、ハロゲン原
子、ＮＯ２，ＣＮ，ＣＦ３を；Ｒ４はアシルオキシメチ
ル基、アルコキシカルボニルオキシメチル基、（２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等を；
Ｒ５は（置換）低級アルキル基を；Ｒ６は水素原子、低
級アルコキシメチル基、低級アシルオキシメチル基を；
＊は光学活性点を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の重要中間体であ
る光学活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化
合物および酵素の立体選択性を利用した不斉合成による
該化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の分割に関する方法は報告されている〔ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３７巻，２２２５頁（１９８９）
およびジャーナル・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），２９巻，２５０４頁（１９
８６）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記公
知の方法においては、どちらか一方のみを選択的に得る
ことは出来ず工業的方法とは言えない。不斉炭素原子を
持つ１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する医薬品の殆
どはラセミ体として開発され、医薬として医療に供され
ているのが現状であり、速やかに解決することが望まれ
ていた。本発明者は、酵素触媒による不斉加水分解に適
するプロキラルな新規１，４−ジヒドロピリジン化合物
の創製と必要とするどちらか一方の光学活性体を効率的
に合成できる不斉合成法を検討し、ここに完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】加水分解酵素触媒による
不斉合成の基質として適する１，４−ジヒドロピリジン
化合物を鋭意検討したところ、
【０００５】一般式［Ｉ］
【化１】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］
【化２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリ
ル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキ
ル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有
するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキ
シメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
低級アシルオキシメチル基を表す〕で表されるプロキラ
ルな新規１，４−ジヒドロピリジン化合物が酵素触媒に
よって立体選択的に加水分解されて、
【０００６】一般式［ＩＩＩ］
【化３】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］
【化２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリ
ル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキ
ル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有
するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキ
シメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を表
す〕で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を生成
し、その不斉収率、反応収率共に満足する結果を得るこ
とができた。
【０００７】以下に、本発明を詳細に説明する。前記一
般式［Ｉ］および［ＩＩＩ］で表される化合物におい
て、Ｘはアルキル基〔例えばメチル基、ベンジル基、シ
クロヘキシル基等〕或いは一般式［ＩＩ］（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、ニトリル基、トリフロロメチル基等であり、これら
は同一でも異なっていても良い。）を表し、Ｒ4はアシ
ルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチル基、
１−アセトキシエチル基等〕、アルコキシカルボニルオ
キシメチル基〔例えば１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基〕、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基〔例えば置換基
としてはメチル基、エチル基等〕及びアシル基〔例えば
ピバロイル基等〕である。Ｒ5はメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基や置換基のあるアルキル基〔例えば
置換基としては弗素、塩素、水酸基、低級アルコキシル
基等〕を示す。Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基〔例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等〕及
びアシルオキシメチル基〔例えばピバロイルオキシメチ
ル基等〕を示す。
【０００８】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルな新規１，４−ジヒドロピ
リジン化合物から上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学
活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を
生成させる活性を有する酵素ならいかなるものでもよい
が、具体的にはシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）属に属する微生物由来のリパーゼが挙げられる。更
に詳しくはシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュー
ドモナス・フラギ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｒａｇ
ｉ）等に由来するリパーゼが挙げられる。例えばこれら
のリパーゼは、リパーゼＰ（商品名：天野製薬社製）、
リパーゼＢ（商品名：サッポロビール社製）として市販
され、これらを利用できる。用いる酵素は粗製品であっ
ても、精製されたものであってもよい。又、これらの酵
素を生産する菌体も利用できる。
【０００９】本発明の反応は通常、０〜４０℃、１〜１
２０時間で行い、反応系に酵素が分散するように行うの
が好ましい。又、このようなリパーゼはそのまま用いて
もよいが、適当な担体に担持させて固定化リアクターと
してもよい。
【００１０】本発明の反応は、通常は水を含む有機溶媒
中で行われる。使用する有機溶媒としては、特に制限さ
れたものではないが、例えばジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、エタノール、メタノール、アセトン、
ベンゼン、クロロホルム等を挙げることができる。反応
終了後に酵素は、常法に従って、例えばろ紙を用いたろ
過等で簡単に除くことができる。反応生成物は、例えば
水を多く含む場合にはクロロホルム、ベンゼン、ジエチ
ルエーテル等で抽出、分離できる。更に反応生成物は例
えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容
易に精製できる。以下、実施例により本発明をより具体
的に詳述するが、本発明はこれらに限定されたものでは
ない。
【００１１】
【実施例】
実施例１ 水酸化カリウム（１４．０ｇ）及び、ベンジルトリブチ
ルアンモニウムブロミド（３．６ｇ）をメタノールに溶
解し、次いでジメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１９．５
ｇ）を加え、４８時間還流した。水２０ｍｌを加え、濃
塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）として析出した赤褐色沈殿を
ろ取した。冷エタノールで洗浄後、乾燥し、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン
酸の粗生成物（１５．９ｇ）（ＩＲ(nujol):1685cm-1）
を得た。粗生成物ぼ赤褐色粉末（８．０ｇ）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、
ジイソプロピルエチルアミン（９．７ｇ）及び、ピバリ
ン酸クロロメチル（９．０ｇ）を加え４８時間攪拌し
た。反応液を溶かしジクロロメタン洗浄し、ろ液を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去して得たろ液を減圧濃縮して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン＝１／４）に付し、淡黄色結晶（６．３ｇ，４
３％）を得た〔ビス（ピバロイルオキシメチル） １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート〕。下記に反応式、生成物の融点および
各種スペクトルデータを示す。
【００１２】
【化４】
【００１３】mp : 73-74℃ (ethanol/n-H
exane) IR(nujol) : 1745, 1715cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.11(18H, s, 6×CH3), 2.54(6H,
s, 2×CH3), 3.30(3H, s,OCH3), 4.82(2H, s, NCH2O),
5.18(1H, s, >CH-), 5.79(2H,d, J=5.5Hz, OCHAHBO),
5.85(2H,d, J=5.5Hz, OCHAHBO),7.32-7.33, 7.62-7.69,
7.85-8.00(4H, m, C6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.30(2×C), 26.77(6×C), 38.43
(2×C), 38.68, 55.09,77.15, 79.45(2×C), 106.73(2
×C), 121.60, 122.11,128.93, 134.28, 147.29, 148.5
3, 150.90(2×C), 165.43(2×C), 177.05(2×C).
【００１４】実施例２ エチレンシアノヒドリン（５．０ｇ）にジメチルアミノ
ピリジン（２９ｍｇ）を溶解し、７０〜８０℃でジケテ
ン（５．９ｇ）を滴下した。滴下後、７０〜８０℃で２
時間攪拌して得たシアノエチルアセトアセテート（１０
ｇ）、ｍ−ニトロベンズアルデヒド（４．０ｇ）を、７
％アンモニア／メタノール溶液（１３ｍｌ）に溶かし、
封管中９０℃で８時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／ジクロロメタン＝１／５０）に付し、更にエ
タノールにより再結晶し、黄色針状結晶（５．０ｇ，４
４％）を得た〔ジシアノエチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融点およ
び各種スペクトルデータを示す。
【００１５】mp : 161-162℃ (ethanol) IR(nujol) : 3320, 2250, 1680cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.40(6H, s, 2×CH3), 2.69(4H, t,
J=6.4Hz, 2×OCH2),4.28(4H, t, J=6,4Hz, 2×CH2CN),
5.13(1H, s, >CH-),6.19(1H, s, NH), 7.40-7.46, 7.7
0-7.73, 8.00-8.12(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 18.12(2×C), 19.76(2×C), 39.54,
58.49(2×C), 102.51(2×C), 117.12(2×C), 121.74,
122.82, 129.12, 134.42,146.37, 148.49, 149.13(2×
C), 166.05(2×C)
【００１６】１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍｌを含むアセ
トン（３０ｍｌ）に上記で得られたジシアノエチル
１，４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（４．３ｇ）を溶解し、３時間攪拌した。反応終了後、
水６０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで２度洗浄して得
た水層を氷冷下濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）とし、３時
間攪拌した。生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで
洗浄した後、減圧下乾燥し、黄色粉末（２．９ｇ，９１
％）を得た〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸〕。生成物の融点および各種スペクトルデータを示
す。
【００１７】mp : 179-180℃ (methanol/
n-Hexane) IR(nujol) : 3360, 1680cm-1 1 H-NMR(CD3OD )δ: 2.34(6H, s, 2×CH3), 4.86(1H, s,
>CH-), 5.10(1H, s,NH), 7.40-7.46, 7.65-7.66, 7.68
-8.11, 8.11-8.12(4H, m,C6H4)13 C-NMR(CD3OD)δ: 18.75(2×C), 41.20, 103.28(2×
C), 121.98, 123.54,130.03, 135.32, 148.09, 149.50,
151.68(2×C), 171.24(2×C)
【００１８】更に、上記で得られた１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸（１．６ｇ）のジメチルホル
ムアミド溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、氷冷
下、６０％油性水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え
た。３０分後、氷冷下ピバリン酸クロロメチル（１．８
ｇ）を徐々に滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応終
了後、酢酸５ｍｌを加えジクロロメタンで希釈後、水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤をろ去して得たろ液を減圧濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／４）に付し、黄色結晶（１．２ｇ，４６％）
を得た〔ビス（ピバロイルオキシメチル） １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物
の融点および各種スペクトルデータを示す。
【００１９】mp : 124-125℃ (ethanol) IR(nujol) : 3340, 1750, 1720cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(18H, s, 6×CH3), 2.37(6H,
s, 2×CH3), 5.07(1H, s,>CH-), 5.53(2H, d, J=5.8Hz,
OCHAHBO), 5.72(2H, d, J=5.8Hz, OCHAHBO), 6.00(1H,
s, NH), 7.26-7.39, 7.43-7.67, 7.97-8.06(4H, m, C6
H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.98(2×C), 26.75(6×C), 38.65
(2×C), 39.36, 79.15(2×C), 102.69(2×C), 121.53,
122.80, 128.68, 134.73,146.32, 148.50, 149.00(2×
C), 165.25(2×C), 177.09(2×C)
【００２０】上記で得られたビス（ピバロイルオキシメ
チル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート（５４６ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
に、アルゴン気流下攪拌しながら、氷冷下、６０％油性
水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、１時間攪拌し
た。次いで、氷冷下クロロメチルエーテル（１２０ｍ
ｇ）を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。酢酸（０．
５ｍｌ）を加えテトラヒドロフランを留去した後、酢酸
エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した後、ろ液を減
圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）に付し、淡黄色
結晶（２００ｍｇ，３４％）を得た〔ビス（ピバロイル
オキシメチル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。本品の融点及
び各種スペクトルデータは、実施例１で得られた生成物
と完全に一致した。以上の反応式を下記に示す。
【００２１】
【化５】
【００２２】実施例３ 基質として実施例１或いは実施例２によって得られたビ
ス（ピバロイルオキシメチル） １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（１．２ｇ）を用いた。この基質を水を飽和したイソプ
ロピルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、リパーゼＢ（３
００ｍｇ）を加え室温にて３時間攪拌した。不溶物をろ
去、ジクロロメタンで洗浄しろ液を減圧濃縮した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／２）に付し、無色結晶（０．９ｇ，９
５％）を得た〔（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−３−
ピリジンカルボン酸〕。下記に反応式、生成物の比旋光
度、融点および各種スペクトルデータを示す。
【００２３】
【化６】
【００２４】[α]D : +42.6°(c=1.0, Aceto
ne) mp : 84-85℃ (ethyl acetate/n-Hexane) IR(nujol) : 1710, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.12(9H, s, 3×CH3), 2.55(3H, s,
CH3), 2.57(3H, s,CH3), 3.33(3H, s, OCH3), 4.81(2
H, s, NCH2O), 5.19(1H,s, >CH-), 5.77(1H, d, J=5.3H
z, OCHAHBO), 5.83(1H, d,J=5.3Hz, OCHAHBO), 7.33-7.
39, 7.62-7.65, 7.98-8.00(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.25, 16.35, 26.77(3×C), 38.2
1, 38.69, 55.08, 77.16,79.38, 106.74, 106.80, 121.
61, 122.04, 128.99, 134.25,147.19, 148.47, 151,10,
151,57, 165.43, 172.51, 177.15
【００２５】実施例４ アセトン（２ｍｌ）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ８）（２
０ｍｌ）に実施例３で用いた基質（５９０ｍｇ）を懸濁
させ、リパーゼＢ（３００ｍｇ）を加え室温にて２４時
間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、無色結晶（３８０
ｇ，８０％）を得た。本品の比旋光度、融点及び各種ス
ペクトルデータは実施例３で得られた生成物と完全に一
致した。
【００２６】実験例１ 実施例３或いは実施例４で得られた（Ｓ）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメトキ
シカルボニル−３−ピリジンカルボン酸（４７６ｍｇ）
をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５
Ｍジアゾメタンエーテル溶液（６ｍｌ）を加え１時間攪
拌した。黄色が消えるまで酢酸を加えた後、濃縮して得
た残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付し、淡黄色結晶（４
６０ｍｇ，９４％）を得た〔（Ｓ）−メチル ピバロイ
ルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の比旋
光度、融点および各種スペクトルデータを示す。
【００２７】[α]D : +22.0°(c=1.2, Aceto
ne) mp : 113-114℃ (ethyl acetate/n-Hexan
e) IR(nujol) : 1750, 1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.13(9H, s, 3×CH3), 2.54(6H, s,
2×CH3), 3.33(3H, s,OCH3), 3.70(3H, s, COOCH3),
4.81(2H, s, NCH2O), 5.16(1H, s, >CH-), 5.78(1H, d,
J=5.3Hz, OCHAHBO), 5.83(1H,d, J=5.3Hz, OCHAHBO),
7.33-7.39, 7.56-7.96, 7.98-8.01(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 28.46, 28.75, 26.77(3×C), 38.5
3, 38.68, 51.55, 55.03,77.10, 79.28, 106.10, 107.8
4, 121.53, 122.16, 128.93,133.93, 147.51, 148.47,
148.99, 151,36, 165.57,167.48, 177.15
【００２８】本品の一部（未再結晶）を水酸化カリウム
／メタノール溶液で処理し、（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１−メ
トキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボン酸を得た。次いでフェニルジアゾメタンと
反応させて得た（Ｓ）−ベンジル メチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキ
シレートを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付した高速液
体クロマトグラフィー（イソプロピルアルコール／ヘキ
サン＝１／１０）にかけ、光学純度＞９９％ｅｅと決定
した。生成物の各種スペクトルデータを示す。
【００２９】mp : 69-70℃(IPE/n-Hexan
e) IR(nujol) : 1705, 1680cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.53(3H, s, CH3), 2.54(3H, s, CH
3), 3.32(3H, s, OCH3),3.69(3H, s, COOCH3), 4.80(2
H, s, NCH2O), 5.09(1H, d,J=12.5Hz, OCHAHBO), 5.19
(1H, s, >CH-), 5.22(1H, d,J=12.5Hz, OCHAHBO), 7.2
3-7.32, 7.47-7.50, 7.97-8.01(9H, m, C6H4 and C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.12, 16.20, 38.95, 51.49, 55.0
1, 77.06, 107.28,107.49, 121.44, 122.35, 127.77, 1
28.11, 128.14,128.20, 128.49, 128.86, 133.94, 136.
10, 147.82,148.37, 149.07, 149.61, 167.01, 167.68
【００３０】２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含むアセトン（５ｍ
ｌ）に上記で得られた（Ｓ）−メチル ピバロイルオキ
シメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５
−ピリジンジカルボキシレート（３９０ｍｇ）を加え、
２５℃で２時間攪拌した。氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（２ｍｌ）を滴下し、減圧濃縮した。ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）で２回抽出後、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮して得た残渣を短いシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
２）に付し、淡黄色粘稠油状物質（３５０ｍｇ，９８
％）を得た〔（Ｓ）−メチル ピバロイルオキシメチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕。生成物の比旋光度および各種スペクトルデータを
示す。
【００３１】[α]D : +10.3°(c=1.3, Aceto
ne) IR(nujol) : 3340, 1750, 1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 4.84(9H, s, 3×CH3), 2.37(6H, s,
2×CH3), 3.64(3H, s,OCH3), 5.09(1H, s, >CH-), 5.7
3(1H, d, J=5.3Hz,OCHAHBO), 5.76(1H, d, J=5.3Hz, OC
HAHBO), 6.19(1H, s,NH), 7.34-7.40, 7.62-7.66, 8.00
-8.08(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.45, 19.91, 26.74(3×C), 38.6
4, 39.46, 51.20, 78.99,101.90, 103.68, 121.46, 12
2.78, 128.70, 134.44,144.71, 147.05, 148.41, 149.3
6, 165.46, 167.39, 177.21
【００３２】水酸化カリウム（０．５ｇ）を溶解したメ
タノール（５ｍｌ）溶液に上記で得られた（Ｓ）−メチ
ル ピバロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（２２３ｍｇ）を加え、２
時間攪拌した。氷冷下６Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、減圧
濃縮後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して淡黄色結晶
（１５３ｍｇ，９２％）を得た〔（Ｒ）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−５−メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン
酸〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペクトルデ
ータを示す。
【００３３】mp : 187-188℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) [α]D : -19.5°(c=0.8, Acetone) 〔文献値1) [α]D -19.6°(c=0.542, Acetone)〕1) M. Kajino, Y. Wada, Y. Magai, A. Nagaoka, andK.
Meguro, Chem. Pharm. Bull., 37巻, 2225頁 (1989) IR(nujol) : 3350, 1680, 1660cm-1 1 H-NMR(CD3OD) δ: 2.33(6H, s, 2×CH3), 3.62(3H, s,
OCH3), 4.55(1H, s,NH), 5.08(1H, s, >CH-), 7.42-7.
45, 7.64-7.65, 7.97-8.09(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CD3OD)δ: 18.69(2×C), 40.97, 51,44, 102.7
7, 103.58, 122.01,123.58, 130.02, 135.16, 147.70,
148.31, 149.47,151.56, 169.67, 173.33 以上の反応式を下記に示す。
【００３４】
【化７】
【００３５】実施例５ 水を飽和したイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に実施
例２で得られたビス（ピバロイルオキシメチル）１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（５４６
ｍｇ）を溶解し、リパーゼＢ（２００ｍｇ）を加え室温
にて３５時間攪拌した。不溶物をろ去、ジクロロメタン
で洗浄しろ液を減圧濃縮して得た残渣を短いシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１
／３）に付し、淡黄色結晶（３５ｍｇ，８３％）を得た
〔（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメトキ
シカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の融
点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００３６】mp : 146-148℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) [α]D : +27.9°(c=0.8, Acetone) IR(nujol) : 3340, 1750, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(9H, s, 3×CH3), 2.38(6H, s,
2×CH3), 5.09(1H, s,>CH-), 5.72(1H, d, J=5.3Hz, O
CHAHBO), 5.76(1H, d,J=5.3Hz, OCHAHBO), 6.04(1H, s,
NH), 7.33-7.39, 7.66-7.69, 7.96-8.07(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.89, 20.04, 26.74(3×C), 38.6
5, 39.19, 79.05,102.63, 102.84, 121.55, 122.77, 12
8.73, 134.69,146.53, 146.77, 148.42, 148.94, 165.2
9, 172.21, 177.18
【００３７】本品のジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液と処理して得た（Ｓ）−メチルピバロイルオキシメチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
トの比旋光度は［α］Ｄ＋９．６°（ｃ＝０．６， Ａ
ｃｅｔｏｎｅ）（９３％ｅｅ）であった。以上の反応式
を下記に示す。
【００３８】
【化８】
【００３９】実施例６ ２，３−ジクロロベンズアルデヒド（２．６ｇ）及び、
ベンジルアセトアセテート（５．８ｇ）を７％アンモニ
ア／メタノール溶液に溶解し、封管中、９０℃で１０時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／４）に付し、黄色結晶（４．８ｇ，３０％）を得た
〔ジベンジル ４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレート〕。生成物の融点および各種スペ
クトルデータを示す。
【００４０】mp : 131-132℃ (EtOH/n-He
xane) IR(nujol) : 3310, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.26(6H, s, 2×CH3), 5.05(4H, s,
2×CH2Ph), 5.50(1H,s, >CH-), 5.79(1H, s, NH), 6.9
1-6.97, 7.14-7.27(13H,m, C6H3 and 2×C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.64(2×C), 39.06, 65.55(2×C),
103.17(2×C), 126.84(2×C), 127.80, 128.12, 128.1
5(4×C), 128.31, 130.09(4×C), 131.36, 132.95, 13
6.45(2×C), 144.61, 147.54(2×C), 167.06(2×C)
【００４１】上記で得られたジベンジル ４−（２，３
−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（４．０
ｇ）をアルゴン気流下乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム（８
４０ｍｇ）を徐々に加えた。１０分間攪拌後氷冷下クロ
ロメチルエーテル（８４５ｍｇ）を滴下した。０℃で３
時間攪拌後、反応液に酢酸（２ｍｌ）を加えた後減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重層水、
飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
＝３／７）に付し、無色結晶（３．２ｇ，８１％）を得
た〔ジベンジル ４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメ
チル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物
の融点および各種スペクトルデータを示す。
【００４２】mp : 116-117℃ (EtOH/n-He
xane) IR(nujol) : 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.43(6H, s, 2×CH3), 3.32(3H, s,
OCH3), 4.76(2H, s,NCH2O), 5.06(2H, d, J=12.7Hz, O
CHAHBO), 5.13(2H, d,J=12.7Hz, OCHAHBO), 6.92-6.98,
7.06-7.08, 7.17-7.27(13H, m, C6H3 and 2×C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.01(2×C), 38.61, 54.90, 65.96
(2×C), 77.04, 107.43(2×C), 127.13, 127.85(2×C),
128.06(4×C), 128.35(4×C), 128.43, 128.69, 131.0
3, 133.06, 136.24(2×C),145.83, 147.43(2×C), 167.
47(2×C)
【００４３】上記で得られたジベンジル ４−（２，３
−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−１−メトキシメチル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（３．４ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）、
アセトン（４０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水素気流下
Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を触媒とし触媒還元を行った。
触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮して得た結晶をメタノー
ル／ヘキサンで再結晶し、無色結晶（１．３９ｇ，６０
％）を得た〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−（メトキシメチ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〕。生成物の融点
および各種スペクトルデータを示す。
【００４４】mp : 155-156℃ (EtOH/n-He
xane) IR(nujol) : 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.44(6H, s, 2×CH3), 3.35(3H, s,
OCH3), 4.87(2H, s,NCH2O), 5.51(1H, s, >CH-), 7.08
-7.31(3H, m, C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.17(2×C), 40.32, 55.07, 78.1
7, 108.76(2×C),128.32, 128.49, 128.84, 129.48, 12
9.82, 133.91,147.54, 148.49(2×C), 171.79(2×C)
【００４５】上記で得られた４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸（７４
０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解
し、アルゴン気流下０℃で攪拌しながら６０％油性水素
化ナトリウム（２４０ｍｇ）を加えた。室温にて３０分
間攪拌後、氷冷下ピバリン酸クロロメチル（９００ｍ
ｇ）を滴下し、１８時間攪拌した。酢酸で中和し、ジク
ロロメタンで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を
減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、無色
結晶（１．１ｇ，９０％）を得た〔ビス（ピバロイルオ
キシメチル）４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル
−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融
点および各種スペクトルデータを示す。
【００４６】mp : 103-104℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) IR(nujol) : 1750, 1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.12(18H, s, 6×CH3), 2.46(6H,
s, 2×CH3), 3.37(3H, s,OCH3), 4.71(2H, s, NCH2O),
5.52(1H, s, >CH-), 5.74(2H,d, J=5.6Hz, OCHAHBO),
5.78(2H, d, J=5.6Hz, OCHAHBO),7.00-7.06, 7.11-7.1
4, 7.23-7.27(3H, m, C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.21(2×C), 26.80(2×C), 38.23,
38.64(2×C), 54.93,77.26, 79.50(2×C), 106.59(2×
C), 127.14, 128.67,128.95, 131.19, 133.26, 145.27,
149.13(2×C), 166.02(2×C), 176.96(2×C) 以上の反応式を下記に示す。
【００４７】
【化９】
【００４８】実施例７ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）に、
実施例６で得られたビス（ピバロイシルオキシメチル）
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（６１４ｍｇ）を溶解し、
リパーゼＢ（１００ｍｇ）を加え、２５℃で４時間攪拌
した。不溶物をろ去し、ジクロロメタンで洗浄しろ液を
減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に付し、無色
結晶（４０５ｍｇ，８１％）を得た〔（＋）−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−５−ピバロイ
ルオキシメトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン
酸〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペクトルデ
ータを示す。
【００４９】[α]D : +22.0°(c=1.0, Aceto
ne) mp : 89-90℃ (ethyl acetate/n-Hexane) IR : 1750, 1705, 1685cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.13(9H, s, 3×CH3), 2.44(6H, s,
CH3), 2.49(3H, s,CH3),3.35(3H, s, OCH3), 4.78(2H,
s, NCH2O), 5.52(1H,s, >CH-), 5.75(1H, d, J=5.4Hz,
OCHAHBO), 5.79(1H, d,J=5.4Hz, OCHAHBO), 6.99-7.27
(3H, m, C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.19, 16.26, 26.80(3×C), 38.4
8, 38.67, 54.92, 77.32,79.53, 106.50, 116.11, 127.
04, 128.06, 128.96, 131.36,133.27, 144.99, 149.13,
149.80, 166.17, 172.71, 177.09 以上の反応式を下記に示す。
【００５０】
【化１０】
【００５１】実験例２ 実施例７で得られた（＋）−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−５−ピバロイルオキシメチルカルボニ
ル−３−ピリジンカルボン酸をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下０．５Ｍジアゾメタンエーテル溶
液（５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。黄色が消えるま
で酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付
し、無色結晶（２６３ｍｇ，８３％）を得た〔（＋）−
メチル ピバロイルオキシメチル ４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペクト
ルデータを示す。
【００５２】[α]D : +26.0°(c=0.66, Acet
one) mp : 149-150℃ (ethyl acetate/n-Hexan
e) IR(nujol) : 1760, 1720, 1695cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.12(9H, s, 3×CH3), 2.44(3H, s,
CH3), 2.48(3H, s,CH3),3.36(3H, s, OCH3), 3.66(3H,
s, COOCH3), 4.80(2H,s, NCH2O), 5.53(1H, s, >CH-),
5.74(1H, d, J=5.4Hz,OCHAHBO), 5.78(1H, d, J=5.4H
z, OCHAHBO), 7.00-7.06,7.11-7.15, 7.23-7.27(3H, m,
C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.89, 16.20, 26.79(3×C), 38.1
1, 38.64, 51.36, 54.95,77.15, 79.39, 106.26, 108.1
8, 127.19, 128.55, 128.58,130.99, 133.12, 145.80,
146.76, 149.73, 166.08,168.08, 177.00
【００５３】本品の一部（未再結晶）を水酸化カリウム
／メタノール溶液で処理し、４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−１−メトキシメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸を得た。次いでフェニルジアゾメタ
ンと反応させて得たベンジル メチル １，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付した高
速液体クロマトグラフィー（イソプロパノール／ヘキサ
ン＝１／１０）にかけ、光学純度９６％ｅｅと決定し
た。生成物の融点および各種スペクトルデータを示す。
【００５４】mp : 100-101℃ (ethyl ace
tate/n-Hexane) IR(nujol) : 1700, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.42(3H, s, CH3), 2.47(3H, s, CH
3), 3.35(3H, s, OCH3),3.64(3H, s, COOCH3), 4.79(2
H, s, NCH2O), 5.11(2H, s,CH2Ph), 5.54(1H, s, >CH
-), 6.98-7.03, 7.10-7.36(8H, m,C6H3 and C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.96, 16.02, 38.36, 51.32, 54.9
4, 65.93, 77.07,107.53, 107.85, 127.21, 127.84, 12
8.05(2×C), 128.35(2×C), 128.46, 128.49, 130.94,
133.03, 136.32,146.16, 146.81, 147.95, 167.40, 16
8.26
【００５５】上記の（＋）−メチル ピバロイルオキシ
メチル ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸（１９０ｍｇ）をアセト
ン（７ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．３ｍｌ）を加え、
１時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で中和後、減圧濃縮して得た残渣をジクロロメタンで希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して得た
残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝
１／１）に付し、目的物のスポットを酢酸エチルで抽出
した。抽出液を減圧濃縮し、無色結晶（１７０ｍｇ，９
８％）を得た〔（＋）−メチル ピバロイルオキシメチ
ル ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペク
トルデータを示す。
【００５６】[α]D : +18.3°(c=1.0, Aceto
ne) mp : 154-155℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 3340, 1740, 1710, 1690cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.11(9H, s, 3×CH3), 2.30(3H, s,
CH3), 2.32(3H, s,CH3),3.60(3H, s, COOCH3), 5.47(1
H, s, >CH-), 5.71(1H,d, J=5.5Hz, OCHAHBO), 5.74(1
H, d, J=5.5Hz, OCHAHBO),5.94(1H, s, NH), 7.03-7.0
9, 7.23-7.30(3H, m, C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.30, 19.91, 26.79(3×C), 30.0
6, 38.61, 50.94, 79.06,102.12, 103.92, 126.98, 12
8.37, 129.83, 131.24,132.98, 143.91, 146.38, 147.4
7, 165.76, 167.68, 177.11
【００５７】水酸化カリウム（２０ｍｇ）を溶解したメ
タノール（２ｍｌ）溶液に上記で得られた（＋）−メチ
ル ピバロイルオキシメチル ４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボキシレート（１４２ｍｇ）の
メタノール溶液（３ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。
酢酸で中和後、減圧濃縮して得た残渣をプレパラティブ
ＴＬＣに付し、目的物のスポットを酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮して無色結晶（９６ｍｇ，９０
％）を得た。〔（＋）−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メト
キシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の
融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００５８】[α]D : +5.2°(c=0.7, Aceton
e) mp : 186-187℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 3350, 1700, 1685cm-1 1 H-NMR δ: 2.30(3H, s, CH3), 2.32(3H, s, CH
3), 3.55(3H, s, OCH3),(Acetone-d6) 5.51(1H, s,
>CH-), 7.16-7.21, 7.30-7.34, 7.42-7.46(3H,m, C
6H3), 7.98(1H, s, NH), 10.0-10.5(1H, br, COOH)13 C-NMR δ: 18.58, 18.81, 39.93, 50.73, 103.
17, 103.20, 128.26,(Acetone-d6) 128.90, 130.94,
131.47, 133.03, 146.27, 146.50,150.02, 168.20, 16
9.13 以上の反応式を下記に示す。
【００５９】
【化１１】
【００６０】実施例８ ｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．６ｇ）
及び、ベンジルアセトアセテート（５．８ｇ）を７％ア
ンモニア／メタノール溶液に溶解し、封管中、９０℃で
１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／ジクロロメタン＝１／５０）に付し、黄
色油状物質（６．０ｇ，７６％）を得た〔ジベンジル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート〕。生成物の各種スペクトルデータを示
す。
【００６１】IR(neat) : 3340, 1680cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.13(6H, s, 2×CH3), 4.97(2H, d,
J=12.7Hz, OCHAHBO),5.15(2H, d, J=12.7Hz, OCHAH
BO), 5.65(1H, s, NH), 6.21(1H, s, NH), 7.11-7.52(1
4H, m, C6H4 and 2×C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.24(2×C), 36.06, 65.37(2×C),
104.50(2×C), 125.21(q, J=275Hz), 126.46, 126.53,
126.88(q, J=30.0Hz),127.69(2×C), 127.77(4×C), 1
28.29(4×C), 131.27,131.94, 136.71(2×C), 144.29,
147.15(2×C), 167.39(2×C)
【００６２】上記で得られたジベンジル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（４．７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍ
ｌ）に、氷冷下、攪拌しながら６０％油性水素化ナトリ
ウム（１．１ｇ）を徐々に加えた。１０分間攪拌後、氷
冷下クロルメチルエーテル（１．１ｇ）を滴下し、０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸（２ｍｌ）を加え
減圧濃縮して得た及び、ベンジルアセトアセテート
（５．８ｇ）を７％アンモニア／メタノール溶液に溶解
し、封管中、９０℃で１０時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝３／７）に付し、無色結晶（２．８ｇ，５６％）
を得た〔ジベンジル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−１−メトキシメチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕。生成物の融点および各種スペクトルデータを示
す。
【００６３】mp : 94-95℃ (Acetone/n-H
exane) IR(nujol) : 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.37(6H, s, 2×CH3), 3.33(3H, s,
OCH3), 4.78(2H, s,NCH2O), 5.00(2H, d, J=12.2Hz, O
CHAHBO), 5.16(2H, d,J=12.2Hz, OCHAHBO), 5.56(1H,
s, NH), 7.16-7.52(14H, m,C6H5 and 2×C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.92(2×C), 36.37, 54.98, 65.89
(2×C), 76.97, 108.93(2×C), 124.55(q, J=274Hz), 1
26.08(q, J=5.7Hz),126.59, 126.93(q, J=30.1Hz), 12
7.74(2×C), 127.92(4×C), 128.29(4×C), 130.44, 13
2.25, 136.34(2×C),144.78, 147.57(2×C), 167.82(2
×C)
【００６４】上記で得られたジベンジル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（２．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水
素気流下Ｐｄ−Ｃ（４２０ｍｇ）を触媒として触媒還元
を行った。触媒をろ去して得たろ液を減圧濃縮して得た
結晶を再結晶（メタノール／ヘキサン）し、無色結晶
（１．２ｇ，６２％）を得た〔１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン
酸〕。生成物の融点および各種スペクトルデータを示
す。
【００６５】mp : 172-173℃(MeOH/nHexa
ne) IR(nujol) : 1670cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.40(6H, s, 2×CH3), 3.34(3H, s,
OCH3), 4.90(2H, s,NCH2O), 5.46(1H, s, >CH-), 7.24
-7.52(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.14(2×C), 38.14, 58.36, 78.0
1, 110.42(2×C), 126.07(q, J=274Hz), 126.92(q, J=
5.7Hz), 127.74, 128.47,131.92, 133.35, 146.71(3×
C), 172.10(2×C)
【００６６】上記で得られた１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（２−トリフル
オロメチルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
（７７０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶
解し、アルゴン気流下で攪拌しながら０℃で６０％油性
水素化ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。２０分間攪
拌後、ピバリン酸クロロメチル（７５０ｍｇ）を滴下し
室温にて３時間攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸で中和した
後、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去しろ液を
減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄
色結晶（７６０ｍｇ，６２％）を得た〔ビス（ピバロイ
ルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。
生成物の各種スペクトルデータを示す。
【００６７】mp : 96-97℃ (Acetone/n-H
exane) IR(nujol) : 1750, 1720cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.13(18H, s, 6×CH3), 2.41(6H,
s, 2×CH3), 3.38(3H, s,OCH3), 4.82(2H, s, NCH2O),
5.48(1H, s, >CH-), 5.70(2H,d, J=5.4Hz, OCHAHBO),
5.76(2H, d, J=5.4Hz, OCHAHBO),7.27-7.54(4H, m, C6H
4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.06(2×C), 26.79(2×C), 35.88,
38.66(2×C), 55.04,77.10, 79.75(2×C), 108.21(2×
C), 124.50(q, J=274Hz),126.28(q, J=5.3Hz), 126.82,
126.92(q, J=30.1Hz),130.38, 132.20, 144.15, 147.1
3(2×C), 166.37(2×C),176.94(2×C) 以上の反応式を下記に示す。
【００６８】
【化１２】
【００６９】実施例９ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）に、
実施例８で得られたビス（ピバロイルオキシメチル）
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメ
チル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボキシレート（６１３ｍｇ）を溶解
し、リパーゼＢ（５０ｍｇ）を加え室温にて、７時間攪
拌した。不溶物をろ去し、ジクロロメタン洗浄しろ液を
減圧濃縮した後、残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／１）に付し、目的のスポットを酢
酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮し無色結晶（４１
４ｍｇ，８４％）を得た〔（＋）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（トリフ
ルオロメチルフェニル）−５−ピバロキシルオキシメト
キシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の
融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００７０】[α]D : +33.8°(c=1.6, Aceto
ne) mp : 69-70℃ (methanol) IR(nujol) : 1765, 1745, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.13(9H, s, 3×CH3), 2.39(6H, s,
CH3), 2.47(3H, s,CH3),3.37(3H, s, OCH3), 4.81(2H,
s, NCH2O), 5.52(1H,s, >CH-), 5.70(1H, d, J=5.5Hz,
OCHAHBO), 5.77(1H, d,J=5.5Hz, OCHAHBO), 7.22-7.52
(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.09, 16.14, 26.80(3×C), 35.9
4, 38.67, 55.04, 77.15,79.84, 108.18, 108.50, 124.
55(q, J=274Hz), 126.49(q,J=5.2Hz), 126.75, 127.27
(q,J=30.1Hz), 130.29, 132.02,144.21, 146.93, 148.2
3, 166.51, 172.49, 177.02 以上の反応式を下記に示す。
【００７１】
【化１３】
【００７２】実験例３ 実施例９で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（２−トリフル
オロメチルフェニル）−５−ピバロイルオキシメチルカ
ルボニル−３−ピリジンカルボン酸（７０ｍｇ）をジク
ロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５Ｍジア
ゾメタンエーテル溶液（２ｍｌ）を加え１時間攪拌し
た。黄色が消えるまで酢酸を加えた後、濃縮して得た残
渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１
／２）に付し、目的物のスポットを酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、無色結晶（７０ｍｇ，９７
％）を得た〔（＋）−メチル ピバロイルオキシメチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融
点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００７３】[α]D : +17.1°(c=1.1, Aceto
ne) mp : 110-112℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 1760, 1720, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.12(9H, s, 3×CH3), 2.39(3H, s,
CH3), 2.44(3H, s,CH3),3.38(3H, s, OCH3), 3.63(3H,
s, COOCH3), 4.83(2H,s, NCH2O), 5.47(1H, s, >CH-),
5.70(1H, d, J=5.3Hz,OCHAHBO), 5.76(1H, d, J=5.3H
z, OCHAHBO), 7.27-7.53(3H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.86, 16.10, 26.78(3×C), 35.9
3, 38.65, 51.29, 55.03,77.05, 79.63, 107.72, 109.6
4, 124.59(q, J=274Hz),126.24(q, J=5.7Hz), 126.74,
126.86(q, J=30.5Hz),130.40, 132.21, 144.67, 145.0
2, 148.06, 166.39,168.42, 176.96
【００７４】本品の一部（未再結晶）を水酸化カリウム
／メタノール溶液で処理し、１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１−メトキシメ
チル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−
メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸を得、次
いでフェニルジアゾメタンと反応させて得たベンジルメ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メト
キシメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボキシレートをＣｈｉｒａｌ
ｃｅｌ ＯＤを付した高速液体クロマトグラフィー（イ
ソプロピルアルコール／ヘキサン＝１／１０）にかけ、
光学純度９９％ｅｅと決定した。生成物の各種スペクト
ルデータを示す。
【００７５】IR(neat) : 1720, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.40(6H, s, 2×CH3), 3.37(3H, s,
OCH3), 3.62(3H, s,COOCH3), 4.81(2H, s, NCH2O), 5.
02(1H, d, J=12.5Hz ,CH2Ph), 5.16(1H, d, J=12.5Hz,
CH2Ph), 5.50(1H, s,>CH-), 7.17-7.52(9H, m, C6H4 an
d C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.92, 16.01, 36.35, 51.30, 54.8
8, 65.33, 76.86,108.82, 108.95, 124.33(q, J=274H
z), 126.10(q, J=5.8Hz), 126.60, 126.88,(q, J=30.0H
z), 127.70,127.90(2×C), 128.26(2×C), 130.45, 13
2.26, 136.38,144.81, 144.83, 145.58, 167.80, 168.4
0
【００７６】２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を含むアセトン（５ｍ
ｌ）に上記で得られた（＋）−メチル ピバロイルオキ
シメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（２５６ｍ
ｇ）を加え、２時間攪拌した。氷冷下１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和後、減圧濃縮した。ジクロロメタンで
２回抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮して得た残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／
ヘキサン＝１／１）に付し、目的物のスポットを酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し淡黄色油状物質
（２２０ｍｇ，９４％）を得た〔（＋）−メチル ピバ
ロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の比旋光度
および各種スペクトルデータを示す。生成物の比旋光度
および各種スペクトルデータを示す。
【００７７】[α]D : +25.2°(C=0.8, Aceto
ne) IR(neat) : 3340, 1750, 1720, 1705cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.11(9H, s, 3×CH3), 2.29(3H, s,
CH3), 2.31(3H, s,CH3),3.58(3H, s, COOCH3), 5.57(1
H, s, >CH-), 5.66(1H,d, J=5.5Hz, OCHAHBO), 5.74(1
H, d, J=5.5Hz, OCHAHBO),6.00(1H, s, NH), 7.21-7.2
4, 7.38-7.41, 7.47-7.51(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.19, 19.85, 26.78(3×C), 35.5
3, 38.67, 50.86, 79.40,103.60, 105.43, 125.18(q, J
=275Hz), 126.54, 126.60(q,J=4.8Hz), 126.93(q, J=3
0.0Hz), 131.22, 131.89, 143.33,145.95, 146.73, 16
5.83, 167.87, 177.15
【００７８】水酸化カリウム（５６０ｍｇ）を溶解した
メタノール（１０ｍｌ）溶液に上記で得られた（＋）−
メチル ピバロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（９４ｍ
ｇ）を加え、３時間攪拌した。氷冷下酢酸で中和し、減
圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮して得た残渣をプレパラティブＴ
ＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／３０）に付
し、目的物のスポットをジクロロメタンで抽出した。抽
出液を減圧濃縮して無色結晶（４３ｍｇ，６０％）を得
た〔（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−メトキシ
カルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の融
点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００７９】[α]D : -24.4°(C=0.6, Aceto
ne) mp : 109-110℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 3320, 1710, 1690cm-1 1 H-NMR δ: 2.30(3H, s, CH3), 2.32(3H, s, CH
3), 3.51(3H, s OCH3),(Acetone-d6) 5.59(1H, s,
>CH-), 7.27-7.67(4H, m, C6H4), 7.88(1H, sNH), 10.0
-10.3(1H, br, COOH)13 C-NMR δ: 18.64, 18.81, 36.90, 50.62, 104.
62, 104.86, 126.34(q,(Acetone-d6) J=275Hz), 12
7.03(q, J=4.8Hz), 127.21, 127.59(q,J=30.0Hz), 132.
29, 132.85, 145.81, 145.83, 149.16,168.27, 169.08 以上の反応式を下記に示す。
【００８０】
【化１４】
【００８１】実施例１０ 水酸化カリウム（３．０ｇ）及び、ベンジルトリブチル
アンモニウムブロミド（７７０ｍｇ）をメタノール（４
０ｍｌ）に溶解し、次いでジメチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメトキシ−１−メトキシメチル−４−フェ
ニル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（３．９
ｇ）を加え、７２時間還流した。水（１０ｍｌ）を加
え、濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）とし、析出した淡黄色
沈殿をろ取し、冷エタノールで洗浄後乾燥し、淡黄色粉
末（３．０ｇ，８６％）を得た〔１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル
−３，５−ピリジンジカルボン酸〕。生成物の融点、比
旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００８２】mp : 174-176℃ (methanol) IR(nujol) : 1670cm-1 1 H-NMR(CD3OD) δ: 2.50(6H, s, 2×CH3), 3.21(3H, s,
OCH3), 4.82(2H, s,NCH2O), 5.13(1H, s, >CH-), 7.06
-7.30(5H, m, C6H5)13 C-NMR(CD3OD)δ: 18.73(2×C), 40.86, 54.95, 78.2
0, 104.06(2×C),126.88, 128.18, 128.70, 128.83, 12
9.02, 147.08, 149.73(2×C), 171.88(2×C)
【００８３】上記で得られた１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル−３，
５−ピリジンジカルボン酸（１．４ｇ）をジメチルホル
ムアミド（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、０℃で
ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ）及び、ピバリ
ン酸クロロメチル（１．６ｇ）を滴下後、室温にて１５
時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
をろ去しろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／
５）に付し、無色結晶（１．７ｇ，７１％）を得た〔ビ
ス（ピバロイルオキシメチル） １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル
−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融
点および各種スペクトルデータを示す。
【００８４】 mp : 89-90℃ (isopropanol/n-Hexane) IR(nujol) : 1750, 1740, 1705cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(18H, s, 6×CH3), 2.51(6H,
s, 2×CH3), 3.26(3H, s,OCH3), 4.75(2H, s, NCH2O),
5.09(1H, s, >CH-), 5.77(2H,d, J=5.5Hz, OCHAHBO),
5.85(2H, d, J=5.5Hz, OCHAHBO),7.10-7.16(4H, m, C6H
5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.21(2×C), 26.82(2×C), 38.14,
38.70(2×C), 54.86,77.30, 79.40, 107.39(2×C), 12
6.39, 127.10, 127.19,128.18, 128.21, 145.01, 150.0
4(2×C), 165.99(2×C),177.06(2×C) 以上の反応式を下記に示す。
【００８５】
【化１５】
【００８６】実施例１１ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に、
実施例１０で得られたビス（ピバロキシルオキシメチ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メト
キシメチル−４−フェニル−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート（５４５ｍｇ）と、リパーゼＢ（１００ｍ
ｇ）を加え、２５℃で５時間攪拌した。不溶物をろ去
し、ジクロロメタン洗浄後、ろ液を減圧濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）に付し、無色結晶（３２８ｍｇ，
７６％）を得た〔（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル−５−ピ
バロイルオキシメトキシカルボニル−３−ピリジンカル
ボン酸〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペクト
ルデータを示す。
【００８７】[α]D : +43.5°(c=1.5, Aceto
ne) mp : 121-122℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 1750, 1720, 1680cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(9H, s, 3×CH3), 2.51(3H, s,
CH3), 2.53(3H, s,CH3),3.24(3H, s, OCH3), 4.73(2H,
s, NCH2O), 5.14(1H,s, >CH-), 5.77(1H, d, J=5.5Hz,
OCHAHBO), 5.85(1H, d,J=5.5Hz, OCHAHBO), 7.10-7.20
(5H, m, C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.19, 16.25, 37.92, 38.71, 77.2
9, 79.36, 107.44,107.49, 126.36, 127.04, 127.14, 1
28.21(2×C), 144.93,150.29, 150.70, 166.00, 173.1
5, 177.14 以上の反応式を下記に示す。
【００８８】
【化１６】
【００８９】実験例４ 実施例１１で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル−５
−ピバロイルオキシメチルカルボニル−３−ピリジンカ
ルボン酸（２１６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、０．５Ｍジアゾメタンエーテル溶液
（６ｍｌ）を加え１時間攪拌した。黄色が消えるまで酢
酸を加えた後、濃縮して得た残渣をプレパラティブＴＬ
Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、目的物の
スポットを酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮
し、無色結晶（２２０ｍｇ，９９％）を得た〔（＋）−
メチルピバロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−フェニル
−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融
点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【００９０】[α]D : +30.2°(c=1.0, Aceto
ne) mp : 80-81℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 1750, 1705, 1685cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.15(9H, s, 3×CH3), 2.50(3H, s,
CH3), 2.51(3H, s,CH3),3.23(3H, s, OCH3), 3.68(3H,
s, COOCH3), 4.74(2H,s, NCH2O), 5.11(1H, s, >CH-),
5.79(1H, d, J=5.6Hz,OCHAHBO), 5.86(1H, d, J=5.6H
z, OCHAHBO), 7.13-7.18(5H,m, C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.91, 16.23, 26.80(3×C), 38.2
2, 38.69, 51.34, 54.78,77.24, 79.18, 106.78, 108.4
4, 126.23, 126.30, 126.99,127.08, 128.17, 145.25,
148.18, 150.55, 166.09,168.03, 177.12
【００９１】本品の一部（未再結晶）を水酸化カリウム
／メタノール溶液で処理し、１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１−メトキシメ
チル−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を得、次
いでフェニルジアゾメタンと反応させて得たベンジル
メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−４−フェニル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付した高
速液体クロマトグラフィー（イソプロパノール／ヘキサ
ン＝１／１０）にかけ、光学純度９９％ｅｅと決定し
た。生成物の融点および各種スペクトルデータを示す。
【００９２】 mp : 84-85℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 1705, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 2.46(3H, s, CH3), 2.51(3H, s, CH
3), 3.22(3H, s, OCH3),3.68(3H, s, COOCH3), 4.73(2
H, s, NCH2O), 5.11(1H, d,J=12.4Hz, CH2Ph), 5.16(1
H, s, >CH-), 5.21(1H, d,J=12.4Hz, CH2Ph), 7.10-7.3
6(10H, m, C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 16.02, 16.13, 38.56, 51.32, 54.7
7, 65.84, 77.22,107.90, 108.13, 126.22(2×C), 127.
19(2×C), 127.83(2×C), 128.13(2×C), 128.38(2×
C), 136.52, 145.51,148.90, 167.52, 168.24
【００９３】２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含むアセトン（５ｍ
ｌ）に、上記で得られた（＋）−メチル ピバロイルオ
キシメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１
−メトキシメチル−４−フェニル−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート（２００ｍｇ）を加え、２時間攪拌し
た。氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し減圧濃
縮した。ジクロロメタンで２度抽出後、抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、無色結晶
（１７７ｍｇ，９８％）を得た〔（＋）−メチル ピバ
ロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−フェニル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート〕。生成物の融点、比旋光度および各種スペクトル
データを示す。
【００９４】 [α]D : +27.1°(c=0.8, Acetone) mp : 81-82℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 3390, 1750, 1710, 1700cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.19(9H, s, 3×CH3), 2.31(6H, s,
2×CH3), 3.62(3H, s,COOCH3), 4.98(1H, s, >CH-),
5.74(1H, d, J=5.4Hz,OCHAHBO), 5.78(1H, d, J=5.4Hz,
OCHAHBO), 6.14(1H, s,NH), 7.11-7.26(5H, m, C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.29, 19.78, 26.78(3×C), 38.6
7, 39.10, 51.03, 78.87,102.58, 104.37, 126.25, 12
7.70(2×C), 128.03(2×C),143.99, 146.38, 147.19, 1
66.01, 167.97, 177.30
【００９５】水酸化カリウム（０．２ｇ）を溶解したメ
タノール（２ｍｌ）溶液に上記で得られた（＋）−メチ
ル ピバロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−フェニル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（１１０ｍｇ）を溶解し、３時間攪拌し
た。氷冷下、１Ｎ塩酸で中和後減圧濃縮し酢酸エチルで
希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し
て得た残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／１）に付し、目的物のスポットを酢酸エチル
で抽出した。抽出液を減圧濃縮し、無色結晶（６９ｍ
ｇ，８８％）を得た〔（−）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−フェニル−５−メトキシカルボニル
−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の融点、比旋光度
および各種スペクトルデータを示す。
【００９６】 [α]D : -10.3°(c=0.7, Acetone) mp : 158-159℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 3330, 1675, 1650cm-1 1 H-NMR δ: 2.33(3H, s, CH3), 2.34(3H, s, CH
3), 3.92(3H, s,(Acetone-d6) COOCH3), 5.07(1H,
s, >CH-), 7.05-7.30(5H, m, C6H5),7.88(1H, s, NH),
10.2-10.5(1H br, COOH)13 C-NMR δ: 18.93, 18.84, 40.28, 50.85, 103.
56, 103.59, 126.70,(Acetone-d6) 128.47(2×C),
128.68(2×C), 146.10, 146.47, 149.10,168.44, 169.4
0 以上の反応式を下記に示す。
【００９７】
【化１７】
【００９８】実施例１２ 実施例１で得られた１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸の粗生成物（１．４
ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、ア
ルゴン気流下、ジイソプロピルエチルアミン（１．４
ｇ）及び、プロピオン酸クロロメチル（１．２ｇ）を加
え８時間攪拌した。反応液をろ過、ジクロロメタンで洗
浄し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝３／５）に付し、淡黄色結晶（７
９０ｍｇ，３７％）を得た〔ビス（プロピオニルオキシ
メチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メ
トキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の融点および各
種スペクトルデータを示す。
【００９９】 mp : 86-87℃ (Acetone/n-Hexane) IR(nujol) : 1755, 1720cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(6H, t, J=7.3Hz, 2×CH2CH3),
2.31, 2.32(4H, eachq, J=7.3Hz, 2×OCH2CH3), 2.55
(6H, s, 2×CH3), 3.35(3H,s, OCH3), 4.82(2H, s, NCH
2O), 5.14(1H, s, >CH-), 5.78(2H, d, J=5.6Hz, OCHAH
BO), 5.82(2H, d, J=5.6Hz,OCHAHBO), 7.33-7.39, 7.57
-7.59, 7.99-8.01(4H, m, C6H4) 13 C-NMR(CDCl3)δ: 8.69(2×C), 16.32(2×C), 27.24(2
×C), 38.44, 55.10,77.13, 79.12(2×C), 106.70(2×
C), 121.61, 122.35,128.83, 134.20, 147.30, 148.51,
151.12(2×C), 165.50(2×C), 173.11(2×C) 以上の反応式を下記に示す。
【０１００】
【化１８】
【０１０１】実施例１３ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に、
上記で得られたビス（プロピオニルオキシメチル）１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート（２６７ｍｇ）を溶解し、リパーゼＢ
（５０ｍｇ）を加え、０〜５℃にて８時間攪拌した。不
溶物をろ去し、ジクロロメタン洗浄後しろ液を減圧濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄色結晶
（１５５ｍｇ，７１％）を得た〔（Ｓ）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−プロピオニルオキシメト
キシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の
融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【０１０２】 [α]D : +49.8°(c=0.7, Acetone) mp : 54-56℃ (ethyl acetate/n-Hexane) IR(nujol) : 1750, 1710, 1695cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 2.
31, 2.32(2H, each q,J=7.3Hz, OCH2CH3), 2.55(3H, s,
CH3), 2.58(3H, s, CH3),3.34(3H, s, OCH3), 4.82(2
H, s, NCH2O), 5.19(1H, s,>CH-), 5.78(1H, d, J=5.5H
z, OCHAHBO), 5.84(1H, d,J=5.5Hz, OCHAHBO), 7.35-7.
38, 7.61-7.63, 7.99-8.01(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 8.71, 16.30, 16.35, 27.26, 38.2
3, 55.09, 77.17, 79.08,106.69, 106.85, 121.61, 12
2.18, 128.93, 134.19,147.20, 148.48, 151.33, 151.6
2, 165.51, 172.73, 173.17 以上の反応式を下記に示す。
【０１０３】
【化１９】
【０１０４】実験例５ 実施例１３で得られた（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３ーニトロ
フェニル）−５−プロピオニルオキシメチルカルボニル
−３−ピリジンカルボン酸（９０ｍｇ）をジクロロメタ
ン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５Ｍジアゾメタン
エーテル溶液を加え１時間攪拌した。黄色が消えるまで
酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）
に付し、淡黄色油状物質（８９ｍｇ，９６％）を得た
〔（Ｓ）−メチル プロピオニルオキシメチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート〕。生成物の融点、比旋光度および各種ス
ペクトルデータを示す。
【０１０５】 [α]D : +32.5°(c=1.3, Acetone) IR(nujol) : 1760, 1705, 1650cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(3H, t, J=7.7Hz, CH2CH3), 2.
31, 2.32(2H, each q,J=7.7Hz, OCH2CH3), 2.55(6H, s,
2×CH3), 3.33(3H, s,OCH3), 3.71(3H, s, COOCH3),
4.81(2H, s, NCH2O), 5.16(1H, s, >CH-), 5.79(1H, d,
J=5.4Hz, OCHAHBO), 5.84(1H,d, J=5.4Hz, OCHAHBO),
7.33-7.39, 7.56-7.58, 7.98-8.02(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 8.71, 16.03, 16.37, 27.26, 38.5
4, 51.57, 55.05, 77.10,78.95, 106.01, 107.92, 121.
54, 122.27, 128.86, 133.94,147.53, 148.47, 148.95,
151.62, 165.65, 167.48, 173.20
【０１０６】本品の一部（未再結晶）を加水分解し、フ
ェニルジアゾメタンと反応させて得た（Ｓ）−ベンジル
メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５
−ピリジンジカルボキシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤを付した高速液体クロマトグラフィー（イソプロパ
ノール／ヘキサン＝１／１０）にかけ、光学純度９９％
ｅｅと決定した。以上の反応式を下記に示す。
【０１０７】
【化２０】
【０１０８】実施例１４ 水酸化カリウム（５．６ｇ）及び、ベンジルトリブチル
アンモニウムブロミド（１．４ｇ）をメタノールに溶解
し、次いでジメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
トキシ−１−エトキシメチル−４−（３ーニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（８．０
ｇ）を加え、４８時間還流した。水（１０ｍｌ）を加
え、氷冷下、濃塩酸で酸性（ｐＨ２〜３）とし酢酸エチ
ルで３回抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色粉末（６．２
ｇ，８２％）を得た〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−１−エトキシメチル−４−（３ーニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〕。生成物の融点
および各種スペクトルデータを示す。
【０１０９】 mp : 175-176℃ (ethanol/n-Hexane) IR(nujol) : 1665cm-1 1 H-NMR(CD3OD) δ: 1.17(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH3), 2.
56(6H, s, 2×CH3),3.44(2H, q, OCH2CH3), 4.95(2H,
s, NCH2O), 5.22(1H, s,>CH-), 7.41-7.47, 7.63-7.66,
7.98-8.08(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 15.34, 16.30(2×C), 40.39, 63.9
8, 76.54, 108.20(2×C),122.18, 123.11, 130.26, 13
4.89, 149.59(2×C), 151.07(2×C), 171.14(2×C)
【０１１０】得られた１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−１−エトキシメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸の粗生成物（３．
２ｇ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、
アルゴン気流下、ジイソプロピルエチルアミン（１．９
ｇ）及び、ピバリン酸クロロメチル（２．２ｇ）を加え
４８時間攪拌した。反応液をろ過、ジクロロメタンで洗
浄し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／５）に付し、淡黄色油状物質
（１．８ｇ，４４％）を得た〔ビス（ピバロイルオキシ
メチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−エ
トキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレート〕。生成物の各種スペクト
ルデータを示す。
【０１１１】IR(neat) : 1750, 1715cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(18H, s, 6×CH3), 1.25(3H,
t, J=6.8Hz, CH2CH3),2.56(6H, s, 2×CH3), 3.51(2H,
s, CH2CH3), 4.88(2H, s,NCH2O), 5.16(1H, s, >CH-),
5.73(2H, d, J=5.4Hz,OCHAHBO), 5.83(2H, d, J=5.4Hz,
OCHAHBO), 7.30-7.39,7.59-7.62, 7.97-8.01(4H, m, C
6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 14.93, 16.26(2×C), 26.77(6×C),
38.37, 38.63(2×C),63.26, 75.57, 79.44(2×C), 10
6.42(2×C), 121.55,122.09, 128.93, 134.20, 147.41,
148.46, 151.04(2×C),165.47(2×C), 177.02(2×C). 以上の反応式を下記に示す。
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】実施例１５ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に、
上記で得られたビス（ピバロイルオキシメチル）１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−エトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（１．２ｇ）を溶解し、リパーゼＢ（２０
０ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。不溶物をろ
去し、ジクロロメタン洗浄しろ液を減圧濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄色結晶（８４０ｍ
ｇ，８３％）を得た〔（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−１−エトキシメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−ピバロイルオキシメトキシカルボニル
−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の融点、比旋光度
および各種スペクトルデータを示す。
【０１１４】 [α]D : +37.0°(c=1.0, Acetone) mp : 85-86℃ (ethanol/n-Hexane) IR(nujol) : 1740, 1695, 1650cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.13(9H, s, 3×CH3), 1.25(3H, t,
J=6.8Hz, CH2CH3),2.57(3H, s, CH3), 2.58(3H, s, CH
3), 3.50(2H, q,J=6.8Hz, CH2CH3), 4.87(2H, s, NCH
2O), 5.19(1H, s,>CH-), 5.78(1H, d, J=5.4Hz, OCHAHB
O), 5.84(1H, d,J=5.4Hz, OCHAHBO), 7.33-7.39, 7.62-
7.65, 7.98-8.01(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 14.93, 16.24, 16.32, 26.77(3×
C), 38.23, 38.69, 63.27,75.61, 79.38, 106.49(2×
C), 121.58, 122.03, 128.98,134.20, 147.30, 148.44,
151.21, 151.64, 165.25,165.48, 171.99 以上の反応式を下記に示す。
【０１１５】
【化２２】
【０１１６】実験例６ 上記で得られた（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−１−エトキシメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−ピバロイルオキシメチルカルボニル−３−ピ
リジンカルボン酸（７８１ｍｇ）をジクロロメタン（５
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５Ｍジアゾメタンエーテ
ル溶液（８ｍｌ）を加え１時間攪拌した。黄色が消える
まで酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３）に付し、淡黄色結晶（６９３ｍｇ，８６％）を得た
〔（Ｓ）−メチル ピバロイルオキシメチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−エトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート〕。生成物の融点、比旋光度および各種ス
ペクトルデータを示す。
【０１１７】 [α]D : +27.1°(c=1.0, Acetone) mp : 81-82℃ (ethanol/n-Hexane) IR(nujol) : 1755, 1720, 1695cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(9H, s, 3×CH3), 1.24(3H, t,
J=6.8Hz, CH2CH3),2.56(6H, s, 2×CH3), 3.49(2H, q,
J=6.8Hz, OCH2CH3),3.71(3H, s, COOCH3), 4.86(2H,
s, NCH2O), 5.14(1H, s,>CH-), 5.79(1H, d, J=5.6Hz,
OCHAHBO), 5.83(1H, d,J=5.6Hz, OCHAHBO), 7.33-7.39,
7.58-7.60, 7.98-8.01(4H,m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 14.94, 16.01, 16.29, 26.77(3×
C), 38.49, 38.69, 51.54,63.21, 75.53, 79.30, 105.8
6, 107.62, 121.51, 122.12,128.90, 133.96, 147.62,
148.44, 149.12, 151.49,165.62, 167.53, 177.17
【０１１８】水酸化カリウム（３００ｍｇ）をメタノー
ル（３ｍｌ）に溶解し、上記で得られた（Ｓ）−メチル
ピバロイルオキシメチル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−１−エトキシメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１０
４ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。１Ｎ塩酸で酸性と
し、ジクロロメタンで２度抽出後、水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）に
付し、淡黄色結晶（７７ｍｇ，９５％）を得た〔（Ｒ）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−エトキシ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の融点、
比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【０１１９】[α]D : -16.3°(c=1.0, Aceto
ne) ［文献値2) [α]D : -16.0°(c=1.78, Acetone)］ mp : 134-135℃ (ethanol/n-Hexane) ［文献値2) mp : 134-135℃］2) M. Kajino, Y. Wada, Y. Nagai, A. Nagaoka, and
K.Meguro, Chem. Pharm. Bull., 37巻, 2225頁 (1989) IR(nujol) : 1705, 1670cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH3), 2.
56(3H, s, CH3), 2.58(3H, s, CH3), 3.47(2H, q, J=6.
8Hz, OCH2CH3), 3.71(3H,s, COOCH3), 4.86(2H, s, NCH
2O), 5.21(1H, s, >CH-),7.34-7.40, 7.60-7.63, 8.00-
8.02(4H, m, C6H4)13 C-NMR(CDCl3)δ: 14.93, 15.98, 16.37, 38.34, 51.5
5, 63.21, 75.56,105.91, 107.66, 121.52, 122.10, 12
8.98, 133.90,147.50, 148.40, 149.25, 152.08, 167.5
6, 172.42
【０１２０】本品の一部（未再結晶）をフェニルジアゾ
メタンと反応させて得た（Ｓ）−ベンジル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−エトキシメ
チル−４−（３ーニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付し
た高速液体クロマトグラフィー（イソプロパノール／ヘ
キサン＝１／１０）にかけ、光学純度９９％ｅｅと決定
した。得られた油状物質の各種スペクトルデータを示
す。
【０１２１】IR(neat) : 1705, 1680cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH3), 2.
54(3H, s, CH3), 2.55(3H, s, CH3), 3.47(2H, q, J=6.
8Hz, OCH2CH3), 3.69(3H,s, COOCH3), 4.85(2H, s, NCH
2O), 5.09(1H, d, J=12.7Hz,OCHAHBPh), 5.19(1H, s, >
CH-), 5.22(1H, d, J=12.7Hz,OCHAHBPh), 7.19-7.38,
7.48-7.51, 7.95-7.99(9H, m, C6H4and C6H5)13 C-NMR(CDCl3)δ: 14.94, 16.09, 16.18, 38.89, 51.4
8, 63.15, 66.21,75.50, 107.05, 107.27, 121.40, 12
2.32, 128.09(2×C),128.12(2×C), 128.49, 128.84, 1
33.93, 136.11, 147.92,148.31, 149.19, 149.73, 167.
06, 167.73 以上の反応式を下記に示す。
【０１２２】
【化２３】
【０１２３】実施例１６ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に実
施例１或いは実施例２によって得られたビス（ピバロイ
ルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート（５９０ｍｇ）を
溶解し、リパーゼＰ（２００ｍｇ）を加え、室温にて７
２時間攪拌した。不溶物を濾去、ジクロロメタン洗浄し
濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄
色結晶（２１０ｍｇ，４４％）を得た〔（Ｒ）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。
【０１２４】[α]D : -28.7° (C=1.3, Acet
one) 本品の各種スペクトルデータは実施例３の（Ｓ）−体の
ものと完全に一致した。
【０１２５】上記で得られた（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル−３−ピリジンカルボン酸と０．５Ｍジアゾメタ
ンエーテル溶液を作用させ、次いで１０％水酸化カリウ
ム／メタノール溶液と処理して得た（Ｓ）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−３
−ピリジンカルボン酸（再結晶品）をフェニルジアゾメ
タンと反応させ、（Ｒ）−ベンジル メチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
キシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付した高速液
体クロマトグラフィー（イソプロパノール／ヘキサン＝
１／１０）にかけ、光学純度６９％ｅｅと決定した。以
上の反応式を下記に示す。
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】実施例１７ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に実
施例１２によって得られたビス（プロピオニルオキシメ
チル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メト
キシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（１２０ｍｇ）を溶解し、リ
パーゼＰ（５０ｍｇ）を加え、室温にて７２時間攪拌し
た。不溶物を濾去、ジクロロメタン洗浄し濾液を減圧濃
縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄色結晶（７７
ｍｇ，７８％）を得た〔（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−プロピオニルオキシメトキシカル
ボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。
【０１２８】［α］D : -42.1° (C=1.5, Acet
one) 本品の各種スペクトルデータは実施例１３の（Ｓ）−体
のものと完全に一致した。
【０１２９】上記で得られた（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−プロピオニルオキシメトキシカ
ルボニル−３−ピリジンカルボン酸と０．５Ｍジアゾメ
タンエーテル溶液を作用させ、次いで１０％水酸化カリ
ウム／メタノール溶液と処理して得た（Ｓ）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
３−ピリジンカルボン酸（再結晶品）をフェニルジアゾ
メタンと反応させ、（Ｒ）−ベンジル メチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレートをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを付した高速
液体クロマトグラフィー（イソプロパノール／ヘキサン
＝１／１０）にかけ、光学純度８８％ｅｅと決定した。
以上の反応式を下記に示す。
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】実施例１８ ９５％エチレンシアノヒドリン（３７．５ｇ）に４−ジ
メチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を溶解し、７０〜
８０℃に加熱、攪拌しながらジケテン（３８．６ｍｌ）
を１時間で滴下後、７０〜８０℃に保ちながらさらに２
時間攪拌し２−シアノエチル アセトアセテートの粗生
成物を得た。粗生成物（６２ｇ）をテトラヒドロフラン
（４００ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシープス４Ａ
（２０ｇ）を加え、氷冷下、攪拌しながらアンモニアガ
スを２時間吹き込み、ゴム栓で密閉し、室温にて１８時
間攪拌した。ＭＳ４Ａを除去後、ろ液を減圧濃縮して得
た黄色結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し淡黄
色結晶（２２．２ｇ、３６％）を得た（２−シアノエチ
ル ３−アミノクロトネート）。
【０１３２】９０％アセトアルデヒド（１１．０ｇ）、
上記の２−シアノエチル アセトアセテート（１１．６
ｇ）及び２−シアノエチル ３−アミノクロトネート
（１１．６ｇ）をイソプロピルアルコール（４５ｍｌ）
に溶解し、封管中、９０℃で１８時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ジクロロメタン）に付し、得られた粗生
成物をエタノール／ｎ−ヘキサンで再結晶し、黄色針状
結晶（１４．５ｇ、６１％）を得た〔ジシアノエチル
１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート〕。下記に生成物の融点お
よび各種スペクトルデータを示す。
【０１３３】 mp : 125-126℃ (ethanol/n-Hexane) IR(nujol) : 3352, 2250, 1699cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02(3H, d, J=6.4Hz, CH3), 2.30
(6H, s, 2×CH3), 2.76(4H, t, J=6.4Hz, 2×CH2CN),
3.85(1H, q, >CH-,J=6.4Hz),4.32(2H, dt, J=11.2, 6.4
Hz, OCHAHB), 4.38(2H,dt, J=11.2, 6.4Hz, OCHAHB),
5.88(1H, s, NH)13 C-NMR(CDCl3)δ: 18.21(2×C), 19.59(2×C), 22.39,
28.22, 58.14(2×C),108.78(2×C), 117.21(2×C), 14
5.98(2×C), 166.70(2×C)
【０１３４】１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍ
ｌ）を含むアセトン（１２０ｍｌ）にジシアノエチル
１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（１２．７ｇ）を加え、室
温にて２時間攪拌した。水（２４０ｍｌ）で希釈し、ジ
クロロメタンで２度洗浄後、水層を氷冷下濃塩酸で酸性
（ｐＨ１〜２）とした。０℃で３時間攪拌し、析出した
結晶を吸引ろ過後、減圧下乾燥して淡黄色粉末（４．５
５ｇ、５４％）を得た（１，４−ジヒドロ−２，４，６
−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸）。下記
に生成物の各種スペクトルデータを示す。
【０１３５】IR(nujol) : 3424, 1685cm-1 1 H-NMR(CD3OD) δ: 0.92(3H, d, J=6.6Hz, CH3), 2.24
(6H, s, 2×CH3), 3.76(1H, q, J=6.6Hz, >CH-)13 C-NMR(CD3OD)δ: 18.72(2×C), 22.31, 30.04, 104.5
0(2×C), 147.73(2×C),171.95(2×C)
【０１３６】１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸のジメチルホルムア
ミド溶液（６０ｍｌ）にアルゴン気流下、０℃で攪拌し
ながら、６０％油性水素化ナトリウム（２．４ｇ）を加
えた。３０分後、氷冷下ピバリン酸クロロメチル（７．
２３ｇ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液に
酢酸 約３ｍｌを発泡しなくなるまで加え、ジクロロメ
タンで希釈後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を
減圧乾燥して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付し、無色結晶
（３．６９ｇ、４２％）を得た〔ビス（ピバロイルオキ
シメチル） １，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。下記に反
応式、生成物の融点および各種スペクトルデータを示
す。
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】mp : 82-83℃ (ethanol/n-H
exane) IR(nujol) : 3332, 1749, 1713cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(3H, d, J=6.4Hz, CH3), 1.21
(18H, s, 6×CH3), 2.27(6H, s, 2×CH3), 3.81(1H, q,
J=6.4Hz, >CH-), 5.80(2H,d, J=5.4Hz, OCHAHBO), 5.8
9(2H, d, J=5.4Hz, OCHAHBO),6.17(1H, s, NH)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.57(2×C), 22.45, 26.89(9×C),
28.15, 38.80(2×C),79.29(2×C), 103.72(2×C), 14
6.40(2×C), 165.96(2×C),177.35(2×C)
【０１３９】実施例１９ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）に、
実施例１８で得られたビス（ピバロイルオキシメチル）
１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート（１．３２ｇ）を溶解
し、リパーゼＢ（３００ｍｇ）を加え、室温にて８時間
攪拌した。不溶物をろ去し、アセトン洗浄しろ液を減圧
濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付し、淡黄色結
晶（７４１ｍｇ，７６％）を得た〔（＋）−１，４−ジ
ヒドロ−５−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−
２，４，６−トリメチル−３−ピリジンカルボン酸〕。
下記に反応式、生成物の融点、比旋光度および各種スペ
クトルデータを示す。
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】 [α]D : +25.8°(c=1.0, Acetone) mp : 113-114℃ (ethyl acetate/n-Hexan
e) IR(nujol) : 3350, 1755, 1690cm-1 1 H-NMR δ: 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH3), 1.19
(9H, s, 3×CH3), 2.27(Acetone-d6) (6H, s, 2×C
H3), 3.85(1H, q, J=6.4HZ, >CH-), 5.79(1H,d, J=5.5H
z, OCHAHBO), 5.87(1H, d, J=5.5Hz, OCHAHBO),7.91(1
H, s, NH)13 C-NMR δ: 18.66, 18.99, 27.14(3×C), 27.5
0, 39.29, 79.77,(Acetone-d6) 102.80, 104.65, 1
46.18, 148.70, 166.51, 169.19, 177.36
【０１４２】実験例７ 実施例１９で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−５−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−２，４，６−ト
リメチル−３−ピリジンカルボン酸（３２５ｍｇ）をア
セトン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５Ｍジアゾメ
タンエーテル溶液（２ｍｌ）を加え１時間攪拌した。黄
色が消えるまで酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／３）に付し、無色結晶（２２３ｍｇ，６６
％）を得た〔（＋）−メチル ピバロイルオキシメチ
ル １，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，
５−ピリジンジカルボキシレート〕。本品をＣｈｉｒａ
ｌｃｅｌ ＯＪを付した高速液体クロマトグラフィー
（イソプロパノール／ヘキサン＝１／１５）にかけ、光
学純度９１％ｅｅと決定した。さらに酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで再結晶し、無色結晶（１８６ｍｇ、８３％、
＞９９％ｅｅ）を得た。生成物の融点、比旋光度および
各種スペクトルデータを示す。
【０１４３】 [α]D : +18.0°(c=1.0, Acetone) mp : 113-114℃ (ethyl acetate/n-Hexan
e) IR(nujol) : 3358, 1699cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(3H, d, J=6.8Hz, CH3), 1.21
(9H, s, 3×CH3), 2.27(6H, s, 2×CH3), 3.72(3H, s,
COOCH3), 3.83(1H, q,J=6.8Hz, >CH-), 5.62(1H, s, N
H), 5.81(1H, d, J=5.4Hz,OCHAHBO), 5.89(1H, d, J=5.
4Hz, OCHAHBO)13 C-NMR(CDCl3)δ: 19.30, 19.82, 22.37, 26.89(3×
C), 28.28, 38.80, 51.42,79.13, 103.29, 105.10, 14
4.21, 146.58, 166.05, 168.11,177.40
【０１４４】さらに、水酸化カリウム（３６ｍｇ、０．
６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、上記
で得られた（＋）−メチル ピバロイルオキシメチル
１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート（１４５ｍｇ）を加え、
１８時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸で中和し減圧濃縮
後、ジクロロメタンで５度抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に
付し、無色結晶（８０ｍｇ，８０％）を得た〔（−）−
１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，４，
６−トリメチル−３−ピリジンカルボン酸〕。生成物の
融点、比旋光度および各種スペクトルデータを示す。
【０１４５】 [α]D : -21.5°(c=0.2, Acetone) mp : 165-166℃ IR(nujol) : 3350, 1690cm-1 1 H-NMR δ: 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH3), 2.26
(3H, s, CH3), 2.27(3H,(Acetone-d6) s, CH3), 3.
66(3H, s, COOCH3), 3.85(1H, q, J=6.4Hz,>CH-), 7.75
(1H, s, NH)13 C-NMR δ: 18.66, 18.76, 22.62, 29.48, 50.8
6, 104.07, 104.14,(Acetone-d6) 146.48, 146.62,
168.46, 169.43 以上の反応式を下記に示す。
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】実施例２０ 実施例１８において、アセトアルデヒドに変えて、フェ
ニルアセトアルデヒドを使用した場合の各種化合物の収
率は下記のようになった。ジシアノエチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−ベンジル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸の収率は４０％。１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−ベンジル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸の収率は６２％。ビス（ピバロイルオキシ
メチル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
ベンジル−３，５−ピリジンジカルボキシレートの収率
は５５％。以上の反応式を下記に示す。
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】実施例２１ 実施例１９において、実施例２０で得られたビス（ピバ
ロイルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−ベンジル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートを使用した場合の（＋）−１，４−ジヒドロ−５−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−ベンジル−３−ピリジンカルボン酸の収率は６
５％であった。以上の反応式を下記に示す。
【０１５０】
【化３０】
【０１５１】実験例８ 実施例２１で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−５−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−ベンジル−３−ピリジンカルボン酸を用いて実
験例７と同様にして（−）−１，４−ジヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−ベンジル−
３−ピリジンカルボン酸を生成した。以上の反応式を下
記に示す。
【０１５２】
【化３１】
【０１５３】実施例２２ 実施例１８において、アセトアルデヒドに変えて、シク
ロヘキシルアルデヒドを使用した場合の各種化合物の収
率は下記のようになった。ジシアノエチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−シクロヘキシル−３，
５−ピリジンジカルボン酸の収率は８０％。１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−シクロヘキシル−３，
５−ピリジンジカルボン酸の収率は７８％。ビス（ピバ
ロイルオキシメチル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−シクロヘキシル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレートの収率は５３％。以上の反応式を下記に示
す。
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】実施例２３ 実施例１９において、実施例２２で得られたビス（ピバ
ロイルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−シクロヘキシル−３，５−ピリジンジカルボ
キシレートを使用した場合の（＋）−１，４−ジヒドロ
−５−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−シクロヘキシル−３−ピリジンカルボン
酸の収率は７５％であった。以上の反応式を下記に示
す。
【０１５６】
【化３３】
【０１５７】実験例９ 実施例２３で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−５−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−シクロヘキシル−３−ピリジンカルボン酸を用
いて実施例１８と同様にして（−）−１，４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−シ
クロヘキシル−３−ピリジンカルボン酸を生成した。以
上の反応式を下記に示す。
【０１５８】
【化３４】
【０１５９】
【発明の効果】このように、本発明の前記式［Ｉ］で表
すプロキラルな１，４−ジヒドロピリジン化合物を酵素
触媒による加水分解で前記式［ＩＩＩ］で表される光学
活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸を不斉収
率、反応収率の両面において工業的に実施する上に極め
て優れた結果が得られ、従来ラセミ体として開発、医薬
として医療に供されている多くの１，４−ジヒドロピリ
ジン系医薬品を光学活性体として開発、医療に供する新
規方法を見い出した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年８月９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルな新規１，４−ジヒドロピ
リジン化合物から上記一般式［ＩＩＩ］で表される光学
活性１，４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸化合物を
生成させる活性を有する酵素ならいかなるものでもよい
が、具体的にはシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）属に属する微生物由来のリパーゼが挙げられる。更
に詳しくはシュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス・フラギ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｒａｇｉ）等に由来する
リパーゼが挙げられる。例えばこれらのリパーゼは、リ
パーゼＰＳ（商品名：天野製薬社製）、リパーゼＢ（商
品名：サッポロビール社製）として市販され、これらを
利用できる。用いる酵素は粗製品であっても、精製され
たものであってもよい。又、これらの酵素を生産する菌
体も利用できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】
【実施例】 実施例１ 水酸化カリウム（１４．０ｇ）及び、ベンジルトリブチ
ルアンモニウムブロミド（３．６ｇ）をメタノールに溶
解し、次いでジメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１９．５
ｇ）を加え、４８時間還流した。水２０ｍｌを加え、濃
塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）として析出した赤褐色沈殿を
ろ取した。冷エタノールで洗浄後、乾燥し、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン
酸の粗生成物（１５．９ｇ）（ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１
６８５ｃｍ−１）を得た。粗生成物ぼ赤褐色粉末（８．
０ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、
アルゴン気流下、ジイソプロピルエチルアミン（９．７
ｇ）及び、ピバリン酸クロロメチル（９．０ｇ）を加え
４８時間撹拌した。反応液ジクロロメタンで抽出し、ジ
クロロメタン層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去して得たろ液を減
圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）に付し、淡黄色
結晶（６．３ｇ，４３％）を得た〔ビス（ピバロイルオ
キシメチル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート〕。下記に反応
式、生成物の融点および各種スペクトルデータを示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】ｍｐ ：６９−７０
℃（イソプロピルエーテル／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ） ：１７０５，１６８０ｃｍ
−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ３），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．３２
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯ
ＣＨ３），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｏ），５．０
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＯＣＨＡＨＢＯ），
５．１９（１Ｈ，ｓ，＞ＣＨ−），５．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＯＣＨＡＨＢＯ），７．２３−
７．３２，７．４７−７．５０，７．９７−８．０１
（９Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４ ａｎｄ Ｃ６Ｈ５）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１２，１６．
２０，３８．９５，５１．４９，５５．０１，７７．０
６，１０７．２８，１０７．４９，１２１．４４，１２
２．３５，１２７．７７，１２８．１１，１２８．１
４，１２８．２０，１２８．４９，１２８．８６，１３
３．９４，１３６．１０，１４７．８２，１４８．３
７，１４９．０７，１４９．６１，１６７．０１，１６
７．６８
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】ｍｐ ：１８７−１８
８℃（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／ｎ−Ｈｅｘａｎ
ｅ） ［α］Ｄ ：−１９．５°（ｃ＝０．８，Ａ
ｃｅｔｏｎｅ） 〔文献値１） ［α］Ｄ−１９．６°（ｃ＝０．５４
２，Ａｃｅｔｏｎｅ）〕１） Ｍ．Ｋａｊｉｎｏ，Ｙ．Ｗａｄａ，Ｙ．Ｍａｇａ
ｉ，Ａ．Ｎａｇａｏｋａ，ａｎｄ Ｋ．Ｍｅｇｕｒｏ，
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３７巻，２２２５
頁（１９８９） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ） ：３３５０，１６８０，１
６６０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３３（６Ｈ，ｓ，
２×ＣＨ３），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．
５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），５．０８（１Ｈ，ｓ，＞ＣＨ
−），７．４２−７．４５，７．６４−７．６５，７．
９７−８．０９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１８．６９（２×
Ｃ），４０．９７，５１．４４，１０２．７７，１０
３．５８，１２２．０１，１２３．５８，１３０．０
２，１３５．１６，１４７．７０，１４８．３１，１４
９．４７，１５１．５６，１６９．６７，１７３．３３ 以上の反応式を下記に示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】［α］Ｄ ：＋２２．０°（ｃ＝
１．０，Ａｃｅｔｏｎｅ） ｍｐ ：８９−９０℃（ｅｔｈｙｌ
ａｃｅｔａｔｅ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ） ：１７５０，１７０５，１６８
５ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（９Ｈ，ｓ，
３×ＣＨ３），２．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４
９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．３５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
３），４．７８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｏ），５．５２
（１Ｈ，ｓ，＞ＣＨ−），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，ＯＣＨＡＨＢＯ），５．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＣＨＡＨＢＯ），６．９９−７．２
７（３Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ３）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１９，１６．
２６，２６．８０（３×Ｃ），３８．４８，３８．６
７，５４．９２，７７．３２，７９．５３，１０６．５
０，１１６．１１，１２７．０４，１２８．０６，１２
８．９６，１３１．３６，１３３．２７，１４４．９
９，１４９．１３，１４９．８０，１６６．１７，１７
２．７１，１７７．０９ 以上の反応式を下記に示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】実験例２ 実施例７で得られた（＋）−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−
メトキシメチル−５−ピバロイルオキシメチルカルボニ
ル−３−ピリジンカルボン酸をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下０．５Ｍジアゾメタンエーテル溶
液（５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。黄色が消えるま
で酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３）に付し、無色結晶（２６３ｍｇ，８３％）を得た
〔（＋）−メチル ピバロイルオキシメチル ４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレート〕。生成物の融点、比旋光度お
よび各種スペクトルデータを示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】上記で得られたジベンジル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（４．７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍ
ｌ）に、氷冷下、撹拌しながら６０％油性水素化ナトリ
ウム（１．１ｇ）を徐々に加えた。１０分間撹拌後、氷
冷下クロルメチルエーテル（１．１ｇ）を滴下し、０℃
で３時間撹拌した。反応終了後、酢酸（２ｍｌ）を加え
減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン＝３／７）に付し、無色結晶（２．８ｇ，５６
％）を得た〔ジベンジル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−１−メトキシメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート〕。生成物の融点および各種スペクトルデータを示
す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】ｍｐ ：８９−９０℃
（イソプロピルエーテル／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ） ：１７５０，１７４０，１７
０５ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（１８Ｈ，
ｓ，６×ＣＨ３），２．５１（６Ｈ，ｓ，２×Ｃ
Ｈ３），３．２６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），４．７５
（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｏ），５．０９（１Ｈ，ｓ，＞Ｃ
Ｈ−），５．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＯＣＨ
ＡＨＢＯ），５．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ
ＣＨＡＨＢＯ），７．１０−７．１６（４Ｈ，ｍ，Ｃ６
Ｈ５）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．２１（２×
Ｃ），２６．８２（２×Ｃ），３８．１４，３８．７０
（２×Ｃ），５４．８６，７７．３０，７９．４０，１
０７．３９（２×Ｃ），１２６．３９，１２７．１０，
１２７．１９，１２８．１８，１２８．２１，１４５．
０１，１５０．０４（２×Ｃ），１６５．９９（２×
Ｃ），１７７．０６（２×Ｃ） 以上の反応式を下記に示す。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２３】実施例１６ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に実
施例１或いは実施例２によって得られたビス（ピバロイ
ルオキシメチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−１−メトキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレート（５９０ｍｇ）を
溶解し、リパーゼＰＳ（２００ｍｇ）を加え、室温にて
７２時間撹拌した。不溶物を濾去、ジクロロメタン洗浄
し濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡
黄色結晶（２１０ｍｇ，４４％）を得た〔（Ｒ）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メトキシメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２７】実施例１７ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に実
施例１２によって得られたビス（プロピオニルオキシメ
チル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−メト
キシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（１２０ｍｇ）を溶解し、リ
パーゼＰＳ（５０ｍｇ）を加え、室温にて７２時間撹拌
した。不溶物を濾去、ジクロロメタン洗浄し濾液を減圧
濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し、淡黄色結晶（７
７ｍｇ，７８％）を得た〔（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−１−メトキシメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−プロピオニルオキシメトキシカル
ボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３６】１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸４．２２ｇのジメチ
ルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）にアルゴン気流下、０
℃で撹拌しながら、６０％油性水素化ナトリウム（２．
４ｇ）を加えた。３０分後、氷冷下ピバリン酸クロロメ
チル（７．２３ｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌し
た。反応液に酢酸 約３ｍｌを発泡しなくなるまで加
え、ジクロロメタンで希釈後、水、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
ろ去後、ろ液を減圧乾燥して得た残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付
し、無色結晶（３．６９ｇ、４２％）を得た〔ビス（ピ
バロイルオキシメチル） １，４−ジヒドロ−２，４，
６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト〕。下記に反応式、生成物の融点および各種スペクト
ルデータを示す。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３９】実施例１９ 水を飽和させたイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）に、
実施例１８で得られたビス（ピバロイルオキシメチル）
１，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート（１．３２ｇ）を溶解
し、リパーゼＢ（３００ｍｇ）を加え、室温にて８時間
撹拌した。不溶物をろ去し、アセトン洗浄しろ液を減圧
濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に付し、淡黄色結
晶（７４１ｍｇ，７６％）を得た〔（＋）−１，４−ジ
ヒドロ−２，４，６−トリメチル−５−ピバロイルオキ
シメトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸〕。下
記に反応式、生成物の融点、比旋光度および各種スペク
トルデータを示す。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１４２】実施例７ 実施例１９で得られた（＋）−１，４−ジヒドロ−２，
４，６−トリメチル−５−ピバロイルオキシメトキシカ
ルボニル−３−ピリジンカルボン酸（３２５ｍｇ）をア
セトン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、０．５Ｍジアゾメ
タンエーテル溶液（２ｍｌ）を加え１時間撹拌した。黄
色が消えるまで酢酸を加えた後、濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／３）に付し、無色結晶（２２３ｍｇ，６６
％）を得た〔（＋）−メチル ピバロイルオキシメチ
ル １，４−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−３，
５−ピリジンジカルボキシレート〕。本品をＣｈｉｒａ
ｌｃｅｌ ＯＪを付した高速液体クロマトグラフィー
（イソプロパノール／ヘキサン＝１／１５）にかけ、光
学純度９１％ｅｅと決定した。さらに酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで再結晶し、無色結晶（１８６ｍｇ、８３％、
＞９９％ｅｅ）を得た。生成物の融点、比旋光度および
各種スペクトルデータを示す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１４７】実施例２０ 実施例１８において、アセトアルデヒドに変えて、フェ
ニルアセトアルデヒドを使用した場合の各種化合物の収
率は下記のようになった。ジシアノエチル ４−ベンジ
ル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボキシレートの収率は４０％。４−ベンジ
ル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸の収率は６２％。ビス（ピバロイル
オキシメチル） ４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
トの収率は５５％。以上の反応式を下記に示す。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１４９】実施例２１ 実施例１９において、実施例２０で得られたビス（ピバ
ロイルオキシメチル）４−ベンジル−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートを使用した場合の（＋）−４−ベンジル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸の収率は６
５％であった。以上の反応式を下記に示す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５１】実施例８ 実施例２１で得られた（＋）−４−ベンジル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸を用いて実
施例７と同様にして（＋）−メチル ピバロイルオキシ
メチル ４−ベンジル−１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボ
ン酸を生成した。収率は８１％であった。以上の反応式
を下記に示す。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５３】実施例２２ 実施例１８において、アセトアルデヒドに変えて、シク
ロヘキシルアルデヒドを使用した場合の各種化合物の収
率は下記のようになった。ジシアノエチル ４−シクロ
ヘキシル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，
５−ピリジンジカルボキシレートの収率は８０％。４−
シクロヘキシルー１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−３，５−ピリジンジカルボン酸の収率は７８％。ビス
（ピバロイルオキシメチル） ４−シクロヘキシル−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレートの収率は５３％。以上の反応式を
下記に示す。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５５】実施例２３ 実施例１９において、実施例２２で得られたビス（ピバ
ロイルオキシメチル）４−シクロヘキシル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
キシレートを使用した場合の（＋）−４−シクロヘキシ
ル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ピバロ
イルオキシメトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン
酸の収率は７５％であった。以上の反応式を下記に示
す。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５７】実験例９ 実施例２３で得られた（＋）−４−シクロヘキシル−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ピバロイル
オキシメトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸を
用いて実施例１８と同様にして（＋）−メチル ピバロ
イルオキシメチル４−シクロヘキシル−１，４−ジヒド
ロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ヂメチル−３−
ピリジンカルボン酸を生成した。収率は８４％であっ
た。以上の反応式を下記に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:00 317:00）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
    く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又
    はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキル基を
    示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有するア
    シルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキシメチ
    ル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
    ル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオ
    キソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表し、Ｒ
    5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基を表
    し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は低級
    アシルオキシメチル基を表す〕で表される１，４−ジヒ
    ドロピリジン化合物。
  2. 【請求項２】一般式［ＩＩＩ］ 【化３】 〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリ
    ル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキ
    ル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有
    するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキ
    シメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
    −イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−
    ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
    を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
    低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を表
    す〕で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物。
  3. 【請求項３】一般式［Ｉ］ 【化１】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリ
    ル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキ
    ル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有
    するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキ
    シメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
    −イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−
    ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
    を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
    低級アシルオキシメチル基を表す〕で表される１，４−
    ジヒドロピリジン化合物に酵素を作用させ、一般式［Ｉ
    ＩＩ］ 【化３】〔式中、Ｘは下記の一般式［ＩＩ］ 【化２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリ
    ル基又はトリフロロメチル基を表す。）或いは、アルキ
    ル基を示し、Ｒ4はアシルオキシメチル基、置換基を有
    するアシルオキシメチル基、アルコキシカルボニルオキ
    シメチル基、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
    −イル）メチル基、（５−置換−２−オキソ−１，３−
    ジオキソレン−４−イル）メチル基又はアシル基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基又は置換基を持つアルキル基
    を表し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基又は
    低級アシルオキシメチル基を表し、＊は光学活性点を表
    す〕で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物の合成
    方法。
JP19997691A 1990-09-01 1991-07-15 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 Pending JPH0641075A (ja)

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