PL221491B1 - Związki makrocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Związki makrocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL221491B1
PL221491B1 PL373044A PL37304403A PL221491B1 PL 221491 B1 PL221491 B1 PL 221491B1 PL 373044 A PL373044 A PL 373044A PL 37304403 A PL37304403 A PL 37304403A PL 221491 B1 PL221491 B1 PL 221491B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
formula
solution
Prior art date
Application number
PL373044A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373044A1 (pl
Inventor
Roch Boivin
Kenichi Chiba
Hong Du
Yoshihito Eguchi
Masanori Fujita
Masaki Goto
Jean Christophe Harmange
Atsushi Inoue
Yimin Jiang
Megumi Kawada
Takatoshi Kawai
Yoshiyuki Kawakami
Akifumi Kimura
Makoto Kotake
Yoshikazu Kuboi
Charles Andre Lemelin
Xiang-Yi Li
Tomohiro Matsushima
Yoshiharu Mizui
Hideki Sakurai
Yong-Chun Shen
Mark Spyvee
Isao Tanaka
John Wang (Yuan)
Satoshi Yamamoto
Naoki Yoneda
Jesse Chow
Fabian Gusovsky
Kenzo Muramoto
Hiroshi Shirota
Original Assignee
Eisai R&D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co filed Critical Eisai R&D Man Co
Publication of PL373044A1 publication Critical patent/PL373044A1/pl
Publication of PL221491B1 publication Critical patent/PL221491B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Wynalazek dotyczy związków makrocyklicznych, środka farmaceutycznego zawierającego te związki oraz zastosowania tych związków.
Zgłoszenie dotyczy i zastrzega pierwszeństwo z tymczasowych zgłoszeń patentowych US nr 60/362883, z 8 marca 2002 r. i 60/380711 z 14 maja 2002 r.
F152 (LL-Z1640-2) (1) jest makrolidem typu zearalenonu, wydzielonym z produktu fermentacji w wytrząsanych kolbach, którego surowe ekstrakty hamowały urzęsionego pierwotniaka Tetrahymena pyriformis (patrz McGahren i inni, J. Org. Chem. 1978, 43, 2339). Podano, że we wstępnych badaniach biologicznych z użyciem tego naturalnego produkt nie wykazał jakiejkolwiek konkretnej interesującej aktywności.
Po wstępnym wydzieleniu i opisaniu tego związku kilka innych grup badało możliwość otrzymania dodatkowych pochodnych i/lub dodatkowego zbadania ich aktywności biologicznej. Przykładowo, badacze z Merck podali, że F152 i pewne jego izomery hamują fosforylujący enzym kinazę Map/Erk (MEK) i w związku z tym są przydatne w leczeniu pewnych raków i innych chorób charakteryzujących się tworzeniem się neoangiogenezy (patrz GB 323845). Inne grupy również doniosły, że pochodne F152 wykazują aktywność inhibitorów kinazy tyrozynowej, co jest np. przydatne w leczeniu raka i zaburzeń zapalnych (patrz EP 606044; WO 00/38674; JP 8-40893; WO 96/13259; 5728726; 5674892; 5795910). Jednakże każda z tych grup mogła jedynie otrzymać F152 i jego pochodne odpowiednio technikami fermentacji oraz przez modyfikacje naturalnego produktu, co ograniczało liczbę i rodzaje pochodnych, jakie można otrzymać i ocenić pod względem aktywności biologicznej. Dodatkowo, mimo iż F152 i pewne jego pochodne wykazywały silne działanie in vitro, związki te są biologicznie nietrwałe (są np. podatne na izomeryzację enonu w mysim i ludzkim osoczu), co ogranicza opracowywanie tych związków jako kompozycji terapeutycznych do leczenia ludzi lub innych istot żywych.
Wyraźnie pozostaje potrzeba sposobów syntezy umożliwiających otrzymanie i zbadanie terapeutycznego działania różnych nowych analogów F152, zwłaszcza takich, których nie można otrzymać na drodze modyfikacji naturalnego produktu. Szczególnie interesujące byłoby również opracowanie nowych związków wykazujących korzystny profil terapeutyczny in vivo (czyli takich, które są bezpieczne i skuteczne, przy zachowaniu trwałości w ośrodkach biologicznych).
Jak to przedstawiono powyżej, istnieje potrzeba opracowania nowych analogów F152 i oceny ich aktywności biologicznej.
Wynalazek dotyczy związku makrocyklicznego o wzorze:
PL 221 491 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; gdzie R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
n oznacza 1;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza OR12, NR12R13,
lub
gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek, w którym R9 oznacza NR12R13, i związek ma wzór:
gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil.
Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
PL 221 491 B1
Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 221 491 B1
Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; gdzie Ri oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
n oznacza 1;
PL 221 491 B1
R7 oznacza atom wodoru; R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza OR-, NR12Ri3,
lub
gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek, w którym R9 oznacza NR12R13,
gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 221 491 B1
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 221 491 B1
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystny jest środek farmaceutyczny, który zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o wzorze (I)
PL 221 491 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; gdzie R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
n oznacza 1;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza OR12, NR12R13,
lub
gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zapalnego i/lub autoimmunologicznego lub zaburzenia wynikającego ze zwiększonej angiogenezy i/lub proliferacji komórek.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, astmę, raka, posocznicę, zapalną chorobę jelit, atopowe zapal enie skóry, chorobę Crohna i zaburzenia autoimmunologiczne.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest reumatoidalne zapalenie stawów.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest łuszczyca.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest astma.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzeniem jest rak.
Korzystne jest zastosowanie, w którym w związku makrocyklicznym podstawnik R9 oznacza NR12R13, a związek określony jest wzorem:
gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C 1-6-alkil.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
PL 221 491 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
PL 221 491 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli estru. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli estru. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek podaje się miejscowo.
Z uwagi na potrzebę dostępu do nowych F152 i ogólnie tej klasy makrocykli oraz dalszego zbadania ich aktywności biologicznej, wynalazek dostarcza nowe związki makrocykliczne, opisane dokładniej poniżej, o zwiększonej trwałości, będące silnymi inhibitorami aktywacji NF-kB, aktywacji AP-1 i kinaz białkowych (np. MEKK, MEK1, PDGFr, VEGFr). Poprzez mechanizm działania związki hamują wytwarzanie różnych prozapalnych i/lub immunologicznych cytokin, takich jak TNFa, IL-1, IL-6, IL-8,
PL 221 491 B1
IL-2 itp., a także hamują wytwarzanie różnych prozapalnych cząsteczek pod kontrolą szlaku NF-kB, takich jak prostaglandyny wytwarzane z COX-2, ICAM-1 i MMP-1 i 3 itp. Związki wykazują również zdolność hamowania proliferacji komórek w wyniku regulacji szlaku AP-1 poprzez hamowanie MEK1. Na dodatek związki wykazują zdolność hamowania angiogenezy, głównie poprzez działanie hamujące na kinazy VEGFr i PDGFr. W związku z tym związki według wynalazku i zawierające je kompozycje farmaceutyczne, są przydatne jako środki przeciwzapalne i/lub immunosupresyjne w leczeniu różnych chorób zapalnych i nienormalnej proliferacji komórek lub jako środki przeciw angiogenezie w leczeniu raka. W pewnych postaciach związki według wynalazku można stosować w leczeniu chorób i zaburzeń obejmujących, ale nie wyłącznie, posocznicę, reumatoidalne zapalenie stawów, artropatię łuszczycową, gościec zwyrodniający, zapalną chorobę jelit (chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy), stwardnienie rozsiane, atopowe zapalenie skóry, łuszczycę, astmę, osteoporozę, alerg iczny nieżyt nosa, zapalenie oczne, zapalenie wątroby, zaburzenia autoimmunologiczne, liszaj rumieniowaty układowy, odrzucenie aloprzeszczepu/chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, cukrzycę, AIDS, raki z litym guzem, białaczkę, chłoniaki, chłoniaki nieziarnicze z limfocytów B, przewlekłą białaczkę limfatyczną (CLL), szpiczak mnogi, wyprysk, pokrzywkę, miastenię, samoistną małopłytkowość, chorobę sercowo-naczyniową (np. zawał mięśnia sercowego, miażdżycę tętnic), zapalenie wątroby, zapalenie kłębuszków nerkowych, wytwórcze zapalenie nerek, adenowirus, choroby/zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (np. udar, choroba Alzheimera, padaczka) oraz w leczeniu objawów malarii. Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wprowadzanie stentów.
Dodatkowo wykazano, że można hamować fotostarzenie nieuszkodzonej skóry pod wpływem ekspozycji na promieniowanie UVB, przez zastosowanie środka, który hamuje czynniki transkrypcyjne AP-1 i/lub NF-kB, na skórę przed taką ekspozycją (patrz np. U.S. nr 5837224). Z tego względu związki według wynalazku i ich kompozycje farmaceutyczne są przydatne w leczeniu zaburzeń/stanów związanych z fotostarzeniem.
W pewnych postaciach wynalazku zdefiniowano pewne klasy szczególnie interesujących związków. Przykładowo, jedna klasa szczególnie interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w którym X oznacza O oraz n oznacza 1, a związek określony jest wzorem:
gdzie R1-R11, Y i Z mają znaczenie podane uprzednio.
Inna klasa szczególnie interesujących związków obejmuje związki o wzorze (I), w którym R9 oznacza OR12, a związek określony jest wzorem:
gdzie R1-R12, n, X, Y i Z mają znaczenie podane uprzednio.
PL 221 491 B1
Szereg ważnych podklas każdej z powyższych klas wymaga odrębnego wymienienia; należą do nich podklasy następujących klas, w których:
i) R1 oznacza atom wodoru, lub niższy alkil;
ii) R1 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl;
iii) R1 oznacza metyl;
xlv) R9 oznacza OR12, gdzie R12 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, lub R9 oznacza
O .
t xlvi) R9 oznacza NR12R13, gdzie R12 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, a R13 oznacza atom wodoru lub niższy alkil.
Jak to stanie się zrozumiałe dla czytającego, do szczególnie interesujących związków należą te, które dzielą cechy jednej lub większej liczby powyższych podklas. Pewne z tych podklas są zilustr owane następującymi typami związków:
I) Związki o następującym wzorze (i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne):
gdzie R5-R8, R10-R13 mają znaczenie podane wyżej i w podklasach.
II) Związki o następującym wzorze (i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne):
gdzie R5-R8, R10-R13 mają znaczenie podane wyżej i w podklasach.
III) Związki o następującym wzorze (i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne):
gdzie R5-R8, R10 i R12 mają znaczenie podane wyżej i w podklasach.
IV) Związki o następującym wzorze (i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne):
gdzie R5-R8, R10 i R12 mają znaczenie podane wyżej i w podklasach.
PL 221 491 B1
Należy również zdawać sobie sprawę, że dla każdej z podgrup I-IV opisanych powyżej specjalnie interesujących jest szereg innych podklas, obejmujących, ale nie wyłącznie, klasy opisane powyżej oraz klasy, podklasy i rodzaje związków opisane powyżej i w przykładach.
Pewne z powyższych związków mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii i w związku z tym mogą istnieć w różnych postaciach izomerycznych, np. jako stereoizomery i/lub diastereoizomery. Dlatego też związki i ich kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci pojedynczego enancjomeru, diastereoizomeru lub izomeru geometrycznego, albo mogą być w postaci mieszaniny stereoizomerów. W pewnych postaciach związki według wynalazku są związkami czystymi enancjomerycznie. W pewnych innych postaciach występują mieszaniny stereoizomerów lub diastereoizomerów.
Ponadto pewne opisane związki mogą zawierać jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, które mogą istnieć w postaci izomeru Z lub E, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Wynalazek dodatkowo obejmuje związki jako poszczególne izomery, zasadniczo wolne od innych izomerów oraz alternatywnie jako mieszaniny różnych izomerów, np. racemiczne mieszaniny stereoizomerów. Oprócz wyżej wspomnianych związków per se, wynalazek obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne takich związków i kompozycje zawierające jeden lub większą liczbę związków według wynalazku oraz jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub dodatków.
Związki według wynalazku można otrzymywać przez krystalizację związku o wzorze (I) w różnych warunkach i mogą one występować jako jeden polimorf lub połączenie polimorf związku o ogólnym wzorze (I), tworzących część wynalazku. Różne polimorfy można zidentyfikować i/lub otrzymać z użyciem różnych rozpuszczalników lub różnych mieszanin rozpuszczalników do rekrystalizacji; przez prowadzenie krystalizacji w różnych temperaturach; lub przez stosowanie różnych sposobów chłodzenia, od bardzo szybkiego do bardzo wolnego chłodzenia podczas krystalizacji. Polimorfy można ró wnież otrzymać przez ogrzewanie lub stopienie związku, a następnie stopniowe lub szybkie ochłodzenie. Obecność polimorf można wykryć metodą spektroskopii NMR stałej próbki, spektroskopii IR, różnicowej kalorymetrii skaningowej, z proszkowego rentgenogramu i/lub innymi technikami. I tak wynalazek obejmuje związki według wynalazku, ich pochodne, ich postacie tautomeryczne, ich stereoizomery, ich polimorfy, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i zawierające je farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje.
2) Związki i definicje
Jak to przedstawiono powyżej, wynalazek dostarcza nowe związki o pewnym zakresie właściwości biologicznych. Związki według wynalazku wykazują działanie biologiczne odpowiednie do leczenia zaburzeń zapalnych i immunologicznych, fotostarzenia i raka. W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, stwardnienia rozsianego i astmy. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku znajdują zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wprowadzanie stentów.
Związki według wynalazku obejmują związki konkretnie podane powyżej i opisane i zilustrowane w części różnymi klasami, podgrupami i rodzajami ujawnionymi w innej części w opisie.
Dodatkowo, wynalazek dostarcza farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków według wynalazku oraz sposoby leczenia osobnika z użyciem takich związków, ich kompozycji farmaceutycznych lub dowolnego z tych związków w połączeniu z jedną większą liczbą dodatkowych środków terapeutycznych. W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne pochodne dotyczy dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli takiego estru, takiego związku lub dowolnego innego adduktu lub pochodnej, która po podaniu pacjentowi, jest zdolna do dostarczenia (pośrednio lub bezpośrednio) opisanego tutaj związku lub jego metabolitu albo reszty. W związku z tym farmaceutycznie dopuszczalne pochodne obejmują między innymi proleki. Prolek stanowi pochodną związku, zazw yczaj o znacząco zmniejszonym działaniu farmakologicznym, która zawiera dodatkowe ugrupowanie, które jest podatne na usunięcie in vivo z wytworzeniem macierzystej cząsteczki jako farmakologicznie czynnego składnika. Przykład proleku stanowi ester, który jest rozszczepiany in vivo z wytworzeniem interesującego związku. Proleki różnych związków oraz materiały i sposoby przeprowadzania związków macierzystych w pochodne w celu wytworzenia proleków, są znane i mogą być wykorzystane w wynalazku. Pewne przykładowe kompozycje farmaceutyczne i farmaceutycznie dopuszczalne pochodne zostaną bardziej szczegółowo przedyskutowane poniżej.
Pewne związki według wynalazku i definicje konkretnych grup funkcyjnych są również bardziej szczegółowo opisane poniżej. Dla celów wynalazku pierwiastki chemiczne są zidentyfikowane zgodnie
PL 221 491 B1 z układem okresowym pierwiastków, wersja CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 wydanie, wewnętrzna okładka, a konkretne grupy funkcyjne są tutaj ogólnie zdefiniowane i opisane. Ogólne zasady chemii organicznej, a także konkretne grupy funkcyjne i ich reaktywność, są ponadto opisane w „Organic Chemistry1, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, podręcznik. Ponadto fachowiec powinien zdawać sobie sprawę, że w opisanych tutaj sposobach syntezy, wykorzystuje się różne grupy zabezpieczające. W opisie określenie „grupa zabezpieczająca, oznacza, że konkretna grupa funkcyjna, np. O, S lub N, jest przejściowo zablokowana, tak że w przypadku wielofunkcyjnego związku reakcję można prowadzić selektywnie w innym centrum reakcji. W korzystnych postaciach grupa zabezpieczająca reaguje selektywnie z dobrą wydajnością, z wytworzeniem zabe zpieczonego substratu, trwałego w przewidywanych reakcjach; grupa zabezpieczająca musi dawać się selektywnie usuwać z dobrą wydajnością z użyciem łatwo dostępnych, korzystnie nietoksycznych reagentów, które nie atakują innych grup funkcyjnych; grupa zabezpieczająca tworzy łatwo dające się oddzielić pochodne (korzystniej bez tworzenia nowych centrów stereogenicznych); ponadto grupa zabezpieczająca wykazuje minimalną dodatkową funkcyjność, aby uniknąć wprowadzania dodatkowych miejsc reakcji. W szczególności można stosować grupy zabezpieczające atom tlenu, siarki, azotu i węgla. Przykładowo, w pewnych postaciach szczegółowo przedstawionych w opisie, stosuje się pewne przykładowe grupy zabezpieczające atom tlenu. Takie grupy zabezpieczające atom tlenu obejmują, ale nie wyłącznie, etery metylowe, podstawione etery metylowe (np. MOM (eter metoksymetylowy), MTM (eter metylotiometylowy), BOM (eter benzyloksymetylowy), PMBM lub MPM (eter p-metoksybenzyloksy-metylowy), aby wymienić jedynie kilka), podstawione etery etylowe, podstawione etery benzylowe, etery sililowe (np. TMS (eter trimetylosililowy), TES (eter trietylosililowy), TIPS (eter triizopropylosililowy), TBDMS (eter t-butylodimetylosililowy), eter tribenzylosililowy, TBDPS (eter t-butylodifenylosililowy), aby wymienić jedynie kilka), estry (np. mrówczan, octan, benzoesan (Bz), trifluorooctan, dichlorooctan, aby wymienić jedynie kilka), węglany, cykliczne acetale i ketale. W pewnych innych przykładowych postaciach stosuje się grupy zabezpieczające atom azotu. Takie grupy zabezpieczające atom azotu obejmują, ale nie wyłącznie, karbaminiany (w tym metylo-, etylo i podstawione etylokarbaminiany (np. Troc), aby wymienić jedynie kilka) amidy, pochodne cyklicznych imidów, N-alkilo- i N-aryloaminy, pochodne iminowe i pochodne enaminowe, aby wymienić jedynie kilka. Pewne inne przykładowe grupy zabezpieczające są szczegółowo przedstawione w opisie, z tym że należy sobie zdawać sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do tych grup zabezpieczających; można raczej zidentyfikować rozmaite dodatkowe równoważne grupy zabezpieczające w oparciu o powyższe kryteria i zastosować je w wynalazku. Na dodatek wiele różnych grup zabezpieczających opisano w „Protective Groups in Organic Synthesis 3 wydanie, Greene, T.W. i Wuts, P.G., red., John Wiley & Sons, New York: 1999.
Należy zdawać sobie sprawę, że opisane związki mogą być podstawione wieloma podstawnikami lub ugrupowaniami funkcyjnymi. Ogólnie określenie „podstawiony, bez względu na to, czy jest poprzedzone określeniem „ewentualnie, czy też nie, oraz podstawniki zawarte we wzorach według wynalazku, dotyczą zastąpienia atomów wodoru w danej strukturze rodnikiem odpowiedniego podstawnika. Gdy w danej strukturze może być podstawiona więcej niż jedna pozycja więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z określonej grupy, podstawniki w każdej pozycji mogą być takie same lub różne. W opisie określenie „podstawiony obejmuje wszelkie dopuszczalne podstawniki związków organicznych. W szerokim aspekcie dopuszczalne podstawniki obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nierozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, aromatyczne i niearomatyczne podstawniki związków organicznych. Dla celów wynalazku heteroatomy, takie jak atomy azotu, mogą zawierać podstawniki w postaci atomów wodoru i/lub jakiekolwiek dopuszczalne podstawniki związków organicznych, wymienione w opisie, które wypełniają wartościowości heteroatomów. Ponadto wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony dopuszczalnymi podstawnikami związków organicznych. Połączenia podstawników i zmienne przewidywane przez wynalazek są korzystnie takie, że w efekcie zapewniają powstanie trwałych związków przydatnych w leczeniu, zaburzeń zapalnych i proliferacyjnych, obejmujących, ale nie wyłącznie, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, astma i rak. W opisie określenie „trwały korzystnie dotyczy związków, które wykazują trwałość wystarczającą do ich wytworzenia i które zachowują integralność związku przez okres czasu wystarczający do ich wykrycia, a korzystnie przez okres czasu wystarczający do tego, aby były przydatne do celów szczegółowo opisanych.
W opisie określenie „alifatyczny obejmuje zarówno nasycone, jak i nienasycone, prostołańcuchowe (czyli nierozgałęzione) lub rozgałęzione alifatyczne węglowodory, ewentualnie podstawione
PL 221 491 B1 jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. Jak to będzie zrozumiałe dla fachowca, „alifatyczny w zamiarze obejmuje, ale nie wyłącznie, alkil. W związku z tym w opisie określenie „alkil obejmuje proste i rozgałęzione grupy alkilowe. Ponadto w opisie określenia „alkil itp. obejmują zarówno podstawione, jak i niepodstawione grupy. W pewnych postaciach w opisie stosuje się określenie „niższy alkil w celu wskazania tych grup alkilowych (cyklicznych, acyklicznych, podstawionych, niepodstawionych, rozgałęzionych lub nierozgałęzionych) zawierających 1-6 atomów węgla.
W pewnych postaciach grupy alkilowe stosowane w wynalazku zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach grupy alkilowe, stosowane w wynalazku zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach grupy alkilowe, stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W kolejnych innych postaciach grupy alkilowe, stosowane w wynalazku zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach grupy alkilowe, stosowane w wynalazku zawierają 1-4 atomy węgla. W związku z tym przykładowe grupy alifatyczne obejmują, ale nie wyłącznie, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, allil, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, izopentyl, t-pentyl, n-heksyl, s-heksyl itp., przy czym mogą one zawierać jeden lub większą liczbę podstawników.
W opisie określenie „alicykliczny, dotyczy związków, które łączą właściwości związków alifatycznych i cyklicznych, oraz obejmuje, ale nie wyłącznie, cykliczne lub policykliczne alifatyczne węglowodory i związki cykloalkilowe z mostkiem, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. Jak to będzie zrozumiałe dla fachowca, „alicykliczny w zamiarze obejmuje, ale nie wyłącznie, grupy cykloalkilowe, cykloalkenylowe i cykloalkinylowe, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. W związku z tym przykładowe grupy alicykliczne obejmują, ale nie wyłącznie, np. cyklopropyl, -CH2-cyklopropyl, cyklobutyl, -CH2-cyklobutyl, cyklopentyl, -CH2-cyklopentyl-n, cykloheksyl, CH2-cykloheksyl, cykloheksenyloetyl, cykloheksanyloetyl, norbornyl itp., które również mogą zawierać jeden lub większą liczbę podstawników.
W opisie określenie „alkoksyl (lub „alkiloksyl) lub „tioalkil dotyczą grupy alkilowej, określonej uprzednio, przyłączonej do macierzystego ugrupowania cząsteczkowego poprzez atom tlenu lub poprzez atom siarki. W pewnych postaciach alkil zawiera 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach alkil zawiera 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil, alkenyl i alkinyl, stosowane w wynalazku, zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 -6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 -4 alifatyczne atomy węgla. Do przykładowych alkoksyli należą, ale nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, neopentoksyl i n-heksoksyl. Do przykładowych tioalkili należą, ale nie wyłącznie, grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, n-butylotio itp.
Określenie „grupa alkiloaminowa dotyczy grupy o wzorze -NHR', w którym R' oznacza alkil, zdefiniowany w opisie. Określenie „aminoalkil dotyczy grupy o wzorze NH2R'-, w którym R' oznacza alkil, zdefiniowany w opisie. W pewnych postaciach alkil zawiera 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach alkil zawiera 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil, alkenyl i alkinyl, stosowane w wynalazku, zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1-4 alifatyczne atomy węgla. Do przykładowych grup alkiloaminowych należy, ale nie wyłącznie, grupa metyloaminowa, etyloaminowa, izopropyloaminowa itp.
Pewne przykłady podstawników w wyżej opisanych alifatycznych (i innych) ugrupowania w związkach według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, grupę alifatyczną; grupę heteroalifatyczną; aryl; heteroaryl; alkiloaryl; alkiloheteroaryl; alkoksyl; aryloksyl; heteroalkoksyl; heteroaryloksyl; grupę alkilotio; grupę arylotio; grupę heteroalkilotio; grupę heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx gdzie w każdym przypadku Rx niezależnie oznacza, ale nie wyłącznie, grupę alifatyczną, grupę heteroalifatyczną, aryl, heteroaryl, alkiloaryl lub alkiloheteroaryl, przy czym dowolny z alifatycznych, heteroalifatycznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych podstawników opisanych powyżej i w opisie jest ewentualnie podstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, a dowolny z podstawników arylowych i heteroarylowych podstawników opisanych powyżej i w opisie jest ewentualnie podstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
Ponadto należy zdawać sobie sprawę, że dowolna z przedstawionych powyżej i w opisie grup alicyklicznych lub heteroalicyklicznych może zawierać skondensowaną grupę arylową lub heteroaryPL 221 491 B1 lową. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenia „chlorowiec i „atom chlorowca dotyczą atomu wybranego spośród atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „chlorowcoalkil oznacza alkil, określony powyżej, zawierający przyłączony 1,2 lub 3 atomy chlorowca, np. grupę taką jak chlorometyl, bromoetyl, trifluorometyl itp.
W opisie określenia „alifatyczny, „alkil itp. obejmują grupy podstawione i niepodstawione, oraz liniowe i rozgałęzione.
3) Metodologia syntezy
Jak to opisano powyżej, wynalazek dostarcza nowe makrocykle o wzorze (I) opisane powyżej i w pewnych klasach i podklasach w opisie. Poniżej podano przegląd przykładowych syntez związków według wynalazku, co przedstawiono szczegółowo na schematach 1-7 i w przykładach. Należy zdawać sobie sprawę, że opisane sposoby można zastosować w odniesieniu do każdego z ujawnionych związków i ich równoważników. Ponadto, reagenty i substancje wyjściowe są dobrze znane fachowcom. Choć poniższe schematy przedstawiają pewne przykładowe związki, należy zdawać sobie sprawę, że przy zastosowaniu wariantowych substancji wyjściowych otrzyma się inne analogi według w ynalazku. Poniżej opisano np. związki, w których X oznacza O; należy jednak zdawać sobie sprawę, że można zastosować wariantowe substancje wyjściowe i/lub związki pośrednie, w celu otrzymania związków, w których X oznacza NH, N-alkil, CH2 itp.
Ogólnie związki ze specjalną modyfikacją, w których Y i Z tworzą razem CH=CH lub CH2CH2, otrzymuje się przez złożenie 3 segmentów w dwóch różnych kolejnościach, w zależności od położenia modyfikacji w pierścieniu, jak to przedstawiono poniżej.
W przypadku modyfikacji R4 zastosowano trzecią drogę do wprowadzania R4, jak to przedstawiono poniżej:
PL 221 491 B1
W przypadku analogów R9 związki według wynalazku wytwarza się z ogólnego produktu pośredniego (2), ogólnymi sposobami opisanymi powyżej:
W pewnych postaciach ten ogólny produkt pośredni można zsyntetyzować z 2 składników, składnika aromatycznego, którego syntezę przedstawiono na schemacie 1 i opisano bardziej szczegółowo w przykładach, oraz składnika w postaci zabezpieczonego diolu, którego syntezę przedstawiono na schemacie 2 i opisano bardziej szczegółowo w przykładach. Jak to przedstawiono na schemacie 3 i opisano bardziej szczegółowo w przykładach, te 2 składniki sprzęga się, po czym przeprowadza się redukcję w celu wprowadzenia wiązania podwójnego. Na koniec przeprowadza się makrocyklizację w celu wytworzenia pośredniego makrolaktonu.
PL 221 491 B1
Jak to pokazano na schemacie 4 i opisano bardziej szczegółowo w przykładach, sposób wariantowy w stosunku do sposobu z związkiem pośrednim w postaci zabezpieczonego diolu umożliwia łatwe dojście do związków, w których R4 oznacza atom chlorowca. W wyniku sprzęgania tego związku pośredniego ze składnikiem aromatycznym opisanym powyżej i w opisie, otrzymuje się dodatkowe struktury, w których R4 oznacza atom chlorowca, lub, jak to pokazano, F.
PL 221 491 B1
Należy zdawać sobie sprawę, że po złożeniu pośrednich struktur rdzeniowych można wytworzyć szereg innych analogów. Jako jeden z przykładów można wymienić analogi C14-O (R9 ma podane znaczenie). Na schemacie 5 przedstawiono przykładowo syntezę takich analogów z wykorzystaniem reakcji Mitsunobu w celu przeprowadzenia grupy hydroksylowej C14 w pochodną funkcyjną.
Alternatywnie, jak to przedstawiono na schemacie 6, grupę hydroksylową w pośrednim produkcie można zastąpić aminową grupą funkcyjną. Tę grupę aminową można dodatkowo podstawić (np. grupami metylowymi, jak to przedstawiono na schemacie 6) różnymi grupami funkcyjnymi, jak to podano w opisie, sposobami dostępnymi dla fachowców.
Alternatywnie, jak to pokazano na schematach 7 i 9, aminową grupę funkcyjną można wprowadzić wcześniej podczas syntezy. Tę grupę aminową można dodatkowo podstawić (np. grupami metylowymi, jak to przedstawiono na schematach 7 i 9) różnymi grupami funkcyjnymi, jak to podano w opisie, sposobami dostępnymi dla fachowców. Syntezę acyklicznego związku pośredniego 20 przedstawiono na schemacie 8.
PL 221 491 B1
PL 221 491 B1
PL 221 491 B1
W przypadku specjalnych skondensowanych układów pierścieniowych w składniku aromatycznym, stosuje się różne aromatyczne segmenty zamiast fenolu. Choć synteza aromatycznego fragmentu wymaga specjalnych technik syntezy, pozostaje ogólny schemat, przedstawiony poniżej (schemat 10)
PL 221 491 B1
4) Zastosowania badawcze, formułowanie i podawanie
Według wynalazku związki według wynalazku można oceniać w dowolnych dostępnych, znanych próbach identyfikacji związków o działaniu przeciwangiogenicznym, działaniu przeciwzapalnym, działaniu hamującym kinazę białkową, działaniu hamującym uaktywnianie NF-kB i działaniu hamującym uaktywnianie AP-1. Mogą to być próby komórkowe lub niekomórkowe, in vivo lub in vitro, w formacie o wysokiej lub małej wydajności itp.
W związku z tym do szczególnie interesujących związków według wynalazku należą te, które: wykazują działanie jako inhibitory uaktywniania NF-kB, uaktywniania AP-1 i kinaz białkowych (np. MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr);
wykazują działanie przeciwproliferacyjne lub przeciwangiogeniczne w stosunku do litych guzów; wykazują działanie przeciwzapalne w stosunku do odpowiednich linii komórkowych utrzymywanych in vitro lub badaniach na zwierzętach z użyciem zaakceptowanego przez naukę modelu; są przydatne w leczeniu zaburzeń/stanów związanych z fotostarzeniem; i/lub wykazują korzystny profil terapeutyczny (np. bezpieczeństwo, skuteczność i trwałość).
Jak to przedstawiono powyżej, pewne związki przedstawione w opisie wykazują ogólnie działanie jako inhibitory uaktywniania NF-kB, uaktywniania AP-1 i kinaz białkowych. W szczególności związki według wynalazku wykazują działanie immunosupresyjne i w związku z tym wynalazek dotyczy ponadto sposobu leczenia zaburzenia zapalnego lub zaburzeń autoimmunologicznych. Pewne opisane związki działają również jako inhibitory wzrostu nowotworów i angiogenezy. Sposób obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej wymagającemu tego osobnikowi (będącego, ale nie wyłącznie, człowiekiem lub zwierzęciem). W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu posocznicy, zapalenia kłębuszków nerkowych, reumatoidalnego zapalenia stawów (w tym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), artropatii łuszczycowej, zapalenia kości i stawów, osteoporozy, alergicznego nieżytu nosa, zapalenia oczu, zapalnej choroby jelit (choroby Crohna wrzodziejącego zapalenia okrężnicy), stwardnienia rozsianego, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, zapalenia płuc, zapalenia wątroby, zaburzeń autoimmunologicznych, liszaja rumieniowatego układowego, odrzucenia aloprzeszczepu/choroby przeszczepu przeciw gospodarzowi, cukrzycy, AIDS, raków z guzem litym, białaczki, chłoniaków, chłoniaków nieziarniczych z limfocytów B, przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL), szpiczaka mnogiego, wyprysku, pokrzywki, miastenii, samoistnej małopłytkowości, choroby sercowo-naczyniowej (np. zawału mięśnia sercowego, miażdżycy tętnic), zapalenia wątroby, zapalenia kłębuszków nerk owych, wytwórczego zapalenia nerek, chorób wywołanych przez adenowirusy, chorób/zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. udaru, choroby Alzheimera, padaczki) oraz w leczeniu objawów malarii, aby wymienić jedynie kilka.
W pewnych innych postaciach związki według wynalazku są przydatne w zmniejszaniu fotouszkodzeń i w związku z tym wynalazek dostarcza również sposób leczenia zaburzeń/stanów związanych z fotostarzeniem. W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu i/lub profilaktyce szorstkości skóry, zmarszczek, plamistej pigmentacji, ziemistości, zwiotczenia, telangiektazji, piegowatości, plamicy i łatwego powstawania siniaków, atrofii, zwłóknionych obszarów odbarwionych oraz ostatecznie przedzłośliwych i złośliwych nowotworów. W pewnych innych przykładowych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu i/lub profilaktyce zmarszczek i/lub raka skóry.
Kompozycje farmaceutyczne
Jak to przedstawiono powyżej, wynalazek dostarcza nowe związki o biologicznych właściwościach przydatnych w leczeniu zapalnych i autoimmunologicznych zaburzeń, fotostarzenia i raka. Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wprowadzanie stentów. W związku z tym w innej postaci wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne, zawierające dowolny z opisanych związków (lub jego prolek, farmaceutycznie dopuszczalną sól albo farmaceutycznie dopuszczalną pochodną) i ewentualnie zawierające farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W pewnych postaciach takie kompozycje zawierają ewentualnie ponadto jeden lub większą liczbę dodatkowych środków terapeutycznych. Alternatywnie, związek według wynalazku można podawać wymagającemu tego pacjentowi w połączeniu z podawaniem jednego lub większej liczby innych środków terapeutycznych. Przykładowo, dodatkowym środkiem terapeutycznym do współpodawania włączania do kompozycji farmaceutycznej ze związkiem według wynalazku może być środek immunomodulujący (np. środek do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, stwardnienia rozsianego lub astmy) lub śr oPL 221 491 B1 dek przeciw angiogenezie lub przeciwrakowy, odpowiedni do leczenia raka, jak to dokładniej przedstawiono w opisie, albo może to być jeden z wielu środków zatwierdzanych przez Food and Drug Administration, który ostatecznie zostanie zatwierdzony do leczenia zaburzeń immunologicznych lub raka. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu w postaci wolnej lub, gdy jest to stosowne, w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych. Według wynalazku, do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych należą, ale nie wyłącznie, farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, sole takich estrów lub prolek albo inny addukt lub pochodna związku według wynalazku, która po podaniu wymagającemu tego pacjentowi będzie zdolna do dostarczenia, bezpośrednio lub pośrednio, opisanego tutaj związku lub jego metabolitu albo reszty.
W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól dotyczy tych soli, które są, w zakresie znaczącej oceny medycznej, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt, bez niepożądanej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itp., współmiernie z rozsądnym stosunkiem korzyści do ryzyka. Farmaceutycznie dopuszczalne sole amin, kwasów karboksylowych i innych typów związków są dobrze znane. Przykładowo, S.M. Berge i inni, opisali szcz egółowo farmaceutycznie dopuszczalne sole w J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Sole można wytwarzać in situ podczas końcowego wydzielania i oczyszczania związków według wynalazku lub osobno w reakcji ugrupowania wolnego wolnej zasady lub wolnego kwasu z odpowiednim reagentem, jak to ogólnie opisano poniżej. Przykładowo, ugrupowanie wolnej zasady można poddać reakcji z odpowiednim kwasem. Ponadto, gdy związki według wynalazku zawierają grupę kwasową, odpowiednie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą obejmować sole z metalami, takie jak sole m etali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe; oraz sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, o przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami należą sole grupy aminowej utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy, lub albo z użyciem innych znanych sposobów, takich jak wymiana jonowa. Do innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należy adypinian, alginian, askorbinian, asparaginian, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamforosulfonian, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, glukonian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, laktobionian, mleczan, laurynian, laurylosiarczan, jabłczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, embonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalinian, propionian, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian, undekanian, walerianian itp. Do reprezentatywnych soli z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych należą sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe itp. Do kolejnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, gdy jest to stosowne, nietoksyczne sole amonowe i amoniowe, czwartorzędowe sole amoniowe oraz kationy amin utworzone z użyciem przeciwjonów, takich jak halogenek, wodorotlenek, karboksylan, siarczan, fosforan, azotan, niższy alkilosulfonian i arylosulfonian.
W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny ester dotyczy estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje te związki, które łatwo rozpadają się w organizmie człowieka z pozostawieniem macierzystego związku lub jego soli. Do odpowiednich grup estrowych należą np. grupy pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, zwłaszcza kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każdy alkil lub alkenyl dogodnie zawiera nie więcej niż 6 atomów węgla. Do przykładowych odpowiednich estrów należą mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany.
Ponadto w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki dotyczy tych proleków związków według wynalazku które, w zakresie znaczącej oceny medycznej, są odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt, bez niepożądanej toksyczności, podrażni enia, odpowiedzi alergicznej itp., współmiernie z rozsądnym stosunkiem korzyści do ryzyka, oraz sk uteczne w ich przewidywanym zastosowaniu, a także dwubiegunowych postaci, gdy jest to możliwe, związków według wynalazku. Określenie „prolek dotyczy związków, które łatwo ulęgają przemianie in vivo z utworzeniem związku macierzystego o powyższym wzorze, np. w wyniku hydrolizy we krwi. Dokładną dyskusję przedstawiono w publikacji T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Sys26
PL 221 491 B1 tems, tom 14 of the A.C.S. Symposium Series, oraz w Edward B. Roche, red., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
Jak to opisano powyżej, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku dodatkowo zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który, w użytym znaczeniu obejmuje dowolne i wszystkie rozpuszczalniki, rozcieńczalniki lub inny ciekły nośnik, środki dyspergujące lub suspendujące, środki powierzchniowo czynne, środki izotoniczne, środki zagęszczające lub emulgujące, środki konserwujące, stałe środki wiążące, środki poślizgowe itp., dopasowane do konkretnej żądanej postaci dawkowanej. W Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16 wydanie, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) ujawniono różne nośniki stosowane w formułowaniu kompozycji farmaceutycznych i znane techniki ich wytwarzania. Z wyjątkiem, gdy ośrodek nośnikowy jest niezgodny ze związkami według wynalazku, np. poprzez wywoływanie niepożądanego działania biologicznego lub innego oddziaływania w szkodliwy sposób z dowolnym z innych składników kompozycji farmaceutycznej, jej zastosowanie uważa się za objęte zakresem wynalazku. Do pewnych przykładowych składników, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, należą, ale nie wyłącznie, cukry, takie jak laktoza, glikoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza i octan celulozy; tragakant w proszku; słód; żelatyna; talk; zaróbki, takie jak masło kakaowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej szafranowy, olej sezamowy; oliwa; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole; takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleinian etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące, taki jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; woda wolna od pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforanowego, a także inne nietoksyczne, zgodne środki poślizgowe, takie jak laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu, a także środki barwiące, środki rozdzielające, środki powlekające, środki słodzące, środki aromatyzujące i środki zapachowe, środki konserwujące i przeciwutleniacze mogą być także obecne w kompozycji farmaceutycznej, według osądu osoby przyrządzającej recepturę.
Zastosowanie i preparaty związków według wynalazku
Jak to dokładniej przedstawiono w opisie, ogólnie wynalazek dostarcza związki do leczenia zaburzeń zapalnych lub immunologicznych oraz do leczenia raka, zwłaszcza litych guzów. Bez zamiaru wiązania się jakąkolwiek konkretną teorią ogólniej wykazano, że związki według wynalazku hamują działanie NF-kB, a zidentyfikowanie, że NF-kB odgrywa kluczową rolę w patogenezie, sugeruje, że leki ukierunkowane na NF-kB mogą być skuteczne w przypadku zaburzeń zapalnych i immunologicznych (patrz ogólnie, NF-kB in Defense and Disease, J. Clin. Investig. 2001, 107, 7). Wykazano również, że pewne związki według wynalazku hamują działanie receptora kinazy tyrozynowej, takiego jak VEGFr i PDGFr in vitro, co przedstawiono bardziej szczegółowo w opisie, oraz że są one przydatne w leczeniu raka, w tym litych guzów (patrz Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases and Chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 237).
Jak to szczegółowo przedstawiono na przykładach, w próbach oznaczania działania związków w hamowaniu NF-kB, pewne związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 10 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 7,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 5 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 2,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 1 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,75 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,25 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,1 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 750 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 500 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 250 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 100 ąM. W innych postaciach przykładowe związki według wynalazku wykazywały wartości IC50 poniżej 75 ąM. W innych postaciach przykładowe związki według wynalazku wykazywały wartości IC50 poniżej 50 ąM.
W jeszcze innych postaciach pewne związki zbadano pod względem ich zdolności do hamowania wzrostu linii komórek nowotworowych in vitro. Pewne z tych związków wykazywały wartości IC50 poniżej 10 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniPL 221 491 B1 żej 7,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 5 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 2,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 1 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,75 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,5 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,25 ąM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 0,1 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 750 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 500 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 250 ąM. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 100 ąM. W innych postaciach przykładowe związki według wynalazku wykazywały wartości IC50 poniżej 75 ąM. W innych postaciach przykładowe związki według wynalazku wykazywały wartości IC50 poniżej 50 ąM.
Jak to przedstawiono powyżej, związki według wynalazku mają działanie immunomodulujące i wykazują działanie hamujące angiogenezę poprzez hamowanie receptorów kinaz tyrozynowych. Z tego względu związki według wynalazku są przydatne w leczeniu różnych zaburzeń, w tym, ale nie wyłącznie, posocznicy, zapalenia kłębuszków nerkowych, reumatoidalnego zapalenia stawów (w tym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), artropatii łuszczycowej, zapalenia kości i stawów, osteoporozy, alergicznego nieżytu nosa, zapalenia oczu, zapalnej choroby jelit, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenia płuc, zapalenia wątroby, zaburzeń autoimmunologicznych, cukrzycy, AIDS, raków z guzem litym, białaczki, chłoniaków, chłoniaków nieziarniczych z limfocytów B, przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL), szpiczaka mnogiego, liszaja rumieniowatego układowego (SLE), odrzucenia aloprzeszczepu/choroby przeszczepu przeciw gospodarzowi, wyprysku, pokrzywki, miastenii, samoistnej małopłytkowości, choroby sercowo-naczyniowej (np. zawału mięśnia sercowego, miażdżycy tętnic), zapalenia wątroby, wytwórczego zapalenia nerek, chorób wywołanych przez adenowirusy, chorób/zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. udaru, choroby Alzheimera, padaczki) oraz w leczeniu objawów malarii, aby wymienić jedynie kilka. W pewnych postaciach związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, stwardnienia rozsianego, astmy i raka.
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłym zespołem charakteryzującym się nieswoistym, zazwyczaj symetrycznym zapaleniem stawów obwodowych, potencjalnie powodującym postępujący rozpad struktur stawowych i okołostawowych, z uogólnionymi objawami lub bez nich (Patrz ogólnie, The Merck Manual, 1999, 27 wyd. Merck & Co.). W badaniach prowadzonych w przeszłości ustalono, że komórki zapalne i prozapalne cytokiny, takie jak TNFa, IL-1 β, występują obficie w chorej maziówce. We wczesnym stadium choroby obserwuje się znaczący wzrost komórek wyściółkowych pochodzących od makrofagów wraz z pewnymi limfocytami i zmianami naczyniowymi. Wykazano w próbach klinicznych, że choć nie oznacza to wyleczenia, zmniejszenie w krążeniu ilości prozapalnych cytokin (np. TNFa, IL-1 β) w wyniku zastosowania środków biologicznych, takich jak Enbrel, Remicade lub Anakinra jest skuteczne w zmniejszeniu objawów i spowolnieniu postępu choroby. W związku z tym opracowanie środka, takiego jak związki według wynalazku, modulującego działanie prozapalnych cytokin poprzez hamowanie NF-kB, może przynieść znaczące korzyści dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Łuszczyca jest zaburzeniem, w przypadku którego brak jest terapii prowadzącej do wyleczenia, choć w większości przypadków ostre ataki można kontrolować. Łuszczyca jest przewlekłą, nawracającą chorobą, charakteryzującą się suchymi, wyraźnie ograniczonymi, srebrzystymi, łuszczącymi się grudkami płytkami o różnej wielkości, tradycyjnie przypisywanymi zwiększonej proliferacji komórek naskórka i towarzyszącemu zapaleniu skóry. Odpowiedź łuszczycy na immunosupresyjny lek cyklosporynę sugeruje, że pierwotny czynnik patologiczny może być immunologiczny. Proliferację komórek naskórka powiązano również z uaktywnianiem AP-1 poprzez stymulację skóry na skutek uszkodzenia, promieniowania lub stresu (patrz P. Angel i inni, „Function and regulation of AP-1 subunits in skin physiology and pathology, Oncogene, 2001,20:2413-2423; oraz A. Grandjean-Laquerriere i inni, „Relative contribution of NF-kB i AP-1 in the modulation by Curcumin nad pyrrolidine dithiocarbamate of the UVB-induced cytokine expression by keratinocytes”, Cytokine, 2002, 18(3): 168-177). Obecnie dostępne tryby leczenia łuszczycy obejmują stosowanie środków smarujących, środków keratolitycznych, kortykosteroidów o działaniu miejscowym, światła słonecznego, pochodnych witaminy D o działaniu miejscowym, antraliny i antymetabolitów o działaniu ustrojowym (np. metotreksatu), leków immu28
PL 221 491 B1 nosupresyjnych (np. cyklosporyny, takrolimusu, mikofenolatu i mofetilu). Jednakże leki immunosupresyjne nie zostały do tej pory dopuszczone do leczenia łuszczycy, a inne leki, w tym kortykosteroidy, wykazują silne skutki uboczne, w tym zaognienia lub krosty (Patrz ogólnie, The Merck Manual, 1999, 17 wyd. Merck & Co.). Wynalazek jest z pewnością przydatny w przypadku takiej choroby, jak również innych zbliżonych chorób, takich jak, artropatia łuszczycowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, aby wymienić jedynie kilka.
Sądzi się, że astma jest również związana z nieprawidłowościami immunologicznymi i nasilonymi odpowiedziami zapalnymi. Podobnie jak w przypadku łuszczycy, brak jest terapii prowadzącej do wyleczenia. W związku z tym opracowanie nowych terapii, takich jak według wynalazku, korzystnie bezpiecznych i prowadzących do wyleczenia, jest wysoce pożądane. Odnosi się to również do pokrewnych zaburzeń immunologicznych, takich jak odrzucenie przeszczepu, SLE itp.
Angiogeneza lub powstawanie nowych naczyń krwionośnych z istniejących wcześniej włośniczek, stanowi sekwencję zjawisk o fundamentalnym znaczeniu dla wielu procesów fizjologicznych i patologicznych, takich jak rak, choroby niedokrwienne i przewlekłe zapalenie. Zidentyfikowano szereg cząsteczek proangiogenicznych, takich jak naczyniowy czynnik wzrostu komórek śródbłonka (VEGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF) (patrz Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases and chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 253). W związku z tym hamowanie działania receptor kinaz tyrozynowych (takich jak VEGFr) jest przedmiotem różnych prowadzonych badań klinicznych. Pewne związki w edług wynalazku wykazują silne działanie hamujące VEGFr. W związku z tym oczekuje się takiego zastosowania.
Jak to przedyskutowano powyżej, związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wstawianie stentów. Przykładowo uważa się, że związki według wynalazku będą przydatne jako powłoka wszczepianych urządzeń medycznych, takich jak rurki, sztucznych przetok, cewników, sztucznych implantów, szpilek, elektrycznych implantów, takich jak stymulatory serca, a zwłaszcza stentów tętniczych lub żylnych, w tym stentów rozszerzalnych przez baloniki. W pewnych postaciach związki według wynalazku mogą być związane z wszczepianym urządzeniem medycznym lub alternatywnie, mogą być pasywnie zaadsorbowane na powierzchni wszczepianego urządzenia. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku można formułować tak, aby były zawarte lub możliwe do uwalniania przez urządzenie medyczne lub chirurgiczne albo implant, taki jak np. stenty, nici chirurgiczne, wstawiane na stałe cewniki, protezy itp.
W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku można stosować jako powłokę na stentach. Stent stanowi zazwyczaj otwarta rurkowa struktura zawierająca układ (lub układy) otworów biegnących od zewnętrznej powierzchni stentu do jego światła. Stenty powszechnie wytwarza się z biozgodnych materiałów metalowych, z układami naciętymi na powierzchni za pomocą urządzenia laserowego. Stent może być elektropolerowany, aby ograniczyć do minimum nieregularności powierzchni, gdyż takie nieregularności mogą wyzwolić niekorzystną odpowiedź biologiczną. Jednakże, stenty mogą w dalszym ciągu stymulować reakcję na obce ciała, co prowadzi do zakrzepicy lub restenozy. Dla uniknięcia tych powikłań w literaturze zaproponowano różne powłoki na stenty i kompozycje, zarówno w celu zmniejszenia liczby przypadków takich i innych powikłań, jak i odtworzenia działania tkanki, samej lub poprzez dostarczenie związku terapeutycznego do światła. Oceniono np. działanie leków o aktywności przeciwproliferacyjnej i przeciwzapalnej jako powłok na stentach i otrz ymano obiecujące wyniki w odniesieniu do hamowania restenozy (patrz np. Presbitero P. i inni, „Drug eluting stents do they make the difference?” Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. i inni, „Rapamycin in cardiovascular medicine, Intern. Med. J., 2003, 33(3): 103-109; i Marx S.O. i inni, „Bench to bedside: the development of rapamycin i its application to stent restenosis, Circulation, 2001, 104(8):852-855). W związku z tym, bez zamiaru wiązania się jakąkolwiek konkretną teorią, zgłaszający uważa, że związki według wynalazku o działaniu przeciwzapalnym i/lub przeciwproliferacyjnym można zastosować jako powłoki na stentach i/lub w urządzeniach dostarczających lek do stentów, inter alia w celu zapobiegania restenozie lub zmniejszenia szybkości restenozy. Znane są różne kompozycje i sposoby związane z powlekaniem stentów i/lub miejscowym dostarczanie leku do stentów, w celu zapobieżenia restenozie (patrz np. U.S 6517889, 6273913, 6258121,6251136, 6248127, 6231600, 6203551, 6153252, 6071305, 5891507, 5837313 i oraz publikowane zgłoszenie patentowe U.S. nr US2001/0027340). Stenty można np. powlekać koniugatami polimer-lek przez zanurzenie stentu w roztworze polimeru-leku lub przez natryskiwanie stentu takim roztworem. W pewnej postaci
PL 221 491 B1 do odpowiednich materiałów dla urządzeń wszczepialnych należą biozgodne i nietoksyczne materiały, które można wybrać spośród metali, takich jak stopy nikiel-tytan, stal lub biozgodne polimery, hydrożele, poliuretany, polietyleny, kopolimery etylen-octan winylu itp. W pewnych postaciach związkiem według wynalazku powleka się stent do wstawienia do tętnicy lub żyły po angioplastyce balonowej.
W związku z tym wynalazek można określić w pewnej szerokiej postaci jako sposób hamowania tętniczej restenozy lub zaczopowania tętnicy po urazie naczyniowym, obejmujący podawanie wym agającemu tego osobnikowi kompozycji zawierającej związek według wynalazku sprzężony z odpowiednim polimerem lub materiałem polimerowym. W realizacji sposobu osobnikiem może być np. pacjent z wieńcowym przepływem omijającym, po chirurgii naczyniowej, po przeszczepie narządu lub po naczyniowej lub jakiejkolwiek innej angioplastyce tętniczej, a kompozycję można podawać bezpośrednio, dożylnie lub nawet w postaci powłoki na stencie wszczepianym w miejsce urazu naczyniowego.
W innej postaci wynalazek umożliwia stosowanie implantów i urządzeń chirurgicznych lub m edycznych, w tym stentów i wszczepów, powleczonych lub skonstruowanych w inny sposób tak, aby zawierały i/lub uwalniały dowolne ujawnione związki według wynalazku. W pewnych postaciach związki wykazują działanie przeciwzapalne i/lub przeciwproliferacyjne. W pewnych innych postaciach związki hamują proliferację komórek mięśni gładkich. Reprezentatywne przykłady implantów oraz chirurgicznych lub medycznych urządzeń obejmują urządzenia sercowo-naczyniowe (np. wszczepialne cewniki żylne, wrota żylne, kanałowane cewniki żylne, przewody lub dostępy do długotrwałej infuzji, w tym cewniki infuzyjne do tętnicy wątrobowej, przewody stymulatorów serca, wszczepialne defibrylatory); urządzenia neurologiczne/neurochirurgiczne (np. sztuczne komorowe przetoki otrzewnowe, sztuczne komorowe przetoki przedsionkowe, urządzenia stymulujące nerwy, plastry i implanty dla opony twardej dla zapobieżenia zwłóknieniu nadtwardówkowemu po laminektomii, urządzenia do ciągłych infuzji podpajęczynówkowych); urządzenia żołądkowo-jelitowe (np. na stałe wstawione cewniki, rurki do karmienia, sztuczne przetoki wrotno-ustrojowe, sztuczne przetoki przy wodobrzuszu, implanty otrzewnowe do podawania leków, cewniki otrzewnowe do dializy, wszczepia lne siatki w przypadku przepuklin, zawiesiny lub stałe implanty do zapobiegania zrostom pooperacyjnym, w tym siatki); urządzenia moczowo-płciowe (np. implanty maciczne, w tym urządzenia wewnątrzmaciczne (IUD) i urządzenia do zapobiegania przerostowi śluzówki macicy, implanty jajowodów, w tym urządzenia do odwracalnej sterylizacji, stenty jajowodowe, sztuczne zwieracze i okołomoczowodowe implanty w przypadku nietrzymania moczu, stenty moczowodowe, na stałe wstawione cewniki, elementy powiększające pęcherz lub owijki albo szyny do szycia pękniętego nasieniowodu); implanty oftalmologiczne (np. implanty multino i inne implanty w przypadku jaskry z neowaskularyzacją, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku skrzydlików, szyny w przypadku niepowodzenia zespolenia workowo-nosowego, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku neowaskularyzacji rogówki, implanty w przypadku retynopatii cukrzycowej, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku przeszczepów rogówki z w ysokim ryzykiem); urządzenia otolaryngologiczne (np. implanty kosteczkowe, szyny trąbki Eustachiusza lub stenty w przypadku przewlekłego wysiękowego zapalenia ucha środkowego lub przewlekłego zapalenia ucha jako alternatywa dla sączków przezbębenkowych); implanty w chirurgii plastycznej (np. zapobieganie przykurczowi włóknistemu w reakcji na implanty piersi zawierające żel lub sól fizjologiczną przy podejściu pod mięśniem piersiowym podgruczołowym albo po mastektomii lub implanty podbródka) i oraz implanty ortopedyczne (np. cementowe protezy ortopedyczne).
Implanty i inne urządzenia chirurgiczne lub medyczne można powlekać (lub w inny sposób przystosować do uwalniania) kompozycji według wynalazku różnymi sposobami, obejmującymi np.: (a) bezpośrednie związanie z implantem lub urządzeniem związku lub kompozycji według wynalazku (np. przez natryśnięcie na implant lub urządzenie błony polimeru/leku lub przez zanurzenie implantu lub urządzenia w roztworze polimeru/leku, albo z wykorzystaniem innych środków kowalencyjnych lub niekowalencyjnych); (b) przez powlekanie implantu lub urządzenia substancją, taką jak hydrożel, która z kolei będzie absorbować związek lub kompozycję według wynalazku; (c) wplatanie nici powleczonej związkiem lub kompozycją według wynalazku (lub samego polimeru uformowanego w nić) w implant lub urządzenie; (d) przez wstawienie implantu lub urządzenia do rękawa lub siatki, zawierających związek lub kompozycję według wynalazku lub powleczonych nimi; (e) wykonanie samego implantu lub urządzenia ze związkiem lub kompozycją według wynalazku; lub (f) przystosowanie w inny sposób implantu lub urządzenia do uwalniania związku według wynalazku. W pewnych postaciach kompozycja powinna ściśle przylegać do implantu lub urządzenia podczas przechowywania i w czasie wstawiania. Związek lub kompozycja według wynalazku korzystnie nie powinny również ulegać rozkładowi podczas przechowywania, przed wstawieniem lub po ogrzaniu do temperatury ciała
PL 221 491 B1 umieszczeniu w organizmie (gdy jest to wymagane). Na dodatek powinna ona korzystnie powlekać implant lub urządzenie gładko i równomiernie, przy równomiernym rozmieszczeniu związku według wynalazku, ale bez zmiany konturów stentu. W korzystnych postaciach według wynalazku implant lub urządzenie według wynalazku powinny zapewniać równomierne, przewidywalne, przedłużone uwalnianie związku lub kompozycji według wynalazku do tkanki otaczającej implant lub urządzenie po jego wstawieniu. W przypadku stentów naczyniowych, oprócz powyższych właściwości kompozycja nie powinna nadawać stentowi trombogeniczności (zdolności do wywoływania krzepliwości krwi) lub p owodować znaczącą burzliwość przepływu krwi (w stopniu większym od powodowanego przez sam stent, gdy nie jest on powleczony).
W przypadku stentów można zaprojektować wiele różnych stentów, tak aby zawierały i/lub uwalniały związki lub kompozycje według wynalazku, w tym stenty przełykowe, stenty żołądkowo-jelitowe, stenty naczyniowe, stenty żółciowe, stenty okrężnicze, stenty trzustkowe, stenty moczowodowe i cewkowe, stenty łzowe, stenty trąbki Eustachiusza, stenty jajowodowe i stenty tchawicze/oskrzelowe (patrz np. U.S. 6515016). Stenty można łatwo otrzymać ze źródeł handlowych lub wykonać znanymi technikami. Reprezentatywne przykłady obejmują stenty opisane w U.S. nr 4768523, zatytułowanym „Hydrogel Adhesive”; U.S. 4776337, zatytułowanym „Expandable Intraluminal Graft and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft; U.S. 5041126, zatytułowanym „Endovascular Stent and Delivery System”; U.S. 5052998, zatytułowanym „Indwelling Stent and Method of Use”; U.S. 5064435, zatytułowanym „Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length; U.S. 5089606, zatytułowanym „Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications; U.S. 5147370, zatytułowanym „Nitinol Stent for Hollow Body Conduits; U.S. 5176626, zatytułowanym „Indwelling Stent”; U.S. 5213580, zatytułowanym „Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process; oraz U.S. 5328471, zatytułowanym „Method and Apparatus for Treat- ment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens.
Jak to przedstawiono powyżej, stent powleczony (lub w inny sposób przystosowany do uwalniania) kompozycjami według wynalazku można stosować do wyeliminowania niedrożności naczyń i zapobiegania restenozie lub zmniejszenia szybkości restenozy. Zgodnie z innymi postaciami, stenty powleczone (lub w inny sposób przystosowane do uwalniania) kompozycjami według wynalazku są przeznaczone do zwiększania światła kanałów w organizmie. W szczególności, stent o ogólnie rurk owej strukturze i o powierzchni powleczonej (lub w inny sposób przystosowanej do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku można wstawić do kanału, tak że kanał rozszerza się. W pewnych postaciach stent powleczony (lub w inny sposób przystosowany do uwalniania) kompozycji według wynalazku można zastosować do wyeliminowania niedrożności układu żółciowego, żołądkowo-jelitowego, przełykowego, tchawiczo/oskrzelowego, jajowodowego lub naczyniowego.
W innej postaci wynalazek zapewnia leczenie zaburzeń immunologicznych i raka, obejmujące podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), tutaj opisanego, wymagającemu tego osobnikowi. W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, stwardnienia rozsianego, astmy i raka. Należy zdawać sobie sprawę, że związki i kompozycje, zgodnie z wynalazkiem, można podawać w dowolnej ilości i dowolną drogą podawania skuteczną w leczeniu zaburzeń zapalnych, obejmujących, ale nie wyłącznie, reum atoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, astmę i raka. W związku z tym w opisie wyrażenie „skuteczna ilość dotyczy ilości środka wystarczającej do zahamowania wzrostu komórek nowotworowych lub dotyczy ilości środka wystarczającej do zmniejszenia skutków reumatoidalne zapalenia stawów, łuszczycy, astmy i raka, (lub jakiejkolwiek zapalnej odpowiedzi lub zaburzenia). Dokładna wymagana ilość zmienia się od jednego osobnika do drugiego, w zależności od gatunku, wieku i ogólnego stanu osobnika, ostrości chorób, konkretnego środka przeciwrakowego, trybu jego podawania itp. Związki według wynalazku korzystnie formułuje się w postać dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i równomierności dawkowania. W opisie wyrażenie „postać dawki jednostkowej dotyczy fizycznie odrębnej jednostki środka terapeutycznego, odpowiedniej dla leczonego pacjenta. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że o całkowitej dziennej ilości związków i kompozycji według wynalazku decydować będzie prowadzący lekarz, w zakresie znaczącej oceny medycznej. Konkretny terapeutycznie skuteczny poziom dawki w przypadku konkretnego pacjenta lub organizmu będzie zależał od wielu czynników, obejmujących leczone zaburzenie i ostrość zaburzenia; aktywność ko nkretnego zastosowanego związku; konkretna stosowana kompozycja; wiek, masa ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i odżywianie pacjenta; czas podawania, droga podawania i szybkość wydalania konkretnego zastosowanego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub równocześnie
PL 221 491 B1 z konkretnym stosowanym związkiem; i podobne czynniki dobrze znane w medycynie (patrz np. Goodman i Gilman's, „The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 wydanie, A. Gilman, J.Hardman i L. Limbird, red., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001).
W pewnych innych postaciach dostarcza się zastosowanie implantów i innych urządzeń chirurgicznych lub medycznych według wynalazku, powleczonych (lub w inny sposób przystosowanych do uwalniania) związkami i kompozycjami według wynalazku. Zapewnia się także sposoby zapobiegania restenozie, obejmujące wstawianie do niedrożności naczynia krwionośnego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność zostaje wyeliminowana, a związek lub kompozycja według wynalazku dostarczane są w ilościach wystarczających do zapobiegania restenozie. W innych postaciach umożliwia się zapobieganie restenozie, obejmujące wstawianie do niedrożnego naczynia krwionośnego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność zostaje wyeliminowana, a związek lub kompozycja według wynalazku dostarczane są w ilościach wystarczających do zahamowania proliferacji komórek mięśni gładkich.
W innych postaciach umożliwia się powiększanie światła kanału w organizmie, obejmujące wstawienie do kanału stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że kanał zostanie powiększony. W pewnych postaciach światło kanału w organizmie powiększa się w celu w yeliminowania niedrożności układu żółciowego, żołądkowo-jelitowego, przełykowego, tchawiczo/oskrzelowego, jajowodowego lub naczyniowego.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminowanie niedrożności układu żółciowego, obejmujące wstawianie do kanału żółciowego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność układu żółciowego zostaje wyeliminowana. W skrócie, przerost nowotworu we wspólnym przewodzie żółciowym powoduje postępującą żółtaczkę cholestatyczną, zagrażającą życiu. Ogólnie, układ żółciowy, który odprowadza żółć z wątroby do dwunastnicy ulega najczęściej zablok owaniu przez (1) nowotwór złożony z komórek przewodu żółciowego (rak przewodów żółciowych), (2) nowotwór atakujący przewód żółciowy (np. rak trzustki) lub (3) nowotwór wywierający ciśnienie na zewnątrz i ściskający przewód żółciowy (np. powiększone węzły chłonne). Zarówno pierwotne nowotwory żółciowe, jak i inne nowotwory, które mogą powodować ściskanie dróg żółciowych, można leczyć z użyciem stentów, implantów oraz innych urządzeń chirurgicznych lub medycznych, które mogą być powleczone (lub w inny sposób przystosowane do uwalniania) kompozycji według wynalazku. Jeden z przykładów pierwotnych nowotworów żółciowych stanowią gruczolakoraki (określane również jako nowotwory Klatskina, gdy znajdują się w rozwidleniu wspólnego przewodu wątrobowego). Takie nowotwory są także określane jako raki żółciowe, raki przewodu żółciowego wspólnego lub gruczolakoraki układu żółciowego. Łagodne nowotwory, które wpływają na przewód żółciowy (np. gruczolak układu żółciowego) oraz, w rzadkich przypadkach, raki płaskokomórkowe przewodu żółciowego gruczolakoraki pęcherzyka żółciowego, mogą również powodować ściśnięcie dróg żółciowych i z tego względu powodować niedrożność układu żółciowego. Ściśnięcie układu żółciowego jest najczęściej spowodowane przez nowotwory wątroby i trzustki, które ściskają i tym samym blokują przewody. Większość raków trzustki pochodzi z komórek przewodów trzustkowych. Jest to bardzo zabójcza postać raka (5% wszystkich zgonów spowodowanych rakiem; 26000 nowych przypadków rocznie w USA) ze średnim przeżyciem wynoszącym 6 miesięcy i stopniem 1 -rocznego przeżycia jedynie 10%. Gdy takie nowotwory są zlokalizowane w głowie trzustki, często powodują niedrożność układu żółciowego, co znacznie pogarsza jakość życia pacjenta. Choć wszystkie typy nowotworów trzustki ogólnie określa się jako „rak trzustki, istnieją histologiczne podtypy obejmujące: gruczolakoraka, raka gruczołowo-płaskonabłonkowego, raka gruczołowo-torbielowatego i gruczolakoraka o budowie groniastej. Nowotwory wątroby, jak to przedstawiono powyżej, mogą również powodować ściśnięcie układu żółciowego i tym samym niedrożność przewodów żółciowych.
W pewnych postaciach stent żółciowy najpierw wstawia się do kanału żółciowego jednym z kilku sposobów: od górnego końca przez wprowadzenie igły przez ścianę brzuszną i przez wątrobę (przezskórny przezwątrobowy cholangiogram lub „PTC); od dolnego końca poprzez cewnikowanie przewodu żółciowego poprzez endoskop wstawiony przez jamę ustną, żołądek i dwunastnicę (endoskopowy wsteczny cholangiogram lub „ERCP); lub przez bezpośrednie nacięcie podczas procedury chirurgicznej. W pewnych postaciach wykonuje się badanie przed wstawieniem, PTC, ERCP lub bezpośrednią
PL 221 491 B1 wizualizację podczas operacji, w celu ustalenia właściwego położenia wstawianego stentu. Następnie drut prowadzący kieruje się przez uszkodzenie i na nim przesuwa się cewnik wprowadzający, co umożliwia wstawienie stentu w postaci złożonej. Gdy badaniem diagnostycznym był PTC, drut prowadzący i cewnik wprowadzający wstawia się przez ścianę brzuszną, natomiast gdy wyjściowym badaniem był ERCP, stent można wprowadzić przez jamę ustną. Stent ustawia się pod kontrolą radiologiczną, endoskopową lub bezpośrednią wzrokową zwracając szczególną uwagę, aby umieścić go dokładnie w przewężeniu w przewodzie żółciowym. Cewnik wprowadzający następnie wyjmuje się pozostawiając stent stojący jako rusztowanie utrzymujące przewód żółciowy w stanie drożnym. Wyk onać można kolejny cholangiogram w celu upewnienia się, że stent jest odpowiednio umieszczony.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminację niedrożności przełyku, obejmującą wstawienie do przełyku stentu przełykowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność przełyku zostaje wyeliminowana. W skrócie przełyk stanowi pustą rurę, przez którą pożywienie i ciecze transportowane są z jamy ustnej do żołądka. Rak przełyku lub nacieczenie przez raka pojawiającego się w sąsiednich narządach (np. raka żołądka lub płuc) powoduje niemożność przełykania pożywienia lub śliny. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj obejmujące połykanie baru lub endoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez jamę ustną i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową i stent umieszcza się dokładnie w miejscu zwężenia w przełyku. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle badanie rentgenowskie po połknięciu baru.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminację niedrożności okrężnicy, obejmującą wstawienie do okrężnicy stentu okrężnicowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność przełyku zostaje wyeliminowana. W skrócie okrężnica stanowi pustą rurę, przez którą transportowane jest strawione pożywienie i materiały odpadowe z jelita cienkiego do odbytu. Rak odbytnicy i/lub okrężnicy, lub albo nacieczenie przez raka pojawiającego się w sąsiednich narządach (np. raka macicy, jajników, pęcherza) powoduje niemożność usunięcia kału z jelita. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj wlew z baru lub kolonoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez odbyt i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową i stent umieszcza się dokładnie w miejscu zwężenia w okrężnicy lub odbytnicy. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle badanie rentgenowskie po wlewie z barem.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminację niedrożności krtaniowo/oskrzelowej, obejmującą wstawienie do krtani lub oskrzeli stentu krtaniowo/oskrzelowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność krtani/oskrzeli zostaje wyeliminowana. W skrócie, krtań i oskrzela stanowią rurki, przez które powietrze z ust i nosa przepływa do płuc. Zablokowanie krtani przez raka, nacieczenie przez raka pojawiającego się w sąsiednich narządach (np. raka płuc) albo zapadnięcie się krtani lub oskrzeli ze względu na rozmiękanie chrząstki (osłabienie pierścieni chrząstkowych) powoduje niemożność oddychania. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne przed wstawieniem stentu, zazwyczaj endoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez jamę ustną i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego co umożliwia wstawienie stentu w postaci złożonej. Stent umieszcza się pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową, aby umieścić go dokładnie w przewężeniu. Cewnik wprowadzający można następnie wyjąć, pozostawiając stent stojący jako rusztowanie samonośne. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia wykonać można badanie po wstawieniu, zazwyczaj bronchoskopię.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminację niedrożności cewki moczowej, obejmującą wstawienie do cewki moczowej stentu dla cewki moczowej, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność cewki moczowej zostaje wyeliminowana. W skrócie cewka moczowa stanowi rurkę do opróżniania pęcherza przez penisa. Wywołane z zewnątrz zwężenie cewki
PL 221 491 B1 moczowej, gdy przechodzi ona przez prostatę, z uwagi na przerost prostaty, występuje prawie u każdego mężczyzny w wieku powyżej 60 lat i powoduje postępującą trudność w oddawaniu moczu. W pewnych postaciach najpierw wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj endoskopię lub uretrogram, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu, który znajduje się nad zewnętrznym zwieraczem moczowym na dolnym końcu i w sąsiedztwie strumienia z szyjką pęcherza na górnym końcu. Następnie endoskop lub cewnik wprowadza się przez otwór w penisie i drut prowadzący wpycha się do pęcherza. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego, aby umożliwić wstawienie stentu. Cewnik doprowadzający wyjmuje się następnie, tak że stent rozszerza się na miejscu. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle endoskopię lub wsteczny uretrogram.
W pewnych postaciach umożliwia się eliminację niedrożności naczyniowych, obejmującą wstawienie do naczynia krwionośnego stentu naczyniowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związku lub kompozycji według wynalazku, tak że niedrożność naczynia zostaje wyeliminowana. W skrócie, stenty w wielu różnych naczyniach krwionośnych, zarówno w tętnicach, jak i żyłach, aby zapobiec nawrotowi stenozy w miejscu zakończonym niepowodzeniem angioplastyki, do leczenia zwężeń, które mogłyby zawieść w przypadku wykonywania angioplastyki, oraz do leczenia zwężeń pooperacyjnych (np. stenoza przeszczepu do dializy). Do odpowiednich miejsc należą, ale nie wyłącznie, tętnica biodrowa, nerkowa i wieńcowa, żyła główna górna i przeszczepy do dializy. W pewnych postaciach najpierw wykonuje się angiografię w celu zlokalizowania miejsca wstawienia stentu. Zazwyczaj osiąga się to przez wstrzyknięcie kontrastu radiopaque poprzez cewnik wstawiony do tętnicy lub żyły podczas w ykonywania badań rentgenowskich. Cewnik można następnie wstawić przezskórnie lub chirurgicznie do tętnicy udowej, tętnicy barkowej, żyły udowej lub żyły barkowej i skierować do odpowiedniego naczynia krwionośnego poprzez kierowanie go przez układ krwionośny ze śledzeniem fluoroskopowym. Stent można następnie ustawić w miejscu stenozy naczyniowej. Angiogram wykonany po wstawieniu można również wykorzystać w celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu.
W pewnych innych postaciach związki według wynalazku są przydatne w zmniejszaniu fotous zkodzeń i w związku z tym wynalazek umożliwia leczenie zaburzeń/stanów związanych z fotostarzeniem. Fotostarzenie jest określeniem używanym do opisywania zmian w wyglądzie i działaniu skóry w wyniku powtarzającej się ekspozycji na światło słoneczne. Składnik nadfioletowy (UV) światła słonecznego, zwłaszcza pośredni UV (określany jako UVB, długość fali 290-320 nm) jest podstawowym czynnikiem sprawczym fotostarzenia. Zakres ekspozycji na UVB niezbędny do osiągnięcia fotostarzenia nie jest obecnie znany. Powtarzana ekspozycja na UVB w poziomach powodujących rumień i opaleniznę, jest jednak powszechnie związana z fotostarzeniem. Klinicznie, fotostarzenie charakteryzuje się szorstkością skóry, zmarszczkami, plamistą pigmentacją, ziemistością, zwiotczeniem, telangiektazją, piegowatością, plamicą i łatwym powstawaniem siniaków, atrofią, zwłóknionymi odbarwionymi obszarami oraz ostatecznie przedzłościwymi i złośliwymi nowotworami. Fotostarzenie powszechnie występuje na skórze zwyczajowo eksponowanej na światło słoneczne, np. na twarzy, uszach, łysych obszarach skalpu, szyi i rękach.
Dostępne są procedury zapobiegania fotostarzeniu skóry nie zestarzonej skóry i oraz leczenia skóry, która już uległa fotostarzeniu. Filtry słoneczne powszechnie stosuje się do zapobiegania fotostarzeniu obszarów skóry zwyczajowo eksponowanej na światło słoneczne. Filtry słoneczne są preparatami do stosowania miejscowo, które absorbują, odbijają lub rozpraszają UV. Pewne z nich są oparte na mętnych materiałach w postaci cząstek, takich jak tlenek cynku, tlenek tytanu, glinki i chlorek żelazowy. Z uwagi na to, że takie preparaty są widoczne i powodują okluzję, wielu ludzi uważa, że takie mętne preparaty są niedopuszczalne jako kosmetyki. Inne filtry słoneczne zawierają związki chemiczne, takie jak kwas p-aminobenzoesowy (PABA), oksybenzon, dioksybenzon, etyloheksyloamid kwasu metoksycynamonowego i butylometoksydibenzoilometan; nie są one mętne i są bezbarwne, gdyż nie absorbują światła o długości fali w zakresie widzialnym. Choć takie nie mętne filtry słoneczne są bardziej akceptowane w kosmetykach są one w dalszym ciągu krótko działające i podatne na usuwanie podczas mycia lub pocenia się. Na dodatek wszystkie filtry słoneczne zmniejszają wytwarzanie witaminy D.
Wiadomo, że czynniki transkrypcyjne AP-1 i NF-kB są uaktywniane w komórkach ssaczych wystawionych na działanie promieniowania UV. Wykazano ponadto, że hamowanie kinazy MAP/kinazy
ERK 1 (MEK-1) znacząco hamowało indukowane przez UVB uaktywnianie ERK (Patrz Chen i inni, „Activation of p38 MAP kinase and ERK are required for ultraviolet-B induced c-fos gene expression in
PL 221 491 B1 human keratinocytes, Oncogene, 18:7469-7476, 1999). W związku z tym, bez wiązania się jakąkolwiek konkretną teorią, postuluje się, że związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu uszkodzeń skóry spowodowanych przez wystawienie na działanie UVB. Dodatkowe źródła odnośnie kinaz MAP i fotostarzenia - patrz Li i inni, „Rays and arrays: the transcriptional program in the response of human epidermal keratotinocutes to UVB illumination, FASEB Journal, artykuł ekspresowy 10,1096/fj.01-01172fje, opublikowany online 17 września 2001 r.; U.S. nr 5837224 i zgłoszenie patentowe US 20020106339.
W związku z tym wynalazek dostarcza kompozycje do profilaktyki lub leczenia fotouszkodzeń wywołanych przez UVB, zawierające związek według wynalazku; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W pewnych postaciach związek według wynalazku jest obecny w ilości skutecznej w hamowaniu kinazy Map/Erk. W pewnych innych postaciach kompozycje według wynalazku zawierają ponadto składnik kosmetyczny. W pewnych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi środek aromatyzujący. W pewnych innych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi filtr słoneczny. W pewnych postaciach kompozycje według wynalazku stanowią farmaceutycznie dopuszczalne preparaty do stosowania miejscowego.
Wynalazek dodatkowo umożliwia zapewnianie ochrony osobnika przed fotouszkodzeniami wywołanymi długotrwałym działaniem UVB, przy czym taki sposób obejmuje: podawanie wymagającemu tego osobnikowi kompozycji zawierającej związek według wynalazku; i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. W pewnych postaciach kompozycję stosuje się miejscowo. Wynalazek dodatkowo obejmuje sposoby zapewniania ochrony osobnika przed fotouszkodzeniami wywołanymi długotrwałym działaniem UVB, przy czym taki sposób obejmuje: podawanie wymagającemu tego osobnikowi kompozycji zawierającej związek według wynalazku; oraz dostarczenie osobnikowi instrukcji odnośnie stosowania kompozycji w celu zapobieżenia fotouszkodzeniom. W pewnych postaciach kompozycja jest formułowana tak, że może być podawana miejscowo. W pewn ych postaciach związek według wynalazku jest obecny w ilości skutecznej w hamowaniu kinazy Map/Erk. W pewnych postaciach instrukcje obejmują wskazania nanoszenia kompozycji na skórę przed wystawieniem na działanie słońca. W pewnych innych postaciach kompozycja zawiera ponadto składnik kosmetyczny. W pewnych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi środek aromatyzujący. W pewnych innych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi filtr słoneczny. W pewnej post aci zapewnia się leczenie i/lub profilaktykę szorstkości skóry, zmarszczek, plamistej pigmentacji, ziemistości, zwiotczenia, telangiektazji, piegowatości, plamicy i łatwości powstawania siniaków, atrofii, zwłóknionych odbarwionych obszarów oraz ostatecznie przedzłościwych i złośliwych nowotworów. W pewnych przykładowych postaciach umożliwia się leczenie i/lub profilaktykę zmarszczek i/lub raka skóry.
W pewnych postaciach wynalazek umożliwia stosowanie zestawów do zapobiegania u osobnika fotouszkodzeń wywołanych długotrwałym działaniem UVB, przy czym taki zestaw zawiera: kompozycję zawierającą związek według wynalazku; oraz instrukcje do stosowania kompozycji w celu zapobiegania fotouszkodzeniom. W pewnych postaciach kompozycja jest formułowana do podawania miejscowo. W pewnych postaciach związek według wynalazku jest obecny w ilości skutecznej w hamowaniu kinazy Map/Erk. W pewnych postaciach instrukcje obejmują wskazania nanoszenia kompozycji na skórę przed wystawieniem na działanie słońca. W pewnych innych postaciach kompozycja zawiera ponadto składnik kosmetyczny. W pewnych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi środek aromatyzujący. W pewnych innych przykładowych postaciach składnik kosmetyczny stanowi filtr słoneczny.
Ponadto, po formułowaniu z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w żądaną dawkę, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dokomorowo, dopochowowo, śródotrzewnowo, miejscowo (np. jako pudry, maści, kremy lub krople), dopoliczkowo, jako sprej do ust lub do nosa itp., w zależności od ostrości leczonego zakażenia. W pewnych postaciach związki według wynalazku można podawać w dawkach około 0,001-50 mg/kg, około 0,01-25 mg/kg lub około 0,1-10 mg/kg masy ciała osobnika dziennie, raz lub większą liczbę razy dziennie, w celu osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że pacjentowi można podawać dawki mniejsze niż 0,001 mg/kg lub większe niż 50 mg/kg (np. 50-100 mg/kg). W pewnych postaciach związki podaje się doustnie lub pozajelitowo.
Ciekłe postacie dawkowane do podawania doustnego obejmują, ale nie wyłącznie, farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz substancji
PL 221 491 B1 czynnych ciekłe postacie dawkowane mogą zawierać powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki solubilizujące i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (zwłaszcza olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, z kiełków pszenicy, oliwa, olej rycynowy i sezamowy), gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi oraz ich mieszaniny. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami kompozycje doustne mogą również zawierać środki pomocnicze, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i suspendujące, środki słodzące, środki aromatyzujące i środki zapachowe.
Preparaty do iniekcji, które mogą stanowić np. sterylne, wodne lub olejowe zawiesiny iniekcyjne, można formułować znanymi sposobami z użyciem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków suspendujących. Sterylny preparat iniekcyjny może ponadto stanowić sterylny iniekcyjny roztwór, zawiesina lub emulsja w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku dopuszczalnym do stosowania pozajelitowo, np. jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych rozcieńczalników i rozpuszczalników, które można zastosować, należy woda, roztwór Ringera U.S.P. oraz izotoniczny roztwór chlorku sodu. Na dodatek sterylne oleje często stosuje się jako rozpuszcza lnik lub ośrodek suspendujący. Można w tym celu zastosować dowolny łagodny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, stosuje się do wytwarzania preparatów do iniekcji.
Preparaty do iniekcji można sterylizować, np. drogą filtracji przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez wprowadzenie środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można przed użyciem rozpuścić lub zdyspergować w sterylnej wodzie lub w innym sterylnym ośrodku do iniekcji.
W celu wydłużenia działania leku często pożądane jest spowolnienie wchłaniania leku przy iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Można to osiągnąć przez użycie ciekłej zawiesiny lub krystalic znego albo bezpostaciowego materiału o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość wchłaniania leku zależy wówczas od szybkości jego rozpuszczania, co z kolei może zależeć od wielkości kryształów i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnione wchłanianie podawanej pozajelitowo postaci leku osiąga się przez dopuszczenie lub przeprowadzenie leku w zawiesinę w olejowym nośniku. Iniekcyjne postacie typu depot wytwarza się przez wytworzenie mikrokapsułkowych matryc leku w ulegających biodegradacji polimerach, takich jak polilaktyd-poliglikolid. W zależności od stosunku leku do polimeru i charakteru konkretnie zastosowanego polimeru, można regulować szybkość uwalniania leku. Do przykładowych innych polimerów ulegających biodegradacji należą (poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Iniekcyjne postacie typu depot wytwarza się również przez zamknięcie leku w liposomach lub mikroemulsjach, zgodnych z tkankami organizmu.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zaróbkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, stał ymi w temperaturze otoczenia, ale ciekłymi w temperaturze ciała, tak że topią się one w odbytnicy w jamie pochwy i uwalniają substancję czynną.
Stałe postacie dawkowane do podawania doustnie obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulaty. W stałych postaciach dawkowanych substancja czynna jest zmieszana z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan diwapniowy i/lub a) wypełniacze albo napełniacze, takie jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, b) środki wiążące, takie jak np. karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidynon, sacharoza i guma arabska, c) środki utrzymujące wilgoć, takie jak gliceryna, d) środki rozsadzające, takie jak agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu, e) środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina, f) środki przyspieszające wchłanianie, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środki zwilżające, takie jak np. alkohol cetylowy i monostearynian glicerylu, h) absorbenty, takie jak kaolin i glinka bentonit oraz i) środki poślizgowe, takie jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylowe, laurylosiarczan sodu, oraz ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postać dawkowana może również zawierać środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełnienia w miękkich twardych napełnionych kapsułkach żelatynowych z użyciem takich zaróbek jak laktoza czyli cukier mlekowy, a także glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej itp. Stałe postacie dawkowa36
PL 221 491 B1 ne, tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulaty można wytwarzać z powłoczkami i osłonkami, takimi jak powłoczki jelitowe i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również mieć taki skład, że uwalniają substancję czynną (substancje czynne) tylko lub preferencyjnie w określonej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Do przykładowych kompozycji osadzających, które można zastosować, należą substancje polimerowe i woski. Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełnienia w miękkich i twardych napełnionych kapsułkach żelatynowych z użyciem takich zaróbek jak laktoza czyli cukier mlekowy, a także glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej itp.
Substancje czynne mogą być również w postaci mikrokapsułkowanej z jedną lub większą liczbą zaróbek podanych powyżej. Stałe postacie dawkowane, tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulaty można wytwarzać z powłoczkami i osłonkami, takimi jak powłoczki jelitowe, powłoczki regulujące uwalnianie i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. W takich stałych postaciach dawkowanych substancja czynna może być wymieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza i skrobia. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak to jest powszechnie praktykowane, dodatkowe substancje, inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe do tabletkowania i inne tabletkowe środki pomocnicze, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postacie dawkowane mogą również zawierać środki buforujące. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również mieć taki skład, że uwalniają substancję czynną (substancje czynne) tylko lub preferencyjnie w określonej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Do przykładowych kompozycji osadzających, które można zastosować, należą substancje polimerowe i woski.
Wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne preparaty związków według wynalazku do podawania miejscowego. W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny preparat do podawania miejscowego, oznacza dowolny preparat, który jest farmaceutycznie dopuszczalny do podawania doskórnego związku według wynalazku przez nanoszenie preparatu na naskórek. W pewnych postaciach wynalazku preparat do podawania miejscowego zawiera układ nośnikowy. Do farmaceutycznie skutecznych nośników należą, ale nie wyłącznie, rozpuszczalniki (np. alkohole, polialkohole, woda), kremy, lotony, maści, olejki, plastry, liposomy, pudry, emulsje, mikroemulsje i buforowane roztwory (np. hipotoniczna lub buforowana sól fizjologiczna), albo dowolny inny nośnik znany ze stosowania do podawania miejscowego środków farmaceutycznych. Pełniejszą listę znanych nośników znaleźć można w standardowych poradnikach, np. w Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16 wydanie, 1980 i 17 wydanie, 1985, obydwa wydane przez Mack Publishing Company, Easton, Pa. W pewnych innych postaciach preparaty do podawania miejscowego według wynalazku mogą zawierać zaróbki. Dowolną znaną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę można zastosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów według wynalazku do podawania miejscowego. Do przykładowych zaróbek, które można wprowadzać do preparatów według wynalazku do podawania miejscowego należą, ale nie wyłącznie, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki nawilżające, środki zmiękczające, środki buforujące, środki solubilizujące, inne środki wzmagające penetrację, środki chroniące skórę, środki powierzchniowo czynne i propelenty, i/lub dodatkowe środki terapeutyczne stosowane w połączeniu ze związkiem według wynalazku. Do odpowiednich środków konserwujących należą, ale nie wyłącznie, alkohole, czwartorzędowe aminy, kwasy organiczne, parabeny i fenole. Do odpowiednich przeciwutleniaczy należą, ale nie wyłącznie, kwas askorbinowy i jego estry, wodorosiarczyn sodu, butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol, tokoferole i środki chelatujące, takie jak EDTA i kwas cytrynowy. Do odpowiednich środków nawilżających należą, ale nie wyłącznie, gliceryna, sorbitol, glikole polietylenowe, mocznik i glikol propylenowy. Do odpowiednich środków buforujących do stosowania w kompozycjach według wynalazku należą, ale nie wyłącznie, bufory z kwasu cytrynowego, chlorowodorowego i mlekowego. Do odpowiednich środków solubilizujących należą, ale nie wyłącznie, czwartorzędowe chlorki amoniowe, cyklodekstryny, benzoesan benzylu, lecytyna i poliso rbaty. Do odpowiednich środków środków chroniących skórę, które można zastosować w preparatach według wynalazku do stosowania miejscowego należą, ale nie wyłącznie, olejek z witaminą E, alant oina, dimetikon, gliceryna, wazelina żółta i tlenek cynku.
W pewnych postaciach farmaceutycznie dopuszczalne preparaty według wynalazku do stosowania miejscowego zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku i środek wzmagający penetrację. Dobór preparatu do stosowania miejscowego będzie zależał od kilku czynników, obejm ujących leczony stan, charakterystyka fizykochemiczna związku według wynalazku i innych obecnych składników, ich trwałość w preparacie, dostępne urządzenia produkcyjne i uwarunkowania kosztowe.
PL 221 491 B1
W opisie określenie „środek wzmagający penetrację oznacza środek zdolny do transportowania związku farmakologicznie czynnego przez warstwę rogową skóry do naskórka lub skóry właściwej, korzystnie z niewielkim wchłanianiem ustrojowym lub bez takiego wchłaniania. Wiele różnych związków oceniono pod względem ich skuteczności we wzmacnianiu szybkości penetracji leków przez skórę. Patrz np. Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. i Smith H.E. (red.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995), gdzie dokonano przeglądu stosowania badania różnych środków wzmagających penetrację przez skórę, oraz Buyuktimkin i inni, Chemical Means of Transdermal Drug Per-meation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (red.), Interfarm Press Inc., Buffalo Grove, III. (1997). W pewnych przykładowych postaciach do środków wzmagających penetrację do stosowania w kompozycjach według wynalazku należą, ale nie wyłącznie, triglicerydy (np. olej sojowy), kompozycje aloesu (np. żel aloesowy), alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, polioksyetylenowany oktolyfenol, kwas oleinowy, glikol polietylenowy 400, glikol propylenowy, N-decylometylosulfotlenek, estry kwasów tłuszczowych (np. myristynian izopropylu, laurynian metylu, monooleinian glicerylu i monooleinian glikolu propylenowego) oraz N-metylopirolidon.
W pewnych postaciach kompozycje mogą być w postaci maści, past, kremów, lotonów, żeli, pudrów, roztworów, sprejów, środków do inhalacji lub plastrów. W pewnych przykładowych postaciach preparaty kompozycji według wynalazku stanowią kremy, które mogą ponadto zawierać nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas oleinowy, kwas palmito-oleinowy, alkohol cetylowy lub oleilowy, przy czym szczególnie korzystny jest kwas stearynowy. Kremy według wynalazku mogą również zawierać niejonowy środek powierzchniowo czynny, np. polioksy-40-stearynian. W pewnych postaciach substancja czynna jest zmieszana w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie niezbędnymi środkami konserwującymi lub buforami, zależnie od potrzeb. Preparaty okulistyczne, krople do uszu i krople do nosa również uważa się za objęte zakresem wynalazku. Dodatkowo wynalazek uwzględnia stosowanie transdermalnych plastrów, których zaletą jest zapewnienie kontrolowanego uwalniania związku do organizmu. Takie postacie dawkowane otrzymuje się przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie związku w odpowiednim ośrodku. Jak to przedstawiono powyżej, środki wzmagające penetrację można również zastosować do zwiększenia przepływu związku przez skórę. Szybkość można regulować przez zastosowanie membrany regulującej szybkość lub przez zdyspergowanie związku w matrycy polimerowej lub żelu.
W pewnych postaciach po naniesieniu preparatu do podawania miejscowego na naskórek, obszar można przykryć opatrunkiem. W opisie określenie „opatrunek, oznacza przykrycie przeznaczone do ochrony naniesionego miejscowo preparatu leku. „Opatrunek obejmuje przykrycia, takie jak bandaż, który może być porowaty lub nieporowaty, oraz różne obojętne przykrycia, np. folia opatrunkowa z tworzywa sztucznego lub inna folia nie wykazująca właściwości absorpcyjnych. Określenie „opatrunek obejmuje również przykrycia włókninowe lub tkane, zwłaszcza przykrycia elastomeryczne, które umożliwiają transport ciepła i pary. Takie przykrycia pozwalają na stygnięcie potraktowanych obszarów, co zapewnia wyższy komfort.
W pewnych przykładowych postaciach farmaceutycznie dopuszczalne preparaty według wynalazku do stosowania miejscowego znajdują się w plastrze, który nakłada się w sąsiedztwie leczonego obszaru skóry. W użytym znaczeniu „plaster zawiera co najmniej preparat do stosowania miejscowego warstwę przykrywającą, tak że plaster można umieścić nad leczonym obszarem skóry. Korzystnie, ale nie wyłącznie, plaster jest wykonany tak, aby maksymalnie zintensyfikować dostarczanie leku przez warstwę rogową oraz do naskórka lub skóry właściwej, skrócić opóźnienie, ułatwić równomierne wchłanianie, i/lub zmniejszyć mechaniczne wycieranie. W pewnych postaciach, gdy przewidziane zastosowanie obejmuje leczenie stanu skórnego (np. łuszczycy), plaster wykonany jest tak, aby ograniczyć do minimum wchłanianie do układu krążenia. Korzystnie, składniki plastra przypominają lepk osprężyste właściwości skóry i dopasowują się do skóry podczas ruchu, aby zapobiec niepożądanemu działaniu ścinającemu i rozwarstwianiu. Do zalet plastra zawierającego preparat według wynalazku do stosowania miejscowego w porównaniu ze zwykłymi sposobami podawania należy (i) kontrolowanie dawki powierzchnia plastra, (ii) stała szybkość podawania, (iii) dłuższy czas działania (możliwość przyklejania do skóry na 1, 3, 7 dni lub dłużej), (iv) zwiększone zdyscyplinowanie pacjenta, (v) nieinwazyjne podawanie (vi) odwracalność działania (gdyż plaster można po prostu zdjąć).
W pewnych postaciach plaster przydatny do stosowania zgodnie z wynalazkiem zawiera co najmniej: (1) warstwę spodnią i (2) nośnik zawierający związek według wynalazku. Do przykładowych
PL 221 491 B1 systemów plasterkowych odpowiednich w realizacji wynalazku należą, ale nie wyłącznie, plastry typu matrycowego; plastry typu zbiorniczkowego; plastry wielowarstwowe typu lek w kleju; oraz plastry monolityczne typu lek w kleju. Patrz np. Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interfarm Press, Inc. str. 249-297. Takie plastry są dobrze znane i ogólnie dostępne w handlu.
Plaster matrycowy zawiera matrycę ze związkiem według wynalazku, klejową podłożową folię przykrywającą oraz, korzystnie, ale nie bezwzględnie, wkładkę rozdzielającą. W pewnych przypadkach celowe może być zastosowanie nieprzepuszczalnej warstwy w celu ograniczenia migracji leku do folii podłożowej (np. U.S. 4336243). W pewnych postaciach matryca zawierająca związek według wynalazku utrzymywana jest przy skórze przez klejową błonę przykrywającą. Do przykładowych odpowiednich materiałów matrycowych należą, ale nie wyłącznie, lipofilowe polimery, takie jak polichlorek winylu, polidimetylosiloksan oraz hydrofilowe polimery, takie jak poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, hydrożele na bazie żelatyny lub mieszanin poliwinylopirolidon/politlenek etylenu. Do odpowiednich wkładek rozdzielających należą, ale nie wyłącznie, okluzyjne, mętne lub przezroczyste folie poliestrowe z cienką przylepcową wkładką rozdzielającą, np. z polimerów silikonowych-fluorsilikonowych i perfluorowęglowodorowych.
Konstrukcja plastra typu zbiorniczkowego zawiera folię nośną powleczoną klejem i przedział zbiorniczka zawierający preparat leku, korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny, oddzielony od skóry błoną półprzepuszczalną (np. U.S. 4615699). Warstwa nośna powleczona klejem znajduje się wokół granic zbiorniczka, tak aby zapewnić koncentryczne szczelne połączenie ze skórą i utrzymanie zbiorniczka w sąsiedztwie skóry.
Konstrukcja monolitycznego plastra typu lek w kleju charakteryzuje się wprowadzeniem preparatu leku do stykającej się ze skórą warstwy kleju, oraz zawiera folię nośną i, korzystnie, wykładkę rozdzielającą. Klej służy zarówno do uwalniania związku, jak i przyklejania matrycy związku do skóry. Układ lek w kleju nie wymaga błony klejowej, co ogranicza do minimum wielkość plastra. Ponadto plastry typu lek w kleju są cienkie i wygodne (np. U.S. 4751087).
Konstrukcja wielowarstwowego plastra typu lek w kleju zawiera dodatkową półprzepuszczalną membranę pomiędzy dwoma różnymi warstwami leku w kleju lub pomiędzy wieloma warstwami leku w kleju pod pojedynczą folią nośną (Peterson, T. A. i Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478).
Półprzepuszczalne membrany, przydatne w plastrach zbiorniczkowych lub wielowarstwowych, zawierają nieporowate folie z kopolimeru etylen-octan winylu lub cienkie mikroporowate folie z polietylenu, stosowane w mikrolaminatowych plastrach ze zbiorniczkami w fazie stałej.
Kleje stosowane w plastrach typu lek w kleju są dobrze znane, fachowiec powinien wiedzieć, jak dobrać klej odpowiedni do danego zastosowania. Do przykładowych klejów należą, ale nie w yłącznie, poliizobutyleny, silikony i polimery akrylowe. Korzystnie, klej może działać w wielu różnych warunkach, np. przy wysokiej i niskiej wilgotności, podczas kąpieli, przy poceniu się itp. Korzystnie klej stanowi kompozycja na bazie naturalnego lub syntetycznego kauczuku; poliakrylanu, takiego jak, poliakrylan butylu, poliakrylan metylu, poliakrylan 2-etyloheksylu; polioctanu winylu; polidimetylosiloksanu; przylepcowych klejów akrylowych, np., kleje Durotak®. (np. Durotak® 2052, National Starch and Chemicals) lub hydrożeli (np. poliwinylopirolidonu o wysokiej masie cząsteczkowej i oligomerycznego politlenku etylenu). Klej może zawierać środek zagęszczający, taki jak krzemionkowy środek zagęs zczający (np. Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) lub środek sieciujący, taki jak acetyloacetonian glinu.
Folie nośne mogą być okluzyjne lub przepuszczalne i mogą być na bazie syntetycznych polim erów, takich jak poliolefiny, poliester, polietylen, polichlorek winylidenu i poliuretan lub na bazie materiałów naturalnych, takich jak bawełna, wełna itp. Okluzyjne folie nośne, np. z syntetycznych poliestrów, powodują hydratację zewnętrznych części warstwy rogowej, a nieokluzyjne warstwy nośne umożliwi ają oddychanie obszarów (czyli ułatwiają odprowadzanie pary wodnej z powierzchni skóry).
Dobór odpowiedniej postaci do miejsca stosowania ma ważne znaczenie. Szybkość doskórnego podawania związku z preparatu do podawania miejscowego lub plastra zależy od przepuszczalności skóry, a stwierdzono, że przepuszczalność skóry zmienia się pomiędzy różnymi miejscami anatomicznymi, w zależności od grubości warstwy rogowej. Np. przepuszczalność ogólnie zwiększa się w szeregu łuk podeszwowy tętniczy, boczny staw skokowy, dłoń, przedramię brzuszne, przedramię grzbietowe, plecy, klatka piersiowa, udo, brzuch, skalp, pacha, czoło i moszna (Wester, R.C. i Maibach, H.I. (1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: w Percutaneous Absorption, MePL 221 491 B1 chanism, Metodology, Drug Delivery, 2 wyd., red. R.L. Bronaugh i H.I. Maibach, Marcel Dekker, Inc., ew York, pp. 111-119). Zazwyczaj dawki i częstość dawkowania będą ustalane przez doświadczonych fachowców w dziedzinie medycyny.
Należy zdawać sobie sprawę, że związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można formułować i stosować w terapiach skojarzonych, co oznacza, że związki i kompozycje farmaceutyczne można formułować lub podawać równocześnie, przed lub po zastosowaniu jednego lub większej liczby innych pożądanych procedur terapeutycznych lub medycznych. Przy konkretnym połączeniu terapii (środków terapeutycznych lub procedur) do stosowania w trybie skojarzonym będzie się brać pod uwagę zgodność pożądanych środków terapeutycznych i/lub procedur i oraz pożądany efekt terapeutyczny, który ma być osiągnięty. Należy również zdawać sobie sprawę, że zastosowane terapie mogą zapewniać pożądane działanie w stosunku do tego samego zaburzenia (np. związek według wynalazku może być podawany równocześnie z innym środkiem immunomodulującym, środkiem przeciwrakowym lub środkiem przydatnym w leczeniu łuszczycy) lub mogą zapewniać inne działania (np. kontrola jakichkolwiek szkodliwych skutków ubocznych).
Przykładowo inne terapie lub środki przeciwrakowe, które można zastosować w połączeniu ze związkami według wynalazku, obejmują operację chirurgiczną, radioterapię (obejmującą, jedynie przykładowo, promieniowanie γ, radioterapie wiązką neutronów, radioterapie wiązką elektronów, terapie protonową, brachyterapię i ustrojowe podawanie izotopów promieniotwórczych, aby wymienić jedynie kilka), terapię hormonalną, zastosowanie modyfikatorów odpowiedzi biologicznej (interferonów, interleukin i czynnika martwicy nowotworu (TNF) aby wymienić jedynie kilka), hipertermię i krioterapię, środki łagodzące jakiekolwiek niepożądane skutki uboczne (np. środki przeciwwymiotne) oraz inne dopuszczone leki chemioterapeutyczne, obejmujące, ale nie wyłącznie, leki alkilujące (mechloretamina, chlorambucyl, cyklofosfamid, Melfhalan, Ifosfamid), antymetabolity (Metotreksat), antagoniści puryny i antagoniści pirymidyny (6-merkaptopuryna, 5-Fluorouracyl, cytarabil, gemcytabina), trucizny wrzeciona mitotycznego (winblastyna, winkrystyna, winorelbina, paklitaksel), podofilotoksyny (etopozyd, irynotekan, topotekan), antybiotyki (doksorubiyna, bleomycyna, mitomycyna) , nitrozomoczniki (karmustyna, lomustyna), jony nieorganiczne (cisplatyna, karboplatyna), enzymy (asparaginaza) i hormony (tamoksyfen, leuprolid, flutamid i megestrol), aby wymienić jedynie kilka. Bardziej szczegółowe omówienie uaktualnionych terapii rakowych można znaleźć w The Merck Manual, 17 wyd. 1999. Patrz również strona internetowa National cancer Institute (CNI) website (www.nci.nih.gov) i strona internetowa Food and Drug Administration (FDA) z listą leków onkologicznych zatwierdzonych przez FDA (www.fda.gov/cder/rak/druglistframe - patrz załącznik A).
W pewnych postaciach kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają ponadto jeden lub większą liczbę składników terapeutycznie czynnych (np. chemioterapeutycznych i/lub paliatywnych). W opisie określenie „paliatywny dotyczy leczenia skoncentrowanego na łagodzeniu objawów choroby i/lub skutków ubocznych trybu terapeutycznego, ale nie prowadzi do wyleczenia. Leczenie paliatywne obejmuje np. środki przeciwbólowe, leki przeciw nudnościom i leki przeciwwymiotne. Także chemioterapia, radioterapia i chirurgia mogą być stosowane paliatywnie (np. w celu zmniejszenia objawów bez doprowadzenia do wyzdrowienia; np. w celu skurczenia guzów i zmniejszenia nacisków, krwawienia, bólu i innych objawów raka).
W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne do leczenia łuszczycy i zawierające je kompozycje farmaceutyczne można podawać w połączeniu z dowolną z terapii przeciwłuszczycowych lub ze znanymi środkami terapeutycznymi. Do terapii lub środków przeciwłuszczycowych, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku, należy leczenie promieniowaniem nadfioletowym (np. światłem słonecznym), środkami smarującymi, środkami keratolitycznymi, środkami zmiękczającymi (np. Aqueous Cream, E45 i Emulsifying ointment), ammoniated mercury, analogi witaminy D do stosowania miejscowo (np. Kalcipotriol (Dovonex), Takalcitol (Curatoderm)), ditranol (np. Dithrocream i Miconal), smoła (np. Alfosyl, antralina), steroidy do stosowania miejscowo (np. kortykosteroidy, halobetazol), retinoidy do stosowania miejscowo (np. zorak, Tazaroten), antimetabolity o działaniu układowym (np. doustny metotreksat), leki immunosupresyjne (np. doustna cyklosporyna, takrolimus, mikofenolat i mofetil) oraz doustne retinoidy (np. acytretyna).
Zestawy lecznicze
W innych postaciach wynalazek umożliwia stosowanie zestawu do wygodnej i skutecznej realizacji sposobów według wynalazku. Ogólnie pakiet lub zestaw farmaceutyczny zawiera jeden lub większą liczbę pojemników napełnionych jednym lub większą liczbą składników kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. Takie zestawy są szczególnie przydatne do podawania stałych postaci do40
PL 221 491 B1 ustnych, takich jak tabletki lub kapsułki. Taki zestaw korzystnie zawiera pewną liczbę dawek jednostkowych i może również zawierać pakiet z dawkami ułożonymi w kolejności ich przewidywanego stosowania. W razie potrzeby można zastosować elementy przypominające, np. w postaci liczb, liter lub innych znaków albo z wkładką kalendarzową, z zaznaczeniem dni w schemacie leczenia, w których można wziąć dawkę. Alternatywnie można włączyć dawki placebo lub uzupełniającej diety wapniowej, w postaci podobnej lub różnej od dawek kompozycji farmaceutycznych, w celu otrzymania zestawu, który przyjmuje się codziennie. Do pojemnika (pojemników) może być również dołączona informacja w postaci określonej przez agencję rządową regulującą produkcję, zastosowanie lub sprzedaż produ któw farmaceutycznych, wskazująca na to, że agencja zezwoliła na produkcję, stosowanie lub sprzedaż leku do podawania ludziom.
Przykładowe rozwiązania
Związki według wynalazku i ich wytwarzanie można będzie łatwiej zrozumieć dzięki przykładom, które ilustrują pewne sposoby wytwarzania lub stosowania takich związków.
1) Ogólny opis sposobów syntezy:
Fachowiec ma do dyspozycji powszechnie uznaną literaturę odnośnie chemii makrolidów, aby nakreślić, w połączeniu z informacjami zawartymi w opisie, wskazówki odnośnie strategii syntezy, grup zabezpieczających i innych materiałów i metod przydatnych w syntezie związków według wynalazku.
Różne cytowane w opisie źródła dostarczają użytecznych podstawowych informacji odnośnie wytwarzania związków podobnych do opisanych związków według wynalazku lub stosownych związków pośrednich, a także informacji odnośnie formułowania, stosowania i podawania tych związków, które mogą być interesujące.
Ponadto fachowiec może kierować się konkretnymi wskazówkami i przykładami zamieszczonymi w tym dokumencie, dotyczącymi różnych przykładowych związków i związków pośrednich do ich syntezy.
Według wynalazku, dowolne dostępne techniki można zastosować do otrzymywania lub wytw arzania związków według wynalazku lub zawierających je kompozycji. Przykładowo można zastosować różne sposoby syntezy w fazie roztworu, takie jak przedstawione szczegółowo poniżej. Alternatywnie lub dodatkowo, związki według wynalazku można wytwarzać z zastosowaniem dowolnej ze znanych odmian technik kombinatoryjnych, syntezy równoległej i/lub sposobów syntezy w fazie stałej.
Należy zdawać sobie sprawę, jak to opisano poniżej, że różne związki według wynalazku można syntetyzować opisanymi sposobami. Substancje wyjściowe i odczynniki stosowane do wytwarzania takich związków są dostępne od dostawców handlowych, takich jak Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) lub wytwarza się je sposobami dobrze znanymi fachowcom, zgodnie z procedurami opisanymi w takich pracach źródłowych, jak Fieser i Fieser 1991, „Reagents for Organic Synthesis, tomy 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 „Chemistry of Carbon Compounds, tom 1-5 i suplementy, Elsevier Science Publishers, 1989; „Organic Reactions, tomy 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, „Advanced Organic Chemistry, 5 wydanie, John Wiley and Sons, New York, NY; oraz Larock 1990, „Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functionai Group Preparations, 2 wydanie, VCH Publishers. Schematy te po prostu ilustrują pewne sposoby, jakimi można syntetyzować związki według wynalazku, przy czym do schematów tych wprowadzić można różne modyfikacje, które nas uną się fachowcowi w oparciu o podane ujawnienie.
Substancje wyjściowe, związki pośrednie i związki według wynalazku można wydzielać i oczyszczać znanymi technikami, obejmującymi filtrację, destylację, krystalizację, chromatografię itp. można je scharakteryzować różnymi znanymi metodami, obejmującymi stałe fizyczne i dane widmowe.
Pewne przykłady według wynalazku zestawiono poniżej określając je podanymi numerami związków.
PL 221 491 B1
ER803064 M«O OH o . ? Λ°ι . 0,3 -i'XCH OH
ER803829 MoO'' ά 3 f*OH OH
ER804103 MeOx OH Ot/ V ‘oh OH
ER804104 MPMO OH O o < * x O ]l T OH
ER804131 J ner OH i y/ Ό h T >->T5H OH
ER804168 OH η 1 *
0 x O < X OH
ER804189 j-PrtT OH i \ i —r^OH OH
ER804387 OH ° 1 Ί V OH
ER804401 n-PrO^ OH 1 w 5 O^J \ OH
ER804428 Jf BnO·^· OH i . s’-[ ΌΗ OH
ER804446 Λ4 %
PL 221 491 B1
ER804504 OH 0 η-ΒυΟ'^^ηι * ·* —Zl3H OH
ER804622 χχ
„Ay ?™
ER804758 OH O H-r’ 1_/ OH
ER805023 Γ i KJ i X X /AłH OH
ER805125 HO Ϊ ) {
rr ΌΗ OH
ER805135 Z OH
ER805216 HO O^J
O 1 T OH OH
ER805229 i v/ it OH
ER805232 ho τ OH i 5 / iXX OH
ER805882 OH O i O,J -γ^’ΟΗ OH
ER805940 OH O l i
i y OH OH
PL 221 491 B1
ER806201
ER806203
ER806328
ER806795
ER806907
ER807209
ER807563
ER808064
ER808129
ER890005
ER890006
PL 221 491 B1
ER890007 OH O - *
hn η 1 OH < F SOH
ER890008 OH O -
1 Χ' hn o X OH 0
ER890009 OH 0 . OH i
NF0934 0 l % OH KOH
Ogólne procedury reakcji:
O ile nie zaznaczono tego inaczej, mieszaniny reakcyjne mieszano z użyciem magnetycznie napędzanego pręcika mieszadła. Atmosfera obojętna dotyczy suchego argonu lub suchego azotu. Reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej, protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) lub wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), próbki mieszaniny reakcyjnej poddanej odpowiedniej obróbce.
Wymienione poniżej skróty zastosowano w odniesieniu do pewnych znanych odczynników organicznych:
m-CPBA: kwas m-chloronadbenzoesowy
DDQ: 2,3-Dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon
DEAD: Azodikarboksylan dietylu
DIBAL-H: Wodorek diizobutyloglinu
DMAP: N,N-Dimetyloaminopirydyna
DMF: N,N-Dimetyloformamid
HMPA: Heksametylofosforoamid
LDA: Diizopropyloamidek litu
LiHMDS: bis(trietylosililo)amidek litu
PCC: Chlorochromian pirydyniowy
TBAF: Fluorek tetrabutyloamoniowy
THF: Tetrahydrofuran
Ogólne procedury obróbki:
O ile nie zaznaczono tego konkretnie, mieszaniny reakcyjne chłodzono do temperatury pokojowej lub niższej, po czym reakcję przerywano w razie potrzeby, wodą lub nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Żądane produkty ekstrahowano przez rozdzielenie pomiędzy wodę i odpowiedni rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą (np. octan etylu, dichlorometan, eter dietylowy). Ekstrakty zawierające żądany produkt przemywano odpowiednio wodą, a następnie solanką. W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki utleniaczy, ekstrakt przemywano 10% siarczynu sodu w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, przed wyżej opisaną procedurą przemywania. W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki kwasów, ekstrakt przemywano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, przed wyżej opisaną procedurą przemywania (z wyjątkiem przypadków, gdy żądany produkt miał charakter kwasowy). W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki zasad, ekstrakt przemywano 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, przed wyżej opisaną procedurą przemywania
PL 221 491 B1 (z wyjątkiem przypadków, gdy żądany produkt miał charakter zasadowy). Po przemyciu ekstrakty zawierające żądany produkt suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a potem sączono. Surowy produkt wydzielano przez usunięcie rozpuszczalnika(ów) w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, w odpowiedniej temperaturze (zazwyczaj poniżej 45°C).
W przypadku, gdy tlenek trifenylofosfiny był głównym produktem ubocznym reakcji, mieszaninę reakcyjną dodawano bezpośrednio do dużej objętości energicznie mieszanego heksanu. Wytrącony osad tlenku trifenylofosfiny odsączono, a przesącz poddawano obróbce w zwykły sposób.
Ogólne procedury oczyszczania:
O ile nie zaznaczono tego konkretnie, oczyszczanie chromatograficzne dotyczy rzutowej chromatografii kolumnowej na krzemionce, z użyciem pojedynczego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników jako eluentu. Eluaty zawierające odpowiednio oczyszczony żądany produkt łączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w odpowiedniej temperaturze (zazwyczaj poniżej 45°C) do stałej masy. Związki końcowe rozpuszczano w 50% acetonitrylu w wodzie, sączono i przenoszono do fiolek, a następnie suszono sublimacyjnie pod wysoką próżnią, przed poddaniem testom biologicznym.
Synteza powszechnie stosowanych związków pośrednich
Substancję wyjściową (50,0 g, 0,27 mola) rozpuszczono w 650 ml THF w 0°C. Dodano trifenylofosfiny (93,6 g, 0,35 mola), a następnie metanolu (12,2 ml, 0,30 mola) i azodikarboksylanu dietylu (56,2 ml, 0,35 mola). Po mieszaniu w 0°C przez 1,5 h, mieszaninę reakcyjną zatężono, ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym, przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymano 42,0 g 509-HD-207 w postaci bladożółtej substancji stałej z 78% wydajnością.
Do kolby reakcyjnej zawierającej NaH (95%, 14,5 g, 0,57 mola) w 1 L THF w 0°C dodano 509-HD-207 (75,0 g, 0,38 mola) w 0,5 L THF. Po mieszaniu przez 0,5 h, dodano eteru chlorometylowometylowego (43,6 ml, 0,57 mola). Po mieszaniu w 0°C przez 1 h, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano wodą i mieszaninę wyekstrahowano pentanem. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymano 83 g 509-HD-209 w postaci bezbarwnego oleju z 92% wydajnością.
PL 221 491 B1
Diizopropyloaminę (68,1 ml, 0,486 mola) rozpuszczono w 1 L THF w 0°C. Dodano n-BuLi (2,5 M, 207 ml). Roztwór mieszano przez 20 min, a następnie ochłodzono do -78°C. Powoli dodano roztworu 509-HD-209 (77,8 g, 0,324 mola) w 250 ml THF. Po upływie 1 h dodano roztworu diselenidku difenylu (85,9 g, 0,275 mola) w 250 ml THF. Po mieszaniu w -78°C przez 1 h, reakcję przerwano nasyconym roztworem chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymano 90,2 g 509-HD-211 w postaci bladożółtego oleju z 68% wydajnością.
509-HD-211 (90,2 g, 228 mmole) rozpuszczono w 500 ml etanolu. Dodano roztworu wodorotlenku sodu (1N, 456 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powr otu skroplin przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym, wyekstrahowano eterem dietylowym i zatężono, otrzymując 84,6 g 509-HD-212 w postaci bladożółtej substancji stałej w 97% wydajnością.
SePh
509-HD-212 (84,6 g, 0,222 mmola) i trifenylofosfinę (75,7 g, 0,289 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 500 ml eteru dietylowego i 125 ml toluenu w 0°C. Dodano kolejno 2-(trimetylosililo)etanolu (38,2 ml, 0,266 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (45,4 ml, 0,289 mmola). Po mieszaniu przez 10 min, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano dużo pentanu w celu wytrąc enia substancji stałej. Po przesączeniu surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymano 80,0 g 509-HD-213 w postaci bladożółtego oleju z 75% wydajnością.
Do roztworu substancji wyjściowej (157 g, 0,86 mola) w 1,6 L toluenu (nieznacznie mętnego) dodano TMS-etanolu (150 g, 1,27 mola, 1,48 równ.) i PPh3 (440 g, 1,68 mola, 1,96 równ.). Po ochłodzeniu do 0°C powoli dodano w ciągu 3 h z wkraplacza DEAD (725 ml 40% roztworu, 1,29 mola, 1,5 równ.), utrzymując we wnętrzu temperaturę poniżej 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 h, mieszaninę wlano do energicznie mieszanego roztworu heksanów (12 L). Substancję stałą odsączono na wkładzie z celitu i wkład przemyto 1 L heksanów. Przesącze połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci brunatnego oleju. Olej oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin heksany/EtOAc (15:1, 10:1, 6:1) i otrzymano 140 g produktu w postaci białawej substancji stałej.
Fenol (140 g, 0,49 mola) rozpuszczono w 400 ml CH2Cl2, DBU (135,5 ml, 0,91 mola, 1,85 równ.) dodano. Po ochłodzeniu do 0°C dodano MOMCl (66 ml, 0,87 mola, 1,78 równ.). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 h, reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4Cl, wyekstrahoPL 221 491 B1 wano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 10:1, 6:1 i otrzymano 132 g pożądanego produktu (82% wydajności).
Do roztworu diizopropyloaminy (143,6 ml, 1,02 mola, 2,3 równ.) w 320 ml THF dodano z wkraplacza n-BuLi (422,6 ml, 2,5 M) w 0°C tak, aby temperatura we wnętrzu wynosiła około 5°C. Po 5 min w tej temperaturze mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C. Roztwór substancji wyjściowej (145 g, 0,44 mola) w 475 ml THF dodano z wkraplacza tak, aby temperatura we wnętrzu wynosiła około -70°C lub poniżej. Po wkropleniu mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 30 min. Następnie w tej temperaturze dodano z wkraplacza roztworu PhSe2 (140 g, 0,45 mola, 1 równ.) w 400 ml THF. Po wkropleniu mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 45 min. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4Cl i mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Ogrzano ją do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono do sucha. Surowy produkt zastosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
Surowy produkt z ostatniego etapu rozpuszczono w 300 ml EtOH. Następnie dodano 300 ml 1N NaOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez noc. Po ochłodzeniu przeniesiono ją do rozdzielacza i przemyto heksanami. Warstwę wodną zakwaszono w 0°C 1N HCl do pH=3, po czym wyekstrahowano ją EtOAc (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono do sucha. Surowy kwas zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Estryfikację przeprowadzono tak, jak w pierwszym etapie, z użyciem DEAD (200 g), PPh3 (330 g) i TMS-etanolu (150 g) w 1,4 L toluenu i otrzymano 145 g produktu po chromatografii kolumnowej.
Inne C14-podstawienia składników aromatycznych, takie jak metyl, etyl, benzyl, PMB (MPM) itp., wykonano w analogiczny sposób przez zastosowanie w pierwszym etapie odpowiednich alkoholi, takich jak metanol, etanol, alkohol benzylowy lub alkohol PMB itp.
Synteza alkoholu 554-RB-244 i jodku 554-RB-260
PL 221 491 B1
PL 221 491 B1
W trakcie mieszania do roztworu diizopropyloaminy (2 równ., 366 mmoli, 51,3 ml) w suchym THF (200 ml) w -78°C dodano powoli 1,6 M roztworu n-BuLi (2 równ., 366 mmoli, 230 ml) w ciągu 20 min. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min, po czym roztwór ponownie ochłodzono do -78°C. Następnie powoli dodano roztworu 3-hydroksymaślanu metylu (21,6 g, 183 mmoli) w suchym THF (100 ml) w ciągu 20 min, a potem w ciągu 5 minut dodano nie rozcieńczonego Mel (5 równ., 915 mmoli, 57 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 min w -78°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 h. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4Cl (350 ml), wodą (2 x 450 ml), solanką (450 ml), wysuszono K2CO3, przesączono i zatężono. Surowy alkohol 555-RB-224 rozpuszczono w suchym DMF (100 ml), dodano imidazolu (2,5 równ., 363 mmole, 24,7 g) i mieszaninę ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i wodą. Następnie dodano TBSCl (1,2 równ., 33,0 mmole, 5 g), mieszaninie umożliwiono powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 h, po czym dodano nasyconego roztworu NaHCO3 (250 ml). Mieszaninę wyekstrahowano Et2O (3 x 250 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (350 ml), wodą (3 x 350 ml), solanką (350 ml), wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 5% EtOAc/heksan i otrzymano 31,7 g (129 mmoli, 70% dla 2 etapów) zabezpieczonego związku 554-RB-225.
W 5 litrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 554-RB-225 (221 mmoli, 54,5 g) rozpuszczony w toluenie (750 ml). Mieszaninę ochłodzono do -78°C i powoli dodano DIBAL-H (1M w toluenie, 2,5 równ., 553 mmole, 553 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 min, po czym ogrzano ją do 0°C i mieszano przez 2 h. Reakcję przerwano MeOH (10 równ., 2,2 mola, 89 ml) w -78°C i mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej, dodano Et2O (2,5 L) i nasyconego roztworu Na2SO4 (1 L) i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę przesączono przez celit i substancję stałą przemyto Et2O (2 x 1 L). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin 10-15% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 40,6 g (186 mmoli, 76%) alkoholu 554-RB-227.
Do roztworu chlorku oksalitu (2 równ., 372 mmole, 33,0 ml) w CH2Cl2 (800 ml) dodano DMSO (4 równ., 744 mmole, 53,0 ml) w -78°C. Po 30 min w -78°C dodano roztworu alkoholu 554-RB-227 (186 mmoli, 40,6 g) w CH2Cl2 (200 ml) w ciągu 15 min. Po 50 min w -78°C dodano Et3N (4 równ., 744 mmole, 104 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4Cl (500 ml) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (1 x 2 L, 2 x 400 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy aldehyd przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, 10% EtOAc/heksan. Do roztworu PPh3 (3 równ., 558 mmoli, 146 g) w CH2Cl2 (2 L) dodano CBr4 (1,5 równ., 279 mmoli, 92,5 g) w 0°C. Następnie dodano roztworu aldehydu i Et3N (1 równ., 186 mmoli, 26 ml) w CH2Cl2 (200 ml). Roztwór mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, wlano do heksanu (2,5 L) i mieszano. Wytrącony osad odsączono na celicie i przesącz zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem CH2Cl2 jako eluentu otrzymano 62,9 g (169 mmoli, 91% dla 2 etapów) 554-RB-228.
PL 221 491 B1 o o
HO/^/ ^0000(0H3)3
491-HAD-46
MPMOTCl, TfOH, EtjO ->
75% y
o o
MPMcXX~X-i 554-RB-235
OCOC(C H3)3
Trójszyjną kolbę o pojemności 5 litrów wyposażono w mieszadło mechaniczne i łaźnię chłodzącą, po czym przedmuchano azotem. Następnie do kolby dodano roztwór alkoholu 491 -HAD-46 (202 mmole, 52,5 g) i MPMOTCl (2 równ., 404 mmole, 115,5 g) w Et2O (1 L i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Roztwór TfOH (1,5 ml) w Et2O (120 ml) dodano powoli za pomocą pompy strzykawkowej w ciągu 50 min. Następnie dodano nasyconego roztworu NaHCO3 (500 ml), mieszaninę wyekstrahowano Et2O (2 x 700 ml); połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 1 L), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, wlano do heksanu (2,5 L), wytrącony osad odsączono na celicie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 5-10% EtOAc/heksan jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 57,3 g (151 mmoli, 75%) zabezpieczonego alkoholu 554-RB-235.
DIBAL,
Toluen
MPMO v OCOC(CH3)3
554-RB-235
60% y
o o
ΜΡΜΟ/ΛΑζ \_o h
554-RB-237
W 3 litrowej, trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 554-RB-235 (151 mmoli, 57,3 g) rozpuszczony w toluenie (750 ml). Mieszaninę ochłodzono do -78°C i powoli dodano DIBAL-H (1M w toluenie, 2,65 równ., 400 mmoli, 400 ml). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 10 min, po czym ogrzano ją do 0°C i mieszano przez 20 min. Reakcję przerwano MeOH (10 równ., 1,5 mola, 61 ml) w -78°C i mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej. Dodano Et2O (2,5 L) i nasyconego roztworu Na2SO4 (1 L) i całość mieszano przez noc. Mieszaninę przesączono przez celit i substancję stałą przemyto Et2O (2 x 1 L). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 20-40% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 27 g (91 mmoli, 60%) alkoholu 554-RB-237.
Do roztworu chlorku oksalilu (2 równ., 202 mmole, 18 ml) w CH2Cl2 (650 ml) dodano DMSO (4 równ., 404 mmole, 29 ml) w -78°C. Po 30 min w -78°C, dodano roztwór alkohol 554-RB-237 (101 mmoli, 30 g) w CH2Cl2 (100 ml) w ciągu 30 min. Po 45 min w -78°C dodano Et3N (4 równ., 404 mmole, 56 ml), mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4Cl (250 ml), wyekstrahowano EtOAc (1 x 2 L, 2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy aldehyd oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, 10% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 27 g (91,7 mmola, 91%) aldehydu 554-RB-238.
PL 221 491 B1
Dibromoolefinę 554-RB-228 (1,5 równ., 138 mmoli, 51,2 g) rozpuszczono w THF (1 L) i ochłodzono do -78°C, w atmosferze azotu. Następnie dodano n-BuLi (1,6M/heksan, 3,3 równ., 302 mmole, 189 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 40 min, w 0°C przez 30 min, po czym ponownie ochłodzono do -78°C. Do roztworu dodano aldehydu 554-RB-238 (91,7 mmola, 27,0 g) rozpuszczonego w THF (200 ml) i mieszano przez 30 min w -78°C. Roztworowi umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 h. Reakcję przerwano wodą (700 ml), po czym mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3 x 750 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (1 L), wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 10-30% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 43,7 g (86 mmoli, 94%) 554-RB-240.
554-RB-240 554-RB - 24 15 54-RB - 242
554-RB-240 (86 mmoli, 43,7 g) rozpuszczono w heksanie (1 L). Następnie dodano chinoliny (1 ml) i katalizatora Lindlara (10 g). Zamontowano balon z H2 i mieszaninę przedmuchano 5 x H2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru. Po 13 h, 17 h, 22 h i 38 h katalizator odsączano i za każdym razem dodawano nowego katalizatora (10 g) i chinoliny (1 ml). Po 42 h reakcję przerwano, katalizator odsączono na celicie i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie surowy 554-RB-241 rozpuszczono w CH2CI2 (700 ml), dodano Et3N (3,75 równ., 323 mmole, 45 ml), BzCl (3 równ., 258 mmoli, 30 ml) i DMAP (0,075 równ., 6,45 mmola, 788 mg) i mieszaninę mieszano przez 96 h w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (2 L) i 0,1N roztworem NaOH (800 ml). Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (2 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 0,2N roztworem NaOH (5 x 500 ml), solanką, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy związek przesączono przez kolumnę z żelem krzemionkowym z użyciem 5% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano z ilościową wydajnością zabezpieczony związek 554-RB-242.
554-RB-242 rozpuszczono w CH2Cl2 (500 ml), dodano H2O (250 ml) i DDQ (1,1 równ., 94,6 mmola, 21,3 g) i mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 4 h. Reakcję przerwano 0,2N roztworem NaOH (500 ml) i mieszaninę rozcieńczono EtOAc (2L) Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano EtOAc (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 0,2N roztworem NaOH (3 x 700 ml), solanką (700 ml), wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 10% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 39,9 g (81 mmoli, 94% 3 etapy z acetylenu) wolnego alkoholu 554-RB-244.
PL 221 491 B1
Do roztworu 554-RB-244 (6,09 mmola, 3,0 g) w toluenie (100 ml) dodano Ph3P (1,7 równ., 10,4 mmola, 2,71 g) w temperaturze pokojowej. Następnie dodano równocześnie CH3I (1,3 równ., 7,92 mmola, 0,49 ml) i DEAD (1,1 równ., 6,70 mmola, 1,45 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 h w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wlano do heksanu i mieszano przez 10 min. Wytrącony osad przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem 5% EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 3,40 g (5,64 mmola, 93%) jodku 554 -RB-260.
Wytwarzanie serii C4-H acyklicznego segmentu:
Do roztworu 531-YW-2-3 (7,5 g) w 20 ml DMF dodano imidazolu (5 g) i TBDPSCl (8,4 g). W trakcie dodawania zaobserwowano reakcję egzotermiczną. Po 3 h mieszaninę rozcieńczono Et OAc, przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI i solanką. Po wysuszeniu i przesączeniu roztwór zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1 i 10:1, w wyniku czego otrzymano 11,0 g pożądanego produktu.
Produkt rozpuszczono w 200 ml THF. Dodano LAH (1,4 g) w 0°C. Po 10 min w 0°C, reakcję przerwano wodą, 1N NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym przesączono ją. Połączone przesącze zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 10: 1, 4:1 i 2:1, w wyniku czego otrzymano 9,0 g pożądanego produktu o zadowalającym widmie H NMR, 343-YW-275.
Do roztworu dostępnego w handlu (s)-3-hydroksybutanolu (10 g, Aldrich) w 50 ml DMF dodano TsOH (20 mg, katalityczna ilość) i MeOPhCH(OMe)2 (24 g). Po 3 h w 35°C w wyparce obrotowej pod nieznaczną próżnią mieszaninę ochłodzono i reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3x). Warstwy organiczne przemyto solanką (2x), wysuszono i zatężono. Surowy produkt odparowano z toluenem (3x).
Surowy produkt rozpuszczono w 700 ml CH2CI2. W 0°C, dodano roztworu DIBAL-H (200 ml, 1,0 M, nadmiar). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję przerwano następnie metanolem (50 ml), nasyconym Na2SO4 w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono Et2O (1,5 L). Po mieszaniu przez 5 h mieszaninę przesączono przez wkład z celitu. Przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano olej. Olej oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin heksany/EtOAc, 10:1,6:1,3:1 i 1:1, w wyniku czego otrzymano 24 g pożądanego produktu, 343-YW-203.
Do roztworu DMSO (3,7 ml) w 150 ml CH2Cl2 dodano roztworu 343-YW-203 (3,6 g) w 50 ml CH2Cl2. W 0°C dodano stałego P2O5 (6,06 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h, mieszanina reakcyjna zmieniła zabarwienie na jasnoróżowe i ochłodzono ją do 0°C. Dodano Et3N (12 ml). Po 15 min w 0°C mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 10 min reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2 (2x). Warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Surowy produkt przeprowadzono w zawiesinę w Et2O i przesączono. Przesącze zatężono do sucha.
PL 221 491 B1
Do roztworu PPh3 (11,6 g) w 30 ml CH2CI2 dodano CBr4 (7,4 g) w 0°C. Temperaturę we wnętrzu regulowano tak, aby wynosiła poniżej 10°C. Po 10 min dodano roztworu aldehydu w 20 ml CH2CI2. Temperatura we wnętrzu podniosła się do 20°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 h. Następnie mieszaninę wlano do energicznie mieszanego roztworu pentanu. Wytrącony osad odsączono. Przesącze zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 15:1, 10:1, w wyniku czego otrzymano 4,4 g żądanego produktu, 343-YW-276.
Utlenianie alkoholu:
Do roztworu 343-YW-275 (3,6 g) w 25 ml CH2CI2 dodano DMSO (1,84 ml), a następnie stałego P2O5 (3,65 g) w 0°C. Mieszaninę ogrzano następnie do temperatury pokojowej przez 1 h. Po ochłodzeniu do 0°C dodano Et3N (5,94 ml). Po mieszaniu w 0°C przez 30 min mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 h reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2 (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 10:1,6:1 i 4:1, w wyniku czego otrzymano 2,5 g aldehydu 343-YW-277.
Sprzęganie:
Do roztworu 343-YW-276 (4,5 g, 12,36 mmola; 2 równ.) w 35 ml THF dodano n-BuLi (5,4 ml, 2,5M, 2,2 równ.) w -78°C. Po 10 min w -78°C mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 30 min. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C dodano roztworu 343-YW-277 (2,5 g, 6,06 mmola, 1 równ.) w 10 ml THF. Mieszaninę ogrzano następnie do 0°C, po 30 min. Po 4 h w 0°C, reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 15:1, 10:1,6:1, w wyniku czego otrzymano 2,5 g pożądanego produktu, 343-YW-278, wraz z odzyskanym związkiem 343-YW-276.
Do roztworu 343-YW-278 (2,50 g) w 100 ml heksanów, dodano katalizatora Lindlara (330 mg, katalityczna ilość) i chinoliny (50 ąl, katalityczna ilość). Po kilkukrotnym odgazowaniu pod próżnią i doprowadzaniu H2 mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru z balonu przez 3 h. Katalizator odsączono następnie i dodano świeżego katalizatora. Po odgazowaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Przesącze połączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 2,4 g pożądanego produktu, 343-YW-279.
PL 221 491 B1
Do roztworu 343-YW-279 (2,4 g) w 15 ml CH2CI2 dodano BzCl (0,9 ml), Et3N (2 ml) i DMAP (50 mg). Po 18 h dodano kolejną porcję 200 ąl BzCl. Łącznie po 24 h reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 10:1 i 6:1, w wyniku czego otrzymano 2,2 g żądanego estru.
Do roztworu estru z ostatniego etapu w 10 ml THF dodano stałego TBAF. Po 18 h, reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 10:1,6:1,4:1 i 2:1, w wyniku czego otrzymano 1,45 g alkoholu.
Do roztworu alkoholu z ostatniego etapu i PPh3 (1,3 g) w 20 ml toluenu dodano równocześnie DEAD (750 ąl) i MeI (250 ąl) w temperaturze pokojowej. Po 30 min mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 i otrzymano klarowny roztwór. Mieszaninę wlano następnie do pentanów w trakcie szybkiego mieszania. Wytrącony osad odsączono na wkładzie z celitu. Przesącz zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 10:1, 8:1, w wyniku czego 1 otrzymano 1,5 g pożądanego produktu, 343-YW-281. Otrzymano zadowalające widmo H NMR.
Wytwarzanie rozbudowanej pochodnej fenolu do syntezy analogu C14:
Jodek 2 (4,94 g, 8,2 mmola, 1,0 równ.) i selenek 3 (7,00 g, 12,3 mmola, 1,5 równ.) rozpuszczono w HMPA (10,0 ml) i THF (90 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano mieszadełkiem magnetycznym w -78°C i powoli dodano w ciągu 50 min LiHMDS (18,0 ml, 9,0 mmola, 1,1 równ., LiHMDS 0,5M w THF, szybkość dodawania 0,32 ml/min). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 h i 45 min w -78°C, reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI (200 ml), mieszaninę rozcieńczono H2O, dodano octanu etylu (500 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto H2O (2 x 300 ml), wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy olej oczyszczono na kolumnie SiO2 (krzemionka 230-400 Mesh). Produkty rozpuszczono w heksanie przed wprowadzeniem do kolumny. Elucja: 3%, potem 5% octan etylu/heksan. Żądany produkt 4 (5,43 g, 64% wydajności) wydzielono jak o lepki, brunatnawy olej.
Surowy substrat 4 (mieszaninę selenku 3 i sprężonego związku 4, <58,9 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (750 ml), ochłodzono do 0°C i dodano małymi porcjami MCPBA (Aldrich 57-86%, 43,5 g, >144 mmole, 2,4 równ.).
PL 221 491 B1
Przy pierwszych porcjach wystąpiła reakcja egzotermiczna, a pod koniec dodawania egzotermy nie zaobserwowano, Tmax wyniosła 4°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 min w 0°C, powoli! dodano (z uwagi na EGZOTERMĘ! trietyloaminy (50 ml, 357 mmoli, 6 równ.) Tmax=10°C. Po zaniku reakcji egzotermicznej mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano ją przez 60 min w tej temperaturze, dodano roztworu NaS2O3 (51,5 g) otrzymanego z użyciem nasyconego NaHCO3 i wody destylowanej. Warstwy rozdzielono; warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono, zatężono, dodano surowy produkt z poprzedniej próby w małej skali, oczyszczono na kolumnie SiO2 (1,25 kg krzemionki 230-400 Mesh z Silicycle). Surowy produkt wprowadzono na kolumnę jako zawiesinę otrzymaną z użyciem 3% octan etylu/heksan i krzemionki 230-400 Mesh. Elucja: 3% (8 L), 7,5% (8 L) i 10% (6 L) octan etylu/heksan. Żądany produkt 5 (16,3 g, 30% łączna wydajność z uwagi na sprzęganie selenku) stanowił lepki olej.
Substrat 5 rozpuszczono w THF (43 ml), dodano imidazolu«HCl buforowanego roztworem TBAF (60,5 ml, 60,5 mmola TBAF, równ. TBAF 1 M w THF i 45 mmoli imidazolu«HCl, 2,5 równ. imidazolu«HCl). Buforowany roztwór otrzymano w następujący sposób: imidazokHCl rozpuszczono w technicznym roztworze 1 M TBAF/THF, w wyniku czego otrzymano stężenie imidazolu«HCl 0,75 M. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 2 min w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono mianowany roztwór TBAF (76 ml, 76 mmoli, TBAF 1,0 M w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni olejowej w 50°C łącznie przez 88 h, ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano nasyconego NH4CI (300 ml) i Et2O (300 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano Et2O (3 x 150 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (3 x 100 ml), wysuszono Na2SO4, przesączono, zatężono do sucha, azeotropowano dwukrotnie z Et2O (2 x 100 ml) i otrzymano żądany związek 6, który zastosowano w postaci surowej w następnym etapie.
W trójszyjnej 5 L kolbie wyposażonej w chłodnicę i wkraplacz, umieszczono CH2CI2 (2 L), po czym dodano trietyloaminy (7,6 ml, 54,0 mmola, 3,0 równ.) i jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego (14,2 g, 54,0 mmola, 3,0 równ.). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wkroplono roztwór hydroksykwasu 6 w CH2CI2 (14,4 g w postaci surowego produktu w 230 ml CH2CI2). Wkraplanie trwało 3 h i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, sole odsączono i CH2CI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczo no w Et2O, przemyto mieszaninę 1:1 solanki i nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie Et2O. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono na kolumnie SiO2 (250 g krzemionki 230-400 Mesh z Silicycle). Surowy produkt rozpuszczono w CH2CI2 przed wprowadzeniem do kolumny. Elucja: 15%, 25%, 35% octan etylu/heksan. Pożądany makrocykl 7 (7 g), w dalszym ciągu nieznacznie zanieczyszczony, zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
PL 221 491 B1
Do roztworu związku 7 (7 g, <18 mmoli, 1,0 równ.) w THF (40 ml) w temperaturze pokojowej, wkroplono TBAF (85 ml, 85 mmoli, 4,7 równ., TBAF 1 M w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h, po czym reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI (250 ml) i Et2O (250 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano Et2O (2 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml), wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono na kolumnie SiO2 (75 g krzemionki 230-400 Mesh z Silicycle). Surowy produkt rozpuszczono w CH2CI2 (15-20 ml) przed wprowadzeniem do kolumny. Kolumnę przygotowano z użyciem 25% octanu etylu heksanu. Elucja: 25%, 35%, 50% octan etylu/heksan. Pożądany produkt 8 (5,10 g, 50% łącznej wydajności z 5) stanowiła biała piana.
Wytwarzanie związku pośredniego do serii modyfikacji C3-C4:
W trakcie mieszania do zawiesiny 2-deoksy-D-rybozy (100,8 g, 0,75 mola, dostępnego w handlu z CI) w EtOAc (800 ml), dodano 2-metoksypropenu (94 ml, 0,98 mola, 1,3 równ., Aldrich) i PPS (4,16 g, 17 mmoli, 2% molowe, Aldrich) w temperaturze pokojowej w atmosferze N2.
Mieszaninę mieszano energicznie przez 3 h.
Następnie nierozpuszczalną pozostałość (resztę M) odsączono i do przesączu dodano ETA (4,6 ml, 2 równ. względem PPS). Otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy 4 kg, heksan-EtOAc 9:1 do 1:1 jako eluent), w wyniku czego otrzymano 68 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju (52%).
LiAI 4, THFP°C c8Hi4O4 (FW 174.20) C8H16O4 (FW 176.21)
W trakcie mieszania do zawiesiny LiAlH4 (9,26 g, 0,244 mola, 1,25 równ., Wako) w THF (200 ml), ochłodzonej w łaźni z lodem/solanką, wkroplono M (68 g, 0,39 mola) w THF (600 ml+100 ml do przemycia) w atmosferze N2 (w ciągu około 1,5 h). Mieszaninę następnie mieszano dodatkowo przez 15 minut. Po przerwaniu reakcji przez ostrożne dodanie MeOH, kolejno dodano 9,26 ml wody, 9,26 ml 10% NaOH w wodzie i 27,78 ml wody i mieszaninę mieszano energicznie przez 1 h. Następnie nierozpuszczalny materiał odsączono na Celite i przemyto EtOAc (500 ml x 4), a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 62,23 g surowego produktu w postaci jasnożółtego oleju (90,5%).
PL 221 491 B1
W trakcie mieszania do zawiesiny NaH (8,09 g, 60% dyspersja w oleju, 202 mmole, 2,2 równ., Wako) w DMF (200 ml), ochłodzonej w łaźni z lodem/solanką, wkroplono (16,2 g, 91,9 mmola) w DMF (500 ml+100 ml do przemycia) w atmosferze N2. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 75 min. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono następnie do -55°C (temp. we wnętrzu)** i wkroplono PivCl (12,5 ml, 102 mmole, 1,1 równ., Cl) (w ciągu około 10 min). Po wkropleniu mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do -30°C.
Reakcję przerwano przez ostrożne dodanie nasyconego roztworu NH4CI w wodzie, po czym mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (1 L). Po ponownym wyekstrahowaniu warstwy wodnej EtOAc (500 ml), połączoną fazę organiczną przemyto wodą (0,6 L x 3), solanką (0,3 L) i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Po odsączeniu środka suszącego przesącz zatężono i pozostałość w postaci brunatnego oleju (25,43 g) oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (żel krzemionkowy 2,8 kg, heksan-EtOAc 2:1 do 1:1 jako eluent), w wyniku czego otrzymano 3,73 g mniej polarnego niepożądanego zabezpieczonego mono-olu, 531-YW-2-2 (16%) i 13,14 g polarnego pożądanego produktu, 531-YW-2-3 (55%), odpowiednio w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie jodku:
Do roztworu 531-YW-2-3 (9,5 g, 36,5 mmola) w 400 ml toluenu, dodano PPh3 (18,3 g, 62,1 mmola, 1,9 równ.). Następnie równocześnie dodano Mel (2,94 ml, 47 mmoli, 1,3 równ.) i DEAD (6,29 ml) za pomocą dwóch pomp strzykawkowych w ciągu 20 min. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 min, mieszaninę wlano do energicznie mieszanego roztworu pentanu. Substancję stałą rozpuszczono przez dodanie niewielkiej ilości CH2CI2 do pentanu. Wytrącony osad odsączono przez celit, wkład przemyto pentanem. Połączone przesącze zatężono. Surowy olej oczyszczono szybko na krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem mieszanin 20:1, 10:1,6:1 heksan/EtOAc. Otrzymano 11,6 g jodku 531-YW-3.
PL 221 491 B1
Sprzęganie:
Do roztworu jodku (531-YW-3, 11,6 g, 31,3 mmola) i selenku (509-HD-213, 24,5 g, 50,9 mmola, 1,6 równ.) w mieszanym rozpuszczalniku, THF i HMPA (130 ml, stosunek 10:1), roztwór LiHMDS (94 ml, 0,5M) dodano za pomocą pompy strzykawkowej w ciągu 1,5 h w -78°C, po 20 minutach w -78°C mieszaninę ogrzano do 0°C. Po ponownym ochłodzeniu do -10°C reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 10:1,6:1,4:1 i 2:1, w wyniku czego otrzymano 16,0 g.
Powyższy produkt (16 g) rozpuszczono w CH2CI2 (200 ml) i dodano MCPBA (16 g, 50,9 mmola, 1,6 równ., 55%) w 0°C. Po 15 min w 0°C dodano trietyloaminy (20 ml, nadmiar). Po 30 min reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem Na2S2O3. Po mieszaniu przez 20 minut mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem Na2S2O3, nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 20:1, 10:1, 3:1 i otrzymano 12,5 g żądanego produktu, 531-YW-4 (83% w 3 etapach).
Do roztworu steru (5,66 g, 10 mmoli) w EtOH (100 ml), dodano 50 ml 1N NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie wodą i wyekstrahowano EtOAc (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 4,42 g pożądanego produktu w postaci oleju (92%).
Do roztworu (COCl)2 (2,2 ml, 3 równ.) w 50 ml CH2CI2, dodano powoli DMSO w -78°C. Po 15 min w -78°C roztwór alkohol (4,1 g, 3,5 mmola) dodano do reakcji w -78°C. Po 30 min w tej temperaturze dodano ETA (10,7 ml, 9 równ.) dodano. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI, wyekstrahowano EtOAc (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono do sucha. Produkt zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
Aldehyd zastosowano jako ogólny związek pośredni do syntezy modyfikacji C3-C4 przez sprzęganie z odpowiednim acetylenem lub równoważnym związkiem.
Wytwarzanie acetylenów do modyfikacji C3-C4:
PL 221 491 B1
Do roztworu TMS-acetylenu (38,8 ml) w 1 L THF w -60°C, dodano n-BuLi (110 ml, 2,5 M). Mieszaninę reakcyjną ogrzano na krótko do 0°C, po czym ochłodzono ponownie do -60°C. Następnie powoli dodano BF3«Et2O (33,8 ml), a potem epoksydu (15 ml) za pomocą pompy strzykawkowej. Po mieszaniu w -60°C przez 1,5 h mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, reakcje przerwano nasyconym NH4CI, mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem mieszaniny 4:1 heksany/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 13,9 g pożądanego produktu w postaci oleju.
Alkohol poddano sililowaniu w zwykłych warunkach, z użyciem TBSCl i imidazolu w chlorku metylenu.
Mieszaninę TMS-acetylenu zabezpieczonego TBS (8,7 g) i K2CO3 (8 g) w metanolu (120 ml) mieszano przez 5 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem heksanów, w wyniku czego otrzymano 6,17 g bezbarwnego oleju (95%).
Następujące acetyleny otrzymano w sposób analogiczny do opisanego powyżej:
Wytwarzanie ER803064:
Acetylen (2,65 g, 12,5 mmola) rozpuszczono w 30 ml THF i ochłodzono do -78°C. Dodano n-BuLi (2,5 N, 6,24 ml) w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 10 min, po czym roztwór aldehydu (3,0 g, 6,24 mmola) w 30 ml THF dodano przez kaniulę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 min i stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano wodą i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymano 3,7 g 509-HD-108 w postaci bladożółtego oleju z 78% wydajnością.
509-HD-108 (3,4 g, 4,91 mmola) rozpuszczono w 200 ml heksanu. Dodano chinoliny (200 ąl) i katalizatora Lindlara (500 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C w atmosferze H2 z balonu, łącznie przez 18 h. Następnie katalizator odsączono. 509-HD-112 otrzymano z ilościową wydajnością w postaci bladożółtego oleju.
PL 221 491 B1
509-HD-112 (3,4 g, 4,9 mmola) rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Dodano odpowiednio trietyloaminy (1,71 ml, 9,8 mmola), chlorku benzoilu (1,14 ml, 12,2 mmola) i katalityczną ilość DAMP. Po mieszaniu przez 12 h dodano 0,1N roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując 509-HD-115 w postaci bezbarwnego oleju z 94% wydajnością.
509-HD-115 (3,7 g, 4,64 mmola) rozpuszczono w 50 ml THF. Dodano roztworu TBAF w THF (1 N, 25 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 24 h. Mieszaninę rozcieńczono Et2O i przemyto H2O. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-116 otrzymano jako bladożółtą pianę z 68% wydajnością.
Jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy (2,4 g, 9,5 mmola) i n-Bu3N (2,3 ml, 9,5 mmola) rozpuszczono w 180 ml dichlorometanu i ogrzano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Powoli dodano roztworu 509-HD-116 (1,85 g, 3,2 mmola) w 50 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 30 min. Przemyto ją kolejno 0,02 N kwasem chlorowodorowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-118 otrzymano jako bladożółtą pianę z 62% wydajnością.
509-HD-118 (1,22 g, 2,2 mola) rozpuszczono w 30 ml etanolu. Dodano roztworu wodorotlenku sodu (1N, 21,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono H2O, wyekstrahowano EtOAc. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 346 mg głównego pożądanego pojedynczego izomeru 509-HD-119B otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.
PL 221 491 B1
509-HD-119B (155 mg, 0,34 mmola) rozpuszczono w 9 ml dichlorometanu. Dodano sit molekularnych (4A, 360 mg) i PCC (360 mg, 1,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Po przepuszczeniu przez celit 509-HD-125 otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z ilościową wydajnością.
509-HD-125 rozpuszczono w 2,5 ml dichlorometanu. Następnie dodano kwasu fluorowodorowego (6N, 10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Mieszaninę rozcieńczono bardziej dichlorometanem, przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po oczyszczaniu na wkładzie z żelu krzemionkowego ER803064 otrzymano w postaci białej substancji stałej z 86% wydajnością.
ER805149 otrzymano w podobny sposób, wychodząc z odpowiedniego acetylenu.
Stosując podobną procedurę, jak w przypadku ER803064, N-metylokarbaminianu (7 mg, 0,013 mmola) przeprowadzono w NF2552 (3 mg, 0,0063 mmola, 50%).
Wytwarzanie związku pośredniego do połączenia C14-O-, z analogami C2-C4:
Znany związek 1 (0,22 g, 1,2 mmola) i K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmola) rozpuszczono w 12 ml DMF. Po dodaniu MPM-Cl (0,17 ml, 1,2 mmola) mieszaninę ogrzewano w 35°C przez 12 godzin. Surową mieszaninę zatężono i przesączono. Otrzymany produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. CH2CI2 zastosowano do odzyskania 445-ycs-252 (0,16 g, 0,53 mmola) z wkładu z żelu krzemionkowego z 44% wydajnością.
60% NaH w oleju mineralnym (16 mg, 0,40 mmola) dodano do 445-ycs-252 (36 mg, 0,12 mmola) w 2 ml DMF. Po dodaniu MOMCl (0,17 ąl, 0,22 mmola) mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. DMF odparowano pod wysoką próżnią, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto H2O. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
PL 221 491 B1
30% EtOAc w heksanach zastosowano do elucji 445-ycs-254 (40 mg, 0,12 mmola) z wkładu z żelu krzemionkowego w 97% wydajnością.
2,5 M n-BuLi w heksanach (13 ml, 33 mmole) wkroplono w trakcie mieszania do roztworu diizopropyloaminy (4,6 ml, 33 mmole) w 30 ml THF w -5°C. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym ochłodzono go do -78°C. Do zimnego LDA dodano powoli 445-ycs-254 (6,3 g, 18 mmoli) w 25 ml THF, tak aby utrzymać temperaturę we wnętrzu poniżej -78°C. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 45 minut, potem powoli dodano (PhSe)2 (5,2 g, 17 mmoli) w 25 ml THF, tak aby utrzymać temperaturę we wnętrzu poniżej -60°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut przed przerwaniem reakcji wodnym roztworem NH4CI w -78°C. EtOAc dodano do mieszaniny w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono. 5% EtOAc w toluenie zastosowano eluowania 445-ycs-268 (6,9 g, 14 mmoli) z kolumny z żelem krzemionkowym z 75% wydajnością.
2,5 N NaOH (18 ml, 46 mmoli) dodano do 445-ycs-268 (7,7 g, 15 mmoli) w 18 ml EtOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, po czym zakwaszono ją i wyekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano biały krystaliczny 445-ycs-272 (7,2 g, 15 mmoli) z 96% wydajnością.
DEAD (3,5 ml, 22 mmole) dodano do roztworu 445-ycs-272 (7,2 g, 15 mmoli), Ph3P (5,8 g, 22 mmole) i 2-TMS-etanolu (2,6 ml, 18 mmoli) w 200 ml toluenu w 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed przerwaniem reakcji wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 445-ycs-273 (8,2 g, 14 mmoli) z 95% wydajnością.
Zastosowano sposób podobny jak przy wytwarzaniu 554-RB-260.
PL 221 491 B1
LiHMDS w THF (2,8 ml, 2,8 mmola) wkroplono do zimnego (-78°C) roztworu 445-ycs-274 (1,4 g, 1,9 mmola) i 445-ycs-273 (1,7 g, 2,8 mmola) w 10 ml mieszaniny 10:1 THF-HMPA. Temperaturę we wnętrzu utrzymywano poniżej -70°C w trakcie dodawania. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 0,5 godziny przed przerwaniem reakcji wodnym roztworem NH4CI i mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 445-ycs-278 (1,9 g, 1,6 mmola) z 82% wydajnością.
m-CPBA (1,0 g, 4,2 mmola) dodano w trzech porcjach do zimnego (0°C) roztworu 445-ycs-278 (2,5 g, 2,1 mmola) w 30 ml CH2CI2. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym dodano Et3N (1,8 ml, 13 mmoli). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę reakcję przerwano wodnym roztworem Na2S2O3 i mieszaninę rozcieńczono wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 445-ycs-281 (1,6 g, 1,6 mmola) z 76% wydajnością.
Roztwór TBAF buforowanego 0,33 równoważnika molowego imidazolu«HCl (1,3 ml, 1,3 mmola) dodano do roztworu 445-ycs-281 (0,17 g, 0,17 mmola) w 2 ml THF. Mieszaninę mieszano w 50°C przez 12 godzin, po czym rozcieńczono ją Et2O i przemyto wodnym roztworem NH4CI. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy 445-ycs-295, który rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i wkroplono mieszaniny jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego (0,12 g, 0,48 mmola) i n-Bu3N (0,11 ml, 0,48 mmola) w 12 ml CH2CI2, utrzymywanej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godzin, po czym rozcieńczono ją Et2O i przemyto 0,05 N HCl, H2O i NaHCO3. Fazę
PL 221 491 B1 organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 445-ycs-299 (90 mg, 0,13 mmola) z 81% wydajnością dla 2 etapów.
p-TsOH«H2O (11 mg, 0,060 mmola) dodano w 2 porcjach do roztworu 445-ycs-299 (40 mg, 0,060 mmola) w 4,5 ml mieszaniny 2:1 MeOH-THF w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w 40°C przez 3 dni, po czym zatężono go i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 560-ycs-30 (15 mg, 0,032 mmola) z 53% wydajnością.
Katalityczna ilość p-TsOH«H2O (1 kryształ) dodano do roztworu 560-ycs-30 (13 mg, 0,028 mmola) i nadmiaru 2-metoksypropanu (2 krople) w 1 ml CH2Cl2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano NaHCO3 i mieszaninę przesączono. Roztwór zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 560-ycs-36 (11 mg, 0,022 mmola) z 79% wydajnością.
Wytwarzanie ER804104: 560-ycs-36 zastosowano jako rozbudowany związek pośredni do syntezy przykładowych analogów.
1N NaOH (2,0 ml, 2,0 mmola) dodano do roztworu 445-ycs-299 (43 mg, 0,064 mmola) w 3 ml mieszaniny 2:1 EtOH-THF w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w 40°C przez 12 godzin, po czym mieszaninę rozcieńczono Et2O i solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 445-ycs-311 (33 mg, 0,058 mmola) z 91% wydajnością.
PL 221 491 B1
PCC (38 mg, 0,17 mmola) dodano w trzech porcjach do mieszaniny 445-ycs-311 (33 mg, 0,058 mmola), sit molekularnych 4A (40 mg) i celitu (40 mg) w 2 ml CH2Cl2 w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono ją Et 2O i przesączono. Przesącz zatężono i przepuszczono przez krótki wkład żelu krzemionkowego (1:1 EtOAc-heksany), w wyniku czego otrzymano 560-ycs-9 (28 mg, 0,049 mmola) z 86% wydajnością.
560-ycs-9 odbezpieczono w sposób opisany w przypadku syntezy ER803064, w wyniku czego otrzymano ER804104.
Syntezę ER-804168 przeprowadzono tak samo, jak syntezę ER-803064 Synteza ER-805125:
Syntezę 507-XYLO-147 z 507-XYLO-111 przeprowadzono w taki sam sposób, jak syntezę ER-803064.
Do 507-XYLO-147 (1,43 g, 1,29 mmola) w mieszaninie rozpuszczalników THF/woda (5:1 obj., 60 ml) w temperaturze pokojowej dodano OXONE i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto 3 razy wodą. Warstwę organiczną wysuszono (siarczanem sodu), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 1,05 g (86%) żądanego produktu, 507-XYLO-148, co potwierdzono analizą NMR i MS (M+Na=972).
PL 221 491 B1
Syntezę 507-XYLO-154 z 507-XYLO-148 przeprowadzono w taki sam sposób, jak syntezę ER-803064.
Do 507-XYLO-154 (340 mg, 0,57 mmola) w mieszaninie rozpuszczalników THF/woda (4:1 obj.,
12,5 ml) w 0°C dodano N-tlenku N-metylomorfoliny (82,5 mg, 0,68 mmola), a następnie porcjami tetratlenku osmu w toluenie (0,1 M, 0,6 ml, 0,06 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 19 godzin. Reakcję przerwano nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu i mieszaninę rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu i wodą. Warstwy wodne wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i 3 razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodu), zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej TLC z elucją 10% m etanolem w chlorku metylenu i otrzymano 158 mg (44%) pożądanego produktu, 507-XYLO-165, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=649).
Do 507-XYLO-165 (120 mg, 0,197 mmola) dodano chlorku metylenu (5 ml), 2,2-dimetoksypropanu (0,2 ml, 1,63 mmola) i tosylanu pirydyniowego (12 mg, 0,048 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej TLC, w wyniku czego otrzymano 131 mg żądanego produktu, 507-XYLO-168, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=689).
Dalszą część syntezy ER-805125 z 507-XYLO-168 przeprowadzono w taki sam sposób, jak syntezę ER-803064.
Wytwarzanie ER-805216 i ER-805217:
PL 221 491 B1
Substancję wyjściową 507-XYLO-165 (42 mg, 0,066 mmola) azeotropowo z toluenem i wysuszono pod wysoką próżnią przez 1 godzinę. Następnie substancję wyjściową rozpuszczono w suchym chlorku metylenu (5 ml) i ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano kolidyny (20,3 ąl, 0,15 mmola), a następnie wkroplono roztwór bezwodnika metanosulfonylowego w chlorku metylenu (0,1 M, 0,69 ml, 0,069 mmola) w ciągu 5 minut. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1,5 godziny i w 4°C przez noc. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu i raz octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodu), zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej TLC z elucją 5% metanolem w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 36 mg (77%) żądanego produktu, 507-XYLO-178, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=727).
Do 507-XYLO-178 (36 mg, 0,05 mmola) dodano 2,0M amoniaku w metanolu (16 ml) i stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (3,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, azeotropowano z octanem etylu, metanolem i toluenem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt, 507-XYLO-192, zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
Do 507-XYLO-192 w chlorku metylenu (10 ml) w 0°C dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,51 mmola) i bezwodnika octowego (0,1 ml, 1,06 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę wlano do nadmiaru roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu oraz 3 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodu), zatężono i otrzymano surowy pożądany produkt, 507-XYLO-194, co potwierdzono metodą MS (M+Na=732). Surowy produkt zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji bez dalszego
Związek 507-XYLO-194 przeprowadzono w 507-XYLO-198 w taki sam sposób, jak syntezę ER-803064. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej TLC z użyciem 5% etanolu w octanie etylu, w wyniku czego otrzymano 13,6 mg (57% w 3 etapach) żądanego produktu, 507-XYLO-198, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=586).
PL 221 491 B1
Utlenianie 507-XYLO-198 chlorochromianem pirydyniowym przeprowadzono w taki sam sposób, jak w syntezie ER-803064. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej TLC z użyciem 8% etanolu w octanie etylu, w wyniku czego otrzymano 507-XYLO-204a i 507-XYLO-204b, co potwierdzono metodą NMR.
507-XYLO-204a przeprowadzono w ER-805216 w taki sam sposób, jak w syntezie ER-803064. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą preparatywnej TLC z użyciem 25% etanolu w octanie etylu otrzymano ER-805216, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=498).
507-XYLO-204b przeprowadzono w ER-805217 w taki sam sposób, jak w syntezie ER-803064. W wyniku oczyszczania produktu metodą preparatywnej TLC z elucją 25% etanolem w octanie etylu otrzymano ER-805217, którego budowę potwierdzono metodami NMR i MS (M+Na=500).
Wytwarzanie ER804401:
560-ycs-103
PL 221 491 B1
Sposób wytwarzania 560-ycs-86 był podobny do zastosowanego w przypadku 445-ycs-273. Sposób wytwarzania 560-ycs-88 był podobny do zastosowanego w przypadku 445-ycs-254. Sposób wytwarzania ER804401 z 560-ycs-88 był podobny do zastosowanego w syntezie
ER804104.
ER804504 otrzymano w podobny sposób jak ER804401 z 560-ycs-36 i n-butanolu.
Wytwarzanie ER804730:
ER804730 otrzymano w podobny sposób jak ER804104 z 560-ycs-171. Wytwarzanie ER805135:
2-Imidazolo-karboksyaldehyd (96 mg, 1,0 mmola) w 0,5 ml DMSO dodano do mieszaniny 560-ycs-183 (0,30 g, 0,50 mmola) i sit molekularnych 4A (0,30 g) w 5 ml CH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej po dodaniu AcOH (28 ąl, 0,50 mmola). Dodano stałego K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmola), celitu (0,5 g) i 10 ml Et2O i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono, po czym rozpuszczono go w 5 ml EtOH i poddano reakcji z NaBH4 w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę rozcieńczono solanką i EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 560-ycs-275 (0,27 g, 0,40 mmola) z 80% wydajnością. MS: 676 (M++1, 100%).
Przemianę 560-ycs-275 w 560-ycs-276 i 560-ycs-277 w 560-ycs-279 przeprowadzono w sposób podobny do wytwarzania ER804104.
Boc2O (0,27 g, 1,2 mmola) dodano do roztworu 560-ycs-276 (0,29 g, 0,50 mmola) i Et3N (0,21 ml,
1,5 mmola) w 5 ml CH2CI2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym zatężono ją i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano
560-ycs-277 (0,34 g, 0,44 mmola) z 88% wydajnością. MS: 794 (M++Na, 100%).
PL 221 491 B1
Roztwór 560-ycs-279 (0,22 g, 0,29 mmola) w 2 ml TFA i 2 ml CH2CI2 odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut, po czym zatężono go i pozostałość rozpuszczono w 2 ml CH3CN i 2 ml 1N HCl. Roztwór rozcieńczono mieszaniną 10:1 CHCl3-MeOH, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Fazę organiczną przemyto NaHCO3, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano ER-805135 (60 mg, 0,12 mmola) z 25% ogólną wydajnością dla 6 etapów.
Wytwarzanie wspólnego związku pośredniego z 4-węglowym łącznikiem przy C(14)
Chlorobutan-1-ol (15,5 g, 143 mmole) i DEAD (28,8 g, 165 mmoli) dodano równocześnie w ciągu 45 min do ochłodzonego (0°C łaźnia z lodem/wodą) roztworu difenolotoluidu (20,0 g, 110 mmoli) w THF (175 ml) i toluenie (700 ml) w atmosferze azotu. Następnie łaźnię z lodem/wodą usunięto i mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 2,5 h w zwykłych warunkach reakcji Mitsunobu, a następnie chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5-10% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-185 jako bezbarwną substancję stałą (15,66 g, 52%).
491-HAD-191
DBU (59,0 g, 388 mmoli) wkroplono do ochłodzonego (łaźnia z solą/lodem) roztworu 491-HAD-185 (14,4 g, 52,9 mmola) w DMF (200 ml w atmosferze azotu, a następnie dodano eteru chlorometylowo-metylowego (26,7 g, 332 mmole). Po mieszaniu przez 0,5 h dodano wody (200 ml) i fazę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty CH2CI2 wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalPL 221 491 B1 nik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-191 w postaci bezbarwnego oleju (13,9 g, 81%).
491-HAD-192
Do roztworu 491-HAD-191 w DMF (150 ml) dodano azydku sodu (8,64 g, 133 mmole) i zawiesinę ogrzewano w 80°C. Po mieszaniu przez 2 h dodano wody (200 ml) i CH2CI2 (150 ml). Fazę wodną wyekstrahowano kilka razy CH2CI2, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-192 w postaci bladożółtego oleju (12,9 g, 90%).
491-HAD-194
Diizopropyloamidek litu otrzymano w atmosferze azotu w zwykły sposób z diizopropyloaminy (12,8 ml, 91,5 mmola) i n-butylolitu w 5% HMPA/THF (150 ml) w kolbie z mieszadłem mechanicznym. Roztwór LDA ochłodzono do -78°C (łaźnia z suchym lodem/acetonem). Następnie dodano roztworu 491-HAD-192 w 5% HMPA/THF (35 ml). Po mieszaniu przez 20 minut dodano roztworu diselenku difenylu (12,4 g, 39,7 mmola) w 5% HMPA/THF (35 ml). Zaobserwowano niewielką ilość związku pośredniego i dodano więcej rozpuszczalnika (20 ml) w celu otrzymania jednorodnego roztworu. Po mieszaniu przez 2,5 h dodano wodnego roztworu NH4CI i fazę wodną wyekstrahowano kilka razy EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieznacznie zanieczyszczony 491-HAD-194 otrzymano jako żółty olej (3,95 g, 21%) po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20-100% heksany/CH2Cl2, 2% EtOAc/CH2Cl2).
491-HAD-196
Roztwór 491 -HAD-194 (3,94 g, 8,24 mmola) w etanolu (gatunek 200, 24,5 ml) i 2,5 N NaOH (16,5 ml, 41,3 mmola) ogrzewano w 60°C. Po mieszaniu przez 2 dni roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i heksanami, po czym warstwę wodną zakwaszono NaHSO3 i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 491-HAD-196 (3,71 g) w postaci bladożółtej substancji stałej. 491-HAD-196 nie oczyszczono i zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
491-HAD-200
W kolbie z wlotem azotu umieszczono 491-HAD-196 (3,70 g, 7,97 mmola), CH2CI2 (56 ml), DCC (6,58 g, 31,9 mmola), DMAP (97,3 mg, 0,797 mmola) i trietyloaminę (4,44 ml, 31,9 mmola). Po mieszaniu przez kilka minut dodano 2-(trimetylosililo)etanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 35°C przez 3 dni, a następnie dodatkowo mieszano przez 10-15 h w temperaturze pokojowej. Dodano toluenu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-200 (1,89 g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju.
491-HAD-230
Roztwór zawierający jodek 554-RB-260 (1,04 g, 1,72 mmola) i 491-HAD-200 (2,53 mmola) w 5% HMPA/THF (2,53 ml), w atmosferze azotu, ochłodzono do -78°C (łaźnia z suchym lodem/acetonem) i reaktor osłonięto od dostępu światła. 1M LiHMDS w THF (2,53 ml, 2,53 mmola) dodano w ciągu 75 min za pomocą pompy strzykawkowej. Po mieszaniu przez dodatkowe 40 min w -78°C dodano wodnego roztworu NH4CI i fazę wodną wyekstrahowano kilka razy EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 5-10-15% EtOAc/heksany) otrzymano nieznacznie zanieczyszczony (niewielka ilość 491-HAD-200) 491-HAD-230 (1,86 g) w postaci bezbarwnego oleju.
491-HAD-232
Roztwór 491-HAD-230 (1,89 g, 1,82 mmola) w CH2CI2 (26 ml) w atmosferze azotu, ochłodzono do 0°C (łaźnia lód/woda). Następnie w jednej porcji dodano m-CPBA (57% 1,65 g, 5,46 mmola). Po mieszaniu przez 1,5 h dodano trietyloaminy i łaźnię z lodem/wodą usunięto. Po mieszaniu przez d odatkową godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem/wodą i dodano roztworu zawierającego 10% obj. Na2S2O3 (wodny, nasycony)/NaHCO3 (wodny, nasycony). Fazę wodną wyekstrahowano kilka razy CH2CI2. Połączone ekstrakty CH2CI2 przemyto nasyconym NaHCO3, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej pozostałości (żel krzemionkowy, 15% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-232 w postaci bladożółtego oleju (0,96 g 63% dla 2 etapów).
PL 221 491 B1
491-HAD-235
Do roztworu 491-HAD-232 (0,96 g, 1,1 mmola) w THF (5 ml), w atmosferze azotu, dodano roztworu TBAF (1M/THF) (5,45 ml, 5,45 mmola), buforowanego imidazolem«HCl (0,14 g, 1,3 mmola) i roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 4 dni dodano więcej TBAF (1M w THF) (2,2 ml, 2,2 mmola) do kolby reakcyjnej i temperaturę podwyższono do 50°C. Po mieszaniu przez 15 h ogrzewanie przerwano, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI. Fazę wodną wyekstrahowano kilka razy EtOAc. Połączoną fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
491-HAD-237
Do roztworu zawierającego jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy (1,65 g, 6,47 mmola), CH2CI2 (80 ml) i tributyloaminę (1,54 ml, 6,47 mmola), ogrzewanego we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu, dodano roztworu surowego 491-HAD-235 w dichlorometanie (160 ml) w ciągu 3,5 h za pomocą pompy strzykawkowej. Po mieszaniu przez dodatkową godzinę ogrzewanie wyłączono i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono EtOAc i wodą. Fazę wodną wyekstrahowano kilka razy EtOAc i połączoną fazę organiczną przemyto kolejno 0,05 M HCl (3 x 85 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej pozostałości (żel krzemionkowy, 30% octan etylu) otrzymano 491-had-237 jako bladożółty żel (0,46 g, 65% dla 2 etapów).
OH
491-HAD-251
Roztwór 491-HAD-237 (71,4 mg, 0,110 mmola), trifenylofosfiny (86,5 mg, 0,330 mmola) w THF (2 ml) i wodzie (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez około 17 h roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość azeotropowano kilka razy z toluenem i zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji bez oczyszczania.
491-HAD-252
Do kolby zawierającej 491-HAD-254 (0,110 mmola) i sita molekularne (4A) w CH2CI2 dodano
2-imidazolokarboksyaldehydu (21,1 mg, 0,220 mmola) w gorącym DMSO (0,30 ml), a następnie kwasu octowego (6,3 ąl). Po mieszaniu przez 45 minut w temperaturze pokojowej dodano bezwodnego
PL 221 491 B1
K2CO3 (0,030 g). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie eterem dietylowym i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w metanolu, otrzymany roztwór ochłodzono w łaźni z lodem/wodą i dodano NaBH4 (0,020 g, 0,53 mmola). Po mieszaniu przez 20 minut dodano solanki i fazę wodną wyekstrahowano kilka razy EtOAc. Połączone ekstrakty EtOAc wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Surowej pozostałości nie oczyszczono i zastosowano ją bezpośrednio w następnej reakcji.
491-HAD-254
Roztwór zawierający 491-HAD-252 (0,110 mmola), 1 N NaOH (3,30 ml, 3,30 mmola), etanol (3,3 ml) i THF (1,6 ml) mieszano w 40-45°C. Po 16 h dodano wody, a następnie CH2CI2. Fazę wodną wyekstrahowano kilka razy CH2CI2 i połączone fazy organiczne wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Surowej pozostałości nie oczyszczono i zastosowano ją bezpośrednio w następnej reakcji.
491-HAD-256
Roztwór 491-HAD-254 (0,110 mmola), trietyloaminy (46,0 ąl, 0,330 mmola) i bezwodnika Boc (60,0 mg, 0,275 mmola) w CH2CI2 mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (stosowany gradient rozpuszczalników: 20% EtOAc/heksany, 30% EtOAc/heksany, 50% EtOAc/heksany, 75% EtOAc/heksany) otrzymano 491-HAD-256 jako bezbarwny żel (61,2 mg 70% dla 4 etapów).
491-HAD-260
Mieszaninę reakcyjną zawierającą 491-HAD-256 (59,1 mg, 0,0739 mmola), sita molekularne (4A, 47,8 mg), Celite (47,8 mg) i PCC (47,8 mg, 0,222 mmola) w CH2CI2 (1,70 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 h. Dodano trietyloaminy (30,8 ąl, 0,222 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 15 min. Dodano eteru dietylowego i mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Objętość przesączu zmniejszono i po chromatografii rzutowej (100% EtOAc) otrzymano nieznacznie zanieczyszczony 491 -HAD-260 w postaci bezbarwnego oleju (90,9 mg).
491-HAD-261
Do roztworu 491-HAD-260 w CH2CI2 (0,60 ml), w atmosferze azotu, dodano TFA. Po mieszaniu 30 min w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik i części lotne usunięto w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodano acetonitrylu (0,6 ml) i 1N HCl (0,60 ml, 0,60 mmola). Po mieszaniu 19 h w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem/wodą i dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Fazę wodnego roztworu wyekstrahowano kilka razy CHCI3, a potem raz mieszaniną 10% metanolu/CHCl3. Połączone ekstrakty CHCI3 wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej (MeOH: CH2CI2: 2M NH3/MeOH 5:95:1, 10:90:1, 15:85:1) otrzymano 491-HAD-261, ER805023 jako białawą substancję stałą (6,8 mg, 18% dla 3 etapów).
Wytwarzanie związku ER-804446 (C14-difluorometoksy)
Etap 1
557-MS-262 5S7-MS-I5I
Do roztworu związku 557-MS-262 (4,14 g, 6,69 mmola) w THF (40 ml) dodano 1M roztworu TBAF (6,69 ml; 6,69 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-151 (2,34 g, 92%).
Etap 2
PL 221 491 B1
Do energicznie mieszanego roztworu związku 557-MS-151 (520 mg, 1,36 mmola) w dioksanie (2 ml) w 55-60°C dodano podgrzanego (50°C) 40% wodnego roztworu NaOH (2 ml). Następnie strumień gazowego chlorodifluorometanu wprowadzano w sposób ciągły do mieszaniny reakcyjnej przez rurkę doprowadzającą gaz (której koniec umieszczono tuż pod powierzchnią mieszaniny reakcyjnej). Po 25 minutach mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-154 (329 mg, 56%).
Etap 3
Do roztworu 557-MS-154 (455 mg, 1,05 mmola) w etanolu (5 ml) dodano 40% wodnego roztworu NaOH (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą, potem przemyto eterem dietylowym. Fazę wodną zakwaszono (w trakcie chłodzenia) do pH3 przez wkroplenie wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. W wyniku ekstrakcji eterem dietylowym (x4), a następnie wysuszenia itd. otrzymano związek 557-MS-158 (384 mg, 88%).
Etap 4
Do roztworu związku 557-MS-158 (384 mg, 0,92 mmola) w eterze dietylowym (8 ml) dodano toluenu (2 ml), trifenylofosfiny (290 mg, 1,10 mmola) i 2-(trimetylosililo)etanolu (0,172 ml, 1,20 mmola), po czym mieszaninę ochłodzono do 0°C w atmosferze obojętnej. Wkroplono azydodikarboksylan dietylu (0,174 ml, 1,10 mmola) i mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-165 (410 mg, 86%).
Etap 5
Mieszaninę związku 557-MS-165 (410 mg, 0,79 mmola) i związku 554-RB-260 (523 mg, 0,72 mmola) rozpuszczono w THF (3,2 ml), dodano HMPA (0,6 ml), potem ochłodzono do -78°C w atmosferze obojętnej. Następnie wkroplono 0,5M roztwór LiHMDS w THF (1,73 ml, 0,864 mmola) w ciągu około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 40 minut, po czym ogrzano do 0°C. Surowy związek pośredni poddano obróbce w zwykły sposób, potem rozpuszczono w dichlorometanie (12 ml) i ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano około 55% roztwór m-CPBA (452 mg) w dichlorometanie (8 ml). Po 40 minut dodano trietyloaminy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-203 (552 mg, 80%).
PL 221 491 B1
Etap 6
Do roztworu związku 557-MS-203 (552 mg, 0,575 mmola) w THF (5,75 ml) dodano 1M roztworu TBAF w THF (11,5 ml, 11,5 mmola), po czym mieszaninę ogrzewano w 60°C przez około 3 godziny. W wyniku zwykłej obróbki otrzymano surowy związek 557-MS-205 (350 mg), który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 7
Roztwór surowego związku 557-MS-205 (przyjęto zawartość 0,32 mmola) w dichloroetanie (66 ml) dodano powoli do ogrzewanego roztworu (85°C) jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego (824 mg, 3,2 mmola) i tri-n-butyloaminy (0,768 ml, 3,2 mmola) w dichloroetanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 85°C przez 1 godzinę po zakończeniu dodawania, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej. W wyniku zwykłej obróbki i chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-212 (93 mg, 48% ze związku 557-MS-203).
Etap 8
Do roztworu związku 557-MS-212 (93 mg, 0,15 mmola) w THF (6 ml) i etanolu (12 ml) dodano 1M wodnego roztworu NaOH (2,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1,5 godzin, a następnie w 70°C przez 1 godzinę. W wyniku zwykłej obróbki otrzymano surowy związek 557-MS-214 (74 mg), który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 9
Do roztworu surowego związku 557-MS-214 (89 mg, 0,178 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano PCC (462 mg, 2,14 mmola) w obecności sproszkowanych sit molekularnych 4A (462 mg).
Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 120 minut w temperaturze pokojowej. W wyniku zalkalizowania nadmiarem trietyloaminy, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 557-MS-216 (53 mg, 60% ze związku 557-MS-212).
PL 221 491 B1
Etap 10
Do roztworu związku 557-MS-216 (53 mg, 0,106 mmola) w mieszaninie acetonitrylu (7 ml) i dichlorometanu (1,7 ml) dodano 48% wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego (1,7 ml). Po 35 minutach w temperaturze pokojowej, w wyniku zwykłej obróbki, a następnie oczyszczania chromatograficznego, otrzymano związek ER-804446 (40 mg, 91%) (m/z: 411,3 [M+1; 100%]).
Wytwarzanie związku ER-804387 (C14-trifluoroetoksy)
Etap 1
Do roztworu 557-MS-151 (1 g, 2,62 mmola) w acetonie (20 ml) dodano węglanu potasu (440 mg, 3,14 mmola) i trichlorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (880 mg, 3,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 2 godziny, po czym dodano kolejne porcje węglanu potasu (440 mg; 3,14 mmola) i trichlorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (880 mg, 3,14 mmola). Po kolejnych 2 godzinach w 70°C mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-161 (760 mg, 63%).
Etap 2
Do roztworu 557-MS-161 (760 mg, 1,64 mmola) w etanolu (5 ml) dodano 40% wodnego roztworu NaOH (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą, a następnie przemyto eterem dietylowym. Fazę wodną zakwaszono (w trakcie chłodzenia) do pH 3 przez wkroplenie stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. W wyniku ekstrakcji eterem dietylowym (x4), a następnie wysuszenia itd. otrzymano związek 557-MS-163 (648 mg, 88%).
Etap 3
PL 221 491 B1
Do roztworu związku 557-MS-163 (648 mg, 1,44 mmola) w eterze dietylowym (12 ml) dodano toluenu (3 ml), trifenylofosfiny (454 mg, 1,73 mmola) i 2-(trimetylosililo)etanolu (0,269 ml, 1,875 mmola), po czym mieszaninę ochłodzono do 0°C w atmosferze obojętnej. Wkroplono azydodikarboksylan dietylu (0,272 ml, 1,73 mmola) i mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej. Po 1,5 godzinie mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-167 (730 mg, 92%).
Etap 4
Mieszaninę związku 557-MS-167 (730 mg, 1,33 mmola) i związku 554-RB-260 (885 mg, 1,21 mmola) rozpuszczono w THF (9 ml), dodano HMPA (1 ml), po czym mieszaninę ochłodzono do -78°C w atmosferze obojętnej. Z kolei wkroplono 0,5M roztwór LiHMDS w THF (2,9 ml, 1,45 mmola) w ciągu około 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 35 minut, po czym ogrzano do 0°C. Surowe związki pośrednie poddano obróbce w zwykły sposób i częściowo oczyszczono chromatograficznie. Związek pośredni rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml) i ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano około 55% roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (612 mg) w dichlorometanie (10 ml). Po 30 minutach dodano trietyloaminy (1,37 ml) i w wyniku zwykłej obróbki, a następnie częściowego oczyszczania chromatograficznego otrzymano zanieczyszczony związek 557-MS-177 (950 mg), który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 5
Roztwór surowego związku 557-MS-177 (475 mg, przyjęto zawartość 0,479 mmola) w 1M roztworze TBAF w THF (9,58 ml; 9,58 mmola) ogrzewano w 50°C przez około 7 godzin. W wyniku zw ykłej obróbki otrzymano surowy związek 557-MS-179 (300 mg), który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 6
Roztwór surowego związku 557-MS-179 (przyjęto zawartość 0,153 mmola) w dichloroetanie (30 ml) dodano powoli do ogrzewanego roztworu (85°C) jodku 2-chloro-1-metylopirydyniowego (391 mg, 1,53 mmola) i tri-n-butyloaminy (0,365 ml, 1,53 mmola) w dichloroetanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 85°C przez 1 godzinę po zakończeniu dodawania, po czym ochłodzono do temper atury pokojowej. W wyniku zwykłej obróbki i chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 557-MS-183 (40 mg, 41% ze związku 557-MS-167).
PL 221 491 B1
Etap 7
Do roztworu związku 557-MS-183 (40 mg, 0,063 mmola) w THF (2,5 ml) i etanolu (5 ml) dodano 1M wodnego roztworu NaOH (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 3,5 godziny. W wyniku zwykłej obróbki otrzymano surowy związek 557-MS-191 (32 mg), który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 8
Do roztworu surowego związku 557-MS-191 (52 mg, 0,098 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano PCC (253 mg, 1,18 mmola) w obecności sproszkowanych sit molekularnych 4A (253 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. W wyniku zalkalizowania nadmiarem trietyloaminy, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 557-MS-194 (39,3 mg, 76% ze związku 557-MS-183).
Etap 9
Do roztworu związku 557-MS-194 (23 mg, 0,0435 mmola) w mieszaninie acetonitrylu (3,2 ml) i dichlorometanu (0,8 ml) dodano 48% wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego (0,8 ml). Po 35 minutach w temperaturze pokojowej w wyniku zwykłej obróbki, a następnie oczyszczania chromatograficznego, otrzymano związek ER-804387 (15,8 mg, 82%).
Wytwarzanie związku B2356 (C14-hydroksy) & związku B2359 (C14-OMOM):
Etap 1
453-MS-21
PL 221 491 B1
W trakcie energicznego mieszania do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu (3,95 g, 60% w oleju mineralnym; około 98,85 mmola) w suchym DMF (50 ml) dodano roztworu 2,4-dihydroksy-6-metylbenzoesanu metylu (6 g, 32,95 mmola) w suchym DMF (10 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym wkroplono chlorek metoksymetylu (5,26 ml, 69,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym poddano obróbce w zwykły sposób, w wyniku czego otrzymano związek 453-MS-21 (8,14 g, 91%).
Etap 2
Do roztworu diizopropyloaminy (3,14 ml, 22,4 mmola) w suchym THF (45 ml), w -20°C w atmosferze obojętnej, wkroplono 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanach (8,96 ml, 22,4 mmola). Mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do 0°C, mieszano przez 10 minut w 0°C, po czym ochłodzono do -78°C. Wkroplono roztwór związku 453-MS-21 (4,03 g, 14,9 mmola) w suchym THF (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym dodano roztworu diselenku difenylu (5,59 g, 17,9 mmola) w suchym THF (18 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 453-MS-108 (3,47 g, 54%).
Etap 3
Do roztworu związku 453-MS-108 (2,16 g, 5,08 mmola) w etanolu (20 ml) dodano NaOH w proszku (610 mg, 15,24 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (do objętości około 5 ml). Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Frakcję wodnego roztworu zakwaszono do pH3 przez powolne dodanie 1M wodnego roztworu HCl (około 16 ml), w trakcie chłodzenia. Kwaśny roztwór wyekstrahowano eterem dietylowym i ekstrakt przemyto natychmiast solanką (co najmniej 5 razy). Po wysuszeniu itd. otrzymano związek 453-MS-110 (2,016 g, 97%).
Etap 4
Do roztworu związku 453-MS-110 (2,016 g, 4,9 mmola) w eterze dietylowym (40 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, dodano toluenu (10 ml), trifenylofosfiny (1,41 g, 5,39 mmola) i 2-(trimetylosililo)etanolu (0,843 ml, 5,88 mmola). Następnie wkroplono azydodikarboksylan dietylu (0,849 ml, 5,39 mmola). Mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez około 16 godzin. W wyniku zwykłej obróbki, a następnie chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 453-MS-111 (2,24 g, 90%).
PL 221 491 B1
Etap 5
Mieszaninę związku 453-MS-111 (1,33 g, 2,6 mmola) i związku 343-YW-281 (866 mg, 1,46 mmola) rozpuszczono w 10% roztworze HMPA w THF (15 ml) i ochłodzono do -78°C w atmosferze obojętnej. Następnie wkroplono 1M roztwór LiHMDS w THF (2,19 ml, 2,19 mmola) w ciągu około 15 minut. Po kolejnych 45 minutach dodano więcej 1M roztworu LiHMDS w THF (0,438 ml, 0,438 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i surowy pośredni produkt poddano obróbce w zwykły sposób i częściowo oczyszczono chromatograficznie. Związek pośredni rozpuszczono następnie w dichlorometanie (14 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano około 55% roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (280 mg) w dichlorometanie (6 ml). Po 10 minutach dodano więcej 55% m-CPBA (28 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez kolejne 20 minut, po czym dodano trietyloaminy (1,22 ml) i przeprowadzono obróbkę w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 453-MS-77 (625 mg, 52%).
Etap 6
Do energicznie mieszanej dwufazowej mieszaniny związku 453-MS-77 (618 mg, 0,753 mmola), dichlorometanu (20 ml) i wody (10 ml) dodano DDQ (190 mg, 0,84 mmola). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 453-MS-82 jako mieszaninę 4 diastereoizomerów (381 mg, 72%).
Etap 7
Do roztworu związku 453-MS-82 (381 mg, 0,544 mmola) w THF (10 ml) dodano TBAF (284 mg, 1,09 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około 16 godzin. W wyniku zwykłej obróbki otrzymano związek 453-MS-84 (326 mg, ilościowo), jako mieszaninę 4 diastereoizomerów.
Etap 8
PL 221 491 B1
Do roztworu trifenylofosfiny (109 mg, 0,417 mmola) w suchym THF (6 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej, wkroplono azydodikarboksylan dietylu (66 ąl, 0,417 mmola) w ciągu około 30 s. Roztwór związku 453-MS-84 (167 mg, 0,278 mmola) w suchym THF (10 ml) wkroplono w ciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym dodano więcej trifenylofosfiny (36 mg, 0,137 mmola), a następnie więcej azydodikarboksylanu dietylu (22 ąl, 0,137 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 10 minut, po czym poddano obróbce w zwykły sposób. W wyniki częściowego chromatograficznego oczyszczania otrzymano związek 453-MS-91 (122 mg, 76%) jako mieszaninę 4 diastereoizomerów.
Etap 9
Do roztworu związku 453-MS-91 (70 mg, 0,12 mmola) w etapie (2,5 ml) dodano THF (1,25 ml) i 1M wodnego roztworu NaOH (0,6 ml, 0,6 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez około 6 dni. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano 2 frakcje częściowo rozdzielonych diastereoizomerów.
Frakcja A (mniej polarna): mieszanina 2 diastereoizomerów - związek 453-MS-101A (24 mg);
Frakcja B (bardziej polarna): mieszanina 2 diastereoizomerów - związek 453-MS-101B (25 mg);
(całkowita wydajność: 49 mg, 86%)
Etap 10
Do roztworu związku 453-MS-101B (25 mg, 52,3 ąmola) w dichlorometanie (1,5 ml) dodano PCC (135 mg, 0,627 mmola) w obecności sproszkowanych sit molekularnych 4A (135 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 40 minut w temperaturze pokojowej. W wyniku zalkalizowania nadmiarem trietyloaminy, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 453-MS-116 (14 mg, 63%).
Etap 11
PL 221 491 B1
Do roztworu związku 453-MS-116 (13 mg, 27,3 ąmola) w mieszaninie dioksanu (3 ml) i tlenku deuteru (3 ml) dodano Dowex® (50WX8-100, 200 mg) i mieszano w temperaturze pokojowej przez około 16 godzin. W wyniku zwykłej obróbki, a następnie oczyszczania metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymano związek B2356 (2,4 mg, 25%) [m/z: 349,3 (M+1, 60%), 161,0 (100%)] i związek B2358 (2 mg, 20%).
Wytwarzanie analogów C14-anilinowych: ER805940 i ER806201:
Wytwarzanie ER805940:
Tf2O (0,42 ml, 2,5 mmola) dodano do roztworu ER-805102 (0,95 g, 1,7 mmola) i Et3N (0,58 ml, 4,2 mmola) w 20 ml CH2CI2 w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 10 min, po czym dodano wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Warstwę organiczną zatężono i przepuszczono przez krótki wkład żelu krzemionkowego (20% EtOAc/Heks).
Otrzymany w ten sposób triflan dodano do Pd(OAc)2 (19 mg, 0,08 mmola), BINAP (64 mg, 0,10 mmola) i Cs2CO3 (0,66 g, 2,0 mmola) w suchej komorze. W atmosferze azotu dodano benzofenonoiminy (0,32 ml, 1,9 mmola) i 30 ml toluenu, po czym mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 14 h, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono.
Surowy produkt rozpuszczono w 8 ml MeOH i 5 ml THF, po czym dodano NaOAc (0,56 g, 6,8 mmola) i NH2OH«HCl (0,24 g, 3,4 mmola) w temperaturze pokojowej. Po 50 minutach dodano EtOAc i solanki. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym (30 EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymano krystaliczny 629-ys-190 (0,88 g, 1,6 mmola).
LiHMDS (1N w THF, 8,0 mmola) dodano powoli do roztworu 629-ys-190 (0,88 g, 1,6 mmola) w 16 ml THF w temperaturze od -55 do -50°C. Mieszaninę mieszano w -45°C przez 5 minut, po czym dodano BOC2O (0,38 ml, 1,8 mmola). Po mieszaniu w -40°C przez 30 minut dodano Mel (0,60 ml, 9,6 mmola). Po 10 min mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej na 2 h. Mieszaninę ponownie ochłodzono do -35°C, dodano 72 ml 1N NaOH i 48 ml EtOH. Mieszaninę następnie ogrzewano w 45°C przez 12 h, po czym rozcieńczono ją 100 ml wody i 150 ml CH2CI2. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 50 ml CH2CI2. Warstwę organiczną zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (30% EtOAc/Heksan), w wyniku czego otrzymano 629-ys-192 jako bezbarwny żel (0,58 g, 1,0 mmola).
PL 221 491 B1
Zawiesinę 629-ys-192 (0,40 g, 0,71 mmola), PCC (0,46 g, mmola), sit molekularnych 4A (0,50 g) i celitu (0,50 g) w 8 ml CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym dodano Et3N (0,29 ml, 2,1 mmola). Po 5 minutach dodano 30 ml Et2O i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono i przepuszczono przez krótki wkład z żelu krzemionkowego (75% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano bezbarwny krystaliczny 629-ys-198 (0,35 g, 0,63 mmola).
TFA (5% wody, 6 ml) dodano powoli do roztworu 629-ys-198 (0,35 g, 0,63 mmola) w CH2CI2 w -35°C. Mieszaninę mieszano w -20°C przez 1 h, po czym dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (pH ~ 8) i CH2CI2. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (75% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymano ER-805940 (124 mg, 0,33 mmola) z ogólną wydajnością 25% w 8 etapach.
Synteza ER806201:
1) Synteza triflanu:
531-YW-184
Do roztworu kwasu trihydroksybenzoesowego (120 g) w 350 ml acetonu dodano 500 ml TFA (kwasu trifluorooctowego) w 40°C w trakcie mieszania. Po 1 h w tej temperaturze dodano 300 ml TFAA (bezwodnika trifluorooctowego). Mieszaninę ogrzewano przez 3 dni. Mieszaninę przedestylowano pod centralną próżnią w 50°C w celu usunięcia rozpuszczalników. Surowy produkt rozcieńczono następnie 4 litrami CH2CI2, przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 85 g częściowo oczyszczonej substancji stałej. Substancję stałą przekrystalizowano z EtOH (1 g/2 ml), w wyniku czego otrzymano 20 g czystych kryształów. Ług macierzysty oczyszczono następnie na żelu krzemionkowym z użyciem CH2CI2 do 5% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 55 g dodatkowego produktu, 531-YW-184.
531-YW-184 531-YW-187
Do roztworu 531-YW-184 (50 g, 238 mmoli) w 156 ml pirydyny dodano Tf2O (100 ml, 595 mmoli, 2,5 równ.) w 0°C w ciągu 3 h. Mieszaninę ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, a potem przesączono. Substancję stałą na filtrze przemyto wodą, wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, 531-YW-187 (100 g).
PL 221 491 B1
531-YW-187 531-YW-194
Do mieszaniny ditriflanu, 531-YW-187 (45,35 g), BocNH2 (17,22 g), Pd2(dba)3 (4,38 g) i Pf-Bu3 (4,38 g) w 150 ml toluenu, dodano trietyloaminy (26,92 ml). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze obojętnej w 80°C przez 4 h. Surową mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono przez wkład z celitu. Przesącze zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem Heksanu/EtOAc, 9:1, 4:1, w wyniku czego otrzymano 28,3 g pożądanego produktu, 531-YW-194.
2) Synteza olefiny:
792-ANDI-114A otrzymano w sposób analogiczny, jak 554-RB-240, z odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, np. eter MPM zastąpiono eterem TBDPS.
Do roztworu 792-ANDI-114A (165,9 g, 265 mmoli) w 2,65 L heksanów, dodano chinoliny (2,65 ml) i katalizatora Lindlara (28,2 g, 13,3 mmola, 0,05 równ.). Mieszaninę odgazowano pod próżnią i z użyciem azotu (3x) i wodoru (3x). Następnie reakcję nastawiono w hydrogenatorze na przereagowanie 1
0,114 mola wodoru. Reakcję monitorowano metodami MS/ H NMR. Następnego dnia zawiesinę przesączono i ponownie dodano katalizator i doprowadzono wodór. Po 3 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Przesącze zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 104 g 772RB147B w postaci oleju.
Do roztworu 772RB147B (67,4 g, 107 mmoli) powoli dodano MPMCl (21,9 ml, 161 mmoli, 1,5 równ.) i 1M roztwór NaHMDS w THF (140 ml, 140 mmoli, 1,3 równ.) z użyciem pompy strzykawkowej w ciągu 2 h w 0°C. Po mieszaniu przez 1,5 h w 0°C reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI w 0°C i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3x). Ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 772RB162 ilościowo.
PL 221 491 B1
772RB162 (119,6 g, 160 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie 10% NaOH w metanolu (3,2 L, obj.) i 3,5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 45°C przez 48 h. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono 9 L CH2Cl2, przemyto wodą (2x), nasyconym roztworem NH4Cl i solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym 10%-25-35% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 772RB164 (78 g, 96% wydajności).
ΜΡΜΟ.
OH
ΜΡΜΟ,
772RB164
Swem
772RB169
Do roztworu (COCl)2 (25 ml, 295 mmoli, 2 rów.) w CH2Cl2 (870 ml) powoli dodano w -78°C DMSO (41,85 ml, 590 mmoli, 4 równ.). Po 30 minutach mieszano w tej temperaturze dodano roztworu 772RB164 (75 g, 147,4 mmola) w CH2Cl2 (160 ml) w ciągu 45 minut. Po mieszaniu w -78°C przez 45 minut dodano Et3N (82,2 ml, 590 mmoli, 4 równ.) w tej temperaturze. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę ogrzano do 0°C na 1,5 h. Reakcję przerwano 750 ml nasyconego roztworu NH4Cl i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3x). Ekstrakty wysuszono i zatężono. Surowy produkt przeprowadzono w zawiesinę w 2,5 L mieszaniny 1:1 EtOAc/heksany, przemyto wodą (3x) i solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt 772RB169 zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Do zawiesiny Ph3PCH3Br (115,8 ml, 324,3 mmola, 2,2 równ.) w mieszaninie THF (870 ml) i DMSO (433,6 ml) w 0°C dodano n-BuLi (184,3 ml, 1,6 M roztworu, 294,8 mmola, 2 równ.). Po mieszaniu przez 1 h dodano roztworu 772RB169 (74,7 g w 175 ml THF, 147,4 mmola) w 0°C. Po 30 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 2 h reakcję przerwano 1,1 L nasyconego roztworu NHCl4 i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3x). Ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem 5-10% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 66,5 g 772RB170 w postaci oleju (89% wydajności).
3) Sprzęganie triplanu z olefiną:
Do mieszaniny 772RB168 (2,5 g, 4,95 mmola) i triflanu (2,7 g, 6,4 mmola, 1,3 równ.) dodano Pd2(dba)3 (1,36 g, 1,48 mmola, 0,3 równ.) w suchej komorze. Po wyjęciu z suchej komory mieszaninę przeprowadzono w zawiesinę w 8,3 ml dioksanu i dodano N-Metylo-N-dicykloheksanoaminy (2,1 ml, 9,9 mmola, 2 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 12 h w trakcie energicznego mieszania. Po ochłodzeniu dodano 6 g celitu i mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu, który przemyto EtOAc. Przesącze zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, 10-20% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 3 g czystego 772RB172 (76% wydajności).
PL 221 491 B1
Do roztworu 772RB173 (46,3 g, 58,16 mmola) w DMPU (291 ml), LiHMDS (116 ml 1M roztworu w THF, 116,3 mmola, 2 równ.) dodano w 0°C. Po mieszaniu przez 40 minut w tej temperaturze dodano EtI (27,9 ml, 349 mmoli, 6 równ.). Po 5 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 3 h reakcję przerwano 1 L nasyconego roztworu NHCI4 w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną MTBE/heksany (1:1). Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, 15-20% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 40 g pożądanego produktu, 77RB175 (84% wydajności).
Do roztworu 772RB175 (48 g, 58,2 mmola) w 230 ml dodano roztworu TBAF (407 ml 1M roztworu, 407 mmoli, 7 równ.) i imidazolu«HCl (21,3 g, 203,9 mmola, 3,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 72 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano eterem (3x). Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, 20-30% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 31,4 g (76% wydajności).
Do roztworu 772RB177 (20,3 g, 28,6 g) w 3L THF powoli dodano 0,5M roztworu KHMDS (60 ml, 30 mmoli, 1,05 równ.) za pomocą pompy strzykawkowej w ciągu 120 minut. Po mieszaniu przez 5 minut reakcję przerwano 1,5 L nasyconego roztworu NH4CI. Mieszaninę wyekstrahowano eterem (3x). Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczo no na żelu krzemionkowym, 10-20%-50% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 14,2 g pożądanego produktu (76% wydajności).
Do roztworu 772RB178, 179 (19 g, 29,15 mmola) w DMF (194 ml) dodano imidazolu (4 g, 58,3 mmola, 2 równ.) i TBSCl (5,27 g, 35 mmoli, 1,2 równ.). Po mieszaniu przez noc reakcję przerwano
PL 221 491 B1 nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 22 g (99% wydajności) pożądanego produktu.
Do roztworu 772RB181 (22 g, 28,7 mmola) w mieszaninie CH2CI2 (230 ml) i H2O (57,4 ml) dodano DDQ (9,78 g, 43 mmole, 1,5 równ.) w 0°C. Po mieszaniu przez 2 h reakcję przerwano 1 L mieszaniny 1:1 nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 10% wodnego roztworu Na2S2O3. Mieszaninę wyekstrahowano 3 x 1 L eteru. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 18,1 g czystego produktu.
Do roztworu 772RB182 (18 g, 27,9 mmola) w 279 ml CH2CI2 dodano wysuszonych sit molekularnych 4A (18 g) i PCC (18 g). Po mieszaniu przez 90 minut reakcję przerwano Et3N (19,45 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu, po czym wkład przemyto 75% EtOAc w heksanach (900 ml). Przesącze zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym 10-15-20% EtOAc/heksany, w wyniku czego otrzymano 14,6 g (81%) czystego produktu.
W kolbie 2 L 772RB183 (8,5 g, 13,2 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (82,5 ml) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie powoli dodano (~30 min) roztworu 5%H2O/TFA (4,1/78,1 ml) i mieszaninę mieszano w 0°C przez 14,5 h. Reakcję monitorowano metodą TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 w 0°C. Reakcję przerwano roztworem NaHCO3 w wodzie (~1,2 równ. w stosunku do TFA). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wyekstrahowano 3 x CH2CI2, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii na Si-Gel, 50-60-75% EtOAc/heksan, otrzymano ER-806201: 4,8 g, 93% wydajnością.
Wytwarzanie serii C5-F-enonu:
Wytwarzanie ER803030:
PL 221 491 B1
MPMO'
496-SG-026B
MPMO^Z^^O
C12H160j
Dokładna masa: 208.11 Masacząst: 208.25 C, 69.21; H, 7.74; 0,23.05
496-SG-026B
C16H21FO4
Dokładna masa: 296.14 Masa cząst: 296.33 C, 64.85; H, 7.14; F, 6.41; O, 21.60
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu estru trietylowego kwasu 2-fluoro-2-fosfonooctowego (8 g, 33,3 mmola) w DMF (2,7 ml) w 0°C dodano wodorku sodu (0,8 g, 33,3 mmola). Po 1 godzinie mieszania w 0°C dodano roztworu aldehydu (3,47 g, 16,65 mmola) w THF (14 ml). Po 2,5 godzinach mieszania w 0°C, dodano nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem n-heksan/octan etylu: (20/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-026B (3,58 g, 72% wydajności).
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-026B (3,58 g, 12,1 mmola) w dichlorometanie (136 ml) w 0°C dodano DIBAL-H (1M roztwór w dichlorometanie, 30,2 ml, 30,2 mmola). Po 0,5 godzinie mieszania w 0°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do 0°C i dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (5,4 ml). Po mieszaniu przez 15 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę przesączono i substancję stałą przemyto eterem. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-027B (2,68 g, 87% wydajności).
PL 221 491 B1
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-027B (2,68 g, 10,55 mmola) w dichlorometanie (53,2 ml), ochłodzonego do 0°C (lód/woda, termometr zewnętrzny) dodano DMSO (2,6 ml, 36,94 mmola), a następnie P2O5 (5,24 g, 36,94 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano trietyloaminy (7,4 ml, 52,72 mmola). Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-028B (2,66 g).
Ctl-feO
Dokładna masa:;: 70.04 Masa cząst.: 70.09
C, 68.54; H, 8.63; O, 22.83
496-SGO22B
02oH240Si
Dokładna masa: 308 16 Masa cząst: 308 49
C, 77.87; H, 7.84; O, 5.19; Si, 9.10
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 3-butyn-1-olu (3,0 g, 42,8 mmola) i imidazolu (14,6 g, 214 mmoli) w dichlorometanie (113 ml) w temperaturze pokojowej dodano chlorku t-butylodifenylosililu (11,7 ml). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (2/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-022B (13,7 g).
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-022B (6,5 g, 21,8 mmola) w THF (208 ml) w -78°C dodano n-BuLi (2,5 M w heksanie, 8,4 ml, 21,1 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w -78°C roztwór 496-SG-028B (2,66 g, 10,55 mmola) w THF (128 ml) dodano w -78°C. Po mieszaniu przez 15 minut w -78°C, reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (5/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-029B (4,27 g, 70%).
MPMO
MPMO' TBDPSO. _
496-SG-30A
406-SG-29B
CsJH4;PO4Si Dokładna masa:560.28 Masa cząst.: 560.77 C, 72.82; H.7.37; F, 3.39;0,11.41; Si, 5.01
496-SG-30A c34H4^O4si Dokładna masa: 562 a Masa cząst: 562.79 C, 72.56; H, 7.70; F, 3.38; 0,1137; Si. 4.99
PL 221 491 B1
Roztwór 496-SG-29B (4,27 g, 7,61 mmola) i chinoliny (0,033 ml) w heksanach z katalityczną ilością katalizatora Lindlara mieszano mieszadełkiem magnetycznym przez 1 h w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, w wyniku czego otrzymano 496-SG-30A (4,28 g). Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-030A (4,28 g, 7,61 mmola), trietyloaminy (2,7 ml, 19,3 mmola) i katalitycznej ilości DMAP w dichlorometanie (267 ml) w temperaturze pokojowej, dodano chlorku benzoilu (1,8 ml, 15,22 mmola). Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (9/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-031B (5,0 g, 98%).
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-031B (3,79 g, 5,68 mmola) w acetonie (57 ml) w temperaturze pokojowej dodano NMO (1,33 g, 11,36 mmola) i wody (2,9 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano roztworu (0,1 M w toluenie) tetratlenku osmu. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerwano tiosiarczanem sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę rozcieńczono następnie wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-042B (1,5 g, 39%).
496-SG-043B
C41H49FO7SI Dokładna masa; 700.32
Masa cząsL:; 700.91
C, 70.26; H, 7.05; F, 2.71; O, 15.98; Si, 4.01
496-SG-043B
C44H53FO7S1
Dokładna masa;740.35 Masa cząst.; 740.97
C. 71.32; H, 7.21; F,2.56; O, 15.11; Si, 3.79
PL 221 491 B1
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-042B (2,16 g, 3,08 mmola)
2,2-dimetoksypropanu (1,93 ml, 15,4 mmola) w mieszaninie 2/1 aceton/dichlorometan (32 ml) w temperaturze pokojowej, dodano kwasu kamforosulfonowego (0,8 g, 3,4 mmola). Po mieszaniu przez godziny w temperaturze pokojowej reakcję przerwano wodorowęglanem sodu i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: (5/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-043B (2,13 g, 93%).
496SG-45A
MPMO TBDPSO^ „
MPMO
HO.
496-SG-043B
C^efOzSi Dokładna masa: 740.35 Masa cząst.: 740.07
C, 71.32; H, 7.21; F. 2.56; 0.15.11: Si. 3.79
496-SG-045A
C28H35FO7
Dokładna masa: 502.24 Masa cząst.: 502 57 C. 66.92 H, 7.02; F, 3.78; 0,22.28
Do mieszanego mieszadełkiem magnetycznym roztworu 496-SG-043B (2,14 g, 2,89 mmola) w THF (52 ml) w 0°C, dodano 1 M roztworu TRAF w THF buforowanym 0,5 równoważnika chlorowodorku imidazolu (7,2 ml, 7,2 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, w wyniku czego otrzymano 496SG-45A (1,39 g). Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
496-SG-046B
496-SG-045A
O28H35FO7
Dokładna masa: 502.24 Masa cząst.:: 502.57 C, 6692, H, 7.02; F, 3.78; O, 22.28
496-SG-046B
CyaHwFlOe
Dokładna masa: 612.14 Masa cząst.:: 612.47
C, 54.91; H, 5.60: F. 3.10; 1,20.72; O, 15.67
Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy 343-YW-281, 496-SG-045A (1,4 g, 2,79 mmola) poddano reakcji z trifenylofosfiną (1,24 g, 4,74 mmola), DEAD (0,465 ml, 2,93 mmola) i jodkiem metylu (0,225 ml, 3,63 mmola) w toluenie (46,5 ml). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu (5/1, potem 3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-046B (1,46 g, 85% wydajności).
496-SG-048B
MOMO O'
496-SG-046B _ C28H34FIO6
Dokładna masa: 612.14 Masa cząst.: 812.47
C, 54.91; H, 5.60;F, 3.10; I, 20.72 ;0,15.67
496-SG-048B
C5cHe3FOnSeSi Dokładna masa: 966.33 Masa cząst.: 966,07
C, 62.16; H,6.57;F, 1.97:0,18.22 Se, 8.17; Si,2.91
PL 221 491 B1
Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy ER-803027 (etap 447-JCH-273B), 496-SG-046B (1,46 g, 2,38 mmola) poddano reakcji ze związkiem pośrednim 509-HD-213 (178 g, 3,00 mmola) i LiHMDS (1M roztwór w THF, 3,6 ml, 3,6 mmola) w mieszaninie 10/1 THF/HMPA (17,3 ml), w wyniku czego otrzymano po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu: 496-SG-048A. Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy 447-JCH-275B, 496-SG-048A poddano reakcji z MCPBA (0,75 g, 2,38 mmola) i trietyloaminą (2 ml, 14,3 mmola). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu (5/1, potem 3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-048B (1,38 g, 72% wydajności).
496-SG-48B (1,28 g, 1,58 mmola) poddano reakcji z DDQ (0,43 g, 1,89 mmola) w mieszaninie 2/1 dichlorometan/woda (68 ml). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją układem heksany/octan etylu (5/1, potem 3/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-052B (0,88 g, 81% wydajności).
MOWO O'
MOMO
496-SG-052B
C3^4/OldSi Dokładna masa: 688.31 Masa cząst.; 688 85
C, 62.77; H, 7.17; F, 2.76; O, 2323; Si. 4.08
496-SG-053A
C31H37FO10
Dokładna masa: 588.24 Masa cząst.: 588.62 C, 63.26; H, 6.34; F. 3.23; O, 27.18
Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy ER-803064 (etap 509-HD-116), 496-SG-052B (0,88 g, 1,28 mmola) poddano reakcji z TBAF (1,0 g, 3,82 mmola) w THF (2,4 ml), w wyniku czego otrzymano 496-SG-053A (0,74 g). Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
PL 221 491 B1
496-SG-053A (0,20 g, 0,34 mmola) poddano reakcji z trifenylofosfiną (0,107 g, 0,408 mmola) i DEAD (0,064 ml, 0,408 mmola) w THF (90 ml). Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym z elucją układem n-heksan/octan etylu: (2/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-058B (0,12 g, 62% wydajności).
C31H3SFO9
Dokładna masa: 570.23 Masa cząst.: 570.60
C, 6525; H. 6.18; F, 3.33; O, 25.24
496-SG-057C
C24H31FOe
Dokładna masa: 466.20 Masa cząsi,: 466.50
C, 61.79; H. 6.70; F, 4.07; O, 27.44
Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy ER-803064, 496-SG-058B (0,048 g, 0,084 mmola) poddano reakcji z wodorotlenkiem sodu (1M roztwór, 0,42 ml, 0,42 mmola) w mieszaninie 2/1 etanol/THF (1 ml). Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (TLC) z elucją układem heksany/octan etylu: (1/1), w wyniku czego otrzymano 496-SG-057A (0,011 g), 496-SG-057B (0,013 g), 496-SG-057C (0,01 g).
496-SG-061B
496-SG-061C
MOMO O
MOMO
496-SG-061A,
496-SG-057A,8,C
C24H31FOe
Dokładna masa; 466.20 Masa cząst.: 466.50 C, 61.79 H, 6.70; F, 4.07; O, 27.44
496-SG-061A,B,C
C24H29FO3
Dokładna masa: 464.18 Masa cząst.: 464.48 O, 6206; H, 629; F, 4.09; O, 27.56
496-SG-057A (0,01 g, 0,021 mmola), 496-SG-057B (0,012 g, 0,026 mmola), 496-SG-057C (0,0095 g, 0,02 mmola) osobno poddano reakcji z odczynnikiem Dess-Martina: (0,055 g, 0,129 mmola), (0,065 g, 0,154 mmola), (0,052 g, 0,122 mmola) i węglanem sodu (0,027 g), (0,032 g), (0,026 g) w dichlorometanie (1,5 ml), (1,8 ml), (1,4 ml). Po obróbce każdą mieszaninę reakcyjną oczyszczono na żelu krzemionkowym (TLC) z elucją układem heksany/octan etylu: (2/1), w wyniku czego otrzymano odpowiednio 496-SG-061A (0,009 g), 496-SG-061B (0,006 g) i 496-SG-061C (0,011 g).
496-SG-067A/ ER-803029, 496-SG-067B/ ER-803026, 496-SG-067C/ ER-803030.
496-SG-061 A,B,C C24H29FO8
Dokładna masa; 464.18 Masa cząst.: 464.46
C, 62,06; H, 6.29; F, 4.09 O, 27.56
496-SG-067A.B.C
C19H21FO7
Dokładna masa; 380.13 Masa cząst.: 380.36
C, 60.00; H, 5.56; F, 4.99; O, 29.44
Sposobem analogicznym do opisanego w przypadku syntezy ER-803064 (końcowy etap), 496-SG-061A (0,007 g, 0,016 mmola), 496-SG-061B (0,004 g, 0,009 mmola) i 496-SG-061C (0,013 g,
027 mmola) osobno poddano reakcji z 48% HF: (0,37 ml), (0,21 ml), (0,63 ml) w acetonitrylu/dichlorometanie (4/1): (1,9 ml), (1,0 ml), (3 ml). Po obróbce każdą mieszaninę reakcyjną oczyszczono na żelu krzemionkowym (TLC) z elucją układem heksany/octan etylu: (2/1), w wyniku czego
PL 221 491 B1 otrzymano odpowiednio 496-SG-067A/ ER-803029 (0,006 g), 496-SG-067B/ ER-803026 (0,002 g) i 496-SG-067C/ ER-803030 (0,006 g).
Do roztworu (EtO)2POCHFCO2Et (5,6 ml) w mieszaninie THF i DMF (100 i 25 ml) dodano NaH (1,2 g) w 0°C. Po mieszaniu w 0°C przez 1 h mieszaninę ochłodzono do -40°C w łaźni suchy lód/aceton. Wkroplono roztwór aldehydu (3,5 g) w THF (20 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, 15:1 Heksany:EtOAc, w wyniku czego otrzymano 3,5 g pożądanego produktu, 531-yw-11, o zadowalającym widmie H NMR. Stosu1 nek cis:trans dwóch izomerów wynosił 12:1, na podstawie H NMR.
531-YW-11
531-YW-12
Do roztworu estru 531-YW-11, (3,5 g) w eterze (300 ml) dodano roztworu DIBAL-H (15 ml) w 0°C. Po 1 h w 0°C reakcję przerwano 4 ml MeOH i 15 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO4. Po mieszaniu przez 5 h w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez wkład z celitu i wkład przemyto eterem (2x). Połączone przesącze zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 3,5 g surowego produktu, 531-YW-12.
Do roztworu alkoholu (5,6 g) i MPMOTCI (24 g) w 120 ml Et2O w ciągu 4 h dodano roztworu TfOH (20 ml, 0,3 ml rozpuszczono w 25 ml Et2O). Reakcję przerwano następnie nasyconym roztworem NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano Et2O (2x). Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surową substancję stałą przeprowadzono w zawiesinę w pentanach. Wytrącony osad odsączono. Przesącze zatężono, w wyniku czego otrzymano 15 g surowego produktu. Oczyszczono go na żelu krzemionkowym z układem 8:1, Heksany/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 12,7 g żądanego produktu, 531-YW-14.
PL 221 491 B1
Do roztworu (COCl)2 (5 ml) w 250 ml CH2CI2 dodano DMSO (10 ml) w -78°C. Po 15 minutach w -78°C roztwór 531-YW-12 (3,8 g) w 50 ml CH2CI2 dodano w tej temperaturze. Po 30 minutach w -78°C dodano Et3N (15 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Surowy produkt przepuszczono przez krótki wkład z żelu krzemionkowego z użyciem mieszaniny heksany/EtOAc, 8:1, w wyniku czego otrzymano 4,1 g nieznacznie zanieczyszczonego produktu.
Do roztworu acetylenu 531-YW-14 (3,56 g, 18,7 mmola, 1 równ.) w 200 ml THF w -78°C dodano roztworu n-BuLi (12,9 ml, 20,58, 1,1 równ., 1,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C na 5 min (temperatura we wnętrzu), po czym ponownie ochłodzono ją do -78°C. Dodano roztworu aldehydu 531-YW-12 (9,8 mmola, 0,5 równ.) w 50 ml THF. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do 0°C w ciągu 1 h. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NH4CI i oczyszczono w sposób opisany powyżej, w wyniku czego otrzymano pożądany acetylenowy alkohol, 531-YW-15.
Substancję wyjściową (531-YW-15, 5,7 g, 10,2 mmola) rozpuszczono w 200 ml heksanów. Dodano chinoliny (500 ąl) i katalizatora Lindlara (1,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze H2 z balonu przez 1 h. Następnie katalizator odsączono. Otrzymano ilościowo 509-HD-134 w postaci bezbarwnego oleju.
509-HD-134 509-HD-135
509-HD-134 (5,7 g, 10,2 mmola) rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Dodano kolejno trietyloaminy (3,5 ml, 25,5 mmola), chlorku benzoilu (2,4 ml, 20,4 mmola) i katalityczną ilość DAMP. Po mieszaniu przez 1 h dodano 0,1N roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując 509-HD-135 w postaci bezbarwnego oleju z 77% wydajności.
509-HD-135 (5,2 g, 7,64 mmola) rozpuszczono w acetonie i wodzie (1:0,05) w 0°C. Dodano N-tlenku 4-metylomorfoliny (1,8 g, 15,28 mmola) i roztworu tetratlenku osmu (0,1M, 7,6 ml) w toluenie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Reakcję przerwano 10% tiosiarczanu sodu w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstr ahowano octanem etylu. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-138 otrzymano z 93% wydajności.
PL 221 491 B1
509-HD-138 (5,1 g, 7,13 mmola) rozpuszczono w 80 ml dichlorometanu. Dodano 2-metoksypropenu (1,4 ml, 14,26 mmola) i katalityczną ilość p-toluenosulfonianu pirydyniowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 minut reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-139 otrzymano z 90% wydajności.
509-HD-139 (2,55 g, 3,38 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 15 ml wody. Dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu (844 mg, 3,72 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-140 otrzymano jako białą pianę z 98% wydajności.
509-HD-140 509-HD-141
509-HD-140 (1,86 g, 2,93 mmola) rozpuszczono w 30 ml toluenu w temperaturze pokojowej. Dodano trifenylofosfiny (1,31 g, 4,98 mmola), a następnie jodku metylu (236 ąl, 3,80 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (508 ąl, 3,22 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut mieszaninę reakcyjną roztarto z toluenem. Po oczyszczaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym, 509-HD-141 otrzymano w postaci bezbarwnego oleju z 96% wydajności.
Pomiar działania związków na transkrypcję TNF-α i β-aktyny PLAP (łożyskowej alkalicznej fosfatazy).
NF-kB jest krytycznym czynnikiem jądrowym odgrywającym rolę w regulacji różnych genów uczestniczących w odpowiedziach odpornościowych i zapalnych, (patrz Ghosh i inni, Annu Rev Immunol. 1998, 16, 225). Zostało potwierdzone, że transkrypcja genu TNFa jest regulowana przez uaktywnienie NF-kB (patrz Drouet i inni, J. Immunol. 1991, 147, 1694); z tego względu próbę z transkrypcją TNFa-PLAP zastosowano do oceny działania badanych związków na uaktywnienie NF-kB.
Plazmid TNFa-PLAP (promotor TNFa-+ 5'-UTR (1,4 kb) + PLAP + SV40 poliA + PGK-neo, Goto i inni, Mol. Pharmacol. 1996, 49, 860) skonstruowano z nieznaczną modyfikacją, zgodnie z którą TNFa-3'-UTR (772 pz) wstawiono pomiędzy PLAP i SV40 poliA (promotor TNFa + 5'-UTR (1,4 kb) + PLAP + TNFa- 3'-UTR + SV40 poliA + PGKneo). Następnie założono hodowlę komórek THP-1-33 na drodze trwałej transfekcji zmodyfikowanego plazmidu TNFa-PLAP w komórkach THP-1 (ludzkiej ostrej białaczki monocytowej). Aby równocześnie ocenić niespecyficzne działanie badanych związków na transkrypcję założono również hodowle komórek B164 przez trwałą transfekcję plazmidu β-aktynaPL 221 491 B1
PLAP (promotor β-aktyny (4,3 pz) + PLAP + SV40 poliA + PGKneo) w komórkach THP-1. Komórki THP-1-33 (TNFa-PLAP) wytwarzają aktywność PLAP w wyniku stymulacji LPS; natomiast komórki B164 (β-aktyna-PLAP) trwale wytwarzają aktywność PLAP bez bodźców.
Komórki THP-1-33 i komórki B164 utrzymywano w RPMI1640 zawierającym 10% zdezaktywowanej cieplnie wolnej od endotoksyn płodowej surowicy bydlęcej (FBS) i G418 (1 mg/ml). Komórki te wysiano w gęstości 1,0 x 104 komórek/studzienkę na 96-studzienkowej płytce, a następnie hodowano je w obecności lub bez badanych związków przez 30 minut, po czym przeprowadzano stymulację 100 ng/ml lipopolisacharydu (E.coli 0127:B08 lub 011:B4). Po hodowaniu przez 40-48 h, zbierano supernatant hodowli i oznaczano aktywność fosfatazy alkalicznej w supernatancie.
Aktywność fosfatazy alkalicznej oznaczano ilościowo przez zastosowanie substratu chemiluminescencyjnego, 4-metoksy-4-(3-fosforanofenylo)spiro[1,2-dioksetano-3,2'-adamantanu]. W celu zdezaktywowania niespecyficznej tkankowo fosfatazy alkalicznej pochodzącej głównie z FBS, próbki ogrzewano w 65°C przez 30 minut przed próbą chemiluminescencyjną. Porcje po 10 pl supernatantu hodowli mieszano z 50 pl buforu próby (0,28 M Na2CO3-NaHCO3, pH 10,0, zawierającego 8 mM MgSO4) w 96-studzienkowej płytce Microlite™ (nieprzezroczystej), po czym dodawano 50 pl chemiluminescencyjnego substratu i całość mieszano. Po inkubacji przez 60 minut w temperaturze pokojowej mierzono chemiluminescencję w stanie ustalonym z użyciem luminometru mikropłytkowego.
Aktywność PLAP w każdej próbce obliczono w sposób następujący:
TNFa-PLAP % kontroli = (A-B) x 100/(C-B) β-aktyna-PLAP % kontroli = (A) x 100/(C)
A: chemiluminescencja próbki hodowanej z badanym lekiem i stymulowanej LPS
B: chemiluminescencja ślepej próby - niestymulowanej próbki
C: chemiluminescencja kontrolna próbki hodowanej z LPS
Wartość IC50 dla każdego badanego związku obliczono z krzywej odpowiedzi hamującej na dawkę.

Claims (40)

1. Związek o wzorze:
lub jego dopuszczalna sól;
gdzie R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
n oznacza 1;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
PL 221 491 B1
12R13,
R oznacza OR12, NR R lub gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R9 oznacza NR12R13, i związek ma wzór:
gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-6-alkil.
3. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 3 o wzorze:
PL 221 491 B1
5. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Związek według zastrz. 5 o wzorze:
7. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
100
PL 221 491 B1
10. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
11. Związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sol.
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; gdzie R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
PL 221 491 B1
101 n oznacza 1;
R7 oznacza atom wodoru; R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza OR12, NR12R13, lub gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera związek, w którym R9 oznacza NR12R13, a związek określony jest wzorem:
gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-6-alkil.
15. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
16. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
102
PL 221 491 B1
17. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
18. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
19. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczaną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
20. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 221 491 B1
103
21. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
22. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
23. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
24. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
104
PL 221 491 B1
25. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; gdzie R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil;
R2 oznacza metyl, a R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza hydroksyl;
n oznacza 1;
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza OR12, NR12R13,
O lub gdzie R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-C6-alkil, a każdy z R12 i R13 jest ponadto ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl i atom chlorowca,
R10 oznacza hydroksyl;
R11 oznacza atom wodoru;
X oznacza O;
Y oznacza CHR17, a Z oznacza CHR18, gdzie w każdym przypadku R17 i R18 oznacza atom wodoru i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zapalnego i/lub autoimmunologicznego lub zaburzenia wynikającego ze zwiększonej angiogenezy i/lub proliferacji komórek.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym zaburzenie jest wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, astmę, raka, posocznicę, zapalną chorobę jelit, atopowe zapalenie skóry, chorobę Crohna i zaburzenia autoimmunologiczne.
27. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym zaburzeniem jest reumatoidalne zapalenie stawów.
28. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym zaburzeniem jest łuszczyca.
29. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym zaburzeniem jest astma.
30. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym zaburzeniem jest rak.
31. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym w związku R9 oznacza NR12R13, a związek określony jest wzorem:
PL 221 491 B1
105 gdzie R5, R7 i R8 oznacza atom wodoru; R6 i R10 oznaczają hydroksyl; oraz R12 i R13 oznaczają niezależnie za każdym razem atom wodoru lub C1-6-alkil.
32. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
33. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
34. Zastosowanie według zastrz. 25-31, związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
35. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
106
PL 221 491 B1
37. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli estru.
38. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli estru.
39. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
40. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
41. Zastosowanie według zastrz. 25-31 związku o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
42. Zastosowanie według zastrz. 28, gdzie związek podaje się miejscowo.
PL373044A 2002-03-08 2003-03-07 Związki makrocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz zastosowanie tych związków PL221491B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36288302P 2002-03-08 2002-03-08
US38071102P 2002-05-14 2002-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373044A1 PL373044A1 (pl) 2005-08-08
PL221491B1 true PL221491B1 (pl) 2016-04-29

Family

ID=27807979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373044A PL221491B1 (pl) 2002-03-08 2003-03-07 Związki makrocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7799827B2 (pl)
EP (2) EP2308861B1 (pl)
JP (3) JP4575667B2 (pl)
KR (1) KR101210018B1 (pl)
CN (2) CN104876904A (pl)
AU (2) AU2003224672B2 (pl)
BR (1) BRPI0308113B8 (pl)
CA (1) CA2478065C (pl)
ES (1) ES2555307T3 (pl)
IL (1) IL163711A0 (pl)
MX (1) MXPA04008722A (pl)
NO (1) NO332383B1 (pl)
NZ (1) NZ535101A (pl)
PL (1) PL221491B1 (pl)
RU (1) RU2334744C2 (pl)
TW (1) TWI343916B (pl)
WO (1) WO2003076424A1 (pl)
ZA (1) ZA200407156B (pl)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915306B2 (en) * 2002-03-08 2011-03-29 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
IL163711A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Eisai Co Ltd Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
WO2005102458A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 The Board Of Trustees, The Leland Stanford Junior University Airway implant devices and methods of use
US7807842B2 (en) 2004-05-21 2010-10-05 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US7329495B2 (en) 2004-06-09 2008-02-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors
EP1937845B1 (en) 2005-08-01 2015-06-10 The Ohio State University Research Foundation Micro-rna-based methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer
CN101296702B (zh) 2005-09-12 2012-11-28 俄亥俄州立大学研究基金会 用于诊断或治疗bcl2相关癌症的组合物和方法
AU2006324326A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Welichem Biotech Inc. Novel macrolide compounds with antibiotic and antneoplastic properties
JP5490413B2 (ja) 2006-01-05 2014-05-14 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 膵内分泌腫瘍及び膵腺房腫瘍におけるマイクロｒｎａ発現異常
EP1978986B1 (en) 2006-01-05 2013-08-07 The Ohio State University Research Foundation Microrna-based methods for the diagnosis and prognosis of lung cancer
ES2557411T3 (es) 2006-01-05 2016-01-25 The Ohio State University Research Foundation Métodos y composiciones basados en microARN para el diagnóstico y el tratamiento de cánceres sólidos
WO2007109236A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 The Ohio State University Research Foundation Microrna fingerprints during human megakaryocytopoiesis
WO2007117639A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 The President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US7601852B2 (en) * 2006-05-11 2009-10-13 Kosan Biosciences Incorporated Macrocyclic kinase inhibitors
EP2041317A4 (en) 2006-07-13 2009-10-14 Univ Ohio State Res Found METHODS AND COMPOSITIONS BASED ON MICRO-RNA FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF COLON CANCER RELATED DISEASES
US8067412B2 (en) 2006-08-11 2011-11-29 Universite De Strasbourg Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90
AU2007346101B2 (en) 2006-09-19 2013-08-15 The Ohio State University Research Foundation TCL1 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) regulated by miR-29 and miR-181
WO2008040057A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Bionomics Limited Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
EP2487160B1 (en) 2006-10-11 2016-02-03 President and Fellows of Harvard College Synthesis of Enone Intermediate
WO2008054828A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Ohio State University Research Foundation Microrna expression signature for predicting survival and metastases in hepatocellular carcinoma
US7838693B2 (en) * 2006-12-18 2010-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 3,5-di-O-acyl-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-gamma-lactone
CA2674895A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 The Ohio State University Research Foundation Microrna-based methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia (aml)
WO2008149244A2 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Nicolas Winssinger Compositions and methods comprising analogues of radicicol a
CN101711287B (zh) 2007-06-08 2016-04-27 由卫生与公众服务部代表的***合众国政府 确定肝细胞癌亚型和检测肝癌干细胞的方法
CN101918424A (zh) 2007-06-15 2010-12-15 俄亥俄州立大学研究基金会 用于靶向由Drosha介导的微小RNA加工的致癌ALL-1融合蛋白
CA2698271C (en) * 2007-07-25 2016-07-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Multikinase inhibitors for use in the treatment of cancer
TW200924749A (en) * 2007-07-25 2009-06-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Zearalenone macrolide derivatives and uses of the same
US8367632B2 (en) 2007-07-31 2013-02-05 Ohio State University Research Foundation Methods for reverting methylation by targeting methyltransferases
ES2570359T3 (es) 2007-08-03 2016-05-18 Univ Ohio State Res Found Regiones ultraconservadas que codifican ARNnc
CN101836112A (zh) 2007-08-22 2010-09-15 俄亥俄州立大学研究基金会 用于在人急性白血病中诱导epha7和erk磷酸化的脱调节的方法和组合物
CN101888989A (zh) 2007-10-04 2010-11-17 生态学有限公司 新型芳基钾通道阻断剂及其应用
EP2201112A4 (en) 2007-10-26 2011-02-02 Univ Ohio State Res Found METHODS FOR IDENTIFYING INTERACTION OF THE "FRAGILE HISTIDINE TRIAD" GENE (FHIT) AND USES THEREOF
AU2013203117B2 (en) * 2007-10-29 2015-09-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer
ATE545023T1 (de) * 2007-10-29 2012-02-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur vorhersage der fähigkeit einer zearalenon-analogverbindung für die krebsbehandlung
CN101889006B (zh) * 2007-12-07 2013-09-04 卫材R&D管理株式会社 用于制备玉米赤霉烯酮大环内酯类似物的中间物和方法
WO2009105755A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Nexgenix Pharmaceuticals Macrocyclic prodrug compounds useful as therapeutics
US20110190237A1 (en) * 2008-01-15 2011-08-04 Nexgenix Pharmaceuticals Macrocyclic Prodrug Compounds Useful as Therapeutics
RU2490257C2 (ru) 2008-05-30 2013-08-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое соединение
WO2009152300A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of mir-26 family as a predictive marker of hepatocellular carcinoma and responsiveness to therapy
CN102112453A (zh) 2008-06-13 2011-06-29 生态有限公司 新的钾通道阻断剂及其用途
WO2010028116A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Merck Serono S.A. Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
WO2010059779A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 The Ohio State University Research Foundation Tcl1 AS A TRANSCRIPTIONAL REGULATOR
WO2010069850A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Sanofi-Aventis Macrolactone derivatives, method for the production thereof and use thereof for the treatment of cancer
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
AU2010299835A1 (en) 2009-09-28 2012-04-05 Centre National De La Recherche Scientifique Irreversible inhibitors useful for the treatment of kinase-related pathologies
CA2781547A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 The Ohio State University Materials and methods useful for affecting tumor cell growth, migration and invasion
ES2606146T3 (es) 2010-11-12 2017-03-22 The Ohio State University Research Foundation Métodos relacionados con microARN-21 y reparación de desapareamiento en cáncer colorrectal
CA2817982C (en) 2010-11-15 2020-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Controlled release mucoadhesive systems
CA2828772A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 The Ohio State University Mutator activity induced by microrna-155 (mir-155) links inflammation and cancer
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
WO2013036753A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 The Scripps Research Institute Chiral compounds of varying conformational rigidity and methods of synthesis
JP2014530612A (ja) 2011-10-14 2014-11-20 ジ・オハイオ・ステート・ユニバーシティ 卵巣がんに関する方法および材料
EP2790735A4 (en) 2011-12-13 2015-12-09 Ohio State Innovation Foundation METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO MIR-21 AND MIR-29A, EXOSOME INHIBITION, AND CANCER METASTASIS
US9040742B2 (en) * 2011-12-27 2015-05-26 Dsm Ip Assets B.V. Catalytic synthesis of vitamin A intermediate
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
JP2015511121A (ja) 2012-01-20 2015-04-16 ジ・オハイオ・ステート・ユニバーシティ 浸潤性および予後に関する乳がんバイオマーカーシグネチャー
JP6183857B2 (ja) * 2012-03-08 2017-08-23 国立大学法人豊橋技術科学大学 含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法
TW201400458A (zh) * 2012-03-30 2014-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd （２－雜芳基胺基）琥珀酸衍生物
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US9498543B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2015181628A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
EP3659621A1 (en) 2014-09-13 2020-06-03 Novartis AG Combination therapies for cancer
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
WO2016075670A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
EA032416B1 (ru) 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Соединения триазолопиримидина и их применения
WO2016151499A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
US10434085B2 (en) 2015-06-04 2019-10-08 University Of North Carolina At Greensboro Non-aromatic difluoro analogues of resorcylic acid lactones
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017138069A1 (ja) 2016-02-08 2017-08-17 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 殺菌性組成物
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
ES2798424T3 (es) 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EA201992765A1 (ru) 2017-05-24 2020-03-25 Новартис Аг Белки на основе антител с привитым цитокином и способы их применения в лечении рака
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CA3081602A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
AU2019301944B2 (en) 2018-07-10 2022-02-24 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2)-dependent diseases
WO2020021322A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3837256B1 (en) 2018-08-17 2023-03-08 Novartis AG Urea compounds and compositions as smarca2/brm-atpase inhibitors
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
JPWO2020090700A1 (ja) * 2018-10-29 2021-12-02 公立大学法人大阪 新規イノン化合物及びその用途
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
EP3897637A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Novartis AG Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
CN113329792A (zh) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4069217A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Aarhus Universitet Macrocycles comprising a 4-amido-2,4-pentadienoate moiety for the treatment of hypoxic cancers
BR112022011902A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Novartis Ag Terapias de combinação
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
MX2022015852A (es) 2020-06-23 2023-01-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
CN111875470B (zh) * 2020-08-17 2023-02-03 苏州正济药业有限公司 一种用于制备艾日布林的中间体(r)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN113583036A (zh) * 2021-08-02 2021-11-02 上海兆维科技发展有限公司 一种化合物的制备方法
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN115304967B (zh) * 2022-07-22 2023-08-15 大连奥首科技有限公司 一种晶圆切割保护液、制备方法、用途及切割方法
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
CN115154460A (zh) * 2022-08-10 2022-10-11 浙江大学 大环类化合物在制备治疗血液瘤药物中的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB323845A (en) 1928-10-30 1930-01-16 John Thomas Hay Corrosion resistant ferrous alloy
US4336243A (en) 1980-08-11 1982-06-22 G. D. Searle & Co. Transdermal nitroglycerin pad
US4768523A (en) 1981-04-29 1988-09-06 Lifecore Biomedical, Inc. Hydrogel adhesive
US4751087A (en) 1985-04-19 1988-06-14 Riker Laboratories, Inc. Transdermal nitroglycerin delivery system
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5041126A (en) 1987-03-13 1991-08-20 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US5213580A (en) 1988-08-24 1993-05-25 Endoluminal Therapeutics, Inc. Biodegradable polymeric endoluminal sealing process
US5328471A (en) 1990-02-26 1994-07-12 Endoluminal Therapeutics, Inc. Method and apparatus for treatment of focal disease in hollow tubular organs and other tissue lumens
US5089606A (en) 1989-01-24 1992-02-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Water-insoluble polysaccharide hydrogel foam for medical applications
US5052998A (en) 1990-04-04 1991-10-01 Zimmon David S Indwelling stent and method of use
US5064435A (en) 1990-06-28 1991-11-12 Schneider (Usa) Inc. Self-expanding prosthesis having stable axial length
US5147370A (en) 1991-06-12 1992-09-15 Mcnamara Thomas O Nitinol stent for hollow body conduits
US5176626A (en) 1992-01-15 1993-01-05 Wilson-Cook Medical, Inc. Indwelling stent
US5224166A (en) * 1992-08-11 1993-06-29 International Business Machines Corporation System for seamless processing of encrypted and non-encrypted data and instructions
GB9225396D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH0840893A (ja) 1993-08-31 1996-02-13 Takeda Chem Ind Ltd インターロイキン−１産生抑制剤
US5795910A (en) * 1994-10-28 1998-08-18 Cor Therapeutics, Inc. Method and compositions for inhibiting protein kinases
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US5837224A (en) 1996-01-19 1998-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting photoaging of skin
US5892826A (en) * 1996-01-30 1999-04-06 Motorola, Inc. Data processor with flexible data encryption
US5727726A (en) * 1996-06-14 1998-03-17 Newco Pneumatic Corp. Cassette assembly for a stapling mechanism
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
AU6678398A (en) * 1997-02-27 1998-09-18 Ana Maria Garcia Inhibitors of isoprenyl transferase
GB2323845A (en) 1997-03-31 1998-10-07 Merck & Co Inc MEK inhibiting lactones
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
TWI234467B (en) 1997-06-04 2005-06-21 Univ Michigan Composition for inhibiting photoaging of skin
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
WO2000038674A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Novation Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS WHICH AFFECT mRNA STABILITY AND USES THEREFOR
GB9828709D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Novartis Ag Assay
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
AU1607501A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
JP2001294527A (ja) * 2000-04-14 2001-10-23 Ajinomoto Co Inc Ｔｈ２反応に特異的な免疫寛容誘導剤
JP2004292315A (ja) 2000-12-14 2004-10-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd Ｔａｋ１阻害剤
JP2004292314A (ja) 2000-12-14 2004-10-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd ケラチノサイト増殖抑制剤
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
IL163711A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Eisai Co Ltd Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US7915306B2 (en) * 2002-03-08 2011-03-29 Eisai Co., Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
CA2698271C (en) 2007-07-25 2016-07-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Multikinase inhibitors for use in the treatment of cancer
CN101889006B (zh) 2007-12-07 2013-09-04 卫材R&D管理株式会社 用于制备玉米赤霉烯酮大环内酯类似物的中间物和方法
US8578879B2 (en) * 2009-07-29 2013-11-12 Applied Materials, Inc. Apparatus for VHF impedance match tuning

Also Published As

Publication number Publication date
NO332383B1 (no) 2012-09-10
AU2010201776A1 (en) 2010-05-27
CA2478065A1 (en) 2003-09-18
US7799827B2 (en) 2010-09-21
KR101210018B1 (ko) 2012-12-07
TWI343916B (en) 2011-06-21
TW200407320A (en) 2004-05-16
CA2478065C (en) 2013-01-08
BRPI0308113B1 (pt) 2018-06-05
EP1507773A1 (en) 2005-02-23
US20110144101A1 (en) 2011-06-16
WO2003076424A1 (en) 2003-09-18
EP2308861A1 (en) 2011-04-13
BR0308113A (pt) 2005-02-09
JP2008297317A (ja) 2008-12-11
AU2010201776B2 (en) 2013-06-06
RU2004129755A (ru) 2005-04-20
US8329742B2 (en) 2012-12-11
MXPA04008722A (es) 2005-07-13
PL373044A1 (pl) 2005-08-08
AU2003224672B2 (en) 2010-02-04
KR20050007437A (ko) 2005-01-18
JP4575667B2 (ja) 2010-11-04
EP2308861B1 (en) 2017-03-01
JP2012193183A (ja) 2012-10-11
RU2334744C2 (ru) 2008-09-27
CN104876904A (zh) 2015-09-02
US20060247448A1 (en) 2006-11-02
NZ535101A (en) 2007-07-27
CN1653059A (zh) 2005-08-10
ES2555307T3 (es) 2015-12-30
NO20044256L (no) 2004-12-07
ZA200407156B (en) 2006-12-27
BRPI0308113B8 (pt) 2021-05-25
US20130196987A1 (en) 2013-08-01
JP2005519954A (ja) 2005-07-07
EP1507773B1 (en) 2015-09-16
AU2003224672A1 (en) 2003-09-22
IL163711A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL221491B1 (pl) Związki makrocykliczne, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz zastosowanie tych związków
CN108026052A (zh) 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
JP2013166754A (ja) 癌の処置におけるヘミアスタリン誘導体およびその利用法
CN107074825A (zh) 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物
US7915306B2 (en) Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
CN107949557A (zh) 作为mIDH1抑制剂的2‑芳基‑和2‑芳烷基‑苯并咪唑类
CN107108522A (zh) 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑‑2‑胺
JP2007537136A (ja) ヘミアステルリン誘導体およびそれらの使用
WO2005030779A2 (en) Laulimalide analogs with anti-cancer activitity
EP1894582A1 (en) Method for control of drug elution rate and composition for coating of drug-eluting stent
CN107759616B (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
CN111499619A (zh) 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
WO2004032911A2 (en) Styrylacrylonitrile compounds for inhibition of vascular endothelial growth factor
JPH10212278A (ja) イミダゾール誘導体
CA2500385A1 (en) Styrylacrylonitrile compounds for inhibition of vascular endothelial growth factor