KR20210106437A - 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 - Google Patents

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존 스콧 카메론
에바 마리 제네비에브 디헤네젤
글렌 드라노프
라이 로저 포세트
도미니크 요하네스 하인츨
재클린 킨야무-아쿤다
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Abstract

본 개시는 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물을 포함하는 투약 요법, 제형, 및 조합물, 그리고 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2) 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 이들의 용도 또는 IKZF2 또는 IKZF4 단백질 수준의 감소가 질환을 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 경우에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
관련 출원
본 출원은 전체 내용이 전체로서 본 명세서에서 참조로 포함되는, 2018년 12월 20일 출원된 미국 가출원 제62/782,421호 및 2019년 2월 15일 출원된 미국 가출원 제62/806,136호에 대하여 이익 및 우선권을 주장한다.
기술분야
본 개시는 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물을 포함하는 투약 요법, 제형, 및 조합물, 그리고 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2) 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 이들의 용도 또는 IKZF2 또는 IKZF4 단백질 수준의 감소가 질환을 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 경우에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.
(Helios라고도 알려져 있는) IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)는 포유동물에서 발견되는 이카로스 패밀리 전사 인자의 다섯 구성원 중 하나이다. IKZF2는 DNA 결합에 관여하는 N 말단 근처의 4개의 아연 핑거 도메인과 단백질 이량체화에 관여하는 C 말단의 2개의 아연 핑거 도메인을 함유한다. IKZF2는 Ikaros 패밀리 구성원 Ikaros(IKZF1), Aiolos(IKZF3), 및 Eos(IKZF4)와 약 50% 동일하며, 아연 핑거 영역에서 가장 큰 상동성을 갖는다(80%+ 동일성). 이러한 네 가지의 Ikaros 패밀리 전사 인자는 동일한 DNA 공통 부위에 결합하고 세포에서 공동 발현될 때 서로 이종이량체화할 수 있다. 다섯번째 Ikaros 패밀리 단백질인 Pegasus(IKZF5)는 IKZF2와 25%만 동일하고, 다른 Ikaros 패밀리 구성원과 상이한 DNA 부위에 결합하며, 나머지 Ikaros 패밀리 단백질과 용이하게 이종이량체화하지 않는다. IKZF2, IKZF1 및 IKZF3은 주로 조혈세포에서 발현되지만, IKZF4와 IKZF5는 광범위한 조직에서 발현된다. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)
IKZF2는 조절 T 세포(Treg)의 기능 및 안정성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. IKZF2는 조절 T 세포 집단에 의해 mRNA와 단백질 수준에서 많이 발현된다. siRNA에 의한 IKZF2의 발현억제(knockdown)는 FoxP3의 하향 조절을 초래하고 단리된 인간 CD4+ CD25+ Treg가 시험관 내에서 T 세포 활성화를 차단하는 능력을 손상시키는 것으로 나타났다. 또한, 단리된 뮤린 Treg에서의 IKZF2의 과발현은 CD103과 GITR과 같은 Treg 관련 마커의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, IKZF2 과발현 세포는 반응자 T 세포의 증가된 억제를 나타냈다. IKZF2는 또한 조절 T 세포 계통의 본질적인 의미를 규정하는 전사 인자인 FoxP3의 프로모터에 결합하고 FoxP3 발현에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
마우스의 FoxP3 발현 Treg에서 IKZF2의 녹아웃은 활성화된 Treg로 하여금 그들의 억제 특성을 상실하게 하고, T 이펙터 사이토카인을 발현시키고, T 이펙터 기능을 수행하게 하는 것으로 밝혀졌다. IKZF2 녹아웃 돌연변이 마우스는 활성화된 CD4와 CD8 T 세포, 소포성 헬퍼 T 세포 및 종자 중심 B 세포의 증가된 수와 함께, 6 내지 8개월령에 자가면역 질환을 발달시킨다. 이러한 관찰된 효과는 IKZF2 녹아웃 마우스로부터 골수를 제공받은 Rag2-/- 마우스는 자가면역 질환을 발달시키지만 IKZF2+/+로부터 골수를 제공받은 Rag2-/- 마우스는 그렇지 않다는 점에서, 세포 고유적인 것으로 여겨진다. IKZF2가 조절 T 세포 기능에 영향을 미친다는 직접적인 증거는 IKZF2가 FoxP3 발현 세포(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)에서만 결실된 마우스의 분석에서 밝혀졌다. 결과는 이 마우스 또한 전체 동물 IKZF2 녹아웃에서 관찰된 바와 비슷한 특징을 가지고 자가면역 질환을 발달시킴을 보여주었다. 또한, CHIP-SEQ 실험의 경로 분석도 IKZF2가 조절 T-세포의 STAT5/IL-2Rα 경로의 유전자 발현에 영향을 미침을 시사하였다. IKZF2 상실의 이러한 효과는 면역 챌린지(바이러스 감염 또는 양(sheep) 혈액 주사) 후에 더욱 명백해지는 것으로 나타났고, IKZF2 음성 조절 T 세포는 면역 자극 후 이펙터 T 세포의 특징을 나타내기 시작한다는 것이 드러났다. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600; Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194　:3687-96; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350　:334-339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253)
DNA 결합 영역이 없는 Ikaros 이소형의 과발현은 여러 인간 혈액 악성 종양과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 최근, 비정상적인 스플라이싱 변이체를 초래하는 IKZF2 유전자의 돌연변이가 성인 T 세포 백혈병 및 낮은 저두배수체 급성 림프모구 백혈병에서 확인되었다. 이량체화할 수 있는 이들 이소형은 Ikaros 패밀리 전사 인자에 대해 림프종 발달을 준비시키는 우세한 부정적 효과를 미치는 것으로 제안되었다. 성인까지 생존하는 IKZF2 녹아웃 돌연변이체는 림프종을 발달시키지 않는다는 점에서 이 가설을 뒷받침한다(Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315).
현재, 종양에서 Treg를 표적으로 하는 항-CTLA4 항체가 임상에서 사용된다. 그러나 CTLA4 표적화는 종종 T 이펙터 세포의 전신 활성화를 야기하여, 과도한 독성 및 제한적인 치료 효용을 초래한다. 항-PD1과 항-CTLA4의 조합으로 치료된 환자의 최대 3/4은 3등급 이상의 이상사례를 보고하였다. 따라서, T 이펙터 세포의 전신 활성화를 야기하지 않으면서 종양의 Treg를 표적으로 하는 화합물을 제공할 필요성이 강하게 존재한다.
IKZF2-특이적 분해제는 종양 내 또는 종양 근처의 영역에 대한 강화된 면역 반응에 집중하여 암 치료를 위하여 잠재적으로 더 내약성 있고 독성이 낮은 치료제를 제공할 가능성이 있다.
본원에 개시된 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물(제1 치료제) 및 제2 치료제를 포함하는 화합물 또는 조합물을 포함하는 방법, 제형, 조합물, 및 조성물이 특히 본원에 개시된다. 제2 치료제는 억제 분자의 억제제(예를 들어, 체크포인트 억제제의 억제제), 공동 자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 본원에 개시된 임의의 치료제 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택될 수 있다.
본 개시의 제1 양태는
(a) 화학식 Ic의 화합물(또는 제1 치료제):
[화학식 Ic]
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며,
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화합물(또는 제1 치료제) (a) 화학식 Ic의 화합물(또는 제1 치료제):
[화학식 Ic]
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이며,
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화학식 Ic의 화합물(또는 제1 치료제), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화학식 Ic의 화합물(또는 제1 치료제), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 및
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물(또는 제1 치료제)를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 제2 치료제를 치료적 유효량으로 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 치료적 유효량으로 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; (b) 제2 치료제; 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 치료적 유효량으로 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들); 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 치료적 유효량으로 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; (b) 제2 치료제; 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들); 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는화학식 Ic의 화합물; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 용도로, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 용도로, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 용도로, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 용도로, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암의 치료 또는 예방을 위해, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방을 위해, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암의 치료 또는 예방을 위해, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방을 위해, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위해, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위해, (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위해, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위해, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하되, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여된다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I’의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 제형은 약 2 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 제형은 약 2 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 제형은 약 2 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 환자의 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 환자의 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 환자의 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 환자의 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 환자의 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 환자의 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것으로, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방하는 용도이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 환자의 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 환자의 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는, 방법이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이며, 이 때 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물에 관한 것으로, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물에 관한 것으로, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물에 관한 것으로, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물에 관한 것으로, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 치료제와 조합하여 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 치료제와 조합하여 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 치료제와 조합하여 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
전술한 본 개시의 모든 양태에서, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형은 선택적으로, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
전술한 본 개시의 모든 양태에서, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 제형은 선택적으로, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
전술한 본 개시의 모든 양태에서, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도는 선택적으로, (a), (b) 또는 (a) 및 (b) 모두에 대한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
전술한 본 개시의 모든 양태에서, (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 조합물의 용도는 선택적으로, (a), (b) 또는 (a) 및 (b) 모두에 대한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
도 1은 프로라벨-태그된 표적 단백질을 과발현하는 HEK293T 세포 중의 다양한 농도에서 다른 IKAROS 계열 구성원인 IKZF1, IKZF4, 및 GSPT1 대비 IKZF2의 분해에 대한 화합물 I-57의 선택성을 보여주는 그래프이다. 도 1의 결과는 화합물 I-57이 IKZF2의 강력하고 특이적인 분해제임을 보여준다.
도 2a는 대조군으로서의 DMSO 및 다양한 농도의 화합물 I-57로 처치된 1차 Treg 세포에서의 IKZF2 분해를 보여주는 그래프이다.
도 2b는 증가하는 농도의 화합물 I-57로 세포를 처치한 경우 IKZF2 분해 후 TCR 자극 Jurkat 세포에서의 IL2 mRNA의 변화 상향조절을 보여주는 그래프이다. 도 2b에서 보여지는 바와 같이, TCR 자극 시 Jurkat 세포는 용량 의존적 방식으로 더 많은 IL-2 mRNA를 발현했다.
도 2c는 화합물 I-57의 존재하에 증식된 Treg 세포의 억제 효능을 보여주는 막대 그래프이다. 도 2c에서 보여지는 바와 같이, 화합물 I-57에 의한 IKZF2 분해는 Treg 세포가 Teff 증식을 억제하는 능력의 감소를 보여주며 시험관 내 다운스트림 생물학적 결과를 갖는다.
도 2d는 대조군으로서의 DMSO, 및 2.5 nM, 25 nM, 및 2.5 μM의 화합물 I-57로 처치된 Teff 세포에서 IFNγ 생성에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 결과는 화합물 I-57이 Teff 기능을 촉진할 수 있다는 가설을 뒷받침하는 IKZF2+ 세포에 의해 수반되는 IFNγ 생성의 증가를 보여준다.
도 3은 화합물 I-57로 처치된, 토끼, 개, 돼지, 시노몰구스 원숭이, 및 인간으로부터 얻은 1차 PBMC와 마우스 및 래트의 1차 비장 세포에서 IKZF2의 분해를 보여주는 막대 그래프이다. 도 3에서 보여지는 바와 같이, 최대 10 μM(약 4.2 ng/mL) 농도에서 인간, 원숭이, 및 토끼의 PBMC에서는 분해가 관찰되었지만, 마우스, 래트, 개, 또는 돼지의 PBMC 또는 비장 세포에서는 분해가 관찰되지 않았다.
도 4는 0.01, 0.1, 또는 1 mg/kg의 화합물 I-57을 단일 경구 투여 후 시노몰구스 원숭이에서 관찰되는 PK/PD 관계를 보여주는 그래프이다.
도 5는 0.01, 0.1, 또는 1 mg/kg의 화합물 I-57의 단일 경구 투여 후 PBMC로부터의 FOXP3+ T 세포에서의 IKZF2 발현(유세포 분석에 의해 측정됨) 및 화합물 I-57의 시노몰구스 원숭이 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 6은 MDA-MB231 이종 이식편을 보유한 인간 PBMC 입양 전달 마우스 모델에서 다중 용량 PK/PD 연구 설계의 도식화이다. 화합물 I-57은 14일 연속 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 30 mg/kg의 일일 용량으로 투여되었다.
도 7은 hPBMC AdT 모델에게 0.3, 1, 3, 및 30 mg/kg의 화합물 I-57을 14일간 매일 경구 투여한 후 MDA-MB231 종양 이종 이식편(종양) 또는 혈액(말초)으로부터 분리된 인간 CD4+FOXP3+ 조절 T 세포에서 IKZF2 발현의 변화를 보여주는 그래프이다. 화합물 I-57을 사용한 치료는 용량 및 노출 의존적 강력한 IKZF2 분해, 즉 종양 및 말초 혈액에서 IKZF2 양성 Treg의 백분율 감소와 같은 결과를 가져왔다.
도 8a는 일일 용량 1, 3, 또는 30 mg/kg의 화합물 I-57 투여 14일차 24시간 후에 면역 조직 화학(IHC)에 의한 총 종양 침윤 림프구에서의 IKZF2 단백질 수준의 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 30 mg/kg에서 최대 분해 수준(약 85%)이 관찰되면서 1, 3, 및 30 mg/kg 용량에서 IKZF2 수준의 강력한 감소가 감지되었다. 도 8b는 각 치료 그룹의 IKZF2에 대한 IHC 염색의 대표적인 이미지를 보여준다.
도 9a는 화합물 I-57로 매일 치료받은 면역화된 시노몰구스 원숭이에서 매일 반복 투여시 FOXP3+ T 세포에서 측정된 IKZF2의 분해를 보여주는 그래프이다. 화합물 치료는 제5일에 개시되었다.
도 9b는 시노몰구스 원숭이에서 0.1 및 3 mg/kg의 화합물 I-57로 치료한 경우 말초 T 세포의 증식(평균 +/- SEM, 투여전 %)을 보여주는 그래프이다. 도 9b에서 보여지는 바와 같이, 증식성 말초 T 세포의 비율(Ki67 염색으로 표시됨)은 면역화 단독에 비해 회상 반응 단계의 최고 용량 그룹(3 mg/kg)에서 증가하였다. Ki67의 수준은 연구 종료시까지 이 그룹에서 상승된 상태로 유지되었으며, 이는 화합물 I-57 치료가 이러한 동물의 면역 반응을 지속적으로 증가시켰음을 시사한다.
도 10은 확장 파트로 각각 이어지는 두 용량 증량 파트(Arm A 및 B)로 구성된 FIH, 공개 라벨, I/Ib 상, 다기관 연구에 대한 연구 설계의 도식화이다.
본 개시는 질환(예를 들어, 암)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 IKZF2에 대해 분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물)을 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 제제, 예를 들어 하나 이상의 항-종양 제제; 또는 IKZF2 단백질 수준을 조절할 수 있는 하나 이상의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시는 제형, 투약, 투약 요법 및 일정, 바이오 마커, 약학적 조합, 및 기타 관련 임상 특징을 추가로 제공한다.
본 개시에 따르면, IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물)과 조합하여 사용될 수 있는 제제는 억제 분자의 억제제(예를 들어, 체크포인트 억제제의 억제제), 공동 자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 본원에 개시된 임의의 치료제일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서,암 환자를 치료하고/하거나 예방하기 위해, IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물)은 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
본 개시의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
사용된 용어 및 규정의 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 개시 및 문맥에 비추어 당업자가 해당 용어에 부여하는 의미가 부여된다. 그러나 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 반대로 명시되지 않은 한, 다음의 용어는 지시된 의미를 가지며, 다음의 규정이 준수된다.
A. 화학 명명법, 용어, 및 규정
아래에 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 기에 선행하여 명시된다. 예를 들어, (C1-C10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위 기를 포함하는 기의 경우, 마지막으로 명명된 기는 라티칼 부착 지점이다. 예를 들어, "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하지만, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 나아가, 2가 라디칼이 적합한 경우, 1가 라디칼을 가리키는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 가리키는 것으로 해석되고, 그 반대도 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 관리의 통상적인 정의 및 통상적인 안정적 원자가가 모든 화학식 및 기에서 추정되고 달성된다. 관사 "a" 및 "an"은 1개 또는 1개 초과(예컨대, 적어도 1개)의 관사의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬 기)가 다른 치환체(예컨대, 헤테로원자)와 결합될 수 있음(그러나 결합될 필요는 없음)을 의미한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전 포화된 알킬 쇄(예컨대, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와 상이한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는, 쇄를 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 또는 본원에 기술된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 기능 기를 함유할 가능성이 있으나, 반드시 임의의 추가 기능 기를 가지는 것은 아님을 의미한다. 기술된 기의 선택적인 치환에 사용되는 적합한 치환체는 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 제한 없이 포함한다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 "치환된" 또는 "치환되지 않은"을 지칭하며, 그 의미는 아래에 기술된다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환체를 보유하며, 이때, 치환체는 1개 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해 또는 아릴과 융합하고 2개 이상의 공통 원자를 공유하여 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "치환되지 않은"은 명시된 기가 치환체를 보유하지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "아릴"은 단일고리 또는 두고리 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 포함한, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 고리형, 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 2개의 방향족 고리를 함유할 때(두고리 등), 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 선택적으로 이어지거나(예컨대, 비페닐) 융합된다(예컨대, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환체, 예컨대, 1 내지 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 예시적인 치환체는 -H, -할로겐, -CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, NH2, NH((C1-C6)알킬), N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환된다. 나아가, 2개의 융합된 고리를 함유할 때, 아릴 기는 선택적으로 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 갖는다. 이러한 아릴 기의 예시적인 고리 시스템은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, “헤테로아릴”은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 24개의 고리 원자의 1가 단일고리 방향족 라디칼 또는 다고리 방향족 라디칼을 의미하며, 나머지 고리 원자는 C이다. 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 두고리 헤테로방향족기를 의미한다. 방향족 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[de]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1Δ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4 d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 나아가, 2개의 융합된 고리를 함유할 때, 본원에 정의된 아릴 기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴 기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤족사닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. (C1-C6)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 쇄에 말단 "O"를 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 예컨대, -O(알킬)을 의미한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시 기를 제한 없이 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알케닐" 기는 쇄에 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 알케닐 기의 이중 결합은 또 다른 불포화 기에 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐 기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있고, 직선형 또는 분지형일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알키닐" 기는 쇄에 적어도 1개의 삼중 결합을 함유한다. 알케닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 위에 언급된 임의의 1가 알킬 기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 제거하여 알킬렌이 될 수 있다. 위에 정의된 바와 같이, 알킬렌은 (C1-C6)알킬렌일 수도 있다. 알킬렌은 추가로 (C1-C4)알킬렌일 수 있다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시클로알킬" 또는 "카보시클릴"은 3 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리 또는 다고리 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐 및 이의 유도체를 제한 없이 포함한다. (C3-C8)시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합형(예컨대, 데칼린)일 수 있거나 가교형(예컨대, 노르보만)일 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 산소, 질소, 또는 황(O, N, 또는 S)으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 단일고리 또는 다고리형 고리를 의미하며, 이때, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국소화된 n 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 구조는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디하이드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디티올라닐, 및 호모트로파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 -OH 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬 기는 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, 및 CH2-CH(OH)-를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 의미한다. 할로알킬 기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자, 예컨대, C≡N을 갖는 치환체를 의미한다.
"아미노"는 적어도 1개의 질소 원자(예컨대, NH2)를 함유하는 치환체를 의미한다.
"알킬아미노"는 수소 중 하나가 알킬 기로 교체된 아미노 또는 NH2 기, 예컨대, -NH(알킬)을 의미한다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노(예컨대, -NH(CH3)), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"디알킬아미노"는 수소 둘 다가 알킬 기로 교체된 아미노 또는 NH2 기, 예컨대, -N(알킬)2를 의미한다. 아미노 기 상의 알킬 기는 동일하거나 상이한 알킬 기이다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노 (예컨대, -N(CH3)2), 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"스피로시클로알킬" 또는 "스피로시클릴"은 두 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠(carbogenic) 두고리형 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. (C3-C12)스피로시클로알킬은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다.
"스피로헤테로시클로알킬" 또는 "스피로헤테로시클릴"은 고리 중 적어도 1개는, 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자로 치환될 수 있는(예컨대, 탄소 원자 중 1개 이상이 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있음) 헤테로사이클인 스피로사이클을 의미한다. 스피로헤테로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다.
B. 염, 전구약물, 유도체, 및 용매화물 용어 및 규정
"전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 이의 약리적 효과(들)를 나타내기 전에, 적어도 일부 생체 내 변환을 거치는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 대사적으로 절단 가능한 기를 가지며, 생체 내에서 신속히 변환되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해, 모 화합물을 산출하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 전구약물은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체 이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예컨대, 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건 하에 안정적이다. 전구약물은 당업계에 공지된 방법들, 예컨대 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”]; 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985]; 문헌[Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998]; 문헌[Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396]; 문헌[Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982]; 문헌[Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975]; 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기재된 방법들을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 알맞으며, 이들의 의도하는 용도를 위해 효과적인, 본 개시의 화합물의 전구약물 및 가능한 경우, 양성이온 형태를 의미한다.
"염"은 모 화합물 또는, 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위한 모 화합물과 적절한 산 또는 염기 사이의 반응 생성물의 이온 형태를 의미한다. 본 개시의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염은 적절한 용매 또는 다양한 용매 조합 중에서 유리 염기 또는 산 모 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염을 형성하는 무기 또는 유기의 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 알맞으며, 일반적으로 수용성이나 유용성 또는 수분산성이나 유분산성이며, 이들의 의도하는 용도를 위해 효과적인, 본 개시의 화합물의 염을 의미한다. 이 용어는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다. 본 개시의 화합물은 유리 염기 및 염 형태로 모두 유용하므로, 실제로 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용에 해당된다. 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌[S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾을 수 있고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캠퍼산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 무기 염기, 예컨대 암모니아 또는 암모늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 4차 아민 화합물, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I', 또는 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 임의의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정한 경우, 예를 들어, 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 일반적으로, 본 개시의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상(solution-phase) 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
아래에서 논의되는 바와 같은 본 개시의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물, 및 전구약물을 포함하며, 명백하게 언급되거나 도시되지 않더라도, 그 구조에 산화된 황 원자 또는 4차화된 질소 원자를, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약학적으로 허용 가능한 형태는 첨부된 청구범위에 포함된다.
C. 이성질체 용어 및 규정
"이성질체"는 동일한 수와 종류의 원자를 가져 동일한 분자량을 갖지만, 공간에서의 원자의 배열 또는 배치와 관련하여 상이한 화합물을 의미한다. 이 용어는 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 원자를 갖거나 회전이 제한되어서 수직 비대칭면(예컨대, 특정 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물)을 발생시키며, 편면 편광을 회전시킬 수 있는 안정적인 이성질체를 의미한다. 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 입체이성을 발생시킬 수 있는 본 개시의 화합물에 존재하므로, 본 개시는 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 본 개시의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 따라서 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체와 부분입체이성질체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 아래에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별적인 입체이성질체는 바람직한 키랄 중심을 함유하는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 거울상 이성질체성 생성물의 혼합물의 제조 후의 분리 또는 분할, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환 후의 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분할제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상 이성질체의 직접 분리에 의해 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 아래에 기술된 방법에 의해 제조되며, 당해 분야에 주지된 기술에 의해 분할된다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 의미한다.
"부분입체이성질체" 또는 "편좌우 이성질체"는 서로 거울상이 아닌 광학 이성질체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 개별적인 거울상 이성질체의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미 혼합물"은 개별적인 거울상 이성질체의 다른 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성질체"는 이중 결합(예컨대, 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐)에 대해 또는 고리형 구조(예컨대, 시스-1,3-디클로로시클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로시클로부탄)에서 제한된 회전의 자유로부터 발생하는 안정적인 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 고리형 구조 등이 본 개시의 화합물에 존재할 수 있으므로, 본 개시는 이들 이중 결합 주변 및 이들 고리형 구조에서 치환체의 배열로부터 발생하는, 다양한 안정적인 기하이성질체 및 이의 혼합물 각각을 고려한다. 치환체 및 이성질체는 시스/트랜스 규정, 또는 E 또는 Z 시스템을 사용하여 표시되는데, 이때, 용어 "E"는 이중 결합의 반대면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미하고, 용어 "Z"는 이중 결합의 동일면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다. E 및 Z 이성에 대한 철저한 논의는 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 다음 예 중 일부는 단일 E 이성질체, 단일 Z 이성질체, 및 E/Z 이성질체의 혼합물을 나타낸다. E 이성질체 및 Z 이성질체의 결정은 x선 결정학, 1H NMR 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 개시의 몇몇 화합물은 1개 초과의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 위에 언급된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 이러한 호변이성질체 모두를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당해 분야에 주지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 거울상 이성질체는 종종 대사, 단백질 결합 등을 포함한 약동학적 특성 및 나타난 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성의 차이를 비롯하여 현저히 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당업자는, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 풍부하거나 다른 거울상 이성질체로부터 분리되는 경우, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 더 활성일 수 있거나 또는 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, 본 개시 및 선행 기술에 대한 지식으로부터 본 개시의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 방법, 풍부하게 하는 방법, 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다.
따라서, 라세미 형태의 약물이 사용될 수 있다 하더라도, 이는 종종 거울상 이성질적으로 순수한 약물을 동량 투여하는 것보다 덜 효과적이다; 실제로, 몇몇 경우에 있어서, 하나의 거울상 이성질체는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 간단한 희석제로서 작용할 것이다. 예를 들어, 이부프로펜은 과거에 라세미체로서 투여되었지만, 이부프로펜의 S-이성질체만이 소염제로서 효과적임이 밝혀졌다(그러나 이부프로펜의 경우, R-이성질체가 불활성일지라도, 이는 생체 내에서 S-이성질체로 전환되며, 따라서 이 약물의 라세미 형태의 작용의 신속성은 순수한 S-이성질체의 신속성보다 덜하다). 또한, 거울상 이성질체의 약리학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, S-페니실아민은 만성 관절염용 치료제이나, R-페니실아민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개별적인 이성질체가 라세미 혼합물에 비해 경피성 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 거울상 이성질체는 라세미체에 비해 유리하다. 미국 특허 제5,114,946호 및 제4,818,541호 참조.
따라서, 하나의 거울상 이성질체가 나머지 거울상 이성질체보다 약리학적으로 더 활성이거나 덜 독성이거나 체내에서 바람직한 성질을 갖는 경우, 이 거울상 이성질체를 우선적으로 투여하는 것이 치료적으로 더 유리할 것이다. 이와 같이, 치료를 받는 환자는, 더 적은 총 용량의 약물 및, 아마 독성이 있거나 나머지 거울상 이성질체의 억제제인 거울상 이성질체의 더 적은 용량에 노출될 것이다.
원하는 거울상 이성질체 과잉(ee) 또는 거울상 이성질 순도의 순수한 거울상 이성질체 또는 혼합물의 제조는 (a) 거울상 이성질체의 분리 또는 분할, 또는 (b) 당업자에게 공지된 거울상 이성질 선택적 합성, 또는 이의 조합의 다수의 방법 중 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분할 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의존하며, 예를 들어, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 거울상 이성질 선택적 호스트-게스트 복합체형성, 키랄 보조제를 사용하는 분할 또는 합성, 거울상 이성질 선택적 합성, 효소 및 비효소적 동적 분할, 또는 자발적 거울상 이성질 선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999]; 및 문헌[Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 개시되어 있다. 또한, 거울상 이성질체 과잉 또는 순도를 정량하기 위한, 동등하게 주지된 방법에는, 예를 들어, GC, HPLC, CE, 또는 NMR이 있으며, 절대 배열 및 형태를 지정하기 위한, 동등하게 주지된 방법에는, 예를 들어, CD ORD, X선 결정학, 또는 NMR이 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에서 구체적으로 표시되지 않는 한, 개별적인 기하이성질체 또는 입체이성질체 또는 라세미 또는 비라세미 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 이성질체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약학적 투여 및 치료 용어 및 규정
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는, 붉은털원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물과 관련하여 사용될 때, 제2 치료제와 조합하여, (i) 본원에 기술된 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는, 본 개시의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적 제형" 또는 "약학적 조성물"이라는 용어는 1종 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다. 특히, 약학적 제형은 (a) 화학식 I’의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제를 포함하며, 바람직하게는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하고, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체가 약학적 활성 성분과 반응하지 않는 경우를 포함한다.
"담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약학적 제제를 대상체의 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 것에 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에(바람직하게는, 인간), 환자는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애를 완화하거나 개선하거나(즉, 질환 또는 이의 임상 증상의 적어도 하나의 발생을 지연시키거나 저지하거나); 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 치료; 또는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 반드시 적합할 수 있어야 함을 의미한다.
"장애"는 달리 지시되지 않은 경우, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하며, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
"투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하거나, 대상체의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에 투여하는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생체 내에서 대사적 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
"본 개시의 화합물", "화학식 I'의 화합물" 및 동등한 표현은 (달리 구체적으로 식별되지 않는 한) 문맥상 허용되는 한, 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 호변이성질체, 전구약물, 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함), 및 본질적으로 형성된 모이어티(예컨대, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 포함한, 본원에 기재된 화학식 I', I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위하여, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 일반적으로 및 바람직하게, 본 개시의 화합물 및 본 개시의 화합물을 나타내는 화학식은, 불안정적인 화합물이 화합물 화학식에 의해 문자 그대로 포함되는 것으로 간주될 수 있더라도, 이의 안정적인 화합물만을 포함하며 불안정적인 화합물은 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 이들 자체가 청구되었든 그렇지 않든, 문맥상 허용되는 한, 이의 염 및 용매화물을 포함하고자 한 것이다. 명확히 할 목적으로, 문맥상 허용되는 한 특정한 예가 종종 본문에 제시되어 있지만, 이러한 예들은 순전히 예시적인 것으로, 문맥상 허용되는 한, 다른 예들을 배제하고자 한 것이 아니다.
"안정적인 화합물" 또는 "안정적인 구조"는 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물 및 제형으로부터 효능이 있는 치료제 또는 진단제로의 단리를 견뎌낼 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들어, "결합되어 있지 않은 원자가(dangling valency)"를 갖거나 탄소 음이온인 화합물은 본 개시에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
용어 "조합 요법" 또는 "조합물" 또는 "조합하여"는 본원에 기재된 병태 또는 질환을 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 유효 성분에 대해 다중 또는 개별 용기(예를 들어, 캡슐, 분말, 및 액체)로 동시-투여하는 것을 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 거의 동시에 또는 다른 시간에 각 유형의 치료제를 순차적으로 사용하는 것도 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 병태 또는 장애의 치료에 있어서 약물 조합의 이로운 효과를 제공할 것이다.
병용 요법은 "상승 효과"를 제공할 수 있고, "상승적임"을 증명할 수 있고, 즉 활성 성분들이 함께 사용될 때 달성된 효과가 화합물을 별도로 사용함으로써 발생하는 효과의 총 합계보다 크다. 상승적 효과는 활성 성분이 (1) 공동 제형화되어 투여되거나 조합된, 단위 투여 제형으로 동시에 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행하여 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 계획에 의해 전달될 때, 얻어질 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 시너지 효과는 화합물이 순차적으로, 예를 들어, 개별적인 주사기로 서로 달리 주사하여 투여되거나 전달될 때 얻을 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 유효 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 연속하여 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2가지 이상의 유효 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조합"은 하나의 투여 단위 형태의 고정된 조합물 또는 비고정 조합 또는 병용 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 여기서 2종 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협동적, 예컨대 시너지 효과를 나타낼 수 있게 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료제"는 요법, 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 항체 접합체, 또는 핵산을 포함하나 이에 제한되지 않는 분자; 유전자 또는 세포 요법; 또는 방사선 요법을 지칭하는 것으로, 본 개시의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키거나, 또는 본 개시의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 본 개시의 화합물의 하나 이상의 부작용을 감소시킨다.
"암"은 비정상적 세포의 제어되지 않는 증식에 의해 야기되는 임의의 암, 예컨대, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 의미한다. 암세포는 국소로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 예를 들어, 암은 중피종, 백혈병 및 림프종, 예컨대, 피부성 T 세포 림프종(CTCL), 비피부성 말초 T 세포 림프종, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예컨대, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), B 세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T 세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포 암종을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가 예는 골수형성이상 증후군, 유년기 고형 종양, 예컨대, 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골 종양, 및 연조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양, 예컨대, 두경부암(예컨대, 경구, 후두, 및 비인두), 식도암, 비뇨생식기 암(예컨대, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예컨대, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종, 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군과 관련된 종양(예컨대, 수모세포종, 수막종 등), 간암, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 추가적인 예시적 형태는 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장 암종, 타액선 암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제2 치료제는 항암제일 수 있다. 용어 "항암"또는 "항암제"는 암을 치료하는 제제(예를 들어, 암 치료에 유용한 화합물, 항체 등)에 해당한다. 항암 효과는 하나 이상의 기전을 통해 일어날 수 있으며, 그 예로는 세포 성장 또는 증식 조절, 혈관 신생(신생 혈관 형성) 억제, 전이(기원으로부터 종양의 확산) 억제, 침입(인접 정상 조직으로 종양 세포 확산) 억제, 체크포인트 분자 억제, 또는 아폽토시스 촉진을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
항암제는 항증식제 또는 면역조절 제제일 수 있다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 면역억제제이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항증식" 또는 "항증식제"는 세포 성장 또는 세포 증식을 억제하는 제제에 해당한다. 항증식제는 세포독성제(예를 들어, 알킬화제, 항대사물질 등), 표적 화제(예를 들어, EGF 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, 혈관 신생 억제제 등), 또는 호르몬제(예를 들어, 에스트로겐 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 등)일 수 있다. 항증식제의 예로는 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 해독제, EGFR 억제제, HER2 억제제, 히스톤 탈아세틸 효소 억제제, 호르몬, 유사분열 억제제, MTOR 억제제, 다중 키나제 억제제, 세린/트레오닌 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGF/VEGFR 억제제, 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세관 표적 약물, 토포아이소머라제 독성 약물, 분자 표적 또는 효소의 억제제를 포함한다.
용어 "면역조절 제제"는 (항체 형성의 자극 또는 백혈구 활성의 억제에 의해) 면역 반응 또는 면역계의 기능을 조절하는 제제이다. 면역조절 제제는 면역조절제, 사이토카인, 백신 또는 항체일 수 있다.
면역조절제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물이 예방, 치료, 및 연구하는 데 유용할 수 있는 추가 암은, 예를 들어, 결장 암종, 가족성 선종성 용종증 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma), 및 유전성 비용종증 대장암, 또는 흑색종이다. 추가로, 암은 입술 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선 암(골수 및 유두 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대, 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 고환종, 횡문근육종, 머리인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 I'의 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 조합물을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 지칭할 때 "동시에" 또는 "동시"는 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 동일한 경로 및 동일한 시각의 투여를 의미한다.
화학식 I'의 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 조합물을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 지칭할 때 "개별적으로" 또는 "개별"은 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 상이한 경로 및 대략 동일한 시각의 투여를 의미한다.
"일정 기간 동안"의 치료적 투여는 화학식 I'의 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 조합물을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 지칭할 때 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 동일하거나 상이한 경로 및 상이한 시각의 투여를 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 1종 이상의 제2 치료제의 투여는 다른 것의 투여가 시작되기 전에 일어난다. 이러한 방식으로, 활성 성분(즉, 화학식 I'의 화합물 또는 1종 이상의 제2 치료제) 중 하나를 나머지 활성 성분 또는 성분들을 투여하기 전에 수 개월 동안 투여할 수 있다. 이 경우, 동시 투여가 일어나지 않는다. 일정 기간 동안의 또 다른 치료적 투여는 활성 성분들 각각에 대한 상이한 빈도의 투여를 이용하는, 조합물의 2종 이상의 활성 성분들의 시간에 따른 투여로 구성되며, 이에 의해 특정 시점에서는 모든 활성 성분들의 동시 투여가 일어나지만, 다른 시점에서는 조합물의 활성 성분들 중 일부만 투여될 수 있다(예를 들어, 화학식 I'의 화합물 및 1종 이상의 제2 치료제의 일정 기간 동안의 치료적 투여는 화학식 I'의 화합물이 1일 1회 투여되고, 1종 이상의 제2 치료제가 4주마다 1회 투여되도록 이루어질 수 있다).
"IKZF2 의존성 질환 또는 장애"는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
"IKZF4 의존성 질환 또는 장애"는 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
화합물 및 조합물의 구체적인 구현예
구현예 1a: (a) 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 제2 치료제를 포함하는 약학적 조합물.
구현예 1b: (a) 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형.
구현예 1: 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00009
(상기 식에서,
X1은 CR3이고;
Figure pct00010
은 X1이 CR3이고 R3이 부재할 때 선택적으로 이중 결합이고;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H이거나
Figure pct00011
이 이중 결합일 때 R3은 부재하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때, n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 2: 구현예 1에 있어서, 화학식 I'의 화합물이 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id:
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
를 갖거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체인, 화합물.
구현예 3: 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, X1은 CH이고, n은 1인, 화합물.
구현예 4: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0인, 화합물.
구현예 5: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1인,화합물.
구현예 6: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 7: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 8: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 9: 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 10: 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 11: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 12: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 13: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 14: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 15: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 16: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C1-C10)아릴인, 화합물.
구현예 17: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 18: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 19: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 20: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
구현예 21: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴인, 화합물.
구현예 22: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 23: 구현예 1 내지 3, 또는 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 24: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 25: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 26: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 27: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 28: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 29: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 30: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 31: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 32: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 33: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 34: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 35: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 36: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 37: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 38: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 39: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 40: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 41: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 42: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 43: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 44: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때, 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 45: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 46: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 47: 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 48: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 49: 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 50: 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, X1은 CH이고, n은 2인, 화합물.
구현예 51: 구현예 50에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0인, 화합물.
구현예 52: 구현예 50에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1인,화합물.
구현예 53: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 54: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
구현예 55: 구현예 50 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
구현예 56: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 57: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 58: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 59: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 60: 구현예 50 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 61: 구현예 50 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
구현예 62: 구현예 50 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
구현예 63: 구현예 50 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
구현예 64: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 65: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
구현예 66: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴인, 화합물. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
구현예 67: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인, 화합물.
구현예 68: 구현예 50 또는 구현예 52에 있어서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬인, 화합물.
구현예 69: 구현예 1에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112로부터 선택되는, 화합물.
구현예 70: 구현예 1에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 다음으로부터 선택되는, 화합물:
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구현예 71: 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112로부터 선택되는 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 72: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-156인, 조합물.
구현예 73: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-57인, 조합물.
구현예 74: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-87인, 조합물.
구현예 75: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-88인, 조합물.
구현예 76: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-265인, 조합물.
구현예 77: 구현예 71에 있어서, 화합물은 화합물 I-112인, 조합물.
구현예 78: 구현예 71 내지 77 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물을 포함하는 조합물.
구현예 79: 구현예 71 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 80: 구현예 71 내지 79 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물, 및 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 81: 구현예 71 내지 80 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 400 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 82: 구현예 71 내지 81 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 조합물.
구현예 83: 구현예 82에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 조합물.
구현예 84: 구현예 83에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 조합물.
구현예 85: 구현예 84에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 조합물.
구현예 86: 구현예 85에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 조합물.
구현예 87: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법
구현예 88: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물.
구현예 89: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 90: 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 91: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하되, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되는, 방법
구현예 92: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 제형은 약 2 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함하는, 방법.
구현예 93: 환자의 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 94: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 95: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 96: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 97: 환자의 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 98: IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 99: IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 100: KZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 101: 환자의 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 102: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 103: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 104: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 105: 환자의 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 106: IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물로서, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 107: IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 108: IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 109: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 방법.
구현예 110: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 조합물.
구현예 111: 암을 치료 또는 예방하기 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 용도.
구현예 112: 암을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, (a) 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물의 용도로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 용도.
구현예 113: 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 114: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물.
구현예 115: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 116: 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 117: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 118: 환자의 IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 119: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 120: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 121: IKZF2 단백질 수준을 저하 또는 감소시켜 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 122: 환자의 IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 123: IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 124: IKZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 125: KZF2를 분해하여 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2의 분해는 IKZF2 의존성 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 126: 환자의 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 127: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 128: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 129: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 130: 환자의 IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 질환을 치료 또는 예방하는, 방법.
구현예 131: KZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 질환을 치료 또는 예방하는, 조합물.
구현예 132: IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 133: IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소에 의해 영향받는 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, IKZF2 단백질 수준의 저하 또는 감소는 질환을 치료 또는 예방하는, 용도.
구현예 134: 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 방법.
구현예 135: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 조합물.
구현예 136: 암을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 용도.
구현예 137: 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 71 내지 86 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도로서, 여기서 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 용도.
구현예 138: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물, 또는 화학식 I’의 화합물, 화학식 Ic의 화합물, 또는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 포함하는 약학적 제형; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 139: 구현예 138에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 140: 구현예 138 또는 구현예 139에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 141: 구현예 138 내지 140 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 상기 용량은 암의 치료 또는 예방에 효과적인, 방법.
구현예 142: 구현예 138 내지 141 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 143: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 144: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 145: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 146: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 147: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 148: 구현예 138 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 149: 구현예 138 내지 148 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 150: 구현예 138 내지 149 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 151: 구현예 138 내지 150 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 152: 구현예 138 내지 151 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 153: 구현예 138 내지 152 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 154: 구현예 138 내지 153 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 155: 구현예 138 내지 154 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 156: 구현예 155에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 157: 구현예 156에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 158: 구현예 157에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 159: 구현예 158에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 160: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
구현예 161: 제160항에 있어서, 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 상기 용량은 암의 치료 또는 예방에 효과적인, 방법.
구현예 162: 구현예 160 또는 구현예 161에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 163: 구현예 160 내지 162 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 164: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 165: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 166: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 167: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 168: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 169: 구현예 160 내지 163 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 170: 구현예 160 내지 169 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 171: 구현예 170에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 172: 구현예 170 또는 구현예 171에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 173: 구현예 170 내지 172 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 174: 구현예 170 내지 173 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 175: 구현예 174에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 176: 구현예 175에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 176: 구현예 175에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 177: 구현예 176에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 178: 구현예 170 내지 177 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 179: 구현예 87 내지 178 중 어느 한 구현예에 있어서, IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 180: 구현예 179에 있어서, IKZF2의 수준이 감소되는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 181: 구현예 87 내지 180 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았던, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 182: 구현예 87 내지 181 중 어느 한 구현예에 있어서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었던, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 183: 구현예 87 내지 182 중 어느 한 구현예에 있어서, NPC, mssCRC, 또는 TNBC, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었던, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 184: 구현예 87 내지 183 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없었던, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 185: 구현예 87 내지 184 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는, 방법.
구현예 186: 구현예 87 내지 185 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 187: 구현예 87 내지 186 중 어느 한 구현예에 있어서, 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 188: 구현예 87 내지 187 중 어느 한 구현예에 있어서,
(i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환;
(ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
(iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF);
(iv) 평가할 수 없는 QTc;
(v) 선천성 QT 연장 증후군;
(vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및
(vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증
중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 189: 구현예 87 내지 188 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 190: 구현예 87 내지 189 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아닌, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 191: 구현예 87 내지 190 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아닌, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 192: 구현예 87 내지 191 중 어느 한 구현예에 있어서, 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 193: 구현예 87 내지 192 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 194: 구현예 87 내지 193 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는,
(i) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제;
(ii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법;
(iii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법; 또는
(iv) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물;
또는 이들의 조합을 이용한 치료를 받은 이력이 없는, 방법.
구현예 195: 구현예 87 내지 194 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 196: 구현예 88 또는 구현예 114에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 197: 구현예 89, 90, 115, 또는 116 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 용도.
구현예 198: 구현예 87, 91, 92, 113, 또는 117 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 199: 구현예 94, 98, 102, 106, 119, 123, 127, 또는 131 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 200: 구현예 95, 96, 99, 100, 103, 104, 107, 108, 120, 121, 124, 125, 128, 129, 132, 또는 133 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 용도.
구현예 201: 구현예 93, 97, 101, 105, 118, 122, 126, 또는 130 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 202: 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112로부터 선택되는 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형.
구현예 203: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-156인, 제형.
구현예 204: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-57인, 제형.
구현예 205: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-87인, 제형.
구현예 206: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-88인, 제형.
구현예 207: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-265인, 제형.
구현예 208: 구현예 202에 있어서, 화합물은 화합물 I-112인, 제형.
구현예 209: 구현예 202 내지 208 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물을 포함하는 제형.
구현예 210: 구현예 202 내지 209 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 제형.
구현예 211: 구현예 202 내지 210 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물, 및 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 제형.
구현예 212: 구현예 202 내지 211 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 400 mg의 제2 치료제를 포함하는 제형.
구현예 213: 구현예 202 내지 212 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 제형.
구현예 214: 구현예 213에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 제형.
구현예 215: 구현예 214에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 제형.
구현예 216: 구현예 215에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 제형.
구현예 217: 구현예 216에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 제형.
구현예 218: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 219: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 약 1 내지 약 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 70 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 80 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 120 mg 내지 약 130 mg, 또는 약 130 mg 내지 약 140 mg, 또는 약 140 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 160 mg 내지 약 170 mg, 또는 약 170 mg 내지 약 180 mg, 또는 약 180 mg 내지 약 190 mg, 또는 약 190 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 220 mg 내지 약 230 mg, 또는 약 230 mg 내지 약 240 mg, 또는 약 240 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 260 mg, 또는 약 260 mg 내지 약 270 mg, 또는 약 270 mg 내지 약 280 mg, 또는 약 280 mg 내지 약 290 mg, 또는 약 290 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 310 mg, 또는 약 310 mg 내지 약 320 mg, 또는 약 320 mg 내지 약 330 mg, 또는 약 330 mg 내지 약 340 mg, 또는 약 340 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 360 mg, 또는 약 360 mg 내지 약 370 mg, 또는 약 370 mg 내지 약 380 mg, 또는 약 380 mg 내지 약 390 mg, 또는 약 390 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 420 mg, 또는 약 420 mg 내지 약 430 mg, 또는 약 430 mg 내지 약 440 mg, 또는 약 440 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 460 mg, 또는 약 460 mg 내지 약 470 mg, 또는 약 470 mg 내지 약 480 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 490 mg, 또는 약 490 mg 내지 약 500 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 220: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 2 mg, 또는 약 3 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 15 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 35 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 45 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 55 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 65 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 85 mg, 또는 약 90 mg, 또는 약 95 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 110 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 130 mg, 또는 약 140 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 170 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 190 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 210 mg, 또는 약 220 mg, 또는 약 230 mg, 또는 약 240 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 260 mg, 또는 약 270 mg, 또는 약 280 mg, 또는 약 290 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 310 mg, 또는 약 320 mg, 또는 약 330 mg, 또는 약 340 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 360 mg, 또는 약 370 mg, 또는 약 380 mg, 또는 약 390 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 410 mg, 또는 약 420 mg, 또는 약 430 mg, 또는 약 440 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 460 mg, 또는 약 470 mg, 또는 약 480 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 221: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물 또는 제형.
구현예 222: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 조합물 또는 제형.
구현예 223: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 면역 체크포인트 억제제인, 조합물 또는 제형.
구현예 224: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인, 조합물 또는 제형.
구현예 225: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제인, 조합물 또는 제형.
구현예 226: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 PDR001인, 조합물 또는 제형.
구현예 227: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는, 조합물 또는 제형.
구현예 228: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 LAG-3 억제제인, 조합물 또는 제형.
구현예 229: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 사이토카인인, 조합물 또는 제형.
구현예 230: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 A2A 길항제인, 조합물 또는 제형.
구현예 231: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 GITR 작용제인, 조합물 또는 제형.
구현예 232: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 TIM-3 억제제인, 조합물 또는 제형.
구현예 233: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 STING 작용제인, 조합물 또는 제형.
구현예 234: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 제2 치료제는 TLR7 작용제인, 조합물 또는 제형.
구현예 235: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 약 10 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 100 mg, 또는 약 100 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 700 mg의 제2 치료제를 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 236: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 약 10 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 100 mg, 또는 약 100 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg 또는 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 750 mg의 제2 치료제를 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 237: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 100 mg, 또는 200 mg, 또는 300 mg, 또는 400 mg, 또는 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물 또는 제형.
구현예 238: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 10 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg, 또는 100 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 500 mg 또는 500 mg 내지 600 mg, 또는 600 mg 내지 700 mg의 제2 치료제를 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 239: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 10 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg, 또는 100 내지 150 mg, 또는 150 mg 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 300 mg 또는 350 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 450 mg, 또는 450 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 550 mg, 또는 550 mg 내지 600 mg, 또는 600 mg 내지 650 mg, 또는 650 mg 내지 750 mg의 제2 치료제를 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 240: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서,조합물이 2 mg, 또는 10 mg, 또는 20 mg, 또는 40 mg, 또는 80 mg, 또는 160 mg, 또는 320 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 241: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 1 내지 10 mg, 또는 10 mg 내지 20 mg, 또는 20 내지 30 mg, 또는 30 mg 내지 40 mg, 또는 40 mg 내지 50 mg, 또는 50 mg 내지 60 mg, 또는 60 mg 내지 70 mg, 또는 70 mg 내지 80 mg, 또는 80 mg 내지 90 mg, 또는 90 mg 내지 100 mg, 또는 100 mg 내지 110 mg, 또는 110 mg 내지 120 mg, 또는 120 mg 내지 130 mg, 또는 130 mg 내지 140 mg, 또는 140 mg 내지 150 mg, 또는 150 mg 내지 160 mg, 또는 160 mg 내지 170 mg, 또는 170 mg 내지 180 mg, 또는 180 mg 내지 190 mg, 또는 190 mg 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 210 mg, 또는 210 mg 내지 220 mg, 또는 220 mg 내지 230 mg, 또는 230 mg 내지 240 mg, 또는 240 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 260 mg, 또는 260 mg 내지 270 mg, 또는 270 mg 내지 280 mg, 또는 280 mg 내지 290 mg, 또는 290 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 310 mg, 또는 310 mg 내지 320 mg, 또는 320 mg 내지 330 mg, 또는 330 mg 내지 340 mg, 또는 340 mg 내지 350 mg, 또는 350 mg 내지 360 mg, 또는 360 mg 내지 370 mg, 또는 370 mg 내지 380 mg, 또는 380 mg 내지 390 mg, 또는 390 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 420 mg, 또는 420 mg 내지 430 mg, 또는 430 mg 내지 440 mg, 또는 440 mg 내지 450 mg, 또는 450 mg 내지 460 mg, 또는 460 mg 내지 470 mg, 또는 470 mg 내지 480 mg, 또는 480 mg 내지 490 mg, 또는 490 mg 내지 500 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 242: 구현예 1a 또는 구현예 1b에 있어서, 조합물이 0.1 mg, 또는 0.5 mg, 또는 1 mg, 또는 2 mg, 또는 3 mg, 또는 4 mg, 또는 5 mg, 또는 10 mg, 또는 15 mg, 또는 20 mg, 또는 25 mg, 또는 30 mg, 또는 35 mg, 또는 40 mg, 또는 45 mg, 또는 50 mg, 또는 55 mg, 또는 60 mg, 또는 65 mg, 또는 70 mg, 또는 75 mg, 또는 80 mg, 또는 85 mg, 또는 90 mg, 또는 95 mg, 또는 100 mg, 또는 110 mg, 또는 120 mg, 또는 130 mg, 또는 140 mg, 또는 150 mg, 또는 160 mg, 또는 170 mg, 또는 180 mg, 또는 190 mg, 또는 200 mg, 또는 210 mg, 또는 220 mg, 또는 230 mg, 또는 240 mg, 또는 250 mg, 또는 260 mg, 또는 270 mg, 또는 280 mg, 또는 290 mg, 또는 300 mg, 또는 310 mg, 또는 320 mg, 또는 330 mg, 또는 340 mg, 또는 350 mg, 또는 360 mg, 또는 370 mg, 또는 380 mg, 또는 390 mg, 또는 400 mg, 또는 410 mg, 또는 420 mg, 또는 430 mg, 또는 440 mg, 또는 450 mg, 또는 460 mg, 또는 470 mg, 또는 480 mg, 또는 500 mg의 화합물을 포함하는, 조합물 또는 제형.
구현예 243: 구현예 87 내지 190 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 있었던; 또는 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는; 또는 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는; 또는 심장 기능 부전 또는 임상적으로 유의한 심장 질환이 환자에게 없는; 환자는 HIV 감염자가 아닌; 또는 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아닌; 또는 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는; 및/또는 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는(예를 들어, 일상 생활 활동에 영향을 미치거나 치료적 개입이 필요한 경우), 방법.
구현예 244: 구현예 87 내지 190 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 하기 중 하나 이상에 해당한다: (a) 진행성/전이성 NSCLC, 흑색종, NPC, mssCRC, 또는 TNBC; (b) 전이성 환경에서 표준 요법을 받았거나, 표준 요법을 견디지 못하거나, 또는 어떠한 효과적인 요법도 가능하지 않음; (c) 코어 누들 생검에 적합한 질환 부위가 있고 치료 기관의 지침에 따른 종양 생검의 후보자.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 약 1 내지 약 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 60 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 70 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 80 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 120 mg, 또는 약 120 mg 내지 약 130 mg, 또는 약 130 mg 내지 약 140 mg, 또는 약 140 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 160 mg 내지 약 170 mg, 또는 약 170 mg 내지 약 180 mg, 또는 약 180 mg 내지 약 190 mg, 또는 약 190 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 220 mg 내지 약 230 mg, 또는 약 230 mg 내지 약 240 mg, 또는 약 240 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 260 mg, 또는 약 260 mg 내지 약 270 mg, 또는 약 270 mg 내지 약 280 mg, 또는 약 280 mg 내지 약 290 mg, 또는 약 290 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 310 mg, 또는 약 310 mg 내지 약 320 mg, 또는 약 320 mg 내지 약 330 mg, 또는 약 330 mg 내지 약 340 mg, 또는 약 340 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 360 mg, 또는 약 360 mg 내지 약 370 mg, 또는 약 370 mg 내지 약 380 mg, 또는 약 380 mg 내지 약 390 mg, 또는 약 390 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 420 mg, 또는 약 420 mg 내지 약 430 mg, 또는 약 430 mg 내지 약 440 mg, 또는 약 440 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 460 mg, 또는 약 460 mg 내지 약 470 mg, 또는 약 470 mg 내지 약 480 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 490 mg, 또는 약 490 mg 내지 약 500 mg의 화합물을 포함한다.
구현예 245: 구현예 87 내지 201, 243, 또는 244 중 어느 한 구현예에 있어서, 조합물은 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법, 암 치료 또는 예방용 화합물, 또는 용도.
구현예 246: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
(각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 247: 구현예 246에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 248: 구현예 246 또는 247에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 249: 구현예 246 내지 248 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
구현예 250: 구현예 246 내지 249 중 어느 한 구현예에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 251: 구현예 246 내지 250 중 어느 한 구현예에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 252: 구현예 246 내지 251 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 (I-156), (I-57), (I-87), (I-88), (I-265), 및 (I-112), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
구현예 253: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 254: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 255: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 256: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 257: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 258: 구현예 246 내지 252 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 259: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 260: 구현예 259에 있어서, 제2 치료제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 261: 구현예 260에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 262: 구현예 261에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 263: 구현예 262에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 264: 구현예 246 내지 263 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 265: 구현예 246 내지 264 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 266: 구현예 246 내지 265 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 267: 구현예 246 내지 266 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 268: 구현예 246 내지 267 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 269: 구현예 246 내지 268 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 270: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
(각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임)를 투여하는 단계를 포함하되,
화학식 Ic의 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
구현예 271: 구현예 270에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 272: 구현예 270 또는 구현예 271에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 273: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 274: 구현예 270 내지 273 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
구현예 275: 구현예 270 내지 274 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 276: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 277: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 278: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 279: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 280: 구현예 270 내지 272 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 281: 구현예 270 내지 172 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 282: 구현혜 281에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
구현예 283: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 284: 구현예 283에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 285: 구현예 284에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 286: 구현예 285에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 287: 구현예 286에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 288: 구현예 270 내지 287 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 289: 구현예 270 내지 288 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 290: 구현예 270 내지 289 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 291: 구현예 270 내지 290 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 292: 구현예 270 내지 291 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 293: 구현예 246 내지 292 중 어느 한 구현예에 있어서, IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
구현예 294: 구현예 293에 있어서, IKZF2의 수준이 감소되는, 방법.
구현예 295: 구현예 246 내지 294 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았던, 방법.
구현예 296: 구현예 246 내지 295 중 어느 한 구현예에 있어서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었던, 방법.
구현예 297: 구현예 246 내지 295 중 어느 한 구현예에 있어서, NPC, mssCRC, 또는 TNBC, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었던, 방법.
구현예 298: 구현예 246 내지 297 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없었던, 방법
구현예 299: 구현예 246 내지 298 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는, 방법.
구현예 300: 구현예 246 내지 299 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는, 방법.
구현예 301: 구현예 246 내지 300 중 어느 한 구현예에 있어서, 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 302: 구현예 246 내지 301 중 어느 한 구현예에 있어서,
(i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환;
(ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
(iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF);
(iv) 평가할 수 없는 QTc;
(v) 선천성 QT 연장 증후군;
(vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및
(vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증
중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 303: 구현예 246 내지 302 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법.
구현예 304: 구현예 246 내지 303 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아닌, 방법.
구현예 305: 구현예 246 내지 304 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아닌, 방법.
구현예 306: 구현예 246 내지 305 중 어느 한 구현예에 있어서, 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는, 방법.
구현예 307: 구현예 246 내지 306 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는, 방법.
구현예 308: 구현예 246 내지 307 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는,
(i) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제;
(ii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법;
(iii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법; 또는
(iv) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물;
또는 이들의 조합을 이용한 치료를 받은 이력이 없는, 방법.
구현예 309: 구현예 246 내지 308 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없는, 방법.
구현예 310: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 LAG-3 억제제인, 방법.
구현예 311: 구현예 246 내지 258, 및 310 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 312: 구현예 246 내지 258, 310, 및 311 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 313: 구현예 246 내지 258, 및 310 내지 312 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 314: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 LAG-3 억제제인, 방법.
구현예 315: 구현예 270 내지 282, 및 314 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 316: 구현예 270 내지 282, 314, 및 315 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 317: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 사이토카인인, 방법.
구현예 318: 구현예 246 내지 258, 및 317 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 319: 구현예 246 내지 258, 317, 및 318 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 320: 구현예 246 내지 258, 및 317 내지 319 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 321: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 사이토카인인, 방법.
구현예 322: 구현예 270 내지 282, 및 321 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 323: 구현예 270 내지 282, 321, 및 322 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 324: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 A2A 길항제인, 방법.
구현예 325: 구현예 246 내지 258, 및 324 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 326: 구현예 246 내지 258, 324, 및 325 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 327: 구현예 246 내지 258, 및 324 내지 326 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 328: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 A2A 길항제인, 방법.
구현예 329: 구현예 270 내지 282, 및 328 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 330: 구현예 270 내지 282, 328, 및 329 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 331: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 GITR 작용제인, 방법.
구현예 332: 구현예 246 내지 258, 및 324 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 333: 구현예 246 내지 258, 331, 및 332 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 334: 구현예 246 내지 258, 및 331 내지 333 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 335: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 GITR 작용제인, 방법.
구현예 336: 구현예 270 내지 282, 및 335 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 337: 구현예 270 내지 282, 335, 및 336 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 338: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 TIM-3 억제제인, 방법.
구현예 339: 구현예 246 내지 258, 및 338 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 340: 구현예 246 내지 258, 338, 및 339 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 341: 구현예 246 내지 258, 및 338 내지 340 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 342: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 TIM-3 억제제인, 방법.
구현예 343: 구현예 270 내지 282, 및 342 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 344: 구현예 270 내지 282, 342, 및 343 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 345: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 STING 작용제인, 방법.
구현예 346: 구현예 246 내지 258, 및 345 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 347: 구현예 246 내지 258, 345, 및 346 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 348: 구현예 246 내지 258, 및 345 내지 347 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 349: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 STING 작용제인, 방법.
구현예 350: 구현예 270 내지 282, 및 349 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 351: 구현예 270 내지 282, 349, 및 350 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 352: 구현예 246 내지 258 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 TLR7 작용제인, 방법.
구현예 353: 구현예 246 내지 258, 및 352 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 354: 구현예 246 내지 258, 352, 및 353 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 355: 구현예 246 내지 258, 및 352 내지 354 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 356: 구현예 281 또는 구현예 282에 있어서, 제2 치료제는 TLR7 작용제인, 방법.
구현예 357: 구현예 270 내지 282, 및 356 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 358: 구현예 270 내지 282, 356, 및 357 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 359: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 358 중 어느 한 구현예에 있어서, IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
구현예 360: 구현예 359에 있어서, IKZF2의 수준이 감소되는, 방법.
구현예 361: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 360 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았던, 방법.
구현예 362: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 361 중 어느 한 구현예에 있어서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었던, 방법.
구현예 363: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 362 중 어느 한 구현예에 있어서, NPC, mssCRC, 또는 TNBC, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었던, 방법.
구현예 364: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 363 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없었던, 방법
구현예 365: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 3564 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는, 방법.
구현예 366: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 365 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는, 방법.
구현예 367: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 366 중 어느 한 구현예에 있어서, 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 368: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 367 중 어느 한 구현예에 있어서,
(i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환;
(ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
(iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF);
(iv) 평가할 수 없는 QTc;
(v) 선천성 QT 연장 증후군;
(vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및
(vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증
중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 369: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 368 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법.
구현예 370: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 369 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아닌, 방법.
구현예 371: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 358 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법.
구현예 372: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 371 중 어느 한 구현예에 있어서, 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는, 방법.
구현예 373: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 372 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는, 방법.
구현예 374: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 373 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는,
(i) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제;
(ii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법;
(iii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법; 또는
(iv) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물;
또는 이들의 조합을 이용한 치료를 받은 이력이 없는, 방법.
구현예 375: 구현예 246 내지 258, 270 내지 282, 및 310 내지 374 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없는, 방법.
구현예 376: (a) 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
(각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 약학적 조합물.
구현예 377: 구현예 376에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 조합물.
구현예 378: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 조합물.
구현예 379: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 조합물.
구현예 380: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 조합물.
구현예 381: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 조합물.
구현예 382: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 조합물.
구현예 383: 구현예 376 또는 구현예 377에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 조합물.
구현예 384: 구현예 376 내지 383 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 조합물.
구현예 385: 구현예 384에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 조합물.
구현예 386: 구현예 385에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 조합물.
구현예 387: 구현예 386에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 조합물.
구현예 388: 구현예 387에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 조합물.
구현예 389: 구현예 376 내지 388 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물을 포함하는 조합물.
구현예 390: 구현예 376 내지 389 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 391: 구현예 376 내지 390 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물, 및 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 392: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 376 내지 391 중 어느 한 구현예에 따른 조합물.
구현예 393: 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 376 내지 391 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 394: 암을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 376 내지 391 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 395: 구현예 392, 또는 구현예 393 또는 394에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 조합물 또는 용도.
구현예 396: IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물로서, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 397: IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물로서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 398: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제인, 조합물.
구현예 399: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 LAG-3 억제제인, 조합물.
구현예 400: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 사이토카인인, 조합물.
구현예 401: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 A2A 길항제인, 조합물.
구현예 402: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 GITR 작용제인, 조합물.
구현예 403: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TIM-3 억제제인, 조합물.
구현예 404: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 STING 작용제인, 조합물.
구현예 405: 제397항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TLR7 작용제인, 조합물.
구현예 406: 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물로서, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 407: 환자의 IKZF2 수준을 감소시키는 화합물 및 하나 이상의 치료제(들)을 포함하는 약학적 조합물로서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 조합물.
구현예 408: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제인, 조합물.
구현예 409: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 LAG-3 억제제인, 조합물.
구현예 410: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 사이토카인인, 조합물.
구현예 411: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 A2A 길항제인, 조합물.
구현예 412: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 GITR 작용제인, 조합물.
구현예 413: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TIM-3 억제제인, 조합물.
구현예 414: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 STING 작용제인, 조합물. 구현예 415: 제407항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TLR7 작용제인, 조합물.
구현예 415: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게
(a) 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00038
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체
(상기 식에서,
X1은 CR3이고;
Figure pct00039
은 X1이 CR3이고 R3이 부재할 때 선택적으로 이중 결합이고;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H이거나
Figure pct00040
이 이중 결합일 때 R3은 부재하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때, n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 416: 구현예 415에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 417: 구현예 415 또는 416에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 418: 구현예 415 내지 417 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
구현예 419: 구현예 415 내지 418 중 어느 한 구현예에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 420: 구현예 415 내지 419 중 어느 한 구현예에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 (a) 화학식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 421: 구현예 415 내지 420 중 어느 한 구현예에 있어서,화학식 I'의 화합물이 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id:
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 또는
Figure pct00045
를 갖거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체인, 방법.
구현예 422: 구현예 415 내지 421 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, 및
Figure pct00051
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
구현예 423: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 424: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 425: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 426: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 427: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 428: 구현예 415 내지 422 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 429: 구현예 415 내지 428 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 430: 구현예 429에 있어서, 제2 치료제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 431: 구현예 430에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 432: 구현예 431에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 433: 구현예 432에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 434: 구현예 415 내지 433 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 435: 구현예 415 내지 434 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
구현예 436: 구현예 415 내지 435 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 437: 구현예 415 내지 436 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 438: 구현예 415 내지 437 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 439: 구현예 415 내지 438 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 440: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00052
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
(상기 식에서,
X1은 CR3이고;
Figure pct00053
은 X1이 CR3이고 R3이 부재할 때 선택적으로 이중 결합이고;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H이거나
Figure pct00054
이 이중 결합일 때 R3은 부재하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때, n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임)를 투여하는 단계를 포함하되,
화학식 I’의 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
구현예 441: 구현예 440에 있어서, 화학식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 442: 구현예 440 또는 구현예 441에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 443: 구현예 440 내지 442 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 444: 구현예 440 내지 443 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
구현예 445: 구현예 440 내지 444 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
구현예 446: 구현예 440 내지 444 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
구현예 447: 구현예 440 내지 444 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
구현예 448: 구현예 440 내지 444 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
구현예 449: 구현예 440 내지 444 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
구현예 450: 제440항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
구현예 451: 제440항 내지 제450항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 방법.
구현예 452: 구현혜 451에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
구현예 453: 구현예 451 또는 452에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
구현예 454: 구현예 453에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
구현예 455: 구현예 454에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 456: 구현예 455에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
구현예 457: 구현예 456에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
구현예 458: 구현예 451 내지 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 459: 구현예 451 내지 458 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 460: 구현예 451 내지 459 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
구현예 461: 구현예 451 내지 460 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화학식 I’의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 462: 구현예 451 내지 461 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
구현예 463: 구현예 415 내지 462 중 어느 한 구현예에 있어서, IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
구현예 464: 구현예 463에 있어서, IKZF2의 수준이 감소되는, 방법.
구현예 465: 구현예 415 내지 464 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았던, 방법.
구현예 466: 구현예 415 내지 465 중 어느 한 구현예에 있어서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었던, 방법.
구현예 467: 구현예 415 내지 465 중 어느 한 구현예에 있어서, NPC, mssCRC, 또는 TNBC, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었던, 방법.
구현예 468: 구현예 415 내지 467 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없었던, 방법
구현예 469: 구현예 415 내지 468 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는, 방법.
구현예 470: 구현예 415 내지 469 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는, 방법.
구현예 471: 구현예 415 내지 470 중 어느 한 구현예에 있어서, 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 472: 구현예 415 내지 471 중 어느 한 구현예에 있어서,
(i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환;
(ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
(iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF);
(iv) 평가할 수 없는 QTc;
(v) 선천성 QT 연장 증후군;
(vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및
(vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증
중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
구현예 473: 제1항 내지 제472항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법.
구현예 474: 구현예 415 내지 473 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아닌, 방법.
구현예 475: 구현예 415 내지 474 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아닌, 방법.
구현예 476: 구현예 415 내지 475 중 어느 한 구현예에 있어서, 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는, 방법.
구현예 477: 구현예 415 내지 476 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는, 방법.
구현예 478: 구현예 415 내지 477 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는,
(i) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제;
(ii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법;
(iii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법; 또는
(iv) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물;
또는 이들의 조합을 이용한 치료를 받은 이력이 없는, 방법.
구현예 479: 구현예 415 내지 478 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없는, 방법.
구현예 480: 약학적 조합물로서,
(a) 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00055
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
(상기 식에서,
X1은 CR3이고;
Figure pct00056
은 X1이 CR3이고 R3이 부재할 때 선택적으로 이중 결합이고;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H이거나
Figure pct00057
이 이중 결합일 때 R3은 부재하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때, n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
(b) 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 481: 구현예 480에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 조합물.
구현예 482: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-156인, 조합물.
구현예 483: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-57인, 조합물.
구현예 484: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-87인, 조합물.
구현예 485: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-88인, 조합물.
구현예 486: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-265인, 조합물.
구현예 487: 구현예 480 또는 구현예 481에 있어서, 화학식 I’의 화합물은 화합물 I-112인, 조합물.
구현예 488: 제480항 내지 제487항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 조합물.
구현예 489: 구현예 488에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 조합물.
구현예 490: 구현예 489에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 조합물.
구현예 491: 구현예 490에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 조합물.
구현예 492: 구현예 491에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 조합물.
구현예 493: 구현예 480 내지 492 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물을 포함하는 조합물.
구현예 494: 구현예 480 내지 493 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 495: 구현예 480 내지 494 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물, 및 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 496: 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 480 내지 495 중 어느 한 구현예에 따른 조합물.
구현예 497: 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 480 내지 495 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 498: 암을 치료 또는 예방하기 위한, 구현예 480 내지 495 중 어느 한 구현예에 따른 조합물의 용도.
구현예 499: 구현예 496에 있어서, 또는 구현예 497 또는 구현예 498에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 조합물 또는 용도.
구현예 500: 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 치료제와 조합하여 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
구현예 501: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는, 방법.
구현예 502: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제인, 방법.
구현예 503: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 LAG-3 억제제인, 방법.
구현예 504: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 사이토카인인, 방법.
구현예 505: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 A2A 길항제인, 방법.
구현예 506: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 GITR 작용제인, 방법.
구현예 507: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TIM-3 억제제인, 방법.
구현예 508: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 STING 작용제인, 방법.
구현예 509: 구현예 500에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TLR7 작용제인, 방법.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg, 또는 약 1 mg, 또는 약 2 mg, 또는 약 3 mg, 또는 약 4 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 15 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 35 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 45 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 55 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 65 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 85 mg, 또는 약 90 mg, 또는 약 95 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 110 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 130 mg, 또는 약 140 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 170 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 190 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 210 mg, 또는 약 220 mg, 또는 약 230 mg, 또는 약 240 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 260 mg, 또는 약 270 mg, 또는 약 280 mg, 또는 약 290 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 310 mg, 또는 약 320 mg, 또는 약 330 mg, 또는 약 340 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 360 mg, 또는 약 370 mg, 또는 약 380 mg, 또는 약 390 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 410 mg, 또는 약 420 mg, 또는 약 430 mg, 또는 약 440 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 460 mg, 또는 약 470 mg, 또는 약 480 mg, 또는 약 500 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 약 10 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 100 mg, 또는 약 100 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 700 mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 약 10 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 100 mg, 또는 약 100 내지 약 150 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg 또는 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 750 mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 100 mg, 또는 200 mg, 또는 300 mg, 또는 400 mg, 또는 500 mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 10 내지 약 50 mg, 또는 50 내지 100 mg, 또는 100 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 600 mg, 또는 600 mg 내지 700 mg, 또는 600 mg 내지 800 mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 10 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg, 또는 100 내지 150 mg, 또는 150 mg 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 300 mg 또는 350 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 450 mg, 또는 450 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 550 mg, 또는 550 mg 내지 600 mg, 또는 600 mg 내지 650 mg, 또는 650 mg 내지 750 mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 2 mg, 또는 10 mg, 또는 20 mg, 또는 40 mg, 또는 80 mg, 또는 160 mg, 또는 320 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 1 내지 10 mg, 또는 10 mg 내지 20 mg, 또는 20 내지 30 mg, 또는 30 mg 내지 40 mg, 또는 40 mg 내지 50 mg, 또는 50 mg 내지 60 mg, 또는 60 mg 내지 70 mg, 또는 70 mg 내지 80 mg, 또는 80 mg 내지 90 mg, 또는 90 mg 내지 100 mg, 또는 100 mg 내지 110 mg, 또는 110 mg 내지 120 mg, 또는 120 mg 내지 130 mg, 또는 130 mg 내지 140 mg, 또는 140 mg 내지 150 mg, 또는 150 mg 내지 160 mg, 또는 160 mg 내지 170 mg, 또는 170 mg 내지 180 mg, 또는 180 mg 내지 190 mg, 또는 190 mg 내지 200 mg, 또는 200 mg 내지 210 mg, 또는 210 mg 내지 220 mg, 또는 220 mg 내지 230 mg, 또는 230 mg 내지 240 mg, 또는 240 mg 내지 250 mg, 또는 250 mg 내지 260 mg, 또는 260 mg 내지 270 mg, 또는 270 mg 내지 280 mg, 또는 280 mg 내지 290 mg, 또는 290 mg 내지 300 mg, 또는 300 mg 내지 310 mg, 또는 310 mg 내지 320 mg, 또는 320 mg 내지 330 mg, 또는 330 mg 내지 340 mg, 또는 340 mg 내지 350 mg, 또는 350 mg 내지 360 mg, 또는 360 mg 내지 370 mg, 또는 370 mg 내지 380 mg, 또는 380 mg 내지 390 mg, 또는 390 mg 내지 400 mg, 또는 400 mg 내지 420 mg, 또는 420 mg 내지 430 mg, 또는 430 mg 내지 440 mg, 또는 440 mg 내지 450 mg, 또는 450 mg 내지 460 mg, 또는 460 mg 내지 470 mg, 또는 470 mg 내지 480 mg, 또는 480 mg 내지 490 mg, 또는 490 mg 내지 500 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합물 또는 제형은 0.1 mg, 또는 0.5 mg, 또는 1 mg, 또는 2 mg, 또는 3 mg, 또는 4 mg, 또는 5 mg, 또는 10 mg, 또는 15 mg, 또는 20 mg, 또는 25 mg, 또는 30 mg, 또는 35 mg, 또는 40 mg, 또는 45 mg, 또는 50 mg, 또는 55 mg, 또는 60 mg, 또는 65 mg, 또는 70 mg, 또는 75 mg, 또는 80 mg, 또는 85 mg, 또는 90 mg, 또는 95 mg, 또는 100 mg, 또는 110 mg, 또는 120 mg, 또는 130 mg, 또는 140 mg, 또는 150 mg, 또는 160 mg, 또는 170 mg, 또는 180 mg, 또는 190 mg, 또는 200 mg, 또는 210 mg, 또는 220 mg, 또는 230 mg, 또는 240 mg, 또는 250 mg, 또는 260 mg, 또는 270 mg, 또는 280 mg, 또는 290 mg, 또는 300 mg, 또는 310 mg, 또는 320 mg, 또는 330 mg, 또는 340 mg, 또는 350 mg, 또는 360 mg, 또는 370 mg, 또는 380 mg, 또는 390 mg, 또는 400 mg, 또는 410 mg, 또는 420 mg, 또는 430 mg, 또는 440 mg, 또는 450 mg, 또는 460 mg, 또는 470 mg, 또는 480 mg, 또는 500 mg의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 면역조절제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 면역 체크포인트 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 PD-1 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 PDR001이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 LAG-3 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 사이토카인이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 A2A 길항제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 GITR 작용제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 TIM-3 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 STING 작용제이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 TLR7 작용제이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IKZF2의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PD-L1의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 CD8의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 FOXP3의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, IKZF2의 수준은 환자가 1a에 따른 조합물 또는 1b에 따른 제형으로 치료받은 경우 감소한다.
일부 구현예에서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았었다.
일부 구현예에서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었다.
일부 구현예에서, NSCLC에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었다.
일부 구현예에서, 흑색종에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었다.
일부 구현예에서, NPC에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었다.
일부 구현예에서, mssCRC에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었다.
일부 구현예에서, TNBC에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었다.
일부 구현예에서, 환자는 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없다.
일부 구현예에서, 환자에게 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 없다.
일부 구현예에서, 환자에게 (i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환; (ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥; (iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF); (iv) 평가할 수 없는 QTc; (v) 선천성 QT 연장 증후군; (vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및 (vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증 중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 HIV 감염자가 아니다.
일부 구현예에서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아니다.
일부 구현예에서, 환자는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아니다.
일부 구현예에서, 환자에게 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 없다.
일부 구현예에서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법으로 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법으로 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물로 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없다.
일부 구현예에서, 치료 또는 예방 중인 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112로부터 선택되는 화합물 및 면역조절제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 화합물 I-112로부터 선택되는 화합물, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 면역조절제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 (a) I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 면역조절제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 (a) I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 (a) I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) PDR001을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) 면역조절제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물, 및 (b) PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 및 AMP-224로부터 선택되는 PD-1 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는 화합물; 및 (b) PDR001을 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
화학식 I'의 화합물의 Helios(IKZF2), Ikaros(IKZF1), 및 G1에서 S 상으로의 전이 1 단백질(GSPT1) 분해 활성 및 화학식 I'의 화합물의 합성(예를 들어, 일반 도식, 실시예 및 절차)는 WO2019/038717에 개시되었으며 전체 내용이 전체로서 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 조합물은 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물은 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물은 개별적으로 또는 일정 기간 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물은 동시에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물은 개별적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조합물은 일정 기간 동안 투여된다.
또 다른 구현예에서, 일정 기간은 최소 1주이다. 또 다른 구현예에서, 일정 기간은 적어도 한 달 이상이다.
본 개시의 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태는, 이의 혼합물을 포함하여, 본 개시 내에 포함된다고 이해된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함시키고자 한다.
본 개시의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 전구약물은 이들의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 개시의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 포함한 이의 혼합물도 본 개시의 일부를 형성하는 것으로 한다. 또한, 본 개시는 모든 기하 및 위치 이성질체를 아우른다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태와 혼합물이 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조에 따른 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상 이성질적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 견지에서 임의의 기타 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상 이성질적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 견지에서 임의의 기타 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
본 개시의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상 이성질 과잉, 적어도 60% 거울상 이성질 과잉, 적어도 70% 거울상 이성질 과잉, 적어도 80% 거울상 이성질 과잉, 적어도 90% 거울상 이성질 과잉, 적어도 95% 거울상 이성질 과잉, 또는 적어도 99% 거울상 이성질 과잉을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서 치환체는, 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 거울상 이성질체, 입체이성질체, 회전 이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물, 또는 본 발명의 화합물의 전구약물에 대해 동등하게 적용하고자 한 것이다.
본 개시의 화합물은 또한 본 개시의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식의 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본 개시에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절제인, 화합물 또는 이를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 저하시킨다. 또한, 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절제인, 화합물 또는 이를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 저하시킨다. 또한, 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절제인, 화합물 또는 이를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 저하시킨다. 또한, 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절제인, 화합물 또는 이를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 저하시킨다. 또한, 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다른 단백질에 대해 선택적이다. 본원에서 사용되는 "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어, 특정 단백질의 수준을 효과적으로 조절, 저하, 또는 감소시키거나 특정 단백질을 임의의 다른 단백질보다 더 효과적으로 분해하는 본 개시의 화합물을 의미한다. "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어, 특정 단백질의 수준을 조절, 저하, 또는 감소시키거나 특정 단백질을 분해하는 화합물의 능력을 다른 단백질의 수준을 조절, 저하, 또는 감소시키거나 다른 단백질을 분해하는 능력과 비교하여 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정하여 확인할 수 있다. 본원에서 사용되는 "조절제" 또는 "분해제"는 예를 들어, 특정 단백질의 수준을 효과적으로 조절, 저하, 또는 감소시키거나 특정 단백질을 분해하는 본 개시의 화합물을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 선택적 IKZF2 조절제이다. 본원에서 사용되는 "선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어, IKZF2 단백질의 수준을 효과적으로 조절, 저하, 또는 감소시키거나 IKZF2 단백질을 임의의 다른 단백질, 특히 이카로스 단백질 패밀리(예컨대, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)로부터의 임의의 단백질(전사 인자)보다 더 효과적으로 분해하는 본 출원의 화합물을 지칭한다.
"선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어, IKZF2 단백질 수준을 조절하는 화합물의 능력을 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 다른 단백질의 수준을 조절하는 능력과 비교하여 확인할 수 있다. 예를 들어, IKZF2 단백질 수준뿐만 아니라, IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5, 및 기타 단백질 수준을 조절하는 능력에 대해서도 물질을 분석할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50을 측정하여 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택적인 IKZF2 분해제는 화합물이 IKZF2를 분해하는 능력을 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 기타 단백질을 분해하는 능력과 비교하여 확인한다.
화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서), 순차적으로, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 치료의 단일 사이클 또는 과정 중에 2종 이상의 약물의 투여를 예상한다.
병용 요법에 사용되는 제2 치료제
일 양태에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 다른 치료제(하나 이상의 치료제(약학적 조합) 또는 양식 포함), 예컨대 다른 항암제, 항알레르기제, 항구역제(또는 구토억제제), 진통제, 세포보호제, 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된 1종 이상의 제2 에이전트와 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서, 1종 이상의 화학요법제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용되며, 이때, 상기 화학요법제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 황산블레오마이신(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 사이타라빈 리포솜 주사(DepoCyt®), 다카바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(Actinomycin D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 아이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 에피루비신(Ellence®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 엑스메스탄(Aromasin®), 레트로졸(Femara®), 및 풀베스트란트(Faslodex®)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 1종 이상의 다른 항-HER2 항체, 예를 들어, 트라스트주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, 또는 위에 기술된 HT-19, 또는 다른 항-HER2 접합체, 예를 들어, 아도-트라스트주맙 엠탄신(Kadcyla® 또는 T-DM1로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, EGFR 억제제, Her3 억제제, IGFR 억제제, 및 Met 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 티로신 키나제 억제제와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®); 리니파닙(N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT 869로도 알려짐, Genentech에서 입수 가능); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 보수티닙(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴(SKI-606으로도 알려지고, 미국 특허 6,780,996호에 기재되어 있음); 다사티닙(Sprycel®); 파조파닙(Votrient®); 소라페닙(Nexavar®); 자크티마(ZD6474); 및 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트(Gilvec® 및 Gleevec®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®), 게피티닙(Iressa®); N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3''S'')-테트라하이드로-3-퓨란일]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, Tovok®); 반데타닙(Caprelsa®); 라파티닙(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); 카네르티닙 디하이드로클로라이드(CI-1033); 6-[4-[(4-에틸-1-피페라진일)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(AEE788, CAS 497839-62-0); 무브리티닙(TAK165); 펠리티닙(EKB569); 아파티닙(Gilotrif®); 네라티닙(HKI-272); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS599626); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]- 4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 및 4-[4-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀(PKI166, CAS187724-61-4)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
EGFR 항체는 세툭시맙(Erbitux®); 판티투무맙(Vectibix®); 마투주맙(EMD-72000); 니모투주맙(hR3); 잘루투무맙; TheraCIM h-R3; MDX0447(CAS 339151-96-1); 및 ch806(mAb-806, CAS 946414-09-1)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 HER2 억제제는 네라티닙(HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, PCT 공개 WO 05/028443호에 기재되어 있음); 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(BIBW-2992, CAS 850140-72-6); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS 599626, CAS 714971-09-2); 카네르티닙 디하이드로클로라이드(PD183805 또는 CI-1033); 및 N-(3,4-디클로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
HER3 억제제는 LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111, 및 MEHD-7945A를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
MET 억제제는 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 포레티닙(GSK1363089, 이전 명칭 XL880, CAS 849217-64-7); 티반티닙(ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카복사미드(AMG 458); 크리조티닙(Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(SU11271); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11274); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-{[3,5-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-피롤-2-일]메티렌}-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11606); 6-[디플루오로[6-(1-메틸-1H피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸]-퀴놀린(JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일]-1H-피라졸-1-일]에탄올(PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-디옥산-2-일메틸)-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드(MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 3-일]티오]-퀴놀린(SGX523, CAS 1022150-57-7); 및 (3Z)-5-[[(2,6-디클로로페닐)메틸]설포닐]-3-[[3,5-디메틸-4-[[(2R)-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-1H-피롤-2-일]메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(PHA665752, CAS 477575-56-7)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IGFR 억제제는 BMS-754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW-2450, MK0646, AMG479, IMCA12, ME디-573, 및 BI836845를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Yee, JNCI, 104; 975 (2012)] 참조.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물은 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, MEK 억제제, BRAF 억제제, PI3K/Akt 억제제, SHP2 억제제, 및 또한 mTOR 억제제, 및 CDK 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 1종 이상의 증식 신호전달 경로 억제제와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK) 억제제는 XL-518(GDC-0973으로도 알려짐, CAS 번호 1029872-29-4, ACC Corp.에서 입수 가능); 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려지고 PCT 공개 WO2000035436호에 기재되어 있음); N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려지고 PCT 공개 WO2002006213호에 기재되어 있음); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려지고 미국 특허 2,779,780호에 기재되어 있음); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-시클로프로판설폰아미드(RDEA119 또는 BAY869766으로도 알려지고 PCT 공개 WO2007014011호에 기재되어 있음); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라하이드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온](E6201로도 알려지고 PCT 공개 WO2003076424호에 기재되어 있음); 2'-아미노-3'-메톡시플라본(PD98059로도 알려짐, Biaffin GmbH & Co.(KG, 독일)에서 입수 가능); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 및 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(GSK-1120212, CAS 1204531-25-80)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
BRAF 억제제는 베무라페닙(또는 Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720(Symansis에서 입수 가능), 다브라페닙(또는 GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI-152, RAF 265, 레고라페닙(BAY 73-4506), CCT239065, 또는 소라페닙(또는 소라페닙 토실레이트, 또는 Nexavar®), 또는 이필리무맙(또는 MDX-010, MDX-101, 또는 여보이(Yervoy))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제는 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC0941, RG7321, GNE0941, 픽트렐리십, 또는 픽틸리십으로도 알려지고, PCT 공개 WO 09/036082호 및 WO 09/055730호에 기재되어 있음); 토자세르팁(VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온(GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타하이드로-11-하이드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸시클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온(PX866, CAS 502632-66-8); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온(LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(BYL719 또는 알펠리십으로도 알려짐); 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(GDC0032, RG7604 또는 타셀리십으로도 알려짐)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
mTOR 억제제는 템시롤리무스(Torisel®); 리다포롤리무스(공식적으로 데페롤리무스로 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 알려지고, PCT 공개 WO 03/064383호에 기재되어 있음); 에버롤리무스(Afinitor® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, Sirolimus®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N 2 -[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파틸L-세린-, 분자 내 염(SF1126, CAS 936487-67-1)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CDK 억제제는 팔보시크립(PD-0332991, Ibrance®, 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려짐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, IAP 억제제, BCL2 억제제, MCL1 억제제, TRAIL 에이전트, CHK 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 세포자멸사 촉진제와 조합하여 사용된다.
예를 들어, IAP 억제제는 LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406, 및 TL32711을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. IAP 억제제의 다른 예는 WO04/005284호, WO 04/007529호, WO05/097791호, WO 05/069894호, WO 05/069888호, WO 05/094818호, US2006/0014700호, US2006/0025347호, WO 06/069063호, WO 06/010118호, WO 06/017295호, 및 WO08/134679호(이들 전부는 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
BCL-2 억제제는 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드(ABT-263로도 알려지고 PCT 공개 WO 09/155386호에 기재되어 있음); 테트로카신 A; 안티마이신; 고시폴((-)BL-193); 오바토클락스; 에틸-2-아미노-6-시클로펜틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H크로몬-3-카복실레이트(HA14-1); 오블리머센(G3139, Genasense®); Bak BH3 펩티드; (-)-고시폴 아세트산(AT-101); 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]설포닐]-벤즈아미드(ABT-737, CAS 852808-04-9); 및 나비토클락스(ABT-263, CAS 923564-51-6)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
DR4(TRAILR1) 및 DR5(TRAILR2)를 포함하는 세포사멸촉진 수용체 작용제(PARA)는 둘라너민(AMG-951, RhApo2L/TRAIL); 마파투무맙(HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); 렉사투무맙(HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); 아포맙(Apomab®); 코나투무맙(AMG655, CAS 896731-82-1); 및 티가투주맙(CS1008, CAS 946415-34-5, Daiichi Sankyo에서 입수 가능)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
체크포인트 키나제(CHK) 억제제는 7-하이드록시스타우로스포린(UCN-01); 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3R)-3-피페리디닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(SCH900776, CAS 89149463-6); 5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카복실산 N-[(S)-피페리딘-3-일]아미드(AZD7762, CAS 860352018); 4-[((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(CHIR 124, CAS 40516858-3); 7-아미노닥티노마이신(7-AAD), 이소그라눌라티미드, 디브로모하이메니알디신; N-[5-브로모-4-메틸-2-[(2S)-2-모르폴리닐메톡시]-페닐]-N'-(5-메틸-2-피라지닐)우레아(LY2603618, CAS 91122245-2); 설포라판(CAS 447893-7, 4-메틸설피닐부틸 이소티오시아네이트); 9,10,11,12-테트라하이드로-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1,3(2H)-디온(SB-218078, CAS 13589706-2); 및 TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(서열번호 33)), 및 CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 1종 이상의 면역조절제(예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)와 조합하여 사용된다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 공동자극 분자의 활성화제이다. 일 구현예에서, 공동자극 분자의 작용제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제(예를 들어, 작용성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
GITR 작용제
일부 구현예에서, GITR 작용제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen), 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.
예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 전체가 참조로 포함되는 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846호(발명의 명칭: "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy")에 기재된 항-GITR 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 1에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 1에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 9의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 11의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 13의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 14의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 16의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 18의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 1에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열, 또는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 6의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 6의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 8과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/057846호에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
다른 예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려진 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 9,228,016호 및 WO 2016/196792호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는, 예를 들어 표 2에 개시된 BMS-986156의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어, US 8,709,424호, WO 2011/028683호, WO 2015/026684호, 및 문헌[Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어, US 7,812,135호, US 8,388,967호, US 9,028,823호, WO 2006/105021호, 및 문헌[Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 2015/0368349호 및 WO 2015/184099호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 9,464,139호 및 WO 2015/031667호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 2017/0022284호 및 WO 2017/015623호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 INBRX-110의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, GITR 작용제(예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려진 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 작용제는 예를 들어, US 2017/0073386호, WO 2017/025610호, 및 문헌[Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 GITR 작용제(예를 들어, 항-GITR 항체)는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/054638호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 GITR 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, GITR 작용제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩티드이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접착소 결합 단편(예컨대 GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역접착소 결합 단편)이다.
[표 2]
Figure pct00062
특정 구현예에서, 면역조절제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR베타의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4, 또는 이들의 임의의 조합을 억제한다. 용어 "억제" 또는 "억제제"는 특정 파라미터, 예를 들어 소정의 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상의 활성(예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성)의 억제가 이 용어에 포함된다. 따라서, 억제는 100%일 필요는 없다.
억제 분자의 억제는 DNA, RNA, 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 억제 분자의 발현을 억제하기 위해 억제 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA, 또는 shRNA)이 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드(예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 베타, 또는 이들의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편(본원에서 "항체 분자"라고도 함)이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편(svFv))이다. 또 다른 구현예에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는, 구체적으로는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 구체적으로 IgG1 또는 IgG4(예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역(Fc)을 갖는다. 일 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 IgG4이다. 일 구현예에서, 불변 영역은 항체 분자의 특성을 바꾸기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다.
특정 구현예에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자의 형태이다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성, 및 제2 결합 특이성, 예를 들어, TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 TIM-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 LAG-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L2에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 상기 분자들의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1 또는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2 중 둘 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체에서 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 다른 구현예에서, 면역조절제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조절제와 조합하여, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, 또는 CTLA4의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다.
PD-1 억제제(예를 들어, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 중 하나 이상)와 면역조절제의 다른 조합도 본 개시에 속한다. 당해 분야에 알려져 있거나 본원에 개시된 임의의 항체 분자가 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합에 사용될 수 있다.
PD-1 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, PD-1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
예시적인 PD-1 억제제
일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 전체가 참조로 포함되는 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof")에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 3에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표3에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같이) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(서열번호 213)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 3에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 22의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 23의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 24의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 31의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 32의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 286의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 45의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 46의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 50의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 51의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 52의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 41의 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 28과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 42 또는 38과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 43의 아미노산 서열, 또는 서열번호 43에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 서열번호 39와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 30과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 44 또는 40의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 44 또는 40과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 44 또는 40의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 3]
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
다른 예시적인 PD-1 억제제
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙의 다른 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®를 포함한다. 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전한 인간 IgG4 단클론 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4), 및 PD1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 단클론 항체는 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 8,008,449호 및 PCT 공개 WO2006/121168호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 니볼루맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(상표명 KEYTRUDA, 이전 명칭 람브롤리주맙, Merck 3745, MK-3475, 또는 SCH-900475로도 알려짐)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어, 전체가 참조로 포함되는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], PCT 공개 WO2009/114335호, 및 미국 특허 제8,354,509호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 펨브롤리주맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG1k 단클론 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 단클론 항체는, 전체가 참조로 포함되는 PCT 공개 WO2009/101611호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 피딜리주맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
다른 항-PD-1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 8,609,089호, 미국 공개 2010028330호, 및/또는 미국 공개 20120114649호에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려진 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 US 9,205,148호 및 WO 2012/145493호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
추가의 알려져 있는 항-PD-1 항체는 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/112800호, WO 2016/092419호, WO 2015/085847호, WO 2014/179664호, WO 2014/194302호, WO 2014/209804호, WO 2015/200119호, US 8,735,553호, US 7,488,802호, US 8,927,697호, US 8,993,731호 및 US 9,102,727호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 8,907,053에 기재된 바와 같은, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 이뮤노어드헤신(예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 AMP-224(예를 들어, 전체가 참조로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 B7-DCIg(Amplimmune))이다.
[표 4]
Figure pct00071
Figure pct00072
PD-L1 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, PD-L1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono and Pfizer), 더발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
예시적인 PD-L1 억제제
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는, 전체가 참조로 포함되는 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof")에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 5에 개시된 BAP058-클론 O 또는 BAP058-클론 N의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같이) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY(서열번호 214)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 5에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 62의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 63의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 64의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 70의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 71의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 72의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 5에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 89의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 90의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 91의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 5에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 67의 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 77의 아미노산 서열, 또는 서열번호 77과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 81의 아미노산 서열, 또는 서열번호 81과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 85의 아미노산 서열, 또는 서열번호 85와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 68과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 78의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 78과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 82와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 86의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 86과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 78의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 86의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열, 또는 서열번호 69와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 79의 아미노산 서열, 또는 서열번호 79와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열, 또는 서열번호 83과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 87의 아미노산 서열, 또는 서열번호 87과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 76과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 80의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 80과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 84와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 88의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 88과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 80의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 88의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2016/0108123에 기술된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 5]
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Figure pct00075
Figure pct00076
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다른 예시적인 PD-L1 억제제
일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 억제제는, 본원에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는, 예를 들어 WO 2013/0179174호에 개시된 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, 또는 MDX-1105MSB-0010718C(A09-246-2라고도 함)로부터 선택된다.
일 실시형태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 PCT 공개 WO 2007/005874호에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 PCT 공개 WO 2010/077634호에 기재된 항-PD-L1이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙으로도 알려진 MDPL3280A(Genentech/Roche), RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 단클론 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 제7,943,743호 및 미국 특허 공개 제 20120039906호에 개시되어 있고, 이는 전체가 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 아테졸리주맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
다른 구현예에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1(예를 들어 PCT 공개 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 개시된 B7-DCIg; Amplimmune) 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려진 아벨루맙(Merck Serono and Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2013/079174호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 아벨루맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려진 더발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 더발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 US 8,779,108호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 더발루맙의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려진 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 US 7,943,743호 및 WO 2015/081158호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 BMS-936559의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/181342호, WO 2014/100079호, WO 2016/000619호, WO 2014/022758호, WO 2014/055897호, WO 2015/061668호, WO 2013/079174호, WO 2012/145493호, WO 2015/112805호, WO 2015/109124호, WO 2015/195163호, US 8,168,179호, US 8,552,154호, US 8,460,927호, 및 US 9,175,082호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 항-PD-L1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, PD-L1 상의 동일한 에피토프와 결합하는 항체이다.
[표 6]
Figure pct00081
Figure pct00082
LAG-3 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, LAG-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), 또는 TSR-033(Tesaro)으로부터 선택된다.
예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는, 전체가 참조로 포함되는 2015년 9월 17일에 공개된 US US 2015/0259420호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof")에 개시된 항-LAG-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 7에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같이) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN(서열번호 173)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 7에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 108의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 109의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 110의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 117의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 118의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 119의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 143 또는 144의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 145 또는 146의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 147 또는 148의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 165 또는 144의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 166 또는 146의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 167 또는 148의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열, 또는 서열번호 113과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 125의 아미노산 서열, 또는 서열번호 125와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열, 또는 서열번호 131과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 137의 아미노산 서열, 또는 서열번호 137과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 114 또는 115와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 126 또는 127과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 132 또는 133과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 138 또는 139와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열, 또는 서열번호 116과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 128의 아미노산 서열, 또는 서열번호 128과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열, 또는 서열번호 134와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 140의 아미노산 서열, 또는 서열번호 140과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 123 또는 124와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 129 또는 130의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 129 또는 130과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 135 또는 136과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 141 또는 142의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 141 또는 142와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 129 또는 130의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 141 또는 142의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0259420에 기술된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 7]
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
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Figure pct00096
다른 예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS986016으로도 알려진 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/116539호 및 US 9,505,839호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK and Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2008/132601호 및 US 9,244,059호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761(Prima BioMed)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2008/132601호, WO 2010/019570호, WO 2014/140180호, WO 2015/116539호, WO 2015/200119호, WO 2016/028672호, US 9,244,059호, US 9,505,839호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 동일한, LAG-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2009/044273호에 개시된 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이다.
[표 8]
Figure pct00097
TIM-3 억제제
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM-3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, TIM-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453(Novartis) 또는 TSR-022(Tesaro)로부터 선택된다.
예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, TIM-3 억제제는, 전체가 참조로 포함되는 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof")에 개시된 항-TIM-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 9에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합으로서 모든 CDR)은 표 9에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 175의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 9에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 193의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 9에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열, 또는 서열번호 179와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 189의 아미노산 서열, 또는 서열번호 189와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열, 또는 서열번호 195와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 서열번호 199와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 180과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 190의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 190과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 196과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 200의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 200과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 190의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 200의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열, 또는 서열번호 181과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 191의 아미노산 서열, 또는 서열번호 191과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열, 또는 서열번호 197과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 201의 아미노산 서열, 또는 서열번호 201과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 182와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 192의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 192와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 198과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 202의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 202와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 192의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 202의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0218274에 기술된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 9]
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
다른 예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 10에 개시된 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/161270호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 CDR 서열(또는 집합으로서 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, US 8,552,156호, US 8,841,418호, 및 US 9,163,087호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 동일한, TIM-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
[표 10]
Figure pct00105
사이토카인
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 인터페론, IL-2, IL-15, IL-7, 또는 IL21을 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 사이토카인과 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 IL-15/IL-15Ra 복합체와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor), 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, 사이토카인은 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15이다. IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합되거나 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 제형의 인간 IL-15는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2014/066527호에 기재된 바와 같이, 표 11의 서열번호 207의 아미노산 서열 또는 서열번호 207과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 표 11의 서열번호 208의 아미노산 서열 또는 서열번호 208과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 분자는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2007084342에 기술된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 11]
Figure pct00106
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은, 전체가 참조로 포함되는 WO 2008/143794호에 기재되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 12에 개시된 서열을 포함한다.
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 이후의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 이후의 네 번째 시스테인에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 기재되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 스시 도메인 융합체는 표 12에 개시된 서열을 포함한다.
[표 12]
Figure pct00107
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여 톨 유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR7, TLR8, TLR9) 중 1종 이상의 작용제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물은 TLR7 작용제 또는 TLR7 작용제 접합체와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, TLR7 작용제는 전체가 본원에 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO2011/049677호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 3-(5-아미노-2-(4-(2-(3,3-디플루오로-3-포스포노프로폭시)에톡시)-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00108
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암을 치료하기 위하여, 1종 이상의 혈관신생 억제제, 예를 들어, 베바시주맙(Avastin®), 엑시티닙(Inlyta®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(Nexavar®); 파조파닙(Votrient®); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(Gleevec®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디하이드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(Caprelsa® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드, PCT 공개 WO 02/066470호에 기재되어 있음); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 또는 아플리베르셉트(Eylea®)와 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암 치료를 위한 하나 이상의 열충격단백질 억제제, 예를 들어 타네스피마이신(17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 알려짐, SIGMA에서 입수가능함, 미국 특허 제4,261,989호에 기재되어 있음); 레타스피마이신(IPI504), 가네테스피브(STA-9090); [6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일]아민(BIIB021 또는 -CNF2024, CAS 848695-25-0); 트랜스-4-[[2-(아미노카르보닐)-5-[4,5,6,7-테트라하이드로-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]아미노]시클로헥실 글리신 에스테르(SNX5422 또는 PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]- 3-이속사졸레카르복스아미드(AUY922, CAS 747412-49-3); 또는 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-DMAG)과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 1종 이상의 HDAC 억제제 또는 기타 후성적 조절제와 조합하여 사용된다. 예시적인 HDAC 억제제는 보니노스타트(Zolinza®); 로미뎁신(Istodax®); 트리코스타틴 A(TSA); 옥삼플라틴; 보리노스타트(Zolinza®, 수베로일아닐리드 하이드록삼산); 피록사미드(시베로일-3-아미노피리딘아미드 하이드록삼산); 트라폭신 A(RF-1023A); 트라폭신 B(RF-10238); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-L-프롤릴](Cyl-1); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-(2S)-2-피페리딘카보닐](Cyl-2); 사이클릭[L-알라닐-D-알라닐-(2S)-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일-D-프롤릴](HC-톡신); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-D-페닐알라닐-L-류실-(2S)-2-피페리딘카보닐](WF-3161); 클라미도신((S)-사이클릴(2-메틸알라닐-L-페닐알라닐-D-프롤릴-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일); 아피디신(시클로(8-옥소-L-2-아미노데카노일-1-메톡시-L-트립토필-L-이소류실-D-2-피페리딘카보닐); 로미뎁신(Istodax®, FR-901228); 4-페닐부티레이트; 스피루코스타틴 A; 밀프로인(발프로산); 엔티노스타트(MS-275, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일-메톡시카보닐)-아미노-메틸]-벤즈아미드); 데푸데신(4,5:8,9-디안하이드로-1,2,6,7,11-펜타데옥시-D-트레오-D-요오도-운데카-1,6-디엔티올); 4-(아세틸아미노)-N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드(CI-994로도 알려짐); N1-(2-아미노페닐)-N8-페닐-옥탄디아미드(BML-210으로도 알려짐); 4-(디메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드(M344로도 알려짐); (E)-3-(4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)-메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아미드; 파노비노스타트(Farydak®); 모세티노스타트, 및 벨리노스타트(PXD101, Beleodaq®, 또는 (2E)-N-하이드록시-3-[3-(페닐설파모일)페닐]프로프-2-엔아미드로도 알려짐), 또는 키다미드(CS055 또는 HBI-8000, (E)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-((3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)벤즈아미드로도 알려짐)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 후성적 조절제는 EZH2(zeste homolog 2의 인핸서), EED(embryonic ectoderm development), 또는 LSD1(리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1A 또는 KDM1A)의 억제제들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암을 치료하기 위하여, 1종 이상의 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제(IDO)의 억제제, 예를 들어, 인독시모드(NLG-8189로도 알려짐), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려짐), 또는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(INCB024360으로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
키메라 항원 수용체
본 개시는 입양 면역요법 방법 및 시약, 예컨대, 키메라 항원 수용체(CAR) 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포, 또는 키메라 TCR 형질도입 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포와 조합하여 사용하기 위한, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다. 이 섹션은 일반적으로 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합 시 유용한 CAR 기술을 기술하고, CAR 시약, 예를 들어, 세포 및 조성물, 및 방법을 기술한다.
일반적으로, 본 개시의 양태는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이거나 이를 포함하며, 이때, CAR은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 일차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 일차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시는 위의 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 이러한 핵산 분자에 의해 암호화된 단리된 단백질을 포함한다. 본 개시와 관련된 CAR 핵산 구축물, 암호화된 단백질, 함유 벡터, 숙주 세포, 약학적 조성물, 투여 및 치료 방법은 국제 특허 출원 공개 WO2015142675호에 상세하게 개시되어 있으며, 이의 전체는 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것으로, 이때, CAR은 종양 지지 항원(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양 지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 일차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 일차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 지지 항원은 기질 세포 또는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 다른 양태에서, 본 개시는 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩타이드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩타이드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
대안적으로, 본 개시의 양태는 본원에 기술된 암 항원에 대한 특이성을 갖는 TCR 알파 및/또는 TCR 베타 가변 도메인을 포함하는 키메라 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 예를 들어, 문헌[Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002)], 문헌[Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005)], 문헌[Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005)], 문헌[Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004)], 및 문헌[Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005)]; 문헌[Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003)], 문헌[Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005)], 문헌[Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005)], 문헌[Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005)], 및 문헌[Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005)]; 및 US2009/03046557호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조. 이러한 키메라 TCR은 예를 들어, 암 항원, 예컨대, MART-1, gp-100, p53, 및 NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 또는 HPV-16 E7을 인식할 수 있다. 다른 양태에서, 본 개시는 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩티드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
CAR의 일부분이 될 수 있는 다양한 구성요소의 비제한적인 예의 서열을 표 11a에 열거하였다. 여기서, "aa"는 아미노산, "na"는 상응하는 펩티드를 암호화하는 핵산을 나타낸다.
[표 11a]
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
표적
본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 gRNA 분자 또는 CRISPR 시스템을 포함하거나 항상 포함하는 세포로서, 원치 않는 세포(예를 들어, 암 세포)로 면역 이펙터 세포를 유도하는 1개 이상의 CAR을 함유하도록 추가로 조작되는 세포인, 예를 들어, 면역 이펙터 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공한다. 이는 암 관련 항원에 특이적인 CAR 상의 항원 결합 도메인을 통해 달성된다. 본 개시의 CAR이 표적화할 수 있는 두 부류의 암 관련 항원(종양 항원)이 있다: (1) 암 세포의 표면 상에 발현되는 암 관련 항원; 및 (2) 암 관련 항원으로서, 그 자신은 세포 내에 있지만 이러한 항원의 단편(펩티드)이 MHC(주요 조직적합성 복합체)에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는, 암 관련 항원.
일부 구현예에서, 종양 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 지칭됨); C형 렉틴 유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선 특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1(ROR1); Fms 유사 티로신 키나제 3(FLT3); 종양 연관 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터루킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계 특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신(Mucin) 1, 세포 표면 연관(MUC1); 상피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제(Prostase); 전립선 산 포스파타제(PAP); 돌연변이된 신장 인자 2(ELF2M); 에프린(Ephrin) B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1(Ab1)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-ab1); 티로시나제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 강글리오시드 GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량 흑색종 연관 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7 관련(TEM7R); 클라우딘(claudin) 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질 커플링된 수용체 클래스 C군 5, 구성원 D(GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반 특이적 1(PLAC1); 글로보H(globoH) 글리코세라미드의 육당류 부분(글로보H); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 패넥신(pannexin) 3(PANX3); G 단백질 커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종 연관 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴 결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos 관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빙(surviving); 텔로머라아제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴(Galectin) 8); T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MART1); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라아제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐 트랜스퍼라아제 V(NA17); 쌍 형성된 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체(MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나제 관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP1B1); CCCTC 결합 인자(징크 핑거 단백질) 유사(BORIS 또는 각인된 부위의 조절원(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)); T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원(SART3); 쌍 형성된 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES1); 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2(SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체(RAGE-1); 신장 편재 1(RU1); 신장 편재 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 장 카복실 에스테라아제; 돌연변이된 열 충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구 연관 면역글로불린 유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자 유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); EGF 유사 모듈 함유 뮤신 유사 호르몬 수용체 유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸(Glypican)-3(GPC3); Fc 수용체 유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다 유사 폴리펩티드 1(IGLL1).
본원에 기술된 CAR은 종양 지지 항원(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 종양 지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 지지 항원은 기질 세포 또는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 기질 세포는 미세환경에서 세포 분열을 촉진하도록 성장 인자를 분비할 수 있다. MDSC 세포는 T 세포의 증식 및 활성화를 억제할 수 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, CAR 발현 세포는 종양 지지 세포를 파괴함으로써 종양의 성장 또는 생존을 간접적으로 억제한다.
구현예에서, 기질 세포 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 골수 기질 세포 항원 2(BST2), 섬유모세포 활성화 단백질(FAP) 및 테나신. 일 구현예에서, FAP 특이적 항체는 시브로투주맙이거나, 시브로투주맙과의 결합에 대하여 경쟁하거나, 시브로투주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 구현예에서, MDSC 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b. 따라서, 일부 구현예에서, 종양 지지 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 골수 기질 세포 항원 2(BST2), 섬유모세포 활성화 단백질(FAP) 또는 테나신, CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b.
항원 결합 도메인 구조
일부 구현예에서, 암호화된 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab’)2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 낙타과 VHH 도메인 또는 이기능(예를 들어, 이중특이적) 하이브리드 항체를 포함한다(예를 들어, 문헌[Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)]).
일부 예에서, scFv는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426] 및 문헌[Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 가요성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생성될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커(예를 들어 Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 폴딩하고 상호작용하는 방식에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩티드 링커가 사용되는 경우(예를 들어, 5 내지 10개 아미노산), 쇄내 폴딩이 방지된다. 쇄간 폴딩은 또한 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하기 위해 필요하다. 링커 배향 및 크기의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448], 미국 특허 출원 공개 2005/0100543호, 2005/0175606호, 2007/0014794호, 및 PCT 공개 WO2006/020258호 및 WO2007/024715호(이는 본원에 참고로 포함됨) 참조.
scFv는 이의 VL 영역과 VH 영역 사이에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 이상의 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복체의 세트, 예컨대 (Gly4Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다(서열번호 217). 일 구현예에서, 링커는 (Gly4Ser)4(서열번호 215) 또는 (Gly4Ser)3(서열번호 216)일 수 있다. 링커 길이의 변이는 활성을 유지시키거나 증진시켜, 활성 연구에서 뛰어난 효능을 유도할 수 있다.
또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체("TCR"), 또는 이의 단편, 예를 들어 단쇄 TCR(scTCR)이다. 이러한 TCR을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000)]; 문헌[Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004)]; 문헌[Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)](참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 참조. 예를 들어, 링커(예를 들어, 가요성 펩티드)에 의해 연결된 T 세포 클론으로부터의 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포내에 있으나 이러한 항원의 단편(펩티드)이 MHC에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 암 관련 표적에 매우 유용하다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 10-4 M 내지 10-8 M의 결합 친화도 KD를 갖는다.
일 구현예에서, 암호화된 CAR 분자는 표적 항원에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예를 들어, 10-5 M 내지 10-7 M, 예를 들어, 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 기준 항체, 예를 들어 본원에 기술된 항체보다 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 50배, 100배 또는 1,000배 더 적은 결합 친화도를 갖는다. 일 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 기준 항체(예를 들어, 항원 결합 도메인이 유래되는 항체)보다 적어도 5배 더 적은 결합 친화도를 갖는다. 일 양태에서, 이러한 항체 단편은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 그들이 면역 반응의 활성화, 그의 표적 항원으로부터의 신호 전달 기원의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다.
일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래되는 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
일 양태에서, 본 개시의 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 서열이 포유동물 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일 양태에서, 본 개시의 전체 CAR 작제물은 전체 서열이 포유류 세포에서의 발현용으로 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 암호화 DNA 내의 동의 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 말한다. 이러한 코돈 축퇴성은 동일한 폴리펩타이드가 다양한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화될 수 있도록 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 본 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 5,786,464호 및 6,114,148호에 개시된 방법을 포함한다.
항원 결합 도메인(및 표적화된 항원)
일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000호; PCT 공개 WO2014/153270호; 문헌[Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009)]; 문헌[Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687호; 문헌[Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 7,446,190호에 기술된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2015/090230호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO1997/025068호, WO1999/028471호, WO2005/014652호, WO2006/099141호, WO2009/045957호, WO2009/068204호, WO2013/142034호, WO2013/040557호, 또는 WO2013/063419호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2015/090230호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130635호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/138805호, WO2014/138819호, WO2013/173820호, WO2014/144622호, WO2001/66139호, WO2010/126066호, WO2014/144622호, 또는 US2009/0252742호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/028896호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EGFRvIII에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, WO/2014/130657호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 문헌[Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013)]; 문헌[Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010)]; 문헌[Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013)]; 문헌[Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).
일 구현예에서, CS-1에 대한 항원 결합 도메인은 엘로투주맙(BMS)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어 문헌[Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37]; 문헌[Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63]에 기술된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 R&D, ebiosciences, Abcam으로부터 입수 가능한 항체, 예를 들어 PE-CLL1-hu(카탈로그 번호 353604(BioLegend)); 및 PE-CLL1(CLEC12A)(카탈로그 번호 562566(BD))의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014535호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001)]에 기술된 항체(겜투주맙 오조가미신(Gemtuzumab Ozogamicin), hP67.6), 문헌[Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992)]에 기술된 항체(린투주맙(Lintuzumab), HuM195), 문헌[Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012)]에 기술된 항체(AVE9633), 문헌[Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013)]에 기술된 항체(AMG330, CD33 BiTE), 문헌[Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), 및 Pizzitola et al., Leukemia doi: 10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014576호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):10981104 (1987)]; 문헌[Cheung et al., Cancer Res 45(6):26422649 (1985)], 문헌[Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):14301440 (1987)], 문헌[Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):30533060 (1998)], 문헌[Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199204 (1992)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1, 및 8H9로부터 선택된 항체의 항원 결합 부분이며, 예를 들어, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916, 및 WO201385552를 참조한다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 공개 20100150910호 또는 PCT 공개 WO 2011160119호에 기술된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2012163805호, WO200112812호, 및 WO2003062401호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014565호에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Tn 항원에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, US8,440,798호, 문헌[Brooks et al., PNAS 107(22):1005610061 (2010)], 및 문헌[Stone et al., OncoImmunology 1(6):863873(2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은 예컨대, 문헌[Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136145 (2013)], US 20110268656호(J591 ScFv); 문헌[Frigerio et al, European J Cancer 49(9):22232232 (2013)](scFvD2B); WO 2006125481호(mAb 3/A12, 3/E7 및 3/F11)에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR 및 단쇄 항체 단편(scFv A5 및 D7)이다.
일 구현예에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)]; WO 2011159847호; 및 US20130101607호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FLT3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2011076922호, US5777084호, EP0754230호, US20090297529호에 기술된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체(R&D, ebiosciences, Abcam)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기술된 항체; 및 Abcam ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, FAP에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008)](FAP5), 미국 특허 공개 2009/0304718호에 기술된 항체; 시브로투주맙(예를 들어, 문헌[Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003)]; 및 문헌[Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)] 참조)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD38에 대한 항원 결합 도메인은 다라투무맙(예를 들어, 문헌[Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)] 참조); MOR202(예를 들어, US 8,263,746호 참조); 또는 US 8,362,211호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이적 Ab(예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙(MT201)으로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PRSS21에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 8,080,650호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, B7H3에 대한 항원 결합 도메인은 MGA271(Macrogenics)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US7915391호, US20120288506호에 기술된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 예를 들어, WO2008/146911호, WO2004087758호, 여러 상업적 카탈로그의 항체, 및 WO2004087758호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD30에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US7090843 B1호, 및 EP0805871호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US7253263호; US 8,207,308호; US 20120276046호; EP1013761호; WO2005035577호; 및 US6437098호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은, Abcam(카탈로그 번호 ab55262) 또는 Novus Biologicals(카탈로그 번호 EPR5446)로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 또 다른 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 펩티드이며, 예를 들어, 문헌[Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)]을 참조한다.
일 구현예에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007)](scFv 7F5); 문헌[Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), 논문 ID 839831](scFv C5-II)]; 및 미국 특허 공개 20090311181호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, VEGFR2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 루이스Y에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008)](hu3S193 Ab (scFvs)); 문헌[Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003)](NC10 scFv)에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD24에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Abcam ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813(Cell Signaling), 또는 다른 상업적으로 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 또는 GA101의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 US20120009181호에 기술된 항체; US4851332호, LK26: US5952484호의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ERBB2(Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 에프린(Ephrin) B2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IGF-I 수용체에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US8344112 B2호; EP2322550 A1호; WO 2006/138315호, 또는 PCT/US2006/022995호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123(R&D Systems)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LMP2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US7,410,640호, 또는 US20050129701호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, gp100에 대한 항원 결합 도메인은 항체 HMB45, NKI베타B, 또는 WO2013165940호, 또는 US20130295007호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 티로시나제에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US5843674호; 또는 US19950504048호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EphA2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US7253263호; US 8,207,308호; US 20120276046호; EP1013761 A3호; 20120276046호; WO2005035577호; 또는 US6437098호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 푸코실 GM1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US20100297138호; 또는 WO2007/067992호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, sLe에 대한 항원 결합 도메인은 항체 G193(루이스 Y의 경우)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 문헌[Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000)]을 참조하는데, 이는 또한 문헌[Neeson et al, J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10]에 기술된 바와 같다.
일 구현예에서, GM3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 CA 2523449(mAb 14F7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, HMWMAA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014)](PMID: 24575382)(mAb9.2.27); US6528481호; WO2010033866호; 또는 US 20140004124호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, o-아세틸-GD2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 8B6의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TEM1/CD248에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006)]; 문헌[Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CLDN에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMAB027(Ganymed Pharmaceuticals)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351을 참조한다.
일 구현예에서, TSHR에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, US8,603,466호; US8,501,415호; 또는 US8,309,693호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GPRC5D에 대한 항원 결합 도메인은 항체 FAB6300A(R&D Systems); 또는 LS-A4180(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 US6,846,911호; 문헌[de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기술된 항체; 또는 R&D로부터의 항체:MAB3734의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, ALK에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 폴리시알산에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi: 10.1002/bab.1177]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 글로보H에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 또는 예를 들어 문헌[Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 (1998)], 문헌[Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014)]에 기술된 항체; 문헌[Bremer E-G et al.J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기술된 MBr1의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, WT-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 문헌[Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)]; 또는 WO2012/135854호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAGE-A1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)]에 기술된 항체(TCR 유사 scFv)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 정자 단백질 17에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313)]; 문헌[Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Tie 2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 AB33(Cell Signaling Technology)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PMID: 2450952; US7635753호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9(Novus Biologicals)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MelanA/MART1에 대한 항원 결합 도메인은 EP2514766 A2호; 또는 US 7,749,719호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 육종 전위 절단점에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Maecker et al, Blood 102(9):3287-3294 (2003)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 인간 텔로머라아제 역전사효소에 대한 항원 결합 도메인은 항체 카탈로그 번호 LS-B95-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 장 카르복실 에스테라아제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: 카탈로그 번호 LS-B6190-50(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Lifespan Biosciences: 단클론: 카탈로그 번호: LS-C133261-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD79a에 대한 항원 결합 도메인은 Abcam으로부터 입수가능한 항체 항-CD79a 항체[HM47/A9](ab3121); Cell Signalling Technology로부터 입수가능한 항체 CD79A 항체 #3351; 또는 Sigma Aldrich로부터 입수가능한, 토끼에서 생성된 항-CD79A 항체인 항체 HPA017748의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD79b에 대한 항원 결합 도메인은 항체 폴라투주맙 베도틴, 문헌[Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep 24; 114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500]에 기술된 항-CD79b의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. Epub 2009 Jul 24]]에 기술된 항-CD79b, 또는 문헌["4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014]에 기술된 이중특이적 항체 항-CD79b/CD3의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD72에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Myers, and Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. 1995 Jun; 18(1-2):119-22]에 기술된 항체 J3-109, 또는 문헌[Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res March 15, 2009 69; 2358]에 기술된 항-CD72(10D6.8.1, mIgG1)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LAIR1에 대한 항원 결합 도메인은 항체, ProSpec으로부터 입수가능한 ANT-301 LAIR1 항체; 또는 BioLegend로부터 입수가능한 항-인간 CD305(LAIR1) 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, FCAR에 대한 항원 결합 도메인은 Sino Biological Inc.로부터 입수가능한 항체 CD89/FCARAntibody(카탈로그 번호 10414-H08H)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LILRA2에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Abnova로부터 입수가능한 LILRA2 단클론 항체(M17), 클론 3C7, 또는 Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-LILRA2 항체, 단클론(2D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다
일 구현예에서, CD300LF에 대한 항원 결합 도메인은 항체, BioLegend로부터 입수가능한 마우스 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[UP-D2], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 래트 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[234903]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CLEC12A에 대한 항원 결합 도메인은 항체, 이중특이적 T 세포 관여항체(BiTE) scFv-항체 및 문헌[Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, December 10-13, 2011, and MCLA-117 (Merus)]에 기술된 ADC의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, BST2(CD317로도 칭해짐)에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Antibodies-Online으로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 단클론[3H4], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 단클론[696739]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EMR2(CD312로도 칭해짐)에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 단클론[LS-B8033], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 단클론[494025]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LY75에 대한 항원 결합 도메인은 항체, EMD Millipore로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[HD30], 또는 Life Technologies로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[A15797]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GPC3에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916]에 기술된 항체 hGC33, 또는 문헌[Feng et al., “Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer.” FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82]에 모두 기술된 MDX-1414, HN3, 또는 YP7의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32]에 기술된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, WO2001/038490호, WO/2005/117986호, WO2006/039238호, WO2006/076691호, WO2010/114940호, WO2010/120561호, 또는 WO2014/210064호에 기술된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IGLL1에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-면역글로불린 람다 유사 폴리펩티드 1 항체, 단클론[AT1G4], BioLegend로부터 입수가능한 마우스 항-면역글로불린 람다 유사 폴리펩티드 1 항체, 단클론[HSL11]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 비 인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산된 항체 또는 이의 단편과의 유사성을 증가시키도록 변형된다. 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 개시의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19는 최종 분화된 형질 세포 단계를 통해 pro/pre-B 세포 단계로부터의 계통의 분화 전반에 걸쳐 B 세포 상에서 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 뮤린 scFv 도메인, 예컨대, CTL019의 항원 결합 도메인(예컨대, 서열번호 218)이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예컨대, 뮤린 CTL019 scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. CD19에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 그 서열, 예컨대, CDR, VL 및 VH 서열)을 표 12a에 제공하였다. 표 12a에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 216)를 포함하는 링커에 의해 예컨대, 다음의 배향으로 부착된다: VL-링커-VH.
[표 12a]
Figure pct00116
Figure pct00117
표 12a에 제공된 CD19 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 서열을 중쇄 가변 도메인의 경우 표 12b에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 12c에 나타내었다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다.
[표 12b]
Figure pct00118
[표 12c]
Figure pct00119
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체, 또는 이의 단편, 예컨대, scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 12d에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함한다. 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은 본원에 기술된 링커 서열 중 임의의 것일 수 있거나, 대안적으로 GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 233)일 수 있다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어, 임의의 다음의 배향일 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
[표 12d]
Figure pct00120
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 12a 또는 표 15에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC hCDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 12a 또는 표 16에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된, 표 12c에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부; 및 표 12b에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부를 포함한다.
당해 분야에서의 임의의 공지된 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 공지된 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인은 본 개시에 따라 CAR을 구성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, LG-740; CD19 CAR은 미국 특허 8,399,645호; 미국 특허 7,446,190호; 문헌[Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기술된 CD19 CAR.　일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000호; PCT 공개 WO2014/153270호; 문헌[Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009)]; 문헌[Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687호; 문헌[Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 7,446,190호에 기술된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 개시의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 BCMA에 결합한다. BCMA는 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2012/0163805호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2016/014565호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2014/122144호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2016/014789호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2014/089335호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구축물은 PCT 공개 WO2014/140248호(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다.
당해 분야에서의 임의의 공지된 BCMA CAR, 예를 들어 임의의 공지된 BCMA CAR의 BCMA 항원 결합 도메인은 본 개시에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 것들.
예시적인 CAR 분자
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 개시의 세포에 의해 발현되는 CAR은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 B 세포 항원, 예컨대, CD19 또는 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
일 구현예에서, CAR은 CD19 항원 결합 도메인(예를 들어, CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
본원에 기재된 예시적인 CAR 분자는 표 12e에 제공하였다. 표 12e의 CAR 분자는 CD19 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 12a에 제공된 임의의 CD19 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 12e]
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 개시의 세포에 의해 발현된 CAR은, BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어, BCMA 항원 결합 도메인(예를 들어, BCMA, 예를 들어, 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함하는, CAR 분자를 포함한다.
본원에 기술된 CAR의 예시적인 CAR 분자는 본원에 참고로 포함되는 WO2016/014565호의 표 1에 제공된다.
막관통 도메인
막관통 도메인과 관련하여, 다양한 구현예에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막관통 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 막관통 도메인은 막관통 영역에 인접한 하나 이상의 추가의 아미노산, 예를 들어 막관통 영역이 유래된 단백질의 세포외 영역과 관련된 하나 이상의 아미노산(예를 들어 세포외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막관통 단백질이 유래된 단백질의 세포내 영역과 관련된 하나 이상의 추가의 아미노산(예를 들어 세포내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 다른 도메인 중 하나와 관련된 것이고, 예를 들어 일 구현예에서, 막관통 도메인은 신호전달 도메인, 공동자극 도메인 또는 힌지 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터의 것일 수 있다. 또 다른 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 임의의 다른 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래되지 않는다. 일부 경우에, 막관통 도메인은 이러한 도메인이 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 결합하는 것을 피하기 위해, 예를 들어 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 선택되거나 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR 발현 세포의 세포 표면 상의 또 다른 CAR과의 동종이량체화가 가능하다. 상이한 양태에서, 막관통 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR 발현 세포에 존재하는 고유 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화하기 위해 변형되거나 치환될 수 있다.
막관통 도메인은 천연 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막 결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에의 신호전달이 가능하다. 본 개시에서 특정 용도의 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 T 세포 수용체인 CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 막관통 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어 일 구현예에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지(예를 들어 IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커(예를 들어 본원에 기술된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 이로 구성된다). 일 양태에서, 막관통 도메인은 서열번호 251의 막관통 도메인을 포함한다(예를 들어, 서열번호 251의 막관통 도메인으로 구성된다).
일 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개 이상 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 CD8 막관통 도메인의 아미노산 서열, 또는 서열번호 251의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산 분자는 예를 들어, 서열번호 252 또는 서열번호 289의 서열, 또는 이의 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CD8 막관통 도메인의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막관통 도메인에 연결된다. 일 구현예에서, 암호화된 힌지 영역은 CD8 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 250; 또는 IgG4 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 253 또는 서열번호 250 또는 서열번호 253과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 힌지 영역을 암호화하는 핵산 서열은 각각 CD8 힌지 또는 IgG4 힌지에 상응하는 서열번호 254 또는 서열번호 255의 서열, 또는 서열번호 254 또는 255와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (서열번호 253). 일부 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다:
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (서열번호 255).
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH (서열번호 256). 일부 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다:
AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT (서열번호 257).
일 양태에서, 막관통 도메인은 재조합 도메인일 수 있고, 이 경우에 이는 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 주로 포함할 것이다. 일 양태에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 재조합 막관통 도메인의 각각의 말단에서 발견될 수 있다.
선택적으로, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 CAR의 막관통 도메인과 세포질 영역 사이에 결합을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 일 양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS(서열번호 258)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(서열번호 259)의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.
신호전달 도메인
세포내 신호전달 도메인을 갖는 본 개시의 구현예에서, 이러한 도메인은 예를 들어, 일차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
본 개시의 CAR의 세포질 부분 내의 세포내 신호전달 서열은 무작위로 또는 명시된 순서로 서로 연결될 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커가 세포내 신호전달 도메인 사이의 연결을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 글리신-세린 이중체가 적합한 링커로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 단일 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신이 적합한 링커로서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 공동자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 공동자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기술된 링커 분자에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 구현예에서, 링커는 알라닌 잔기이다.
일차 신호전달 도메인
일차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 일차 활성화를 자극적인 방식으로 또는 억제적인 방식으로 조절한다. 자극적인 방식으로 작용하는 일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
본 개시에 특히 유용한 일차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12의 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타의 일차 신호전달 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 암호화된 일차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 암호화된 CD3 제타 일차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열 또는 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열의 1, 2, 또는 3개 이상, 20, 10, 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 일차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 일차 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 이의 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
공동자극 신호전달 도메인
일부 구현예에서, 암호화된 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일(Tactile)), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 또는 NKG2D 중 하나 이상으로부터 선택된 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열 또는 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열의 1, 2, 또는 3개 이상, 20, 10, 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 공동자극 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 이의 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 암호화된 세포내 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열 및 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함하며, 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임에서 그리고 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.
특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 이의 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열, 및 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 이의 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 리더 서열을 추가로 암호화한다. 일 구현예에서, 리더 서열은 서열번호 268의 서열을 포함한다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열번호 264의 신호전달 도메인이다. 일 양태에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열번호 260의 신호전달 도메인이다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열번호 265). 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 다음의 핵산 서열에 의해 암호화된다:Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc (서열번호 267).
벡터
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 일 구현예에서, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터로부터 선택된다. 일 구현예에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 이러한 벡터 또는 이의 부분은 무엇보다도 본원에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템과 함께 사용하기 위하여 본원에 기술된 바와 같은 주형 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 벡터는 CRISPR 시스템과 무관하게 핵산을 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포, 예를 들어, 동종이계의 T 세포에 직접 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 본 발명의 DNA가 삽입되는 벡터를 제공한다. 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스로부터 유래된 벡터는 딸세포에서 이식유전자의 장기간의 안정적인 통합 및 이의 증식을 허용하기 때문에 장기적인 유전자 전달을 달성하기에 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 비 증식 세포, 예컨대 간세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 종양-레트로바이러스, 예컨대 뮤린 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 추가의 장점을 갖는다. 렌티바이러스 벡터는 또한 낮은 면역원성의 추가의 장점을 갖는다. 레트로바이러스 벡터는 또한 예를 들어 감마레트로바이러스 벡터일 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는, 예를 들어 프로모터, 패키징 신호(Ψ), 프라이머 결합 부위(PBS), 하나 이상(예를 들어 2개)의 장형 말단 반복(LTR), 및 관심 트랜스유전자, 예를 들어 CAR을 암호화하는 유전자가 포함될 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는 바이러스 구조 유전자, 예컨대 gag, pol, 및 env가 결여되어 있을 수 있다. 예시적인 감마레트로바이러스 벡터에는 뮤린 백혈병 바이러스(MLV), 비장-병소 형성 바이러스(SFFV), 및 골수증식성 육종 바이러스(MPSV), 및 이로부터 유래된 벡터가 포함된다. 다른 감마레트로바이러스 벡터가, 예를 들어 문헌[Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713]에 기술되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 원하는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터는 아데노바이러스 벡터(A5/35)이다. 또 다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산의 발현은 트랜스포손, 예컨대 슬리핑 뷰티, crisper, CAS9, 및 징크 핑거 뉴클레아제를 사용하여 달성할 수 있다. 다음을 참조한다: 문헌[June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716](이는 본원에 참고로 포함됨).
핵산은 수많은 유형의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스 및 코스미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 특히 관심 있는 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터 및 서열결정 벡터를 포함한다.
시험관 내 전사된 RNA CAR을 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 본 개시는 또한 세포 내로 직접 형질감염될 수 있는 CAR 암호화 RNA 구축물을 포함한다. 형질감염에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관 내 전사(IVT)에 이은 polyA 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 발현시킬 핵산 및 polyA 테일을 함유하는, 전형적으로 50 내지 2000개 염기 길이의 구축물을 생산할 수 있다(서열번호 269). 이렇게 생성된 RNA는 상이한 종류의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 일 양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다.
비 바이러스 전달 방법
일부 양태에서, 본원에서 기술된 CAR을 암호화하는 핵산을 세포 또는 조직 또는 대상체 내로 전달하는 데 비 바이러스 방법이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비 바이러스 방법은 트랜스포손(전위 가능 요소로도 불림)의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 트랜스포손은 게놈 내 위치에 그 자체를 삽입할 수 있는 DNA 조각, 예를 들어 자기-복제 및 이의 카피의 게놈 내로의 삽입이 가능한 DNA 조각, 또는 보다 긴 핵산으로부터 스플라이싱되고, 게놈 내의 또 다른 위치 내로 삽입될 수 있는 DNA 조각이다. 예를 들어 트랜스포손은 전위를 위한 유전자의 측면에 있는 역전 반복체로 구성된 DNA 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, SBTS를 사용한 유전자 삽입 및 뉴클레아제(예를 들어 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), CRISPR/Cas 시스템, 또는 조작된 메가뉴클레아제 재조작된 호밍(homing) 엔도뉴클레아제)를 사용한 유전자 편집의 조합을 사용하는 것에 의해, 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포가 생성된다.
일부 구현예에서, (예를 들어, 본원에 기술된 CAR을 발현하는) 본 개시의 세포, 예를 들어, T 또는 NK 세포, 예를 들어, 본원에 기술된, 예를 들어, 동종이계의 T 세포는, 세포를 (a) 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 1개 이상의 gRNA 분자, 및 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 1개 이상의 Cas 분자, 예를 들어, Cas9 분자를 포함하는 조성물, 및 (b) 예를 들어, 본원에 기술된, CAR을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산(예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 주형 핵산 분자)를 접촉시킴으로써 생성된다. 이론에 구애되지 않고, 상기 (a)의 상기 조성물은 gRNA 분자의 표적화 도메인에 의해 표적화된 게놈 DNA 또는 그 근처에서 단절을 유도할 것이고, (b)의 핵산은 통합 시 암호화된 CAR 분자가 발현되도록 상기 단절 또는 그 근처에서 게놈에 예를 들어, 부분적으로 또는 전체적으로, 통합될 것이다. 구현예에서, CAR의 발현은 게놈에 내인성인 프로모터 또는 다른 조절 요소에 의해 조절될 것이다(예를 들어, (b)의 핵산이 삽입된 유전자로부터 발현을 조절하는 프로모터). 다른 구현예에서, (b)의 핵산은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, 프로모터 및/또는 다른 조절 요소, 예를 들어, CAR을 암호화하는 서열에 작동 가능하게 연결된, EF1-알파 프로모터를 추가로 포함하여, 통합 시, CAR의 발현이 그 프로모터 및/또는 다른 조절 요소에 의해 조절된다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, CAR을 암호화하는 핵산 서열의 직접적인 통합에 대한, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은, CRISPR/Cas9 시스템의 사용과 관련된 본 개시의 추가적인 특징은, 본 출원의 다른 곳에, 예를 들어, 유전자 삽입 및 상동 재조합에 관한 섹션에 기술되어 있다. 구현예에서, 상기 a)의 조성물은 하나 이상의 gRNA 분자를 포함하는 RNP를 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 예를 들어 하나 이상의 gRNA를 포함하는 RNP의 혼합물로서 동시에 세포에 도입된다. 구현예에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 세포에 순차적으로 도입된다.
일부 구현예에서, 비-바이러스 전달 방법의 사용은 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포의 재프로그래밍 및 대상체 내로의 세포의 직접적인 주입을 허용한다. 비 바이러스 벡터의 장점은 환자 집단을 충족시키는데 필요한 충분한 양을 생성하는 것의 용이성 및 상대적으로 낮은 비용, 보관하는 동안의 안정성, 및 면역원성의 결여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
프로모터
일 구현예에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터, 또는 포스포글리세린산 키나제(PGK) 프로모터로부터 선택된다 일 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터이다. 일 구현예에서, EF-1 프로모터는 서열번호 270의 서열을 포함한다.
CAR 발현을 위한 숙주 세포
위에서 언급된 바와 같이, 일부 양태에서, 본 개시는 핵산 분자, CAR 폴리펩티드 분자, 또는 예를 들어, 본원에 기술된 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포(예를 들어, 세포 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 집단)에 관한 것이다.
본 개시의 특정 양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포는 숙련자에게 공지된 많은 기술, 예컨대 피콜(Ficoll)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 유닛으로부터 수득될 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포를 포함한 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 함유한다. 일 양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여, 혈장 분획을 제거하고, 선택적으로 후속 처리 단계를 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣을 수 있다. 일 구현예에서, 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 대안적 구현예에서, 세척액에는 칼슘이 없고, 마그네슘이 없을 수 있거나, 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 없을 수 있다.
칼슘의 부재 하의 초기 활성화 단계는 확대된 활성화를 초래할 수 있다. 당업자가 용이하게 인식하는 바와 같이, 세척 단계는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동화 "유통식" 원심분리기(예를 들어 코브(Cobe) 2991 세포 처리기, 백스터 사이토메이트(Baxter CytoMate), 또는 헤모네틱스 셀 세이버 5(Haemonetics Cell Saver 5))를 제조사의 설명에 따라 사용하는 것에 의해 달성할 수 있다. 세척 후에, 세포를 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대 Ca-무함유, Mg-무함유 PBS, 플라스마라이트 A(PlasmaLyte A), 또는 완충제를 포함하거나 포함하지 않는 다른 식염수 중에 재현탁시킬 수 있다. 대안적으로, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지 내에 직접 재현탁시킬 수 있다.
본 출원의 방법은 5% 이하(예를 들어 2%)의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 활용할 수 있고, 공지의 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi: 10.1038/cti.2014.31]에 기술된 것들을 이용할 수 있는 것으로 이해된다.
일 양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 예를 들어 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 일루트리에이션(elutriation)에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 림프구로부터 단리된다.
본원에 기술된 방법은 예를 들어 본원에 기술된, 예를 들어 음성 선택 기술을 사용한, 예를 들어 T 조절 세포-고갈 집단, CD25+ 고갈 세포인 면역 이펙터 세포의 특정 하위집단, 예를 들어 T 세포의 선택을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절 고갈 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ T 세포)는 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질(예를 들어, 비드)에 접합되거나, 달리 기질(예를 들어, 비드)에 코팅된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체 또는 이의 단편은 본원에 기술된 바와 같은 기질에 접합된다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ T 세포)는 MiltenyiTM의 CD25 고갈 시약을 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 15 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 일 구현예에서, 예를 들어 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 고갈을 위해, 5억 개 초과의 세포/ml가 사용된다. 추가의 양태에서, 6억, 7억, 8억 또는 9억 개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다.
일 구현예에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 6 x 109개의 CD25+ T 세포를 포함한다. 다른 양태에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 1 x 109 내지 1x 1010개의 CD25+ T 세포, 및 그 사이의 임의의 정수값을 포함한다. 일 구현예에서, 생성된 T 조절 고갈 세포 집단은 2 x 109개 이하의 T 조절 세포(예를 들어, CD25+ 세포)(예를 들어, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107개 이하의 CD25+ 세포)를 갖는다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포는 고갈 튜빙 세트, 예컨대, 예를 들어 튜빙 162-01이 구비된 CliniMAC 시스템을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, CliniMAC 시스템은 고갈 세팅, 예컨대, 예를 들어 DEPLETION2.1에서 진행된다.
특정 이론에 구애되고자 함이 없이, 분리반출 전에 또는 CAR 발현 세포 생성물의 제조 중에 대상체에서 면역 세포의 음성 조절자의 수준을 감소시키면(예를 들어, 원치 않는 면역세포(예를 들어 TREG 세포)의 수를 감소시키면) 대상체의 재발 위험을 줄일 수 있다. 예를 들어, TREG 세포를 고갈시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체(본원에 기술된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 제조 방법은 CAR 발현 세포의 제조 전에 TREG 세포의 수를 감소(예를 들어, 고갈)시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은, 예를 들어 CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포) 생성물을 제조하기 전에 TREG 세포를 고갈시키기 위해, 샘플(예를 들어, 분리반출 샘플)을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체(또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 TREG 세포를 감소시키는 하나 이상의 요법으로 대상체를 사전 치료함으로써, CAR 발현 세포 치료에 대한 대상체 재발 위험이 감소된다. 일 구현예에서, TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 하나 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 이들의 조합은 CAR-발현 세포 생성물의 주입 이전, 그 동안 또는 그 이후에 일어날 수 있다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 시클로포스파미드로 대상체를 사전 치료함으로써, CAR 발현 세포 치료에 대한 대상체 재발 위험이 줄어든다. 일 구현예에서, CAR 발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 채취 전에 항-GITR 항체로 대상체를 사전 치료함으로써, CAR 발현 세포 치료에 대한 대상체 재발 위험이 줄어든다.
일 구현예에서, 제거될 세포 집단은 조절 T 세포나 종양 세포가 아니라, CART 세포의 증식 및/또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적 면역 억제성 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 일 구현예에서, 이러한 세포는 조절 T 세포 및/또는 종양 세포와 동시에, 또는 상기 고갈 이후에, 또는 또 다른 순서로 제거되는 것이 고려된다.
본원에 기술된 방법은 1개 초과의 선택 단계, 예를 들어 1개 초과의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 강화는, 예를 들어 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대해 유도된 항체의 조합을 이용하여 달성될 수 있다. 하나의 방법으로는 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 유도된 단클론 항체의 칵테일을 사용하는 유세포 분석법 또는 음성 자기 면역부착을 통한 세포 분류 및/또는 선택이 있다. 예를 들어 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화하기 위해, 단클론 항체 칵테일은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 방법은 종양 항원, 예를 들어 CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b를 발현하는 세포를 집단으로부터 제거하여, 그에 의해 CAR, 예를 들어 본원에 기술된 CAR의 발현에 적합한 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 및 종양 항원 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 및 항-종양 항원 항체, 또는 이의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 기질(예를 들어, 비드)에 부착될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 항-종양 항원 항체, 또는 이의 단편은 별개의 비드에 부착될 수 있고, 그 비드의 혼합물이 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거 및 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 하나의 순서로 일어날 수 있다.
또한, 체크 포인트 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 체크 포인트 억제제를 발현하는 세포, 예를 들어 PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 하나 이상을 집단으로부터 제거하여, 그에 의해 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 세포 및 체크 포인트 억제제 고갈 세포, 예를 들어 PD1+, LAG3+ 및/또는 TIM3+ 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 예시적인 체크 포인트 억제제는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1을 포함한다. 일 구현예에서, 체크 포인트 억제제 발현 세포는 T 조절(예를 들어 CD25+) 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체 또는 이의 단편은 동일한 비드에 부착될 수 있고, 이는 세포를 제거하는 데 사용될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-체크 포인트 억제제 항체 또는 이의 단편은 개별 비드에 부착될 수 있으며, 이의 혼합물은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포(CD25+ 세포)의 제거와 체크 포인트 억제제 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 순서로든 발생할 수 있다.
본원에 기술된 방법은 양성 선택 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어 T 세포는 항-CD3/항-CD28(예를 들어 3x28)-접합된 비드, 예컨대 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T와 함께, 원하는 T 세포의 양성 선택에 충분한 기간 동안 인큐베이션함으로써 단리될 수 있다. 일 구현예에서, 기간은 약 30분이다. 추가 구현예에서, 기간은 30분 내지 36시간 이상 및 그 사이의 모든 정수값의 범위이다. 추가 구현예에서, 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 또 다른 구현예에서, 기간은 10 내지 24시간, 예를 들어, 24시간이다. 다른 세포 유형에 비하여 T 세포가 거의 없는 임의의 상황에서, 예컨대 종양 조직으로부터 또는 면역손상 개체로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 데 있어서, T 세포를 단리하기 위하여 보다 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 또한, 보다 긴 인큐베이션 시간의 사용은 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 단순히 시간을 단축하거나 연장함으로써 T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합하도록 하고/거나, 비드 대 T 세포의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써(본원에 추가로 기술되는 바와 같음), T 세포의 하위집단을 우선적으로 배양 개시 시에 또는 그 과정 동안의 다른 시점에 그에 대하여 또는 그에 반하여 선택할 수 있다. 추가로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써, T 세포의 하위집단을 우선적으로 배양 개시 시에 또는 다른 원하는 시점에 그에 대하여 또는 그에 반하여 선택할 수 있다.
일 구현예에서, IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B 및 퍼포린, 또는 다른 적절한 분자, 예를 들어 다른 사이토카인 중 하나 이상을 발현하는 T 세포 집단이 선택될 수 있다. 세포 발현에 대한 스크리닝 방법은, 예를 들어 WO 2013/126712호에 기술된 방법에 의해 결정될 수 있다.
양성 또는 음성 선택에 의한 세포의 원하는 집단의 단리를 위해, 세포의 농도 및 표면(예를 들어 입자, 예컨대 비드)은 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 세포 및 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해 비드 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는(예를 들어 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 일 양태에서, 100억 개 세포/ml, 90억 개/ml, 80억 개/ml, 70억 개/ml, 60억 개/ml 또는 50억 개/ml의 농도가 사용된다. 일 양태에서, 10억 개 세포/ml의 농도가 사용된다. 추가의 일 양태에서 7500만, 8000만, 8500만, 9000만, 9500만, 또는 1억 개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가의 양태에서, 1억 2500만 또는 1억 5000만 개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다.
높은 농도의 사용은 증가된 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 증식을 발생시킬 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의, 또는 많은 종양 세포가 존재하는 샘플(예를 들어 백혈병 혈액, 종양 조직 등)로부터의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어 높은 농도의 세포를 사용하는 것은, 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 보다 효율적인 선택을 가능하게 한다.
관련 양태에서, 보다 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포 및 표면(예를 들어 입자, 예컨대 비드)의 혼합물을 유의하게 희석시킴으로써, 입자와 세포 사이에 상호작용이 최소화된다. 이것은 입자에 결합되는 다량의 원하는 항원을 발현하는 세포를 선택한다. 예를 들어 CD4+ T 세포는 희석 농도에서 보다 높은 수준의 CD28을 발현하고 CD8+ T 세포보다 더 효율적으로 포획된다. 일 양태에서, 사용되는 세포의 농도는 5 x 106/ml이다. 다른 양태에서, 사용되는 농도는 약 1 x 105/ml 내지 1 x 106/ml, 및 그 사이의 임의의 정수값일 수 있다.
다른 양태에서, 세포를 2 내지 10℃ 또는 실온에서 다양한 속도로 다양한 길이의 시간 동안 회전기 상에서 인큐베이션시킬 수 있다.
자극을 위한 T 세포는 또한 세척 단계 이후에 냉동시킬 수 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 냉동 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도까지의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 생성물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후에, 세포를 냉동 용액 중에 현탁시킬 수 있다. 많은 냉동 용액 및 파라미터가 당해 분야에 공지되어 있고 이러한 맥락에서 유용할 것이지만, 한 방법은 20%의 DMSO 및 8%의 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민 및 7.5%의 DMSO, 또는 31.25%의 플라스마라이트(Plasmalyte)-A, 31.25%의 덱스트로스 5%, 0.45%의 NaCl, 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민, 및 7.5%의 DMSO, 또는 예를 들어 헤스판(Hespan) 및 플라스마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 냉동 매질을 함유하는 배양 배지를 사용하는 것을 수반하고, 이어서, 세포를 1분당 1℃의 속도로 -80℃까지 냉동시키고, 액체 질소 저장 탱크의 증기 상에서 보관한다. 다른 제어된 냉동 방법뿐만 아니라 -20℃에서의 또는 액체 질소에서의 비제어된 즉각적인 냉동이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 동결보존된 세포를 본원에 기술된 바와 같이 해동하고, 세척하고, 1시간 동안 실온에서 휴지되도록 한 후, 본 개시의 방법을 사용하여 활성화시킨다.
또한, 본 개시와 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 증식된 세포가 필요할 수 있을 때 이전의 기간에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 분리반출술 생성물을 수집하는 것이 고려된다. 이와 같이, 증식시킬 세포의 공급원을 필요한 임의의 시점에 수집할 수 있고, 원하는 세포, 예컨대 T 세포를 단리하고, 면역 이펙터 세포 요법으로부터 이익을 얻을 많은 질환 또는 병태, 예컨대 본원에 기술된 것에 대한 면역 이펙터 세포 요법에서 나중에 사용하기 위해 냉동시킬 수 있다. 일 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술을 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취한다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술을 질환이 발생할 위험이 있지만 아직 질환이 발생하지 않은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취하고, 관심 세포를 단리하고, 나중의 사용을 위해 냉동시킨다. 특정 양태에서, T 세포를 증식시키고, 냉동시키고, 나중에 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 특정 질환의 진단 직후에, 그러나 임의의 치료 이전에 환자로부터 수집된다. 추가 양태에서, 세포는 에이전트, 예컨대 나탈리주맙(natalizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 항바이러스제, 화학요법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역제거제, 예컨대 CAMPATH, 항-CD3 항체, 시톡산, 플루다라빈, 시클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 방사선조사를 이용한 치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 임의의 수의 관련 치료 양식 이전에 대상체로부터의 혈액 샘플 또는 분리반출술로부터 단리된다.
본 개시의 추가의 양태에서, T 세포는 기능적 T 세포를 사용한 대상체의 치료 직후에 환자로부터 수득된다. 이와 관련하여, 특정 암 치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복 중인 기간 동안의 치료 직후에, 수득된 T 세포의 품질은 생체 외에서 증식되는 그의 능력을 위하여 최적이거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기술된 방법을 사용한 생체 외 조작 후에, 이들 세포는 증진된 생착 및 생체 내 증식을 위한 바람직한 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 동안 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계열의 다른 세포를 포함하는 혈액 세포를 채취하는 것이 본 개시의 맥락 내에서 고려된다. 추가로, 특정 양태에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 동안 특정 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생, 및/또는 증식이 유리한 조건을 대상체에서 생성하기 위해 동원(예를 들어 GM-CSF를 사용한 동원) 및 컨디셔닝 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기술된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제를 제공받은 대상체로부터 수득된다. 일 구현예에서, CAR을 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 대상체 내의 또는 대상체로부터 수확된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제제의 충분한 투약 후에 또는 충분한 시간 후에 수확된다.
다른 구현예에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비를 증가시키는 양의 mTOR 억제제와의 접촉에 의해 생체 외에서 처치될 수 있다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 디아글리세롤 키나제(DGK)-결함성이다. DGK-결함 세포는 DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 DGK 활성을 갖는 세포를 포함한다. DGK-결함 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 DGK 발현을 감소시키거나 방지함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결함 세포는 본원에 기술된 DGK 억제제를 이용한 치료에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 이카로스(Ikaros)-결함성이다. 이카로스-결함 세포는 이카로스 RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 이카로스 활성을 갖는 세포를 포함하고, 이카로스-결함 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 이카로스 발현을 감소시키거나 방지함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, 이카로스-결함 세포는 이카로스 억제제, 예를 들어 레날리도미드를 이용한 치료에 의해 생성될 수 있다.
구현예에서, T 세포 집단은 DGK-결함성 및 이카로스-결함성이고, 예를 들어 DGK 및 이카로스를 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 DGK 및 이카로스 활성을 갖는다. 이러한 DGK 및 이카로스-결함 세포는 본원에 기술된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, NK 세포는 대상체로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어 NK-92 세포주(Conkwest)이다.
일부 양태에서, 본 개시의 세포(예를 들어, 본 개시의 면역 이펙터 세포, 예를 들어, 본 개시의 CAR-발현 세포)는 유도된 다능성 줄기 세포(“iPSC”) 또는 배아 줄기 세포(ESC)이거나, 상기 iPSC 및/또는 ESC로부터 생성된(예를 들어, 분화된) T 세포이다. iPSC는 예를 들어, 말초 혈액 T 림프구, 예를 들어 건강한 지원자로부터 분리된 말초 혈액 T 림프구로부터 당해 분야에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 이러한 세포는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 T 세포로 분화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678]; WO2014/165707호(이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암을 치료하기 위하여 표 13에 열거되었거나 표 13에 인용된 특허 및 특허 출원에 열거된 치료제 중 1종 이상과 조합하여 사용된다. 표 13에 열거된 각각의 공보는 그 안의 모든 구조식을 포함하여 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
[표 13]
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에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, 에스트로겐 수용체(ER) 길항제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. SERD는 수용체에 결합하여 예를 들어, 수용체의 분해 또는 하향 조절을 초래하는 에스트로겐 수용체 길항제이다(문헌[Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479]). ER은 예를 들어, 인간 생식계의 성장, 발달 및 생리에 중요한 호르몬 활성화 전사 인자이다. ER은 예를 들어, 호르몬인 에스트로겐(17베타 에스트라디올)에 의해 활성화된다. ER 발현 및 신호 전달은 암(예를 들어, 유방암), 예를 들어, ER 양성(ER+) 유방암과 연관되어 있다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102, 풀베스트란트, 브릴란에스트란트(brilanestrant), 또는 엘라세스트란트(elacestrant)로부터 선택된다.
예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 본원에 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2014/130310호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102를 포함한다. LSZ102는 화학명이 (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴이다.
다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 풀베스트란트(CAS 등록 번호: 129453-61-8), 또는 본원에 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2001/051056호에 개시된 화합물을 포함한다. 풀베스트란트는 또한 ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, 또는 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐]노닐}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로도 알려져 있다. 풀베스트란트는 0.29 nM의 IC50을 갖는 고친화도 에스트로겐 수용체 길항제이다.
일부 구현예에서, SERD는 엘라세스트란트(CAS 등록 번호: 722533-56-4), 또는 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 7,612,114호에 개시된 화합물을 포함한다. 엘라세스트란트는 RAD1901, ER-306323 또는 (6R)-6-{2-[에틸({4-[2-(에틸아미노)에틸]페닐}메틸)아미노]-4-메톡시페닐}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로도 알려져 있다. 엘라세스트란트는 경구 생체이용 가능한, 비 스테로이드성 조합형 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 및 SERD이다. 엘라세스트란트는 예를 들어, 문헌[Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56]에도 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 브릴란에스트란트(CAS 등록 번호: 1365888-06-7), 또는 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2015/136017호에 개시된 화합물이다. 브릴란에스트란트는 GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 또는 (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일]페닐}프로프-2-엔산으로도 알려져 있다. 브릴란에스트란트는 0.7 nM의 IC50을 갖는, 차세대, 경구 생체이용 가능한 선택적 SERD이다. 브릴란에스트란트는 또한, 문헌 [Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12):4888-4904]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 RU 58668, GW7604, AZD9496, 바제독시펜, 피펜독시펜, 아르족시펜, OP-1074, 또는 아콜비펜으로부터 선택되며, 예를 들어, 문헌 [McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887]에 개시된 바와 같다. 다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제는 예를 들어, WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411, 및 US 2012/0071535에 개시되어 있으며, 이들은 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, 사이클린 의존성 키나제 4 또는 6(CDK4/6)의 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립, 아베마시클립(Eli Lilly), 또는 팔보시클립으로부터 선택된다.
예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3), 또는 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 8,415,355호 및 8,685,980호에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2010/020675호 및 미국 특허 8,415,355호 및 8,685,980호에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3)을 포함한다. 리보시클립은 LEE011, KISQALI®, 또는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드로도 알려져 있다.
다른 예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립(CAS 등록 번호: 1231929-97-7)을 포함한다. 아베마시클립은 LY835219 또는 N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미딘아민으로도 알려져 있다. 아베마시클립은 CDK4 및 CDK6에 대해 선택적인 CDK 억제제이고, 예를 들어, 문헌[Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립(CAS 등록 번호: 571190-30-2)을 포함한다. 팔보시클립은 PD-0332991, IBRANCE® 또는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려져 있다. 팔보시클립은 CDK4를 11 nM의 IC50으로 억제하고, CDK6을 16 nM의 IC50으로 억제하고, 예를 들어, 문헌[Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77]에 개시되어 있다.
CXCR2 억제제
일부 구현예에서, 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 2(CXCR2)의 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드, 다니릭신, 레파릭신, 또는 나바릭신으로부터 선택된다.
예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 미국 특허 7989497호, 8288588호, 8329754호, 8722925호, 9115087호, 미국 출원 공개 US 2010/0152205호, US 2011/0251205호 및 US 2011/0251206호, 및 국제 출원 공개 WO 2008/061740호, WO 2008/061741호, WO 2008/062026호, WO 2009/106539호, WO2010/063802호, WO 2012/062713호, WO 2013/168108호, WO 2010/015613호 및 WO 2013/030803호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 콜린 염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린 염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 2-하이드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 3-클로로-6-({3,4-디옥소-2-[(펜탄-3-일)아미노]시클로부트-1-엔-1-일}아미노)-2-(N-메톡시-N-메틸설파모일)페놀레이트(즉, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린 염)이고, 다음의 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00133
다른 예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 다니릭신(CAS 등록 번호: 954126-98-8)을 포함한다. 다니릭신은 GSK1325756 또는 1-(4-클로로-2-하이드록시-3-피페리딘-3-일설포닐페닐)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아로도 알려져 있다. 다니릭신은 예를 들어, 문헌[Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181]; 및 문헌[Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 레파릭신(CAS 등록 번호: 266359-83-5)을 포함한다. 레파릭신은 레퍼탁신(repertaxin) 또는 (2R)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-N-메틸설포닐프로판아미드로도 알려져 있다. 레파릭신은 CXCR1/2의 비 경쟁적 알로스테릭 억제제이다. 레파릭신은 예를 들어, 문헌[Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 나바릭신을 포함한다. 나바릭신은 MK-7123, SCH 527123, PS291822, 또는 2-하이드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸퓨란-2-일)프로필]아미노]-3,4-디옥소시클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드로도 알려져 있다. 나바릭신은 예를 들어, 문헌[Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64]에 개시되어 있다.
CSF-1/1R 결합제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)의 억제제, 예를 들어, M-CSF에 대한 단클론 항체 또는 Fab(예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제(RTK)(예를 들어, 펙시다르티닙(pexidartinib), 또는 CSF-1R을 표적화하는 항체(예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다르티닙이다.
예시적인 CSF-1 결합제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)의 억제제를 포함한다. M-CSF는 때때로 CSF-1로도 알려져 있다. 특정 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1에 대한 항체(예를 들어, MCS110)이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R의 억제제(예를 들어, BLZ945)이다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 M-CSF에 대한 단클론 항체 또는 Fab(예를 들어, MCS110/H-RX1), 또는 H-RX1 또는 5H4(예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)를 포함한, 국제 출원 공개 WO 2004/045532호 및 WO 2005/068503호에 개시된 CSF-1에 대한 결합제를 포함하고, 이러한 출원 및 특허는 전체가 참고로 포함된다.
[표 13a]
Figure pct00134
또 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(BLZ945), 또는 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2007/121484호 및 미국 특허 7,553,854호, 8,173,689호, 및 8,710,048호에 개시된 화합물을 포함한다.
다른 예시적인 CSF-1/1R 결합제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다르티닙(CAS 등록 번호 1029044-16-3)을 포함한다. 펙시다르티닙(Pexidrtinib)은 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 알려져 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제이다. FLT3, CSF1R 및 FLT3은 많은 암 세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이되며, 종양 세포 증식 및 전이에서 주요한 역할을 한다. PLX3397은 줄기 세포 인자 수용체(KIT), 콜로니 자극 인자-1 수용체(CSF1R) 및 FMS 유사 티로신 키나제 3(FLT3)에 결합하여 인산화를 억제할 수 있고, 이는 종양 세포 증식의 억제 및 골용해성의 전이성 질환에 관련된 대식세포, 파골세포 및 비만세포의 하향 조절을 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 RG7155 또는 RO5509554로도 알려져 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다.
A2aR 길항제
일부 구현예에서, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 길항제(예를 들어, A2aR 경로의 억제제, 예를 들어, 아데노신 억제제, 예를 들어, A2aR 또는 CD-73의 억제제)가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(NIR178)(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline)(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 및 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814(Merck/Schering)로부터 선택된다.
예시적인 A2aR 길항제
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(NIR178) 또는 본원에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 8,796,284호 또는 국제 출원 공개 WO 2017/025918호에 개시된 화합물을 포함한다. PBF509(NIR178)는 NIR178로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 CPI444/V81444를 포함한다. CPI-444 및 다른 A2aR 길항제는 본원에 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 WO 2009/156737호에 개시되어 있다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (S)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (R)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2aR 길항제는 본원에 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 WO 2011/095625호에 개시되어 있다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 9,133,197호에 기술된 A2aR 길항제이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 본원에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 8,114,845호 및 9,029,393호, 미국 출원 공개 2017/0015758호 및 2016/0129108호에 기술된 A2aR 길항제이다.
일부 구현예에서, 항-A2aR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은 예를 들어, 문헌[LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-하이드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복사미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과 증강 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과 억제를 일으킨다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 비파데난(vipadenan)이다. 비파데난은 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(퓨란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 다른 예시적인 A2aR 길항제에는, 예컨대 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 및 ZM-241,385가 포함된다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제(예컨대, CD-73 억제제, 예컨대 항-CD73 항체)이며 MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 단클론 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 다양한 활성, 예컨대 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제의 구제, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이들 변화에는, 예컨대 CD8 이펙터 세포 및 활성화된 대식세포의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제인자 세포(MDSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소가 포함된다.
IDO 억제제
일부 구현예에서, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(에파카도스타트(epacadostat) 또는 INCB24360으로도 알려져 있음), 인독시모드(1-메틸-D-트립토판), 또는 α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려져 있음), 인독시모드, 및 BMS-986205(이전의 F001287)로부터 선택된다.
예시적인 IDO 억제제
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드(New Link Genetics)이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 경구 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제로, 종양이 면역-매개 파괴를 회피하는 기전을 교란시킨다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919(New Link Genetics)이다. NLG919는 무세포 분석에서 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO(인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트(CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 INCB24360 또는 INCB024360(Incyte)으로도 알려져 있다. 에파카도스타트는 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)와 같은 다른 관련 효소에 비해 매우 선택적인 10 nM의 IC50을 갖는, 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 F001287(Flexus/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)의 소분자 억제제이다.
STING 작용제
일부 구현예에서, STING 작용제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 고리형 디뉴클레오티드, 예컨대 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오염기(예컨대 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민, 또는 시토신 뉴클레오염기)를 포함하는 고리형 디뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 고리형 디뉴클레오티드의 뉴클레오염기는 동일한 뉴클레오염기 또는 상이한 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 아데노신 또는 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 하나의 아데노신 뉴클레오염기 및 하나의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 2개의 아데노신 뉴클레오염기 또는 2개의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는, 예컨대 개질된 뉴클레오염기, 개질된 리보스, 또는 개질된 포스페이트 결합을 포함하는 개질된 고리형 디뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 개질된 고리형 디뉴클레오티드는 개질된 포스페이트 결합, 예컨대 티오포스페이트를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예컨대 개질된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 포스페이트 결합 주위에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예컨대 개질된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 MK-1454(Merck)이다. MK-1454는 STING 경로를 활성화시키는 고리형 디뉴클레오티드 인터페론 유전자의 자극인자(STING) 작용제이다. 예시적인 STING 작용제는 예를 들어, PCT 공개 WO 2017/027645호에 개시되어 있다.
갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 조합물은 갈렉틴-1 억제제 및 갈렉틴-3 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다를 표적화하는 이중특이적 억제제(예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 포함한다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴 항체 분자, GR-MD-02(Galectin Therapeutics), 갈렉틴-3C(Mandal Med), 안지넥스, 또는 OTX-008(OncoEthix, Merck)로부터 선택된다. 갈렉틴은 베타 갈락토시다제 당에 결합하는 단백질의 패밀리이다.
단백질의 갈렉틴 패밀리는 적어도 갈렉틴-1, 갈렉틴-2, 갈렉틴-3, 갈렉틴-4, 갈렉틴-7, 및 갈렉틴-8을 포함한다. 갈렉틴은 S형 렉틴으로도 지칭되며, 예를 들어, 세포 내 및 세포 외 기능을 갖는 가용성 단백질이다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 다양한 종양 유형에서 고도로 발현된다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 혈관 신생 촉진하고/하거나 골수 세포를 전 종양(pro-tumor) 표현형으로 재프로그램할 수 있다. 예를 들어, 골수 세포로부터 면역억제를 증진시킬 수 있다. 가용성 갈렉틴-3은 침윤 T 세포에 결합하고/하거나 이를 불활성화시킬 수 있다.
예시적인 갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 갈렉틴 저해제는 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프와 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 가지며, 이들 각각은 동일한 에피토프와 결합한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴, 예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-1 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 다중특이성 항체 분자이며, 예를 들어 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 다중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 다중특이성 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하며, 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US 5731168호에 기술된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004호, WO 06/106905호 및 WO 2010/129304호에 기술된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205호에 기술된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353호, WO 2011/131746호, 및 WO 2013/060867호에 기술된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US 4433059호에 기술된 바와 같은, 아민 반응성 기 및 설프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4444878호에 기술된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US5273743호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 설프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 이황화 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체(예를 들어 US5837242호에 기술된 바와 같은, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조 또한 개시됨); 예를 들어 US5837821호에 기술된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5844094호에 기술된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예를 들어 US5864019호에 기술된 바와 같은, 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교 가능한 기와의 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620호에 기술된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이의 제조 방법은 예를 들어, US5910573호, US5932448호, US5959083호, US5989830호, US6005079호, US6239259호, US6294353호, US6333396호, US6476198호, US6511663호, US6670453호, US6743896호, US6809185호, US6833441호, US7129330호, US7183076호, US7521056호, US7527787호, US7534866호, US7612181호, US2002/004587A1호, US2002/076406A1호, US2002/103345A1호, US2003/207346A1호, US2003/211078A1호, US2004/219643A1호, US2004/220388A1호, US2004/242847A1호, US2005/003403A1호, US2005/004352A1호, US2005/069552A1호, US2005/079170A1호, US2005/100543A1호, US2005/136049A1호, US2005/136051A1호, US2005/163782A1호, US2005/266425A1호, US2006/083747A1호, US2006/120960A1호, US2006/204493A1호, US2006/263367A1호, US2007/004909A1호, US2007/087381A1호, US2007/128150A1호, US2007/141049A1호, US2007/154901A1호, US2007/274985A1호, US2008/050370A1호, US2008/069820A1호, US2008/152645A1호, US2008/171855A1호, US2008/241884A1호, US2008/254512A1호, US2008/260738A1호, US2009/130106A1호, US2009/148905A1호, US2009/155275A1호, US2009/162359A1호, US2009/162360A1호, US2009/175851A1호, US2009/175867A1호, US2009/232811A1호, US2009/234105A1호, US2009/263392A1호, US2009/274649A1호, EP346087A2호, WO00/06605A2호, WO02/072635A2호, WO04/081051A1호, WO06/020258A2호, WO2007/044887A2호, WO2007/095338A2호, WO2007/137760A2호, WO2008/119353A1호, WO2009/021754A2호, WO2009/068630A1호, WO91/03493A1호, WO93/23537A1호, WO94/09131A1호, WO94/12625A2호, WO95/09917A1호, WO96/37621A2호, WO99/64460A1호에서 확인된다. 위에 언급된 출원의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 항-갈렉틴, 예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는 또 다른 파트너, 예를 들어, 단백질에, 예를 들어, 융합 분자, 예를 들어, 융합 단백질로서 공유 결합되며, 예를 들어, 융합된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적(예를 들어, 갈렉틴-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적(예를 들어, 갈렉틴-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 위의 항체 분자를 암호화하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴, 예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드, 예를 들어, 단백질이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드인 갈렉틴-3C이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 본원에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 6,770,622호에 개시된 갈렉틴-3 억제제이다.
갈렉틴-3C는 갈렉틴-3의 N 말단이 절단된 단백질이고, 예를 들어, 갈렉틴-3의 경쟁적 억제제로서 기능한다. 갈렉틴-3C는 예를 들어, 표면의, 예를 들어, 암 세포의 표면의 라미닌 및 기타 세포 외 기질(ECM)의 베타-갈락토시다제 당접합체에 대한 내인성 갈렉틴-3의 결합을 방지한다. 갈렉틴-3C 및 다른 예시적인 갈렉틴 억제 펩티드는 미국 특허 6,770,622호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴-3C는 서열번호 279, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 90, 95, 또는 99%) 동일한 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다.
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (서열번호 279).
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-1에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드인 안지넥스이다: 안지넥스는 갈렉틴-1과 결합하는 항-혈관 신생 펩티드이다(문헌[Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804]). 갈렉틴-1에 대한 안지넥스의 결합은 예를 들어, 갈렉틴-1의 혈관 신생 촉진 효과를 방해할 수 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제는 비 펩티드 토포미메틱(topomimetic) 분자이다. 일부 구현예에서, 비 펩티드 토포미메틱 갈렉틴 억제제는 OTX-008(OncoEthix)이다. 일부 구현예에서, 비 펩티드 토포미메틱은 본원에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 8,207,228호에 개시된 비 펩티드 토포미메틱이다. PTX-008 또는 칼릭사렌(Calixarene) 0118로도 알려져 있는 OTX-008은 갈렉틴-1의 선택적 알로스테릭 억제제이다. OTX-008는 화학명이 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[26,27,28-트리스({[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일}메톡시) 펜타시클로[19.3.1.1,7.1,.15,]옥타코사-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-도데카엔-25-일]옥시}아세트아미드이다.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제는 탄수화물 기반의 화합물이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 GR-MD-02(Galectin Therapeutics)이다.
일부 구현예에서, GR-MD-02는 갈렉틴-3 억제제이다. GR-MD-02는 예를 들어, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트로도 지칭되는 갈락토스 분지가 있는 다당류이다. GR-MD-02 및 다른 갈락토스 분지가 있는 중합체, 예를 들어, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는, 전체 내용이 본원에 전체가 참고로 포함되는, 미국 특허 8,236,780호 및 미국 공개 2014/0086932호에 개시되어 있다.
MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 세루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963, 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다.
예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 트라메티닙은 JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드, 또는 메키니스트(CAS 번호 871700-17-3)로도 알려져 있다.
다른 예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서 MEK 억제제는 화학명이 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복사미드인 셀루메티닙을 포함한다. 셀루메티닙은 예를 들어, PCT 공개 WO2003077914호에 기술된 바와 같은, AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 알려져 있다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 AS703026, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어, PCT 공개 WO2000035436호에 기술된 바와 같은, 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려짐)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어, PCT 공개 WO2002006213호에 기술된 바와 같은, N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려짐)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 Biaffin GmbH & Co.(KG, 독일 소재)로부터 입수 가능한 2’-아미노-3’-메톡시플라본(PD98059로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어, 미국 특허 2,779,780호에 기술된 바와 같은, 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 CAS 번호 1029872-29-4이고 ACC Corp.로부터 입수 가능한 XL-518(GDC-0973으로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G-38963을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G02443714(AS703206으로도 알려짐)를 포함한다.
MEK 억제제의 추가 예는 그 내용이 본원에 참고로 포함되는 WO 2013/019906호, WO 03/077914호, WO 2005/121142호, WO 2007/04415호, WO 2008/024725호 및 WO 2009/085983호에 개시되어 있다. MEK 억제제의 추가 예는 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려짐, 미국 특허 2,779,780호에 기술됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9, 19-테트라하이드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온](E6201로도 알려짐, PCT 공개 WO2003076424호에 기술됨); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-하이드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드(CH 4987655 또는 Ro 4987655)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 많은 종양 세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제인 c-MET는 종양 세포 증식, 생존, 침습, 전이 및 종양 혈관신생에 중요한 역할을 한다. c-MET의 억제는 c-MET 단백질을 과발현하거나 구조적으로 활성화된 c-MET 단백질을 발현하는 종양 세포에서 세포 사망을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 캅마티닙(INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙, 또는 골바티닙으로부터 선택된다.
예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 캅마티닙(INC280), 또는 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 7,767,675호 및 8,461,330호에 개시된 화합물을 포함한다.
다른 예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605를 포함한다. JNJ-38877605은 경구로 이용 가능한, c-Met의 소분자 억제제이다. JNJ-38877605은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화를 억제하여 그 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이는 c-Met을 과발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 일으킬 수 있다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 337을 포함한다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 LY2801653을 포함한다. LY2801653은 경구로 이용 가능한, c-Met의 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J를 포함한다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하며, 이는 c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 INCB028060으로도 알려져 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합함으로써, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 크리조티닙을 포함한다. 크리조티닙은 PF-02341066으로도 알려져 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제(ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 경구로 이용 가능한 아미노피리딘계 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 손상시킨다. 종합하면, 이 치료제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 골바티닙을 포함한다. 골바티닙은 잠재적인 항신생물 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용 가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하며 이의 활성을 억제하고, 이는 종양 세포의 성장 및 이들 수용체 티로신 키나제를 과발현하는 종양 세포의 생존을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 ARQ 197로도 알려져 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하며 c-Met 신호 전달 경로를 손상시키고, 이는 c-MET 단백질을 과발현하거나 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포사를 유도할 수 있다.
TGF-β 억제제
일부 구현예에서, 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β TGFβ, TGFb, 또는 TGF-베타로도 알려짐, 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 조합물은 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β TGFβ, TGFb, 또는 TGF-베타로도 알려짐, 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 억제제를 포함한다.
TGF-β는, 예컨대 뼈 형태형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함하는 구조적으로 관련된 대형 사이토카인 패밀리에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 하나 이상의 이소형(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든 TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3)에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있다.
정상 조건 하에서, TGF-β는 예를 들어, 항-증식성 및 세포사멸적 반응의 유도를 통해, 항상성을 유지하고, 상피, 내피, 신경 및 조혈 세포 계통의 성장을 제한한다. 표준적 및 비 표준적 신호전달 경로는 TGF-β에 대한 세포 반응에 연관되어 있다. TGF-β/Smad 표준 경로의 활성화는 TGF-β의 항-증식 효과를 매개할 수 있다. 비 표준적 TGF-β 경로는 추가의 세포 내 경로, 예를 들어, 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 포스파티딜이노시톨 3 키나제/단백질 키나제 B, Rho 유사 GTP아제를 활성화시킬 수 있어(문헌[Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62]; 문헌[Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8]), 상피의 간엽 이행(EMT) 및/또는 세포 운동성을 조절할 수 있다.
TGF-β 신호전달 경로의 변경은 인간 질환, 예를 들어, 암, 심혈관 질환, 섬유증, 생식 장애, 및 상처 치유와 관련이 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, 암에서 TGF-β의 역할은 질환 환경(예를 들어, 종양 병기 및 유전적 변경) 및/또는 세포 맥락에 의존적이라고 여겨진다. 예를 들어, 암 말기에서, TGF-β는 예를 들어, 종양 성장을 촉진하거나(예를 들어, EMT를 유도하거나), 항-종양 면역 반응을 차단하거나, 종양 관련 섬유증을 증가시키거나, 혈관 신생을 증진시켜, 암 관련 과정을 조절할 수 있다(문헌[Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41]). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합물은 말기의 암, 전이암, 또는 진행암을 치료하는 데 사용된다.
전임상 증거는 TGF-β가 면역 조절에 중요한 역할을 한다는 점을 나타낸다(문헌[Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7]). TGF-β는 여러 메커니즘, 예를 들어 Th2 면역 표현형으로의 T-헬퍼 균형의 이동; 항-종양 Th1 유형 반응 및 M1-유형 대식세포의 억제; 세포독성 CD8+ T 림프구(CTL), NK 림프구 및 수지상 세포 기능의 억제, CD4+CD25+ T-조절 세포의 생성; 또는 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL10 또는 VEGF), 전-염증성 사이토카인(예를 들어, IL6, TNFα 또는 IL1)의 분비 및 유전독성 활성을 갖는 활성 산소 종(ROS)의 생성에 의해 매개되는 전-종양 활성을 갖는 M2-형 대식세포의 촉진을 통해 숙주-면역 반응을 하향-조절할 수 있다(문헌 [Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7]; 문헌[Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35]; 문헌[Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):116778]).
예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089, 또는 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2012/167143호에 개시된 화합물을 포함한다.
XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하고 이를 중화시키는 완전 인간 단클론 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (서열번호 284) (WO 2012/167143호에 서열번호 6으로 개시됨). XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (서열번호 285) (WO 2012/167143호에 서열번호 8로 개시됨).
XOMA 089는 인간 TGF-β 이소형에 대해 높은 친화도로 결합한다. 일반적으로, XOMA 089는 TGF-β1 및 TGF-β2에 높은 친화도로, TGF-β3에 더 적은 정도로 결합한다. 비아코어(Biacore) 분석에서, 인간 TGF-β에 대한 XOMA 089의 KD는 TGF-β1의 경우 14.6 pM, TGF-β2의 경우 67.3 pM, TGF-β3의 경우 948 pM이다. 3개의 TGF-β 이소형 모두에 대한 고친화도 결합을 고려할 때, 특정 구현예에서, XOMA 089는 본원에 기재된 바와 같은 XOMA 089의 용량으로 TGF-β1, 2 및 3에 결합할 것으로 예상된다. XOMA 089는 설치류 및 시노몰구스 원숭이 TGF-β와 교차 반응하고, 시험관 내 및 생체 내에서 기능적 활성을 나타내어, 독성학 연구를 위한 설치류 및 시노몰구스 원숭이 관련 종을 만든다.
다른 예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)을 포함한다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 단클론 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열번호 280).
프레솔리무맙의 경쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 281).
프레솔리무맙은 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 공개 WO 2006/086469호 및 미국 특허 8,383,780호 및 8,591,901호에 개시되어 있다.
IL-1β 억제제
사이토카인의 인터류킨-1(IL-1) 패밀리는 염증 및 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다면발현성 사이토카인 군이다. 암을 비롯한 다수의 임상 환경에서 IL-1의 증가가 관찰된다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]). IL-1 패밀리는 그 중에서도 IL-1 베타(IL-1b), 및 IL-1 알파(IL-1a)를 포함한다. IL-1b는 폐암, 유방암, 및 결장직장암에서 상승되며(문헌[Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114]), 불량한 예후와 관련이 있다(문헌[Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88]). 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 유래되고, 악성 세포에 의한, 분비된 IL-1b는 부분적으로는 억제성 호중구를 동원하여, 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 항-종양 면역 반응을 약화시킨다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; 문헌[Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42]). 실험 데이터는 IL-1b의 억제가 종양 부담 및 전이의 감소를 초래함을 나타낸다(문헌[Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50]).
일부 구현예에서, 인터류킨-1 베타(IL-1β) 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라, 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다.
예시적인 IL-1β 억제제
일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 ACZ885 또는 ILARIS®로도 알려져 있다. 카나키누맙은 인간 IL-1β의 생활성을 중화시키는 인간 단클론 IgG1/κ 항체이다.
카나키누맙은 예컨대 WO 2002/16436호, US 7,446,175호, 및 EP 1313769gh에 개시되어 있다. 카나키누맙의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (서열번호 282) (US 7,446,175호에 서열번호 1로 개시됨). 카나키누맙의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (서열번호 283) (US 7,446,175호에 서열번호 2로 개시됨).
카나키누맙은 예를 들어, 성인과 소아에서, 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin Associated Periodic Syndromes, CAPS)의 치료, 전신형 청소년 특발성 관절염(SJIA)의 치료, 성인의 급성 통풍성 관절염 발작의 증상 치료, 및 기타 IL-1β 유도 염증성 질환에 사용되었다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, IL-1β 억제제, 예를 들어, 카나키누맙은 예를 들어, 면역억제성 호중구의 종양 미세환경으로의 동원, 종양 혈관 신생의 자극, 및/또는 전이의 촉진을 비롯한, IL-1b의 1개 이상의 기능을 차단함으로써, 항-종양 면역 반응을 증가시킬 수 있다(문헌[Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]).
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조합물은 IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436호에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어, PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. IL-1은 염증 및 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다면발현성 사이토카인이다. 암을 비롯한 다수의 임상 환경에서 IL-1의 증가가 관찰된다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]). IL-1b는 폐암, 유방암, 및 결장직장암에서 상승되며(문헌[Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114]), 불량한 예후와 관련이 있다(문헌[Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88]). 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 유래되고, 악성 세포에 의한, 분비된 IL-1b는 부분적으로는 억제성 호중구를 동원하여, 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 항-종양 면역 반응을 약화시킨다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; 문헌[Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42]). 실험 데이터는 IL-1b의 억제가 종양 부담 및 전이의 감소를 초래함을 나타낸다(문헌[Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50]). 카나키누맙은 IL-1b와 결합하고, IL-1 매개성 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, IL-1β 억제제, 예를 들어, 카나키누맙은 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 면역 매개성 항-종양 효과를 증진시키거나, 증진시키는 데 사용된다.
일부 구현예에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436호에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어, PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 각각은, 조합하여 원하는 항-종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 일정으로 투여된다.
MDM2 억제제
일부 구현예에서, MDM2(mouse double minute 2 homolog) 억제제가 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. MDM2의 인간 상동체는 HDM2로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 MDM2 억제제는 HDM2 억제제로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, MDM2 억제제는 HDM201 또는 CGM097로부터 선택된다.
일 구현예에서 MDM2 억제제는 장애, 예를 들어, 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(CGM097로도 알려짐) 또는 PCT 공개 제WO 2011/076786호에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 CGM097과 조합하여 사용된다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, MDM2 억제제는 장애, 예를 들어, 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(HDM201로도 알려짐), 또는 PCT 공개 WO2013/111105호에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 HDM201과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, HDM201은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 조합물은 생체 내에서 암의 치료에 적합하다. 예를 들어, 조합물은 암성 종양의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 조합물은 또한 본원의 장애를 치료하기 위하여, 다음 중 1종 이상과 조합하여 사용될 수 있다: (예를 들어, 암 또는 감염성 장애를 위한) 표준 치료, 백신(예를 들어, 치료적 암 백신), 세포요법, 방사선요법, 수술, 또는 임의의 기타 치료제 또는 양식. 예를 들어, 면역성의 항원 특이적 증진을 달성하기 위하여, 조합물이 관심 항원과 함께 투여될 수 있다.
투여, 약학적 조성물, 및 투약
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 개시의 치료적 유효량의 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 IKZF2 분해제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된 제2 제제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 제형을 제공한다.
개시된 화합물, 제형, 및 조합물의 투여는 치료제를 위한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 전신성 또는 국소성 투여, 예컨대, 경구, 코, 비경구, 경피, 피하, 질, 볼, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도한 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여량 형태, 예컨대, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출 캡슐, 엘릭서, 팅크, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등, 때때로 단위 투여량, 그리고 통상적인 제약 관행과 일관된 형태일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 정맥 내(볼루스 및 주입액), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 모두 약학 분야의 당업자에게 주지된 형태를 이용한다.
예시적인 약학적 조성물은 본 개시의 화합물, 제형, 또는 조합물, 및 다음과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: a) 희석제, 예컨대, 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대, 수소첨가 또는 부분 수소첨가 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제의 경우; c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스, 및/또는 원하는 경우, 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 아가, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일(caproyl) 909, 라브라팍(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트랜스큐톨(transcutol), 캡뮬(capmul) MCM, 캡뮬 PG-12, 캡텍스(captex) 355, 겔루시어(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 에이전트, 예컨대, 시클로덱스트린, 하이드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, 및/또는 PEG200.
액체, 특히 주사가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물, 제형, 또는 조합물은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 이와 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 카일로마이크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질은 개시된 화합물, 제형, 및 조합물을 가용화하는 데 사용될 수 있다.
또한, 개시된 화합물, 제형, 및 조합물은 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜을 담체로서 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
또한, 개시된 화합물, 제형, 및 조합물은 작은 단일박막 소포, 큰 단일박막 소포, 및 다박막 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제5,262,564호에 기술된 바와 같이, 지질 성분의 박막이 약물 수용액으로 수화되어, 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
또한, 개시된 화합물, 제형, 및 조합물은 개시된 화합물이 결합되는 개별 담체로 단일클론성 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 또한, 개시된 화합물, 제형, 및 조합물은 표적화할 수 있는 약물 담체로 가용성 고분자와 결합될 수 있다. 이러한 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 개시된 화합물, 제형, 및 조합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 고분자 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론, 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴산, 및 가교 연결된 하이드로겔 또는 양친매성 하이드로겔 블록 공중합체에 결합될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 고분자, 예컨대, 폴리카복실산 고분자, 또는 폴리아크릴산염에 비공유적으로 결합된다.
비경구로 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 통상적인 형태로, 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체에 용해되기에 적합한 고체 형태로서 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 약학적 조성물은 중량 기준 또는 부피 기준의, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 2종 이상의 개별적인 약학적 조성물(이 중 적어도 하나는 본 개시의 화합물, 제형, 및 조합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 개시의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위하여, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위하여, 또는 서로에 대해 개별적인 조성물들을 적정하기 위하여 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위하여, 본 개시의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
개시된 화합물, 제형, 또는 조합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정한 개시된 화합물을 포함한, 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상적인 기술의 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본원에 기술된 특정 절차에 대해 범위 또는 사상에 있어서 본 개시를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 개시의 범위에 대하여 어떠한 제한도 의도한 것이 아님이 이해된다. 나아가, 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 그 자체를 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형, 및 균등물에 대한 의존이 있을 수 있음이 이해된다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 확보하려 하였으나, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고. 분자량은 중량평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근사치이다.
실시예 1: 비임상 약리학
I-57은 IKZF2의 강력하고 특이적인 분해를 유도하나, 관련 Ikaros 패밀리 구성원 IKZF1(Ikaros)의 분해는 유도하지 않는다(도 1). I-57은 시험관 내 1차 인간 및 원숭이 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 IKZF2의 강력한 분해를 유도한다(도 2a). IKZF2의 특이적 전사 표적은 아직 정의되지 않았으나, IKZF2는 IL-2 프로모터 영역에 결합하고 그로부터 전사를 억제한다(문헌[Baine 2013]). 실제로, TCR 자극 시, Jurkat 세포는 I-57 용량 의존적 방식으로 더 많은 IL-2 mRNA와 가용성 단백질을 발현하였다. 이 실험에서 AC50은 약 4 nM(약 1.7 ng/mL)으로, 이 세포에서 분해의 A50과 일치하며(도 2b), 이는 I-57 매개 IKZF2 분해가 IKZF2 전사 표적의 발현을 조절하기에 충분함을 시사한다([I-57 시험자 브로셔]). IKZF2 분해의 다운스트림 생물학적 결과는 또한 I-57의 존재하에 Teff 증식을 억제하는 능력의 감소를 보였던 시험관 내 증식된 1차 인간 Treg에서도 나타났다(도 2c). 동시에, 이러한 Treg 세포에서 IKZF2 단백질 수준은, IKZF2 발현 세포 비율의 변화는 없었지만, I-57 용량에 비례하여 감소하였다. 이는 인간 PBMC에서 IKZF2 분해에 대해 관찰된 약 4 nM(약 1.7 ng/mL)의 AC50과 일치하며 분해와 생물학적 효과 사이에 밀접한 상관 관계가 있음을 시사한다. 마지막으로, 단리된 1차 인간 T 세포의 순차적 TCR 자극에 의한 T 세포 기능 장애/고갈의 특징을 요약한 시험관 내 분석을 사용하여, I-57 분해가 고갈된 표현형을 회복시키고 Teff 세포 활성을 향상시킬 것이라는 가설을 테스트하였다. 이 분석에 따르면, I-57은 용량 의존적 방식으로 IKZF2를 분해하였으며 IKZF2 양성 세포에 의한 인터페론 감마(IFN) 생산에 수반되는 증가가 감지되었고, 이는 I-57이 Teff 기능을 촉진할 수 있다는 가설을 뒷받침한다(도 2d). I-57은 IKZF2 분해에 대한 특이성을 보여준다. IKZF1 이외에, 번역 종료 인자 G1에서 S로의 상 전이 1(GSPT1)을 포함하는 다른 알려진 세레블론 기질은 I-57에 의해 분해되지 않는다(도 1). I-57은 IKZF2보다 효능이 낮지만 관련 Ikaros 패밀리 구성원 IKZF4를 분해한다(도 1). IKZF4는 Foxp3 의존성 유전자 침묵을 포함하여 Treg 세포에서 IKZF2와 유사한 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Pan et al. 2009]). Treg 세포에서 IKZF4 발현억제는 억제 기능을 폐기했으며, 대장염의 생체 내 모델에서도 이펙터 기능으로의 부분적인 전환을 입증하였다. 종합하면, 이러한 데이터는 IKZF4의 부분적 분해가 I-57에 의한 IKZF2 분해의 작용 기전을 지원할 수 있음을 시사한다([I-57 시험자 브로셔]).
I-57의 다른 잠재적 분해 표적은 전체 세포 단백질체 분석을 사용하여 293T 세포에서 평가되었다. 이 분석을 통해, 확인된 거의 8000여 개의 단백질 중에서 TMEM97과 FIZ1 단백질이 이 세포에서 분해되었음을 알 수 있다. 마우스 또는 인간에서 TMEM97의 유전적 결핍과 관련된 불리한 표현형에 대해 문헌에는 기술되어 있지 않고, 이는 현재까지의 본 전임상 독성학 연구 결과에 따르면 이 단백질의 전신 약리학적 분해와 관련된 독성 위험이 낮을 수 있음을 시사한다. 후속 분석을 통해 10 μM 농도의 I-57에서 FIZ1이 약 50% 분해되는 것으로 확인되었다([I-57 시험자 브로셔]). 11개의 C2H2 형 아연 핑거로 이루어진 아연 핑거 단백질인 FIZ1은 수용체 티로신 키나제 Flt3와 상호 작용하며(문헌[Wolf et al. 1999]), 이는 조혈 전구 세포의 증식 및 생존뿐만 아니라, 초기 B-림프 전구 세포, 수지상 세포, 및 자연 살해 세포의 분화에도 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[McKenna et al. 2000]). FIZ1은 광 수용체의 분화를 전사적으로 억제하는 신경 망막에서 발현된다. FIZ1은 또한 기능이 알려지지 않은 비 안구 조직에서도 발현된다. FIZ1의 완만한 감소의 생체 내 결과는 알려진 바 없으나, 독성 연구에서 이 단백질의 조절을 암시하는 발견은 없다.
종합적으로, 이러한 데이터는 I-57이 시험관 내에서 IKZF2의 강력하고 선택적인 분해제이며, nM 범위 내 용량에서 Treg 및 Teff 세포 생물학에 영향을 미칠 수 있음을 입증한다.
비임상 약리학 (생체 내)
생체 내에서 I-57의 약리학을 특성화하는 데 사용되는 모델 중 두 모델을 하기에 설명한다: 1) MDA-MB231 이종 이식을 보유한 면역 손상 마우스로 입양 전이(AdT) 되는 건강한 기증자 인간 PBMC(hPBMC)(AdT 모델); 및 2) 시노몰구스 원숭이. CD4+FOXP3+Treg 세포를 포함하는 세포 집단에서 혈장 I-57 농도와 IKZF2 분해의 관계를 알아내기 위해 단일 및 다회 투여 PK/PD 연구를 수행하였다. I-57은 설치류와 인간 CRBN 단백질 간의 단일 아미노산 차이로 인해 마우스에서 활성화되지 않는다(문헌[Kroenke et al, 2015]). 이러한 이유로, 마우스에서 I-57의 항종양 효능을 직접 평가하는 연구는 수행되지 않았다.
I-57 에 의한 IKZF2의 분해는 종 특이적이다.
토끼, 개, 돼지, 시노몰구스 원숭이, 및 인간으로부터 얻은 1차 PBMC와 마우스 및 래트의 1차 비장 세포에서 IKZF2의 I-57 매개 분해를 평가하였다. 인간, 원숭이, 및 토끼 PBMC에서 분해가 관찰되었지만, 마우스, 래트, 개, 또는 돼지의 PBMC 또는 비장 세포에서는 관찰되지 않았다(도 3). 종 특이적 변경 CRBN 1차 구조로 인한 종 특이성은 CRBN 유비퀴틴 리가아제 복합체와 상호 작용하여 단백질 특이적 분해를 유도하는 것으로 알려진 다른 화합물과 함께 이전에 기술된 바 있다(문헌[Kroenke et al, 2015]).
0.01, 0.1, 또는 1 mg/kg의 단일 경구 투여 후 시노몰구스 원숭이에서 I-57의 PK/PD 관계를 검토하였다. PBMC로부터의 FOXP3+T 세포에서 I-57 혈장 농도 및 IKZF2 발현(유세포 분석에 의해 측정됨)을 측정하였다(도 4 및 도 5). I-57에 대해 관찰된 노출은 용량 비례보다 다소 적었다(표 13 참조).
[표 13]
Figure pct00135
감소된(% 변화) IKZF2 양성 FOXP3-세포는 유세포 분석에 의해 측정된 바와 같이, 1 mg/kg 및 0.1 mg/kg 그룹에서 투약 4시간 후 검출 가능하였고, 투여 12 내지 24시간 후 최대에 도달하고, 이 최대 값이 12 내지 24시간 동안 유지되었다. 이 효과는 용량 의존적이었다. 이튿날부터 점진적인 회복이 관찰되었다; 최고 용량(1 mg/kg)에서 투여 후 7일까지 총 회복이 이루어지지 않았으며, 이는 말초 T 세포에 대한 I-57의 지속적인 영향을 시사한다.
MDA-MB231 이종 이식 인간 PBMC 입양 전이 모델의 반복 경구 투여 연구에서 I-57 PK/PD
hPBMC AdT 모델 시스템에서 I-57의 PK/PD 관계를 검토하였다. 인간 PBMC를 확립된 MDA-MB231 이종 이식편을 보유한 암컷 NSG 마우스에 입양 전이시켰다(도 6). 이 모델은 IKZF2 양성 Treg(CD4+FOXP3+)가 말초 혈액에서 쉽게 식별되고 종양 이종 이식편에 침투했다는 관찰을 기반으로 선택되었다.
I-57를 표시된 용량으로 14일 연속 매일 마우스에게 투여하였다. 종축 I-57 혈장 농도를 평가하였다(표 14). 간단히 말해서, I-57은 전체 AUC 및 Cmax의 용량 비례 증가가 0.3 내지 3 mg/kg으로 나타났고, AUC 및 Cmax의 과다 용량 비례 증가는 3에서 30 mg/kg 사이에서 나타났다. 반복 투여에 의한 노출의 유의한 증가는 관찰되지 않았다.
말초 및 MDA-MB231 이종 이식편에 침윤된 인간 Treg에서 IKZF2 단백질 발현에 대한 I-57의 영향을 I-57 최종 투약 후 여러 시점에서 유세포 분석을 통해 평가하였다. I-57 치료는 용량 및 노출 의존적 강력한 IKZF2 분해, 즉 종양 및 말초 혈액에서 IKZF2 양성 Treg의 백분율 감소와 같은 결과를 가져왔다(도 7). 최대 효과는 일반적으로 투여 4 내지 16시간 후 관찰되었다. 주어진 용량 수준에서, Treg에서 IKZF2 감소의 규모와 기간은 일반적으로 조직(종양, 비장, 및 혈액)에서 일관되었다. 이 관찰은 말초 Treg에서 I-57 매개 IKZF2 분해가 종양 침윤 Treg에서 분해를 위한 대리 바이오마커로 사용될 수 있음을 보여준다.
또한, 1, 3 또는 30 mg/kg 용량의 I-57를 14번째 투약하고 24시간 후 면역 조직 화학(IHC)으로 총 종양 침윤 림프구의 IKZF2 단백질 수준을 평가하였다. 모든 용량 수준에서 IKZF2 수준의 뚜렷한 감소가 감지되었으며 30 mg/kg에서 약 85% 분해가 관찰되었다. 전반적으로, IHC에 의해 평가된 IKZF2 분해는 일반적으로 유세포 분석에 의한 Treg의 결과와 일치하였지만, 용량 의존성은 덜 명확하였다. 종합하면, 이 데이터는 종양 침윤 림프구에서의 상당한 I-57 매개 IKZF2 분해의 결과를 뒷받침한다(도 8a 및 도 8b).
이 hPBMC AdT 마우스 모델의 데이터를 기반으로, 종양 Treg에서 IKZF2 양성(유세포 분석을 통해)을 각각 31, 43, 56, 및 75%만큼 감소시키려면 7, 30, 157, 및 3474 ng*h/mL의 비결합 I-57(마우스의 혈장 결합률 73%) 노출(AUCinf)이 필요하다. I-57 매개 IKZF2 분해의 규모 및 기간과 치료적으로 관련된 다운스트림 생물학의 후속 조절의 관계는 아직 잘 설명되지 않는다.
[표 14]
Figure pct00136
I-57 PK/PD 및 시노몰구스 원숭이에서 매일 반복 투여시 면역 반응에 미치는 영향
시노몰구스 원숭이에게 0.1 및 1 mg/kg의 매일 반복 경구 투여 후, I-57의 PK/PD 관계를 추가 검토하였다. 본 연구에서, 동물 코호트는 초기에 항원-아주반트 혼합물(KLH/Squalene)로 면역화되었다. 이 실험은 IKZF2 분해가 자극된 T 세포의 증식을 증가시킬 것이라는 가설을 테스트하기 위해 면역화 동안 면역 반응에 대한 I-57 노출 및 그에 따른 IKZF2 분해의 효과를 평가하도록 설계되었다. 실험에서 매일의 I-57 경구 치료는 면역화 5일 후 개시되었다. 면역화 부스터 용량은 15일차에 투여되었다. PBMC로부터의 FOXP3+T 세포에서 I-57 혈장 농도 및 IKZF2 발현(유세포 분석에 의해 측정됨)을 측정하였다(도 9a 및 도 9b). 이 실험에서 I-57에 대한 노출은 표 15에 요약되어 있다.
[표 15]
Figure pct00137
이전 결과와 일치하여, IKZF2 분해는 첫 번째 투여 24시간 후(6일차에) 감지되었다(도 9a 및 도 9b). IKZF2의 수준은 반복 투여시 추가로 감소하였으며 치료 개시 후 약 72시간 후에 항정 상태 수준에 도달하였다. 이 분해 수준이 나머지 치료 기간(24일) 동안 유지되었다.
면역화 후 I-57 치료가 면역 반응에 미치는 영향을 측정하기 위해 혈청 항-KLH IG 수준을 종축 측정하였고, T 세포 활성화 수준을 유세포 분석을 통해 PBMC에서 측정하였다. 면역화에 의해 유도된 항-IgG 역가는 강력한 면역화 방법으로 인해 기준선에서 높았으며 I-57 치료로 더 이상 향상되지 않았다([I-57 시험자 브로셔]). 대조적으로, 증식성 말초 T 세포의 비율(Ki67 염색으로 표시됨)은 면역화 단독에 비해 회상 반응 단계의 최고 용량 그룹(3 mg/kg)에서 증가하였다. Ki67의 수준은 연구 종료시까지 이 그룹에서 상승된 상태로 유지되었으며, 이는 I-57 치료가 이러한 동물의 면역 반응을 지속적으로 증가시켰음을 시사한다.
IKZF2 분해는 0.1 mg/kg 용량 수준에서 상당하였지만, 3 mg/kg 용량에서 T 세포 반응성에 대한 I-57의 최대 효과가 관찰되었다. 시노몰구스 원숭이에서 3 mg/kg에 대한 노출 수준은 인간에서 약 100 mg QD에 해당하는 것으로 예상된다.
비임상 약동학 및 대사
I-57 유리 염기를 사용하여 마우스, 래트, 개, 및 시노몰구스 원숭이에서 I-57의 생체 내 비임상 PK 프로파일을 검토하였다. i.v. 투여 후, I-57은 테스트된 모든 종에서 저-중도의 혈중 제거율(CL), 중-고도의 분포 용적(Vss), 및 중간 정도의 최종 반감기(T1/2)를 나타냈다. p.o. 투여 후, I-57의 흡수는 최고 혈중 농도(Tmax)가 1시간에서 4시간 사이에 발생하면서 급속히 진행되었다. 마우스(53%), 래트(90%), 개(91%), 및 원숭이(89%)에서 우수한 생체 이용률이 얻어졌다. I-57을 사용한 고용량 PK 및 독성 연구에서, 마우스, 래트, 및 원숭이 노출은 용량에 따라 증가하였다. 마우스와 래트에서 AUC의 이러한 증가는 3 mg/kg과 100 mg/kg(마우스), 또는 300 mg/kg(쥐) 사이에서 대략 용량-비례하였지만 원숭이에서는 10 mg/kg과 100 mg/kg 사이에서 다소 과-비례하였고, 100 mg/kg 이상에서 용량-비례 미만이었다. 다회 투여(래트와 원숭이에서 각각 0.6 내지 1.1배 및 1.2 내자 1.6배) 후, 래트와 원숭이에서는 노출의 유의한 증가가 관찰되지 않았다.
시험관 내 I-57의 혈장 단백질에 대한 결합은 모든 종에서 중간 정도였으며, 설치류(마우스 73%, 쥐 76%)와 비 설치류(개와 원숭이 52%, 인간 54%) 사이에 차이가 관찰되었다. 혈액 대 혈장 비율은 0.7 내지 1.8(인간 1.1 내지 1.3) 범위였다. 마우스에서 뇌/혈장 비율이 0.07로 뇌에 대한 매우 제한적인 분포가 관찰되었다. 개에서 비 방사선 표지된 I-57의 결과에 근거하면, 유의한 양의 변하지 않은 I-57이 신장을 통해 제거되었다 (용량의 약 20%).
종에 걸친 간 마이크로솜 및 간세포에 대한 시험관 내 대사 연구에 따르면, I-57은 매우 안정적이었고 눈에 띄는 대사 전환이 관찰되지 않았다. 개의 생체 내에서, 매우 적은 양의 N-탈알킬화 생성물 및 글루타르이미드 부분의 가수 분해로부터 유래된 생성물이 혈장에서 검출되었다. 전신 제거율에 대한 CYP 매개 산화 대사의 기여는 알려져 있지 않지만, 시험관 내에서 인간 재조합 CYP를 사용하여 관련 효소에 대한 예비 평가를 수행되었다. CYP3A4는 이러한 반응을 주로 매개하는 것으로 밝혀졌다. I-57은 P-gp 기질인 것으로 밝혀졌다.
I-57은 약 65 μM의 IC50로 CYP2D6의 약한 억제를 보였고, 최대 100 μM 농도의 I-57에서 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 및 CYP3A의 억제가 거의 보이지 않거나 없었다. I-57은 또한 최대 100 μM의 I-57 농도에서, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 또는 CYP3A의 명백한 시간 의존적 억제를 보이지 않았다. PXR 리포터 유전자 분석에 따르면, I-57의 CYP3A 유도 가능성은 낮은 것으로 보인다.
실시예 2: 비임상 독성학
최대 4주 기간의 연구에서 래트 및 시노몰구스 원숭이의 시험관 내, 및 생체 내 I-57의 비임상 안전성 프로파일을 수립하였다. 본 연구 결과를 바탕으로 QTc 간격 연장이 I-57의 주요 안전 신호로 확인되었다. 원숭이의 경우 설사와 구토, 래트의 경우 사망, 임상 징후, 및 표적 장기 독성과 같은 기타 독성이 있었으나 이는 임상 활동에서 발생할 것으로 예상되는 노출보다 훨씬 높은 노출에서 발생하였다.
I-57에 의한 시험관 내 hERG 억제에 대한 IC50은 7.1 μM이었다. 원숭이에서 단일 용량의 ECG 데이터 및 4주 GLP 반복 용량 연구 결과, 10 mg/kg 초과의 용량에서 최소 30 mSec의 용량 의존적 QTc 간격 증가가 나타났다. QTc 효과는 Tmax와 일치하는 0.5 내지 5.5시간 사이에서 가장 높았으며 I-57 혈장 수준이 감소함에 따라 해소되었다. 심장 전기적 불안정성 또는 파동 이상은 관찰되지 않았다. 또한 3 mg/kg에서는 QT 효과가 나타나지 않았다. 3 mg/kg에서 원숭이의 자유 Cmax는 임상 개시 용량인 20 mg에서 예측된 자유 Cmax보다 40배 더 높다. 따라서 개시 용량에서 가능한 QTc 간격 연장의 위험은 낮은 것으로 보인다. QT 연장은 증량하는 동안 임상적으로 중요해질 수 있지만 640 mg 이상의 용량이 될 때까지 용량 제한이 예상되지 않는다. 부정맥의 잠재적 위험을 완화하기 위한 모니터링 및 기타 조치는 하기의 실시예 3에서 다룬다.
원숭이의 경우 100 및 300 mg/kg의 단일 투여 후 일시적인 구토 및 설사가 나타났으며, 래트의 경우 암컷은 300 mg/kg 초과, 수컷은 1000 mg/kg의 I-57 일일 투여량에서 사망했다. 임상 징후, 체중 및 음식 섭취 감소, 그리고 염증, 신장과 간 손상, 및 스트레스를 반영하는 임상 병리 변화는 일반적으로 사망 전 동물에서 분명하게 나타났다. 신장 독성은 일일 용량 100 mg/kg 초과일 때 래트에서 분명하게 나타났으며, 일일 용량 300 mg/kg에서 나타나는 증가된 체중, 혈뇨, 단백뇨, 혈중 요소 및 크레아티닌 증가 유무, 변성, 재생 및 염증을 특징으로 한다. 5일간의 래트 연구에서 일일 용량 300 mg/kg인 경우에만 퇴행성 변화가 방광에 나타났다. 일일 용량 300 mg/kg의 경우, 4주의 래트 연구에서만 몇 마리의 래트가 가능한 자극으로 인한 위장의 점막 증식, 염증과 변성, 및 결장 괴사를 보였다. 4주의 래트 GLP 연구에서 관찰된 결과는 1개월 회복 기간 후 완전히 반전되었거나 지속적인 회복을 보여주었다.
100 mg/kg 용량에서 원숭이의 경우 설사 및 구토와 관련된 노출(AUC)과 300 mg/kg 용량에서 래트의 경우 기술된 사망률 및 독성과 관련된 노출(AUC)이 높고 임상적으로 달성될 가능성이 낮다는 점에 주의를 기울일 필요가 있다. 클리닉에서 유사한 노출은 인간 PK 모델을 기반으로 인간의 경우 약 2,000 및 5,000 mg QD의 투여량을 필요로 한다. 활성은 이 용량 수준보다 훨씬 낮을 것으로 예상된다.
I-57의 다른 주목할만한 안전성 위험에는 탈리도마이드와의 구조적 유사성에 근거한 최기성 및 IKZF2 녹아웃 마우스의 데이터에 근거한 장기 노출에 의한 자가 면역의 잠재적 위험이 포함된다. 또한 최근 발표에 따르면 발육중인 마우스에서 IKZF2의 유전적 조절 장애가 청력 손실과 달팽이관 외부 유모 세포 손상을 일으킨다는 보고가 있었다(Chessum et al, 2018). 따라서 I-57 투여시 내이독성의 이론적 안전성 위험이 있다.
I-57은 유전 독성 또는 광독성 가능성을 보이지 않았으며 독성 연구에서 CNS 또는 호흡기 징후가 보이지 않았다.
가용한 독성 데이터의 결과에 따르면 I-57은 모니터링이 가능하고 가역적이라고 간주되는 독성과 함께 허용 가능한 안전성 프로필을 가지고 있는 것으로 보인다.
실시예 3: 진행성 고형 종양 환자에서 단일 제제로서 및 PDR001과 조합된 I-57에 대한 I/Ib 상, 오픈 라벨, 다기관, 연구
이전에 항-PD-1/PD-L1 요법을 받은 NSCLC 또는 흑색종이 있는 피험자 또는 NPC 피험자에서 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57의 안전성 및 내약성을 특성화하기 위한 연구가 실행될 것이다. 특정 치료군에 대한 MTD/RD를 결정한 후, 용량 확장에 대해 MTD/RD에서 각 요법의 안전성, 내약성, PK/PD, 및 항종양 활성을 추가로 평가할 것이다. 이 연구는 I-57 및 I-57+PDR001의 안전성 및 내약성을 특성화하고 AE, SAE의 발생률과 중증도, 용량 조절 및 실험실 값, 활력징후, 및 ECG를 평가하여 향후 연구를 위한 권장 용량 및 요법을 확인할 것이다.
I-57 및 I-57+PDR001의 예비 항종양 활성은 BOR 및 PFS를 평가하여 평가된다. 혈청/혈장 내 약물 농도, 항-약물 항체 및 PBMC 및 종양 조직에서 PD 마커의 기준선으로부터의 변화를 각각 평가하여. 각 시험 약물의 약동학적 프로파일을 특성화하고, PDR001의 면역 원성에 접근하고, 각 치료 요법에서 각 시험 약물의 약력학(PD)을 평가할 것이다.
또한 혈액 및 종양 조직(IKZF2, TILs, CD8, PD-L1, 및 FOXP3)의 PD 마커 기준선으로부터의 변화, 종양 생검 물질에서 면역 세포 마커의 발현 변화, 사이토카인 및 말초 혈액의 활성화된 면역 세포와 같은 PD 마커의 기준선으로부터의 변화, 및 세포 유리 DN의 종양변이부담도 평가될 것이다.
3.1 연구 설계
이 연구는 FIH, 공개 라벨, I/Ib 상, 다기관 연구로서, 각각 확장 파트로 이어지는 두 용량 증량 파트(Arm A 및 B)로 구성된다. 1차 증량 파트(Arm A)는 이전에 항-PD-1/PD-L1 요법을 받은 적이 있는 NSCLC 또는 흑색종 진단을 받은 피험자 또는 NPC가 있는 피험자에서 단일 약제 I-57로 수행될 것이다. I-57 단일 제제의 용량 증량 파트에는 I-57 노출에 대한 음식물 영향의 예비 분석도 포함될 수 있다. 단일 제제 I-57의 MTD/RD가 결정되면, 연구는 정의된 피험자 집단에서 단일 약제 I-57을 사용하는 확장 파트로 이어질 것이다. 2차 용량 증량 파트(Arm B)는 단일 제제 증량에 포함되어 있었던 동일한 적응증에서 I-57과 PDR001의 조합으로 수행되며, 이어서 단일 제제 확장 파트로서 동일한 환자 집단에서 조합으로 확장 파트가 실행된다(도 10). I-57과 PDR001 조합의 용량 증량은 I-57의 안전한 용량이 확인되면 개시될 수 있으며, 안전한 용량보다 최소 한 단계 낮은 수준의 I-57 용량으로 개시될 것이다. 이 용량은 EWOC 기준을 충족해야 한다.
각 용량 증량 파트(A 군 및 B 군)의 첫 3명의 피험자에 대해 시차적 접근 방식(staggered approach)이 등록에 사용되며 하기와 같이 진행될 것이다:
Figure pct00138
첫 번째 피험자 투약, 최소 48 시간 대기
Figure pct00139
두 번째 피험자 투약, 최소 48 시간 대기
Figure pct00140
세 번째 피험자 투약
첫 3명의 피험자에 대한 이러한 시차적 투여를 완료한 후, 후속 피험자는 시차없이 치료될 것이다. I-57은 초기에 일일 일 회 경구 투여된다. PDR001은 매달 한 번 i.v. 투여된다. 연구 약물은 피험자가 수용할 수 없는 독성, iRECIST/RECIST v1.1에 따른 진행성 질환을 경험하거나 시험자 또는 피험자 재량으로 치료가 중단될 때까지 계속 진행될 것이다. 연구 설계는 도 10에 요약되어 있다. 다른 PDR001 연구의 데이터를 포함하여, 예비 PK, PD, 및 효능 결과를 포함하는 가용한 비임상 및 임상 데이터에 의해 뒷받침되는 경우, 대체 투여 일정(예를 들어, 감소된 투여 빈도)이 연구 중에 적용될 수 있다.
3.2 용량 증량
단일 제제 I-57 (Arm A) -단일 제제 용량 증량 동안, NSCLC, 흑색종, 또는 NPC가 있는 피험자는 MTD/RD가 도달될 때까지 단일 제제 I-57로 치료받을 것이다. MTD/RD를 정의하기 위해서는 용량 증량 동안 최소 20명의 피험자가 필요하다.
I-57 단일 제제의 용량 증량 파트에는 또한 금식 및 수유 조건에서 I-57의 PK 프로파일에 대한 음식물의 영향을 비교하기 위해 탐색적 음식물 영향 코호트가 포함된다.
I-57 과 PDR001 조합(Arm B) -병용 용량 증량 동안, NSCLC, 흑색종, 또는 NPC가 있는 피험자는 RD가 결정될 때까지 PDR001과 조합된 I-57로 치료될 것이다. MTD/RD를 정의하기 위해서는 용량 증량 동안 최소 12명의 피험자가 필요하다.
모든 용량 증량 군에 대해 RD가 MTD를 초과하지 않도록, 용량 증량은 EWOC 원칙에 따라 적응 베이지언 계층적 로지스틱 회귀 모델(BHLRM)에 의해 가이드 될 것이다.
3.3 용량 확장
용량 확장 파트에서 RD(들)가 결정되면, 연구 약물의 PK, PD 안전성 프로필을 추가로 특성화하고 단일 제제 I-57, 및 PDR001과 조합된 I-57의 예비 항종양 활성을 평가하기 위해 피험자가 추가로 각 확장 파트에 등록된다.
용량 확장 군은 모든 가용한 독성 정보(DLT가 아닌 이상사례 및 실험실 이상이 포함됨), BHLRM에서 미래 피험자에 대한 위험 평가, 및 가용한 PK, 예비 효능, 및 PD 정보를 시험자 및 Novartis가 고려한 후에만 개시될 수 있다.
확장 파트에서는 도 10에 도시된 바와 같이 종양 유형에 따라 피험자들이 다른 그룹으로 배정될 것이다. 각 NSCLC, 흑색종, 및 NPC 그룹에는 약 20명의 피험자가 등록되며, 이러한 그룹 중 20명의 피험자를 등록하는 것이 현실적으로 가능하지 않은 그룹의 경우 해당 그룹에서 20명의 피험자가 치료되기 전에 등록이 중지될 수 있다. NSCLC의 초기 코호트에는 침윤된 종양이 있는 환자를 늘리기 위해 PD-L1이 1% 이상인 피험자만 포함된다. 이 선택 기준은 모든 참여자에서 25%인 것에 비해 CD8이 2% 이상인 환자 종양 수를 35%로 증가시킬 것이다. mssCRC 및 TNBC 피험자를 모집하는 군에는 약 15명의 피험자가 등록될 것이며, 15명의 피험자를 모집하는 것이 현실적으로 가능하지 않은 경우 해당 그룹에서 15명의 피험자가 치료되기 전에 등록이 중지될 수 있다.
추가 피험자(최대 40명)를 NSCLC 및 흑색종 확장 군에 등록하여 종양 침윤이 있는 적절한 수의 (종양 CD8이 2% 이상인 피험자로 정의되는) 피험자를 확보할 수 있다. 이러한 유연성은 침윤된 종양이 있는 환자에서 I-57이 활성이라는 가설이 테스트될 수 있도록 해준다. 초기 안전성 코호트의 데이터 검토 또는 확장 코호트의 데이터에 대한 지속적인 검토를 기반으로 등록이 완료되기 전에 이러한 군 중 어느 하나의 등록이 중지될 수 있다.
3.4 연구 기간
스크리닝 기간-피험자는 본원의 하기 섹션 3.14 및 3.15에 논의된 연구 포함 및 배제 기준에 의거해 평가된다. 1% 이상의 PD-L1을 필요로 하는 연구 파트에 참여하는 NSCLC 피험자의 경우 PD-L1의 상태는 지역 기관에서 판단한다. 보관 또는 새로 확보한 종양 생검 샘플은 용량 증량 및 용량 확장에 등록된 모든 피험자에 대한 스크리닝/기준선에서 Novartis 지정 중앙 실험실 또는 바이오마커 평가에 제출되어야 한다.
3.5 치료 기간
치료 기간은 사이클 1의 1일차에 시작될 것이다. 일정 관리와 평가를 위해, 치료 사이클은 28일로 구성될 것이다.
추적 조사(FU) 기간-Arm A의 피험자: 연구 약물의 최종 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 위해 피험자는 추적될 것이다. Arm B의 피험자: PDR001의 최종 투여 후 150일 동안 또는 (후속으로 시행되는) I-57의 최종 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 위해 피험자는 추적될 것이다.
질병 진행 FU- RECIST v1.1 또는 iRECIST에 따라 질병 진행 이외의 임의의 이유로 연구를 중단한 피험자는 질병의 진행에 대해서 추적되거나 새로운 항암 치료가 개시될 때까지 추적된다.
3.6 연구 종료의 정의
연구 종료는 확장 파트의 80%의 계획된 피험자의 질병 진행상태 추적이 종료된 경우 또는 임의의 이유로 연구 참여를 그만두는 경우일 것이며, 또는 연구가 조기 종료되는 경우이다. 또한, Arm A에서, 모든 피험자에 대해 30일 안전성 추적 이후 치료가 종료될 것이다. Arm B에서, 모든 피험자에 대해 I-57에 대한 30일 안전성 추적조사 이후 또는 (후속으로 진행되는) PDR001의 최종 투여후 150일 안전성 추적조사 이후 치료가 종료될 것이다.
3.7 조기 연구 종료
이 연구는 Novartis에 의해 임의의 이유로 언제든지 종료될 수 있다. 필요한 경우(필요시), 피험자는 되도록 빨리 관찰되어야 하며 중단되거나 철회된 피험자에 대해 동일한 평가를 수행해야 한다. 시험자에게 피험자의 이익 보호에 대한 적절한 고려를 보장하기 위해 후속 추가 절차가 공지될 것이다. 시험자는 이 연구의 조기 종료를 IRB/IEC/REB에 공지할 책임을 지니게 될 것이다.
3.8 연구 설계에 대한 이론
이 I/Ib 상 공개 라벨 연구의 설계는 이전에 항-PD-1/ PD-L1 요법을 받은적이 있었던 NSCLC 또는 흑색종이 있는 피험자 또는 NPC가있는 피험자에서 I-57 및 PDR001과 조합한 I-57의 안전성 및 내약성을 특성화하고, 향후 연구를 위한 권장 용량 및 요법을 결정하기 위해 선택되었다. 용량 증량을 통해 I-57 및 PDR001과 조합한 I-57의 MTD/RD가 베이지언 계층적 로지스틱 회귀 모델(BHLRM)을 기반으로 설정되고 가이드될 것이다.
BHLRM은 암 피험자에서 MTD/RD 추정을 위한 잘 확립된 방법이다. 적응 BHLRM은 연구에 대한 향후 피험자에서 DLT의 위험을 제어하기 위해 과용량 제어 하의 증량(EWOC) 원리에 의해 가이드될 것이다. 소규모 데이터 세트에 대한 베이지언 반응 적응 모델의 사용은 EMEA [“Guideline on clinical trials in small populations”, February 1, 2007]에 의해 허용된 바 있고, 수많은 간행물(문헌[Babb et al., “Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control,” Stat Med. 17(10):1103-20, 1998]; 문헌[Neuenschwander et al. 2008]; 문헌[Neuenschwander et al. 2010]; 문헌[Neuenschwander et al. 2014])을 통해 보증되었으며(에 의해 지지되고), 이의 개발과 적절한 사용은 FDA의 Critical Path Initiative의 한 측면이다. 새로운 용량 수준에 대한 결정은 용량 증량 회의에서 시험자 및 Novartis 연구 담당자에 의해 이루어지고, PK, PD, 및 결정 시점에 가용한 예비 활성 정보와 함께 피험자 내약성 및 (BHLRM/DLT 위험 요약을 포함하는)안전 정보 검토를 기반으로 할 것이다(섹션 3.27).
3.9 용량/요법의 근거 및 치료 기간
이것은 인간에서 I-57을 평가할 첫 번째 시험이다. 이 시험에 등록된 피험자에 대한 I-57의 개시 용량은 20 mg p.o로, 하루 한 번 투여한다. 개시 용량의 선택은 ICH S9 지침을 따른다. 전임상 약리학 및 PK/PD 데이터 또한 개시 용량의 선택에 참고된다(표18 및 표19에 표시됨).
래트(30, 100, 및 300 mg/kg/일) 및 시노몰구스 원숭이(3, 10, 및 30 mg/kg/일)를 대상으로 한 4주 GLP 독성 연구의 전임상 안전성 데이터는 인간에서 최대 권장 개시 용량(MRSD) 100 mg을 제시한다. AdT 연구를 포함한 비임상 동물 모델, 시노몰구스 백신 접종 연구, 및 시노몰구스 PK/PD 연구(실시예1 참조)를 기반으로, 20 mg의 I-57은 PBMC 및 종양에서 최대 이하의 IKZF2 분해를 가져올 것으로 예상된다. 이는 안전한 것으로 간주되며 최대 검출 가능한 IKZF2 분해가 달성되는 I-57의 최저 용량의 PK/PD 특성화 및 결정을 가능하게 할 것이다. 또한, 비임상 데이터는 IKZF2 분해의 다운스트림 생물학적 결과(백신 접종 연구에서 CD3+ T 세포의 Ki67 변화)가 20 mg의 개시 용량에서 달성될 것으로 예상되는 것보다 높은 약물 노출에서 거의 최대에 가까운 분해로만 나타날 가능성이 크지만, 2-3 용량 증량 단계 내에서 달성될 것으로 예상된다.
요약하면, 하루 20 mg p.o.의 개시 용량은:
a) 하루 100 mg p.o 미만으로, 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 GLP 연구에 의해 결정된 최대 권장 안전 개시 용량이고,
b) PBMC 및 종양에서 IKZF2의 최대 이하의 분해를 가져올 것으로 예상되며,
c) IKZF2 분해의 유의한 생물학적 활성 다운스트림을 유발하지 않을 것이다.
환자 내 용량 증량이 허용될 수 있다(섹션 3.29 참조).
3.10 병용 약물 선택의 근거
PD-1 표적 요법의 효능은 FoxP3+Treg 활성 및 Teff 기능 장애 둘 다에 의해 제한된다 문헌[Sharma et al. 2017]. I-57은 Treg 활성을 억제하고/하거나 기능 장애 Teff 세포의 활성을 증가시킬 수 있기 때문에, I-57과 PD-1 표적 요법을 조합하면 주로 단일 제제 항-PD-1/PD-L1 요법에 내성이 있는 대상체를 포함하여 효능이 증가할 수 있다. 임상 데이터는 PDR001 활성 및 안전성은 승인된 제제와 유사함을 보여준다([PDR001 시험자 브로셔]). PK 상호 작용은 나타나지 않을것으로 예상된다. PDR001은 4주 마다, 앞서 결정된 400 mg iv의 RD로 사용된다.
3.11 설계 적응의 목적과 시기
용량 증량 설계는 가용한 데이터를 기반으로 각 코호트의 마지막에 향후 용량 수준에 대한 결정이 이루어질 것으로 예상된다. 이는 섹션 3.27에 기술되어 있다.
각 조합 치료군에 대한 MTD/RD는 Novartis 연구 담당자와 시험자가 PK, PD, 및 효능 데이터와 함께 (EWOC를 사용하는 BHLRM의 DLT 위험 평가 포함하는) 가용한 안전성 및 내약성 정보를 검토하여 선정된다. 확대 파트는 섹션 3.3에 명시된바에 따라 시작될 수 있다.
3.12 위험 및 이득
본 연구에 등록된 피험자에게는 적응증에 대한 표준 치료 요법을 받고 효과가 없었던 경험이 있어야 한다. 따라서 이러한 피험자는 한정된 치료 옵션을 가지고 있다. 본 연구에서 테스트된 요법은 항종양 면역 반응을 일으킬 수 있다. 참여 피험자에게 임상적 이점이 없을 수 있으나, 이 시험은 피험자가 불치병에 대해 잠재적으로 유익한 연구중에 있는 새로운 요법 치료를 받을 수 있는 기회를 제공한다.
적절한 적격성 기준 및 특정 용량 제한 독성 정의, 특정 용량 조절 및 중단 규정은 이 프로토콜에 포함된다. 연구 약물 유발 이상사례의 예방 또는 지원 관리에 대한 권장 지침은 섹션 3.18a, 섹션 3.19, 섹션 3.20, 및 섹션 3.21에 제공된다. 이 시험에서 피험자에 대한 위험은 적격 기준 및 연구 절차를 준수하고 긴밀한 임상 모니터링을 통해 완화될 수 있다. 모든 임상 연구와 마찬가지로, 심각해질 수 있는, 연구된 임의의 조합물로 인한 예상치 못한 위험이 있을 수 있다.
가임 여성 및 성적으로 활동적인 남성에게 연구 기간 동안 임신이 되는 경우 본 연구 치료가 태아에게 알 수 없는 위험을 초래할 수 있음이 공지되어야 하고, 연구에 참여하기 위해서는 배제 기준에 명시된 엄격한 피임 요건을 준수에 동의해야 한다. 피험자가 확실히 준수하지 않을 것이라는 의문이 있는 경우 연구에 참여하거나 계속해서는 안된다.
3.13 연구 집단
본 연구는 진행성 전이 암이 있는 성인 환자를 대상으로 수행될 것이다. 시험자 또는 피지명자는 하기의 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 것에도 해당되지 않는 환자에게만 본 연구의 치료가 제공되도록 해야한다.
3.14 포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 피험자는 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 연구 참여 전에 서명 동의서를 받아야 한다.
2. 환자는 피험자 동의서(ICF) 서명 시점에 18세 이상이어야 한다. 일본의 경우: 20세 미만인 경우 환자와 법정 대리인 모두의 서면 동의가 필요하다.
3. 전이 환경에서 표준 요법을 받았음에도 불구하고 진행된 또는 표준 요법에 불내성인 진행성/전이성 암 환자, 및 가능한 효과적인 표준 요법이 없는 환자.
4. 확대에 있어서: RECIST 버전 1.1에 명시된 측정 가능한 질병이 있는 환자,
5. 용량 증량, 환자는 하기 그룹 중 하나에 해당되어야 한다:
a) NSCLC, 이전에 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료받은 적이 있음;
b) 흑색종, 이전에 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료받은 적이 있음;
c) NPC.
용량 확장 파트, 환자는 하기 그룹 중 하나에 해당되어야 한다:
a) NSCLC, 문서화된 PD-L1가 1% 이상인 항-PD-1/PD-L1 요법에 주로 불응성;
b) 흑색종, 항-PD-1/PD-L1 요법에 주로 불응성;
c) NPC, 항-PD-1/PD-L1 요법 경험이 없음;
d) mssCRC, 항-PD-1/PD-L1 요법 경험이 없음;
e) TNBC, 항-PD-1/PD-L1 요법 경험이 없음.
주로 불응성이란 질병 진행 전 6개월 이내에 항-PD-1/PD-L1 제제를 포함한 요법을 사용하여 치료 중 유의한 방사선 반응에 대한 객관적 증거를 얻지 못한 치료 기간으로 정의된다.
6. 2 이하의 ECOG 수행도
7. 환자는 치료 기관의 지침에 따라 코어 니들 생검에 적합한 질환 부위가 있어야 하고 종양 생검의 후보자여야 한다. 환자들은 기저 상태에서, 그리고 본 연구에서 치료 중에 새로운 종양 생검을 기꺼이 받아야 한다. 예외는 Novartis와 문서화된 논의 후 고려될 수 있다. 연구 치료 개시 전 6개월 이내에 확보된 보관 가능한 종양 조직이 있는 환자는 환자가 생검 후 항암 요법을 받지 않았고 적절한 조직이 확보되어 있다면 스크리닝 시 새로운 종양 생검을 받을 필요가 없다.
3.15 배제 기준
임의의 다음 기준을 충족하는 피험자는 본 연구에 포함되기에 적격이지 않다.
1. IKZF2 표적 제제를 이용한 선행 치료.
2. 연구 시작 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS 지시 요법(예를 들어, 방사선 요법 또는 수술) 또는 코르티코스테로이드 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재. 뇌 전이 치료를 받은 환자는 연구 시작 전 적어도 4주 동안 신경계적으로 안정되어야 하며, 임의의 연구 치료제 투여 전 최소 2주 동안 스테로이드를 사용하지 않아야 한다.
3. 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력.
4. 하기와 같이 정의된 실험실 값 범위를 벗어난 환자:
a) 크레아티닌 제거율(Cockcroft-Gault 식을 이용하여 계산되거나 측정됨) < 40 mL/분;
b) 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN, 길버트 증후군 환자 제외(총 빌리루빈 > 3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 경우 제외됨);
c) 알라닌 아미노트랜스페라아제(ALT) > 3 x ULN, 간의 종양 침범이 있는 환자는 제외(ALT > 5 x ULN인 경우 제외됨);
d) 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제(AST) > 3 x ULN, 간의 종양 침범이 있는 환자는 제외(AST > 5 x ULN인 경우 제외됨);
e) 절대 호중구 수(ANC) < 1.0 x 109/L;
f) 혈소판 수 < 75 x 109/L(성장 인자 또는 수혈 지원은 진입 기준을 충족하는 데 사용되지 않을 수 있음);
g) 헤모글로빈(Hgb) < 8 g/dL(성장 인자 또는 수혈 지원은 진입 기준을 충족하는 데 사용되지 않을 수 있음);
h) 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 인산염 이상 CTCAE> 등급 1.
5. 임의의 하기를 포함하는 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전:
a) (i) (NYHA 등급 2 이상의) 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
b) 스크리닝 시: 남성의 경우, QTcF > 450 msec, 또는 여성의 경우, QTcF > 460 msec;
c) 평가할 수 없는 QTc;
d) 선천성 QT 연장 증후군;
e) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력;
f) 연구 시작 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증.
6. 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환. 백반증, 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요로 하는 자가면역 질환으로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료를 필요로 하지 않는 건선, 또는 재발할 것으로 예상되지 않는 기타 질환이 있는 환자는 등록이 허용된다. 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료에 노출된 환자가 피부 발진 또는 내분비 병에 대한 대체 요법으로 적절히 치료받은 경우 배제되어서는 안된다.
7. 등급 2 이상의 현재 또는 과거 간질성 폐질환 또는 폐렴 병력.
8. 전신 항생제 치료를 필요로 하는 활성 감염. 감염으로 인해 전신 항생제가 필요한 환자는 스크리닝이 시작되기 전에 치료를 완료해야 한다.
9. HIV 감염.
10. B형 감염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염.
11. 본 연구에서 치료되는 것 이외의 악성 질환. 이 배제의 예외는 다음을 포함한다: 연구 치료 개시 최소 2년 전에 치료적으로 완치되어 재발하지 않은 악성 종양; 잠재적으로 치료 요법을 받은 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 편평 세포 암종 또는 기대 수명에 영향을 미치지 않는 자궁 경부 상피내암 또는 기타 종양.
12. 연구자의 판단으로, 안전성 문제, 임상 연구 절차의 준수, 또는 연구 결과의 해석으로 인해 환자의 임상 연구 참여를 가능하지 않게 하는 임의의 질환.
13. 연구 치료 개시 후 3주 이내에 세포 독성 또는 표적화된 항종양제로 치료. 주요 지연 독성이있는 세포 독성제의 경우 한 사이클의 휴약 기간이 제시된다(예를 들어, 일반적으로 6주 휴약이 필요한 니트로소우레아 및 미토마이신 C). 이전 항체 또는 면역 요법의 경우 4주간의 휴약이 필요하다.
14. 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법 국소용, 흡입용, 비강 및 안과용 스테로이드는 허용된다.
15. 부신 기능 부전 환경에서 대체 용량 코르티코스테로이드 이외의, 연구 약물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물로 전신 치료를 받고 있는 환자.
16. 연구 치료 개시의 4주 이내 감염성 질환에 대한 임의의 생백신 사용.
17. 연구 치료의 첫 투약 2주 이내의 대수술(세로칸내시경술, 중심정맥도관장치의 삽입, 또는 관영양튜브의 삽입은 대수술로 간주되지 않음).
18. 예를 들어, 뼈 통증 또는 국소 통증성 종양 덩어리 치료를 위한 제한된 영역에의 완화적 방사선 요법을 제외한, 연구 약물 첫 투약 2주 이내의 방사선요법. 확장 파트 기간 동안, 치료에 대한 반응의 평가가 가능하도록, 환자에게 방사선조사된 바 없는 측정 가능한 질환이 남아있어야 한다.
19. 연구 치료의 첫 투약 전 2주 이내에 중재적, 임상시험 연구에 참여.
20. 선행 암 요법으로 인한 CTCAE 등급 2 이하의 독성(CTCAE 등급 3 이상인 경우 제외되는 탈모증, 말초 신경병증, 및 이독성)의 존재.
21. 연구 치료 개시 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자(예를 들어, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), 트롬보포이에틴 모방체, 또는 적혈구 자극제의 사용. 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제가 연구 치료 최초 투여 2주 이상 전에 개시되었고 환자가 안정된 투여량을 유지하는 경우, 이를 지속할 수 있다.
22. 임신 또는 수유중인 여성(여기서, 임신은 수정 후 및 임신 종결까지의 여성의 상태로 규정되며, 양성 hCG 실험실 시험에 의해 확인됨).
23. 성적 활동이 활발한 남성은 I-57의 투여 기간 및 I-57의 최종 투여 후 30일 동안 성관계시에 콘돔을 사용해야 하며, 이 기간에는 아이를 갖지 않아야 한다. 정액을 통한 약물의 전달을 방지하기 위해 정관 절제술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 한다. 또한 남성 참여자는 위에 명시된 기간 동안 정자를 기증해서는 안된다.
24. 연구 치료를 받는 동안 두 가지 매우 효과적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성으로 그 기간은:
a) I-57의 최종 투여 후 30일; 또는
b) PDR001의 최종 투여 후 150일(둘 중 더 긴 기간).
효과적인 피임 방법은 하기를 포함한다:
c) 완전한 금욕(피험자가 선호하고 평소 생활양식과 일치하는 경우). 주기적 금욕(예를 들어, 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 질외 사정은 허용되는 피임법이 아니다.
d) 연구 치료를 받기 적어도 6주 전의 여성의 불임 시술(자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술을 받음), 전자궁적출술, 또는 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다.
e) 남성의 불임 시술(선별로부터 적어도 6개월 이전). 연구에서 여성 피험자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 한다.
f) 경구(에스트로겐 및 프로게스테론), 주사용 또는 이식형 호르몬 피임법의 사용 또는 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS)의 삽입, 또는 호르몬 질 고리나 경피용 호르몬 피임법과 같이 유효성이 대등한 (실패율 <1%) 다른 형태의 호르몬 피임법의 사용.
g) 차단 피임법: 살정자성 발포체/겔/필름/크림/질 좌제를 함유하는 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 경부/원개 캡).
경구 피임약을 사용하는 경우, 여성은 연구 치료를 받기 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정적이었어야 한다.
여성은 다른 의학적 소견 없이 적절한 임상 프로파일(예를 들어, 적절한 연령(일반적으로 40세에서 59세), 혈관운동 증상의 이력(예를 들어, 안면 홍조))을 나타내는 12개월 동안 자연적(자발적) 무월경이 있었거나 적어도 6주 전에 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로) 외과적 양측 난소절제술, 전체 자궁적출술 또는 난관 결찰술을 받은 경우, 폐경이며 가임이 아닌 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 확인한 경우에만 가임이 아닌 것으로 간주된다. 임신 방지를 위한 현지 규정이 상기 나열된 피임 방법과 다른 경우 현지 규정이 적용되며 ICF에 기술되어 있을 것이다.
또한 PDR001 치료군과 조합된 I-57에 적격인 환자는 하기 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
25. 항-PD-1 사전 요법으로 치료 관련 독성으로 인해 치료 중단이 필요한 환자.
3.16 치료-조사 및 통제 약물
본 연구에서 용어 "조사 약물"및 "연구 치료"는 I-57 및/또는 PDR001을 지칭한다. 두 연구 약물 모두 Novartis로부터 제공된다. PDR001은 바이알 제형의 액체로 공급될 것이다. I-57은 캡슐로 공급될 것이다. 연구 중에 피험자에게 처방되고 분배된 모든 용량 및 모든 용량 변경은 용량 투여 기록 eCRF에 기록되어야 한다.
[표 16]
Figure pct00141
I-57의 대체 용량 및/또는 투약 요법에 대한 탐색은 RD에서 확장 파트를 개시 후에도 증량이 검토될 수 있다. 동시에 등록하는 경우 피험자는 본 글로벌 연구의 전체 사이트에서 동일한 질병 그룹의 코호트에 교번하는 방식으로 배정될 것이다.
3.17 치료 기간
피험자는 수용 불가한 독성, iRECIST에 따라 확인된 질병 진행을 보이고/보이거나 시험자 또는 피험자의 재량에 따라 치료가 중단되는 경우가 아니라면 I-57 또는 I-57+PDR001로 치료를 계속할 수 있다. 약물 관련 독성으로 인해 연속 28회 초과의 I-57 또는 2회 용량의 PDR001을 건너뛰어야 하는 경우 약물을 영구 중단해야 한다. 약물 관련 독성으로 인해 연속 28회 초과의 I-57 또는 2회 연속 PDR001 용량을 놓친 피험자가 임상적 이점을 경험하고 있고 피험자가 연구에 계속 참여하는 것이 피험자의 최선의 이익이라는 시험자의 의견이 있는 경우, 피험자는 Novartis와 문서화된 논의 후 치료(들)를 계속할 수 있다.
독성 관련 용량 중단 및 치료 중 용량 또는 일정에 있어서 임의의 후속 프로토콜 지정 조정 후에도 조합 연구 치료를 견디기 힘든 피험자는 단일 제제 치료를 고려할 수 있다. 임상적 이득/위험 평가를 기반으로 하여 연구에 계속 참여하는 것이 피험자의 최선의 이익이라는 시험자의 의견이 있는 경우, Novartis의 문서화된 승인 아래, 등급 1 이하로 이상사례가 회복된 후, 둘 중 하나의 약물로 단일 제제 치료가 개시될 수 있다.
3.18 질병 진행 이후 치료
I-57 단독 또는 PDR001과 조합된 I-57로 치료받은 피험자는 하기의 기준을 충족한다면 RECIST v1.1 또는 iRECIST 기준에 따라 초기 질병 진행 이후에도 연구 치료를 계속할 수 있도록 허용될 것이다: (a) 시험자에 의해 평가된 이득; (b) 급성 질병 진행 없음; 및 (c) 연구 치료의 내성. Arm A에 등록된 피험자는 진행 후 Arm B로 교차 변경될 수 있다.
또한, 질병 진행을 넘어서는 치료는 심각한 합병증을 치료/예방하기 위한 중대한 개입을 위태롭게 하거나 피험자가 적절한 치료를 받는 데 방해가 되어서는 안된다. 상기 기준을 충족하고 초기 질병 진행 이후 치료를 계속하는 피험자는 방문 예정된 평가에 명시된 대로 모든 연구 절차를 계속할 것이다. 임상 악화 또는 질병 진행이 의심되는 경우 다음 예정된 평가를 기다리지 않고 추적 영상 평가를 즉시 수행해야 한다. 영상 평가에서 추가 질병 진행의 증거가 있거나 더이상 임상적 이득을 얻지 못하는 피험자는 중단된다.
3.18a 병행 요법
일반적으로, 지지 치료(예를 들어, 구토 방지, 설사 방지) 및 피험자의 안전에 필요하다고 간주되는 병행 약물 및 요법이 허용된다. 피험자는 연구 치료 개시 후 복용하는 어떠한 새로운 약물, 약초 요법 및 식이 보조제에 대해 임상시험기관에 고지해야함을 공지받아야 한다. 연구 중에 투여된 모든 약물(연구 치료제 제외) 및 중요한 비 약물 요법(물리 요법, 한방/천연 약물, 및 수혈 포함)은 Prior and Concomitant Medications 또는 Surgical and Medical Procedures CRF에 기재되어야 한다. 약물, 방사선 요법, 및 수술을 포함한 선행된 항종양 요법은 스크리닝 중에 별도의 Prior Antineoplastic Therapy eCRF에 기록되어야 한다.
허용된 병행 약물-피험자가 이미 DLT를 경험한 적이 있는 것이 아니라면, 조혈 콜로니-자극 성장 인자(예를 들어, G-CSF, GM-CSF, M-CSF)를 사용하는 치료는 DLT 관찰 기간(섹션 3.30 참조) 동안 연구의 용량 증량 파트에서 개시되지 않을 수 있다. 피험자가 이미 DLT를 경험한 적이 있는 것이 아니라면, 적혈구 자극제(ESA)를 사용하는 치료는 연구의 용량 증량 파트에서 DLT 관찰 기간 동안 개시되지 않을 수 있다. 피험자가 등록 전(연구 치료 개시 최소 2주 전) ESA를 사용하는 경우 동일한 용량을 계속 사용할 수 있다.
항응고 요법은, 피험자가 첫 투약 시점에 이미 2주 이상 안정된 투여 량을 사용하고 있고 시험자의 재량 및 현지 관행에 따라 임상적으로 지시된 대로 적절한 실험실 테스트가 수행되는 경우, 허용된다. 연구 수행 기간 동안 항응고 요법에 대한 새로운 요건이 발생된 피험자는 Novartis medical monitor와 문서화된 논의 후 연구에 계속 참여할 수 있다. 그러나 진행중인 항응고 요법은 기관 지침에 따라 종양 샘플을 수득하기 위해 일시적으로 중단되어야 한다. 항응고제가 일시적으로 안전하게 중단될 수 없는 경우, 피험자는 Novartis medical monitor와 문서화된 논의 후 치료 중 종양 생검에서 면제된다.
항 고혈압제는 병행 약물로 허용되나, 일시적 저혈압이 단클론 항체 주입 중에 발생하므로, 연구 약물 PDR001로 치료하기 전 12시간 동안 항 고혈압 약물을 보류를 고려해야 한다.
I-57 치료 중 주의 및/또는 조치와 함께 사용이 허용된 약물은 표 17에 나열되어 있다. 이러한 약물은 가능하면 환자 사용에서 제외되어야 한다. 병행 약물이 시험자의 판단을 근거로 허용되어야 하는 경우에, 주의하여 사용되어야 하고, 병행 약물이 단기간 동안만 필요한 경우한 경우 치료 중단을 고려한다.
[표 17]
Figure pct00142
I-57의 제거율에 대한 CYP 매개 산화 대사의 전체적인 기여는 불분명하나 CYP3A4가 주 원인인 것으로 밝혀졌다. 따라서 CYP3A4를 강하게 억제하는 약물은 주의해서 사용해야 한다.
3.19 주입 반응
피험자는 임상시험용 약물 PDR001의 최초 주입 전 예비 투약을 받아서는 안된다. 피험자가 주입 반응을 경험한 경우, Novartis medical monitor와 상의한 후 후속 투약일에 예비 투약을 받을 수 있다. 예비 투약은 치료 의사의 재량에 따라 기관 관행에 따라 선택되어야 한다. 2명 이상의 피험자가 C1D1에 대한 조합 치료 용량 증량 코호트에서 등급 2 주입 반응을 경험하거나, 피험자의 25% 초과가 용량 증량 중 가벼운 주입 반응을 경험하는 경우, 책임 시험자와 Novartis 간의 논의 및 동의 후에 필수 1차 예방 요법(예를 들어, C1D1 투여 전)이 실행될 수 있다. 예방 요법에는 파라세타몰/아세트아미노펜 및 항히스타민제가 모두 포함될 것이다.
급성 알레르기 반응은 기관 관행 또는 용량 조절 지침(섹션 3.35-3.38)에 따라 필요 시 치료되어야 한다. 아나필락시스/아나필락시스 반응의 경우, 정상적인 심폐 상태를 회복하는 데 필요한 임의의 요법이 포함된다. 피험자가 등급 3 이상의 아나필락시스/아나필락시스 반응을 경험하는 경우, 피험자는 연구 치료를 중단할 것이다. 이러한 급성 알레르기 반응은 신속하게 스폰서에게 보고될 것이다. 이는 입원 여부와 관계없이 의학적으로 중요한 사례로서 보고 대상 SAE로 지정되어야 한다. 피험자는 심폐 소생 시설을 갖춘 시설에서 치료받아야 한다. 병상 옆에는 적절한 소생 장비가 갖춰져 있어야 하며 의사는 쉽게 사용할 수 있어야 한다. 시험자가 "알레르기 반응"또는 "아나필락시스"와 같은 다른 범주를 특정 상황에서 더 적절하다고 판단하지 않는 한, "주입 관련 반응"의 CTCAE 범주가 PDR001 주입 반응을 설명하는 데 사용되어야 한다.
3.20 비스포스포네이트의 사용
비스포스포네이트는 일반적으로 뼈 전이 및 골다공증 관리에 허용된다. 그러나 뼈 전이 예방을 위한 만성 병용 비스포스포네이트 요법은 허용되지 않는다. 연구 약물의 최초 투여 후 비스포스포네이트 요법을 시작하려면 Novartis의 사전 협의 및 승인이 필요하며 사용 이유를 명확하게 문서화해야 한다.
비스포스포네이트 및 데노수맙은 일반적으로 하기와 같이 허용된다: 비스포스포네이트의 사용은 피험자가 치료 시작 전 최소 4주 동안 최적으로 안정된 용량을 투여 받은 경우 적응증에 관계없이 허용된다. 연구 과정 동안 비스포스포네이트 치료를 시작해야 하는 피험자는 질병 진행을 배제하기 위해 적절한 이미지 양상에 의해 평가되어야 하며, 질병 진행이 문서화되면 피험자는 연구 치료를 중단해야 한다.
뼈 전이 예방을 위한 만성 병용 비스포스포네이트/데노수맙 요법은 허용되지 않는다. 골다공증 치료를위한 비스포스포네이트/데노수맙 요법은 허용된다. 뼈 전이가 있는 피험자의 골격 관련 사례를 예방하기 위한 비스포스포네이트/데노수맙 요법은 허용된다. 피험자가 연구 약물의 최초 투여 후 비스포스포네이트/데노수맙 요법을 받기 시작해야하는 경우, 비스포스포네이트를 시작하기 전에 적절한 영상법을 통해 질병 진행을 공식적으로 배제해야 한다.
3.21 금지 약물
연구 과정 동안 피험자는 항암 효과가 있을 수 있는 기타 추가 연구 약물, 제제, 장치, 화학 요법, 또는 임의의 치료를 받지 못할 수 있다. 그러나 비 표적 병변(들)에 대한 제한 영역 완화 방사선 요법은 Novartis와의 문서화된 논의 후 동시 치료로서 허용될 수 있다. 연구 치료 기간 중 투여된 이러한 국소 요법은 해당 CRF에 반드시 나열되어야 한다. 방사선 치료 중에는 연구 치료를 중단해야 한다. QT 연장에 대한 알려진 위험성이 있는 약물은 금지된다(QTdrugs.org 참조). 조혈 콜로니-자극 성장 인자(예를 들어, G-CSF, GM-CSF, M-CSF)는 DLT 기간 동안 금지되며, Novartis medical monitor와 문서화된 논의 후에만 연구 중에 사용할 수 있다.
전신 스테로이드 요법(10 mg/일 초과 용량의 프레드니손 또는 등가물) 및 기타 면역 억제 약물의 사용은 허용되지 않으며, 하기의 예외를 포함한다: (a) 영상 조영제 알레르기가 있는 피험자를 위한 예방적 사용; (b) 부신 기능 부전 환경에서 대체 용량 스테로이드(10 mg/일 (또는 더 낮은 용량)의 프레드니손 또는 동등한 용량의 코르티코스테로이드로 정의됨); (c) COPD와 같은 만성 염증 질환의 일시적인 악화. 스테로이드는 연구 치료제 후속 투여 전에 10 mg/일(또는 더 낮은 용량)의 프레드니손 또는 동등한 용량의 코르티코스테로이드로 감소되어야 하고, (d) 연구 치료 관련 주입 반응 또는 연구 치료 관련 irAE의 치료 시, 스테로이드는 연구 치료 후속 투여 전에 10mg/일(또는 더 낮은 용량)의 프레드니손 또는 동등한 용량의 코르티코스테로이드로 감소되어야 한다.
국소용, 흡입용, 비강 및 안과용 스테로이드는 허용된다. 연구 전체 기간 동안 생백신의 사용이 허용되지 않는다. 비활성화된 백신은 허용된다.
3.22 피험자 넘버링
각 피험자는 연구에서 피험자가 스크리닝을 위해 처음 등록할 때 할당되는 피험자 번호(Subject No.)로 식별되며, 시험 참여 전체 기간 동안 피험자의 주 식별자로 유지된다. 피험자 번호는 각 피험자가 전체 데이터베이스 상에서 고유하게 번호가 매겨지도록 일련의 피험자 번호가 뒤에 붙여진 센터 번호(Center No.)(Novartis가 임상시험기관에 할당함)로 구성된다. 피험자 동의서에 서명하면 피험자는 가능한 다음 순차 피험자 번호에 할당된다.
3.23 치료 할당, 무작위배정, 맹검
본 연구에서는 무작위배정이 수행되지 않는다. 특정 코호트의 피험자 할당은 스폰서에 의해 조정될 것이다. 치료는 피험자, 시험자, 평가 수행자, 및 임상 시험팀에게 오픈될 것이다.
용량 증량 지침
3.24 단일 제제(Arm A)로서 I-57의 개시 용량
본 연구를 위해 선택된 I-57의 개시 용량은 시노몰구스 원숭이에서 수행된 4주 GLP 독성 연구에 의해 뒷받침된다. 래트와는 대조적으로, I-57가 래트가 아닌 원숭이에서 IKZF2를 분해할 수 있기 때문에 I-57의 적중 표적 독성을 테스트하는 관련 모델이다. GLP 독성 연구는 원숭이에서 HNSTD로 30 mg/kg을 확인하였고, 인간에서 최대 100 mg QD의 개시 용량을 지원하였다(BSA 스케일 HED 및 안전 계수 6 사용). 20 mg의 선택된 용량은 시노몰구스 PBMC에서 I-57 노출의 PK/PD 모델링 및 IKZF2 분해에 기초하여, 인간 PBMC 및 TIL에서 유의미하지만 최대하의 IKZF2 분해를 가져올 것으로 예상된다(50~90%). 다운스트림 생물학을 변경하기 위해서는 더 많은 IKZF2 분해가 필요할 수 있다. 따라서 20 mg은 안전한 것으로 간주된다. 이 개시 용량으로부터의 증량은 다운스트림 생물학적 활성에 영향을 미치는 최적의 IKZF2 분해를 제공하는 최소 요구 용량의 결정을 용이하게 할 것이다.
3.25 I-57 및 PDR001 조합의 개시 용량 (Arm B)
조합 군(Arm B)에서 I-57의 개시 용량은 연구의 단일 제제 군(Arm A)의 데이터를 기반으로 결정되며, 안전하고 견딜 수 있도록 결정된 단일 제제 I-57의 최고 용량보다 적어도 한 단계 낮은 용량이 될 것이다. I-57과 함께 투여되는 경우, PDR001의 개시 용량은 DR001X2101에서 결정된 바에 따라 PDR001에 대한 RD로, 4주마다(Q4W) 400 mg으로 i.v.투여될 것이다. 이 용량은 활성적이고 안전하도록 결정되었으며, 증량되지 않을 것이다.
3.26 잠정 용량 수준
본 연구에는 4개의 용량 증량 계획이 있다; 표 18 및 표 19는 본 임상시험 중 평가될 수 있는 단일 제제 I-57 및 I-57과 PDR001 조합 각각의 개시 용량 및 잠정 용량 수준을 나타낸다. Arm A 개시 용량 수준 1을 제외하고, 실제 용량 수준은 BHLRM(섹션 3.57-3.61)에 따라 가용한 독성, 약동학, 및 약력학 데이터를 기반으로 결정될 것이다. 용량 증량은 하나 이상의 MTD 또는 RD가 결정될 때까지 지속될 것이다. 표 18 및 19는 상기 시험 동안 평가될 수 있는 개시 용량 및 용량 수준을 보여준다.
[표 18]
Figure pct00143
[표 20]
Figure pct00144
3.27 확장 파트에 대한 용량 증량 및 용량 선택 지침
용량 증량은 확장 파트에서 사용할 I-57 단일 제제 또는 I-57+PDR001 조합의 용량을 설정하기 위해 수행된다. 특히, 최대 허용 용량(MTD)을 고려한 안전성, 내약성, PK, 모든 가용한 효능, 및 PD 검토를 통해 평가함에 따라 시험자 및 Novartis 연구 담당자의 관점에서 가장 적절한 위험편익이 있는 하나 이상의 용량이다. MTD는 치료 피험자의 33% 초과에서 DLT 평가 기간 동안 용량 제한 독성(DLT)을 유발할 위험이 25% 미만으로 추정되는 최고 용량이다. 확장 파트를 위해 선택된 용량은 MTD와 동일하거나 더 적은 임의의 용량일 수 있으며, MTD 확인 없이 확정될 수 있다.
각 용량 증량 코호트는 새로 치료받은 3명 내지 6명의 피험자로 시작할 수 있다. 용량 증량 결정에 대해 평가 가능으로 간주되려면 적절한 노출과 추적이 이루어져야 한다(용량 결정 세트(DDS)에는 최소 노출 기준을 충족하고 충분한 안전성 평가를 받았거나 제1 사이클 동안 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 FAS(증량 파트)의 모든 피험자가 포함된다). 코호트에서 첫 피험자(처음 3명까지) 사이의 투약 개시는 선행 테스트되고 안전한 것으로 나타난 임의의 용량보다 높은 용량 수준 또는 용량의 조합으로 최소 48시간만큼 시간차를 둘 것이다. 코호트의 모든 피험자가 DLT 평가 기간을 완료하거나 중단하면 용량 증량 결정이 내려질 것이다. 결정은 안전성 정보, PK, 가용한 PD, 및 예비 효능을 포함하여, 진행중인 연구에서 평가된 모든 용량 수준에서 가용할 수 있는 모든 관련 데이터의 종합을 기반으로 할 것이다.
시험자와 Novartis 담당자가 내리는 용량 증량 결정은 베이지언 계층 적 로지스틱 회귀 모델(BHLRM)에 의해 EWOC 원칙을 충족하는 증량 수준을 초과하지 않을 것이다. 모든 경우에, 후속 증량 코호트에 대한 용량은 선행 테스트된 안전 용량에서 100% 증가를 초과하지 않을 것이다. 시험자 및 스폰서는 가용한 모든 임상 데이터를 고려하여 더 적은 용량 증가를 권장할 수 있다.
I-57 단일 제제 및 I-57+PDR001의 조합의 안전성, 내약성, PK, PD, 또는 항암 활성을 보다 잘 이해하기 위해 추가 증량 진행 전 또는 진행 중에 1명 내지 6명의 피험자의 증량 코호트가 선행 테스트되고 안전한 것으로 나타난 최대 용량과 동일하거나 더 낮은 임의의 용량 수준으로 등록될 수 있다. 피험자를 과도한 독성 용량에 노출시킬 위험을 줄이기 위해, 2명의 피험자가 새로운 코호트에서 DLT를 경험할 경우 BHLRM은 현 코호트의 모든 피험자가 평가 기간을 완료하기를 기다리지 않고 모든 코호트의 최신 정보로 업데이트된다. 두번의 DLT이 증량 코호트에서 발생할 경우 해당 코호트에 대한 등록이 중지되고 후속 코호트가 EWOC 기준을 충족하는 더 낮은 용량 수준에서 개시될 것이다. 두번의 DLT가 증량 코호트에서 발생하는 경우 모든 관련 데이터의 재평가 시, 용량이 여전히 EWOC 기준을 충족하는 경우에만 추가 피험자를 오픈 코호트에 등록할 수 있다. 또는 동일한 용량에 대한 모집을 계속할 수 없는 경우 새로운 피험자 코호트를 EWOC 기준을 충족하는 더 낮은 용량으로 모집할 수 있다.
용량이 새로 등록된 피험자에게 수용가능한 것으로 간주되지 않는 경우에도 진행중인 피험자는 피험자의 최선의 이익이라면 시험자와 Novartis의 재량에 따라 해당 용량 수준에서 치료를 계속할 수 있다. 두 번의 DLT 발생 시나리오 외에도, 코호트가 완료되기 전에 DLT 관찰을 포함하되 이에 제한되지 않는 새로운 안전성 연구 결과를 바탕으로 테스트중인 현재 용량을 감량할 수 있다. 감량을 결정한 후, 후속 코호트의 데이터가 이를 뒷받침하는 경우(EWOC 기준이 충족됨) 재증량이 시행될 수 있다. 모든 용량 결정에 대해 시험자와 Novartis 연구 담당자의 동의가 있어야 한다.
3.28 용량 증량 결정의 실행
용량 증량 결정을 실행하기 위해 가용한 독성 정보(DLT가 아닌 이상사례 및 실험실 이상 포함), EWOC 원칙과 함께 BHLRM에서 향후 환자에 대한 위험 평가, 및 가용한 PK 및 PD 정보가 모두 평가될 것이다. 한 단계 더 높은 용량 수준의 약물 투여는 이전 용량 수준의 결과가 평가되고 더 높은 용량 수준으로 진행하는 것이 허용가능함을 나타낼 때까지 진행되지 않을 수 있다.
3.29 피험자 내 용량 증량
피험자 내 용량 증량은 치료의 첫 4사이클 내 또는 확장 중 어느 때에도 허용되지 않는다. 4차 사이클이 완료된 후, 개별 피험자는 최초에 할당된 용량보다 I-57의 용량을 더 높이는 치료를 고려할 수 있다. 동일한 지침이 단일 제제 I-57 또는 PDR001과 조합된 I-57을 받는 피험자에게 적용된다. 피험자가 더 높은 용량의 I-57로 치료받으려면 적어도 4사이클의 요법 동안 더 낮은 용량을 견뎌야 한다 (예를 들어, 최초 할당 용량에서 연구 약물 관련 독성 CTCAE 등급 2 이상을 경험한 적이 없어야 한다). 또한, 피험자가 치료받을 새로운 고용량은 평가를 완료하고 최대 허용 용량(MTD)을 초과하지 않는 용량이어야 한다. 피험자가 I-57의 용량을 늘릴 수 있는 횟수에는 제한이 없다. 초기 피험자 내 용량 증량 후 추가 증량에 대해, 다음의 규칙이 적용된다: 피험자는 더 낮은 용량에서 최소 2사이클 요법 동안 CTCAE 등급 2 이상의 I-57 관련 독성을 경험한 바 없고, 고려되는 증량은 평가되고 MTD를 초과하지 않는 것으로 나타난 것이어야 한다. 피험자 내 용량 증량이 발생하기 전에 Novartis와의 협의 및 동의가 이루어져야 한다. 새로운 용량 수준에서 첫 번째 치료 사이클의 데이터는 용량과 DLT 발생의 관계를 설명하는 통계 모델에 공식적으로 포함되지 않는다.
3.30 용량 제한 독성(DLT)의 정의
용량 제한 독성(DLT)은 I-57과의 관계를 배제할 수 없고, 단일 제제 I-57 또는 PDR001과 조합된 I-57로 DLT 평가 기간 내에 발생하며 표 20에 포함된 임의의 기준을 충족하는 질병, 질병 진행, 병행 질병, 또는 수반되는 약물과 주로 관련이 없는 이상사례 또는 비정상적인 실험실 값으로 정의된다.
시험자는 예상치 못한 CTCAE 등급 3 이상의 AE 또는 실험실 이상이 있는 경우 즉시 Novartis에 알려야 한다. 피험자를 더 높은 용량 수준에 등록하기 전에 현재 용량 수준의 모든 피험자에 대해 CTCAE 등급 2 이상의 AE가 검토될 것이다. 시험자는 임의의 예상치 못한 CTCAE 등급 3 이상의 이상사례 또는 실험실 이상을 스폰서에게 즉시 알려야 한다.
[표 20]
Figure pct00145
Figure pct00146
3.31 용량 조절
프로토콜에 지정된 투약 일정을 견디지 못하는 피험자의 경우, 피험자가 연구 치료를 계속할 수 있도록 I-57 용량 또는 일정 조정이 허용된다. 하기의 지침이 적용되어야 한다:
Figure pct00147
피험자가 섹션 3.30에 서술된 DLT 기준을 충족하는 AE를 경험하는 경우(C1 이후 발생하는 사례 포함), 치료를 보류해야 한다. 그러한 사례가 발생한 후 치료 재개를 결정은 Novartis medical monitor와 문서화된 논의 후 사례별로 상대적인 위험/이득을 따져본 후 내려질 수 있다. AE가 동일하거나 더 높은 등급에서 재발하는 경우 연구 치료를 영구 중단해야 한다.
Figure pct00148
의심되는 면역 관련 사례의 임상 관리를 위해, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#immunotherapy에서 제공), the American Society for Clinical Oncology clinical practice guideline for Management of Immune-Related Adverse Events in Subjects Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Brahmer, J 2018), 또는 the European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy (European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy, Haanen, et al. 2017)에 제공된 것과 같은 합의 관리 지침을 참조하는 것을 권고한다. 일반적으로 등급 3 및 4 독성과 더 낮은 등급 독성의 하위 집합에 대해서는 연구 치료를 중단해야 한다.
Figure pct00149
의심되는 면역 관련 사례의 임상 관리를 위해, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#immunotherapy에서 제공), the American Society for Clinical Oncology clinical practice guideline for Management of Immune-Related Adverse Events in Subjects Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Brahmer, J 2018), 또는 the European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy (European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy, Haanen, et al. 2017)에 제공된 것과 같은 합의 관리 지침을 참조하는 것을 권고한다. 일반적으로 등급 3 및 4 독성과 더 낮은 등급 독성의 하위 집합에 대해서는 연구 치료를 중단해야 한다.
Figure pct00150
불확실한 원인의 사례를 철저히 조사하기 위해 면역 관련 AE의 진단 및 관리에 전문성을 갖춘 전문가에게 조기 의뢰를 고려한다.
Figure pct00151
연구 프로토콜 또는 참조 지침 문서에 포함되지 않은 사례는 기관 선호도에 따라 관리되어야 한다.
PDR001에 대한 용량 감소는 허용되지 않는다. 용량 조절 지침 표 21. 독성으로 인해 연구 치료가 지연될 수 있다. 연구 치료는 표 21에 기재된대로 이상사례가 해결되면 재개될 수 있으며, 이에 따라 사이클의 시작이 변경될 수 있을 것이다.
3.32 용량 증량 중 용량 조절
피험자가 DLT(1사이클)를 경험하는 경우,이 피험자에 대한 모든 연구 약물 치료를 중단해야 한다. 독성이 발병 후 1주 이내에 등급 1 또는 기준선으로 회복되는 경우, 시험자의 재량에 따라 Novartis와 논의한 후 동일하거나 더 낮은 용량 수준으로 치료를 재개할 수 있다. 피험자가 음식물 영향 도입 기간 동안 연구 치료와 관련된 견딜 수 없는 등급 2 또는등급 3 이상의 AE를 경험하는 경우 치료를 중단해야 한다. 독성이 발병 후 1주 이내에 등급 1 또는 기준선으로 회복되면, 시험자는 시험자의 재량에 따라 Novartis와 논의한 후 후속 도입 I-57 용량을 제공하거나 연구의 치료 단계를 시작할 수 있다.
3.33 용량 증량 1사이클 후 또는 용량 확장 중 용량 조절
피험자가 용량 증량에서 또는 용량 확장 중 임의의 시점에서 1사이클 후 연구 관련 등급 3 또는 4 AE를 경험하는 경우, 해당 피험자에 대한 모든 임상 시험용 약물 치료는 (표 21에 기입된)예외를 제외하고 중단되어야 한다. 모든 독성 등급에 대해 독성이 표 21에 요구된 범위로 회복되면 달리 명시되지 않는 한, 시험자의 재량에 따라 스폰서와 논의한 후 동일하거나 더 낮은 용량 수준으로 치료를 재개할 수 있다.
7일 초과 28일 이하로 치료 지연이 발생되는 연구 약물과 관련된 독성의 경우, 연구 약물(들)에 대한 치료가 더 낮은 용량 수준에서 재개될 수 있다. I-57의 경우 환자 당 최대 3회 용량 감축이 허용된다. 피험자가 3회를 초과하여 용량 감소를 필요로하는 경우, 해당 연구 약물은 중단되어야 한다. 환자가 후속 투여 예정일로부터 28일을 초과하여 투여 중단을 요구하는 경우 환자에게 임상적 혜택이 없다면 연구를 중단해야 한다(이러한 환자는 28일 기간을 넘어 계속 진행되기 전에 Novartis와 논의해야 한다) (섹션 3.18 참조). 이 경우, 해당 독성을 모니터링하기 위해 1사이클에 기술된 바에 따라 추적의 빈도를 늘리는 것이 적절할 수 있다. 각 피험자에 대해 용량 수준 감소가 발생하면 후속 치료 사이클 동안 용량 수준이 재증량되지 않을 수 있다. 모든 증량 감량은 스폰서와 논의하고 스폰서가 승인하여야 한다.
DLT 기간 외에, 10 mg/일 이하의 프레드니손 또는 등가물의 면역 억제 용량에서 표 21에 요구된 범위까지 회복되지 않은 잠재적 면역 관련 원인(irAE)의 이상사례 및/또는 면역 억제 요법 개시 후 12주 이내에 다른 면역 억제 약물의 지속이 필요한 경우, PDR001은 영구 중단되어야 한다. 치료 조합의 연구 약물 중 하나를 영구 중단한 환자의 경우 다른 연구 약물은 계속적으로 투여 받을 수 있다. 다른 약물은 동일한 용량으로 계속해서 투여될 수 있다.
[표 21]
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Figure pct00153
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3.34 독성에 대한 추적
면역 관련 AE(irAE)의 발생은 면역 조절 요법의 작용 기전을 기반으로 예상할 수 있다. irAE는 연구 약물 노출과 관련된 모든 장기에 영향을 미치는 모든 임상적으로 중요한 이상사례로, 면역 매개 기전과 일치하며, 대체 설명이 조사 및 배제되었거나 가능성이 낮은 것으로 간주된다. AE의 면역 관련 특성을 확인하기 위해 시험자 또는 전문 컨설턴트에 의해 적절하다고 판명된 혈청학적, 조직학적(종양 샘플) 및 면역학적 평가를 수행해야 한다. 코르티코스테로이드의 경험적 시험은 또한 잠재적인 irAE의 병인을 이해하는 데 기여할 수 있다.
irAE, AE, 또는 임상적으로 중요한 실험실 값으로 인해 치료가 중단되거나 영구 중단된 피험자는 4주 동안 적어도 한 주에 한 번 (또는 기관 관행에 따라 요구되거나 임상적으로 지시된 경우 더 높은 빈도로) 추적 조사해야 하며, 이후 약 4주 간격으로 사례가 회복되거나 안정화될 때까지(둘 중 먼저 도달하는 시점) 추적 조사해야 한다. 모든 피험자는 I-57의 최종 투여 후 30일 동안 및 PDR001의 최종 투여 후 150일 동안 irAE, AE, 및 SAE에 대해 추적되어야 한다.
3.35 치료 순응도
I-57을 집에서 경구 복용하는 경우, 시험자는 피험자에게 처방에 따라 정확히 연구 치료를 받도록 지시하고 피험자의 안전성과 연구의 타당성을 위해 준수가 필요함을 주지시켜 준수를 촉진해야 한다. 또한 임의의 이유로 든 처방에 따라 연구 치료를 받을 수 없는 경우 시험자에게 연락을 취해야함이 피험자에게 공지되어야 한다. 순응도는 피험자가 제공한 알약 수(해당되는 경우)와 정보를 사용하여 각 방문 시 시험자 및/또는 연구 담당자에 의해 평가될 것이다. 이 정보는 각 방문 시 근거 문서에 캡쳐되어야 한다. 주입, 주사, 분배, 및 반환된 모든 연구 치료는 약물 투약 기록(Drug Accountability Log)에 기록되어야 한다. 약동학 파라미터(치료 노출 측정)는 약동학 섹션에 자세히 기술된바와 같이 I-57 단일 제제 및 I-57+PDR001의 조합으로 치료받은 모든 피험자에서 결정될 것이다.
3.36 준비 및 제공
연구용 의약품 섹션(섹션 3.16)에 기술된바와 같이 포장된 연구 약물이 각 연구 현장에 제공될 것이다. 의약품 고유 번호가 연구 약물 라벨에 인쇄되어 있다. 피험자에게 할당된 치료에 따라, 시험자는 피험자에게 제공 및/또는 주입할 연구 치료을 선택할 것이다. 환자에게 제공할 연구 약물에는 2 파트 라벨(베이스와 티어-오프 라벨)이 있으며, 패키지를 피험자에게 제공하기 직전에 현장 담당자가 라벨의 바깥 부분을 패키지에서 분리하여 피험자의 근거 문서에 부착한다. PDR001(주입 농축 용액 100 mg)은 30분 주입(임상적으로 지시된 경우 최대 2시간)으로 정맥 내 투여된다. PDR001의 준비 및 제공에 대한 추가 지침은 Pharmacy Manual에 기술되어 있다.
3.37 연구 치료제 취급
연구 치료제는 지정된 개인이 연구 현장에서 수령하여, 안전하고 적절하게 취급하고 보관하며, 시험자 및 지정된 현장 직원만 접근할 수 있는 안전한 위치에 보관해야 한다. 수령 시, 모든 연구 치료제는 라벨 및 시험자 브로셔에 명시된 지침에 따라 보관되어야 한다. 임상시험 공급품은 오직 프로토콜에 따라서 제공되어야 한다. 기술적 불만 사항은 해당 Novartis CO Quality Assurance에 보고해야 한다. 약품 라벨은 현지 언어로 되어 있을 것이며 각 국가의 법적 요건을 준수할 것이다. 여기에는 연구 치료제에 대한 보관 조건이 포함되지만 약물 번호를 제외한 피험자에 대한 정보는 포함되지 않을 것이다.
시험자는 약물 책임 로그에 연구 치료제의 배송 및 제공에 대한 정확한 기록을 남겨야 한다. 약물 책임에 대한 모니터링은 현장 방문 중 또는 원격으로, 임상 시험 완료시까지 모니터를 통해 수행될 것이다. 피험자는 연구 종료 시 또는 연구 치료 중단 시, 모든 미사용 연구 치료제 및 포장을 반환해야 한다. 연구 종료 시, 및 연구 과정 중에 적절하게, 시험자는 모든 미사용 연구 치료제, 포장, 약물 라벨, 및 완료된 약물 책임 로그 사본을 Novartis 모니터 또는 각 현장의 시험자 폴더에 제공된 Novartis 주소로 반환한다.
3.38 연구 치료제 처방 및 복용 지침
I-57의 투약 고려 사항- I-57 은 각 28일주기의 제1일에 예정된 연구 방문시 임상시험기관에 의해 환자에게 제공될 것이다. 환자는 지침에 따라(예를 들어, 일일 일 회 (QD)) I-57 을 매일 대략 동일한 시간에 복용해야 한다. PK 샘플이 채취된 날에 환자는 연구 담당자의 지시에 따라 투약 전 PK 샘플 후 및 투약 후 PK 샘플 전 클리닉 방문 중에 I-57 을 복용해야 한다.
표 16에 각 연구 약물에 대한 투약 요법이 제공된다. 본 연구 또는 다른 연구의 새로운 증거가 대체 투약 요법이 선호될 수 있음을 나타내면 해당 요법을 검토할 수 있다. 환자에게 캡슐 전체를 씹거나 열지 않고 삼키도록 지시해야 한다. 연구 치료제 투여 후 구토가 발생하면 재투여가 허용되지 않으며 예정된 후속 용량 시점에 투여를 재개해야 한다. 투약 후 처음 6시간 이내에 전체 PK 샘플링 기간에 구토가 발생하는 경우, 이 사례는 용량 투여 PK 전자 Case Report Form (eCRF) 페이지와 AE 페이지에 적절하게 기록되어야 한다. 환자에게 놓친 복용량을 보충하지 않도록 지시해야 한다. 놓친 복용량은 평소 매일 복용하는 대략적인 시점 후 4 시간 이내에 전체 복용량을 복용하지 않는 경우로 정의된다. 해당일의 복용량은 생략하고 환자는 예정된 후속 복용량으로 치료를 계속해야 한다.
치료 과정에서 구토가 발생하면 예정된 후속 용량 시점 전에 환자에게 재투여 할 수 없다. 치료주기 동안 구토 및/또는 설사(또는 대변 빈도 증가)의 발생 및 빈도는 eCRF의 이상사례 섹션에 기록해야 한다. 놓친(QD 요법의 정해진 시간의 6시간 이내에 복용하지 않음) 모든 복용량은 건너 뛰어야하며 다음 날 대체하거나 보충해서는 안된다. 2주기 이후 연구 약물(들)은 시험자가 바람직하다고 판단하는 경우 저녁 투여로 점진적으로 이동할 수 있다. 환자는 최초 투여 7일 전부터 모든 한약 제제/약물, 식이 보조제를 삼가해야 한다. 비타민 보충제는 허용된다.
단식 상태 하의 I-57 단일 제제-환자에게 클리닉에서 혈액 채취가 예정된 날을 제외하고 아침에 대략 동일한 시간에 큰 컵에 든 물(약 250 mL 또는 8 oz)과 함께 I-57 캡슐을 복용하도록 지시해야 하며, 환자는 클리닉에서 복용량을 복용해야 한다. I-57은 적어도 식사 1시간 전 또는 2시간 후 공복에 경구 투여해야 한다.
I-57 +PDR001 투약-연구의 조합 군에 대해 PDR001은 매 4주에 한 번 30분에 걸쳐 i.v. 주입으로 투여될 것이다. PDR001 주입은 I-57 투여 30분 전에 투여해야 한다. PDR001 주입은 임상적으로 지시된 경우 최대 2시간까지 연장될 수 있으며 I-57 투여와 PDR001 주입 사이의 휴식은 임상적으로 지시된 경우 최대 8시간까지 연장될 수 있다. 첫 두 번의 PDR001 주입 후 최소 2시간 동안 피험자를 면밀히 관찰하고 임상적으로 지시된 경우 활력 징후를 더 빈번하게 모니터링해야 한다. 의학적으로 지시된 경우 후속 PDR001 주입에도 동일하게 적용될 수 있다.
해결되지 않은 AE로부터 회복하기 위해 예정된 용량(단일 제제 I-57 또는 I-57과 PDR001의 조합)이 지연될 수 있다. 피험자가 연구 약물(들)과 관련된 해결되지 않은 AE로 인해 예정된 용량의 예정된 날로부터 28일을 초과하여 용량 중단을 요구하는 경우, 피험자에게 임상적 혜택이 없고 연구 치료를 계속하는 것이 피험자의 최선의 이익이 아니라는 것이 시험자의 의견일 경우 피험자는 연구 치료를 중단해야 한다. 피험자는 Novartis와 논의한 후 치료를 재개할 수 있다. 용량 조절은 섹션 3.30 내지 섹션 3.33에 기술된대로 따라야한다. 안전성 평가는 실제 주입 일에 따라 섹션 3.40 내지 3.48 및 표 24 내지 30에 서술된대로 수행해야 한다.
3.39 효능 평가
종양 반응은 두 세트의 기준에 따라 국소적으로 결정될 것이다: 1) RECIST v1.1; 및 2) iRECIST 지역 시험자의 평가는 RECIST v1.1 및 iRECIST에 둘 다에 따른 반응 분석과 치료 결정에 사용될 것이다.
스크리닝 시, 모든 환자들에 대해 i.v. 조영제를 사용하여 흉부, 복부, 및 골반의 CT를 수행할 것이다. 목에 질환의 임상적 증거가 있는 경우, i.v. 조영제를 사용하여 목의 CT를 또한 수행할 것이다. 관련 전이성 질환이 의심되는 경우 뇌, 뼈, 또는 목의 이미징을 완료해야 한다. MRI는 CT로 적절하게 영상화되지 않은 질환 부위를 평가하는 데에만 사용해야 한다. 피험자가 요오드계 조영제를 견디지 못하는 경우, 조영제 없이 CT를 수행할 수 있다. MRI는 i.v. 조영제 없는 CT가 적절하지 않은 질환 부위를 평가하는 데 사용할 수 있다. 눈에 보이는 피부 병변과 쉽게 알 수 있는 피하 종양은 눈금자 또는 캘리퍼스를 이용한 신체 검사로 측정할 수 있다. 질환 부위를 측정하는데 초음파가 사용되어서는 안된다. 이전에 방사선 요법으로 치료받은 잠재적으로 측정 가능한 병변은 측정 불가능한 병변으로 간주되어야 한다. 그러나 이전에 방사선 치료로 치료받은 병변이 방사선 치료 이후 명백히 진행되었다면, 측정 가능한 병변으로 간주할 수 있다.
표 22에 서술된 바와 같이 치료 기간 동안 영상 평가는 연구 치료 중단 또는 실제 투여에 관계없이 기준선에서 사용된 것과 동일한 영상 기법을 사용하여 수행해야 한다(표 22). 반응 평가를 위한 영상 평가는 질병 진행, 사망, 추적조사 실패, 또는 동의 철회가 있기 전까지, C9D1(225일차)까지 8주(+/-7일)마다, 이후 12주(+/-7일)마다 수행될 것이다. 영상 평가는 참조일(이전 종양 평가일이 아님)로 C1D1 날짜를 사용하여 일정을 정해야 하며, 연구 치료를 사용한 치료의 일시적 보류 또는 예정되지 않은 평가 수행 여부에 관계없이 준수되어야 한다. 필요에 따라 피험자에 대한 효능 평가를 지원하기 위해 시험자의 재량에 따라 연구 중 언제든지 추가 영상 평가를 수행할 수 있다. 질병 진행에 대한 임상적 의심이 있을 시, 예정된 후속 영상 평가를 기다리지 않고 신체 검사 및 영상 평가를 언제든지 즉시 수행해야 한다.
기준선에서 측정된 각 병변은 동일한 방법(미터 눈금자를 포함하여 동일한 이미징 방법 또는 사진 둘 중에 하나)으로,가능 한, 비교가 일관되도록 연구 전반에 걸쳐 동일한 지역 방사선 전문의/의사가 측정해야 한다. 진행이 의심되어 일정 외 영상 평가를 수행하는 경우 기존 영상 일정에 따라 후속 영상 평가를 수행해야 한다. 복합 PET/CT는 IV 조영제 사용을 포함하여 PET없이 수행된 CT와 해당 CT가 유사한 진단 품질인 경우에만 사용할 수 있다. 시험자의 재량에 따라 RECIST 1.1에 따라 진행성 질환을 문서화하기 위해 FDG-PET 스캔을 수행할 수 있다.
RECIST v1.1 및 iRECIST에 따른 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)은 최소 4주 후에 새로운 평가를 통해 확인될 것이다. 또한 iRECIST에 따라 질병 진행은 최소 4주 후에 확인될 것이다. RECIST 기준에 따라 초기 질병 진행 이후에도 연구 치료를 계속하는 피험자는 정기적인 효능 평가를 계속할 것이다. 임상 악화 또는 질병 진행이 의심되는 경우, 예정된 후속 영상 평가를 기다리지 않고 영상 평가를 즉시 수행해야 한다. 문서화된 질병 진행, 사망, 추적 실패, 또는 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단한 피험자의 경우, 문서화된 질병 진행, 사망, 추적 실패, 또는 동의 철회 때까지 12주 마다 종양 평가를 계속 받아야 한다.
[표 22]
Figure pct00161
효능 평가는 고형 종양 측정에 대한 표준 접근 방식이다. 안전 평가는 각 평가가 수행될 시기를 자세히 설명하는 평가 일정과 함께 하기에 명시되어 있다.
[표 23]
Figure pct00162
ECOG 수행 상태 지수는 표 24에 서술된대로 사용되며 다양한 시점에서 측정될 것이다.
[표 24]
Figure pct00163
3.40 임상 실험실 평가
안전 목적으로 평가된 모든 실험실 파라미터는 중앙에서 분석되는 사이토카인을 제외하고는 지역적으로 평가될 것이다. 평가 일정에 따라 평가할 파라미터의 요약은 표 25를 참조한다. 투약 일에, 이러한 파라미터에 대한 샘플은 연구 약물 투여 전에 수집될 것이다. 의학적으로 지시된 경우, 시험자의 재량에 따라 보다 빈번한 평가를 수행할 수 있으며, 결과는 예정 외 실험실 평가로 기록되어야 한다. Novartis는 실험실 인증 사본과 요구되는 각 파라미터에 대한 정상 범위의 표를 제공받는다. 또한 피험자가 다른 외부 실험실에서 입수한 실험실 파라미터를 수득하게 되면 Novartis에게 인증 사본과 해당 실험실의 정상 범위 표를 제공해야 한다. 소변 검사는 지역에서 수행된다.
[표 25]
Figure pct00164
3.41 심전도(ECG)
표준 12 리드 삼중 ECG 또는 12 리드 홀터 ECG는 섹션 3.42 및 섹션 3.43에 지시된 각 ECG 수집 시점에서 수행된다. 표준 12 리드 삼중 ECG의 경우, ECG는 각 ECG 수집 시점 이전에 약 10분 동안 피험자가 휴식을 취한 후(앙와위) 수행된다. 동일한 시점에 예정된 혈액 샘플은 ECG가 완료되거나 Holter로 데이터를 수집한 후 채취해야 한다. 개별 ECG는 약 2분 간격으로 기록해야 한다. 각 시점에 대한 평균 QTcF 값은 각 피험자에 대한 삼중 ECG에서 계산될 것이다. 피험자 안전 우려가 있는 ECG의 경우 안전성 결과를 확인하기 위해 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 평가를 위해 중앙 ECG 실험실로 사본을 보내야 한다. 연구 전반에 걸쳐, 특히 연구 치료제 투여 전 기준선에서 임상적으로 중요한 ECG 결과에 대한 모니터링 또는 검토 프로세스가 마련되어야 한다.
연구에 대한 피험자의 적격성은 제공된 기계에서 수행된 삼중 ECG 기록 결과에 대한 현지 해석을 기반으로 시험자가 평가해야 한다. 스크리닝 시 존재하는 임상적으로 중요한 이상은 eCRF에 Medical History로 보고되어야 한다. 임상적으로 중요한 결과는 연구에서 피험자를 지정하기 전에 Novartis와 논의해야 한다. 모든 ECG 평가는 중앙 실험실에서 독립적으로 검토될 것이다. ECG 수집 및 중앙 ECG 실험실로의 전송에 대한 지침은 ECG 매뉴얼에 제공될 것이다. 추적의 해석은 자격을 갖춘 의사에 의해 이루어져야 하며 적절한 CRF에 문서화되어야 한다. 각 ECG 추적에는 연구 번호, 피험자 이니셜(규정이 허용하는 경우), 피험자 번호, 날짜가 표시되어야 하며, 연구 현장의 근거 문서에 저장되어야 한다. 피험자 동의 이후에 발생하는 새롭거나 악화된 임상적으로 중요한 결과는 이상사례로 기록되어야 한다. 500 ms 초과의 QTcF 값이 관찰되거나 안전상의 이유로 예정 외 ECG가 수행되는 경우, 시간 정합 PK 샘플을 수집하고 마지막 연구 약물 복용 시간과 날짜를 기록하여 약물 노출을 결정하도록 권장한다.
QT 연장의 경우 용량 조절은 섹션 3.31 내지 3.33에 따라 수행해야 한다. 임상적으로 지시된 바에 따라 연구 중 언제든지 시험자의 재량에 따라 예정 외 추가 안전 ECG를 반복할 수 있다. 현지 심장 전문의의 ECG 평가는 시험자의 재량에 따라 연구 중에 언제든지 수행될 수 있다.
3.42 I-57 단일 제제 증량 파트 12 리드 홀터 ECG
I-57 단일 제제 용량 증량 파트의 경우 12 리드 장치가 있는 Holter ECG가 표 26에 지정된 바에 따라 기록될 것이다. 중앙 ECG 실험실은 Holter ECG 레코더를 제공하고 기록을 평가할 것이다. ECG 수집 시간 창 동안, 엄격하게 통제된 조건이 15분 동안 유지되면서 ECG가 기록될 것이다. ECG 복제는 사전 정의된 수집 시간 창의 끝 부분에 추출된다. 추출은 각 시점마다 세 번 수행된다. QTc 및 기타 ECG 파라미터의 결정을 위한 홀터 추출은 표 26에 서술된 시점에서 취해질 것이다. 예비 안전성 데이터를 기반으로 추가 시점을 검토할 수 있다. 표준 12 리드 삼중 ECG는 표 27에 서술된 나머지 시점에서 수행될 것이다.
[표 26]
Figure pct00165
[표 27]
Figure pct00166
3.43 I-57 +PDR001 증량및 모든 확장 파트 용 ECG
하기의 표는 확장에서 I-57 단일 제제 및 증량 및 확장 파트에서 I-57+PDR001의 조합를 제공받는 피험자에 대한 ECG 일정을 나타낸 것이다.
[표 28]
Figure pct00167
[표 29]
Figure pct00168
3.44 임신 및 생식력 평가
외과적으로 불임 상태가 아닌 모든 폐경기 전 여성은 임신 검사를 받게될 것이다. 현지 요건에 따라 요청하는 경우 추가 임신 검사를 수행할 수 있다. 스크리닝 시, 모든 가임 여성에 대해 최초 투여 전 72 시간 이내에 혈청 임신 검사를 수행해야 한다. 연구 중(사이클 1부터 시작하여 모든 사이클의 1일차) 및 치료 종료시 혈청 임신 검사를 수행해야 한다. 안전성 추적조사가 완료될 때까지 안전성 추적조사 기간 중 및 종료 시점에 매월 소변 또는 혈청 임신 검사를 실시해야 한다. 피험자가 안전성 추적조사 중에 클리닉을 방문하지 않을 경우, 집이나 지역 의료원에서 수행할 수 있으며 결과는 현장 직원에게 전달될 것이다. 이러한 추적조사 임신 검사는 CRF가 아닌 근거 문서에만 기록될 것이다.
소변 임신 검사가 양성인 경우, 임신을 확인하기 위해 추가 검사를 수행해야 하며, 확인된 경우 섹션 3.60에 서술된보고 요건을 따라야 한다. 피험자가 임신한 경우 연구 치료를 즉시 중단해야 한다. 임신 검사(소변 또는 혈청)가 양성이지만 피험자가 임신하지 않은 것으로 판단되는 경우, 검사가 위양성으로 판정되고 임신이 아닌것으로 판명될 때까지 연구 약물을 중단해야 한다.
3.45 생식력 평가
난소 절제술, 자궁 적출술, 또는 난관 결찰에 대한 의료 문서는 근거 문서로 보관해야 한다. 여성이 가임이 아닌것을 확인하기 위한 후속 호르몬 수치 평가 또한 하기의 경우에 근거 문서로 제공되어야 한다. (1) 자궁 적출술이 없는 외과적 양측 난소절제술; (2) 적절한 임상 프로파일 함께 12 개월의 자연적(자발적) 무월경 보고. 위의 의료 문서가 없는 경우 스크리닝/기준선에서 보고된 가임/폐경 상태에 관계없이 모든 여성 피험자에게 FSH 검사가 필요하다.
3.46 흉부 X- 레이(일본만 해당)
일본인 피험자의 경우, 스크리닝과 사이클 1의 15일차에 2-뷰 흉부 X-레이를 실시할 것이다.
3.47 청력 평가
스크리닝 시, 가능한 경우, DPOAE(변조이음향방사)를 포함한 청력 측정 평가가 수행된다. 사이클 1 1일차 후, 이독성의 징후 및 증상에 대해 임상적으로 지시된 바에 따라 청력 측정 평가가 수행될 것이다. 피험자가 이미 상당한 청력 손실이 있거나 인공 와우가있는 경우, 청력 기준치 평가를 수행하지 않아야 한다.
3.48 안전성 측정의 적절성
본 FIH 시험의 포함/배제 기준, 용량 조절 지침, 및 안전성 평가는 I-57 및 PDR001의 질병 징후와 전임상 안전성 프로파일 모두를 설명한다. 주목할 부분은 PDR001과 잠재적으로 I-57 둘 다에 대한 자가 면역 사례의 위험에 대한 조항이다. 또한 QTc 연장에 대한 전임상 관찰로 인해 엄격한 배제 기준, 용량 조절 지침, 견고한 ECG 일정, 및 금지 약물과 같은 특정 안전 조치가 구현되었다. 마찬가지로, 혈뇨와 단백뇨의 전임상 관찰로 인해 정기적인 소변 검사가 필요하다.
3.49 약동학 및 면역 원성 평가
연속 혈액 샘플은 약동학 로그(표 30 및 표 31)에 정의된 방문시에 모든 피험자로부터 수집한다. 샘플 수집, 번호 매기기, 처리, 및 배송과 관련하여 실험실 매뉴얼에 서술된 지침을 따른다. 소변 샘플은 또한 약동학적 소변 로그(표 32)에 정의된 방문시에 RD에 가까운 용량 수준 1 및 후속 용량 수준으로 수집될 것이다. 소변 샘플/채혈의 수 및 수합된 총 혈액 용적은 프로토콜에서 언급된 것들을 초과하지 않을 것이다.
I-57 혈장 및 소변 농도는 검증된 LC-MS/MS 방법으로 결정되며, PDR001 혈청 농도는 검증된 ELISA 방법으로 측정될 것이다. 농도는 부피 단위당 질량으로 표시되며 유리 염기를 지칭할 것이다; LLOQ 미만의 농도는 "0"으로 보고되고, 누락된 데이터는 Bioanalytical Data Report에 그렇게 표시될 것이다. 약동학적 파라미터는 I-57 및 PDR001에 대해 결정될 것이다. 단일 약제 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57의 PK 특성을 평가하기 위한 PK 프로파일은 등록된 모든 피험자로부터 수집될 것이다. PK 및 항 약물 항체(ADA) 샘플 수집에 대한 자세한 내용은 표 30 및 표 31을 참조한다.
PK 및 ADA 샘플은 또한 치료 방문 종료 시 및 임상적으로 유의한 AE(예를 들어, 주입 반응/아나필락시스)가 발생하거나 ADA가 의심되는 경우(이때 해당 샘플을 사용하여 관련 바이오 마커를 측정할 수 있음), 주입 반응/이상사례를 보다 잘 이해하기 위해 수집된다. 1차 CSR 데이터 마감일 이후에는 연구에 계속 참여중인 피험자에 대해 추가 PK 및 ADA 샘플이 수집되지 않는다. PK 및 ADA 분석을 위한 잔류 PK 및 ADA 혈청 샘플은 단독 I-57 치료 및 PDR001과의 병용 요법과 관련된 탐색적 PK 및/또는 PD 분석에도 사용될 수 있다. 여기에는 단백질 결합 분석, 탐색적 대사 산물 프로파일링, 탐색적 바이오마커 분석, 또는 대체 PK 분석 개발 및 분석을 위해 남은 혈장을 사용하는 것이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
[표 30]
Figure pct00169
[표 31]
Figure pct00170
Figure pct00171
[표 32]
Figure pct00172
3.50 약동학적 혈액 수집 및 취급
소변 샘플은 클리닉이나 집에서 수집된다. 샘플 수집, 취급 및 배송에 대한 자세한 지침은 [CI-57A12101C 실험실 매뉴얼]를 참조한다. 각 샘플의 실제 수집 날짜와 시간은 Pharmacokinetics Urine Collection eCRF 페이지에 입력될 것이다.
3.51 분석 방법
약동학 샘플에 대한 생물 분석은 하기와 같은 검증된 분석을 사용할 것이다:
1. I-57 및 PDR001을 정량화하는 분석은 검증된 LCMS 또는 다른 검증된 방법일 것이다.
2. PDR001에 대한 IG를 정량화하고 평가하는 분석은 검증된 균질 ELISA를 사용할 것이다.
3.52 바이오마커
본 연구에서 바이오마커 분석은 분자 및 세포 수준에서 단일 제제로서 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57의 효과를 조사하고 마커의 변화가 노출 및 임상 결과와 어떠한 관련성이 있는지를 결정하는 데 사용될 것이다. 또한, 단일 제제로서 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57에 대한 내성 기전뿐만 아니라 효능에 대한 잠재적 예측 마커를 탐색할 수 있다.
바이오마커 평가의 목표는 임상 연구에 대한 지원 데이터를 제공하는 것이지만, 실제적 또는 전략적 이유(예를 들어, 부적절한 샘플 수, 샘플 품질 관련 문제, 또는 분석을 방해하는 검정 관련 문제, 상관적 분석 수행 불가능 등) 때문에 수집을 중단하거나 분석을 수행하지 않거나 중단하는 결정이 내려지는 상황이 있을 수 있다. 따라서 연구 중에 얻은 결과에 따라 Novartis의 재량으로 샘플 수집 및/또는 분석을 생략할 수 있다. 마찬가지로 특정 지역/국가에서 수집된 샘플에 대해 특정 검정을 사용할 수 없는 경우 Novartis의 재량으로 샘플 수집 및/또는 분석을 생략할 수 있다. 이 경우 샘플 수집이 필요하지 않다.
샘플 수집 정보는 적절한 샘플 수집 eCRF 페이지 및 요청 양식에 입력해야 한다. 모든 바이오마커 샘플의 수집, 처리, 및 배송에 대한 자세한 지침은 실험실 매뉴얼에 서술되어 있다. 샘플은 바이오마커 표(표 33)에 정의된 방문/시간 시점에서 수집되어야 한다.
[표 33]
Figure pct00173
Figure pct00174
3.53 종양 수집
새로 수득한 치료 전 및 치료 중 쌍을 이룬 종양 샘플이 필요하며 표 33에 나타낸대로 스크리닝 및 치료 중 수집된다. 보관 생검이 섹션 3.14에 서술된 기준을 충족하는 경우, 스크리닝 방문 시 보관 종양 및 해당 병리 보고서의 사본이 새로운 생검 대신 제출될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 스크리닝 시 새로운 생검이 필요하다. 치료 중 생검 시기는 신흥 데이터를 기반으로 조정될 수 있다.
가능한 한, 바이오마커 분석을 위한 종양 샘플 수집은 일치하게 예정된 종양 평가와 동일한 날에 이루어져야 한다. 표 33은 본 연구를 대한 바이오마커 수집 계획을 요약한다. 새로 수득한 쌍을 이룬 종양 샘플의 수집은 종양에서 직접 I-57의 PD 효과를 평가하는 데 중요하다. 코어 누들 생검이 수행되는 경우, 스크리닝 및 치료 후 방문 둘 다에서 3 내지 6 종양 생검 패스가 요청된다. I-57로 치료받은 피험자의 종양 샘플을 검사하여 IKZF2 단백질 수준을 포함한 여러 마커를 평가할 것이다.
여러 면역 체크포인트 표적, 표적 조절, 및 세포 집단의 상태는 종양 조직에서 분석될 수 있다. CD8 및 PD-L1을 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이오마커의 발현 및 국소화는 IHC 또는 적합하다고 간주되는 추가 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 치료의 표적 조절 및 약력학적 효과는 면역 조절 및 암 관련 유전자의 RNA/DNA 발현 분석에 의해 평가될 것이다. 샘플 가용성, 자원, 및 피험자의 결과에 따라, 그리고 새로운 과학적 증거가 가용됨에 따라, 다른 관련 바이오 마커도 이 샘플에서 분석될 수 있다.
3.54 혈액 수집
말초 혈액은 표 33에 나타난대로 치료 전과 치료 중에 수집될 것이다. IKZF2 단백질 측정을 위한 예정 외 혈액 샘플은 용량 중단 또는 용량 조절이 있는 경우 수집되어 치료 재개 직전에 수집될 수 있다. PD 평가를위한 말초 혈액 수집은 혈액에서 IKZF2 단백질 수준, 순환하는 면역 세포의 활성화 바이오마커, 및 가용성 사이토카인 (예를 들어, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8)을 측정하여 IKZF2 및 다운스트림 경로 조절을 평가할 수 있도록 할 것이다. 또한 말초 혈액 샘플은 일반적인 잠복 바이러스 항원(예를 들어, CMV, EBV, HSV1)에 대한 IgG 측정을 통해 체액성 면역 반응을 평가할 수 있도록 할 것이다. PD 효과에 대한 혈액 샘플 수집은 모든 피험자에게 필수이다.
혈액은 cfDNA의 서열 분석을 위해 기준선에서 수집될 것이다. 이 분석에서는 종양 및 cfDNA의 돌연변이 존재를 탐색하고, 임상 반응과의 관계를 알아볼 것이다.
3.55 추가 탐색적 분석
연구 동안, 위에 명시된 바이오마커에 더하여, 탐색적 바이오마커 연구는 남아있는 모든 바이오마커 및/또는 PK 샘플에 대해 수행될 수 있다. 이러한 연구는 연구 치료 및/또는 연구 치료 효과 및/또는 안전성에 대한 다른 잠재적 관련 바이오마커에 대한 연구를 확장할 것이다. 이에는 암을 발견, 모니터링, 또는 치료하는 방법의 개발도 포함될 수 있다. 이러한 추가 연구는 임상 결과, 시약, 및 샘플 가용성에 따라 달라진다.
3.56 선택적 추가 바이오마커 연구
피험자가 동의하는 경우, 분석 완료 후 남아있는 바이오마커 샘플(종양 및 혈액)은 암을 발견, 모니터링, 또는 치료하는 방법의 개발을 돕는 연구를 포함하여 연구 치료제 또는 암과 관련된 추가 연구에 사용될 수 있도록 최대 15년 동안 보관될 수 있다. 이러한 탐색적 바이오마커 연구를 수행하기 위한 결정은 본 연구의 결과 데이터 또는 약물 등급 또는 질환과 관련된 새로운 과학적 발견, 및 분석 가용성을 기반으로 할 것이다.
3.57 이상사례
이상사례(AE)는 연구 참여에 대한 피험자 동의서를 제공한 후 피험자 또는 임상시험 피험자에서 발생하는 임의의 예기치 못한 의료 사건(예를 들어, 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후[비정상적인 검사 결과 포함], 증상, 또는 질환)이다. 따라서, AE는 의약(임상시험) 제품의 사용과 일시적으로 또는 인과적으로 연관되거나 연관되지 않을 수 있다. 시험자는 개별 피험자의 안전을 관리하고 이상사례를 확인할 책임이 있다. 임상시험 관련 의학적 질문 또는 문제에 대해 조언을 제공할 수 있는 Novartis 적격 의료진을 용이하게 이용할 수 있을 것이다. 이상사례의 발생은 연구 기간 동안 각 방문에서 피험자의 비지시적 질문에 의해 찾아야 한다. 이상사례는 또한 방문 중 또는 사이에 피험자가 자원할 때 또는 신체 검사 결과, 검사실 시험 결과, 또는 기타 평가를 통해 감지될 수 있다. 이상사례는 하기의 정보와 함께 관련 징후, 증상, 또는 진단 아래 기록되어야 한다(가능한 한) (사례가 심각한 경우 섹션 3.58 참조):
1. 중증도 등급(CTCAE 등급 1 내지 5); 이상사례는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5에 따라 평가되고 등급이 매겨질 것이다.
2. 연구 치료제와의 관계. 사례가 효능 부족 또는 기저 질환의 진행(즉, 연구 적응증의 진행)으로 인한 경우 인과성 평가는 일반적으로 '의심되지 않음'으로 될 것이다. 이 지침의 근거는 효능 부족 또는 기저 질환의 진행 증상이 시험 약물로 인한 것이 아니고, 약물 투여에도 불구하고 발생하고/하거나, 효능 부족과 기저 질환의 진행 둘 다 단일 피험자가 아닌 코호트 분석을 통해서만 유의하게 평가될 수 있다.
3. 기간(시작일 및 종료일) 또는 사례가 진행중인 경우 회복되지 않거나 해결되지 않은 결과를 보고해야 한다.
4. SAE(SAE 정의는 섹션 3.58 참조)를 구성하는지 여부 및 충족된 중대성 기준
5. 연구 치료제와 관련하여 취해진 조치 모든 이상사례는 적절하게 치료되어야 한다. 치료는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: (a) 용량 유지, (b) 용량 감량/증량; 및/또는 (3) 약물 중단/철회
6. 그에 따른 결과
사례가 악화되면 사례가 독성으로 악화되는 시작일을 기록하는 CRF에 두 번째 보고해야 한다. 등급 3 및 4 이상사례의 경우에만, 낮은 등급으로의 개선이 결정되면 사례가 등급 3 또는 4에서 개선된 시작일을 기록하는 CRF에 해당 사례에 대한 새로운 항목을 보고해야 한다. 피험자 동의 시점에 이미 존재했던 질환은 피험자의 병력에 기록되어야 한다. 이상사례(AE를 구성하는 실험실 이상 포함)는 개별적인 기저 징후 및 증상이 아닌, 가능한 한 진단을 사용하여 서술해야 한다.
이상사례 모니터링은 I-57 단일 제제의 경우 최소 30일 동안 또는 I-57과 PDR001의 조합에 대해 PDR001의 최종 투여 후 150일 또는 I-57의 최종 투여 후 30일 동안 중 가장 늦은 시점으로 계속되어야 한다. 새로운 치료 후 항 종양 요법을 개시한 후, 연구 치료와 관련이 있다고 의심되는 이상사례만 Adverse Event CRF에 수집될 것이다. 이상사례가 발견되면 해결될 때까지 또는 영구적인 것으로 판단될 때까지(예를 들어, 연구의 종료 시점까지 계속) 추적해야 하며, 중증도의 변화, 치료에 필요한 중재에 대한 의심되는 인과관계, 및 결과에 대해 방문할 때마다(또는 필요한 경우 더 자주) 평가해야 한다.
적절한 방법(예를 들어,고형 종양에 대한 RECIST 기준 또는 혈액 악성 종양에 대한 Cheson의 지침에 따라)을 사용하여 문서화된 경우 (치명적 결과 포함한) 악성 종양의 진행은 중증 이상사례로 보고되어서는 안된다. 악성 종양의 진행과는 별개의 이상사례(즉, 진행 시점에 심 부정맥 혈전증 또는 질병 진행의 발견과 동시에 객혈)은 약물 관련성에 대한 적절한 귀인과 함께 그러한 사례에 사용되는 일반적인 지침에 따라 보고될 것이다.
비정상적인 실험실 값 또는 테스트 결과는 하기의 기준 중 적어도 하나를 충족하는 경우에만 이상사례로 간주된다. (a) 임상 징후 또는 증상을 유발함. (b) 임상적으로 중요한 것으로 간주됨; 및/또는 (c) 치료가 필요함. 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 값 또는 테스트 결과는 정상 범위/임상적으로 주목할만한 범위를 벗어난 값, 기준선 또는 이전 방문에서 상당한 변화, 또는 기저 질환이 있는 피험자에서 비정형적이라고 간주되는 값의 검토를 통해 확인되어야 한다.
3.58 중증 이상사례
SAE는 하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 모든 이상사례[발생 (또는 악화된 기존의)] 바람직하지 않은 징후(들), 증상(들), 또는 질환(들)로 정의된다: (a) 치명적; 및/또는 (b) 생명에 위협적. SAE의 맥락에서 생명을 위협한다는 것은 반응 당시 피험자가 사망할 위험이 있는 반응을 지칭하며, 가설적으로, 더 심각했다면 사망하게 될 수 있었을 거라는 반응을 지칭하지 않는다(ICH-E2D 지침 참조).
Figure pct00175
지속적이거나 심각한 장애/무능력을 초래
Figure pct00176
선천적 기형/선천성 결함을 구성
Figure pct00177
입원이 다음과 같은 이유가 아닌 경우의 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장 필요
Figure pct00178
병태의 악화와 관련 없는 연구된 적응증의 일상적인 치료 또는 모니터링
Figure pct00179
연구 중인 적응증과 무관하고 사전 동의서에 서명한 이후로 악화되지 않은 기존 병태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료
Figure pct00180
피험자의 일반적인 병태가 악화되지 않은 상태에서의 임시 간호 및 사회적 이유
Figure pct00181
상기 SAE의 정의를 충족하지 않고 병원 입원으로 이어지지 않는 사례에 대한 응급 외래환자의 치료
Figure pct00182
의학적으로 심각함, 즉 환자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 사례로 정의된다.
즉각적으로 생명을 위협하지 않거나 사망 또는 입원을 초래할 수는 없지만 피험자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사례와 같은, 다른 상황이 심각한 반응으로 간주되어야 하는지 여부를 결정함에 있어서 의학적 및 과학적 판단을 해야 한다. 그러한 사례는 "의학적 유의한"것으로 간주되어야 한다. 그러한 사례의 예로는 입원이나 의존증 또는 남용을 유발하지 않는 알레르기 성 기관지 경련, 혈액 장애, 또는 경련에 대한 응급실 또는 집에서의 집중 치료가 있다(ICH-E2D 가이드 라인 참조). 다른 중대성 기준이 충족되지 않고 악성 종양이 연구 적응증의 질병 진행이 아닌 경우, 모든 악성 종양은 "의학적 유의성"하에서 중대한 것으로 평가된다. 감염원의 의약품을 통한 감염이 의심되는 경우도 중대한 이상사례로 간주된다. 제품의 고의적 오용 및 남용에 대한 모든 보고는 또한 임상 사례가 발생했는지 여부와 상관없이 중대한 이상사례로 간주된다.
3.59 SAE 보고
피험자의 안전을 보장하기 위해 의심되는 인과관계에 관계없이 모든 SAE는 피험자가 피험자 동의서를 제공한 후 그리고 I-57 단일 제제의 경우 최소 30일 또는 I-57과 PDR001의 조합에 대해 PDR001의 최종 투여 후 150일 및 I-57의 최종 투여 후 30일 때까지, 발생 사실을 알게된 후 24시간 이내에 Novartis에 보고해야 한다. 피험자가 치료 후 항 종양 요법을 시작하면 연구 치료와 관련이 있다고 의심되는 SAE만 보고될 것이다. 합병증, 초기 SAE의 진행 및 재발 에피소드를 포함하여 SAE에 대한 추가 정보는 시험자가 추적 정보를 받은 후 24시간 이내에 원 에피소드에 대한 추적으로 보고해야 한다. 다른 시간 간격으로 발생하거나 이전에 보고된 것과 완전히 관련이 없는 것으로 간주되는 SAE는 신규 사례로서 별도로 보고해야 한다.
안전성 평가 추적 기간(위에 서술된대로) 완료 후 경험한 모든 SAE는 시험자가 연구 치료와 인과 관계를 의심하는 경우에만 Novartis에 보고해야 한다. 모든 SAE에 대한 정보는 Serious Adverse Event Report Form에 수집되고 기록된다; 임상적으로 철저한 보고서를 제공하려면 양식의 모든 해당 섹션을 작성해야 한다. 시험자는 각 SAE와 각 특정 연구 치료제(하나 이상의 연구 치료제가 있는 경우)의 관계를 평가 및 기록하고, SAE Report Form을 영어로 작성하고, 완성된 양식을 24시간 이내에 Novartis에 제출해야 한다. SAE 제출 프로세스 및 서명 요건에 대한 자세한 지침은 각 현장에 제공되는 시험자 폴더에서 찾을 수 있다.
후속 정보는 원 SAE Report와 동일한 방식으로 제출된다. 기존 사례의 각 재발, 합병증, 또는 진행은 발생시기에 관계없이 해당 사건에 대한 추적으로 보고되어야 한다. 추적 정보는 사례가 해결되었는지 또는 계속되었는지, 치료 여부와 방법, 맹검이 무너졌는지 여부, 환자가 연구 참여를 계속했는지 또는 중단했는지를 서술해야 한다. 피험자가 Screen Failure로 간주될 때까지 피험자가 피험자 동의서를 제공한 후 발생하는 SAE는 Novartis에 보고해야 한다.
SAE가 이전에 Investigator’s Brochure 또는 Package Insert(신규 발생)에 문서화되지 않았고 연구 치료와 관련이 있다고 생각되는 경우, CMO & PS Department 직원은 보건 당국 보고를 위해 시험자에게 긴급히 추가 정보를 요청할 수 있다. Novartis는 이 SAE가 보고된 것과 동일한 연구 치료제를 사용하는 모든 연구에 관련된 모든 시험자에게 알리기 위해 Investigator Notification (IN)를 발행해야 할 수 있다. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs)은 EU 지침 2011/C 172/01에 따라 또는 참여국의 국가 규제 요건에 따라 관할 당국 및 관련 윤리위원회에 수집 및 보고될 것이다.
3.60 임신 보고
피험자의 안전을 보장하기 위해 피험자 동의서에 서명한 후 발생하는 각 임신은 발생 사실을 알게된 후 24시간 이내에 Novartis에 보고해야 한다. 자연적 또는 자발적 임신 중절, 출생 세부 사항, 선천적 결함, 선천성 이상, 또는 산모 및/또는 신생아 합병증의 유무를 포함하여 결과를 결정하기 위해 임신을 추적해야 한다. 산모가 동의하면, 신생아는 12개월 동안 추적 관찰될 것이다. 본 연구에서 연구 치료를 받은 남성의 여성 파트너에 대해 임신 결과를 수집해야 하며, 신생아는 출산일로부터 최대 12개월까지 추적 관찰될 것이다. 이러한 임신 결과에 대한 정보 보고에 대한 동의는 임산부로부터 받아야 한다.
시험자는 임신을 기록하고 Novartis Medical Office and Patient Safety (CMO & PS)에 보고해야 한다. 임신 추적은 동일한 양식에 기록해야 하며 연구 치료제와 임신 결과의 가능한 관계에 대한 평가를 포함해야 한다. 임신 중 경험한 모든 SAE를 보고해야 한다. 본 연구에서 연구 치료를 받은 남성의 여성 파트너에 대한 임신 결과를 수집해야 한다. 이러한 임신 결과에 대한 정보 보고에 대한 동의는 임산부로부터 받아야 한다.
3.61 오용/남용을 포함한 연구 치료 오류 보고
투약 오류는 의료 전문가, 피험자, 또는 소비자(EMA 정의)의 통제하에 있는 동안 의약품의 처방, 조제, 투여, 또는 모니터링에서 의도하지 않은 오류이다. 오용은 의약품이 프로토콜에 따르지 않고 의도적으로 부적절하게 사용되는 상황을 지칭한다. 남용은 유해한 신체적 또는 심리적 영향을 동반하는 의약품의 지속적이거나 산발적이며 의도적인 과도한 사용을 의미한다. 연구 치료 오류 및 프로토콜에서 예상되는 것 이외의 사용은 AE/SAE 관련 여부에 관계없이 적절한 CRF에 기록되고 SAE와 관련된 경우에만 Safety에 보고될 것이다. 오용 또는 남용은 시험자가 인지한 지 24시간 이내에 AE/SAE와 관련된 것과 관계없이 안전 데이터베이스에 수집 및 보고될 것이다.
[표 34]
Figure pct00183
3.62 데이터 분석 및 통계 방법
이 프로토콜에 참여하는 센터의 데이터가 결합되어 적절한 수의 피험자가 분석에 사용될 수 있을 것이다. 인구통계학적 및 기준선 특성, 및 효능, 안전성, 및 약동학 및 약력학 측정을 위한 기술 통계(연속 데이터) 및/또는 분할표(범주 데이터)를 사용하여 데이터를 요약할 것이다. 연구 데이터는 모든 피험자가 최소 사이클 6번의 연구 치료를 완료하거나 치료를 중단할 때까지 모든 피험자의 데이터를 기반으로 1차 CSR에서 분석 및 보고될 것이다. 프로토콜에서 허용하는대로, 1차 CSR에 대한 데이터 마감일 이후에 연구 치료를 계속 받는 피험자에 대한 임의의 추가 데이터가 연구 완료 시 최종 CSR에 보고될 것이다.
범주 형 데이터는 빈도 및 백분율로 제공될 것이다. 연속 데이터의 경우 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 및 최대값이 제공될 것이다. 선택한 파라미터의 경우 25번째 및 75번째 백분위 수도 제공될 것이다. 용량 증량 결정은 안전성 정보, PK, 및 가용한 PD, 및 예비 항암 활성 데이터를 포함하여, 진행중인 연구에서 평가된 모든 용량 수준에서 가용할 수 있는 모든 관련 데이터의 종합을 기반으로 할 것이다. 특히, 다음 단계를 결정하기 전에 용량 증량 회의에서 논의할 각 코호트의 각 피험자에 대해 하기의 핵심 데이터를 검토해야 한다: (a) 안전성: AE, SAE, DLT; (b) 실험실 파라미터: 혈액학적 파라미터(헤모글로빈, 혈소판, WBC, 호중구), 신장 기능 테스트(BUN/요소, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨), 간 기능 테스트(AST, ALT, 총 빌리루빈, ALP)' (c) DLT 관찰 기간 동안 수집된 투여 정보, 이전 및 병행 약물, 인구 통계 및 진단 및 암의 정도(포함/배제 기준과 관련됨), 방문 날짜 및 치료 단계 처리 종료(용량 증량 회의에서 논의할 코호트에 있는 피험자에 대해 이미 치료 종료가 발생한 경우).
달리 명시되지 않는 한 결과 보고시 하기의 규정을 따를 것이다:
Figure pct00184
확장 파트의 경우 데이터는 Arm 및 코호트 및/또는 동일한 용량으로 치료된 적응증에 의해 분석되거나 용량 조합(용량 수준 및 일정)은 Arm에 의해 단일 치료 그룹으로 통합될 것이다. 모든 요약, 목록, 수치, 및 분석은 치료 그룹 및 군에 의해 수행될 것이다. 분석할 Arm은 하기와 같다:
Figure pct00185
Arm A: 단일 제제 I-57
Figure pct00186
Arm A: I-57+PDR001 조합
Figure pct00187
확장 파트의 경우, 해당될 때마다 1차 효능 분석 및 안전성 분석에 대한 모든 요약, 목록, 수치가 질병 그룹 및/또는 하나 이상의 질병 그룹에 대한 용량 그룹별로 제공될 것이다. 확장 파트의 피험자는 질병 유형에 따라 기준선에서 할당된 질병 그룹에 따라 분류될 것이다.
Figure pct00188
PK 분석의 경우 음식물 영향 코호트 도입 기간(수행된 경우)의 PK 데이터가 별도로 보고될 것이다.
선별 실패 피험자와 연구 치료를 시작하지 않은 이유는 목록에 보고되지만 분석에는 포함되지 않을 것이다. 통계 분석 및 데이터 보고에 대한 자세한 내용은 Statistical Analysis Plan(SAP)에 제공될 것이다. 시험자가 독립적으로 수행한 임의의 데이터 분석은 공개 또는 발표 전에 노파르티스에 제출되어야 한다.
3.63 바이오마커 세트
Full Analysis Set(FAS) 및 Safety Set(SS)는 임의의 연구 약물을 최소 1회 이상 투여받은 모든 피험자로 구성된다. 피험자는 연구 1일차와 사이클 1의 종료 사이, DLT의 시작 또는 치료 중단 중 먼저 발생하는 날짜 사이에 가장 자주 받은 치료로 정의되는 받은 연구 치료에 따라 분석될 것이다. Dose-Determining Set(DDS)에는 최소 노출 기준을 충족하고 충분한 안전성 평가를 받았거나 사이클 1 동안 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 FAS(증량 파트)의 모든 피험자가 포함된다. 피험자가 단일 제제 및 조합 코호트 둘 다에 대해 사이클 1 동안 I-57의 계획된 용량의 최소 75%(즉, QD 요법에서 최소 21회 용량) 및 조합 코호트에 대한 PDR001의 전체 용량을 받은 경우, 최소 노출 기준을 가진 것으로 간주된다. 사이클 1 동안 DLT를 경험하지 않은 피험자는 사이클 1 이상 관찰된 경우 충분한 안전성 평가를 받은 것으로 간주되며, 스폰서와 시험자 둘 다에 의해 DLT가 발생하지 않았다는 결론을 내릴 수있는 충분한 안전성 데이터를 가지고 있다고 간주한다. FAS에 대해 정의된 바 대로 받은 연구 치료에 따라 피험자를 분석할 것이다.
치료 기간에 대한 약동학적 분석 세트(PAS)에는 평가 가능한 PK 프로파일을 제공하는 모든 피험자가 포함된다. 하기의 조건이 모두 충족되면 프로파일을 평가할 수 있는 것으로 간주한다.
Figure pct00189
피험자가 계획된 치료 중 하나를 받음
Figure pct00190
피험자는 적어도 하나의 평가 가능한 투여 후 농도를 제공함
Figure pct00191
I-57 투여 후 4시간 이내에 피험자가 구토하지 않음
3.64 피험자 인구 통계 및 기타 기준선 특성
질병 특성을 포함한 인구 통계학적 및 기타 기준선 데이터는 FAS에 대한 치료군 별로 서술적으로 나열되고 요약될 것이다. 기준선에서 관련된 병력 및 현 질환은 시스템 기관 분류 및 선호 용어별, 치료 그룹별로 요약될 것이다.
3.65 치료
안전 세트는 아래 분석에 사용될 것이다. 범주 형 데이터는 빈도 및 백분율로 요약될 것이다. 연속 데이터의 경우 평균, 표준 편차, 중앙값, 25번째 및 75번째 백분위 수, 최소값, 및 최대값이 제공될 것이다. 각 치료군에 대한 노출 기간과 용량 강도(투여된 실제 누적 용량과 실제 노출 기간의 비율로 계산) 및 상대 용량 강도(용량 강도와 계획 용량 강도의 비율로 계산)는 안전 세트를 사용하는 기술 통계를 통해 요약될 것이다.
연구 치료 시작 전 후의 병행 약물 및 유의한 비 약물 요법은 치료 그룹별로 나열될 것이다. 용량 조절(감소, 중단 ,또는 영구 중단)이 있는 피험자의 수와 이유는 치료 그룹별로 요약되고 모든 투여 데이터가 나열될 것이다.
1 차 목표는 단일 약제 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57의 안전성과 내약성을 특성화하고 각 치료군에 대한 향후 연구를위한 권장 용량을 확인하는 것이다. 1차 평가변수는 표 35에 기재되어 있다.
[표 35]
Figure pct00192
연구의 용량 증량 파트에서 MTD의 추정은 용량 결정 세트의 피험자에 대한 사이클 1의 DLT 확률 추정을 기반으로 할 것이다. 이 확률은 섹션 3.66의 통계 모델에 의해 추정된다. 용량 제한 독성(DLT)은 섹션 3.30, 표 20에 정의된 대로 연구 치료제의 최초 투여 후 28일 이내에 발생하는 임상적으로 관련성이 있는 것으로 평가된 이상사례 또는 비정상적인 실험실 값으로 정의된다.
3.66 통계적 모델, 가설, 및 분석 방법
EWOC 기준에 따라 연구의 용량 증량 파트 동안 별도의 적응성 BHLRM(단일 제제 및 조합)을 사용하여 용량 권장을 만들고, 적절한 MTD를 추정할 것이다. BHLRM은 용량-독성 관계를 모델링하기 위해 용량 증량 전체에 걸쳐 누적된 DLT 창 기간의 용량 제한 독성 데이터(즉, DLT의 부재 또는 존재)에 적합하다.
I-57 단일 제제 BHLRM(Arm A )- 단일 제제 BHLRM(Arm A)-Arm A 용량 증량은 연구 치료제의 첫 번째 사이클 DLT 데이터를 기반으로 BHLRM에 의해 가이드 될 것이다. 이 모델은 QD 요법(계층 1) 및 식이 상태(계층 2)에 따른 금식 상태에서 DLT를 경험하는 피험자의 용량과 확률 간의 관계를 추정한다. 후자 계층은 용량 증량 파트 동안 음식물 영향 코호트에서 임상 적으로 관련된 음식물 영향이 관찰되는 경우 도입될 것이다. BHLRM은 계층 파라미터 간의 완전한 교환성과 계층 파라미터 간의 비교환성을 허용할 것이다. 이러한 방식으로 이 모델은 용량-독성 관계가 두 계층에 대해 유사(즉, 교환 가능) 또는 다른(즉, 교환 불가능) 경우를 허용할 수 있는 유연성을 가지고 있다. 다시 말해, 이 모델 구조는 두 계층 간의 정보를 부분적으로 차용할 수 있게하여 용량 독성 관계의 추정을 개선한다.
조합 BHLRM 모델 (Arm B)- B 군 용량 증량은 연구 치료제의 첫 번째 사이클 DLT 데이터를 기반으로 메타 분석 결합(MAC) BHLRM에 의해 가이드 될 것이다. 이 모델은 단식 또는 식이 조건 하에서 단일 제제 및 복합 독성 파트 둘 다를 통합할 것이다. 과거 데이터와 동시 데이터가 모두 모델에 통합된다. 다른 요법 및/또는식이 조건의 경우, 그럴 듯한 코호트 간 이질성이 가정되어 시험 파라미터 간에 비교환이 가능하다. 식이 조건 하의 계층은 용량 증량 파트 동안 음식물 영향 코호트에서 임상 적으로 관련된 음식물 영향이 관찰되는 경우 도입될 것이다.
3.67 피험자 위험 평가
피험자의 각 코호트 후, 관심 용량에서 새로운 피험자에 대한 DLT 위험의 사후 분포가 평가될 것이다. 사후 분포는 DLT의 위험이 후속 간격 내에 있을 수 있는 사후 확률을 제공하기 위해 요약될 것이다: (a) [0%, 16%] 과소 투여; (b) [16%, 33%] 표적 독성; 및 (c) [33%, 100%] 과다 독성. 투약 결정은 과다 투여 통제 원칙으로 증량을 통해 가이드 될 것이다(문헌[Babb et al, Stat Med.1998]). 용량은 해당 용량에서 과도한 독성의 위험이 25% 미만인 경우 새로 등록된 피험자에게만 사용될 수 있다.
용량 증량에 대한 결정은 섹션 3.27에 서술된 절차를 따른다.
3.68 DLT 목록/요약
DLT가 나열되고 그 발생률은 1차 시스템 기관 분류, CTCAE 버전 5.0을 기반으로 한 최저 등급, 이상사례 유형, 및 용량 증량시 치료 그룹별로 요약될 것이다. 용량 결정 세트는 이러한 요약에 사용될 것이다.
3.69 안전성 목적
분석을 위한 분석 세트 및 그룹화. DLT 요약의 경우 DDS가 사용될 것이며, 다른 모든 안전 분석에는 안전 세트가 사용될 것이다. 모든 목록과 표는 치료 그룹별로 제공될 것이다. 전체 관찰 기간은 3개의 상호 배타적인 세그먼트로 나뉠 것이다.
1. 사전 치료 기간: 피험자의 피험자 동의서 당일부터 연구 치료제의 최초 투여 전날까지
2. 치료 중 기간: 연구 치료제의 최초 투여일부터 연구 치료제의 최종 투여일 후 30일까지(시작 및 중지 날짜 포함)
3. 치료 후 기간: 연구 치료제의 최종 투여일 후 31일차부터
안전성 요약은 주로 치료 중 기간의 모든 데이터를 기반으로 할 것이다. 조합 군에서 PDR001의 최종 투여 후 이상사례(중대한 이상사례 포함) 및 새로운 항 종양 요법을 150일 동안 수집한다. 새로운 항 종양 요법이 개시된 후에는 치료와 관련된 이상사례만 수집될 것이다. PDR001을 투여받은 피험자에 대해 치료 중 및 치료 후 결합 기간 동안 관련 이상사례에 대한 선택 요약이 생성될 것이다.
3.70 이상사례
이상사례에 대해 얻은 모든 정보는 치료군 및 피험자별로 표시된다. 치료 응급 이상사례(연구 약물의 최초 투여 후 시작된 사례 또는 치료 시작 전에 존재하였지만 선호 용어에 따라 중증도가 증가한 사례)가 있는 피험자의 수(및 백분율)는 하기와 같은 방식으로 요약될 수 있다: (a) 치료, 일차 시스템 기관 분류, 및 선호 용어, 및 (b) 치료, 일차 시스템 기관 분류, 선호 용어, 및 최대 중증도 별. 연구 약물 관련 이상사례, 사망, 중대한 이상사례, 및 중단으로 이어지는 기타 중대한 이상사례에 대한 별도의 요약이 제공될 것이다.
1차 시스템 기관 분류 내에 여러 이상사례가 있는 피험자는 해당 1차 시스템 기관 분류 총계에 대해 1회만 계산된다. 이상사례(AE)에 대한 요약표에는 치료 중 기간 동안 시작되거나 악화된 이상사례, 즉 치료 발생 AE만 포함될 것이다. 추가 선택 요약은 치료 중 및 치료 후 결합 기간 동안 시작되거나 악화된 모든 관련 AE를 사용하여 생성될 것이다. 치료 발생 이상사례(기준선에서 신규 또는 악화됨)의 발생률은 시스템 기관 분류 및 또는 선호 용어, 중증도(CTCAE 등급 기준), 이상사례 유형, 연구 치료와의 관계 별로 요약될 것이다. 치료 중 기간 동안 중대한 이상사례, 중대하지 않은 이상사례, 및 특별 관심 이상사례(AESI)가 표로 작성될 것이다. 모든 사망(치료 중 및 치료 후)이 요약될 것이다. 모든 이상사례, 사망, 및 중대한 이상사례(치료 전 및 치료 후 기간의 해당 사례 포함)이 나열되고 치료 전 및 치료 후 기간 동안 수집된 것들이 표시될 것이다.
3.71 ECG
모든 ECG 데이터는 치료군, 피험자, 및 방문/시간별로 나열되고, 이상이 표시될 것이다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공될 것이다.
활력 징후
모든 활력 징후는 치료군, 피험자, 및 방문/시간별로 나열되고, 이상이 표시될 것이다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공될 것이다.
3.73 임상 실험실 평가
모든 실험실 데이터는 치료군, 피험자, 및 방문/시간별로 나열되고, 정상 범위가 이용 가능한 경우 이상이 표시될 것이다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공될 것이다. 낮음/정상/높음/(낮음 및 높음) 분류를 사용하는 시프트 테이블은 기준선을 치료 중 최저 값과 비교하는 데 사용될 것이다.
실험실 값의 등급은 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 프로그래밍 방식으로 할당될 것이다. CTCAE 등급 계산은 관찰된 실험실 값만을 기준으로 하며 임상 평가는 고려되지 않을 것이다.
CTCAE 등급 0은 1 이상으로 등급이 지정되지 않은 모든 비결측 값에 할당될 것이다. 등급 5는 사용되지 않을 것이다.
등급이 CTCAE v.5.0에 의해 정의되지 않은 실험실 테스트의 경우, 결과는 실험실 정상 범위를 기반으로 낮음/정상/높음으로 분류될 것이다.
하기의 요약은 혈액학 및 생화학 테스트에 대해 별도로 생성될 것이다:
Figure pct00193
해당하는 경우 해당 CTCAE v.5.0 등급 및 실험실 정상 범위와 관련된 분류를 표시하기 위해 플래그가 지정된 값이 있는 모든 실험실 데이터 목록
등급이 CTCAE v.5.0에 의해 정의된 실험실 테스트의 경우
Figure pct00194
기준선 이후 최저 CTCAE 등급(기준선 상태에 관계없음). 각 피험자는 기준선 이후에 관찰된 최저 등급에 대해 한 번만 계산될 것이다.
Figure pct00195
기준선을 치료 중 최저 값과 비교하기 위해 CTCAE v.5.0 등급을 사용하는 시프트 테이블
등급이 CTCAE v.5.0에 의해 정의되지 않은 실험실 테스트의 경우
Figure pct00196
기준선을 치료 중 최저 값과 비교하기 위해 낮음/정상/높음/(낮음 및 높음) 분류를 사용하는 시프트 테이블.
3.74 내약성
연구 약물의 내약성은 용량 지연 및 용량 감소의 수와 이유를 요약하여 평가될 것이다. 치료 그룹별로 투여 강도를 또한 표로 나타낼 것이다.
3.75 결측값의 취급/검열/중단
DDS 적격이 아닌 피험자는 DLT 분석에서 제외될 것이며 추가 피험자를 모집할 수 있다. 해당 데이터는 나머지 모든 분석에 사용될 것이다.
3.76 효능 및/또는 약력학적 평가변수(들)
종양 반응은 현지 시험자의 평가에 따라 결정될 것이다. 모든 유효성 평가변수는 RECIST 1.1 및 iRECIST의 종양 평가를 기반으로 정의되고 분석될 것이다. iRECIST는 RECIST 1.1을 기반으로 진행을 정의한다; 그러나 진행은 확인을 필요로 한다. PFS 계산에 사용되는 사례 날짜는 후속 평가에서 진행 상황이 확인되는 경우 진행 기준이 충족되는 첫 번째 날짜이다. 진행 후 더 나은 반응(SD, PR, 또는 CR)이 뒤따르면 막대가 재설정되고 진행이 다시 발생하여 확인되어야 한다. 진행이 확인되지 않고 더 나은 후속 반응이 없는 경우 하기의 시나리오에서 첫 번째 진행 날짜를 계속 사용해야 한다.
Figure pct00197
피험자는 임상적으로 안정하다고 판단되지 않는 경우 프로토콜 치료를 중단한다.
Figure pct00198
추가 반응 평가가 수행되지 않음(피험자 거부, 프로토콜 비준수, 또는 피험자 사망으로 인함)
Figure pct00199
후속 시점 반응은 모두 확인되지 않은 진행이며 이후로도 확인이 이루어지지 않음.
Figure pct00200
피험자가 암으로 사망.
개별 병변 측정 및 전체 반응 평가는 피험자 및 평가 날짜별로 나열될 수 있다. BOR 및 PFS는 주제별로 나열될 것이다.
후속 분석은 각 치료군 확장 파트에서 치료받은 피험자에 대해 치료군별로 제시될 것이다. BOR 및 ORR은 또한 각 치료군 용량 증량 파트에서 치료받은 모든 피험자에 대한 치료 그룹별로 요약될 것이다.
Figure pct00201
BOR은 요약될 것이다.
Figure pct00202
ORR 및 DOR은 90% 정확한 이항 신뢰 구간(CI)과 함께 요약될 것이다.
Figure pct00203
PFS의 경우 생존 함수는 Kaplan-Meier(KM) 제품 제한 방법을 사용하여 추정되고 그래픽으로 표시될 것이다. 양측 90% CI와 25번째 및 75번째 백분위 수(문헌[Brookmeyer and Crowley, 1982) (Klein and Moeschberger, 1997])가 있는 중간 기간이 제시될 것이다. 해당 90 % CI(문헌[Kalbfleisch and Prentice, 1980])와 함께 지정된 시점에서의 생존 비율에 대한 KM 추정치도 제공될 것이다.
3.77 약동학
평가 가능한 PK 데이터가 있는 모든 피험자는 PK 데이터 분석에 포함될 것이다. PK 파라미터는 비 구획 방법을 사용하여 결정될 것이다. 표 36에 나열된 것과 같은 PK 파라미터는 적용 가능한 경우 추정 및 보고될 것이다. 탐색적 PK 및 PK/PD 분석은 데이터베이스 잠금 이전의 예비 데이터를 기반으로 수행될 수 있으며 실제 경과 시간 대신 공칭 시간을 사용할 수 있다. 조합 치료의 각 성분의 농도 데이터는 치료, 피험자, 및 방문/샘플링 시점별로 나열될 것이다. 설명 요약 통계는 LLOQ 미만 농도의 빈도(n, %)를 포함하여 치료 및 방문/샘플링 시점에 의해 제공되며 0으로 보고될 것이다.
요약 통계에는 평균(산술 및 기하), SD, CV(산술 및 기하), 중앙값, 최소 및 최대가 포함될 것이다. LLOQ 미만의 농도는 요약 통계에서 그리고 PK 파라미터 계산의 경우 0으로 처리될 것이다. 개별 농도 대 시간 프로파일, 및 평균 농도 대 시간 프로파일의 설명 그래픽 플롯이 생성될 것이다. 약동학적 파라미터는 치료 및 피험자별로 나열될 것이다. 설명 요약 통계에는 평균(산술 및 기하), SD, 및 CV(산술 및 기하), 중앙값, 최소 및 최대가 포함될 것이다. 이에 대한 예외는 중앙값, 최소 및 최대가 표시되는 Tmax이다. 단식 및 급식 조건에서 I-57 단일 제제의 PK 프로파일에 대한 음식물의 영향은 Statistical Analysis Plan에 정의된 분석 계획을 기반으로 평가될 것이다.
[표 36]
Figure pct00204
3.78 고급 데이터 분석 및 탐색적 분석
가능한 경우, 모집단 PK를 특성화하고 연구 모집단의 개인간 변동성을 추정 하기 위해 비선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 탐색적 PK 분석을 수행할 수 있다. 또한, 신흥 PK 데이터를 관련 연구 또는 임상 보고서의 과거 데이터와 비교하여 DDI 잠재력을 평가할 수 있다.
수행된 모든 분석은 SAP 수정안의 임상 데이터베이스 잠금 이전에 Statistical Analysis Plan(SAP) 또는 독립형 분석 계획 문서 둘 중 하나에 지정될 수 있다. 모든 분석은 CSR 또는 독립형 보고서에 보고될 것이다.
3.79 PK/PD 관계
농도-PD 관계는 기준선에서의 PD 변화와 I-57의 혈장 농도 간의 관계를 특성화하기 위해 선형 혼합 효과 모델에 의해 평가될 것이다. 가능한 경우, 공변량의 영향(예를 들어, 연령, 성별, 인종, 병행 약물의 존재)도 평가될 것이다. 또한 I-57 노출과 기타 평가변수(주요 안전성, 효능, 및 바이오마커 매개 변수)사이의 잠재적 상관 관계가 평가될 것이다. 본 연구는 2단계로 수행될 것이다. 첫째, PK 노출 값과 주요 안전성, 효능, 및 바이오마커 매개 변수(범주 또는 연속 변수) 사이에 설명 분석이 그래픽으로 수행될 것이다. 잠재적인 상관 관계가 확인되면, 적절한 메커니즘 기반 모델링 접근 방식을 사용하여 추가 조사가 수행될 것이다.
3.80 바이오마커
목표에는 종양 조직 및 PBMC에서 각 치료군의 약력학(PD) 효과 평가가 포함된다. 종양에서 각 치료군의 PD 효과를 평가하기 위해, IKZF2, TIL(예를 들어, CD8), PD-L1과 같은 면역학적 마커의 발현에 대해 치료 전 및 후 종양 생검을 검사할 것이다(섹션 3.1 참조). 모든 바이오마커 데이터 요약 및 분석은 Full Analysis Set(FAS)를 기반으로 할 것이다. 수집된 모든 바이오마커 데이터는 적어도 치료 그룹별로 각 피험자에 대해 나열될 것이다. 파라미터에 대해 충분한 데이터가 수집되면, 요약 통계가 제공될 것이다.
3.81 용량 증량 파트
NSCLC 및 흑색종을 있는 3내지 6명의 평가 가능한 피험자의 코호트 및 NPC는 용량 증량 섹션(섹션 3.2)에 서술된 바에 따라 MTD/RD 수준에서 최소 6명의 피험자를 포함하는 용량 증량 파트에 등록될 것이다. 여러 코호트는 동일한 용량 수준에 순차적으로 등록될 수 있다. 1내지 6명의 피험자의 추가 코호트는 필요에 따라 안전성 및 약동학 적 파라미터의 추가 정교화를 위해 이전에 테스트된 용량 수준 이하의 모든 용량 수준 또는 EWOC를 충족하는 모든 용량 수준에서 등록될 수 있다. 모델이 MTD 권장 사항과 관련하여 합리적인 작동 특성을 갖도록 하려면 단일 제제 I-57 군에 대해 최소 21명의 피험자를 용량 증량 파트에서 치료하고 I-57 및 PDR001 군의 조합 군에 대해 12명의 피험자를 치료해야 한다.
MTD 선언은 다음 조건이 충족될 때 발생한다:
1) MTD로 결정될 용량으로 치료된 최소 6명의 피험자
2)이 용량은 하기의 조건 중 하나를 충족한다:
a) 이 용량에서 표적 독성의 사후 확률이 50%를 초과하고 잠재적 용량 중에서 가장 높거나
b)시험에서 단일 약제 I-57 군에 대해 최소 21명의 치료된 피험자 및 I-57 및 PDR001 조합 군에 대해 12명의 피험자
3.82 용량 확장 파트
용량 확장 파트의 경우, 단일 제제 I-57 및 PDR001과 조합된 I-57 파트는 초기에 각 파트에 대한 NSCLC, 흑색종, 및 NPC의 적응증에 대해 20명의 피험자를 등록할 것이다. 추가 피험자를 NSCLC 및 흑색종 확장 군에 등록하여 종양 침윤이 있는 적절한 수의 (CD8이 2% 이상인 피험자로 정의되는)피험자를 확보할 수 있으며, 이 경우 높은 저하가 예상된다. NSCLC 및 흑색종 코호트의 경우, 침윤된 종양이 있는 적절한 피험자를 등록하기 위해 최대 40명의 피험자가 등록될 수 있다. 분석은 모집된 수에서 수행될 것이며 CD8이 2% 이상인 하위 그룹에서 수행될 것이다. 각각 15명의 피험자가 있는 TNBC 및/또는 mssCRC 코호트가 등록될 수 있다. 실제 발생률이 10%인 특별 관심 이상사례(AE)를 탐지할 확률은 15명의 피험자에서 79.4%, 20명의 피험자에서 87.8%, 40명의 피험자에서 98.5%이다(표 37).
[표 37]
Figure pct00205
3.83 I-57 단일 제제 및 PDR001과 조합된 용량 확장 그룹에 대한 효능 평가
표 38은 파라미터가 b=1 및 a=0.34이고 사전 평균 0.253인 사전 분포로 최소 정보 베타 분포를 사용하여 서로 다른 응답 수에 대해 N=15, 20, 및 40의 샘플 크기에 대한 95% 신뢰할 수 있는 간격을 보여준다. 최종 간격은 최종 샘플 크기와 각 그룹에서 관찰된 응답 수에 따라 달라짐을 참고한다.
[표 38]
Figure pct00206
20% ORR을 가정하면, 반응하는 피험자가 없을 확률은 각각 20명, 15명, 및 12명에 대해 1.2%, 3.5%, 및 6.8%이다. 35% ORR을 가정하면, 반응하는 피험자가 없을 확률은 각각 20명 및 15명에 대해 0.1% 미만 및 0.16%이다.
등가물
당업자는 일상적인 실험 범위 내에서 본원에 구체적으로 기술된 특정 구현예의 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> DOSING REGIMEN AND PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES <130> PAT058382-WO-PCT <140> <141> <150> 62/806,136 <151> 2019-02-15 <150> 62/782,421 <151> 2018-12-20 <160> 314 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 99 tataatagct accccctg 18 <210> 100 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 100 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 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315 320 Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 325 330 335 Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 340 345 350 Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 355 360 365 Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 370 375 380 Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 385 390 <210> 296 <211> 1182 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 296 atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga 60 ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg 120 gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc 180 tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc 240 gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa 300 ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg 360 acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg 420 gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg 480 cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg 540 actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct 600 gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg 660 gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc 720 aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa 780 accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc 840 gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac 900 cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg 960 cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg 1020 tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga 1080 gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag 1140 gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc 1182 <210> 297 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 297 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 298 <211> 5000 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5000) <223> /note="This sequence may encompass 50-5000 nucleotides <400> 298 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000 <210> 299 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 299 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 145 150 155 160 Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 165 170 175 Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 180 185 190 Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 195 200 205 Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 210 215 220 Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 225 230 235 240 Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 245 250 255 Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 260 265 270 Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 275 280 285 Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 290 295 300 Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 305 310 315 320 Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 325 330 335 Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 340 345 350 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 355 360 365 Ala Leu Pro Pro Arg 370 <210> 300 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr 1 5 10 15 Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp 20 25 30 Val Thr Leu 35 <210> 301 <211> 105 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 301 acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga 60 gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta 105 <210> 302 <211> 69 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 1 5 10 15 Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Leu 35 40 45 Pro Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile 50 55 60 Leu Ile Cys Trp Leu 65 <210> 303 <211> 207 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 303 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgatttctg gttacccata ggatgtgcag cctttgttgt agtctgcatt 180 ttgggatgca tacttatttg ttggctt 207 <210> 304 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 1 5 10 15 Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 20 25 30 Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40 <210> 305 <211> 123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 305 aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60 gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120 tcc 123 <210> 306 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 306 Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser 1 5 10 <210> 307 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 307 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 308 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 308 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 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<222> (1)..(40) <223> /note="This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Gly Ser' repeating units" <400> 313 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 314 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 314 Arg Gly Asp Ser 1

Claims (94)

  1. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게
    (a) 화학식 Ic의 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00207

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
    (상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
    두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
    (b) 제2 치료제
    를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여되는 (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    , 및
    Figure pct00213

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제2 치료제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되고, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
  25. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 Ic의 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00214

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하고
    (상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
    두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임),
    화학식 Ic의 화합물은 하루에 약 2 mg, 또는 하루에 약 4 mg, 또는 하루에 약 10 mg, 또는 하루에 약 20 mg, 또는 하루에 약 40 mg, 또는 하루에 약 80 mg, 또는 하루에 약 160 mg, 또는 하루에 약 320 mg의 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 방법.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 방법.
  32. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 방법.
  33. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 방법.
  34. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 방법.
  35. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 방법.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화합물 및 제2 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여되는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 100 mg, 또는 4주마다 1회 약 200 mg, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 또는 4주마다 1회 약 400 mg, 또는 4주마다 1회 약 500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 정맥 내 투여되는, 방법.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
  47. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 또는 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체; 및 (b) 제2 치료제의 양은 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, IKZF2, PD-L1, CD8, 및 FOXP3로부터 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, IKZF2의 수준이 감소되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았던, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC 또는 흑색종, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 질병 진행 전 6개월 미만 동안 항-PD-1/PD-L1 치료제로 치료시 유의한 방사선 반응을 보이지 않으며 항-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 주로 불응성이었던, 방법.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, NPC, mssCRC, 또는 TNBC, 또는 이들의 조합에 대해 치료 중인 환자는 항-PD-1/PD-L1 치료를 받은 적이 없었던, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 IKZF2 표적 제제로 치료를 받은 적이 없었던, 방법
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 증상성 중추 신경계(CNS) 전이, 또는 국소 CNS-지시 요법(예를 들어, 방사선요법 또는 수술)이나 코르티코스테로이드의 용량 증가를 필요로 하는 CNS 전이의 존재가 환자에게서 나타나지 않는, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 연구 약물(들)의 임의의 성분 및 기타 mAb 및/또는 이들의 부형제에 대한 중증 과민성반응 이력이 없는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) NYHA 등급 2 이상의 치료를 요하는, 울혈성 심부전과 같은 임상적으로 유의하고/하거나 조절되지 않는 심장 질환;
    (ii) 조절되지 않는 고혈압 또는 임상적으로 유의한 부정맥;
    (iii) 450 msec 초과(남성 환자) 또는 460 msec 초과(여성 환자)의, Fridericia 식에 의해 보정된 QT 간격(QTcF);
    (iv) 평가할 수 없는 QTc;
    (v) 선천성 QT 연장 증후군;
    (vi) 가족성 QT 연장 증후군의 이력 또는 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)과 같은 알려진 가족력; 및
    (vii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3개월 이내의 급성 심근경색증 또는 불안정형 협심증
    중 어느 하나와 같은 임상적으로 유의한 심장 질환 또는 심장 기능 부전이 환자에게 없는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 HIV 감염자가 아닌, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염자가 아닌, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염자가 아닌, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 활성이거나, 알려졌거나, 또는 의심되는 자가면역 질환이 환자에게 없는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴(임상적으로 유의한 방사선 또는 약물 유발성 폐렴을 포함)의 존재 또는 병력이 없는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는,
    (i) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 3주 이내의, 세포 독성 또는 표적화된 항종양제;
    (ii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 7일 이내의, 전신 만성 스테로이드 요법(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 기타 면역억제 요법;
    (iii) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내의 방사선요법; 또는
    (iv) 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 작용을 방해할 수 있는 임의의 면역억제 약물;
    또는 이들의 조합을 이용한 치료를 받은 이력이 없는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 4주 이내에 감염성 질환에 대한 임의의 생백신을 사용한 적이 없거나, 상기 화합물 또는 상기 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합물의 첫 투여 전 2주 이내에 조혈 콜로니-자극 성장인자 트롬보포이에틴 모방체 또는 적혈구 자극제를 사용한 적이 없는, 방법.
  65. (a) 화학식 Ic의 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00215

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체
    (상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이거나, 또는
    두 개의 R1은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R1은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리로부터 선택되고, 이때, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R5는, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O(CH2)0-3-5 또는 6원 헤테로아릴, (C6-C10)아릴, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 두고리 5 내지 10원 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 알킬은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은, 인접한 원자 상에 있을 때, 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    두 개의 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 R10은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이때, 아릴과 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임); 및
    (b) 제2 치료제를 포함하는, 약학적 조합물.
  66. 제65항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156, 화합물 I-57, 화합물 I-87, 화합물 I-88, 화합물 I-265, 및 화합물 I-112, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 조합물.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-156인, 조합물.
  68. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-57인, 조합물.
  69. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-87인, 조합물.
  70. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-88인, 조합물.
  71. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-265인, 조합물.
  72. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물 I-112인, 조합물.
  73. 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제는 면역조절제인, 조합물.
  74. 제73항에 있어서, 면역조절제는 면역 체크포인트 억제제인, 조합물.
  75. 제74항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제인, 조합물.
  76. 제75항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210, 또는 AMP-224인, 조합물.
  77. 제76항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001인, 조합물.
  78. 제65항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물을 포함하는 조합물.
  79. 제65항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
  80. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 320 mg의 상기 화합물, 및 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 제2 치료제를 포함하는 조합물.
  81. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제65항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 조합물.
  82. 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제65항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  83. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제65항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  84. 제81항, 또는 제82항 또는 제83항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 조합물 또는 용도.
  85. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 치료제와 조합하여 IKZF2에 대한 분해 활성을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하되, 치료제는 억제 분자의 억제제, 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적항암요법, 종양분해약물, 세포독성제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는, 방법.
  87. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제인, 방법.
  88. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 LAG-3 억제제인, 방법.
  89. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 사이토카인인, 방법.
  90. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 A2A 길항제인, 방법.
  91. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 GITR 작용제인, 방법.
  92. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TIM-3 억제제인, 방법.
  93. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 STING 작용제인, 방법.
  94. 제85항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 TLR7 작용제인, 방법.
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