ES2318167T3 - Compuestos de union a iap. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** en la que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o etenilo; R1a es H o metilo; X es -O-, -S-, -CH 2- o -NH-, y J es -CH- o -N-, siempre que cuando J es -N-, X es -CH 2- o -NH-; Y es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; R 2 es** ver fórmula** R 2a es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alfa-naftilmetilo, beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo, o combinaciones de los mismos: R 2b es H o alquilo; M es ** ver fórmula** Ar es ** ver fórmula** R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano, -(CH2)p-C(=O)OH, -(CHZ)p-C(=O)O-alquilo, -(CHZ)p-C(=O)NH2; 3; n y p son cada uno independientemente el número entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó siempre que al menos uno de R 3 , R 4 y R 5 o al menos dos de R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, halógeno o ciano; siempre que cuando uno o más de R 3 y R 5 es isopropilo, R 4 es diferente de isopropilo; siempre que cuando R 4 es isopropilo, R 3 y R 5 son cada uno independientemente diferentes de isopropilo; siempre que cuando R 8 es isopropilo, R 9 es diferente de isopropilo; y siempre que cuando R 1a es H, X es -NH-, J es -CH-, Y es H, metilo o isopropilo, y R 2 es: ** ver fórmula** R 1 es etenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de unión a IAP.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional estadounidense nº 60/395.918, presentada el
15 de julio de 2002.
La presente invención se refiere al campo del
diseño de de fármacos y el desarrollo para el diagnóstico, la
prevención y el tratamiento de enfermedad proliferativa celular.
Específicamente, la invención ofrece peptidomiméticos del
tetrapéptido N-terminal de la proteína mitocondrial
Smac/DIABLO (en lo sucesivo en el presente documento Smac), que
promueve la apoptosis en células a través de una ruta que implica
el inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP), mostrado a modo de
ejemplo mediante XLAP. Estos peptidomiméticos se unen a los IAP y
ofrecen características farmacológicas mejoradas en comparación con
el tetrapéptido.
La apoptosis (muerte celular programada)
desempeña un papel central en el desarrollo y la homeostasis de
todos los organismos multicelulares. Alteraciones en las rutas
apoptóticas se han implicado en muchos tipos de patologías humanas,
incluyendo trastornos del desarrollo, cáncer, enfermedades
autoinmunitarias, así como trastornos neurodegenerativos.
Por tanto, las rutas de muerte celular
programada se han convertido en objetivos atractivos para el
desarrollo de agentes terapéuticos. En particular, puesto que
conceptualmente es más fácil matar que mantener células, la
atención se ha centrado en tratamientos anticancerosos que usan
agentes proapoptóticos tales como quimioterapia y radiación
convencionales. En general, se cree que estos tratamientos provocan
la activación de las rutas apoptóticas mediadas por mitocondrias.
Sin embargo, estos tratamientos carecen de especificidad molecular y
se necesitan dianas moleculares más específicas.
La apoptosis se ejecuta principalmente mediante
caspasas activadas, una familia de cisteína proteasas con
especificidad para aspartato en sus sustratos. Las caspasas se
producen en células como zimógenos catalíticamente inactivos y
deben procesarse de manera proteolítica para convertirse en
proteasas activas durante la apoptosis. En células supervivientes
normales que no han recibido un estímulo apoptótico, la mayoría de
las caspasas permanece inactiva. Incluso si algunas caspasas se
activan de manera anómala, su actividad proteolítica puede
inhibirse completamente por una familia de proteínas conservadas en
la evolución denominadas IAP (inhibidores de proteínas de
apoptosis) (Deveraux & Reed, Genes Dev. 13:
239-252, 1999). Cada uno de los IAP contiene de
1-3 copias del denominado dominio BIR (repetición
IAP de baculovirus) e interacciona directamente con e inhibe la
actividad enzimática de caspasas maduras. Se han identificado
varios IAP de mamífero distintos incluyendo XIAP, survivina y
livina/ML-LAP (Kasof & Gomes, J. Biol. Chem.
276: 3238-3246, 2001; Vucic et al. Curr.
Biol. 10: 1359-1366, 2000; Ashhab et al.
FEBS Lett. 495: 56-60, 2001), y todos muestran
actividad antiapoptótica en cultivo celular (Deveraux & Reed,
1999, citado anteriormente). Debido a que los IAP se expresan en la
mayoría de las células cancerosas, pueden contribuir directamente
a la progresión tumoral y posterior resistencia al tratamiento
farmacológico.
Sin embargo, en células normales destinadas a
experimentar apoptosis, el efecto inhibidor mediado por IAP debe
eliminarse, un proceso realizado, al menos en parte, por una
proteína mitocondrial denominada Smac (segundo activador de
caspasas derivado de las mitocondrias; Du et al. Cell 102:
33-42, 2000) o DIABLO (proteína de unión directa a
IAP con bajo pI; Verhagen et al. Cell 102:
43-53, 2000). La Smac, sintetizada en el citoplasma,
se dirige al espacio intermembrana de la mitocondria. Tras estímulos
apoptóticos, se libera Smac de la mitocondria de nuevo al citosol,
junto con el citocromo c. Mientras que el citocromo c induce la
multimerización de Apaf-1 para activar la
procaspasa-9 y -3, Smac elimina el efecto inhibidor
de múltiples IAP. Smac interacciona con todos los IAP que se han
examinado hasta la fecha, incluyendo XIAP, c-IAP1,
c-IAP2 y survivina (Du et al., 2000, citado
anteriormente; Verhagen et al., 2000, citado anteriormente).
Por tanto, Smac parece ser un regulador maestro de la apoptosis
en
mamíferos.
mamíferos.
Smac se sintetiza como una molécula precursora
de 239 aminoácidos; los 55 residuos N-terminales
sirven como la secuencia de direccionamiento a la mitocondria que
se elimina tras el traslado (Du et al., 2000, citado
anteriormente). La forma madura de Smac contiene 184 aminoácidos y
se comporta como un oligómero en disolución (Du et al.,
2000, citado anteriormente). Se han propuesto Smac y diversos
fragmentos de la misma para su uso como dianas para la
identificación de agentes terapéuticos. La patente estadounidense
número 6.110.691 concedida a Wang et al. describe el
polipéptido Smac y fragmentos que oscilan desde al menos 8 residuos
de aminoácido de longitud. Sin embargo, la patente ni da a conocer
ni enseña una base estructural para elegir un fragmento peptídico
particular de Smac para su uso como diana o agente terapéutico.
De manera similar a los mamíferos, las moscas
contienen dos IAP, DIAP1 y DIAP2, que se unen e inactivan varias
caspasas de Drosophila (Hay, Cell Death Differ. 7:
1045-1056, 2000). DIAP1 contiene dos dominios BIR;
el segundo dominio BIR (BIR2) es necesario y suficiente para
bloquear la muerte celular en muchos contextos. En células de
Drosophila, la función antimuerte de DIAP1 se elimina
mediante tres proteínas proapoptóticas, Hid, Grim y Reaper, que
interaccionan físicamente con el dominio BIR2 de DIAP1 y eliminan
su efecto inhibidor sobre las caspasas. Por tanto Hid, Grim y
Reaper representan los homólogos funcionales de la proteína de
mamífero Smac. Sin embargo, excepto por sus 10 residuos
N-terminales, Hid, Grim y Reaper no comparten
homología de secuencia entre sí, y no hay homología evidente entre
las tres proteínas de Drosophila y Smac.
En la solicitud estadounidense en tramitación
junto con la presente y de propiedad común número 09/965.967, se da
a conocer que la actividad biológica descrita anteriormente de
Smac está relacionada con la unión de sus cuatro residuos
N-terminales a una ranura superficial
característica en una parte de XIAP denominada el dominio BIR3.
Esta unión impide que XIAP ejerza su función de supresión de la
apoptosis en la célula. Además se dio a conocer que los
tetrapéptidos N-terminales de las proteínas de
unión a IAP de las proteínas proapoptóticas de Drosophila
Hid, Grim y Veto funcionan de la misma manera.
La solicitud internacional en tramitación junto
con la presente y de propiedad común número PCT/US02/17342 describe
ensayos para su uso en la selección de alto rendimiento o el
diseño de fármacos racional de agentes que pueden, como el
tetrapéptido de Smac o sus homólogos en otras especies, unirse a un
dominio BIR de un IAP, aliviando de ese modo la supresión mediada
por IAP de la apoptosis. Esos ensayos se basan en desplazamiento
competitivo de un tetrapéptido de unión a IAP marcado por un
compuesto de prueba. Esa solicitud describe también una biblioteca
de péptidos y análogos de
N-metil-péptidos que, mediante el
método de ensayo, se demostró que se unían al dominio BIR3 de
XIAP.
El uso de péptidos para administración in
vivo como agentes terapéuticos o de diagnóstico está asociado
con ciertas desventajas. Éstas incluyen una semivida corta debido
a la degradación proteolitica en el organismo, baja absorción a
través de las paredes intestinales y posibles reacciones
inmunógenas, así como el gasto implicado en la síntesis peptídica.
Por estos motivos, muchos esfuerzos actuales en el desarrollo de
fármacos se centran en miméticos no peptídicos que imitan la
estructura y actividad biológica de péptidos bioactivos, pero que
presentan propiedades farmacológicas mejoradas y son más fáciles y
más económicos de sintetizar.
El documento W002/26775 da a conocer péptidos y
peptidomiméticos que pueden modular la apoptosis a través de sus
interacción con IAP celulares. A este respecto se da a conocer la
secuencia peptídica de AVPF.
En relación con los tetrapéptidos de Smac y
homólogos descritos anteriormente, entonces, sería un avance
significativo en la técnica desarrollar miméticos no peptídicos o
peptídicos parciales de esas moléculas. Tales miméticos deben
presentar la bioactividad de promoción de apoptosis y unión a IAP
de los péptidos Smac, mientras que también tienen propiedades
mejoradas asociadas con miméticos no peptídicos, para su uso como
agentes terapéuticos y de diagnóstico en el tratamiento del
cáncer.
La presente invención se refiere en general a
oligopéptidos y peptidomiméticos, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y a métodos para su uso como agentes
terapéuticos y de diagnóstico. Los compuestos ofrecidos en el
presente documento son miméticos del tetrapéptido
N-terminal de proteínas de unión a IAP (inhibidor de
proteína de apoptosis), tales como la Smac/DIABLO de mamífero y sus
homólogos, hid, grim y reaper.
En una realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-, y J es -CH- o
-N-, siempre que cuando J es -N-, X es -CH_{2}- o -NH-;
Y es H, metilo, etilo, n-propilo
o isopropilo;
\newpage
R^{2} es:
R^{2a} es cicloalquilo o cicloalquilalquilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o
más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroilo, o
combinaciones de los mismos;
R^{2b} es H o alquilo;
M es:
\vskip1.000000\baselineskip
Ar es:
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(-O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2};
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó 3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5}, o al menos
dos de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente H, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{9} es diferente de isopropilo; y
siempre que cuando R^{1a} es H, X es -NH-, J
es -CH-, Y es H, metilo o isopropilo, y R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
entonces
R^{1} es etenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En otra realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula IIa o IIb:
en las
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
Q^{1} y Q^{3} son cada uno
independientemente -O-, S- o -NH-;
Q^{2} es-CH- o -N-;
Q^{4} es -N-;
R^{2} es:
R^{2a} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alfa-naftil-metilo,
beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o
más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo o
combinaciones de los mismos;
R^{2b} es H o alquilo;
M es:
Ar es:
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(-O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2};
R^{10} es H o metilo;
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó
3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} o al menos dos de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{9} es diferente de isopropilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos anteriores pueden formularse como
composiciones farmacéuticas o como agentes de diagnóstico o ambos.
Tal como se describe en mayor detalle en el presente documento,
estas composiciones farmacéuticas y agentes de diagnóstico son
útiles para el tratamiento o la detección de trastornos
proliferativos celulares, así como en ensayos de selección para el
descubrimiento y desarrollo de agentes terapéuticos y de
diagnóstico adicionales.
Otras características y ventajas de la invención
se comprenderán con referencia a la descripción detallada y a los
ejemplos que siguen.
Tal como se empleó anteriormente y en toda la
descripción, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse
que los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Las expresiones "farmacéuticamente activo"
y "biológicamente activo" se refieren a la capacidad de los
compuestos de la invención para unirse a IAP (inhibidor de proteína
de apoptosis), específicamente a la ranura de unión BIR de IAP, más
específicamente a la ranura de unión BIR3 de IAP. Esta actividad
biológica puede medirse con respecto a cualquier IAP, siendo XIAP
particularmente adecuado, y siendo una realización a modo de
ejemplo un fragmento peptídico que comprende el dominio de unión
BIR3 de XIAP.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
invención se denominan algunas veces en el presente documento
fármacos, para destacar su utilidad terapéutica para promover la
apoptosis uniéndose IAP. Sin embargo, otra realización de la
invención utiliza los compuestos como agentes de diagnóstico, para
la detección de IAP in vitro, in situ o in vivo
o para ensayos de unión a IAP. En esta realización, los compuestos
de la invención se marcan de manera detectable, por ejemplo, con
un fluoróforo tal como se describe en la solicitud internacional en
tramitación junto con la presente y de propiedad común número
PCT/US02/17342. Otra realización de la invención utiliza los
compuestos como agentes de direccionamiento, es decir, incorporando
en su estructura agentes de destrucción de células tumorales u
otros agentes terapéuticos o antitumorales, tales como
radionúclidos. Por consiguiente, el término "fármaco" tal como
se usa en el presente documento pretende referirse a todos los
compuestos de la invención farmacéuticamente/biológicamente activos
(es decir, de unión a IAP), para su uso como agentes terapéuticos
o de diagnóstico.
Tal como se usa en el presente documento,
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal,
ramificado o cíclico que tiene desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 10 átomos de carbono (y todas las combinaciones y
subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de
carbono en el mismo), prefiriéndose desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo incluyen,
pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo,
isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetilbutilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"halógeno" se refiere al resto Cl o F.
Tal como se usa en el presente documento,
"ciano" se refiere al resto:
Tal como se usa en el presente documento,
"arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o
bicíclico opcionalmente sustituido, que tiene desde aproximadamente
5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono (y todas las
combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números
específicos de átomos de carbono en el mismo), prefiriéndose desde
aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 carbonos. Los ejemplos
no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"aralquilo" se refiere a radicales alquilo que portan
sustituyentes arilo que tienen desde aproximadamente 6 hasta
aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y
subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de
carbono en el mismo), prefiriéndose desde aproximadamente 6 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos aralquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitativos
incluyen, por ejemplo, bencilo, naftilmetilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, que tiene uno o más anillos en sus estructuras que
tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 14 átomos de
carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos
y números específicos de átomos de carbono en el mismo),
prefiriéndose desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10
átomos de carbono. Las estructuras de anillos múltiples pueden ser
grupos de estructuras de anillo condensadas o con puentes incluyen,
pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclooctilo y adamantilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"cicloalquilalquilo" se refiere a radicales alquilo que portan
un sustituyente cicloalquilo y que tienen desde aproximadamente 4
hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las
combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos
de átomos de carbono en el mismo), prefiriéndose desde
aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "alcoxi" y "alcoxilo" se refieren a un grupo
alquil-O- opcionalmente sustituido en el que alquilo
es tal como se definió anteriormente. Los grupos alcoxi y alcoxilo
a modo de ejemplo incluyen metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, i-propoxilo,
a-butoxilo y heptoxilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"carboxilo" se refiere a un grupo -C(=O)OH.
Tal como se usa en el presente documento,
"alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
-C(-O)O-alquilo, en el que alquilo es tal
como se definió anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento,
"aroílo" se refiere a un grupo -C(=O)-arilo,
en el que arilo es tal como se definió anteriormente. Los grupos
aroílo a modo de ejemplo incluyen benzoílo y naftoílo.
Normalmente, los restos químicos sustituidos
incluyen uno o más sustituyentes que sustituyen a hidrógeno. Los
sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, halógeno
(por ejemplo, F, Cl), alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo,
hidroxilo (-OH), alcoxilo, ciano (-CN), carboxilo (-COOH),
-C(=O)O-alquilo, aminocarbonilo
(-C(=O)NH_{2}), aminocarbonilo
-N-sustituido (-C(=O)NHR''), CF_{3},
CF_{2}CF_{3}, y similares. En relación con los sustituyentes
mencionados anteriormente, cada resto R'' puede ser,
independientemente, cualquiera de H, alquilo, cicloalquilo, arilo o
aralquilo, por ejemplo.
Tal como se usa en el presente documento,
"L-aminoácido" se refiere a cualquiera de los
alfa-aminoácidos levógiros que se producen de
manera natural normalmente presentes en proteínas o los ésteres
alquílicos de esos alfa-aminoácidos. Los
alfa-aminoácidos incluyen glicina, alanina, valina,
leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano,
asparagina, glutamina, serina, treonina, ácido aspártico, ácido
glutámico, tirosina, cisteína, lisina, arginina e histidina.
Tal como se usa en el presente documento,
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de
los compuestos dados a conocer en los que se modifica el compuesto
original preparando sales de ácido o de base del mismo. Los
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se
limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos
tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos
tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas
convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto
original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o
inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas
convencionales incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos
tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico,
fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y
similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan
mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, disolviendo
las bases de amina libres con un exceso del ácido en alcohol acuoso
o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal
alcalino tal como un hidróxido, o con una amina.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición
en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro
caso. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables
solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
Se cree que los nombres y fórmulas químicos
usados en el presente documento reflejan de manera correcta y
precisa los compuestos químicos subyacentes. Sin embargo, la
naturaleza y el valor de la presente invención no dependen de la
exactitud teórica de estas fórmulas, en su totalidad o en parte.
Por tanto se entiende que las fórmulas usadas en el presente
documento, así como los nombres químicos atribuidos a los
compuestos indicados correspondientemente, no pretenden limitar la
invención de ningún modo, incluyendo restringirla a cualquier forma
tautomérica específica o a cualquier forma óptica específica; o
isómero geométrico, excepto cuando tal estereoquímica se defina
clara-
mente.
mente.
Los compuestos descritos en todo el presente
documento, pueden usarse o prepararse en formas alternas. Por
ejemplo, muchos compuestos que contienen amino pueden usarse o
prepararse como una sal de adición de ácido. A menudo tales sales
mejoran el aislamiento y las propiedades de manejo del compuesto.
Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, condiciones de reacción
y similares, los compuestos tal como se describen en el presente
documento pueden usarse o prepararse, por ejemplo, como sus sales
clorhidrato o tosilato.
Por consiguiente, en una realización, la
invención proporciona compuestos farmacéuticamente activos
novedosos de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-, y J es -CH- o
-N-, siempre que cuando J es -N-, X es -CH_{2}- o -NH-;
Y es H, metilo, etilo, n-propilo
o isopropilo;
R^{2} es:
R^{2a} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o
más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo, o
combinaciones de los mismos;
R^{2b} es H o alquilo;
M es:
Ar es:
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2};
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó
3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} o al menos dos de R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno
independientemente H, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{9} es diferente de isopropilo; y
siempre que cuando R^{1a} es H, X es -NH-, J
es -CH-, Y es H, metilo o isopropilo y, R^{2} es:
entonces
R^{1} es etenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula I, R^{1} es metilo, etilo o etenilo. Más preferiblemente,
R^{1} es metilo.
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula I, R^{1a} es H.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula I Y es H, metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo. Más preferiblemente Y es H, metilo o isopropilo.
Incluso más preferiblemente Y es metilo o isopropilo. Todavía más
preferiblemente Y es isopropilo.
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula I, Ar es:
En ciertas realizaciones más preferidas de los
compuestos de fórmula I, cuando Ar es:
uno de R^{3}, R^{4} y R^{5}
es -(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2}. Más
preferiblemente, cuando uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(-O)NH_{2}, p es
el número entero 0. Incluso más preferiblemente uno de uno de
R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo.
Más preferiblemente todavía, cuando uno de uno de R^{3}, R^{4}
y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
p es el número entero 0. Aún más preferiblemente, uno de R^{3},
R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH. Lo más
preferiblemente, cuando uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH, p es el
número entero
0.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula I, la suma de (n + p) es el número entero 2 ó 3. Más
preferiblemente es el número entero 2.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula I en la que R^{2} es
M es preferiblemente
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula I, Ar es:
En aún otras realizaciones de los compuestos de
fórmula I, R^{2} es:
Preferiblemente, R^{2a} es ciclohexilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o ciclohexilmetilo.
Alternativamente, R^{2a} es bencilo sustituido con uno o más
halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroilo, o
combinaciones de los mismos.
En otra realización, la invención proporciona
compuestos farmacéuticamente activos novedosos de fórmula IIa o
IIb:
en las
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
Q^{1} y Q^{3} son cada uno
independientemente -O-, -S- o -NH-;
Q^{2} es -CH- o -N-;
Q^{4} es -N-;
R^{2} es:
R^{2a} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o
más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo, o
combinaciones de los mismos;
R^{2b} es H o alquilo;
M es:
Ar es:
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2};
R^{10} es H o metilo,
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó
3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} o al menos dos de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{9} es diferente de isopropilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, R^{1} es metilo, etilo o etenilo. Más
preferiblemente, R^{1} es metilo.
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, R^{1a} es H.
En ciertas realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, Y es H, metilo o isopropilo. Más
preferiblemente, es isopropilo.
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones más preferidas de los
compuestos de fórmula IIa o IIb, cuando Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{3}, R^{4} y R^{5}
es -(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2}. Más
preferiblemente, cuando uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2}, p es
el número entero 0. Incluso más preferiblemente uno de uno de
R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo.
Más preferiblemente todavía, cuando uno de uno de R^{3}, R^{4}
y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo,
p es el número entero 0. Aún más preferiblemente, uno de R^{3},
R^{4} y R^{5} es -(CH_{2})-C(=O)OH. Lo
más preferiblemente, cuando uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})-C(=O)OH, p es el número entero
0.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, la suma de (n + p) es el número entero 2 ó 3.
Más preferiblemente es el número entero 2.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb en las que R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
M es preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otras realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, Ar es:
En aún otras realizaciones de los compuestos de
fórmula I, R^{2} es:
Preferiblemente, R^{2a} es ciclohexilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o ciclohexilmetilo.
Alternativamente, R^{2a} es bencilo sustituido con uno o más
halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo o
combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula IIa o IIb, R^{10} es H o metilo.
Preferiblemente, R^{10} es metilo.
Ciertos compuestos ácidos o básicos de la
presente invención pueden existir como zwitteriones. Se contempla
que todas las formas de los compuestos, incluyendo ácido libre,
base libre y zwitteriones, están dentro del alcance de la presente
invención. Se conoce bien en la técnica que los compuestos que
contienen tanto grupos amino como carboxilo a menudo existen en
equilibrio con sus formas zwitteriónicas. Por tanto, cualquiera de
los compuestos descritos en todo el presente documento que
contiene, por ejemplo, tanto grupos amino como carboxilo, incluyen
también referencia a sus zwitteriones correspondientes.
En cualquiera de las enseñanzas anteriores, un
compuesto de la invención puede ser o bien un compuesto de una de
las fórmulas descritas en el presente documento o bien un
estereoisómero, profármaco, forma de sal, hidrato, solvato, sal de
ácido hidratada, N-óxido o cristalina isomórfica farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Los compuestos empleados en los métodos de la
presente invención pueden prepararse de diversas maneras bien
conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos pueden
sintetizarse, por ejemplo, mediante los métodos descritos a
continuación o variaciones de los mismos tal como aprecia el
experto en la técnica. Se contempla que todos los procedimientos
dados a conocer en asociación con la presente invención se
contemplan se practican a cualquier escala, incluyendo escala de
miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o
industrial comercial.
Tal como se trató en detalle anteriormente, los
compuestos empleados en los presentes métodos pueden contener uno o
más átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica y pueden
aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Por tanto, se
pretenden todas las formas racémicas, diastereoméricas, quirales y
todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos
que se indique específicamente la forma isomérica o estereoquímica
específica. Se conoce bien en la técnica cómo preparar y aislar
tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, pueden separarse
mezclas de estereoisómeros mediante técnicas convencionales que
incluyen, pero sin limitarse a, resolución de formas racémicas,
cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sal
preferencial, recristalización y similares, o mediante síntesis
quiral o bien a partir de materiales de partida quirales o bien
mediante síntesis deliberada de centros quirales diana.
Tal como se entenderá fácilmente, los grupos
funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el
transcurso de la síntesis. Se conocen los grupos protectores
per se como grupos funcionales químicos que pueden agregarse
de manera selectiva a y eliminarse de funcionalidades, tales como
grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes
en un compuesto químico para proporcionar tal funcionalidad inerte
a las condiciones de reacción química a las que se expone el
compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede
emplearse con la presente invención. Los grupos protectores
preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo y el grupo
terc-butiloxicarbonilo. Otros grupos protectores
preferidos que pueden emplearse según la presente invención pueden
describirse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in
Organic Synthesis 2ª Ed., Wiley & Sons, 1991.
La capacidad de los compuestos de la invención
para unirse a IAP se mide normalmente mediante un ensayo de
desplazamiento in vitro que utiliza el dominio de unión BIR3
y un análogo de tetrapéptido de Smac marcado, tal como colorante
AVPC-badan. Composiciones y métodos para realizar un
ensayo de este tipo se describen en la solicitud internacional en
tramitación junto con la presente y de propiedad común número
PCT/US02/17342. En resumen, se coloca una proteína que comprende el
dominio BIR3 de un IAP en un medio de ensayo que comprende un
tampón adecuado. Preferiblemente, ésta es una proteína recombinante
que comprende el dominio BIR3, pero también puede usarse una
proteína de IAP completa. Se añade una alícuota del colorante AVP a
la mezcla de reacción, en presencia del compuesto de prueba. Los
controles comprenden el BIR3 y el colorante en ausencia del
compuesto de prueba y, opcionalmente, BIR3 y el colorante en
presencia del tetrapéptido que se produce de manera natural, AVPI.
Se mide la fluorescencia de la mezcla de reacción a una longitud de
onda de excitación y emisión seleccionada, por ejemplo, 387 nm de
excitación, 545 nm de emisión. Alternativamente, se mide un
espectro de emisión a la longitud de onda de excitación
seleccionada. En un tipo de medición, se añade el compuesto de
prueba y se mide un espectro de emisión mediante barrido desde, por
ejemplo, 460-480 nm. En otro tipo de medición, se
mide la intensidad de emisión a una longitud de onda particular,
por ejemplo, 470 nm. El espectro de emisión del colorante unido a
BIR3 es claramente diferente del espectro del colorante en
disolución. Por tanto, la afinidad de unión del compuesto de prueba
puede calcularse como una función de su capacidad para desplazar el
colorante del dominio BIR3.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
describir la invención en mayor detalle. Pretenden ilustrar la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(4-Bromo-butil)-benceno
(50 a) (PAA 2-68). Se añadió tribromuro de
fósforo (1,10 ml, 11,2 mmol) gota a gota a
(4-hidroxi-butil)-benceno
(5,04 g, 33,5 mmol) y se agitó durante 1 h bajo argón a 23ºC.
Entonces se calentó el matraz hasta 100ºC mediante un baño de
aceite de silicona y se dejó agitar durante 4 h. Se enfrió la
mezcla de reacción, se extinguió con varios ml de H_{2}O fría, se
diluyó con éter, se lavó con salmuera (2x20 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío dando 6,32 g (88%) de
aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,18-7,33 (m, 5H), 3,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,76-1,96 (m, 4H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 147,8, 128,4, 125,8, 35,0, 33,7,
32,2, 29,8.
(5-Bromo-pentil)-benceno
(50 b) (PAA 67). Se añadió tribromuro de fósforo (0,47 ml, 5,0
mmol) gota a gota a
(5-hidroxi-pentil)-benceno
(1,98 g, 12,0 mmol) y se agitó durante 1 h bajo argón a 23ºC.
Entonces se calentó el matraz hasta 100ºC mediante un baño de
aceite de silicona y se dejó agitar durante 4 h. Se enfrió la
mezcla de reacción, se extinguió con varios ml de H_{2}O fría, se
diluyó con éter, se lavó con salmuera (2x20 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío dando 2,48 g (91%) de
aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,18-7,33 (m, 5H), 3,45 (dt, J = 1,8, 6,9 Hz, 2H),
2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (d quintetes, J = 1,84, 7,2 Hz, 2H),
1,71 (d quintetes, J = 1,84, 7,2 Hz, 2H),
1,49-1,59(m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3},
75 MHz) \delta 142,2, 128,3, 128,2, 125,7, 35,7, 33,7, 32,6,
30,6, 27,8.
Bromuro de
fenilmetil-trifenilfosfonio (51 a) (PAA 59). Se
añadió trifenilfosfina (2,364 g, 9,00 mmol) a bromuro de bencilo
(1,348 g, 8,00 mmol) en 35 ml de tolueno en un matraz de fondo
redondo de 100 ml. Se calentó la mezcla a reflujo bajo argón y se
agitó durante 24 h, entonces se concentró a vacío. Se trituró el
sólido amorfo blanco resultante con éter (3x20 ml) proporcionando
3,268 g (94%) de polvo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,58-7,78 (m, 15 H),
7,10-7,26 (m, 5H), 5,34-5,42 (m,
2H).
Bromuro de
(2-fenil-etil)-trifenilfosfonio
(51 b) (PAA 62). Se añadió trifenilfosfina (2,364 g, 9,00 mmol)
a
(2-bromo-etil)-benceno
(1,496 g, 8,00 mmol) en 35 ml de tolueno en un matraz de fondo
redondo de 100 ml. Se calentó la mezcla a reflujo bajo argón y se
agitó durante 48 h, entonces se concentró a vacío dando un aceite
amarillo espeso. Se disolvió el aceite en EtOH en ebullición bajo
argón. Se añadió benceno hasta que se separó un aceite de la
disolución. Se calentó la disolución a vacío eliminando todo el
disolvente y proporcionando 3,6 g (100%) de espuma blanca. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,67-7,91 (m, 15
H), 7,17-7,32 (m, 5H), 4,25 (dt, J = 12,6, 7,8 Hz,
2H), 3,08 (dt, J = 12,9, 7,8 Hz, 2H).
Bromuro de
(3-fenil-propil) -trifenilfosfonio
(51 c) (PAA 61). Se añadió trifenilfosfina (2,364 g, 9,00 mmol)
a
(3-bromo-propil)-benceno
(1,552 g, 8,00 mmol) en 35 ml de tolueno en un matraz de fondo
redondo de 100 ml. Se calentó la mezcla a reflujo bajo argón y se
agitó durante 48 h, entonces se concentró a vacío. Se trituró el
sólido amorfo blanco resultante con éter (3x20 ml) proporcionando
1,984 g (55%) de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,66-7,83 (m, 15H),
7,19-7,27 (m, 5H), 3,92-4,02 (m,
2H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-2,00 (m,
2H).
Bromuro de
(4-fenil-butil)-trifenilfosfonio
(51 d) (PAA 71). Se añadió trifenilfosfina (3,932 g, 15,0 mmol)
a 50 a (3,070 g, 14,4 mmol) en 35 ml de tolueno en un matraz de
fondo redondo de 100 ml. Se calentó la mezcla a reflujo bajo argón
y se agitó durante 65 h, entonces se concentró a vacío dando un
aceite amarillo espeso. Se disolvió el aceite en EtOH en ebullición
bajo argón. Se añadió benceno hasta que se separó un aceite de la
disolución. Se calentó la disolución a vacío eliminando todo el
disolvente y proporcionando 6,59 g (96%) de espuma blanca. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,64-7,84 (m,
5H), 7,09-7,20 (m, 5H), 3,81-3,90
(m, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 (quintete, 7,2 Hz, 2H),
1,58-1,67 (m, 2H).
Bromuro de
(5-fenil-fenil)-trifenilfosfonio
(51 e) (PAA 70). Se añadió trifenilfosfina (2,620 g, 10,0 mmol)
a 50 b (1,971 g, 8,70 mmol) en 35 ml de tolueno en un matraz de
fondo redondo de 100 ml. Se calentó la mezcla a reflujo bajo argón
y se agitó 65 h, entonces se concentró a vacío dando un aceite
amarillo espeso. Se disolvió el aceite en EtOH en ebullición bajo
argón. Se añadió benceno hasta que se separó un aceite de la
disolución. Se calentó la disolución a vacío eliminando todo el
disolvente y proporcionando 3,99 g (94%) de espuma blanca. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,61-7,79 (m,
5H), 7,04-7,29 (m, 5H), 3,63-3,71
(m, 2H), 2,49 (m, 7,2 Hz, 2H, 1,52-1,63 (m,
5H).
(S)-2-Estiril-N-Boc-pirrolidina
(45 a) (PAA 2-18). Se añadió
n-BuLi (0,730 ml, 1,05 mmol) gota a gota mediante
jeringuilla a lo largo de 10 minutos a 51 a (0,442 g, 1,021 mmol)
en 20 ml de THF bajo argón a -78ºC. Se agitó la mezcla en frío
durante 1 h, entonces se calentó hasta 23ºC a lo largo de un
periodo de 30 minutos. Inmediatamente se enfrió la mezcla de nuevo
hasta -78ºC y se añadió
Boc-L-prolinal (0,200 ml, 1,035
mmol) en 20 ml de THF gota a gota mediante cánula a lo largo de 5
minutos. Se dejó agitar la reacción en frío durante 1 h, entonces
durante 24 h adicionales a 23ºC. Se extinguió la reacción con
varios ml de agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera (2x25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1)
proporcionó 242 mg (73%) de sólido amarillo claro. R_{f}: 0,51
(hexanos/EtOAc 5:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,22-7,37 (m, 5H), 6,38-6,43 (m,
1H), 5,59-6,12 (m, 1H), 4,40-4,74
(m, 1H), 3,47 (s a, 1H), 1,80-2,20 (m, 4H), 1,43
(s, 9H).
(S)-2-(3-Fenil-propenil)-N-Boc-pirrolidina
(45 b) (PAA 2-19). se añadió
n-BuLi (1,2 ml, 1,9 mmol) gota a gota mediante
jeringuilla a lo largo de 10 minutos a 51 b (0,769 g, 1,72 mmol) en
20 ml de THF bajo argón a -78ºC. Se agitó la mezcla en frío durante
1 h, entonces se calentó hasta 23ºC a lo largo de un periodo de 30
minutos. Inmediatamente se enfrió la mezcla de nuevo hasta -78ºC y
se añadió Boc-L-prolinal (0,325 ml,
1,72 mmol) en 20 ml de THF gota a gota mediante cánula a lo largo
de 5 minutos. Se dejó agitar la reacción en frío durante 1 h,
entonces durante 24 h adicionales a 23ºC. Se extinguió la reacción
con varios ml de agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera (2x25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1)
proporcionó 330 mg (67%) de aceite amarillo claro. R_{f}: 0,78
(hexanos/EtOAc 3:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,32 (m, 5H), 5,43-5,59 (m,
2H), 4,65 (s a, 1H), 3,38-3,57 (m, 4H),
2,08-2,14 (m, 1H), 1,79-1,96 (m,
2H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
(S)-2-(4-Fenil-but-1-enil)-N-Boc-pirrolidina
(45 c) (PAA 82). Se añadió n-BuLi (0,730 ml,
1,05 mmol) gota a gota mediante jeringuilla a lo largo de 10
minutos a 51 c (0,478 g, 1,04 mmol) en 20 ml de THF bajo argón a
-78ºC. Se agitó la mezcla en frío durante 1 h, entonces se calentó
hasta 23ºC a lo largo de un periodo de 30 minutos. Inmediatamente
se enfrió la mezcla de nuevo hasta -78ºC y se añadió
Boc-L-prolinal (0,200 ml, 1,04
mmol) en 20 ml de THF gota a gota mediante cánula a lo largo de 5
minutos. Se dejó agitar la reacción en frío durante 1 h, entonces
durante 24 h adicionales a 23ºC. Se extinguió la reacción con
varios ml de agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera (2x25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1)
proporcionó 230 mg (73%) aceite amarillo claro. R_{f}: 0,82 (4:1
hexanos/EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,31 (m, 5H), 5,30-5,39 (m,
2H), 4,43 (s a, 1H), 3,36-3,40 (m, 4H),
2,31-2,82 (m, 4H), 1,72-1,95 (m,
2H), 1,47 (s, 9H).
(S)-2-(5-Fenil-pent-1-enil)-N-Boc-pirrolidina
(45 d) (PAA 82). Se añadió n-BuLi (0,900 ml,
1,29 mmol) gota a gota mediante jeringuilla a lo largo de 10
minutos a 51 d (0,620 g, 1,29 mmol) en 20 ml de THF bajo argón a
-78ºC. Se agitó la mezcla en frío durante 1 h, entonces se calentó
hasta 23ºC a lo largo de un periodo de 30 minutos. Inmediatamente
se enfrió la mezcla de nuevo hasta -78ºC y se añadió
Boc-L-prolinal (0,250 ml, 1,29
mmol) en 20 ml de THF gota a gota mediante cánula a lo largo de 5
minutos. Se dejó agitar la reacción en frío durante 1 h, entonces
durante 24 h adicionales a 23ºC. Se extinguió la reacción con
varios ml de agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera (2x25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1)
proporcionó 232 mg (60%) aceite amarillo claro. R_{f}: 0,55
(hexanos/EtOAc 5:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,18-7,31 (m, 5H), 5,36-5,38 (m,
2H), 4,47 (s a, 1H), 3,40 (s a, 1H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
1,61-2,20 (m, 8H), 1,47 (s, 9H).
(S)-2-(6-Fenil-hex-1-enil)-N-Boc-pirrolidina
(45 e) (PAA 81). Se añadió n-BuLi (0,900 ml,
1,29 mmol) gota a gota mediante jeringuilla a lo largo de 10
minutos a 51 d (0,620 g, 1,29 mmol) en 20 ml de THF bajo argón a
-78ºC. Se agitó la mezcla en frío durante 1 h, entonces se calentó
hasta 23ºC a lo largo de un periodo de 30 minutos. Inmediatamente se
enfrió la mezcla de nuevo hasta -78ºC y se añadió
Boc-L-prolinal (0,250 ml, 1,29
mmol) en 20 ml de THF gota a gota mediante cánula a lo largo de 5
minutos. Se dejó agitar la reacción en frío durante 1 h, entonces
durante 24 h adicionales a 23ºC. Se extinguió la reacción con
varios ml de agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera (2x25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1)
proporcionó 280 mg (69%) aceite amarillo claro. R_{f}: 0,64
(hexanos/EtOAc 5:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,32 (m, 5H), 5,29-5,34 (m,
2H), 4,49 (s a, 1H), 3,38-3,42 (m, 2H), 2,63 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 1,38-2,11 (m, 10H), 1,44 (s, 9H).
(S)-2-Fenetil-N-Boc-pirrolidina
(44 a) (PAA 2-28). Se cargó un matraz de fondo
redondo de 10 ml equipado con una llave de tres vías y un balón con
160 mg de Pd al 10%-C. Se vació el matraz y se llenó con gas
hidrógeno 10 veces. Se añadió EtOH (5 ml) mediante jeringuilla y se
agitó durante varios minutos. Se añadió el alqueno 45 a (260 mg,)
en 2 ml de EtOH mediante jeringuilla y se agitó durante 24 h. Se
añadió gas hidrógeno a medida que se desinflaba el balón. Tras
completarse la reacción se separó el catalizador mediante
filtración. Se concentró el producto a vacío proporcionando 251 mg
(97%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,19-7,30 (m, 5H), 3,76-3,88 (m a,
1H), 3,34-3,43 (m a, 2H), 2,59-2,62
(m, 2H), 1,62-2,16 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).
\newpage
(S)-3-Fenpropil-N-Boc-pirrolidina
(44 b) (PAA 2-29). Se cargó un matraz de fondo
redondo de 10 ml equipado con una llave de tres vías y un balón con
157 mg de Pd al 10%-C. Se vació el matraz y se llenó con gas
hidrógeno 10 veces. Se añadió EtOH (5 ml) mediante jeringuilla y se
agitó durante varios minutos. Se añadió el alqueno 45 b (145 mg,)
en 2 ml de EtOH mediante jeringuilla y se agitó durante 24 h. Se
añadió gas hidrógeno a medida que se desinflaba el balón. Tras
completarse la reacción se separó el catalizador mediante
filtración. Se concentró el producto a vacío proporcionando 149 mg
(100%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,16-7,30 (m, 5H),
3,71-3,83 (m a, 1H), 3,30-3,39 (m a,
2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,90 (m, 5H),
1,46 (s, 9H), 1,29-1,42 (m, 3H).
(S)-4-Fenbutil-N-Boc-pirrolidina
(44 c) (PAA 2-160). Se cargó un matraz de fondo
redondo de 50 ml equipado con una llave de tres vías y un balón con
400 mg de Pd al 10%-C. Se vació el matraz y se llenó con gas
hidrógeno 10 veces. Se añadió MeOH (30 ml) mediante jeringuilla y
se agitó durante varios minutos. Se añadió el alqueno 45 c (405
mg,) en 5 ml de EtOH mediante jeringuilla y se agitó durante 2 h.
Se añadió gas hidrógeno a medida que se desinflaba el balón. Tras
completarse la reacción se separó el catalizador mediante
filtración. Se concentró el producto a vacío proporcionando 376 mg
(93%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,15-7,31 (m, 5H), 3,70-3,76 (m a,
1H), 3,26-3,41 (m, 2H), 2,58-2,64
(m, 2H), 1,59-1,93 (m, 7H), 1,49 (s, 9H),
1,30-1,35 (m, 3H).
(S)-5-Fenpentil-N-Boc-pirrolidina
(44 d) (PAA 2-27). Se cargó un matraz de fondo
redondo de 10 ml equipado con una llave de tres vías y un balón con
100 mg de Pd al 10%-C. Se vació el matraz y se llenó con gas
hidrógeno 10 veces. Se añadió EtOH (3 ml) mediante jeringuilla y se
agitó durante varios minutos. Se añadió el alqueno 45 d (100 mg,)
en 2 ml de EtOH mediante jeringuilla y se agitó durante 24 h. Se
añadió gas hidrógeno a medida que se desinflaba el balón. Tras
completarse la reacción se separó el catalizador mediante
filtración. Se concentró el producto a vacío proporcionando 93,7 mg
(94%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,31 (m, 5H), 3,70-3,76 (m a,
1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 2,61 (7, J = 8,0 Hz, 2H),
1,73-1,90 (m, 3H), 1,59-1,65 (m,
3H), 1,47 (s, 9H), 1,29-1,40 (m, 6H).
(S)-6-Fenhexil-N-Boc-pirrolidina
(44 e) (PAA 2-27). Se cargó un matraz de fondo
redondo de 10 ml equipado con una llave de tres vías y un balón con
151 mg de Pd al 10%-C. Se vació el matraz y se llenó con gas
hidrógeno 10 veces. Se añadió EtOH (3 ml) mediante jeringuilla y se
agitó durante varios minutos. Se añadió el alqueno 45 e (301 mg,)
en 2 ml de EtOH mediante jeringuilla y se agitó durante 24 h. Se
añadió gas hidrógeno a medida que se desinflaba el balón. Tras
completarse la reacción se separó el catalizador mediante
filtración. Se concentró el producto a vacío proporcionando 285 mg
(95%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,30 (m, 5H), 3,69-3,76 (m a,
1H), 3,30-3,39 (m, 2H), 2,61 (7, J = 7,6 Hz, 2H),
1,73-1,90 (m, 3H), 1,62-1,64 (m,
3H), 1,47 (s, 9H), 1,28-1,43 (m, 8H).
Boc-Ala-Val-OMe
(53) (PAA 2-7). Se añadió EDC (1,521 g, 7,93
mmol) a Boc-Ala (1,500 g, 7,93 mmol) en 25 ml de
cloroformo a 0ºC y se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos. Se
combinaron éster metílico de valina (1,329 g, 7,93 mmol),
trietilamina (1,11 ml, 7,93 mmol) y 25 ml de cloroformo en un
matraz de 50 ml separado y se agitó. Se transfirió esta mezcla a la
disolución de Boc-alanina activada y se agitó a 0ºC
durante 3 h. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de
reacción durante 27 h adicionales. Se añadieron tres gotas de ácido
acético y se continuó la agitación durante 15 minutos. Se concentró
la mezcla a vacío y entonces se volvió a disolver en EtOAc (50 ml).
Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} al 10% (2x25 ml), HCl 1 N
(2x25 ml), agua (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío dando 1,848 g (81%) de producto. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,68 (d a, J = 5,4 Hz, 1H), 4,99 (s
a, 1H), 4,53 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H), 4,19 (t a, J = 7,5 Hz, 1H),
3,74 (s, 3H), 2,18 (septete, J = 6,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,93
(d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Boc-Ala-Val-OH
(54) (PAA 2-32). Se agitó
Boc-Ala-Val-OMe 53
(1,750 g, 5,79 mmol) en 40 ml de acetona. Se añadió disolución de
NaOH (8,7 ml de disolución acuosa 2,0 M) y se agitó durante 2 h a
23ºC. Se separó la acetona a presión reducida y se diluyó la
disolución resultante con EtOAc (20 ml). Se lavó la fracción
orgánica con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío proporcionando 1,561 g (99%) de producto. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 12,28 (s a, 1H), 7,69 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz,
1H), 4,04 (quintete, J = 7,2 Hz, 1H), 3,35 (s a, 2H), 2,04 (octete,
J = 6,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J
= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 172,9,
155,1, 78,1, 56,8, 30,2, 28,2, 19,0, 18,0, 17,8.
Boc-L-Prolinal
(38) (PAA 2-226). Se combinó
Boc-L-prolina (20,0 g, 92,9 mmol)
con 200 ml de THF en un matraz de 500 ml equipado con un
condensador de reflujo. Se añadió complejo de
borano-sulfuro de metilo (70 ml, 140 mmol) a lo
largo de un periodo de 30 minutos a 0ºC bajo argón. Cuando cesó el
desprendimiento de gas se calentó el matraz a reflujo mediante baño
de aceite de silicona y se agitó durante 1 h. Se enfrió la reacción
hasta 23ºC y se extinguió lentamente con MeOH. Se añadieron 100 ml
adicionales de MeOH y entonces se concentró a vacío. Se volvió a
disolver la mezcla de reacción y se concentró con 200 ml de MeOH y
entonces 2x100 ml de tolueno. Se concentró la muestra en la bomba
de vacío durante la noche proporcionando 18,78 g de producto de
alcohol sólido blanco. Se disolvió este material en 200 ml de
diclorometano y se agitó bajo argón. Se añadieron PCC (28 g, 141
mmol) seguido de tamices moleculares de 4 \ring{A} (35 g) y 1 ml
de AcOH a la mezcla a 0ºC. Se dejó agitar la mezcla de reacción
durante 2,5 h a 23ºC. Se llenó el matraz con éter entonces se
filtró sobre un lecho pequeño de gel de sílice. La cromatografía en
gel de sílice proporcionó 13,1 g (70% en dos etapas) de aceite
incoloro. R_{f}: 0,39 (hexanos/EtOAc 5:1). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,46-9,56 (m, 1H),
4,03-4,21 (m, 1H), 3,43-3,58 (m,
2H), 1,87-2,14 (m, 4H), 1,43-1,48
(m, 9H).
(S)-2-(1-Hidroxi-4-fenil-butil)-N-Boc-pirrolidina
(57 y 58) (PAA 2-138). Se agitaron virutas de
Mg (1,6 g, 67 mmol) bajo argón en 34 ml de éter. Se añadió
(3-bromopropil)-benceno (8 ml, 52
mmol) en 10 ml de éter lentamente para minimizar la ebullición del
disolvente. Tras 1 h, se transfirió la disolución de Grignard
resultante separándola del magnesio en exceso mediante cánula y se
almacenó bajo argón. Se cargó un matraz con 16 ml de disolución de
Grignard 1,25 M y se enfrió hasta 0ºC bajo argón. Se transfirió
prolinal (1,529 g, 7,7 mmol) en 10 ml de éter gota a gota al matraz
mediante jeringuilla en el plazo de 10 min. Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 h, entonces se retiró el baño de hielo y se
agitó la mezcla durante 3 h adicionales. Se extinguió la reacción
lentamente con varios ml de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con 50
ml de éter, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío.
La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1) permitió la
separación de los diastereómeros, 0,98 g de aceite y 0,63 g de
sólido (rendimiento global del 67%). R_{f}: 0,32 (hexanos/EtOAc
5:1). 1H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta; ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 142,4, 128,4, 128,2, 125,6, 80,4,
75,2, 62,6, 47,1, 35,8, 34,2, 28,5, 28,4, 26,7, 24,0. R_{f}: 0,28
(hexanos/EtOAc 5: 1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta;
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 124,4, 128,4, 128,2,
125,6, 79,8, 73,0, 62,8, 47,9, 35,8, 34,2, 32,0, 28,5, 28,4, 27,8,
24,2.
(S)-2-(4-Fenil-butiril)-N-Boc-pirrolidina
(59) (PAA 2-245). Se agitó una mezcla de los
alcoholes 57 y 58 (0,77 g, 2,4 mmol) en 25 ml de diclorometano y se
agitó bajo argón. Se añadieron PCC (0,8 g, 3,6 mmol) seguido de
tamices moleculares de 4 A (0,8 g) y varias gotas de AcOH a la
mezcla a 0ºC. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 48 h a
23ºC. Se llenó el matraz con éter, entonces se filtró sobre un
lecho pequeño de gel de sílice y se concentró. Se agitó el aceite
resultante en bisulfito de sodio saturado durante 1 h. Se extrajo
el producto con diclorometano y se concentró a vacío proporcionando
588 mg (77%) de sólido blanco, de olor desagradable. R_{f}: 0,32
(hexanos/EtOAc 5:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,17-7,30 (m, 5H), 4,33 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz) + 4,21
(dd, J = 5,2, 8,8 Hz) 1H, 3,40-3,55 (m, 2H),
2,60-2,66 (m, 2H), 2,39-2,53 (m,
2H), 2,06-2,18 (m, 1H), 1,93 (quintete, J = 7,2 Hz,
1H), 1,74-1,86 (m, 3H), 1,532 + 1,37 (s, 9H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 209,9, 154,5, 153,8,
141,6, 141,3, 128,4, 128,3, 128,2, 125,9, 125,8, 80,0, 79,7,
65,1, 64,6, 46,8, 46,6, 38,4, 37,5, 35,0, 29,9, 28,8, 28,4, 28,2,
24,6, 24,6, 24,3, 23,6.
(S)-2-(4-Fenil-butiril)-Boc-Val-pirrolidina
(60) (PAA 2-211). Se agitó la cetona 59 en
TFA/diclorometano 50:50 durante 2 horas. Tras la eliminación del
disolvente, se combinó la sal de amina de TFA resultante (0,784
mmol) con Boc-Val-OH (170 mg, 0,784
mmol), NEt_{3} (0,330 ml, 2,35 mmol), BOP-Cl (300
mg, 1,18 mmol) en 15 ml de diclorometano a 0ºC bajo argón. Se dejó
agitar la mezcla de reacción durante 24 h, entonces se lavó con HCl
1 N (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (20 ml). Se
secó la fracción orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/éter 50:50)
proporcionó 226 mg (71%) de aceite incoloro. R_{f}: 0,32
(hexanos/éter 50:50). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,13-7,27 (m, 5H), 5,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,55
(dd, J = 6,0, 8,4 Hz) 1H, 4,25 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H),
3,71-3,77 (m, 1H), 2,39-2,62 (m,
4H), 1,89-2,12 (m, 6H), 1,71 (septete, J = 6,6 Hz,
1H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz,
3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 208,0, 170,7,
156,7, 141,4, 128,3, 128,2, 125,7, 64,2, 56,5, 47,2, 39,3, 34,8,
31,1, 28,1, 27,9, 24,8, 24,6, 19,2, 17,2.
3-p-Tolil-propionaldehído
(63 a) (PAA 2-259). Se cargó un matraz con
p-yodotolueno (2,18 g, 10. mmol), alcohol alílico
(1,0 ml, 15 mmol), bicarbonato de sodio (1,68 g, 20 mmol), cloruro
de tetrabutilamonio (2,78 g, 10,0 mmol), acetato de paladio (45 mg,
2% en moles) y 10 ml de DMF. Se agitó la mezcla bajo argón a 40ºC
durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con éter y
se filtró sobre Celite. La cromatografía en gel de sílice
(hexanos/EtOAc 5:1) proporcionó g (%) de aceite amarillo. R_{f}:
0,47 (hexanos/éter 3:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
3-Naftalen-2-il-propionaldehído
(63 b) (PAA 2-260). Se cargó un matraz con
2-yodo-naftaleno (2,095 g, 8,25
mmol), alcohol alílico (0,83 ml, 12,38 mmol), bicarbonato de sodio
(1,39 g, 16,5 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (8,25 mmol),
acetato de paladio (37 mg, 2% en moles) y 10 ml de DMF. Se agitó la
mezcla bajo argón a 40ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla de
reacción, se diluyó con éter y se filtró sobre Celite. La
cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1) proporcionó 1,23
g (67%) de aceite amarillo. R_{f}: 0,40 (hexanos/éter 3: 1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,87 (t, J = 1,2 Hz,
1H). 7,80-7,85 (m, 3H), 7,65 (s, 1H),
7,46-7,50 (m, 2H), 7,35 (dd, 1,8, 8,7 Hz, 1H), 3,14
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 (ddt, 0,6, 1,2, 7,5 Hz, 2H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}. 75 MHz) \delta 201,4, 137,8, 133,5, 132,1, 128,2,
127,6, 127,4, 126,9, 126,4, 126,1, 125,4, 45,1, 28,2.
Éster etílico del ácido
4-(3-oxo-propil)-benzoico
(63 c) (PAA 2-264). Se cargó un matraz con
éster etílico del ácido p-yodobenzoico (2,78 g,
10,0 mmol), alcohol alílico (1,0 ml, 15. mmol), bicarbonato de
sodio (1,68 g, 20 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (2,78 g, 10,0
mmol), acetato de paladio (37 mg, 2% en moles) y 10 ml de DMF. Se
agitó la mezcla bajo argón a 40ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla
de reacción, se diluyó con éter y se filtró sobre Celite. La
cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1) proporcionó 1,27
g (61%) de aceite amarillo. R_{f}: 0,33 (hexanos/éter 5:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)) \delta 9,83 (t, J = 0,9 Hz,
1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, 8,4 Hz, 2H), 4,37
(cuartete, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 1,39 (t, 7,2 Hz, 3H).
3-Naftalen-2-il-propanol
(64 b) (PAA 2-266). Se añadió borohidruro de
sodio (53 mg, 1,36 mmol) a 63 b en 10 ml de EtOH bajo argón. Se
dejó agitar la mezcla durante 10 h a 23ºC. Se extinguió la reacción
con ácido acético diluido. Se diluyó la mezcla de reacción con
EtOAc, se lavó con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró a vacío proporcionando 470 mg (94%) de sólido marrón
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,78-7,83 (m, 3H), 7,65 (d, 8,4 Hz, 2H),
7,43-7,47 (m, 2H), 7,35-7,37 (m,
1H), 3,74-3,90 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
2,00 (quintete, J = 6,9 Hz, 2H).
Éster etílico del ácido
4-(3-hidroxi-propil)-benzoico
(64 c) (PAA 2-267). Se añadió borohidruro de
sodio (47 mg, 1,21 mmol) a 63 c (500 mg, 2,42 mmol) en 10 ml de
EtOH bajo argón. Se dejó agitar la mezcla durante 10 h a 23ºC. Se
extinguió la reacción con ácido acético diluido. Se diluyó la
mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con agua (2x20 ml), se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando 422 mg
(85%) de aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 4,36
(cuartete, J = 6,9 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75
(quintete, J = 6,9 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,93 (quintete, J = 6,9
Hz, 2H), 1,39 (t, 6,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-bromo-propil)naftaleno
(65 b) (PAA 2-271). Se añadió PBr_{3} (60
\mul, 0,53 mmol) mediante jeringuilla a 64 b (246 mg, 1,32 mmol)
en 1 ml de tolueno bajo argón a 0ºC. Se agitó la mezcla durante la
noche, entonces se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la
mezcla, se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 7,81-7,86 (m, 3H), 7,68 (d, 8,4
Hz, 2H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,4
Hz, 1H), 3,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29
(quintete, J = 6,6 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz)
\delta 137,9, 133,5, 132,1, 128,1, 127,1, 126,7, 126,0, 125,3,
34,1, 34,0, 33,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido
4-(3-bromo-propil)-benzoico
(65 c) (PAA 2-272). Se añadió PBr_{3} (40
\mul, 0,34 mmol) mediante jeringuilla a 64 b (175 mg, 0,84 mmol)
en 1 ml de tolueno bajo argón a 0ºC. Se agitó la mezcla durante la
noche, entonces se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la
mezcla, se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,29-7,31 (m, 2H), 4,40 (cuartete, J = 6,9 Hz, 2H),
3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (quintete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21
(quintete, J = 6,6 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 166,5, 145,8, 129,8, 128,5, 128,4,
60,8, 33,9, 33,7, 32,7, 14,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1 eq. de éster de
Boc-Ala-succinimida (2) a una
disolución helada de DIPEA (2 eq.) y clorhidrato del éster
H-Ser-metílico (R=H) o clorhidrato
del éster H-Thr-metílico (R=CH3) (1)
en THF seco bajo argón. Se dejó calentar la disolución hasta TA y
se agitó durante la noche (Rocchi, R. et al. (1987) Int. J.
Peptide Protein Res. 30, 240-256). Se separó el THF
a vacío, se llevó la resina a acetato de etilo y se lavó tres
veces, cada una con bicarbonato de sodio saturado, ácido cítrico al
5% y cloruro de sodio saturado. Se secó la disolución con sulfato
de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío dejando un sólido
blanco. Un único punto en CCF (MeOH/CHCl_{3} 1:10). No fue
necesaria ninguna purificación. Rendimiento del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,05 eq. de reactivo de Burgess en
una porción a una disolución con agitación de 3 en THF seco y
entonces se calentó la disolución resultante a 70ºC durante 12 h
bajo una atmósfera de argón (Mink et al., (1998) Tetrahedron
Lett. 39, 5709-5712). Se desarrolló la reacción tal
como se describió en I anteriormente. Se purificó el producto
mediante una columna de gel de sílice en acetato de etilo/hexanos
70/30. Rendimiento del 25%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de 4 en
CH_{2}Cl_{2} hasta 0ºC y se añadieron 1,1 eq. de DBU. Se
introdujeron 1,1 eq. de bromotriclorometano gota a gota mediante
jeringuilla a lo largo de 10 min. Se agitó la reacción bajo argón
hasta que se completó (8 h). Se purificó el producto mediante una
columna de gel de sílice en acetato de etilo del 30 al 50% en
hexano. Rendimiento del 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2,3 eq. de LiOH monohidratado a una
disolución con agitación 5 en McOH:H_{2}O (3:1) a 0ºC. Se agitó
la disolución con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente,
hasta que se completó la reacción (monitorizado mediante CCF en
MeOH/CHCl_{3} 1:10) (Aquilar, E. y Meyers, A. (1994) Tetrahedron
Lett. 35, 2472-2480).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó Pro-AA (en el que
AA es fenilalanina, isoleucina, tirosina o triptófano) tal como en
I y se usó AA-NH_{2} o AA-OMe
para proporcionar la amida, el éster metílico o el ácido libre,
respectivamente, se disolvieron 1,1 eq. de Pro-Phe
y 3 eq. de DIPEA en THF seco y se añadieron a una disolución de 6 y
1,4 eq. de BOP-Cl a 0ºC
(Palomo-Coll, A.L. y
Diago-Meseguer, J. (1980) Synthesis. 7,
547-551). Se agitó la reacción durante
12-14 h bajo Ar. Se eliminó el grupo Boc mediante
TFA. Entonces, se desprotegió el Phe-OMe tal como en
IV. Se purificaron el éster metílico, la amida y el ácido libre
mediante HPLC y se caracterizaron mediante espectrometría de masas
y ^{1}H RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acoplamiento entre el análogo de
oxazol y los análogos de Pro-Phe se llevó a cabo
tal como en V anteriormente. Se purificaron los compuestos mediante
HPLC y se caracterizaron mediante espectrometría de masas y ^{1}H
RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Materiales. A menos que se indique lo
contrario, los materiales se adquirieron de Aldrich Chemical Co.
(Milwaukee, WI) o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) y se usaron sin
purificación adicional. Todos los derivados de fenilalanina no
naturales se adquirieron de Advanced ChemTech (Louisville, KY) o
Novabiochem (Calbiochem, San Diego, CA) como el aminoácido
Fmoc-protegido. Éstos y los derivados de prolina se
usaron en síntesis peptídica de la misma manera que se usaría un
aminoácido que se produce de manera natural. La resina de síntesis
peptídica en fase sólida metilbenzhidrilamina (MBHA), la resina
Rink-amida y los aminoácidos protegidos con
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se obtuvieron de
Advanced ChemTech (Louisville, KY) y NovaBiochem (San Diego, CA).
El colorante
6-bromoacetil-2-dimetilaminonaftaleno
(badan) se obtuvo de Molecular Probes (Eugene, O).
Síntesis peptídica. Se sintetizaron
moléculas peptídicas en un sintetizador peptídico automatizado 396
MPS de Advanced ChemTech mediante el protocolo de Fmoc en una
resina Rink-amida. Las cadenas laterales de los
aminoácidos que son susceptibles de reacciones secundarias se
protegieron tal como sigue: los grupos hidroxilo en la
4-hidroxi-prolina y en la
fenilalanina p-carboxi-sustituida se
protegieron con t-butilo y se usó un grupo
pentametildihidrobenzofurano para proteger la arginina. Después de
añadirse el aminoácido final, se efectuó la desprotección y la
escisión de los péptidos de la resina añadiendo 1 ml de una
disolución del 95% de TFA, 2,5% de agua y 2,5% de
triisopropilsilano (TIS) a cada pocillo y agitando durante 1 hora.
Se recogió la disolución de escisión y se añadieron 0,5 ml
adicionales de la disolución de escisión a cada pocillo y se
mezclaron durante otra hora. Se añadieron las disoluciones de
escisión combinadas a 20 ml de agua, se liofilizaron hasta
sequedad, entonces se llevaron a 5 ml de agua antes de filtrarse a
través de filtros de jeringa (0,2 \mum) y se liofilizaron de
nuevo. Los péptidos que contenían derivados de prolina se
purificaron mediante HPLC un una columna de escala preparativa C18
Vydac. La presencia de las moléculas deseadas se confirmó mediante
espectroscopia de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se reconstituyeron los compuestos de prueba en
agua y se prepararon disoluciones de prueba que eran
aproximadamente 200 \muM en los compuestos de prueba. Se
determinaron las concentraciones exactas para 10 disoluciones de
prueba representativas para la biblioteca de fenilalanina, y para
todos los miembros de las bibliotecas de prolina y oxazol. Se
determinaron las concentraciones mediante
^{1}H-RMN usando una disolución de dioxano de
concentración conocida como referencia externa. Se consideró que
las concentraciones de las otras disoluciones peptídicas de la
biblioteca de fenilalanina eran el valor promedio de las
disoluciones conocidas de la misma síntesis de biblioteca.
Se estimaron las concentraciones de los
compuestos con puente de metileno usando la absortividad molar de
un anillo de fenilo en agua a 250 nm (E = 200 M^{-1}cm^{-1}).
Estos compuestos no eran solubles en agua, de modo que se llevaron
a una disolución acuosa de dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%. La
disolución de ensayo entonces era DMSO aproximadamente al 1%, que
no tenía ningún efecto sobre la emisión observada a esa
concentración.
Protocolo de fluorescencia. Se
registraron los espectros de luminiscencia usando un fluorómetro de
Photon Technologies, Inc. con una lámpara de arco de Xe y un
detector PMT. La absorbancia de todas las disoluciones era inferior
a 0,2 a la longitud de onda de excitación (387 nm). El tampón usado
en todos los experimentos de fluorescencia fue fosfato de potasio
50 mM, NaCl 100 mM,
1,4-ditio-DL-treitol
(DTT) 2 mM, pH 7.
Ensayo de compuestos de prueba. Se
prepararon las muestras en una placa de 96 pocillos cubierta con
tubos de vidrio, para evitar la adsorción del colorante al
plástico. Se almacenó la placa sobre hielo en la oscuridad entre las
mediciones. Se usó una cubeta de pequeño volumen, con una longitud
de la trayectoria de 2 mm, para recoger el espectro de emisión. Se
mezclaron una disolución acuosa 44 \muM de
AVPC-badan, una disolución de BIR3 63 \muM y
tampón dando una disolución madre que era 5,6 \muM tanto en
AVPC-badan como en BIR3. Se añadieron 390 \mul de
esta disolución madre a cada pocillo en la placa de 96 pocillos. Se
añadieron 50 \mul de las disoluciones de compuesto de prueba y se
mezclaron inmediatamente antes de tomar los espectros de emisión.
Las disoluciones finales eran 5 \muM tanto en badan como en BIR3
y aproximadamente 20-30 \muM en las disoluciones
de compuesto de prueba. Se añadieron 50 \mul de agua a tres de los
pocillos a modo de controles, para determinar la intensidad
observada cuando el AVPC-badan se unía a BIR3. Se
mezclaron 190 \mul de AVPC-badan y 1020 \mul de
tampón y se añadieron a tres pocillos en alícuotas de 390 \mul. Se
añadieron 50 \mul de agua a estos pocillos, de nuevo como
controles, para determinar la intensidad del colorante no unido. Se
determinaron las constantes de equilibrio relacionando la
intensidad observada de la disolución de prueba (tal como se
determina por el área bajo la curva de emisión) con los valores
promedio obtenidos de los experimentos control.
Los resultados del ensayo se notifican en
relación con la K_{D} encontrada para AVPI, el tetrapéptido
basado en la secuencia del componente de unión natural, en cada
ensayo. De este modo, se normalizaron los resultados para la
variación de un día a otro. Los resultados se notifican tal como
sigue, como razones de la K_{D} del compuesto de prueba con
respecto a la K_{D} de AVPI: "- -" = no se observó
unión a la concentración usada en el ensayo; "NA" = no
sometido a ensayo; \pm = razón superior a 10^{-4} (es decir,
compuesto de prueba unido con K_{D} superior a 10^{-4} que la
de AVPI); + = razón superior a 10^{-3}; ++ = razón superior a
10^{-2}; +++ = razón superior a 10^{-1}.
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Claims (37)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-, y J es -CH- o
-N-, siempre que cuando J es -N-, X es -CH_{2}- o -NH-;
Y es H, metilo, etilo, n-propilo
o isopropilo;
R^{2} es
R^{2a} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo o un bencilo sustituido con uno o
más halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o aroílo, o
combinaciones de los mismos:
R^{2b} es H o alquilo;
M es
Ar es
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CHZ)_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CHZ)_{p}-C(=O)NH_{2};
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó
3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} o al menos dos de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{9} es diferente de isopropilo; y
siempre que cuando R^{1a} es H, X es -NH-, J
es -CH-, Y es H, metilo o isopropilo, y R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es etenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula I, en la que R^{1} es metilo.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, de fórmula I, en la que R^{1a} es H.
4. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que Y es H, metilo o isopropilo.
5. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que Y es isopropilo.
6. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y uno de R^{3},
R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo
o -(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2}.
7. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y uno de R^{3},
R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo.
8. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y uno de R^{3},
R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH.
9. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y p es el número
entero 0.
10. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y la suma de (n +
p) es el número entero 2.
11. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y M es
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según cualquier reivindicación
anterior, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, de fórmula I, en la que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y Ar es:
14. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, de fórmula I, en la que R^{2} es:
15. Compuesto según la reivindicación 14, de
fórmula I, en la que R^{2a} es ciclohexilo o
ciclohexilmetilo.
16. Compuesto de fórmula IIa o IIb:
en las
que:
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o etenilo;
R^{1a} es H o metilo;
Q^{1} y Q^{3} son cada uno
independientemente -O-, -S- o -NH-;
Q^{2} es -CH- o -N-;
Q^{4} es -N-;
R^{2} es
R^{2a} es arilo, cicloalquilo, aralquilo
opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo;
R^{2b} es H o alquilo;
M es:
Ar es:
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno, ciano,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH,
-(CHz)_{p}-C(=O)O-alquilo,
-(CHz)_{p}-C(=O)NH_{2};
R^{10} es H o metilo;
n y p son cada uno independientemente el número
entero 0, 1, 2 ó 3, y la suma de (n + p) es el número entero 2 ó
3;
siempre que al menos uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} o al menos dos de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
cada uno independientemente H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, halógeno o ciano;
siempre que cuando uno o más de R^{3} y
R^{5} es isopropilo, R^{4} es diferente de isopropilo;
siempre que cuando R^{4} es isopropilo,
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente diferentes de
isopropilo;
siempre que cuando R^{8} es isopropilo,
R^{8} es diferente de isopropilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. Compuesto según la reivindicación 16, de
fórmula IIa o fórmula IIb, en las que R^{1} es metilo.
18. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 y 17, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{1a} es H.
19. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}- C(=O)OH,
-(CH_{2})_{p}-C(=O)O-alquilo
o -(CH_{2})_{p}-C(=O)NH_{2}.
20. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH o
-(CH_{2})_{p}-C(=O)
O-alquilo.
21. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-C(=O)OH.
22. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 21, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que p es el número entero 0.
23. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 22, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que la suma de (n+p) es el número entero 2.
24. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 23, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que M es:
25. Compuesto según la reivindicación 16, de
fórmula IIa o fórmula IIb, en las que R^{2} es
M(CH_{2})_{n}-Ar y en las que Ar
es:
26. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, de fórmula IIa o fórmula IIb, en las que
R^{2} es M(CH_{2})_{n}-Ar y en
las que Ar es:
27. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, de fórmula IIa o IIb, en las que R^{2}
es:
28. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 27, de fórmula IIa o IIb, en las que Q^{2}
es -N-.
29. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, 27 ó 28, de fórmula IIa o IIb, en las que
R^{2a} es aralquilo opcionalmente sustituido.
30. Compuesto según la reivindicación 29, de
fórmula IIa o IIb, en las que R^{2a} es bencilo opcionalmente
sustituido.
31. Compuesto según la reivindicación 30, de
fórmula IIa o IIb, en las que dicho bencilo está sustituido con uno
o más alquilo, halógeno, arilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o
aroílo.
32. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, 27 ó 28, de fórmula IIa o IIb, en las que
R^{2a} es fenilo, ciclohexilo, alfa-naftilmetilo,
beta-naftilmetilo, bencilo, feniletilo o
ciclohexilmetilo.
33. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 32, de fórmula IIa o IIb, en las que R^{10}
es metilo.
34. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
35. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 33.
36. Agente de ensayo o de diagnóstico que
comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 15 y una etiqueta detectable.
37. Agente de ensayo o de diagnóstico que
comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
16 a 33 y una etiqueta detectable.
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|---|---|---|---|
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