KR20210129672A - 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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로한 에릭 존 베크위드
시몬 보나지
아르티옴 체르니젠코
필립 램
노엘 마리-프랑스 톰슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체(화학식에서, R1, R2, Rx, X1, X2, X3, n, n1, 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 및 이의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

Description

치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2019년 2월 15일에 출원된 미국 가출원 62/806,142호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물과 조성물, 및 IKAROS 패밀리 징크 핑거 2(IKZF2)-의존성 질환 또는 장애의 치료, 또는 IKZF2 또는 IKZF4 단백질 수준의 감소가 질환 또는 장애를 개선할 수 있는 경우의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
(Helios라고도 알려진) IKAROS 패밀리 징크 핑거 2(IKZF2)는 포유동물에서 발견되는 Ikaros 패밀리의 전사 인자의 5개 구성원 중 하나이다. IKZF2는 DNA 결합에 관여하는 N-말단 근처의 4개의 징크 핑거 도메인, 및 단백질 이량체화에 관여하는 C-말단의 2개의 징크 핑거 도메인을 포함한다. IKZF2는 Ikaros 패밀리 구성원 Ikaros(IKZF1), Aiolos(IKZF3), 및 Eos(IKZF4)와 약 50% 동일하고, 징크 핑거 영역에서 Eos(IKZF4)와 가장 높은 상동성을 갖는다(80%+ 동일성). 이들 4개의 Ikaros 패밀리 전사 인자는 동일한 DNA 공통 부위에 결합하며, 세포에서 공동 발현될 때 서로 이종이량체화될 수 있다. 다섯 번째 Ikaros 패밀리 단백질인 Pegasus(IKZF5)는 IKZF2와 25%만 동일하고, 다른 Ikaros 패밀리 구성원과는 상이한 DNA 부위에 결합하며, 다른 Ikaros 패밀리 단백질과 쉽게 이종이량체화되지 않는다. IKZF2, IKZF1, 및 IKZF3은 주로 조혈세포에서 발현되는 반면, IKZF4 및 IKZF5는 다양한 조직에서 발현된다(John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354).
IKZF2는 조절 T세포(Treg)의 기능과 안정성에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. IKZF2는 조절 T세포 집단에 의해 mRNA 및 단백질 수준에서 고도로 발현된다. siRNA에 의한 IKZF2의 녹다운은 FoxP3의 하향 조절을 일으키고 단리된 인간 CD4+ CD25+ Treg의 시험관내 T세포 활성화 차단 능력을 손상시키는 것으로 나타났다. 또한, 단리된 뮤린 Treg에서의 IKZF2의 과발현은 CD103 및 GITR과 같은 Treg 관련 마커의 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, IKZF2 과발현 세포는 반응자 T세포의 증가된 억제를 나타냈다. IKZF2는 또한 조절 T세포 계통을 규정하는 전사 인자인 FoxP3의 프로모터에 결합하여 FoxP3 발현에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
마우스의 FoxP3-발현 Treg 내 IKZF2의 녹아웃은 활성화된 Treg로 하여금 억제성을 소실하게 하고, T-이펙터 사이토카인을 발현하게 하고, T-이펙터 기능을 갖게 하는 것으로 나타났다. IKZF2 녹아웃 돌연변이 마우스는 활성화된 CD4 및 CD8 T세포, 여포 헬퍼 T세포, 및 종자중심 B세포 수의 증가와 함께 6~8개월령까지 자가면역 질환을 발병시킨다. IKZF2 녹아웃 마우스로부터 골수를 제공받은 Rag2-/- 마우스는 자가면역 질환을 발병시키지만 IKZF2+/+로부터 골수를 제공받은 마우스는 그렇지 않다는 점에서, 이러한 관찰된 효과는 세포 고유적인 것으로 여겨진다. IKZF2가 조절 T세포 기능에 영향을 미친다는 직접적인 증거는 IKZF2가 FoxP3 발현 세포에서만 결실된 마우스(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)의 분석에서 나타났다. 그 결과는 이러한 마우스에서도 전체 동물 IKZF2 녹아웃에서 관찰된 것과 유사한 특징을 갖는 자가면역 질환이 발병함을 보여주었다. 또한, CHIP-SEQ 실험의 경로 분석도 IKZF2가 조절 T세포의 STAT5/IL-2Rα 경로에서 유전자 발현에 영향을 미침을 시사하였다. IKZF2 소실의 이러한 효과는 면역 챌린지(양의 혈액을 사용한 바이러스 감염 또는 주사) 후에 더 분명해지는 것으로 나타났으며, 참고로 면역 자극 후 IKZF2 음성 조절 T세포가 이펙터 T세포의 특징을 나타내기 시작했다(Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47: 1595-1600; Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194: 3687-96; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350:334-339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253).
DNA 결합 영역이 없는 Ikaros 이소형의 과발현은 여러 인간 혈액 악성종양과 관련이 있는 것으로 나타났다. 최근, 비정상적인 스플라이싱 변이를 유발하는 IKZF2 유전자 돌연변이가 성인 T세포 백혈병 및 저이배체 급성 림프모구 백혈병에서 확인되었다. 이량체화할 수 있는 이러한 이소형이 Ikaros 패밀리 전사 인자에 대해 림프종의 발병을 유발하는 지배적인 부정적 영향을 미친다는 것이 제안된 바 있다. 성인기까지 생존하는 IKZF2 녹아웃 돌연변이체는 림프종을 발병시키지 않아 이 가설을 뒷받침한다(Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315).
현재, 종양에서 Treg를 표적화하기 위해 항-CTLA4 항체가 임상에서 사용된다. 그러나, CTLA4 표적화는 종종 T-이펙터 세포의 전신 활성화를 일으켜, 과도한 독성을 초래하고 치료적 효용을 제한한다. 항-PD1과 항-CTLA4의 조합으로 치료받은 환자의 최대 3/4에서 3등급 이상의 이상사례가 보고되었다. 따라서, T-이펙터 세포의 전신 활성화를 일으키지 않으면서 종양에서 Treg를 표적으로 하는 화합물을 제공할 필요성이 크게 요구된다.
IKZF2-특이적 분해제는 강화된 면역 반응을 종양 내부 또는 주변 영역에 집중시켜 암 치료를 위한 잠재적으로 내약성이 더 우수하고 독성이 더 낮은 치료제를 제공할 가능성이 있다.
본 발명의 화합물은 특히 암 및 관련 질환에 대한 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 분해제 활성, 바람직하게는 50 μM 수준 이하의 활성, 더 바람직하게는 10 μM 수준 이하의 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및/또는 IKZF5 중 하나 이상에 대해 선택적인 IKZF2에 대한 분해제 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 둘 다에 대한 분해제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 이러한 분해제 활성이 환자에게 유익할 암 및 기타 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 종양의 Treg에서 IKZF2의 수준을 낮추면 환자 면역계가 질환을 보다 효과적으로 공격하게 할 수 있다고 생각한다. 요약하면, 본 발명은 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규한 IKZF2 분해제를 제공한다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
X1은 CR3이고;
X1이 CR3이고 R3이 존재하지 않을 때
Figure pct00002
는 선택적으로 이중 결합이고;
X2는 N이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 N이거나; 또는 X2는 CR15이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 CR16이고;
각각의 R1은 독립적으로 D, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, CN, 또는 할로겐이거나, 또는
2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 D이거나, 또는
Figure pct00003
가 이중 결합일 때 R3은 존재하지 않고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
2개의 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고;
R13은 H, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
R15는 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때 n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임),
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 중의 수소는 정상적인 동위원소 존재비로 존재한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 수소는 동위원소적으로 중수소(D)가 풍부하고, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, Rx 위치의 수소는 D가 풍부하며, 이는 아래에서 동위원소 및 동위원소 농축과 관련하여 더 상세히 논의된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 제약 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소로 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 제약 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 제약 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에서 IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2를 분해하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 세포를 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 접촉시키는 단계, 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 유효량, 바람직하게는 약학적 유효량, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물로 제형화된다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행된다.
본 발명은 암 및 전이와 같은 질환의 치료, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료, 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에서의 치료제인 IKZF2 분해제를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암, 연조직 육종, 횡문근육종(RMS), 활막육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, IKZF2-의존성 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 발명은 암 및 전이를 포함하는 다양한 유형의 질환의 치료, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료, 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에서 IKZF2 단백질에 대해 신규한 작용 기전을 갖는 제제를 제공한다. 궁극적으로 본 발명은 IKZF2 단백질과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규한 약리학적 전략을 의료계에 제공한다.
본 발명은 암 및 전이를 포함하는 다양한 유형의 질환의 치료, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료, 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에서 IKZF2 단백질에 대해 신규한 작용 기전을 갖는 제제를 제공한다. 궁극적으로 본 발명은 IKZF2 단백질과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규한 약리학적 전략을 의료계에 제공한다.
본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 IKZF2가 작용하는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 개선이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량을 투여하여 이러한 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 IKZF2 단백질 수준을 조절함으로써 다양한 IKZF2-의존성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 분해를 통한 IKZF2 단백질 수준의 조절은, 암 및 전이를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환, 및 기타 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 개선에 대한 새로운 접근법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료제, 특히 암 및 관련 질환 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 분해 활성, 바람직하게는 50 μM 수준 이하의 활성, 더 바람직하게는 10 μM 수준 이하의 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및/또는 IKZF5 중 하나 이상에 대해 선택적인 IKZF2에 대한 분해제 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 둘 다에 대한 분해제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 이러한 분해 활성이 환자에게 유익할 암 및 기타 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 종양의 Treg에서 IKZF2의 수준을 낮추면 환자 면역계가 질환을 보다 효과적으로 공격하게 할 수 있다고 생각한다. 요약하면, 본 발명은 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규한 IKZF2 분해제를 제공한다.
본 발명의 제1 양태에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00004
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체가 기술되며, 상기 식에서, R1, R2, Rx, X1, X2, X3, n, n1, 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 기술한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 이하 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개자료는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
사용된 용어 및 규정의 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 표시된 의미를 가지며, 다음의 규정을 따른다.
A. 화학 명명법, 용어, 및 규정
하기 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 종종 명시되며, 예를 들어 (C1-C10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위기를 포함하는 기의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 2가 라디칼이 적절한 경우 1가 라디칼을 지정하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 지정하는 것으로 해석되어야 하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다. 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티(예를 들어, 알킬기)가 다른 치환기(예를 들어, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(단, 결합될 필요는 없음) 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 완전 포화 알킬쇄(예를 들어, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 쇄를 따라 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, "임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만 반드시 추가 작용기를 가질 필요는 없음을 의미한다. 기재된 기의 임의적 치환에 사용되는 적합한 치환기는 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환기 자체는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환을 나타내기도 하며, 그 의미는 하기와 같다.
용어 "치환"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환기를 가짐을 의미하며, 이때 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸과 같은 단환 또는 이환의 기를 비롯하여, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2개의 방향족 고리를 포함하는 경우(이환 등), 아릴기의 방향족 고리는 임의로 단일 지점에서 연결되거나(예를 들어, 바이페닐), 또는 융합된다(예를 들어, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착점에서 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 예시적인 치환기는 -H, -할로겐, -CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, NH2, NH((C1-C6)알킬), N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환기 자체는 임의로 치환된다. 또한, 2개의 융합 고리를 포함하는 경우 아릴기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 임의로 갖는다. 이러한 아릴기의 예시적인 고리 시스템은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C), 5 내지 24개 고리 원자의 1가 단환 방향족 라디칼 또는 다환 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에 정의된 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O, 또는 S로부터 선택된 이환 헤테로방향족기를 의미한다. 방향족 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 예는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1Δ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 퓨로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4 d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 2개의 융합 고리를 포함하는 경우 본원에 정의된 아릴기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤족사닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. (C1-C6)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 쇄에 말단 "O"를 함유하는, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 예컨대 -O(알킬)을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시 기를 제한 없이 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알케닐"기는 쇄에 적어도 1개의 이중 결합을 포함한다. 알케닐기의 이중 결합은 다른 불포화기에 접합되거나 접합되지 않을 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐기는 비치환형 또는 치환형일 수 있고, 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알키닐"기는 쇄에 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다. 알케닐기의 예는 에티닐, 프로파길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐기는 비치환형 또는 치환형일 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 언급된 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 추출한 알칼렌일 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, 알킬렌은 (C1-C6)알킬렌일 수도 있다. 알킬렌은 추가로 (C1-C4)알킬렌일 수 있다. 일반적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시클로알킬" 또는 "카보시클릴"은 3~18개의 탄소 원자를 함유하는 단환 또는 다환의 포화 또는 부분 포화 비방향족 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 및 이들의 유도체를 제한 없이 포함한다. (C3-C8)시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기이다. 시클로알킬기는 융합형(예컨대, 데칼린) 또는 가교형(예컨대, 노르보난)일 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 산소, 질소, 또는 황(O, N, 또는 S)으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 포화 또는 부분 포화 단환 또는 다환 고리를 의미하며, 이때 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 n개의 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 구조는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기 자체는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디하이드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디티올라닐, 및 호모트로파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 -OH 기로 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, 및 CH2-CH(OH)-를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 치환기(예컨대, C≡N)를 의미한다.
"아미노"는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환기(예컨대, NH2)를 의미한다.
"포말리도미드" 또는 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00005
B. 염, 전구약물, 유도체, 및 용매화물 용어 및 규정
"전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 약간의 생체내 변환을 겪는 모화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 대사적으로 절단 가능한 기를 가지며, 생체 내에서 신속하게 변환되어, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 모화합물을 생성하고, 일반적으로 모화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 전구약물은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체 이용률, 연장된 작용 지속기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예를 들어, 증가된 수용성), 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)을 목표로 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건에서 안정하다. 전구약물은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 및 pp. 172-178 및 pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기재된 방법을 사용하여 모화합물로부터 용이하게 제조될 수 있으며, 각각의 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 가능한 경우 양쪽성이온 형태를 의미한다.
"염"은 모화합물의 이온 형태, 또는 모화합물과 모화합물의 산염 또는 염기염을 제조하기에 적합한 산 또는 염기 간의 반응 생성물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 적합한 용매 또는 다양한 용매 조합에서 유리 염기 또는 산 모화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 목적 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조된다.
"제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 일반적으로 물이나 오일에 가용성이거나 분산성이고, 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이 용어는 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유리 염기 및 염 형태 모두에서 유용하므로, 실제로 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용에 해당한다. 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌[S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 확인되며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캠퍼산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등의 유기산을 사용하여 형성된 염으로서, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대 암모니아, 또는 암모늄의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온을 사용하여 형성된 염으로서, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 4차 아민 화합물, 자연 발생적 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상 용매화물과 분리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올화물, 메탄올화물 등을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
아래에서 논의되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물, 및 전구약물을 포함하며, 그 구조에 명시적으로 언급되거나 도시되지는 않았지만 산화된 황 원자 또는 4차화된 질소 원자를, 특히 이의 제약상 허용되는 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 제약상 허용되는 형태는 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
C. 이성체 용어 및 규정
"이성체"는 동일한 수와 종류의 원자를 가져 동일한 분자량을 갖지만, 공간에서의 원자의 배치 또는 배열과 관련하여 상이한 화합물을 의미한다. 이 용어는 입체이성체 및 기하이성체를 포함한다.
"입체이성체" 또는 "광학이성체"는 수직 비대칭면을 생성하는 적어도 1개의 키랄 원자 또는 제한된 회전을 가지며(예를 들어, 특정 바이페닐, 알렌, 및 스피로 화합물) 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 비대칭 중심 및 다른 화학 구조가 본 발명의 화합물에 존재하여 입체이성체 현상을 유발할 수 있으므로, 본 발명은 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 단일 입체이성체, 라세미체, 및 거울상이성체와 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 원하는 경우 이러한 화합물은 순수 입체이성체, 즉 개별 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서, 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 이하 더 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별 입체이성체는 바람직한 키랄 중심을 포함하는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 거울상이성체 생성물의 혼합물 제조 후의 분리 또는 분해, 예를 들어 부분입체이성체 혼합물로의 변환 후의 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분해제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 거울상이성체의 직접적인 분리에 의해 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 후술하는 방법에 의해 제조되고 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 분해된다.
"거울상이성체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성체를 의미한다.
"부분입체이성체(diastereoisomer 또는 diastereomer)"는 서로 거울상이 아닌 광학이성체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 개별 거울상이성체의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미 혼합물"은 개별 거울상이성체의 다른 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성체"는 이중 결합에 대한 제한된 회전의 자유성으로부터 발생하거나(예를 들어, 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐), 또는 환형 구조에서의 제한된 회전의 자유성으로부터 발생하는(예를 들어, 시스-1,3-디클로로시클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로시클로부탄) 안정한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 환형 구조 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있으므로, 본 발명은 이러한 이중 결합 주위 및 이러한 환형 구조에서의 치환기의 배열로부터 발생하는 다양한 안정적인 기하이성체 및 이들의 혼합물 각각을 고려한다. 치환기 및 이성체는 시스/트랜스 규정, 또는 E 또는 Z 시스템을 사용하여 표시되며, 여기서 용어 "E"는 이중 결합의 반대측에 있는 고차 치환기를 의미하고, 용어 "Z"는 이중 결합의 동일측에 있는 고차 치환기를 의미한다. E 및 Z 이성체 현상에 대한 철저한 논의는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공되며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 다음 예들 중 일부는 단일 E 이성체, 단일 Z 이성체, 및 E/Z 이성체 혼합물을 나타낸다. E 이성체 및 Z 이성체의 확인은 x선 결정학, 1H NMR, 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 둘 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 모든 호변이성체를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어 거울상이성체는 대사, 단백질 결합 등을 포함한 약동학적 특성의 차이 및 나타난 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함한 약리학적 특성의 차이를 비롯해 현저하게 다른 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자는 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체보다 풍부하거나 다른 거울상이성체로부터 분리되는 경우 더 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는 본 명세서 및 선행 기술에 대한 지식으로부터 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 방법, 농축하는 방법, 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 수 있을 것이다.
따라서, 라세미 형태의 약물이 사용될 수는 있지만, 이는 거울상이성체적으로 순수한 동일한 양의 약물을 투여하는 것보다 보통 덜 효과적이며, 실제로, 어떤 경우에는 하나의 거울상이성체는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 단순한 희석제로만 작용할 것이다. 예를 들어, 이부프로펜은 과거에 라세미체로서 투여되었지만, 이부프로펜의 S-이성체만이 소염제로서 효과적임이 밝혀졌다(그러나 이부프로펜의 경우, R-이성체는 불활성이지만 생체 내에서 S-이성체로 변환되므로, 라세미 형태 약물의 작용 속도는 순수한 S-이성체의 작용 속도보다 느리다). 또한, 거울상이성체의 약리학적 활성은 뚜렷한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, S-페니실아민은 만성 관절염 치료제이고, R-페니실아민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개별 이성체가 라세미 혼합물에 비해 경피 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 거울상이성체는 라세미체에 비해 유리하다. 미국 특허 5,114,946호 및 4,818,541호 참조.
따라서, 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체보다 약리학적으로 더 활성이거나, 독성이 덜하거나, 체내에서 바람직한 성질을 갖는 경우, 해당 거울상이성체를 우선적으로 투여하는 것이 치료적으로 더 유리할 것이다. 이러한 방식으로, 치료를 받는 환자는 약물의 더 낮은 총 용량 및 독성이 있을 수 있거나 다른 거울상이성체의 억제제인 거울상이성체의 더 낮은 용량에 노출될 것이다.
순수한 거울상이성체, 또는 목적하는 거울상이성체 과잉(ee) 또는 거울상이성체 순도의 혼합물의 제조는 (a) 거울상이성체의 분리 또는 분해, 또는 (b) 당업자에게 알려진 거울상이성체 선택적 합성, 또는 이들의 조합의 많은 방법 중 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의존하며, 예를 들어 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 거울상이성체 선택적 호스트-게스트 복합체화, 키랄 보조제를 사용하는 분해 또는 합성, 거울상이성체 선택적 합성, 효소적 및 비효소적 동적 분해, 또는 자발적 거울상이성체 선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 개시되어 있다. 또한, 거울상이성체 과잉 또는 순도의 정량화 방법, 예를 들어 GC, HPLC, CE, 또는 NMR, 및 절대 배열 및 형태의 지정 방법, 예를 들어 CD ORD, X선 결정학, 또는 NMR이 동등하게 잘 알려져 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 표시되지 않는 한, 개별적인 기하이성체 또는 입체이성체 또는 라세미 또는 비라세미 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약제학적 투여 및 치료 용어 및 규정
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 또는 붉은털원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
화합물과 관련하여 사용될 때의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "치료 유효량"은 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 본 발명에 따른 화합물이 유용성을 나타내는 질환 상태, 병태, 또는 장애를 치료하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 연구하고자 하는 조직, 계통, 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 종류 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이와 같은 인자에 따라 달라진다. 이러한 치료 유효량은 당업자가 자신의 지식, 선행 기술, 및 본 발명과 관련하여 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체와 함께, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 지칭한다.
"담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체(바람직하게는, 인간)가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질적으로 이익을 얻을 경우에, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 용어 "억제"는 주어진 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애의 완화 또는 개선(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생의 지연 또는 저지); 또는 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커(환자가 인식할 수 없는 것들을 포함함)의 완화 또는 개선을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행의 지연을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분, 및/또는 이러한 물질 또는 조성물로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 의미한다.
"장애"는 달리 나타내지 않는 한, 질환, 병태, 또는 질병이란 용어를 의미하며, 이들과 상호교환적으로 사용된다.
"투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것, 또는 대상체의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 이러한 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에게 투여하는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생체 내에서 대사 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 변환될 수 있는 화합물을 의미한다.
"본 발명의 화합물", "개시된 화합물", 및 이에 상응하는 표현은 (달리 명시되지 않는 한) 본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, 및 Il의 화합물을 지칭하며, 문맥상 허용되는 경우 이들의 호변이성체, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성체(부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함함), 회전이성체, 호변이성체, 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환을 포함함), 뿐만 아니라 내재적으로 형성된 모이어티(예를 들어, 다형체, 용매화물, 및/또는 수화물)를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 일반적으로 그리고 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은, 화합물 화학식에 의해 문자 그대로 불안정한 화합물이 포함되는 것으로 간주될 수 있더라도, 이의 안정한 화합물만을 포함하며 불안정한 화합물을 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 청구되는지 여부에 관계없이, 문맥상 허용되는 경우 이들의 염 및 용매화물을 포함하고자 한 것이다. 명확성을 위해, 문맥상 허용되는 특정 예가 본문에 제시되는 경우가 있지만, 이러한 예들은 단지 예시일 뿐이며, 문맥상 허용되는 다른 예를 배제하고자 하는 것은 아니다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제 또는 진단제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들어, "결합되어 있지 않은 원자가(dangling valency)"를 갖거나 탄소 음이온인 화합물은 본 발명에서 고려되는 화합물이 아니다.
특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에 기재된 각 반응의 수율은 이론적 수율의 백분율로 표현된다. "암"은 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은, 악성 신생세포의 증식으로 인한 모든 암을 의미한다. 예를 들어, 암은 중피종, 백혈병, 및 림프종, 예컨대 피부 T세포 림프종(CTCL), 비피부성 말초 T세포 림프종, 인간 T세포 림프친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예컨대 성인 T세포 백혈병/림프종(ATLL), B세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포암종을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가 예는 골수이형성 증후군, 소아 고형 종양, 예컨대 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 빌름스 종양, 골종양, 및 연조직 육종, 성인의 일반적인 고형 종양, 예컨대 두경부암(예: 구강, 후두, 및 비인두), 식도암, 비뇨생식기암(예: 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예: 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종, 및 기타 피부암, 위암, 뇌종양, 골린 증후군과 관련된 종양(예: 수모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 대상 화합물로 치료될 수 있는 추가의 예시적 형태의 암은 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장암종, 침샘암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물이 예방, 치료, 및 연구에 유용할 수 있는 추가 암은 예를 들어 결장암종, 가족성 선종성 용종증 암종, 및 유전성 비용종증 대장암, 또는 흑색종이다. 추가로, 암은 구순암종, 후두암종, 하인두암종, 설암종, 침샘암종, 위암종, 선암종, 갑상선암(수질 및 유두 갑상선암종), 신장암종, 신장 실질 암종, 자궁경부암종, 자궁체암종, 자궁내막암, 융모막암종, 고환암종, 비뇨기암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종, 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭암종, 기관지암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 하나 이상의 제2 제제의 조합을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 언급할 때 "동시에" 또는 "동시"는 화합물과 하나 이상의 제2 제제를 동일한 경로로 동일한 시간에 투여하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 하나 이상의 제2 제제의 조합을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 언급할 때 "개별적으로" 또는 "개별적"은 화합물과 하나 이상의 제2 제제를 상이한 경로로 거의 동시에 투여하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 하나 이상의 제2 제제의 조합을 이용한 치료 방법 또는 치료적 용도를 언급할 때 "일정 기간에 걸친" 치료적 투여는 화합물과 하나 이상의 제2 제제를 동일하거나 상이한 경로로 상이한 시간에 투여하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 하나 이상의 제2 제제의 투여는 다른 제제의 투여가 시작되기 전에 일어난다. 이러한 방식으로, 활성 성분(즉, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 하나 이상의 제제) 중 하나를 다른 활성 성분 또는 성분들의 투여 전 수개월 동안 투여할 수 있다. 이 경우, 동시 투여는 일어나지 않는다. 일정 기간에 걸친 또 다른 치료적 투여는 각각의 활성 성분에 대해 상이한 투여 빈도를 사용하여 조합물의 둘 이상의 활성 성분을 시간 경과에 따라 투여하는 것으로 구성되며, 이에 의해 특정 시점에서는 모든 활성 성분의 동시 투여가 일어나지만, 다른 시점에서는 조합물의 활성 성분의 일부만 투여될 수 있다(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 하나 이상의 제2 제제의 일정 기간에 걸친 치료적 투여는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체가 1일 1회 투여되고, 하나 이상의 제2 제제는 4주마다 1회 투여되도록 이루어질 수 있다).
"IKZF2-의존성 질환 또는 장애"는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
"IKZF4-의존성 질환 또는 장애"는 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
D. 구체적인 구현예 및 화학식 I의 화합물의 시험 방법
본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용한, IKZF2 단백질 수준을 조절할 수 있는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 유용한 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic:
[화학식 Ic]
Figure pct00008
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id:
[화학식 Id]
Figure pct00009
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie:
[화학식 Ie]
Figure pct00010
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If:
[화학식 If]
Figure pct00011
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig:
[화학식 Ig]
Figure pct00012
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih:
[화학식 Ih]
Figure pct00013
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ii:
[화학식 Ii]
Figure pct00014
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ij:
[화학식 Ij]
Figure pct00015
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ik:
[화학식 Ik]
Figure pct00016
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Il:
[화학식 Il]
Figure pct00017
,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 구조를 갖는다.
상기 화학식(예를 들어, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 화학식 Ic, 또는 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 또는 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 및/또는 화학식 Il) 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 및 호변이성체의 일부 구현예에서,
R2는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 4개의 R5로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, Rx는 D이다. 다른 구현예에서, Rx는 H이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CR3이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X2는 N이고 X3은 CR14이다. 다른 구현예에서, X2는 CR13이고 X3은 N이다. 다른 구현예에서, X2는 CR15이고 X3은 CR14이다. 다른 구현예에서, X2는 CR13이고 X3은 CR16이다. 다른 구현예에서, X2는 N이고 X3은 CH이다. 다른 구현예에서, X2는 CH이고 X3은 N이다. 다른 구현예에서, X2는 CH이고 X3은 CR16이다. 다른 구현예에서, X2는 CR15이고 X3은 CH이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, CN, 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, CN, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, CN, 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, CN, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이다.
다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)할로알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 D 또는 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 4 또는 5원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C4-C7)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C4-C6)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C6)시클로알킬을 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C4-C7)시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C5-C7)시클로알킬을 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C6-C7)시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C5-C6)시클로알킬을 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C4-C6)시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C6)시클로알킬을 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C5)시클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 4개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C1-C4)알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고; 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 또는 (C3-C8)시클로알킬이고, 이때 알킬은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R2는 페닐, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 페닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
다른 구현예에서, R2는 (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R2는 (C6-C10)아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 이때 시클로알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R2는 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R3은 D이다. 다른 구현예에서, R3은 H이다. 다른 구현예에서,
Figure pct00018
가 이중 결합일 때, R3은 존재하지 않는다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, 또는 CN으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, 또는 -OH로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', 및 -NR6C(O)R6'로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)할로알콕시로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, 및 CN으로부터 선택된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 페닐 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C6-C7)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C5-C6)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C5)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C6)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C7)시클로알킬 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 6 또는 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R6은 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 다른 구현예에서, R6은 H 또는 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, R6은 (C1-C3)알킬 또는 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R6은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, R6은 H 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, R6은 H이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R6'은 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 다른 구현예에서, R6'은 H 또는 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, R6'은 (C1-C3)알킬 또는 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, R6'은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R6'은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, R6'은 H 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, R6'은 H이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 -(CH2)0-3C(O)OR8, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 이환의 9 또는 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, -OH, CN, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성한다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R8은 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 다른 구현예에서, R8은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R8은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, R8은 H 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, R8은 H이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R9는 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 다른 구현예에서, R9는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R9는 H, 메틸, 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, R9는 H 또는 메틸이다. 다른 구현예에서, R9는 H이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성한다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, 및 (C6-C10)아릴로부터 선택되고, 이때 아릴은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 CN 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬로(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 다른 구현예에서, R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 다른 구현예에서, R12는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R13은 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R13은 H, 할로겐, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R13은 H, F, Cl, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R13은 H, F, Cl, -OH, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R13은 H, F, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R13은 F 또는 -NH2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R14는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R14는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R15는 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R15는 F, Cl, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R15는 F, Cl, -OH, 또는 -NH2이다. 다른 구현예에서, R15는 F 또는 -NH2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R16은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다. 또 다른 구현예에서, R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, p는 0 또는 2이다. 다른 구현예에서, p는 0이다. 또 다른 구현예에서, p는 1이다. 다른 구현예에서, p는 2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, n은 0 또는 2이다. 다른 구현예에서, n은 0이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, n + n1 ≤ 3이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1이다. 다른 구현예에서, n1은 2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, n은 0이고 n1은 1이다. 다른 구현예에서, n은 1이고 n1은 2이다. 다른 구현예에서, n은 2이고 n1은 1이다. 다른 구현예에서, n은 1이고 n1은 1이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, q는 0, 1, 2, 또는 3이다. 다른 구현예에서, q는 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 구현예에서, q는 0, 1, 또는 2이다. 다른 구현예에서, q는 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, q는 2, 3, 또는 4이다. 다른 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 또 다른 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, q는 2 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, q는 3 또는 4이다. 다른 구현예에서, q는 0이다. 또 다른 구현예에서, q는 1이다. 다른 구현예에서, q는 2이다. 또 다른 구현예에서, q는 3이다. 다른 구현예에서, q는 4이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고 n은 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, n은 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, n은 1이고, q는 0이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 N이고, n은 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 N이고, n은 1이고, q는 0이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, n은 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, n은 1이고, q는 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 N이고, n은 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 N이고, n은 1이고, q는 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 N이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 CR14이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR15이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X3은 CR16이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, X3은 CR16이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR14이고, X3은 CR15이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -OH, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고 n은 2이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 각각의 R4는 독립적으로 (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다. 또 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 2이고, q는 0 또는 1이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 R14이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 R14이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, X3은 R14이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, X13은 N이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR15이고, X3은 CR14이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR15이고, X3은 CR14이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고 R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, X3은 CR16이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고 R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CR13이고, X3은 CR16이고, n은 1이고, n1은 1이고, q는 0이고 R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서,
Figure pct00029
는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다.
상기 화학식들의 일부 구현예에서,
Figure pct00036
는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이다.
구현예 1: 화학식 I의 화합물(화학식에서,
X1은 CR3이고;
X1이 CR3이고 R3이 존재하지 않을 때
Figure pct00041
는 선택적으로 이중 결합이고;
X2는 N이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 N이거나; 또는 X2는 CR15이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 CR16이고;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, CN, 또는 할로겐이거나, 또는
2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 H이거나, 또는
Figure pct00042
가 이중 결합일 때 R3은 존재하지 않고;
각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
2개의 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고;
R13은 H, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
R15는 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
Rx는 H 또는 D이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
n1은 1 또는 2이고, 이때 n + n1 ≤ 3이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임),
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 2: 구현예 1에 있어서, Rx는 H인, 화합물.
구현예 3: 구현예 1 또는 2에 있어서, X2는 N이고 X3은 CR14인, 화합물.
구현예 4: 구현예 1 또는 2에 있어서, X2는 CR13이고 X3은 N인, 화합물.
구현예 5: 구현예 1 또는 2에 있어서, X2는 CR15이고 X3은 CR14인, 화합물.
구현예 6: 구현예 1 또는 2에 있어서, X2는 CR13이고 X3은 CR16인, 화합물.
구현예 7: 구현예 1에 있어서, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 8: 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서,
Figure pct00043
는 이중 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 존재하지 않는, 화합물.
구현예 9: 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서,
Figure pct00044
는 단일 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 H인, 화합물.
구현예 10: 구현예 1에 있어서, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 또는 화학식 Ih를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 11: 구현예 1 내지 10 중 어느 한 구현예에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
구현예 12: 구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
구현예 13: 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, n은 1인, 화합물.
구현예 14: 구현예 1에 있어서, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 또는 화학식 Il을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 15: 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된, 화합물.
구현예 16: 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)인, 화합물.
구현예 17: 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 18: 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
구현예 19: 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, q는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
구현예 20: 구현예 1 내지 19 중 어느 한 구현예에 있어서, q는 0 또는 1인, 화합물.
구현예 21: 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, q는 0인, 화합물.
구현예 22: 다음으로부터 선택되는 화합물:
3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(4-아미노-5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(6-아미노-5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
5-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-카보니트릴;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(6-플루오로-1-옥소-5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(4-클로로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(4-플루오로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
3-(4-하이드록시-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
3-(5-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온,
또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 23: 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
구현예 24: 구현예 23에 있어서, 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함하는 제약 조성물.
구현예 25: 구현예 23 또는 구현예 24에 있어서, IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
구현예 26: IKZF2를 분해하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 27: IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 28: IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 29: 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 세포를 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 접촉시키는 단계, 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
구현예 30: 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 31: 구현예 30에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
구현예 32: 구현예 30에 있어서, 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 방법.
구현예 33: 대상체의 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 34: 구현예 26 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행되는, 방법.
구현예 35: IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 36: IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도.
구현예 37: IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
구현예 38: IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도.
구현예 39: 구현예 35 또는 37 또는 구현예 36 또는 38에 있어서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 화합물 또는 용도.
구현예 40: 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상이성체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상이성체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성체일 수 있다.
모든 이성체 형태(이들의 혼합물을 포함함)는 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성체 형태도 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 및 전구약물은 이들의 호변이성체 형태(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성체 및 위치이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조에 따른 모든 거울상이성체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상이성체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학 측면에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상이성체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학 측면에서 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분입체이성체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는, 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 Mosher의 산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 변환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 변환(예를 들어, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수도 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명 및 화학 구조 및 명칭의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.
거울상이성체 형태(비대칭 탄소가 없어도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체, 및 부분입체이성체 형태를 비롯해 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것과 같은, 본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물, 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체이성체(예를 들어, 기하이성체, 광학이성체 등)가 본 발명의 범위 내에서 위치이성체(예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜 등)로서 고려된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.) 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 예를 들어, 다른 이성체가 실질적으로 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성체 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합된다.
본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장 사항에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50%의 거울상이성체 과잉, 적어도 60%의 거울상이성체 과잉, 적어도 70%의 거울상이성체 과잉, 적어도 80%의 거울상이성체 과잉, 적어도 90%의 거울상이성체 과잉, 적어도 95%의 거울상이성체 과잉, 또는 적어도 99%의 거울상이성체 과잉을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우 시스-(Z) 또는 트랜스-(E) 형태로 존재할 수 있다.
"염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 용어 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체, 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있고 이러한 염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 화학식의 화합물에 대한 언급은 일반적으로 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 및 중간체는 단리되어 화합물 자체로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된다는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F, 11C 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 투약 요건의 감소, (경쟁적 또는 시간 의존적) CYP450 억제의 감소, 또는 치료지수의 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 중수소에 의한 치환은 중수소 치환되지 않은 화합물의 원치 않는 부작용, 예컨대 경쟁적 CYP450 억제, 시간 의존적 CYP450 불활성화 등을 조절할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 제조되거나, 또는 동위원소 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 하기 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)일 수 있는 것들을 포함한다.
본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 저하시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 저하시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다른 단백질에 비해 선택적이다. 본원에서 사용되는 "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어 특정 단백질의 수준을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 감소시키거나, 특정 단백질을 임의의 다른 단백질보다 더 많이 분해하는 본 발명의 화합물을 의미한다. "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 특정 단백질의 수준을 조절하거나 저하시키거나, 감소시키거나, 특정 단백질을 분해하는 화합물 능력을 다른 단백질의 수준을 조절하거나 저하시키거나, 감소시키거나, 다른 단백질을 분해하는 화합물 능력과 비교하여 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 AC50, EC50, 또는 IC50을 측정하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 선택적 IKZF2 조절제이다. 본원에서 사용되는 "선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어 IKZF2 단백질의 수준을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 감소시키거나, IKZF2 단백질을 임의의 다른 단백질, 특히 Ikaros 단백질 패밀리(예를 들어, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)의 임의의 단백질(전사 인자)보다 더 많이 분해하는 본 출원의 화합물을 지칭한다.
"선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 화합물 능력을 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 다른 단백질의 수준을 조절하는 화합물 능력과 비교하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 물질은 IKZF2 단백질 수준뿐만 아니라 IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5, 및 다른 단백질 수준을 조절하는 능력에 대해 분석될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50을 측정하여 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 AC50을 측정하여 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택적 IKZF2 분해제는 IKZF2를 분해하는 화합물 능력을 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 다른 단백질을 분해하는 화합물 능력과 비교하여 확인된다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 다른 단백질(예를 들어, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타내는 IKZF2 분해제이다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 다른 단백질에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원(예를 들어, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원(예를 들어, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF1에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF1에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF3에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF3에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF4에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF4에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF5에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2의 분해에 대해 IKZF5에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원(예를 들어,IKZF1, IKZF3, 및 IKZF5)에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 Ikaros 단백질 패밀리의 다른 구성원(예를 들어,IKZF1, IKZF3, 및 IKZF5)에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF1에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF1에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF3에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF3에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF5에 비해 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배, 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대해 IKZF5에 비해 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
일부 구현예에서, IKZF2의 분해는 AC50에 의해 측정된다.
효능은 AC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 분해 조건에서 측정할 때, 더 낮은 AC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 AC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 분해제이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 유사한 조건은 특정 단백질 또는 이의 임의의 단편을 발현하는 세포에서 단백질 수준의 저하를 측정하는 것을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 및 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 제약 조성물을 대상으로 한다.
E. 화학식 I의 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래 제공된 반응식에 도시되어 있다.
본 발명의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에서, 일반 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다는 것은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조와 일치한다.
당업자는 본 발명의 화합물에 입체 중심이 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성에 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서 필요한 경우, 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌[E.L. Eliel, S.H. Wilen, 및 L.N. Mander의 "Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-Interscience, 1994)] 참조.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로 제조되거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형된 방법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 중간체 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 3-a, 3-b, 3-c, 및 3-d를 조립하는 상이한 순서를 포함하는 일반 반응식 I, II, 및 III에 요약된 단계를 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 보고된 문헌의 공지된 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
일반 반응식 I
Figure pct00048
식에서, R1, R4, R16, Rx, X2, n, n1, 및 q는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
중간체 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 및 2-f를 사용하여 화학식 I(식에서, X1은 CH이고, X3은 CR16이고, R2는 치환된 알킬(1개 이상의 R4로 임의로 치환됨)이고,
Figure pct00049
는 단일 결합임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 I에 요약되어 있다. 필요에 따라 저온에서, 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF) 등) 중의 염기(예를 들어, LiTMP, LDA, TMPMgCl·LiCl 등)의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하여 1-a를 알킬화하여 1-b를 제공한다. 환원제(예를 들어, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(NaB(OAc)3H), 시아노수소화붕소나트륨(NaBH3CN) 등)의 존재하에 용매(예를 들어, DMF)에서 1-b와 1-c를 반응시켜 1-d를 제공한다. 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드(DMA)) 중의 촉매(예를 들어, NiBr2·(DME)), 리간드(피콜린아미드 염산염, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜, 피리딘-2,6-비스(카복시미다미드) 디하이드로클로라이드, 4-메톡시피콜린이미드아미드 하이드로클로라이드 등), 요오드화칼륨(KI), 및 망간 또는 아연 분말을 사용하여 1-d를 요오드화물, 브롬화물, 또는 토실레이트 1-e와 커플링하여 1-f를 제공한다. 중간체 1-f 상의 아민 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(Boc))는, 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 또는 디클로로메탄(DCM)) 중의 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)과 같은 강산을 사용하여 제거되어 I-g를 제공할 수 있다. 알데히드 또는 케톤 2-f를 사용하여 1-g를 환원 아민화하여 화학식 I(식에서, X1은 CH이고, X3은 CR16이고, R2는 치환된 알킬이고,
Figure pct00050
는 단일 결합임)의 목적 생성물을 제공한다.
일반 반응식 II
Figure pct00051
식에서, R1, R4, Rx, X2, X3, n, n1, 및 q는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
중간체 1-c, 1-e, 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 및 2-f를 사용하여 화학식 I(식에서, X1은 CH이고, R2는 치환된 알킬(1개 이상의 R4로 임의로 치환됨)이고,
Figure pct00052
는 단일 결합임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 II에 요약되어 있다. 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄(DCE)) 중의 브롬화제(예를 들어, N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 브롬(Br2)) 및 라디칼 개시제(예를 들어, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN))를 사용하여 2-a를 브롬화하여 2-b를 생성한다. 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, DMF) 중의 염기(예를 들어, i-Pr2NEt)를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-디온 1-c 또는 이의 HCl 또는 CF3CO2H 염에 의한 고리화로 2-c를 제공한다. 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드(DMA)) 중의 촉매(예를 들어, NiBr2·(DME)), 리간드(피콜린아미드 염산염, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜, 피리딘-2,6-비스(카복시미다미드) 디하이드로클로라이드, 4-메톡시피콜린이미드아미드 하이드로클로라이드 등), 요오드화칼륨(KI), 및 망간 또는 아연 분말을 사용하여 2-c를 요오드화물, 브롬화물, 또는 토실레이트 1-e와 커플링하여 2-d를 제공한다. 중간체 2-d 상의 아민 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(Boc))는, 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 또는 디클로로메탄(DCM)) 중의 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)과 같은 강산을 사용하여 제거되어 2-e를 제공할 수 있다. 알데히드 또는 케톤 2-f를 사용하여 2-e를 환원 아민화하여 화학식 I(식에서, X1은 CH이고, R2는 치환된 알킬(1개 이상의 R4로 임의로 치환됨)이고,
Figure pct00053
는 단일 결합임)의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 III
Figure pct00054
식에서, R1, R4, Rx, X1, X2, X3, n, n1, 및 q는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
중간체 2-c, 2-f, 3-a, 3-b, 3-c, 및 3-d를 사용하여 화학식 I(식에서, R2는 치환된 알킬(1개 이상의 R4로 임의로 치환됨)이고,
Figure pct00055
는 이중 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 존재하지 않음)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 III에 요약되어 있다. 고온에서 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드(DMF)) 중의 촉매(예를 들어, Pd(dppf)Cl2 ·DCM) 및 염기(예를 들어, 탄산세슘(Cs2CO3))를 사용하여 2-c를 보론산 에스테르 3-a와 커플링하여 3-b를 생성한다. 중간체 3-b 상의 아민 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(Boc))는, 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 또는 디클로로메탄(DCM)) 중의 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)과 같은 강산을 사용하여 제거되어 3-c를 제공할 수 있다. 알데히드 또는 케톤 2-f를 사용하여 3-c를 환원 아민화하여 화학식 I(식에서,
Figure pct00056
는 이중 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 존재하지 않고, R2는 치환된 알킬임)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 필요에 따라 고온에서, 용매(예를 들어, DCM, DMF 등) 중의 염기(예를 들어, NEt3, Cs2CO3 등)의 존재하에 알킬 할로겐화물 3-d를 사용하여 3-c를 알킬화하여 화학식 I(식에서,
Figure pct00057
는 이중 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 존재하지 않고, R2는 치환된 알킬임)의 화합물이 수득될 수 있다.
상기 절차로부터 생성된 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 시스/트랜스 이성체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄염 기술, 순상, 역상, 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 단일 성분들로 분리될 수 있다.
본 발명 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 얻은 부분입체이성체 염을 분리하고, 광학적 활성의 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학적 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티가, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타타르산, 디벤조일 타타르산, 디아세틸 타타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타타르산, 만델산, 말산, 또는 캠퍼-10-설폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 광학적 거울상체로 분해하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
임의의 생성된 입체이성체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체로 분리될 수 있다.
상기 설명 및 화학식에서, 다양한 기 R1, R4, R16, Rx, X1, X2, X3, n, n1, q, 및 기타 변수는 달리 명시된 경우를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다는 것을 이해해야 한다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반 반응식 I, II, 및 III의 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시하기 위해 선택된 라디칼을 이용한 대표예에 불과하다.
F. 화학식 I의 화합물의 사용 방법
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 환자의 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 조절하거나, 감소 또는 저하시키는 방법을 대상으로 한다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하와 관련된 환자의 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 IKZF2 분해제의 용도에 관한 것으로서, 의약은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것으로서, 의약은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 매개된 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것으로서, 의약은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 활성을 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통한 IKZF2 활성의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 활성을 억제하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통한 IKZF2 및 IKZF4 활성의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하거나, 감소 또는 저하시키는 방법을 대상으로 한다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF4 단백질 수준을 조절하거나, 감소 또는 저하시키는 방법을 대상으로 한다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 대상으로 한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준 조절제의 용도에 관한 것으로서, 의약은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것으로서, 의약은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하로 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 암을 치료하는 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암을 치료하는 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암을 치료하는 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암을 치료하는 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2를 분해하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2를 분해하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2를 분해하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통한 IKZF2 단백질 수준의 조절에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, IKZF2 단백질 수준을 감소시키는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준에 의해 세포 증식을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4를 분해하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4를 분해하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통한 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료가 필요한 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 리가제에 의해 매개된다.
본 발명의 다른 양태는 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 세포를 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계, 및 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 리가제에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해를 통해 감소된다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는, 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는, 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는, 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는, 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소로 질환 또는 장애를 치료 또는 개선하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 대장암, 비소세포 폐암, 인유두종 바이러스 관련 자궁경부암, 구강인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암, 또는 질암 또는 Epstein-Barr 바이러스 관련 비인두암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종, 또는 확산성 거대 B세포 림프종으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암, 연조직 육종, 횡문근육종(RMS), 활막육종, 골육종, 간상 암, 면역 반응이 결핍된 암, 면역원성 암, 및 유잉 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, IKZF2-의존성 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 질환 또는 장애이다. 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, IKZF2-의존성 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는 질환 또는 장애이다.
본 발명의 개시된 화합물은 장애를 치료 또는 예방하고/하거나 대상체에서 이의 발병을 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
G. 투여, 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투약
개시된 화합물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 전신 투여 또는 국소 투여, 예컨대 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장, 또는 국부 투여 방식을 포함한다.
의도한 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출 캡슐제, 엘릭서제, 팅크제, 유제, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액제 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있으며, 때로는 단위 투약형이고, 통상적인 제약 관행과 일치한다. 마찬가지로, 개시된 조성물은 정맥내(볼루스 및 주입), 복강내, 피하, 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
예시적인 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 다음과 같은 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다: a) 희석제, 예컨대 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대 수소첨가 또는 부분 수소첨가 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스, 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제의 경우; c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 탄산마그네슘, 천연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스, 및/또는 원하는 경우, 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡착제, 착색제, 착향제, 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일(caproyl) 909, 라브라팍(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트랜스큐톨(transcutol), 캡뮬(capmul) MCM, 캡뮬 PG-12, 캡텍스(captex) 355, 겔루시어(gelucire), 비타민 E TGPS, 또는 기타 허용되는 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 향상시키는 제제, 예컨대 시클로덱스트린, 하이드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매에 용해되거나 이와 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 개시된 화합물을 가용화하기 위해 알부민, 카일로마이크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 사용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로서 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 및 다중층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,262,564호에 기재된 바와 같이, 약물 수용액으로 지질 성분의 막을 수화하여 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
개시된 화합물은 또한, 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체인 단클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화할 수 있는 약물 담체인 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론, 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 폴리머, 예를 들어 폴리카복실산 폴리머, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태와 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 대상으로 한다. 제약상 허용되는 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화, 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 제약 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물(이 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 일반적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 제형, 예를 들어 경구 및 비경구 제형을 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수 보조를 위해 본 발명의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다.
개시된 화합물을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정 개시된 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응, 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다.
표시된 효과를 위해 사용될 때, 개시된 화합물의 유효 투여량은 병태를 치료하는 데 필요한 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 개시된 화합물 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을 함유할 수 있거나, 용량 목록의 하나의 양에서 다른 양까지의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할될 수 있는 정제 형태이다.
H. 병용 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제(제약 조합물) 또는 양식, 예를 들어 비약물 요법과의 병용 요법에서 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 항암제와 함께 시너지 효과가 나타날 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동 투여 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서), 순차적으로, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법에서는 단일 치료 사이클 또는 과정 중에 둘 이상의 약물이 투여된다. 치료제는 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 핵산이며, 이는 치료적으로 활성이거나, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료 활성을 향상시킨다.
일 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 다른 항암제, 항알러지제, 항구역제(또는 제토제), 진통제, 세포보호제, 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 제제와 조합하여 투여된다.
다른 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 하나 이상의 화학요법제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용되며, 상기 화학요법제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 황산블레오마이신(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 사이타라빈 리포솜 주사(DepoCyt®), 다카바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(Actinomycin D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 아이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 에피루비신(Ellence®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 엑스메스탄(Aromasin®), 레트로졸(Femara®), 및 풀베스트란트(Faslodex®)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 하나 이상의 다른 항-HER2 항체, 예를 들어 트라스트주맙, 퍼투주맙, 마르게툭시맙, 또는 HT-19, 또는 다른 항-HER2 접합체, 예를 들어 아도-트라스트주맙 엠탄신(Kadcyla® 또는 T-DM1로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 하나 이상의 티로신 키나제 억제제(EGFR 억제제, Her3 억제제, IGFR 억제제, 및 Met 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않음)와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®); 리니파닙(N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT 869로도 알려짐, Genentech에서 입수 가능); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 보수티닙(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴(SKI-606으로도 알려져 있고, 미국 특허 6,780,996호에 기재되어 있음); 다사티닙(Sprycel®); 파조파닙(Votrient®); 소라페닙(Nexavar®); 작티마(ZD6474); 및 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트(Gilvec® 및 Gleevec®)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®), 제피티닙(Iressa®); N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3"S")-테트라하이드로-3-퓨라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, Tovok®); 반데타닙(Caprelsa®); 라파티닙(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); 카너티닙 디하이드로클로라이드(CI-1033); 6-[4-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(AEE788, CAS 497839-62-0); 무브리티닙(TAK165); 펠리티닙(EKB569); 아파티닙(Gilotrif®); 네라티닙(HKI-272); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS599626); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 및 4-[4-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀(PKI166, CAS187724-61-4)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
EGFR 항체는 세툭시맙(Erbitux®); 파니투무맙(Vectibix®); 마투주맙(EMD-72000); 니모투주맙(hR3); 잘루투무맙; TheraCIM h-R3; MDX0447(CAS 339151-96-1); 및 ch806(mAb-806, CAS 946414-09-1)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 HER2 억제제는 네라티닙(HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, PCT 공보 WO 05/028443호에 기재되어 있음); 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(BIBW-2992, CAS 850140-72-6); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS 599626, CAS 714971-09-2); 카너티닙 디하이드로클로라이드(PD183805 또는 CI-1033); 및 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
HER3 억제제는 LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111, 및 MEHD-7945A를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
MET 억제제는 카보자니티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 포레티닙(GSK1363089, 이전 명칭 XL880, CAS 849217-64-7); 티반티닙(ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카복사미드(AMG 458); 크리조티닙(Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(SU11271); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11274); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-{[3,5-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11606); 6-[디플루오로[6-(1-메틸-1H피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸]-퀴놀린(JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일]-1H-피라졸-1-일]에탄올(PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-디옥산-2-일메틸)-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드(MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 3-일]티오]-퀴놀린(SGX523, CAS 1022150-57-7); 및 (3Z)-5-[[(2,6-디클로로페닐)페틸]설포닐]-3-[[3,5-디메틸-4-[[(2R)-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-1H-피롤-2-일]메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(PHA665752, CAS 477575-56-7)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
IGFR 억제제는 BMS-754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW-2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573, 및 BI836845를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Yee, JNCI, 104; 975 (2012)] 참조.
다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 하나 이상의 증식 신호전달 경로 억제제(MEK 억제제, BRAF 억제제, PI3K/Akt 억제제, SHP2 억제제, mTOR 억제제, 및 CDK 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않음)와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK) 억제제는 XL-518(GDC-0973으로도 알려짐, Cas 번호 1029872-29-4, ACC Corp.에서 입수 가능); 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려져 있고 PCT 공보 WO2000035436호에 기재되어 있음); N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려져 있고 PCT 공보 WO2002006213호에 기재되어 있음); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려져 있고 미국 특허 2,779,780호에 기재되어 있음); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-시클로프로판설폰아미드(RRDEA119 또는 BAY869766으로도 알려져 있고 PCT 공보 WO2007014011호에 기재되어 있음); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라하이드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온](E6201로도 알려져 있고 PCT 공보 WO2003076424호에 기재되어 있음); 2'-아미노-3'-메톡시플라본(PD98059로도 알려짐, Biaffin GmbH & Co.(KG, 독일)에서 입수 가능); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마서팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 및 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(GSK-1120212, CAS 1204531-25-80)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
BRAF 억제제는 베무라페닙(또는 Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720(Symansis에서 입수 가능), 다브라페닙(또는 GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI-152, RAF 265, 레고라페닙(BAY 73-4506), CCT239065, 또는 소라페닙(또는 소라페닙 토실레이트, 또는 Nexavar®), 또는 이필리무맙(또는 MDX-010, MDX-101, 또는 여보이(Yervoy))을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제는 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC0941, RG7321, GNE0941, 픽트렐리십, 또는 픽틸리십으로도 알려져 있고, PCT 공보 WO 09/036082호 및 WO 09/055730호에 기재되어 있음); 토자서팁(VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온(GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타하이드로-11-하이드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸시클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온(PX866, CAS 502632-66-8); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온(LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(BYL719 또는 알펠리십으로도 알려짐); 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(GDC0032, RG7604, 또는 타셀리십으로도 알려짐)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
mTOR 억제제는 템시롤리무스(Torisel®); 리다포롤리무스(이전에는 데포롤리무스로 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있고, PCT 공보 WO 03/064383호에 기재되어 있음); 에버롤리무스(Afinitor® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, Sirolimus®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N 2 -[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파틸-L-세린-, 분자내 염(SF1126, CAS 936487-67-1)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
CDK 억제제는 팔보시클립(PD-0332991, Ibrance®, 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려짐)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 하나 이상의 세포사멸 촉진제(IAP 억제제, BCL2 억제제, MCL1 억제제, TRAIL 제제, CHK 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않음)와 조합하여 사용된다.
예를 들어, IAP 억제제는 LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406, 및 TL32711을 포함하나 이에 한정되지 않는다. IAP 억제제의 다른 예는 WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295, 및 WO08/134679(이들은 모두 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
BCL-2 억제제는 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드(ABT-263으로도 알려져 있고 PCT 공보 WO 09/155386호에 기재되어 있음); 테트로카신 A; 안티마이신; 고시폴((-)BL-193); 오바토클락스; 에틸-2-아미노-6-시클로펜틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H크로몬-3-카복실레이트(HA14 -1); 오블리머센(G3139, Genasense®); Bak BH3 펩티드; (-)-고시폴 아세트산(AT-101); 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]설포닐]-벤즈아미드(ABT-737, CAS 852808-04-9); 및 나비토클락스(ABT-263, CAS 923564-51-6)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
DR4(TRAILR1) 및 DR5(TRAILR2)를 포함하는 세포사멸촉진 수용체 작용제(PARA)는 둘라너민(AMG-951, RhApo2L/TRAIL); 마파투무맙(HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); 렉사투무맙(HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); 아포맙(Apomab®); 코나투무맙(AMG655, CAS 896731-82-1); 및 티가투주맙(CS1008, CAS 946415-34-5, Daiichi Sankyo에서 입수 가능)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
체크포인트 키나제(CHK) 억제제는 7-하이드록시스타우로스포린(UCN-01); 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3R)-3-피페리디닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(SCH900776, CAS 891494-63-6); 5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카복실산 N-[(S)-피페리딘-3-일]아미드(AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-아미노닥티노마이신(7-AAD), 이소그라눌라티미드, 탈브로모히메니알디신; N-[5-브로모-4-메틸-2-[(2S)-2-모르폴리닐메톡시]-페닐]-N'-(5-메틸-2-피라지닐)우레아(LY2603618, CAS 911222-45-2); 설포라판(CAS 4478-93-7, 4-메틸설피닐부틸 이소티오시아네이트); 9,10,11,12-테트라하이드로-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1,3(2H)-디온(SB-218078, CAS 135897-06-2); 및 TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(서열번호 33)), 및 CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
추가 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 하나 이상의 면역조절제(예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 하나 이상)와 조합하여 사용된다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 공동자극 분자의 활성화제이다. 일 구현예에서, 공동자극 분자의 작용제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제(예를 들어, 작용성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
GITR 작용제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 GITR 작용제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen), 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.
예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846(발명의 명칭이 "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy"이고, 그 전문은 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-GITR 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 표 1에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 유래된, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 표 1에 각각 개시된 서열번호 9의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 11의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 13의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 14의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 16의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 18의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열, 또는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 6의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 6의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 8과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 WO 2016/057846에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 1]
예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
다른 예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려진 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 US 9,228,016 및 WO 2016/196792에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는, 예를 들어 표 2에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 문헌[US 8,709,424, WO 2011/028683, WO 2015/026684, 및 Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 문헌[US 7,812,135, US 8,388,967, US 9,028,823, WO 2006/105021, 및 Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 US 2015/0368349 및 WO 2015/184099에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 US 9,464,139 및 WO 2015/031667에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어 US 2017/0022284 및 WO 2017/015623에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 INBRX-110의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, GITR 작용제(예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려진 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 작용제는 예를 들어 문헌[US 2017/0073386, WO 2017/025610, 및 Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 GITR 작용제(예를 들어, 항-GITR 항체)는 예를 들어 WO 2016/054638에 기재된 것들을 포함하며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 GITR 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, GITR 작용제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩티드이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역어드헤신 결합 단편(예를 들어, GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역어드헤신 결합 단편)이다.
[표 2]
다른 예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00062
특정 구현예에서, 면역조절제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR베타의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4, 또는 이들의 임의의 조합을 억제한다. 용어 "억제" 또는 "억제제"는 소정의 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상의 활성(예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 활성) 억제는 이 용어에 포함된다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.
억제 분자의 억제는 DNA, RNA, 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 억제 분자의 발현을 억제하기 위해 억제 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA, 또는 shRNA)이 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드(예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 베타, 또는 이들의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편(본원에서 "항체 분자"라고도 함)이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편(svFv))이다. 또 다른 구현예에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는, 구체적으로는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 더 구체적으로는 IgG1 또는 IgG4(예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역(Fc)을 갖는다. 일 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4이다. 일 구현예에서, 불변 영역은 항체 분자의 특성을 바꾸기 위해(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다.
특정 구현예에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자의 형태이다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성, 및 제2 결합 특이성, 예를 들어 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 TIM-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 LAG-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 상기 분자들의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1 또는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2 중 둘 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체에서 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 다른 구현예에서, 면역조절제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조절제와 조합하여, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, 또는 CTLA4의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다.
PD-1 억제제(예를 들어, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 중 하나 이상)와 면역조절제의 다른 조합도 본 발명에 속한다. 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 임의의 항체 분자가 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합에 사용될 수 있다.
PD-1 억제제
일부 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 PD-1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
예시적인 PD-1 억제제
일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769(발명의 명칭이 "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof"이고, 그 전문은 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 표 3에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 유래된, 또는 표 3에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 3에 제시된 바와 같은) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(서열번호 213)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 3에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 3에 각각 개시된 서열번호 22의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 23의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 24의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 31의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 32의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 286의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 표 3에 각각 개시된 서열번호 45의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열번호 46의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 50의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 51의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 52의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 41의 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 28과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 42 또는 38과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 43의 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 서열번호 39와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 30과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 44 또는 40의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 44 또는 40과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 44 또는 40의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 3]
예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
다른 예시적인 PD-1 억제제
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙의 다른 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®를 포함한다. 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 단클론 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4), 및 PD1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 8,008,449호 및 PCT 공보 WO2006/121168호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 바와 같은 니볼루맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(상표명 KEYTRUDA, 이전 명칭 람브롤리주맙, Merck 3745, MK-3475, 또는 SCH-900475로도 알려짐)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, PCT 공보 WO2009/114335호, 및 US 특허 8,354,509호]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 바와 같은 펨브롤리주맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG1k 단클론 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 단클론 항체는 PCT 공보 WO2009/101611호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 바와 같은 피딜리주맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
다른 항-PD-1 항체는 미국 특허 8,609,089호, 미국 공보 2010028330호, 및/또는 미국 공보 20120114649호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 다른 항-PD-1 항체는 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려진 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-PD-1 항체는 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731, 및 US 9,102,727에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 PD-1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, PD-1 억제제는 예를 들어 US 8,907,053에 기재된 바와 같은 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역어드헤신(예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역어드헤신)이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 AMP-224(예를 들어, 전체가 참조로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 B7-DCIg(Amplimmune))이다.
[표 4]
다른 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00070
Figure pct00071
PD-L1 억제제
일부 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 PD-L1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono and Pfizer), 더발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
예시적인 PD-L1 억제제
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123(발명의 명칭이 "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof"이고, 그 전문은 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 표 5에 개시된 BAP058-클론 O 또는 BAP058-클론 N의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 유래된, 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같은) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY(서열번호 214)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 5에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 각각 개시된 서열번호 62의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 63의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 64의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 70의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 71의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 72의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 각각 개시된 서열번호 89의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열번호 90의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 91의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 67의 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 77의 아미노산 서열, 또는 서열번호 77과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 81의 아미노산 서열, 또는 서열번호 81과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 85의 아미노산 서열, 또는 서열번호 85와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 68과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 78의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 78과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 82와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 86의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 86과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 78의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 86의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열, 또는 서열번호 69와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 79의 아미노산 서열, 또는 서열번호 79와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열, 또는 서열번호 83과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 87의 아미노산 서열, 또는 서열번호 87과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 76과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 80의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 80과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 84와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 88의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 88과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 80의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 88의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 US 2016/0108123에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 5]
예시적인 항-PD-L1 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00072
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Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
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다른 예시적인 PD-L1 억제제
일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 억제제는, 본원에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는, 예를 들어 WO 2013/0179174에 개시된 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, 또는 MDX-1105MSB-0010718C(A09-246-2라고도 함)로부터 선택된다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 PCT 공보 WO 2007/005874호에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 PCT 공보 WO 2010/077634호에 기재된 항-PD-L1이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™로도 알려진 MDPL3280A(Genentech/Roche)이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 단클론 항체이다. PD-L1에 대한 MDPL3280A 및 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 7,943,743호 및 미국 공보 20120039906호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 아테졸리주맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1(예를 들어, PCT 공보 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 개시된 B7-DCIg; Amplimmune) 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려진 아벨루맙(Merck Serono and Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 아벨루맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려진 더발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 더발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,779,108에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 더발루맙의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려진 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 BMS-936559의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-PD-L1 항체는 예를 들어 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927, 및 US 9,175,082에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 PD-L1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
[표 6]
다른 예시적인 항-PD-L1 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00080
Figure pct00081
LAG-3 억제제
일부 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 LAG-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), 또는 TSR-033(Tesaro)으로부터 선택된다.
예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420(발명의 명칭이 "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof"이고, 그 전문은 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 표 7에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 유래된, 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같은) Kabat 및 Chothia 모두의 조합된 CDR 정의를 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN(서열번호 173)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 7에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 각각 개시된 서열번호 108의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 109의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 110의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 117의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 118의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 119의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 각각 개시된 서열번호 143 또는 144의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열번호 145 또는 146의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 147 또는 148의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 각각 개시된 서열번호 165 또는 144의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열번호 166 또는 146의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 167 또는 148의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열, 또는 서열번호 113과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 125의 아미노산 서열, 또는 서열번호 125와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열, 또는 서열번호 131과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 137의 아미노산 서열, 또는 서열번호 137과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 114 또는 115와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 126 또는 127과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 132 또는 133과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 138 또는 139와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열, 또는 서열번호 116과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 128의 아미노산 서열, 또는 서열번호 128과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열, 또는 서열번호 134와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 140의 아미노산 서열, 또는 서열번호 140과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 123 또는 124와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 129 또는 130의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 129 또는 130과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 135 또는 136과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 141 또는 142의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 141 또는 142와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 129 또는 130의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 141 또는 142의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 US 2015/0259420에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 7]
예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00082
Figure pct00083
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다른 예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS986016으로도 알려진 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예를 들어 표 8에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK 및 Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예를 들어 표 8에 개시된 바와 같은 IMP731의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761(Prima BioMed)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-LAG-3 항체는 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 LAG-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는 예를 들어 WO 2009/044273에 개시된 바와 같은 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 8]
다른 예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00096
TIM-3 억제제
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM-3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 TIM-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453(Novartis) 또는 TSR-022(Tesaro)이다.
예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, TIM-3 억제제는 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274(발명의 명칭이 "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof"이고, 그 전문은 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 표 9에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)에서 유래된, 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같은) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같은) Chothia 정의를 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 9에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 각각 개시된 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 175의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 각각 개시된 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 193의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열, 또는 서열번호 179와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 189의 아미노산 서열, 또는 서열번호 189와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열, 또는 서열번호 195와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 서열번호 199와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 180과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 190의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 190과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 196과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 200의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 200과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 190의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 200의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열, 또는 서열번호 181과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 191의 아미노산 서열, 또는 서열번호 191과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열, 또는 서열번호 197과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 201의 아미노산 서열, 또는 서열번호 201과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 182와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 192의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 192와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 198과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 202의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열번호 202와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 192의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 202의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 9]
예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
다른 예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 10에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 CDR 서열 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-TIM-3 항체는 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 TIM-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
[표 10]
다른 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00104
사이토카인
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는, 인터페론, IL-2, IL-15, IL-7, 또는 IL21을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 사이토카인과 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 IL-15/IL-15Ra 복합체와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor), 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, 사이토카인은 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15이다. IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합되거나 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 전체가 참조로 포함되는 WO 2014/066527에 기재된 바와 같이, 제형의 인간 IL-15는 표 11의 서열번호 207의 아미노산 서열 또는 서열번호 207과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 표 11의 서열번호 208의 아미노산 서열 또는 서열번호 208과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 분자는 WO 2007084342에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
[표 11]
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00105
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 WO 2008/143794에 기재되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시(sushi) 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 다음의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 다음의 네 번째 시스테인에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 스시 도메인 융합체는 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
[표 12]
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 서열
Figure pct00106
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 톨유사 수용체(TLR, 예를 들어 TLR7, TLR8, TLR9)의 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 TLR7 작용제 또는 TLR7 작용제 접합체와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, TLR7 작용제는 국제 출원 공보 WO2011/049677호에 개시된 화합물을 포함하며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 3-(5-아미노-2-(4-(2-(3,3-디플루오로-3-포스포노프로폭시)에톡시)-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure pct00107
다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 암 치료를 위해 하나 이상의 혈관신생 억제제, 예를 들어 베바시주맙(Avastin®), 엑시티닙(Inlyta®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(Nexavar®); 파조파닙(Votrient®); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바카테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(Gleevec®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디하이드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(Caprelsa® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드, PCT 공보 WO 02/066470호에 기재되어 있음); 도비티닙 디락트산(TKI258, CAS 852433-84-2); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690512); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 또는 애플리버셉트(Eylea®)와 조합하여 사용된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 암 치료를 위해 하나 이상의 열충격단백질 억제제, 예를 들어 타네스피마이신(17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 알려져 있고, SIGMA에서 입수 가능하며, 미국 특허 4,261,989호에 기재되어 있음); 레타스피마이신(IPI504), 가네테스피브(STA-9090); [6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일]아민(BIIB021 또는 CNF2024, CAS 848695-25-0); 트랜스-4-[[2-(아미노카보닐)-5-[4,5,6,7-테트라하이드로-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]아미노]시클로헥실 글리신 에스테르(SNX5422 또는 PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-3-이속사졸카복사미드(AUY922, CAS 747412-49-3); 또는 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-DMAG)과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 하나 이상의 HDAC 억제제 또는 다른 후성적 조절제와 조합하여 사용된다. 예시적인 HDAC 억제제는 보니노스타트(Zolinza®); 로미뎁신(Istodax®); 트리코스타틴 A (TSA); 옥삼플라틴; 보리노스타트(Zolinza®, 수베로일아닐리드 하이드록삼산); 피록사미드(시베로일-3-아미노피리딘아미드 하이드록삼산); 트라폭신 A(RF-1023A); 트라폭신 B(RF-10238); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-L-프롤릴](Cyl-1); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-(2S)-2-피페리딘카보닐](Cyl-2); 사이클릭[L-알라닐-D-알라닐-(2S)-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일-D-프롤릴](HC-톡신); 시클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-D-페닐알라닐-L-류실-(2S)-2-피페리딘카보닐](WF-3161); 클라미도신((S)-사이클릭(2-메틸알라닐-L-페닐알라닐-D-프롤릴-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일); 아피디신(시클로(8-옥소-L-2-아미노데카노일-1-메톡시-L-트립토필-L-이소류실-D-2-피페리딘카보닐); 로미뎁신(Istodax®, FR-901228); 4-페닐부티레이트; 스피루코스타틴 A; 밀프로인(발프로산); 엔티노스타트(MS-275, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일-메톡시카보닐)-아미노-메틸]-벤즈아미드); 데푸데신(4,5:8,9-디안하이드로-1,2,6,7,11-펜타데옥시-D-트레오-D-요오도-운데카-1,6-디엔티올); 4-(아세틸아미노)-N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드(CI-994로도 알려짐); N1-(2-아미노페닐)-N8-페닐-옥탄디아미드(BML-210으로도 알려짐); 4-(디메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드(M344로도 알려짐); (E)-3-(4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)-메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아미드; 파노비노스타트(Farydak®); 모세티노스타트, 및 벨리노스타트(PXD101, Beleodaq®, 또는 (2E)-N-하이드록시-3-[3-(페닐설파모일)페닐]프로프-2-엔아미드로도 알려짐), 또는 키다미드(CS055 또는 HBI-8000, (E)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-((3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)벤즈아미드로도 알려짐)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 후성적 조절제는 EZH2(zeste homolog 2의 인핸서), EED(embryonic ectoderm development), 또는 LSD1(리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1A 또는 KDM1A)의 억제제들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 암 치료를 위해 하나 이상의 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제, 예를 들어 인독시모드(NLG-8189로도 알려짐), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려짐), 또는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(INCB024360으로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
키메라 항원 수용체
본 발명은 입양 면역치료 방법 및 시약, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR) 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포, 또는 키메라 TCR-형질도입 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포와 조합하여 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 제공한다. 이 섹션은 일반적으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와의 조합에 유용한 CAR 기술을 기술하고, CAR 시약, 예를 들어 세포 및 조성물, 및 방법을 기술한다.
일반적으로, 본 발명의 양태는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이거나 이를 포함하며, CAR은 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 이러한 핵산 분자에 의해 암호화된 단리된 단백질을 포함한다. 본 발명과 관련된 CAR 핵산 구성체, 암호화된 단백질, 함유 벡터, 숙주 세포, 제약 조성물, 투여 및 치료 방법은 국제 특허 출원 공보 WO2015142675호에 상세하게 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이거나 이를 포함하며, CAR은 종양-지지 항원(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 1차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 1차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 기질세포 또는 골수-유래 억제 세포(MDSC)에 존재하는 항원이다. 다른 양태에서, 본 발명은 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩티드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
대안적으로, 본 발명의 양태는 본원에 기재된 암 항원에 대한 특이성을 갖는 TCR 알파 및/또는 TCR 베타 가변 도메인을 포함하는 키메라 T세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), 및 Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005), 및 Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); US2009/03046557] 참조. 이러한 키메라 TCR은 예를 들어 암 항원, 예컨대 MART-1, gp-100, p53, 및 NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 또는 HPV-16 E7을 인식할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩티드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
CAR의 일부일 수 있는 다양한 구성요소의 비제한적인 예에 대한 서열이 표 11a에 열거되어 있으며, 표에서 "aa"는 아미노산을 나타내고 "na"는 상응하는 펩티드를 암호화하는 핵산을 나타낸다.
[표 11a]
CAR의 다양한 구성요소의 서열(aa - 아미노산 서열, na - 핵산 서열)
Figure pct00108
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표적
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자 또는 CRISPR 시스템을 포함하거나 언제라도 포함한 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포(예를 들어, T세포, NK세포)로서, 면역 이펙터 세포를 원치 않는 세포(예를 들어, 암세포)로 유도하는 하나 이상의 CAR을 함유하도록 추가로 조작된 세포를 제공한다. 이는 암 관련 항원에 특이적인 CAR 상의 항원 결합 도메인을 통해 달성된다. 본 발명의 CAR에 의해 표적화될 수 있는 2가지 부류의 암 관련 항원(종양 항원)이 있다: (1) 암세포의 표면에 발현되는 암 관련 항원; 및 (2) 암 관련 항원으로서, 그 자신은 세포 내에 있지만 이러한 항원의 단편(펩티드)이 MHC(주요 조직적합성 복합체)에 의해 암세포의 표면에 제시되는, 암 관련 항원.
일부 구현예에서, 종양 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로도 지칭됨); C형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3); 종양 관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원(CEA); 상피세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); Lewis(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 관련(MUC1); 상피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제(Prostase); 전립선 산 포스파타제(PAP); 돌연변이된 신장 인자(ELF2M); 에프린(Ephrin) B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 서브유닛, 베타형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR)과 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 Lewis 부착 분자(sLe); 강글리오시드 GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량 흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 클라우딘(claudin) 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질 커플링된 수용체 클래스 C 그룹 5, 구성원 D(GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 육당류 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 유로플라킨 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신 3(PANX3); G 단백질 커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 대체 리딩 프레임 단백질(TARP); 빌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종 관련 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos 관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빙(surviving); 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8); T세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MART1); Rat 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍 형성된 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체(MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나제 관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP1B1); CCCTC-결합 인자(징크 핑거 단백질)-유사(BORIS(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T세포 3에 의해 인식되는 편평세포 암종 항원(SART3); 쌍 형성된 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2(SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체(RAGE-1); 신장 편재 1(RU1); 신장 편재 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 장내 카복실 에스테라아제; 돌연변이된 열충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 기질세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸(Glypican)-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1(IGLL1).
본원에 기재된 CAR은 종양-지지 항원(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 기질세포 또는 골수-유래 억제 세포(MDSC)에 존재하는 항원이다. 기질세포는 미세환경에서 세포 분열을 촉진하도록 성장 인자를 분비할 수 있다. MDSC 세포는 T세포의 증식 및 활성화를 억제할 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, CAR-발현 세포는 종양-지지 세포를 파괴함으로써 종양의 성장 또는 생존을 간접적으로 억제한다.
구현예에서, 기질세포 항원은 골수 기질세포 항원 2(BST2), 섬유모세포 활성화 단백질(FAP), 및 테나신 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일 구현예에서, FAP-특이적 항체는 시브로투주맙이거나, 시브로투주맙과의 결합에 대해 경쟁하거나, 시브로투주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 구현예에서, MDSC 항원은 CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b 중 하나 이상으로부터 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 골수 기질세포 항원 2(BST2), 섬유모세포 활성화 단백질(FAP) 또는 테나신, CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b 중 하나 이상으로부터 선택된다.
항원 결합 도메인 구조
일부 구현예에서, 암호화된 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 낙타과 VHH 도메인 또는 이중기능적(예를 들어, 이중특이적) 하이브리드 항체(예를 들어, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987))를 포함한다.
일부 예에서, scFv는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 유연성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생성될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커(예를 들어, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 접히고 상호작용하는 방식에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩티드 링커(예를 들어, 5 내지 10개 아미노산)가 사용되는 경우 쇄내 폴딩이 방지된다. 쇄간 폴딩은 또한 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하기 위해 필요하다. 링커 배향 및 크기의 예는 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, 미국 특허 출원 공보 2005/0100543호, 2005/0175606호, 2007/0014794호, 및 PCT 공보 WO2006/020258호 및 WO2007/024715호] 참조
scFv는 이의 VL 영역과 VH 영역 사이에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 이상 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 다른 구현예에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복의 세트, 예컨대 (Gly4Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다(서열번호 217). 일 구현예에서, 링커는 (Gly4Ser)4(서열번호 215) 또는 (Gly4Ser)3(서열번호 216)일 수 있다. 링커 길이의 변화는 활성을 유지하거나 향상시켜, 활성 연구에서 우수한 효능을 유도할 수 있다.
다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 T세포 수용체("TCR"), 또는 이의 단편, 예를 들어 단쇄 TCR(scTCR)이다. 이러한 TCR을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)] 참조(참고문헌들은 전체가 본원에 포함됨). 예를 들어, 링커(예를 들어, 유연성 펩티드)에 의해 연결된 T세포 클론으로부터 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포 내에 있으나 이러한 항원의 단편(펩티드)이 MHC에 의해 암세포의 표면에 제시되는 암 관련 표적에 매우 유용하다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 10-4 M 내지 10-8 M의 결합 친화도 KD를 갖는다.
일 구현예에서, 암호화된 CAR 분자는 표적 항원에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예를 들어 10-5 M 내지 10-7 M, 예를 들어 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 기준 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항체보다 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 50배, 100배, 또는 1,000배 더 적은 결합 친화도를 갖는다. 일 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 기준 항체(예를 들어, 항원 결합 도메인이 유래된 항체)보다 적어도 5배 더 적은 결합 친화도를 갖는다. 일 양태에서, 이러한 항체 단편은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 면역 반응의 활성화, 표적 항원으로부터의 신호 전달 기점의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있는(이에 한정되지는 않음) 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다.
일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 이것이 유래된 scFv의 뮤린 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
일 양태에서, 본 발명의 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 포유동물 세포에서의 발현에 대해 서열이 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일 양태에서, 본 발명의 전체 CAR 구성체는 포유동물 세포에서의 발현에 대해 전체 서열이 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 암호화 DNA 내의 동의 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 말한다. 이러한 코돈 중축성으로 인해 동일한 폴리펩티드가 다양한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화될 수 있다. 다양한 코돈 최적화 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 5,786,464호 및 6,114,148호에 개시된 방법을 포함한다.
항원 결합 도메인(및 표적화된 항원)
일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[PCT 공보 WO2012/079000; PCT 공보 WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); PCT 공보 WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; 또는 미국 특허 7,446,190호]에 기재된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공보 WO2015/090230에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공보 WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557, 또는 WO2013/063419에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2015/090230에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공보 WO2014/130635에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PCT 공보 WO2014/138805, WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066, WO2014/144622, 또는 US2009/0252742에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/028896에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, EGFRvIII에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO/2014/130657에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CS-1에 대한 항원 결합 도메인은 엘로투주맙(BMS)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다(예를 들어, 문헌[Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63] 참조).
일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 R&D, ebiosciences, Abcam에서 입수 가능한 항체, 예를 들어 PE-CLL1-hu 카탈로그 번호 353604(BioLegend); 및 PE-CLL1(CLEC12A) 카탈로그 번호 562566(BD)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014535에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001)]에 기재된 항체(젬투주맙 오조가마이신, hP67.6), 문헌[Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992)]에 기재된 항체(린투주맙, HuM195), 문헌[Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012)]에 기재된 항체(AVE9633), 문헌[Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013)]에 기재된 항체(AMG330, CD33 BiTE), 문헌[Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), 및 Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014576에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1, 및 8H9로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분이다(예를 들어, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916, 및 WO201385552 참조). 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 공보 20100150910호 또는 PCT 공보 WO 2011160119호에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2012163805, WO200112812, 및 WO2003062401에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은 WO/2016/014565에 기재된 항체, 항원 결합 단편, 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, Tn 항원에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[US 8,440,798, Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), 및 Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656]에 기재된 항체(J591 ScFv); 문헌[Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013)]에 기재된 항체(scFvD2B); WO 2006125481에 기재된 항체(mAbs 3/A12, 3/E7 및 3/F11) 및 단쇄 항체 단편(scFv A5 및 D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013); WO 2011159847; 및 US20130101607]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FLT3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2011076922, US 5777084, EP0754230, US20090297529에 기재된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체(R&D, ebiosciences, Abcam)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기재된 항체; 및 Abcam ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FAP에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008)]에 기재된 항체(FAP5), 미국 특허 공보 2009/0304718호에 기재된 항체; 시브로투주맙(예를 들어, 문헌[Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); 및 Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)] 참조)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD38에 대한 항원 결합 도메인은 다라투무맙(예를 들어, 문헌[Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)] 참조); MOR202(예를 들어, US 8,263,746 참조); 또는 US 8,362,211에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이적 Ab(예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙(MT201)으로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, PRSS21에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 8,080,650호에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, B7H3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MGA271(Macrogenics)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 7915391, US20120288506에 기재된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2008/146911, WO2004087758에 기재된 항체, 여러 상업적 카탈로그의 항체, 및 WO2004087758에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD30에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 7090843 B1 및 EP0805871에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; 및 US 6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 Abcam(카탈로그 번호 ab55262) 또는 Novus Biologicals(카탈로그 번호 EPR5446)에서 입수 가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 다른 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 펩티드이다(예를 들어, 문헌[Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)] 참조).
일 구현예에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007)]에 기재된 항체(scFv 7F5); 문헌[Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), article ID 839831]에 기재된 항체(scFv C5-II); 및 미국 특허 공보 20090311181호에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, VEGFR2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, LewisY에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008)]에 기재된 항체(hu3S193 Ab (scFvs)); 문헌[Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003)]에 기재된 항체(NC10 scFv)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD24에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Abcam ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813(Cell Signaling), 또는 다른 상업적으로 입수 가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 또는 GA101의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 US20120009181, US4851332, US 5952484에 기재된 항체, LK26의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ERBB2(Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, Ephrin B2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, IGF-I 수용체에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, 또는 PCT/US2006/022995에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123(R&D Systems)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, LMP2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 7,410,640 또는 US20050129701에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, gp100에 대한 항원 결합 도메인은 항체 HMB45, NKIbetaB, 또는 WO2013165940 또는 US20130295007에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 티로시나제에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 5843674 또는 US19950504048에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, EphA2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; 또는 US 6437098에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 푸코실 GM1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US20100297138 또는 WO2007/067992에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, sLe에 대한 항원 결합 도메인은 항체 G193(lewis Y의 경우)(문헌[Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000)] 참조, 또한 문헌[Neeson et al, J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10]에 기재된 바와 같음)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GM3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 CA 2523449(mAb 14F7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, HMWMAA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382)]에 기재된 항체(mAb9.2.27); US 6528481; WO2010033866; 또는 US 20140004124에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, o-아세틸-GD2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 8B6의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, TEM1/CD248에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CLDN6에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMAB027(Ganymed Pharmaceuticals)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다(예를 들어, 문헌[clinicaltrial.gov/show/NCT02054351] 참조).
일 구현예에서, TSHR에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 US 8,603,466; US 8,501,415; 또는 US 8,309,693에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GPRC5D에 대한 항원 결합 도메인은 항체 FAB6300A (R&D Systems); 또는 LS-A4180(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[US 6,846,911; de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기재된 항체; 또는 R&D:MAB3734의 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
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일 구현예에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 글로보H에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 또는 예를 들어 문헌[Kudryashov V et al, Glycoconj J.15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, WT-1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013); 또는 WO2012/135854]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, MAGE-A1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)]에 기재된 항체(TCR-유사 scFv)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
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일 구현예에서, Tie 2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 AB33(Cell Signaling Technology)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 PMID: 2450952; US 7635753에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9(Novus Biologicals)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, MelanA/MART1에 대한 항원 결합 도메인은 EP2514766 A2 또는 US 7,749,719에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 육종 전위 절단점에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)]에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 인간 텔로머라제 역전사효소에 대한 항원 결합 도메인은 항체 카탈로그 번호 LS-B95-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 장내 카복실 에스테라제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: 카탈로그 번호 LS-B6190-50(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Lifespan Biosciences: 단클론: 카탈로그 번호 LS-C133261-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD79a에 대한 항원 결합 도메인은 Abcam에서 입수 가능한 항체 항-CD79a 항체[HM47/A9](ab3121); Cell Signaling Technology에서 입수 가능한 항체 CD79A 항체 #3351; 또는 Sigma Aldrich에서 입수 가능한 항체 HPA017748(토끼에서 생성된 항-CD79A 항체)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD79b에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep 24;114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul 24]에 기재된 항체 폴라투주맙 베도틴, 항-CD79b, 또는 문헌["4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014]에 기재된 이중특이적 항체 항-CD79b/CD3의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD72에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Myers, and Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia." Leuk Lymphoma. 1995 Jun;18(1-2):119-22]에 기재된 항체 J3-109, 또는 문헌[Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res March 15, 2009 69; 2358]에 기재된 항-CD72(10D6.8.1, mIgG1)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, LAIR1에 대한 항원 결합 도메인은 ProSpec에서 입수 가능한 항체 ANT-301 LAIR1 항체; 또는 BioLegend에서 입수 가능한 항-인간 CD305(LAIR1) 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FCAR에 대한 항원 결합 도메인은 Sino Biological Inc.에서 입수 가능한 항체 CD89/FCAR 항체(카탈로그 번호 10414-H08H)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, LILRA2에 대한 항원 결합 도메인은 Abnova에서 입수 가능한 항체 LILRA2 단클론 항체(M17), 클론 3C7, 또는 Lifespan Biosciences에서 입수 가능한 마우스 항-LILRA2 항체, 단클론(2D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD300LF에 대한 항원 결합 도메인은 BioLegend에서 입수 가능한 항체 마우스 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[UP-D2], 또는 R&D Systems에서 입수 가능한 래트 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[234903]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CLEC12A에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, December 10-13, 2011]에 기재된 항체 이중특이적 T세포 관여체(BiTE) scFv-항체 및 ADC, 및 MCLA-117(Merus)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, BST2(CD317이라고도 함)에 대한 항원 결합 도메인은 Antibodies-Online에서 입수 가능한 항체 마우스 항-CD317 항체, 단클론[3H4], 또는 R&D Systems에서 입수 가능한 마우스 항-CD317 항체, 단클론[696739]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, EMR2(CD312라고도 함)에 대한 항원 결합 도메인은 Lifespan Biosciences에서 입수 가능한 항체 마우스 항-CD312 항체, 단클론[LS-B8033], 또는 R&D Systems에서 입수 가능한 마우스 항-CD312 항체, 단클론[494025]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, LY75에 대한 항원 결합 도메인은 EMD Millipore에서 입수 가능한 항체 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[HD30], 또는 Life Technologies에서 입수 가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[A15797]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, GPC3에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916]에 기재된 항체 hGC33, 또는 문헌[Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer." FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82]에 기재된 MDX-1414, HN3, 또는 YP7의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32]에 기재된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 WO2001/038490, WO/2005/117986, WO2006/039238, WO2006/076691, WO2010/114940, WO2010/120561, 또는 WO2014/210064에 기재된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, IGLL1에 대한 항원 결합 도메인은 Lifespan Biosciences에서 입수 가능한 항체 마우스 항-면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 단클론[AT1G4], BioLegend에서 입수 가능한 마우스 항-면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 항체, 단클론[HSL11]의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3, 및/또는 상기 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 비인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산된 항체 또는 이의 단편과의 유사성을 증가시키도록 변형된다. 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된다.
일 구현예에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19는 최종 분화된 형질세포 단계를 통해 pro/pre-B세포 단계로부터의 계통의 분화 전반에 걸쳐 B세포에서 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 뮤린 scFv 도메인, 예를 들어 CTL019의 항원 결합 도메인(예컨대, 서열번호 218)이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 뮤린 CTL019 scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. CD19에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 이들의 서열, 예를 들어 CDR, VL, 및 VH 서열)이 표 12a에 제공된다. 표 12a에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 216)를 포함하는 링커에 의해 예를 들어 VL-링커-VH의 배향으로 부착된다.
[표 12a]
CD19에 결합하는 항원 결합 도메인
Figure pct00115
Figure pct00116
표 12a에 제공된 CD19 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 중쇄 가변 도메인에 대한 서열을 표 12b에 나타내고 경쇄 가변 도메인에 대한 서열을 표 12c에 나타냈다. "ID"는 각 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다.
[표 12b]
중쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00117
[표 12c]
경쇄 가변 도메인 CDR
Figure pct00118
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체, 또는 이의 단편, 예컨대 scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 12d에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함한다. 가변 중쇄와 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은 본원에 기재된 임의의 링커 서열일 수 있거나, 또는 대안적으로 GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 233)일 수 있다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어 다음 배향 중 하나일 수 있다: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역.
[표 12d]
추가 항-CD19 항체 결합 도메인
Figure pct00119
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 기재된, 예를 들어 표 12a 또는 15에 제공된 CD19 결합 도메인의 하나 이상(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3), 및/또는 본원에 기재된, 예를 들어 표 12a 또는 16에 제공된 CD19 결합 도메인의 하나 이상(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된 표 12c에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 모두; 및 표 12b에 제공된 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 모두를 포함한다.
당업계에 알려진 임의의 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 공지된 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인을 본 발명에 따라 사용하여 CAR을 구성할 수 있다. 예를 들어 LG-740; 문헌[미국 특허 8,399,645호; 미국 특허 7,446,190호; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); and 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기재된 CD19 CAR.　일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어 문헌[PCT 공보 WO2012/079000; PCT 공보 WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); PCT 공보 WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; 또는 미국 특허 7,446,190호]에 기재된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 BCMA에 결합한다. BCMA는 성숙한 B 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 확인된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2012/0163805(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2016/014565(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2014/122144(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2016/014789(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2014/089335(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공보 WO2014/140248(이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다.
당업계에 알려진 임의의 BCMA CAR, 예를 들어 임의의 공지된 BCMA CAR의 BMCA 항원 결합 도메인이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 것들.
예시적인 CAR 분자
일 양태에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 B세포 항원, 예컨대 CD19 또는 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
일 구현예에서, CAR은 CD19 항원 결합 도메인(예를 들어, CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
본원에 기재된 예시적인 CAR 분자가 표 12e에 제공된다. 표 12e의 CAR 분자는 CD19 항원 결합 도메인, 예를 들어 표 12a에 제공된 임의의 CD19 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 12e]
예시적인 CD19 CAR 분자
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
일 양태에서, CAR, 예를 들어 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR은 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함하며, 예를 들어 BCMA 항원 결합 도메인(예를 들어, BCMA, 예를 들어 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 공동자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에 기재된 CAR의 예시적인 CAR 분자는 본원에 참조로 포함되는 WO2016/014565의 표 1에 제공된다.
막관통 도메인
막관통 도메인과 관련하여, 다양한 구현예에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막관통 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 막관통 도메인은 막관통 영역에 인접한 하나 이상의 추가의 아미노산, 예를 들어 막관통 영역이 유래된 단백질의 세포외 영역과 관련된 하나 이상의 아미노산(예를 들어 세포외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막관통 단백질이 유래된 단백질의 세포내 영역과 관련된 하나 이상의 추가의 아미노산(예를 들어 세포내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 다른 도메인 중 하나와 관련된 것이고, 예를 들어 일 구현예에서, 막관통 도메인은 신호전달 도메인, 공동자극 도메인, 또는 힌지 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래될 수 있다. 다른 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 임의의 다른 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래되지 않는다. 일부 예에서, 막관통 도메인은 이러한 도메인이 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 결합하지 못하도록, 예를 들어 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하도록 선택되거나 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR-발현 세포의 세포 표면에서 다른 CAR과 동종이량체화할 수 있다. 다른 양태에서, 막관통 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR-발현 세포에 존재하는 고유 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화하도록 변형되거나 치환될 수 있다.
막관통 도메인은 천연 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에 신호를 보낼 수 있다. 본 발명의 특정 용도의 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 T세포 수용체, CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타, 또는 제타 사슬의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CD11a, CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 막관통 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지(예를 들어, IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커(예를 들어, 본원에 기재된 GS 링커), KIR2DS2 힌지, 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 서열번호 250의 아미노산 서열로 구성된다). 일 양태에서, 막관통 도메인은 서열번호 251의 막관통 도메인을 포함한다(예를 들어, 서열번호 251의 막관통 도메인으로 구성된다).
특정 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열의 1개, 2개, 또는 3개 이상, 20개, 10개, 또는 5개 이하의 변형을 갖는 CD8 막관통 도메인의 아미노산 서열, 또는 서열번호 251의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산 분자는 예를 들어 서열번호 252 또는 서열번호 289의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CD8 막관통 도메인의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막관통 도메인에 연결된다. 일 구현예에서, 암호화된 힌지 영역은 CD8 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어 서열번호 250; 또는 IgG4 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어 서열번호 253, 또는 서열번호 250 또는 서열번호 253과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 힌지 영역을 암호화하는 핵산 서열은 CD8 힌지 또는 IgG4 힌지에 각각 상응하는 서열번호 254 또는 서열번호 255의 서열, 또는 서열번호 254 또는 255와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 아미노산 서열 ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM(서열번호 253)의 힌지를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG(서열번호 255)의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH(서열번호 256)의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT(서열번호 257)의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다.
일 양태에서, 막관통 도메인은 재조합 도메인일 수 있으며, 이 경우 막관통 도메인은 류신 및 발린과 같은 소수성 잔기를 주로 포함할 것이다. 일 양태에서, 페닐알라닌, 트립토판, 및 발린의 삼중체가 재조합 막관통 도메인의 각각의 말단에서 발견될 수 있다.
필요에 따라, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커가 CAR의 막관통 도메인과 세포질 영역 사이의 연결을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체가 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 일 양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS(서열번호 258)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(서열번호 259)의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.
신호전달 도메인
세포내 신호전달 도메인을 갖는 본 발명의 구현예에서, 이러한 도메인은 예를 들어 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
본 발명의 CAR의 세포질 부분 내의 세포내 신호전달 서열은 무작위로 또는 특정 순서로 서로 연결될 수 있다. 필요에 따라, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커가 세포내 신호전달 서열 사이의 연결을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 글리신-세린 이중체가 적합한 링커로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 단일 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신이 적합한 링커로서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 공동자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 공동자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기재된 링커 분자에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개의 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 구현예에서, 링커는 알라닌 잔기이다.
1차 신호전달 도메인
1차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 1차 활성화를 자극 방식으로 또는 억제 방식으로 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12의 것들을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타의 1차 신호전달 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 암호화된 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 암호화된 CD3 제타 1차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열의 1, 2, 또는 3개 이상, 20, 10, 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 1차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 1차 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
공동자극 신호전달 도메인
일부 구현예에서, 암호화된 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 또는 NKG2D 중 하나 이상으로부터 선택된 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열의 1, 2, 또는 3개 이상, 20, 10, 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 공동자극 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 암호화된 세포내 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열 및 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함하며, 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임에서 단일 폴리펩티드 쇄로서 발현된다.
특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열, 및 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 리더 서열을 추가로 암호화한다. 일 구현예에서, 리더 서열은 서열번호 268의 서열을 포함한다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열번호 264의 신호전달 도메인이다. 일 양태에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열번호 260의 신호전달 도메인이다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP(서열번호 265)의 아미노산 서열을 포함한다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc(서열번호 267)의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
벡터
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 일 구현예에서, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터로부터 선택된다. 일 구현예에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 이러한 벡터 또는 이들의 일부는 특히, 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR 시스템과 함께 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 주형 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 벡터는 CRISPR 시스템과 무관하게 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포, 예를 들어 동종이계 T세포에 직접 핵산을 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 DNA가 삽입되는 벡터를 제공한다. 렌티바이러스와 같은 레트로바이러스로부터 유래된 벡터는 딸 세포에서 이식유전자의 장기간의 안정적인 통합 및 이의 증식을 가능하게 하므로 장기적 유전자 전달을 달성하는 데 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 간세포와 같은 비증식성 세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 뮤린 백혈병 바이러스와 같은 종양-레트로바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 추가적인 장점을 갖는다. 렌티바이러스 벡터는 또한 낮은 면역원성의 추가적 장점을 갖는다. 레트로바이러스 벡터는 예를 들어 감마레트로바이러스 벡터일 수도 있다. 감마레트로바이러스 벡터는 예를 들어 프로모터, 패키징 신호(Ψ), 프라이머 결합 부위(PBS), 하나 이상(예를 들어 2개)의 긴 말단 반복(LTR), 및 관심 이식유전자, 예를 들어 CAR을 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는 gag, pol, 및 env와 같은 바이러스 구조 유전자가 결여되어 있을 수 있다. 예시적인 감마레트로바이러스 벡터는 뮤린 백혈병 바이러스(MLV), 비장-병소 형성 바이러스(SFFV), 및 골수증식성 육종 바이러스(MPSV), 및 이들로부터 유래된 벡터를 포함한다. 다른 감마레트로바이러스 벡터는 예를 들어 문헌[Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713]에 기재되어 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 목적하는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터는 아데노바이러스 벡터(A5/35)이다. 다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산의 발현은 트랜스포존, 예컨대 슬리핑 뷰티, crisper, CAS9, 및 징크 핑거 뉴클레아제를 사용하여 달성할 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 문헌 [June et al. 2009 Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716] 참조.
핵산은 여러 유형의 벡터에 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스, 및 코스미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 벡터에 클로닝될 수 있다. 특히 관심 있는 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터, 및 시퀀싱 벡터를 포함한다.
시험관내 전사된 RNA CAR을 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 본 발명은 또한 세포에 직접 형질주입될 수 있는 CAR 암호화 RNA 구성체를 포함한다. 형질주입에 사용하기 위한 mRNA를 생성하는 방법은 특수하게 설계된 프라이머를 이용한 주형의 시험관내 전사(IVT)에 이은 polyA 첨가를 수반하여, 3' 및 5' 미번역 서열("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 발현될 핵산, 및 일반적으로 50~2000개 염기 길이의 polyA 테일(서열번호 269)을 포함하는 구성체를 생성할 수 있다. 이렇게 생성된 RNA는 상이한 종류의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 일 양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다.
비바이러스성 전달 방법
일부 양태에서, 본원에 기재된 CAR을 암호화하는 핵산을 세포 또는 조직 또는 대상체 내로 전달하기 위해 비바이러스성 방법이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비바이러스성 방법은 트랜스포존(전위 요소라고도 함)의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 트랜스포존은 게놈의 특정 위치에 자신을 삽입할 수 있는 DNA 조각, 예를 들어 자기 복제가 가능하고 자신의 카피를 게놈에 삽입할 수 있는 DNA 조각, 또는 더 긴 핵산에서 스플라이싱되어 게놈의 다른 위치에 삽입될 수 있는 DNA 조각이다. 예를 들어, 트랜스포존은 전위를 위한 유전자를 플랭킹하는 역위 반복으로 이루어진 DNA 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, SBTS를 이용한 유전자 삽입과 뉴클레아제(예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성화제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), CRISPR/Cas 시스템, 또는 조작된 메가뉴클레아제 재조작된 호밍 엔도뉴클레아제)를 이용한 유전자 편집의 조합을 사용하여 본원에 기재된 CAR을 발현하는 세포, 예를 들어 T세포 또는 NK세포가 생성된다.
일부 구현예에서, 세포를 (a) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 gRNA 분자, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자를 포함하는 조성물, 및 (b) 예를 들어 본원에 기재된 CAR을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산(예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 주형 핵산 분자)과 접촉시킴으로써, 본 발명의 세포, (예를 들어, 본원에 기재된 CAR을 발현하는), 예를 들어 본원에 기재된 세포, 예를 들어 T세포 또는 NK세포, 예를 들어 동종이계 T세포가 생성된다. 이론에 구애됨이 없이, 상기 (a)의 상기 조성물은 gRNA 분자(들)의 표적화 도메인에 의해 표적화된 게놈 DNA에서 또는 그 근처에서 절단을 유도할 것이고, (b)의 핵산은 통합시 암호화된 CAR 분자가 발현되도록 상기 절단점에서 또는 그 근처에서, 예를 들어 부분적으로 또는 전체적으로, 게놈에 혼입될 것이다. 구현예에서, CAR의 발현은 게놈에 내인성인 프로모터 또는 다른 조절 요소(예를 들어, (b)의 핵산이 삽입된 유전자로부터의 발현을 조절하는 프로모터)에 의해 조절될 것이다. 다른 구현예에서, (b)의 핵산은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프로모터 및/또는 다른 조절 요소, 예를 들어 CAR을 암호화하는 서열에 작동 가능하게 연결된 EF1-알파 프로모터를 추가로 포함하여, 통합시 해당 프로모터 및/또는 다른 조절 요소에 의해 CAR의 발현이 조절된다. 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 암호화하는 핵산 서열의 직접 통합을 위한, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CRISPR/Cas9 시스템의 사용과 관련된 본 발명의 추가적인 특징은 본 출원의 다른 곳, 예를 들어 유전자 삽입 및 상동 재조합에 관한 섹션에 기술되어 있다. 구현예에서, 상기 a)의 조성물은 하나 이상의 gRNA 분자를 포함하는 RNP를 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 고유의 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 동시에, 예를 들어 하나 이상의 gRNA를 포함하는 RNP의 혼합물로서 세포에 도입된다. 구현예에서, 고유의 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 순차적으로 세포에 도입된다.
일부 구현예에서, 비바이러스성 전달 방법의 사용은 세포, 예를 들어 T세포 또는 NK세포의 재프로그래밍, 및 대상체 내로의 세포의 직접 주입을 가능하게 한다. 비바이러스성 벡터의 장점은 환자 집단을 충족시키는 데 필요한 충분한 양의 생산에 대한 용이성 및 상대적으로 낮은 비용, 보관 중의 안정성, 및 면역원성의 결여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
프로모터
일 구현예에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터, 또는 포스포글리세린산 키나제(PGK) 프로모터로부터 선택된다. 일 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터이다. 일 구현예에서, EF-1 프로모터는 서열번호 270의 서열을 포함한다.
CAR 발현을 위한 숙주 세포
위에서 언급된 바와 같이, 일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자, CAR 폴리펩티드 분자, 또는 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포(예를 들어, 세포 집단, 예를 들어 면역 이펙터 세포 집단)에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포는 Ficoll™ 분리와 같은, 당업자에게 알려진 여러 기술을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 얻을 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 성분채집에 의해 얻어진다. 성분채집 생성물은 일반적으로 T세포를 포함한 림프구, 단핵구, 과립구, B세포, 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 함유한다. 일 양태에서, 성분채집에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하기 위해 세척될 수 있고, 필요에 따라 후속 처리 단계를 위해 세포를 적절한 완충액 또는 배지에 넣을 수 있다. 일 구현예에서, 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 대안적 구현예에서, 세척액에는 칼슘이 없고, 마그네슘이 없을 수 있거나, 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 없을 수 있다.
칼슘 부재하의 초기 활성화 단계는 활성화를 확대할 수 있다. 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 바와 같이, 세척 단계는 당업자에게 알려진 방법에 의해, 예컨대 반자동 "관류" 원심분리기(예를 들어, Cobe 2991 세포 처리기, Baxter CytoMate, 또는 Haemonetics Cell Saver 5)를 제조업체의 지침에 따라 사용함으로써 달성될 수 있다. 세척 후, 세포는 다양한 생체적합성 완충액, 예를 들어 Ca-무함유, Mg-무함유 PBS, PlasmaLyte A, 또는 완충액이 있거나 없는 기타 식염수에 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 성분채집 샘플의 바람직하지 않은 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지에 직접 재현탁시킬 수 있다.
본 출원의 방법은 5% 이하(예를 들어 2%)의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 활용할 수 있고, 공지의 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌[Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 기재된 것들을 이용할 수 있는 것으로 이해된다.
일 양태에서, 적혈구를 용해하고, 예를 들어 PERCOLLTM 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 정화에 의해 단핵구를 고갈시켜 말초 혈액 림프구로부터 T세포가 단리된다.
본원에 기재된 방법은 예를 들어 본원에 기재된, 예를 들어 음성 선택 기술을 이용한, 예를 들어 T 조절 세포-고갈 집단, CD25+ 고갈 세포인 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 특정 하위집단의 선택을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절 고갈 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T세포는 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용하여 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질, 예를 들어 비드에 접합되거나, 기질, 예를 들어 비드에 코팅된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체, 또는 이의 단편은 본원에 기재된 바와 같은 기질에 접합된다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T세포는 MiltenyiTM의 CD25 고갈 시약을 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 15 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 일 구현예에서, 예를 들어 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 고갈의 경우, ml당 5억개 초과의 세포가 사용된다. 추가 양태에서, 6억, 7억, 8억 또는 9억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다.
일 구현예에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 6 x 109개의 CD25+ T세포를 포함한다. 다른 양태에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 1 x 109 내지 1x 1010개, 및 그 사이의 임의의 정수값의 CD25+ T세포를 포함한다. 일 구현예에서, 생성된 T 조절 고갈 세포 집단은 2 x 109개 이하의 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포(예를 들어, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107개 이하의 CD25+ 세포)를 갖는다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포는 예를 들어 튜빙 162-01과 같은 고갈 튜빙 세트가 구비된 CliniMAC 시스템을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, CliniMAC 시스템은 DEPLETION2.1과 같은 고갈 설정에서 실행된다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 성분채집 전에 또는 CAR-발현세포 생성물의 제조 중에 대상체에서 면역세포의 음성 조절인자의 수준을 감소시키면(예를 들어, 원치 않는 면역세포, 예를 들어 TREG 세포의 수를 감소시키면), 대상체 재발 위험을 줄일 수 있다. 예를 들어, TREG 세포를 고갈시키는 방법은 당업계에 알려져 있다. TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체(본원에 기재된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 제조 방법은 CAR-발현 세포의 제조 전에 TREG 세포의 수를 감소(예를 들어, 고갈)시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은 샘플(예를 들어, 성분채집 샘플)을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체(또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시켜, 예를 들어 CAR-발현 세포(예를 들어, T세포, NK세포) 생성물의 제조 전에 TREG 세포를 고갈시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 TREG 세포를 감소시키는 하나 이상의 요법으로 사전 처치되고, 이로 인해 CAR-발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 감소된다. 일 구현예에서, TREG 세포를 감소시키는 방법은 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 투여는 CAR-발현 세포 생성물의 주입 전, 주입 중, 또는 주입 후에 일어날 수 있다.
일 구현예에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 시클로포스파미드로 사전 처치되고, 이로 인해 CAR-발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 감소된다. 일 구현예에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 항-GITR 항체로 사전 처치되고, 이로 인해 CAR-발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 감소된다.
일 구현예에서, 제거될 세포의 집단은 조절 T세포나 종양세포가 아니라, CART 세포의 증식 및/또는 기능에 부정적인 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적 면역 억제 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 일 구현예에서, 이러한 세포는 조절 T세포 및/또는 종양세포와 동시에, 또는 상기 고갈 후에, 또는 다른 순서로 제거되는 것으로 구상된다.
본원에 기재된 방법은 둘 이상의 선택 단계, 예를 들어 둘 이상의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선택에 의한 T세포 집단의 강화는 예를 들어 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대한 항체의 조합을 이용하여 달성될 수 있다. 한 가지 방법은 음성 선택된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에 대한 단클론 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착 또는 유세포 분석법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화하기 위해, 단클론 항체 칵테일은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 종양 항원, 예를 들어 CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14, 또는 CD11b를 발현하는 세포를 집단으로부터 제거하여, CAR, 예를 들어 본원에 기재된 CAR의 발현에 적합한 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 및 종양 항원 고갈 세포의 집단을 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-종양 항원 항체 또는 이의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 기질, 예를 들어 비드에 부착될 수 있거나, 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 또는 항-종양 항원 항체 또는 이의 단편은 개별 비드에 부착될 수 있고, 이들의 혼합물이 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거와 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 순서로든 발생할 수 있다.
또한, 체크포인트 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 체크포인트 억제제를 발현하는 세포, 예를 들어 PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 하나 이상을 집단으로부터 제거하여, T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 세포 및 체크포인트 억제제 고갈 세포, 예를 들어 PD1+, LAG3+, 및/또는 TIM3+ 고갈 세포의 집단을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예시적인 체크포인트 억제제는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA, 및 LAIR1을 포함한다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어, 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-체크포인트 억제제 항체 또는 이의 단편은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있는 동일한 비드에 부착될 수 있거나, 항-CD25 항체 또는 이의 단편, 및 항-체크포인트 억제제 항체 또는 이의 단편은 개별 비드에 부착될 수 있고, 이들의 혼합물이 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거와 체크포인트 억제제 발현 세포의 제거는 순차적이고, 예를 들어 어느 순서로든 발생할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 양성 선택 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, T세포는 목적하는 T세포의 양성 선택에 충분한 기간 동안 항-CD3/항-CD28(예를 들어, 3x28)-접합 비드, 예컨대 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T와 함께 인큐베이션함으로써 단리될 수 있다. 일 구현예에서, 기간은 약 30분이다. 추가 구현예에서, 기간은 30분 내지 36시간 이상 및 그 사이의 모든 정수값의 범위이다. 추가 구현예에서, 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 또 다른 구현예에서, 기간은 10 내지 24시간, 예를 들어 24시간이다. 다른 세포 유형에 비해 T세포가 거의 없는 임의의 상황에서, 예컨대 종양 조직 또는 면역손상 개체로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 데 있어서, T세포를 분리하기 위해 더 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 또한, 더 긴 인큐베이션 시간을 사용하면 CD8+ T세포의 포획 효율이 증가할 수 있다. 따라서, T세포가 CD3/CD28 비드에 결합할 수 있는 시간을 단순히 단축하거나 연장하고/하거나, (본원에 추가로 기재된 바와 같이) T세포에 대한 비드의 비를 증가 또는 감소시킴으로써, 배양 개시 시점 또는 공정 중 다른 시점에 대해 또는 그에 반해 T세포의 하위집단이 우선적으로 선택될 수 있다. 추가로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가 또는 감소시킴으로써, 배양 개시 시점 또는 다른 원하는 시점에 대해 또는 그에 반해 T세포의 하위집단이 우선적으로 선택될 수 있다.
일 구현예에서, IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B, 및 퍼포린, 또는 기타 적절한 분자, 예를 들어 다른 사이토카인 중 하나 이상을 발현하는 T세포 집단이 선택될 수 있다. 세포 발현에 대한 스크리닝 방법은 예를 들어 PCT 공보 WO 2013/126712호에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
양성 또는 음성 선택에 의한 목적하는 세포 집단의 단리에 있어서, 세포 농도 및 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)은 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 세포와 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해, 비드와 세포가 함께 혼합되는 부피를 상당히 줄이는 것(예를 들어, 세포 농도를 증가시킴)이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 100억개 세포/ml, 90억개/ml, 80억개/ml, 70억개/ml, 60억개/ml, 또는 50억개/ml의 농도가 사용된다. 일 양태에서, 10억개 세포/ml의 농도가 사용된다. 추가의 일 양태에서, 7500백만, 8000만, 8500만, 9000만, 9500만, 또는 1억개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가 양태에서, 1억 2500만 또는 1억 5000만개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다.
고농도를 사용하면 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 증식이 증가할 수 있다. 또한, 높은 세포 농도를 사용하면, 많은 종양세포가 존재하는 샘플(예를 들어, 백혈병 혈액, 종양 조직 등)로부터, 또는 CD28-음성 T세포와 같이 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포를 보다 효율적으로 포획할 수 있다. 이러한 세포 집단은 치료적 가치를 가질 수 있고, 획득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 고농도의 세포를 사용하면, 보통은 더 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T세포를 보다 효율적으로 선택할 수 있다.
관련 양태에서, 더 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T세포와 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)의 혼합물을 상당히 희석함으로써, 입자와 세포 사이의 상호작용이 최소화된다. 이에 따라, 입자에 결합되는 다량의 목적 항원을 발현하는 세포가 선택된다. 예를 들어, CD4+ T세포는 희석 농도에서 더 높은 수준의 CD28을 발현하고 CD8+ T세포보다 더 효율적으로 포획된다. 일 양태에서, 사용되는 세포 농도는 5 x 106/ml이다. 다른 양태에서, 사용되는 농도는 약 1 x 105/ml 내지 1 x 106/ml, 및 그 사이의 임의의 정수값일 수 있다.
다른 양태에서, 세포는 2~10℃ 또는 실온에서 다양한 속도로 다양한 기간 동안 회전장치에서 인큐베이션될 수 있다.
자극을 위한 T세포는 세척 단계 후에 동결될 수도 있다. 이론에 구애됨이 없이, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도까지의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 생성물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후, 세포는 동결 용액에 현탁될 수 있다. 많은 동결 용액 및 파라미터가 당업계에 알려져 있고 이러한 맥막에서 유용할 것이지만, 한 가지 방법은 20%의 DMSO 및 8%의 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민 및 7.5%의 DMSO, 또는 31.25%의 Plasmalyte-A, 31.25%의 덱스트로스 5%, 0.45%의 NaCl, 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민, 및 7.5%의 DMSO를 함유하는 배양 배지, 또는 예를 들어 Hespan 및 PlasmaLyte A를 함유하는 기타 적합한 세포 동결 배지를 사용하는 것을 수반하고, 이어서 세포는 분당 1℃의 속도로 -80℃까지 동결되고 액체 질소 저장 탱크의 증기상에 보관된다. -20℃ 또는 액체 질소에서의 즉각적인 제어되지 않은 동결뿐만 아니라 다른 제어된 동결 방법이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 동결보존된 세포는 본원에 기재된 바와 같이 해동 및 세척되고, 실온에서 1시간 동안 정치된 후, 본 발명의 방법을 사용하여 활성화된다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 증식된 세포가 필요할 수 있기 이전의 기간에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 성분채집 생성물을 수집하는 것이 본 발명의 맥락에서 고려된다. 이와 같이, 증식될 세포의 공급원은 필요한 임의의 시점에 수집될 수 있으며, T세포와 같은 목적하는 세포는 면역 이펙터 세포 요법으로부터 이억을 얻을 수 있는 본원에 기재된 바와 같은 많은 질환 또는 병태에 대한 면역 이펙터 세포 요법에서의 차후 사용을 위해 단리되고 동결된다. 일 양태에서, 혈액 샘플 또는 성분채집은 대체로 건강한 대상체로부터 채취된다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 또는 성분채집은 질환 발병 위험이 있지만 아직 질환이 발병하지 않은 대체로 건강한 대상체로부터 채취되며, 관심 세포는 추후 사용을 위해 단리되고 동결된다. 특정 양태에서, T세포는 증식, 동결되어, 추후 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 특정 질환의 진단 직후에, 그러나 임의의 치료 전에 환자로부터 수집된다. 추가 양태에서, 세포는 많은 관련 치료 양식(나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제와 같은 제제, 화학요법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 기타 면역제거제, 예컨대 CAMPATH, 항-CD3 항체, 시톡산, 플루다라빈, 시클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 방사선조사를 이용한 치료를 포함하나 이에 한정되지 않음) 전에 대상체의 혈액 샘플 또는 성분채집으로부터 단리된다.
본 발명의 추가 양태에서, T세포는 대상체에게 기능적 T세포를 남기는 치료 직후에 환자로부터 획득된다. 이와 관련하여, 특정 암치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복되는 기간 중의 치료 직후에, 획득된 T세포의 품질이 생체외 증식 능력에 대해 최적이거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기재된 방법을 사용한 생체외 조작 후에, 이들 세포는 향상된 생착 및 세포내 증식에 바람직한 상태일 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 중에 T세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계통의 다른 세포를 포함한 혈액 세포를 수집하는 것이 본 발명의 맥락 내에서 고려된다. 또한, 특정 양태에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 중에, 특정 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생, 및/또는 증식이 유리한 대상체 상태를 생성하기 위해 동원(예를 들어, GM-CSF를 사용한 동원) 및 컨디셔닝 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T세포, B세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기재된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 낮은 면역 강화 용량의 mTOR 억제제를 투여받은 대상체로부터 획득된다. 일 구현예에서, CAR를 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 집단은, 예컨대 대상체 내의, 또는 대상체로부터 채취된, PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 비가 적어도 일시적으로 증가된, 충분한 시간 후, 또는 낮은 면역 강화 용량의 mTOR 억제제의 충분한 투약 후에 채취된다.
다른 구현예에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 집단은, PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 수를 증가시키거나, PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T세포의 비를 증가시키는 양의 mTOR 억제제와 접촉시켜 생체외 처리될 수 있다.
일 구현예에서, T세포 집단은 디아글리세롤 키나제(DGK)가 결핍되어 있다. DGK-결핍 세포는 DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않는 세포, 또는 DGK 활성이 감소되거나 억제된 세포를 포함한다. DGK-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA 간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 DGK 발현을 감소 또는 예방함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결핍 세포는 본원에 기재된 DGK 억제제를 이용한 처치에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, T세포 집단은 Ikaros가 결핍되어 있다. Ikaros-결핍 세포는 Ikaros RNA 또는 단백질을 발현하지 않는 세포, 또는 Ikaros 활성이 감소되거나 억제된 세포를 포함하며, Ikaros-결핍 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA 간섭제, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 Ikaros 발현을 감소 또는 예방함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, Ikaros-결핍 세포는 Ikaros 억제제, 예를 들어 레날리도미드를 이용한 처치에 의해 생성될 수 있다.
구현예에서, T세포 집단은 DGK-결핍 및 Ikaros-결핍 집단이며, 예를 들어 DGK 및 Ikaros를 발현하지 않거나, 감소되거나 억제된 DGK 및 Ikaros 활성을 갖는다. 이러한 DGK 및 Ikaros-결핍 세포는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, NK세포는 대상체로부터 획득된다. 다른 구현예에서, NK세포는 NK세포주, 예를 들어 NK-92 세포주(Conkwest)이다.
일부 양태에서, 본 발명의 세포(예를 들어, 본 발명의 면역 이펙터 세포, 예를 들어 본 발명의 CAR-발현 세포)는 유도만능줄기세포("iPSC") 또는 배아줄기세포(ESC)이거나, 상기 iPSC 및/또는 ESC로부터 생성된(예를 들어, 분화된) T세포이다. iPSC는 예를 들어 말초 혈액 T 림프구, 예를 들어 건강한 지원자로부터 단리된 말초 혈액 T 림프구로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 이러한 세포는 당업계에 공지된 방법에 의해 T세포로 분화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678; WO2014/165707] 참조(이들 각각의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체는 암을 치료하기 위해, 표 13에 열거되거나 표 13에 인용된 특허 및 특허 출원에 열거된 치료제 중 하나 이상과 조합하여 사용된다. 표 13에 열거된 각각의 공보는 공보에 있는 모든 구조식을 포함하여 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[표 13]
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에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 에스트로겐 수용체(ER) 길항제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. SERD는 수용체에 결합하여 예를 들어, 수용체의 분해 또는 하향 조절을 일으키는 에스트로겐 수용체 길항제이다(Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER은 예를 들어 인간 생식계의 성장, 발달, 및 생리에 중요한 호르몬 활성화 전사 인자이다. ER은 예를 들어 호르몬 에스트로겐(17베타 에스트라디올)에 의해 활성화된다. ER 발현 및 신호전달은 암(예를 들어, 유방암), 예를 들어 ER 양성(ER+) 유방암과 관련이 있다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트, 또는 엘라세스트란트로부터 선택된다.
예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 국제 출원 공보 WO 2014/130310호에 개시된 화합물을 포함하며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102를 포함한다. LSZ102의 화학명은 다음과 같다: (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산.
다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 풀베스트란트(CAS 등록 번호: 129453-61-8), 또는 국제 출원 공보 WO 2001/051056호에 개시된 화합물을 포함하며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 풀베스트란트는 ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, 또는 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐]노닐}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로도 알려져 있다. 풀베스트란트는 IC50이 0.29 nM인 고친화성 에스트로겐 수용체 길항제이다.
일부 구현예에서, SERD는 엘라세스트란트(CAS 등록 번호: 722533-56-4), 또는 미국 특허 7,612,114호에 개시된 화합물을 포함하며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 엘라세스트란트는 RAD1901, ER-306323, 또는 (6R)-6-{2-[에틸({4-[2-(에틸아미노)에틸]페닐}메틸)아미노]-4-메톡시페닐}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로도 알려져 있다. 엘라세스트란트는 경구 생체이용 가능한 비스테로이드성 복합 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 및 SERD이다. 엘라세스트란트는 또한 예를 들어 문헌[Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 브릴라네스트란트(CAS 등록 번호: 1365888-06-7), 또는 국제 출원 공보 WO 2015/136017호에 개시된 화합물이며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 브릴라네스트란트는 GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118, 또는 (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일]페닐}프로프-2-엔산으로도 알려져 있다. 브릴라네스트란트는 IC50이 0.7 nM인 차세대, 경구 생체이용 가능한 선택적 SERD이다. 브릴라네스트란트는 또한 예를 들어 문헌[Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 예를 들어 문헌[McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887]에 개시된 바와 같은 RU 58668, GW7604, AZD9496, 바제독시펜, 피펜독시펜, 아족시펜, OP-1074, 또는 아콜비펜으로부터 선택된다. 다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제는 예를 들어 WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411, 및 US 2012/0071535에 개시되어 있으며, 이들은 모두 전체가 본원에 참조로 포함된다.
CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 사이클린-의존성 키나제 4 또는 6(CDK4/6)의 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립, 아베마시클립(Eli Lilly), 또는 팔보시클립으로부터 선택된다.
예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3), 또는 미국 특허 8,415,355호 및 8,685,980호에 개시된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 국제 출원 공보 WO 2010/020675호 및 미국 특허 8,415,355호 및 8,685,980호에 개시된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3)을 포함한다. 리보시클립은 LEE011, KISQALI®, 또는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드로도 알려져 있다.
다른 예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립(CAS 등록 번호: 1231929-97-7)을 포함한다. 아베마시클립은 LY835219 또는 N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미딘아민으로도 알려져 있다. 아베마시클립은 CDK4 및 CDK6에 대해 선택적인 CDK 억제제이며, 예를 들어 문헌[Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립(CAS 등록 번호: 571190-30-2)을 포함한다. 팔보시클립은 PD-0332991, IBRANCE®, 또는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려져 있다. 팔보시클립은 11 nM의 IC50으로 CDK4를 억제하고, 16 nM의 IC50으로 CDK6을 억제하며, 예를 들어 문헌[Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77]에 개시되어 있다.
CXCR2 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 2(CXCR2)의 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드, 다니릭신, 레파릭신, 또는 나바릭신으로부터 선택된다.
예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 미국 특허 7989497호, 8288588호, 8329754호, 8722925호, 9115087호, 미국 출원 공보 US 2010/0152205호, US 2011/0251205호 및 US 2011/0251206호, 및 국제 출원 공보 WO 2008/061740호, WO 2008/061741호, WO 2008/062026호, WO 2009/106539호, WO2010/063802호, WO 2012/062713호, WO 2013/168108호, WO 2010/015613호 및 WO 2013/030803호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 콜린염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 2-하이드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 3-클로로-6-({3,4-디옥소-2-[(펜탄-3-일)아미노]시클로부트-1-엔-1-일}아미노)-2-(N-메톡시-N-메틸설파모일)페놀레이트(즉, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린염)이고, 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00133
다른 예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 다니릭신(CAS 등록 번호: 954126-98-8)을 포함한다. 다니릭신은 GSK1325756 또는 1-(4-클로로-2-하이드록시-3-피페리딘-3-일설포닐페닐)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아로도 알려져 있다. 다니릭신은 예를 들어 문헌[Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181; 및 Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 레파릭신(CAS 등록 번호: 266359-83-5)을 포함한다. 레파릭신은 레퍼탁신 또는 (2R)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-N-메틸설포닐프로판아미드로도 알려져 있다. 레파릭신은 CXCR1/2의 비경쟁적 알로스테릭 억제제이다. 레파릭신은 예를 들어 문헌[Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 나바릭신을 포함한다. 나바릭신은 MK-7123, SCH 527123, PS291822, 또는 2-하이드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸퓨란-2-일)프로필]아미노]-3,4-디옥소시클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드로도 알려져 있다. 나바릭신은 예를 들어 문헌[Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64]에 개시되어 있다.
CSF-1/1R 결합제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 CSF-1/1R 결합제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 단클론 항체 또는 Fab(예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제(RTK)(예를 들어, 펙시다티닙), 또는 CSF-1R을 표적으로 FPA008하는 항체(예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다티닙이다.
예시적인 CSF-1 결합제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제를 포함한다. M-CSF는 때로는 CSF-1로도 알려져 있다. 특정 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1에 대한 항체(예를 들어, MCS110)이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R의 억제제(예를 들어, BLZ945)이다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 M-CSF에 대한 단클론 항체 또는 Fab(예를 들어, MCS110/H-RX1), 또는 H-RX1 또는 5H4(예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)를 포함하여, 국제 출원 공보 WO 2004/045532호 및 WO 2005/068503호, 및 US9079956에 개시된 CSF-1에 대한 결합제를 포함하며, 이들 출원 및 특허는 전체가 참조로 포함된다.
[표 13a]
예시적인 항-M-CSF 항체 분자(MCS110)의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00134
다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(BLZ945), 또는 국제 출원 공보 WO 2007/121484호, 및 미국 특허 7,553,854호, 8,173,689호, 및 8,710,048호에 개시된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
다른 예시적인 CSF-1/1R 결합제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다티닙(CAS 등록 번호 1029044-16-3)을 포함한다. 펙시다티닙은 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 알려져 있다. 펙시다티닙은 KIT, CSF1R, 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제이다. FLT3, CSF1R, 및 FLT3은 많은 암세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이되며, 종양세포의 증식 및 전이에 중요한 역할을 한다. PLX3397은 줄기세포 인자 수용체(KIT), 콜로니-자극 인자-1 수용체(CSF1R), 및 FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3)에 결합하여 인산화를 억제할 수 있고, 이는 종양세포 증식의 억제 및 골용해성의 전이성 질환에 관여하는 대식세포, 파골세포, 및 비만세포의 하향 조절을 일으킬 수 있다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 RG7155 또는 RO5509554로도 알려져 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적으로 하는 인간화 IgG1 mAb이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다.
A2aR 길항제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 길항제(예를 들어, A2aR 경로의 억제제, 예를 들어 아데노신 억제제, 예를 들어 A2aR 또는 CD-73의 억제제)가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(NIR178)(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린, 이스트라데필린(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 및 프렐라데난트/SCH 420814(Merck/Schering)로부터 선택된다.
예시적인 A2aR 길항제
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(NIR178), 또는 미국 특허 8,796,284호 또는 국제 출원 공보 WO 2017/025918호에 개시된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다. PBF509(NIR178)는 NIR178로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 CPI444/V81444를 포함한다. CPI-444 및 다른 A2aR 길항제는 국제 출원 공보 WO 2009/156737호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (S)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (R)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2aR 길항제는 국제 출원 공보 WO 2011/095625호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 미국 특허 9,133,197호에 기재된 A2aR 길항제이며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 미국 특허 8,114,845호 및 9,029,393호, 미국 출원 공보 2017/0015758호 및 2016/0129108호에 기재된 A2aR 길항제이며, 이들 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은 예를 들어 문헌[LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-하이드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복사미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과가 강화되고 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과가 억제된다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-퓨라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 비파데난이다. 비파데난은 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(퓨란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 다른 예시적인 A2aR 길항제는 예를 들어 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 및 ZM-241,385를 포함한다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제(예를 들어, CD-73 억제제, 예를 들어 항-CD73 항체)이며, MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 단클론 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제 완화, 및 동계 종양 성장의 억제와 같은 다양한 활성을 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이러한 변화는 예를 들어 CD8 이펙터 세포 및 활성화된 대식세포의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제 세포(MCSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소를 포함한다.
IDO 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(에파카도스타트 또는 INCB24360으로도 알려짐), 인독시모드(1-메틸-D-트립토판), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려짐), 인독시모드, 및 BMS-986205(이전 명칭 F001287)로부터 선택된다.
예시적인 IDO 억제제
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드(New Link Genetics)이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성체인 인독시모드는 종양이 면역-매개 파괴를 회피하는 기전을 손상시키는 경구 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919(New Link Genetics)이다. NLG919는 무세포 분석에서 Ki/EC50이 7 nM/75 nM인 강력한 IDO(인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트(CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 INCB24360 또는 INCB024360(Incyte)으로도 알려져 있다. 에파카도스타트는 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)와 같은 다른 관련 효소에 비해 매우 선택적인 10 nM의 IC50을 갖는, 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 F001287(Flexus/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)의 소분자 억제제이다.
STING 작용제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 STING 작용제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 고리형 디뉴클레오티드, 예를 들어 퓨린 또는 피리미딘 핵염기(예를 들어, 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민, 또는 시토신 핵염기)를 포함하는 고리형 디뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 고리형 디뉴클레오티드의 핵염기는 동일한 핵염기 또는 상이한 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 아데노신 또는 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 하나의 아데노신 핵염기 및 하나의 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 2개의 아데노신 핵염기 또는 2개의 구아노신 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 예를 들어 변형된 핵염기, 변형된 리보스, 또는 변형된 포스페이트 연결을 포함하는 변형된 고리형 디뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 고리형 디뉴클레오티드는 변형된 포스페이트 연결, 예를 들어 티오포스페이트를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 연결을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예를 들어, 변형된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 포스페이트 연결 주위에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 고리형 디뉴클레오티드(예를 들어, 변형된 고리형 디뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 MK-1454(Merck)이다. MK-1454는 STING 경로를 활성화하는 고리형 디뉴클레오티드 인터페론 유전자 자극인자(STING) 작용제이다. 예시적인 STING 작용제는 예를 들어 PCT 공보 WO 2017/027645호에 개시되어 있다.
갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 조합물은 갈렉틴-1 억제제 및 갈렉틴-3 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합물은 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다를 표적으로 하는 이중특이적 억제제(예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 포함한다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴 항체 분자, GR-MD-02(Galectin Therapeutics), 갈렉틴-3C(Mandal Med), 안지넥스, 또는 OTX-008(OncoEthix, Merck)로부터 선택된다. 갈렉틴은 베타 갈락토시다제 당에 결합하는 단백질의 패밀리이다.
단백질의 갈렉틴 패밀리는 적어도 갈렉틴-1, 갈렉틴-2, 갈렉틴-3, 갈렉틴-4, 갈렉틴-7, 및 갈렉틴-8을 포함한다. 갈렉틴은 S형 렉틴이라고도 하며, 예를 들어 세포내 및 세포외 기능을 갖는 가용성 단백질이다.
갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 다양한 종양 유형에서 고도로 발현된다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 혈관신생을 촉진하고/하거나 골수세포를 전 종양(pro-tumor) 표현형으로 재프로그래밍할 수 있다(예를 들어, 골수세포로부터 면역억제를 강화시킬 수 있다). 가용성 갈렉틴-3은 또한 침윤 T세포에 결합하고/하거나 이를 불활성화시킬 수 있다.
예시적인 갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 가지며, 이들 각각은 동일한 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-1 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자로서, 예를 들어 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4, 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 다중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 다중특이성 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열과 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열과 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하고, 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 US 5731168에 기재된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905, 및 WO 2010/129304에 기재된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US4433059에 기재된 바와 같은, 아민 반응성 기 및 설프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합의 환원 및 산화 사이클을 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 예를 들어 US 5273743에 기재된 바와 같은, 삼관능성 항체, 예를 들어 설프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 예를 들어 US 5534254에 기재된 바와 같은, 생합성 결합 단백질, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 이황화 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 예를 들어 US 5582996에 기재된 바와 같은, 이중기능적 항체, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 예를 들어 US 5591828에 기재된 바와 같은, 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과, 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 예를 들어 US 5635602에 기재된 바와 같은, 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 예를 들어 US 5637481에 기재된 바와 같은, 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구성체; 예를 들어 US 5837242에 기재된 바와 같은, 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체(이중특이적, 삼중특이적, 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조 또한 개시됨); 예를 들어 US 5837821에 기재된 바와 같은, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는, 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된 VL 및 VH 쇄 연결이 있는 미니바디 구성체; 이량체를 형성하여 이중특이적 디아바디를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)로 연결되거나 어느 방향에서도 링커 없이 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US 5844094에 기재된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예를 들어 US 5864019에 기재된 바와 같은, VL 도메인과 추가로 회합되어 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하는 C-말단에 가교성 기를 갖는 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원에서의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US 5869620에 기재된 바와 같은, 비공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 결합되어, 예를 들어 scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여 동종2가, 이종2가, 3가, 및 4가 구조를 형성하는, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이의 제조 방법은 예를 들어 US 5910573, US 5932448, US 5959083, US 5989830, US 6005079, US 6239259, US 6294353, US 6333396, US 6476198, US 6511663, US 6670453, US 6743896, US 6809185, US 6833441, US 7129330, US 7183076, US 7521056, US 7527787, US 7534866, US 7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1에서 확인된다. 상기 참조된 출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는 다른 파트너, 예를 들어 단백질에, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서 공유 결합, 예를 들어 융합된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적(예를 들어, 갈렉틴-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적(예를 들어, 갈렉틴-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 상기 항체 분자를 암호화하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA, 및 cDNA를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드, 예를 들어 단백질이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드 갈렉틴-3C이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 미국 특허 6,770,622에 개시된 갈렉틴-3 억제제이며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
갈렉틴-3C는 갈렉틴-3의 N-말단 절단 단백질이고, 예를 들어 갈렉틴-3의 경쟁적 억제제로서 기능한다. 갈렉틴-3C는 예를 들어 표면, 예를 들어 암세포 표면의 라미닌 및 세포외 기질(ECM)의 다른 베타-갈락토시다제 당접합체에 내인성 갈렉틴-3이 결합하는 것을 방지한다. 갈렉틴-3C 및 다른 예시적인 갈렉틴 억제 펩티드는 미국 특허 6,770,622에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴-3C는 서열번호 279, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 90, 95, 또는 99% 동일한) 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다.
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (서열번호 279).
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-1에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드 안지넥스이다. 안지넥스는 갈렉틴-1에 결합하는 항-혈관신생 펩티드이다(Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). 갈렉틴-1에 대한 안지넥스의 결합은 예를 들어 갈렉틴-1의 혈관신생 촉진 효과를 방해할 수 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제는 비펩티드성 토포미메틱(topomimetic) 분자이다. 일부 구현예에서, 비펩티드성 토포미메틱 갈렉틴 억제제는 OTX-008(OncoEthix)이다. 일부 구현예에서, 비펩티드성 토포미메틱은 미국 특허 8,207,228에 개시된 비펩티드성 토포미메틱이며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. PTX-008 또는 칼릭사린 0118로도 알려진 OTX-008은 갈렉틴-1의 선택적 알로스테릭 억제제이다. OTX-008의 화학명은 다음과 같다: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[26,27,28-트리스({[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일}메톡시)펜타시클로[19.3.1.1,7.1,.15,]옥타코사-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-도데카엔-25-일]옥시}아세트아미드.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제는 탄수화물 기반 화합물이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 GR-MD-02(Galectin Therapeutics)이다.
일부 구현예에서, GR-MD-02는 갈렉틴-3 억제제이다. GR-MD-02는 예를 들어 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트라고도 하는, 갈락토스 분지가 있는 다당류이다. GR-MD-02 및 다른 갈락토스 분지가 있는 중합체, 예를 들어 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 미국 특허 8,236,780 및 미국 공보 2014/0086932에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
MEK 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 MEK 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963, 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다.
예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 트라메티닙은 JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드, 또는 메키니스트(CAS 번호 871700-17-3)로도 알려져 있다.
다른 예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서 MEK 억제제는 화학명이 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복사미드인 셀루메티닙을 포함한다. 셀루메티닙은 예를 들어 PCT 공보 WO2003077914호에 기재된 바와 같은 AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 알려져 있다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 AS703026, BIX 02189, 또는 BIX 02188을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어 PCT 공보 WO2000035436호에 기재된 바와 같은 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려짐)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어 PCT 공보 WO2002006213호에 기재된 바와 같은 N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려짐)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 Biaffin GmbH & Co., KG(독일)에서 입수 가능한 2'-아미노-3'-메톡시플라본(PD98059로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어 미국 특허 2,779,780호에 기재된 바와 같은 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 CAS 번호 1029872-29-4이고 ACC Corp.에서 입수 가능한 XL-518(GDC-0973으로도 알려짐)을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G-38963을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G02443714(AS703206으로도 알려짐)를 포함한다.
MEK 억제제의 추가 예는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725, 및 WO 2009/085983에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다. MEK 억제제의 추가 예는 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로 알려져 있고 미국 특허 2,779,780호에 기재되어 있음); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라하이드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온(E6201로도 알려져 있고, PCT 공보 WO2003076424호에 기재되어 있음); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마서팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-하이드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드(CH 4987655 또는 Ro 4987655)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
c-MET 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 c-MET 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 많은 종양세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제인 c-MET는 종양세포의 증식, 생존, 침습, 전이, 및 종양 혈관신생에 중요한 역할을 한다. c-MET의 억제는 c-MET 단백질을 과발현하는 종양세포 또는 항시적으로 활성화된 c-MET 단백질을 발현하는 종양세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 카프마티닙(INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙, 또는 골바티닙으로부터 선택된다.
예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 카프마티닙(INC280), 또는 미국 특허 7,767,675호 및 US 8,461,330호에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
다른 예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605를 포함한다. JNJ-38877605는 c-Met의 경구 이용 가능한 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화를 억제하여 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이는 c-Met을 과발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 일으킬 수 있다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 337을 포함한다. AMG 337은 c-Met의 경구 생체이용 가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 LY2801653을 포함한다. LY2801653는 c-Met의 경구 이용 가능한 소분자 억제제이다. LY2801653는 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J를 포함한다. MSC2156119J는 c-Met의 경구 생체이용 가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하며, 이는 c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 카프마티닙이다. 카프마티닙은 INCB028060으로도 알려져 있다. 카프마티닙은 c-MET의 경구 생체이용 가능한 억제제이다. 카프마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합함으로써, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 크리조티닙을 포함한다. 크리조티닙은 PF-02341066으로도 알려져 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제(ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 경구 이용 가능한 아미노피리딘계 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 손상시킨다. 종합하면, 이 제제는 종양세포 성장을 억제한다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 골바티닙을 포함한다. 골바티닙은 잠재적인 항신생물 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구 생체이용 가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하여 이의 활성을 억제하고, 이는 종양세포의 성장 및 이러한 수용체 티로신 키나제를 과발현하는 종양세포의 생존을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 ARQ 197로도 알려져 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구 생체이용 가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시키며, 이는 c-MET 단백질을 과발현하는 종양세포 또는 항시적으로 활성화된 c-Met 단백질을 발현하는 종양세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
TGF-β 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β TGFβ, TGFb, 또는 TGF-베타로도 알려져 있고, 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조합물은 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β TGFβ, TGFb, 또는 TGF-베타로도 알려져 있고, 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 억제제를 포함한다.
TGF-β는 예를 들어 골 형태형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자, 앤티빈, 및 인히빈을 포함하는 구조적으로 관련된 사이토카인의 큰 패밀리에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 하나 이상의 이소형(예를 들어, TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3 중 1개, 2개, 또는 전부)에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있다.
정상적인 조건에서, TGF-β는 예를 들어 항-증식성 및 세포사멸적 반응의 유도를 통해 항상성을 유지하고 상피, 내피, 신경, 및 조혈 세포 계통의 성장을 제한한다. 표준 및 비표준 신호전달 경로가 TGF-β에 대한 세포 반응에 관여한다. TGF-β/Smad 표준 경로의 활성화는 TGF-β의 항-증식 효과를 매개할 수 있다. 비표준 TGF-β 경로는 추가의 세포내 경로는 예를 들어 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 포스파티딜이노시톨 3 키나제/단백질 키나제 B, Rho-유사 GTPase를 활성화하여(Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), 상피간엽이행(EMT) 및/또는 세포 운동성을 조절할 수 있다.
TGF-β 신호전달 경로의 변경은 인간 질환, 예를 들어 암, 심혈관 질환, 섬유증, 생식 장애, 및 상처 치유와 관련이 있다. 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, 암에서 TGF-β의 역할은 질환 환경(예를 들어, 종양 병기 및 유전적 변경) 및/또는 세포 상황에 따라 다르다고 여겨진다. 예를 들어, 암 말기에서, TGF-β는 예를 들어 종양 성장의 촉진(예를 들어, EMT의 유도), 항-종양 면역 반응의 차단, 종양 관련 섬유증의 증가, 또는 혈관신생의 강화에 의해 암 관련 과정을 조절할 수 있다(Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). 특정 구현예에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합물은 말기암, 전이암, 또는 진행암을 치료하는 데 사용된다.
전임상 증거는 TGF-β가 면역 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다(Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β는 몇몇 기전, 예를 들어 Th2 면역 표현형으로의 T-헬퍼 균형의 이동; 항-종양 TH1 유형 반응 및 M1형 대식세포의 억제; 세포독성 CD8+ T 림프구(CTL), NK 림프구 및 수지상 세포 기능의 억제, CD4+CD25+ T-조절 세포의 생성; 또는 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL10 또는 VEGF), 전염증성 사이토카인(예를 들어, IL6, TNFα, 또는 IL1)의 분비에 의해 매개되는 전종양 활성을 갖는 M2형 대식세포의 촉진 및 유전독성 활성을 갖는 활성 산소종(ROS)의 생성을 통해 숙주 면역 반응을 하향 조절할 수 있다(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78).
예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089, 또는 국제 출원 공보 WO 2012/167143호에 개시된 화합물을 포함하며, 이 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하고 이를 중화시키는 완전 인간 단클론 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(서열번호 284)(WO 2012/167143에 서열번호 6으로 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(서열번호 285)(WO 2012/167143에 서열번호 8로 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다.
XOMA 089는 인간 TGF-β 이소형에 높은 친화도로 결합한다. 일반적으로, XOMA 089는 TGF-β1 및 TGF-β2에 높은 친화도로 결합하고, TGF-β3에는 더 적은 정도로 결합한다. Biacore 분석에서, 인간 TGF-β에 대한 XOMA 089의 KD는 TGF-β1의 경우 14.6 pM, TGF-β2의 경우 67.3 pM, TGF-β3의 경우 948 pM이다. 3개의 TGF-β 이소형 모두에 대한 고친화도 결합을 고려하면, 특정 구현예에서, XOMA 089는 본원에 기재된 바와 같은 XOMA 089의 용량에서 TGF-β1, 2 및 3에 결합할 것으로 예상된다. XOMA 089는 설치류 및 시노몰구스 원숭이 TGF-β와 교차 반응하고, 시험관내 및 생체내 기능적 활성을 나타내어, 독성학 연구를 위한 설치류 및 시노몰구스 원숭이 관련 종을 만든다.
다른 예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)을 포함한다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2, 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 단클론 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열번호 280)의 아미노산 서열을 갖는다.
프레솔리무맙의 경쇄는 ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 281)의 아미노산 서열을 갖는다.
프레솔리무맙은 국제 출원 공보 WO 2006/086469호, 및 미국 특허 8,383,780호 및 8,591,901호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 참조로 포함된다.
IL-1β 억제제
사이토카인의 인터류킨-1(IL-1) 패밀리는 염증 및 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다면발현성 사이토카인 군이다. 암을 비롯한 여러 임상 환경에서 IL-1의 증가가 관찰된다(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-1 패밀리는 특히 IL-1 베타(IL-1b) 및 IL-1 알파(IL-1a)를 포함한다. IL-1b는 폐암, 유방암, 및 대장암에서 높아지고(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114), 불량한 예후와 관련이 있다(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 유래되고 악성 세포에 의해 분비된 IL-1b는 부분적으로는 억제성 호중구를 동원하여, 종양세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 항-종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). 실험 데이터는 IL-1b의 억제로 인해 종양 부담 및 전이가 감소되는 것으로 나타난다(Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50).
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 인터류킨-1 베타(IL-1β) 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라, 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다.
예시적인 IL-1β 억제제
일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 ACZ885 또는 ILARIS®로도 알려져 있다. 카나키누맙은 인간 IL-1β의 생리활성을 중화시키는 인간 단클론 IgG1/κ 항체이다.
카나키누맙은 예를 들어 WO 2002/16436, US 7,446,175, 및 EP 1313769에 개시되어 있다. 카나키누맙의 중쇄 가변 영역은 MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 282)(US 7,446,175에 서열번호 1로 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 카나키누맙의 경쇄 가변 영역은 MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(서열번호 283)(US 7,446,175에 서열번호 2로 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다.
카나키누맙은 예를 들어 성인과 소아의 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS) 치료, 전신성 청소년 특발성 관절염(SJIA)의 치료, 성인의 급성 통풍성 관절염 발작의 증상 치료, 및 기타 IL-1β 유도성 염증 질환에 사용되어왔다. 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은, 예를 들어 종양 미세환경으로의 면역억제성 호중구 동원, 종양 혈관신생의 자극, 및/또는 전이의 촉진을 비롯한, IL-1b의 하나 이상의 기능을 차단함으로써, 항-종양 면역 반응을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다(Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합물은 IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. IL-1은 염증 및 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다면발현성 사이토카인이다. 암을 비롯한 여러 임상 환경에서 IL-1의 증가가 관찰된다(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-1b는 폐암, 유방암, 및 대장암에서 높아지고(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114), 불량한 예후와 관련이 있다(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). 이론에 구애됨이 없이, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 유래되고 악성 세포에 의해 분비된 IL-1b는 부분적으로는 억제성 호중구를 동원하여, 종양세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 항-종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). 실험 데이터는 IL-1b의 억제로 인해 종양 부담 및 전이가 감소되는 것으로 나타난다(Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). 카나키누맙은 IL-1b에 결합하고 IL-1-매개 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 면역-매개 항-종양 효과를 강화하거나, 강화하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 각각은 조합에 의해 목적하는 항-종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 일정으로 투여된다.
MDM2 억제제
일부 구현예에서, 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 MDM2(mouse double minute 2 homolog) 억제제가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 조합하여 사용된다. MDM2의 인간 상동체는 HDM2로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 MDM2 억제제는 HDM2 억제제로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, MDM2 억제제는 HDM201 또는 CGM097로부터 선택된다.
일 구현예에서 MDM2 억제제는 장애(예를 들어, 본원에 기재된 장애)를 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(CGM097로도 알려짐), 또는 PCT 공보 WO 2011/076786호에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 CGM097과 조합하여 사용된다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, MDM2 억제제는 장애(예를 들어, 본원에 기재된 장애)를 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(HDM201로도 알려짐), 또는 PCT 공보 WO2013/111105호에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 HDM201과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, HDM201은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 조합물은 생체내 암치료에 적합하다. 예를 들어, 조합물은 암성 종양의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 조합물은 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애에 대한) 표준 치료, 백신(예를 들어, 치료적 암 백신), 세포 요법, 방사선 요법, 수술, 또는 임의의 다른 치료제 또는 양식 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항원-특이적 면역 강화를 달성하기 위해, 조합물은 관심 항원과 함께 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범위 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 예시하기 위해 제공되며 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형예, 및 균등예가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다.
분석 방법, 재료, 및 기기
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 그대로 사용되었다. 달리 명시되지 않는 한, 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 분광계 또는 Varian Oxford 400 MHz 분광계에서 획득되었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 내부 표준물질로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하였다. 화학적 이동은 설폭사이드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대해 ppm 단위로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2~5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL)에 용해시킨다. 화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v12를 사용하여 생성되었다.
질량 스펙트럼(ESI-MS)은 Waters System(Acquity UPLC 및 Micromass ZQ 질량분석기) 또는 Agilent-1260 Infinity(6120 Quadrupole)를 사용하여 수집되었고, 달리 기록되지 않는 한, 보고된 모든 질량은 양성자화된 모이온의 m/z이다. 샘플을 MeCN, DMSO, 또는 MeOH와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 자동 샘플 핸들러를 사용하여 컬럼에 직접 주입하였다. 분석은 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행한다(컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm; 유량: 1 mL/분; 55℃(컬럼 온도); 용매 A: 물 중 0.05% 포름산, 용매 B: MeOH 중 0.04% 포름산; 구배 95% 용매 A, 0에서 0.10분까지; 95% 용매 A에서 20% 용매 A까지, 0.10에서 0.50분까지; 20% 용매 A에서 5% 용매 A까지, 0.50에서 0.60분까지; 5% 용매 A 유지, 0.6분에서 0.8분까지; 5% 용매 A에서 95% 용매 A까지, 0.80에서 0.90분까지; 및 95% 용매 A 유지, 0.90에서 1.15분까지.
다음 실시예 및 본 명세서의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
AC50 반치 최대 활성 농도
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
aq. 수성
BuLi n-부틸리튬
br 넓음
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ddd 이중선의 이중선의 이중선
ddq 사중선의 이중선의 이중선
ddt 삼중선의 이중선의 이중선
dq 사중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
dtd 이중선의 삼중선의 이중선
CDI 카보닐디이미다졸
Cs2CO3 탄산세슘
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-메틸포름아미드
DMP Dess-Martin 퍼아이오디난 또는 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온
DMSO 디메틸설폭사이드
EC50 반치 최대 유효 농도
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염화수소
hept 칠중선
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 또는 hr 시간
HRMS 고분해능 질량분석법
g 그램
IC50 반치 최대 억제 농도
K2CO3 탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
K3PO4 제3인산칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
m 다중선
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
M 몰
MS 질량분석법
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
NaB(OAc)3H 트리아세톡시수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NiBr2·DME 브롬화 니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체
NMI n-메틸이미다졸
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵자기 공명
PdCl2(dppf)·DCM [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
q 사중선
qd 이중선의 사중선
quint 오중선
quintd 이중선의 오중선
rt 실온
Rt 유지 시간
s 단일선
sat. 포화
t 삼중선
TEA 또는 Et3N 트리에틸아민
td 이중선의 삼중선
tdd 이중선의 이중선의 삼중선
THF 테트라하이드로퓨란
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
Ts 토실
tt 삼중선의 삼중선
ttd 이중선의 삼중선의 삼중선
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
XPhos Pd G2 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
v/v/v 부피/부피/부피 (부피비)
μW 마이크로파
실시예 1: 3-(4-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 염(INT-A)
Figure pct00135
단계 1. 5-브로모-4-플루오로-3-하이드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온(1-2):
질소 분위기하에 THF(40 mL) 중 TMP(57.0 mL, 57.0 mmol)의 교반 용액에 BuLi(헵탄 중 2.7 M, 20.3 mL, 54.7 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 -45℃까지(드라이아이스/MeCN 조를 사용) 냉각하고, THF(15 mL)에 용해된 4-브로모-3-플루오로벤조산(4.99 g, 22.8 mmol)을 적가하고, -45℃에서 5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, DMF(2.65 mL, 34.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 수성 3M HCl(40 mL)로 ??칭하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-2(2.91 g, 11.40 mmol, 50% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 247.0. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H).
단계 2. 3-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1-4):
DMF(20 mL) 중 1-2(2.90 g, 11.7 mmol)의 교반 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 HCl 염(1-3, 2.90 g, 17.6 mmol) 및 NaB(OAc)3H(6.22 g, 29.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 물/얼음 조를 사용하여 0℃까지 냉각시켜 침전물을 형성시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 암청색 고체를 Et2O(x3)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 오븐에서 건조하여 1-4(1.89 g, 5.31 mmol, 45% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 341.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
단계 3. tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(1-6):
질소 분위기하에 DMA(1 mL) 중 NiBr2·(DME)(13.57 mg, 0.044 mmol), 피콜린아미드 HCl 염(6.93 mg, 0.044 mmol), KI(438 mg, 2.64 mmol), 및 망간 분말(241 mg, 4.40 mmol)의 교반 현탁액에, DMA(2 mL)에 용해된 1-4(300 mg, 0.879 mmol) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(1-5, 410 mg, 1.319 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 75℃에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 최소량의 MeCN으로 세척하였다. 수득된 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 50% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-6(117 mg, 0.191 mmol, 22% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 390.3.
단계 4. 3-(4-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 염(INT-A):
THF(3 mL) 중 1-6(117 mg, 0.192 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염화수소(1.5 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 Et2O(6 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O(x4)로 세척한 후, 고진공에서 건조하여 INT-A(64 mg, 0.16 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 346.1. 1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.38 (tt, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 13.0, 3.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.56 (qd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H).
실시예 2: 3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-3)
Figure pct00136
DMF(1 mL) 중 INT-A(60.0 mg, 0.157 mmol)의 교반 용액에 NaB(OAc)3H(66.6 mg, 0.314 mmol) 및 벤즈알데히드(2-1, 0.032 mL, 0.31 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH:Et3N(v/v/v= 75:25:1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-3(25.5 mg, 0.058 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 436.3. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.33 (qd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 4H).
실시예 3: 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-16).
Figure pct00137
단계 1. 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트(3-2):
질소 분위기하에 DCE(25 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(3-1, 2700 mg, 10.93 mmol)의 교반 용액에 NBS(2140 mg, 12.02 mmol)에 이어 AIBN(90 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 ??칭한 후, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-2(3.37 g, 9.30 mmol, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 2. 3-(5-브로모-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-3):
DMF(20 mL) 중 3-2(3.37 g, 9.30 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 HCl 염(1-3, 2.30 g, 14.0 mmol)에 이어 DIPEA(8.10 mL, 46.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mbar, 40℃에서 일정한 부피로 농축시켜 과량의 DIPEA를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(80 mL)가 들어있는 삼각 플라스크에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, H2O(x2) 및 Et2O(x2)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 오븐에서 5시간 동안 건조하여 3-3(2.22 g, 6.51 mmol, 70% 수율)를 암회색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 341.1 및 343.1 (Br 동위원소). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H).
단계 3. tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(3-4):
질소 분위기하에 DMA(1 mL) 중 NiBr2·(DME)(18 mg, 0.059 mmol), 피콜린아미드 HCl 염(9.2 mg, 0.059 mmol), KI(584 mg, 3.52 mmol), 및 망간 분말(322 mg, 5.86 mmol)의 교반 현탁액에, DMA(4 mL)에 용해된 3-3(400 mg, 1.17 mmol) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(1-5, 547 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 7.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 여과하고, 최소량의 MeCN으로 세척하였다. 수득된 여과액을 일정한 부피로 농축시켰다. 수득된 암갈색 용액을 H2O(40 mL)로 희석하여 갈색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, H2O(x2)에 이어 헵탄(x3)으로 세척하여 미정제 3-4(390 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS [M-H]- = 444.5.
단계 4. 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 염(INT-B):
THF(4 mL) 중 미정제 3-4(390 mg)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소(2.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 Et2O(4 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O(x4)로 세척한 후, 고진공에서 건조하여 INT-B(301 mg, 0.631 mmol, 두 단계에 걸쳐 54% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 수득된 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS [M+H]+ = 346.2.
단계 5. 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-16)
DMF(1 mL) 중 INT-B(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaB(OAc)3H(89 mg, 0.42 mmol) 및 4-피리딘카복스알데히드(3-5, 0.030 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH:Et3N(v/v/v = 75:25:1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-16(35.7 mg, 0.082 mmol, 39% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 437.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.76 (s, 4H).
실시예 4: 3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(I-1)
Figure pct00138
단계 1. tert-부틸 4-(5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(4-3):
플라스크를 배기시키고 질소로 다시 채우기를 3회 반복하여 THF(2.3 mL) 중 2-브로모-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(4-1, 0.100 g, 0.469 mmol) 및 XPhos Pd 사이클 G2(0.055 g, 0.070 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에 두었다. THF 중 0.5M 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아연(II) 요오드화물(4-2)(2.8 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(x4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기에 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-3(85.2 mg, 0.268 mmol, 57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 262.2.
단계 2. 디메틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트(4-5)
NMP(2.7 mL) 중 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트(4-4, 0.128 g, 0.537 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(4-3, 0.0852 g, 0.268 mmol) 및 Cs2CO3(0.175 g, 0.537 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1의 포화 염수와 물(x3)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-5(52 mg, 0.11 mmol, 41% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 476.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 4H), 2.59 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.94 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.79 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 3. 디메틸 2-(5-옥소-2-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트 염산염(4-6)
디옥산(1 mL) 중 디메틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트(4-5, 0.052 g, 0.11 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl(0.10 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물 4-6을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 376.4.
단계 4. 디메틸 2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트(4-7)
THF(1 mL) 및 DCM(1 mL) 중 디메틸 2-(5-옥소-2-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트(4-6, 40.9 mg, 0.109 mmol)의 용액에 Et3N(0.076 ml, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(0.016 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기에 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리)로 정제하여 생성물 4-7(36.3 mg, 0.078 mmol, 71.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 466.5.
단계 5. 2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디온산(4-8):
THF(1 mL) 중 디메틸 2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디오에이트(4-7, 0.036 g, 0.078 mmol)의 용액에 5M 수성 NaOH(0.031 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.2 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디옥산 중 4M HCl(0.041 mL, 0.16 mmol)로 ??칭하고, 농축 건조시켜 생성물 4-8을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 438.2.
단계 6. 3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(4-9):
2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)펜탄디온산(4-8, 0.034 g, 0.078 mmol)을 염화아세틸(1.0 mL, 14 mmol), DCE(1 mL), 및 트리에틸아민(0.023 mL, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축 건조시켜 생성물 4-9를 주황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 420.4.
단계 7. 5-아미노-4-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-옥소펜탄산 및 5-아미노-2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-옥소펜탄산(4-10 및 4-11)
MeOH 중의 7M NH3(1.50 mL, 10.5 mmol) 중 3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(4-9, 0.033 g, 0.078 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축 건조시킨 후 DCM에 재용해시키고 10분 동안 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하여 위치이성체 4-10과 4-11의 혼합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 437.4.
단계 8. 3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(I-1)
DMF(1 mL) 중 5-아미노-4-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-옥소펜탄산 및 5-아미노-2-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-5-옥소펜탄산(4-10 및 4-11, 34 mg, 0.078 mmol)의 용액에 DMAP(0.95 mg, 7.80 μmol), CDI(37.9 mg, 0.234 mmol), 및 DIPEA(0.041 ml, 0.234 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 CDI(14 mg, 0.086 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.15 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. CDI(0.014 g, 0.086 mmol) 및 DIPEA(0.082 mL, 0.47 mmol)를 다시 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 CDI(0.014 g, 0.086 mmol) 및 DIPEA(0.082 mL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, MeCN(3 mL)으로 희석하였다. 미정제 물질을 질량 트리거 산성 역상 HPLC(개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 H2O 중 5~20% MeCN으로 용리)로 정제하여 I-1(3.9 mg, 9.3 μmol, 12% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 419.4. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 5.03 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H).
실시예 5: 3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-5)
Figure pct00139
단계 1. tert-부틸 4-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5-3)
5-브로모-4-메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온(5-1, 311.7 mg, 1.373 mmol)이 교반 막대와 함께 들어있는 마이크로파 바이알에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5-2, 466.9 mg, 1.510 mmol), 탄산칼륨(474 mg, 3.43 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(57 mg, 0.069 mmol)을 첨가한 후, 질소 분위기하에 두었다. 이어서, 디옥산(3 mL) 및 물(0.33 mL)을 첨가하고, 반응물에 질소 가스를 5분 동안 분사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에 넣고 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(140 mL)로 희석하고, 물(30 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 헥산/에틸 아세테이트로 용리, 16분에 걸쳐 0~70%)로 정제하여 5-3을 백색 고체(395 mg, 1.16 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 330.4. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2 ) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (tt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (ttd, J = 5.6, 2.7, 1.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(5-4)
반응 바이알에서 tert-부틸 4-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5-3, 395.3 mg, 1.200 mmol)를, 아세트산 한 방울을 함유하는 EtOAc(6 mL) 및 EtOH(2 mL)에 용해시켰다. 이어서, 16 게이지 금속 바늘로 용액을 통해 10분 동안 질소 가스를 버블링하였다. 이어서, 탄소 상의 팔라듐(128.3 mg, 0.121 mmol)을 반응 바이알에 신속하게 첨가하고 재밀봉하였다. 용액을 다시 질소 가스로 10분 동안 버블링하였다. 용액을 통해 10분 동안 수소 가스를 버블링한 후, 벌룬을 사용하여 반응 바이알을 수소 가스 분위기하에 두었다. 반응 혼합물을 밤새 격렬하게 교반되도록 하였다. 벌룬을 질소 라인으로 교체하고, 반응물을 통해 5분 동안 질소 가스를 버블링하였다. 이어서, 용액을 공기 중에 개방하고, 용액을 통해 추가 10분 동안 질소를 버블링하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축하여 5-4를 백색 고체(391.4 mg, 1.075 mmol, 90% 수율)로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 276.3. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2 ) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.05 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.3, 12.1, 2.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 3. 4-메틸-5-(피페리딘-4-일)이소벤조퓨란-1(3H)-온 트리플루오로아세테이트(5-5)
DCM(6 mL)에 용해된 tert-부틸 4-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(5-4, 391 mg, 1.18 mmol)가 교반 막대와 함께 들어있는 반응 바이알에 TFA(0.5 mL, 6.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 공비시켜 5-5를 미색 고체(473.8 mg, 1.372 mmol, 정량적)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 232.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.25 (tt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 4H).
단계 4. 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온(5-7)
DCM(5 mL)에 용해된 4-메틸-5-(피페리딘-4-일)이소벤조퓨란-1(3H)-온(5-4, 391 mg, 1.18 mmol)이 교반 막대와 함께 들어있는 반응 바이알에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(626 mg, 2.95 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 공기에 개방된 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(120 mL)로 희석하고, 1:1의 물/포화 중탄산나트륨 용액(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 0.1% 트리에틸아민 개질제를 사용하여 헵탄/에틸 아세테이트로 용리, 16분에 걸쳐 0~100%)로 정제하여 목적 생성물 5-7을 백색 고체(203.2 mg, 0.601 mmol, 51% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 322.3.
단계 5. 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸벤조산(5-8)
THF(1 mL)에 용해된 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸이소벤조퓨란-1(3H)-온(5-7, 203.2 mg, 0.632 mmol)이 교반 막대와 함께 들어있는 반응 바이알에 수산화나트륨(2 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 미정제 물질을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 질량-유도 역상 컬럼 크로마토그래피(Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm 컬럼, 10 mM NH4OH를 사용하여 물/아세토니트릴로 용리, 75 mL/분, 1.5mL 주입, 3.5분에 걸쳐 10~30% MeCN의 구배)로 정제하였다. 원하는 피크를 수집하고, 감압하에 농축하여 목적 생성물 5-8을 백색 고체(187.4 mg, 0.497 mmol, 79% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 340.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 4H).
단계 6. 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-포르밀-3-메틸벤조산(5-9)
MeCN(3 mL)에 용해된 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸벤조산(5-8, 187.4 mg, 0.552 mmol)이 교반 막대와 함께 들어있는 반응 바이알을 질소 분위기하게 두고 0℃까지 냉각하였다. 이어서, DMP(351.4 mg, 0.828 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 여과액을 농축하였다. 미정제 물질을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 질량-유도 역상 컬럼 크로마토그래피(Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm 컬럼, 10 mM NH4OH를 사용하여 물/아세토니트릴로 용리, 75 mL/분, 1.5mL 주입, 3.5분에 걸쳐 10~30% MeCN의 구배를 사용)로 정제하였다. 원하는 피크를 수집하고, 감압하에 농축하여 목적 생성물 5-9를 연황색 고체(13.3 mg, 0.038 mmol, 6.9% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 338.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.90 (d, J = 36.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 4H).
단계 7. 3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-5)
DMF(0.6 mL)에 용해된 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-포르밀-3-메틸벤조산(5-9, 13.1 mg, 0.039 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(1-3, 13.4 mg, 0.081 mmol)이 교반 막대와 함께 들어있는 반응 바이알에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(20.6 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고 공기 중에 개방하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 에티 아세테이트로 여러 번 세척한 후, 합한 유기 추출물을 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g SiO2 Gold, 0.1% 트리에틸아민 개질제를 사용하여 디클로로메탄/(3:1) 에틸 아세테이트:에탄올로 용리, 17분에 걸쳐 5~100%)로 정제하여 목적 생성물 I-5를 백색 고체(7.8 mg, 0.018 mmol, 45% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 432.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.14 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H).
실시예 6: 3-(6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-2)
Figure pct00140
단계 1: 메틸 4-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트(6-2)
디클로로메탄(6.7 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메틸니코티네이트(6-1, 0.50 g, 2.7 mmol)의 용액에 NBS(0.527 g, 2.96 mmol) 및 AIBN(0.088 g, 0.539 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 위에 findenser를 놓고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨으로 ??칭하고, 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고 Celite® 상에서 농축하였다. Celite® 잔류물을 헵탄 중 0~50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물 6-2(494 mg, 1.87 mmol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다; MS [M+H]+ = 263.8
단계 2: tert-부틸 5-아미노-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-5-옥소펜타노에이트, 메틸 6-클로로-4-메틸니코티네이트(6-4)
메틸 4-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트(6-2, 0.494 g, 1.868 mmol) 및 tert-부틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 염산염(6-3, 0.669 g, 2.80 mmol)을 DMF(2.3 mL)에 용해시키고, DIPEA(1.63 mL, 9.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기에 통과시키고 Celite® 상에서 농축하였다. Celite® 잔류물 상의 미정제 생성물을 헵탄 중 0~50% 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6-4(444 mg, 1.23 mmol, 67% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.79 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 5-아미노-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-5-옥소펜탄산 염산염(6-5)
디옥산(4.3 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-5-옥소펜타노에이트(6-4, 0.153 g, 0.432 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl(0.43 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물 6-5를 주황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 298.1.
단계 4: 3-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온(6-6)
DMF(4.3 mL) 중 5-아미노-2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-5-옥소펜탄산 염산염(6-5, 129 mg, 0.432 mmol)의 용액에 CDI(700 mg, 4.32 mmol) 및 DIPEA(1.5 mL, 8.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중 10% 트리에틸아민으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6-6(123 mg, 0.440 mmol, 정량적)을 주황색 오일로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 280.1.
단계 5: tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(6-8)
3-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온(6-6, 0.073 g, 0.26 mmol) 및 XPhos Pd 사이클 G2(0.031 g, 0.039 mmol)를 THF(1.3 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 배기시키고 질소로 다시 채우기를 3회 반복하였다. THF 중의 0.5M (1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아연(II) 요오드화물(6-7)(1.3 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모늄으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기에 통과시키고 Celite® 상에서 농축하였다. Celite® 잔류물 상의 미정제 생성물을 헵탄 중 0~100% 에틸 아세테이트에 이어 DCM 중 0~10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-8(31.2 mg, 0.073 mmol, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 429.3
단계 6: 3-(3-옥소-6-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온 염산염(6-9)
디옥산(0.73 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(6-8, 0.0312 g, 0.073 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 4M HCl(0.1 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물 6-9를 주황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 329.0.
단계 7: 3-(6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-2)
DMF(0.73 mL) 중 3-(3-옥소-6-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온 염산염(6-9, 24 mg, 0.073 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(51 μL, 0.37 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드(10 μL, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 DMF에 재용해시켰다. 미정제 물질을 질량 트리거 역상 HPLC(개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 물 중 5~20% MeCN으로 용리)로 정제하여 I-2(6.31 mg, 0.013 mmol, 17% 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 419.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.09 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 4H).
실시예 7: 3-(4-플루오로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCOOH염(I-18)
Figure pct00141
WO2019/038717에 기재된 절차에 따라 알데히드 7-1을 제조하였다.
(1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-카브알데히드 7-1(67 mg, 0.47 mmol) 및 INT-A(90 mg, 0.24 mmol)를 DMF(1.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(100 mg, 0.471 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨로 ??칭하였다. 수층을 4:1의 디클로로메탄:이소프로판올로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 상 분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축하였다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH:TEA(v/v/v = 3:1:0.04)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 RP HPLC(개질제로서 0.1% 포름산을 사용하는 물 중 5~20% ACN; Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm)로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 I-18의 HCOOH 염(8.8 mg, 0.014 mmol, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H] + = 472.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.49 - 2.35 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.29 - 1.10 (m, 4H).
실시예 8: 3-(4-클로로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-17)
Figure pct00142
단계 1. ((1R,4R)-4-메톡시시클로헥실)메탄올(8-2)
질소 분위기하에 빙조를 사용하여 냉각된 건조 THF(10 mL) 중 트랜스-4-메톡시시클로헥산-1-카복실산(8-1, 1.00 g, 6.32 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 수소화물 1M(9.5 mL, 9.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 빙조를 사용하여 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 칼륨 나트륨 타타르산염(로셸염)의 용액(150 mL)을 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(x4)으로 추출하고, 합한 유기상을 상 분리 컬럼에 통과시키고, 농축 건조시켜 8-2(903 mg, 6.26 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87 (tdd, J = 13.2, 11.6, 3.1 Hz, 2H).
단계 2. ((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸 메탄설포네이트(8-3)
DCM(3 mL) 중 8-2(220 mg, 1.53 mmol), DIPEA(0.53 mL, 3.1 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(0.24 mL, 3.0 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(0.18 mL, 2.3 mmol)을 질소 흐름하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(총 30 mL)로 희석하였다. 유기물을 1M 수성 HCl(x3)에 이어 포화 NaHCO3 수용액(x2) 및 염수(x1)로 세척하였다. 유기물을 상 분리 컬럼에 통과시키고, 용매를 수집하고 증발 제거하여 8-3(329 mg, 1.48 mmol, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 4H).
단계 3. 5-브로모-4-클로로-3-하이드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온(8-5):
질소 분위기하의 THF(15 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤조산(8-4, 1000 mg, 4.25 mmol)의 용액에 TMPMgCl·LiCl(8-4a, THF/PhMe 중 1M, 9.3 mL, 9.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.50 mL, 6.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 1M 수성 HCl(20 mL)로 ??칭하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 8-5(611 mg, 2.32 mmol, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 263.0. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d 2 ) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05 (s, 1H).
단계 4. 3-(5-브로모-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(8-6):
DMF(5 mL) 중 8-5(611 mg, 2.32 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 HCl(1-3, 573 mg, 3.48 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(1229 mg, 5.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 H2O(30 mL)가 들어있는 삼각 플라스크에 부었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 최소량의 차가운 H2O에 이어 Et2O로 세척하여 8-6(362 mg, 0.998 mmol, 43% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 357.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).
단계 5. tert-부틸 4-(4-클로로-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(8-7):
질소 분위기하의 DMA(1 mL) 중 NiBr2·(DME)(16 mg, 0.051 mmol), 피콜린이미드아미드 HCl 염(8.0 mg, 0.051 mmol), KI(504 mg, 3.04 mmol), 및 망간 분말(278 mg, 5.06 mmol)의 교반 현탁액에, DMA(3 mL)에 용해된 8-6(362 mg, 1.01 mmol) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(1-5, 473 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 75℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 최소량의 MeCN으로 세척하였다. 수득된 여과액을 일정한 부피로 농축시켰다(100 mbar, 40℃). 차가운 H2O(20 mL)를 첨가하고, 형성된 갈색 침전물을 여과하고, H2O, 헵탄으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 수득된 미정제 생성물 8-7(359 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS [M+H]+ = 462.3.
단계 6. 3-(4-클로로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 염(8-8):
THF(3 mL) 중 미정제 8-7(359 mg)의 교반 용액에 디옥산 중 4M 염화수소(1.5 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O(x4)로 세척한 후, 고진공에서 건조하여 미정제 8-8(103 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS [M+H]+ = 362.3.
단계 7. 3-(4-클로로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-17):
DMF(1 mL) 중 미정제 8-8(103 mg), DIPEA(0.17 mL, 0.95 mmol)의 용액에 8-3(54.5 mg, 0.245 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH:Et3N(v/v/v = 75:25:1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-17(3.2 mg, 6.5 μmol, 세 단계에 걸쳐 0.6% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 488.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08 - 2.84 (m, 5H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.23 - 1.89 (m, 6H), 1.84 - 1.63 (m, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.09 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 0.94 - 0.78 (m, 2H). 누락된 양성자는 잔류 DMSO 또는 H2O 용매 피크와 겹친다.
실시예 9: 3-(5-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-20)
Figure pct00143
단계 1: 5-브로모-3-하이드록시-4-메톡시이소벤조퓨란-1(3H)-온(9-2)
교반 막대가 있는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP, 4.00 mL, 23.7 mmol)을 THF(18 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 두었다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 헥산 중 n-부틸리튬(9 mL, 22.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 별도로, 4-브로모-3-메톡시벤조산(9-1, 2.16 g, 9.33 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 이어서, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 용액을 -45℃까지(드라이아이스/아세토니트릴 조를 사용) 냉각하고, 벤조산 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1.10 mL, 14.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃까지 냉각하고, 3M HCl(20 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기상을 0.1M HCl(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 주황생 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 80 g SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트로 용리, 20분에 걸쳐 0~80%)로 정제하여, 불순물로 오염된 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트로 용리, 15분에 걸쳐 0~60%)로 재정제하여 목적 생성물 9-2를 연주황색 고체(54.2 mg, 0.084 mmol, 0.90% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 259.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
단계 2: 3-(5-브로모-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(9-3)
교반 막대가 있는 반응 바이알에서, 5-브로모-3-하이드록시-4-메톡시이소벤조퓨란-1(3H)-온(9-2, 54.2 mg, 0.209 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(1-3, 54.7 mg, 0.332 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(111 mg, 0.523 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 공기에 개방된 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 에티 아세테이트로 여러 번 세척한 후, 유기상을 농축하였다. 미정제 물질을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 질량-유도 역상 컬럼(개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 물 중 15~40% ACN으로 용리; Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm)으로 정제하였다. 원하는 피크를 수집하고, 진공 농축하여 목적 생성물 9-3을 백색 고체(16.2 mg, 0.046 mmol, 21.9% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.42 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 10.4, 5.4, 3.1 Hz, 1H)
단계 3: tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9-5)
교반 막대가 있는 마이크로파 바이알에 3-(5-브로모-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(9-3, 16 mg, 0.046 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9-4, 17.0 mg, 0.055 mmol), 탄산칼륨(16.5 mg, 0.119 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(3.75 mg, 4.59 μmol)을 채운 후, 질소 분위기하에 두었다. 이어서, 디옥산(0.45 mL) 및 물(0.05 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물에 질소 가스를 5분 동안 분사하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에 넣고 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과액을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 유기상을 물(30 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물 9-5를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 3-(4-메톡시-1-옥소-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(9-6)
교반 막대가 있는 반응 바이알에서, tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(9-5, 20.1 mg, 0.044 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시켰다. TFA(0.03 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 16시간 후 목적 생성물로의 불완전한 변환이 관찰되었다. 추가의 TFA(0.03 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 수득한 후, 이를 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 공비시켜 미정제 생성물 9-6을 갈색의 점성 액체로서 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 356.3.
단계 5: 3-(5-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-20)
교반 막대가 있는 반응 바이알에서, 3-(4-메톡시-1-옥소-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(9-6, 17.7 mg, 0.044 mmol) 및 벤즈알데히드(0.02 mL, 0.2 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(65.0 mg, 0.307 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 공기에 개방된 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴로 용해시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 물 중 10~30% ACN으로 용리; Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm)로 정제하였다. 원하는 피크를 수집하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g SiO2, 디클로로메탄/이소프로판올로 용리, 12분에 걸쳐 0~100%)로 정제하여 I-20을 백색 고체(2.9 mg, 6.4 μmol, 14% 수율)로서 수득하였다: MS [M+H]+ = 446.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 7H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.08 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H). 누락된 양성자는 DMSO 용매 피크와 겹친다.
생물학적 분석 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음의 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 10: 293GT 세포의 IKZF1, IKZF2, 또는 GSPT1 단백질 수준의 프로라벨 정량화
DiscoverX의 프로파벨 시스템을 사용하여 고속 처리 정량 분석법을 개발하여 화합물에 대한 IKZF1, IKZF2, 및 GSPT1 단백질 수준의 변화를 측정하였다. 프로라벨 태그는 베타 갈락토시다제의 알파 단편으로부터 유래되었고, 다음의 단백질 서열을 갖는다: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. (DiscoverX의) 베타-갈락토시다제의 상보성 단편을 프로라벨 태그에 첨가하여 활성이 정확하게 측정될 수 있는 활성 베타 갈락토시다제 효소를 형성한다. 이러한 방식으로, 프로라벨 태그와의 융합 단백질의 수준을 세포 용해물에서 정량화할 수 있다.
IKZF1, IKZF2, 또는 GSPT1의 상류에 프로라벨 태그를 놓고, CMV 프로모터로부터 융합 단백질을 발현하는, Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST 백본을 기반으로 한 렌티바이러스 벡터를 구성하였다.
집단 내의 모든 세포에 걸쳐 프로라벨 융합 단백질의 적당하고 일관된 발현을 확실히 하기 위해, 단일 카피의 구성체를 발현하는 세포로부터 안정적인 세포주를 구성하였다. 구성체와 함께 패키징된 렌티바이러스는 Invitrogen의 Virapower 키트를 사용하여 제조되었다. Thermo Fisher Scientific의 강한 부착성 293GT 세포인 GripTite 293 MSR 세포(카탈로그 번호: R79507)를 낮은 감염비(multiplicity of infection)로 바이러스 감염시키고, 2주 동안 5 μg/mL의 블라스티시딘으로 선별하였다.
화합물 처리된 세포주에서의 프로라벨 태그가 부착된 융합 단백질의 수준을 다음과 같이 측정하였다:
제1일, 세포를 정상 성장 배지 중에 1.0 x 106개 세포/ml로 희석하였다. 17.5 μL의 세포를 솔리드 화이트 384 웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃의 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일, 화합물의 단계별 희석물을 10 mM 모액으로부터 384 웰 플레이트에서 제조하였다. 15 μL의 DMSO를 384 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 첫 번째 컬럼에는 15 μL의 모액 화합물을 첨가하였다. 용액을 혼합하고, 15 μL를 다음 컬럼으로 옮겼다. 20개의 2배 희석물이 제조될 때까지 이를 반복하였다. 2.5 μL의 희석된 화합물을 또 다른 384 웰 플레이트의 세포 배양 배지 60 μL로 옮기고, 잘 혼합하였다. 이 혼합물 2.5 μL를 플레이팅된 세포에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5%였고, 화합물의 최고 농도는 50 μM이었다. 플레이트를 37℃의 조직 배양 인큐베이터에서 밤새(예를 들어, 14시간, 18시간, 또는 24시간) 인큐베이션하였다.
제3일, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 프로라벨 기질(DiscoverX PathHunter Prolabel 프로라벨 검출 키트, 사용자 매뉴얼: 93-0180)을 제조업체 프로토콜에 기재된 바와 같이 추가하였다. 플레이트를 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, Envision 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광을 측정하였다. Spotfire 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이터를 분석하고 시각화하였다.
표 14는 293GT 세포에서의 프로라벨 분석에서 본 발명 화합물의 Helios(IKZF2) 및 Ikaros(IKZF1) 분해 활성을 보여준다(분해 %는 10 μM에서의 활성이다). 포말리도미드를 대조군으로서 시험하였다.
[표 14]
Figure pct00144
실시예 8: 화합물의 존재하에 증식된 1차 인간 조절 T세포의 시험관내 억제 효능의 정량화
재료 및 방법
Treg 세포 분류:
인간 버피코트를 미국의 BioreclamationIVT로부터 입수한다. 제조업체의 권장 사항에 따라 RosetteSep 인간 CD4+ T세포 강화 칵테일(Stemcell technologies, 미국) 및 Ficoll Paque Plus(GE HealthCare LifeSciences, 미국)를 통한 구배 원심분리를 이용해 상기 버피코트로부터 CD4+ T세포를 단리한다. 세포를 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 10% 우태혈청, HEPES(10 mM), MEM NEAA(100 nM), 피루브산나트륨(1 mM)이 보충된(모든 보충물은 Thermo Fisher Scientific(미국)에서 입수) RPMI 배지(이하, 완전 RPMI(cRPMI)라 함)에 재현탁시키고, 2 U/mL rhIL-2(Proleukin, Novartis)의 존재하에 37℃, 5% CO2에서 밤새 둔다. 세포를 수집하고, BSA가 보충된 autoMACS 러닝 완충액(Miltenyi Biotec, 미국)에 재현탁시키고, CD4-FITC 항체(클론 RPA-T4), CD25-APC 항체(클론 M-A251)(Biolegend), 및 CD25 마이크로비드(Miltenyi Biotec, 미국)를 사용하여 표지화한다. 이어서, autoMACS Pro 분리기를 이용해 CD25-강화 세포를 단리한다. 이어서, Sony SH800 세포 분류기를 이용해 CD4+ CD25Hi 세포를 추가로 분류하여 고도로 정제된 Treg 세포 집단을 수득한다. 생성된 Treg 세포 집단은 FOXP3 발현에 따라 통상적으로 90% 이상 순수하다.
Treg 세포 증식:
정제된 Treg 세포를 96-웰, 둥근 바닥 플레이트의 cRPMI에 웰당 25000 내지 50000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 100 μM 라파마이신(Thermo Fisher Scientific, 미국)의 존재 또는 부재하에, 제조업체의 권장 사항에 따라 500 U/mL rhIL2, 및 Treg 증식제 Dynabeads(Thermo Fisher Scientific, 미국)의 존재하에 활성화한다. 이어서, 본 발명의 화합물을 10 μM의 최종 농도로 첨가하고, DMSO를 비히클 대조군으로서 첨가한다. 세포를 총 12~14일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다. 배양 전체 기간 동안 48시간마다 화합물과 rhIL2를 보충한다.
증식된 Treg 세포의 표현형 분석:
세포를 수집하여 계수하고, (회수된 세포 수)/(플레이팅된 세포 수)로 증식 배수(fold expansion)를 계산한다. eBioscience Foxp3 염색 완충액 키트(eBioscience, Thermo Fisher Scientific, 미국)를 이용해 세포 분획을 고정시키고 투과성을 갖게 하고, Helios-PECyanine7 항체(클론 22F6)로 염색한다. IL2-발현을 확인하기 위해, 증식된 Treg 세포를 단백질 억제제가 있는 eBioscience 세포 자극 칵테일(Thermo Fisher Scientific)의 존재하에 4시간 동안 더 인큐베이션한 후, 고정시키고 IL2-BV711 항체(클론 MQ1-17H12)(Biolegend, 미국)로 염색한다. LSRFortessa(Becton Dickinson, 미국)에서 세포를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(TreeStar, 미국)를 사용하여 분석을 수행하였다.
증식된 Treg 세포의 기능적 분석:
제조업체의 권장 사항에 따라 Ficoll Paque Plus를 통한 구배 원심분리를 이용해 새로 제조된 버피코트(BioReclamationIVT)로부터 1차 인간 PBMC를 획득한다. 이어서, 세포를 CFSE(5(6)-카복시플루오레세인 디아세테이트 N-숙신이미딜 에스테르, Sigma-Aldrich, 미국)로 표지하고, 둥근 바닥 96-웰 플레이트의 cRPMI에 단독으로, 또는 증식시킨 Treg 세포와 함께 1:2 PBMC:Treg 비율로, 3중으로 플레이팅한다. 이어서, 본 발명의 화합물을 10 μM의 최종 농도로 첨가하고, DMSO를 비히클 대조군으로서 첨가한다. 세포를 100 ng/ml의 최종 농도로 가용성 항-CD3 항체(클론 OKT3)(eBioscience, ThermoFisher Scientific, 미국)를 사용하여 활성화시킨다. 세포를 총 4~5일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다. 배양 종료시, 제조업체의 지침에 따라 세포를 Live/Dead Blue Viability Stain(Thermo Fisher Scientific, 미국)을 사용하여 염색한 후, CD4-BUV737(클론 SK3)(BDBiosciences, 미국) 및 CD8-BV711(클론 RPA-T8)(Biolegend, 미국)로 염색한다. LSRFortessa(Becton Dickinson, 미국)에서 세포를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(TreeStar, 미국)를 사용하여 분석을 수행한다. 희석된 CFSE를 갖는 세포의 비율로 각 집단에서 증식을 평가한다. 단독으로 플레이팅된 반응자와 비교하여 각 조건에 대해 억제를 평가한다.
당업자는 본원에 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범위에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> SUBSTITUTED 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND USES THEREOF <130> PAT058463-WO-PCT <140> <141> <150> 62/806,142 <151> 2019-02-15 <160> 314 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial 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Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 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gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180 agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 7 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 7 gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120 cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180 tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240 cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300 ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360 tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420 ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480 tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 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<221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 215 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 216 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 216 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 217 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 217 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 218 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 218 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val 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Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 219 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys 130 135 140 Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser 165 170 175 Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser 180 185 190 Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000 <210> 299 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 299 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 145 150 155 160 Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 165 170 175 Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 180 185 190 Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 195 200 205 Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 210 215 220 Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 225 230 235 240 Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 245 250 255 Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 260 265 270 Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 275 280 285 Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 290 295 300 Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 305 310 315 320 Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 325 330 335 Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 340 345 350 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 355 360 365 Ala Leu Pro Pro Arg 370 <210> 300 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr 1 5 10 15 Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp 20 25 30 Val Thr Leu 35 <210> 301 <211> 105 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 301 acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga 60 gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta 105 <210> 302 <211> 69 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 1 5 10 15 Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Leu 35 40 45 Pro Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile 50 55 60 Leu Ile Cys Trp Leu 65 <210> 303 <211> 207 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 303 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgatttctg gttacccata ggatgtgcag cctttgttgt agtctgcatt 180 ttgggatgca tacttatttg ttggctt 207 <210> 304 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 1 5 10 15 Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 20 25 30 Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40 <210> 305 <211> 123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 305 aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60 gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120 tcc 123 <210> 306 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 306 Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser 1 5 10 <210> 307 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 307 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 308 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 308 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 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<222> (1)..(40) <223> /note="This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Gly Ser' repeating units" <400> 313 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 314 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 314 Arg Gly Asp Ser 1

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00145

    (상기 식에서,
    X1은 CR3이고;
    X1이 CR3이고 R3이 존재하지 않을 때
    Figure pct00146
    는 선택적으로 이중 결합이고;
    X2는 N이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 N이거나; 또는 X2는 CR15이고 X3은 CR14이거나; 또는 X2는 CR13이고 X3은 CR16이고;
    각각의 R1은 독립적으로 D, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, CN, 또는 할로겐이거나, 또는
    2개의 R1은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
    2개의 R1은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은 H 또는 D이거나, 또는
    Figure pct00147
    가 이중 결합일 때 R3은 존재하지 않고;
    각각의 R4는 독립적으로 -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C8)시클로알킬, 및 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)시클로알킬, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 및 5 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되거나, 또는
    2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
    2개의 R5는 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, 아다만틸, -O(CH2)0-3-5원 또는 6원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C6-C10)아릴, 단환 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), (C3-C7)시클로알킬, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 알킬은 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    2개의 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하거나, 또는
    2개의 R7은 인접한 원자 상에 있을 때, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C6-C10)아릴 고리, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나, 또는
    2개의 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 R10으로 임의로 치환된, (C5-C7)시클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 선택되거나, 또는
    2개의 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
    각각의 R11은 독립적으로 CN, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, 이때 아릴 및 헤테로시클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, 및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고;
    R13은 H, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
    R14는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
    R15는 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;
    R16은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)하이드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, 또는 CN이고;
    Rx는 H 또는 D이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    n1은 1 또는 2이고, 이때 n + n1 ≤ 3이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4임),
    또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  2. 제1항에 있어서, Rx는 H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2는 N이고 X3은 CR14인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2는 CR13이고 X3은 N인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2는 CR15이고 X3은 CR14인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2는 CR13이고 X3은 CR16인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id를 갖는 화합물:
    Figure pct00148
    ,
    또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00149
    는 이중 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 존재하지 않는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00150
    는 단일 결합이고, X1은 CR3이고, R3은 H인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 또는 화학식 Ih를 갖는 화합물:
    Figure pct00151
    ,
    또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 또는 화학식 Il을 갖는 화합물:
    Figure pct00152
    ,
    또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이고, 이때 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬(O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1 내지 3개의 R4로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0 또는 1인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    3-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(4-아미노-5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(6-아미노-5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    5-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-카보니트릴;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(6-플루오로-1-옥소-5-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(4-클로로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(4-플루오로-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(4-하이드록시-5-(1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    3-(5-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온,
    또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함하는 제약 조성물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  26. IKZF2를 분해하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체와 접촉시키는 단계, 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  30. 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인, 방법.
  33. 대상체의 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행되는, 방법.
  35. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  36. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도.
  37. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체.
  38. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성체의 용도.
  39. 제35항 또는 제37항의 화합물 또는 제36항 또는 제38항의 용도에 있어서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 대장암(mssCRC), 흉선종, 유암종, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는, 화합물 또는 용도.
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