ES2365960B1 - Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. - Google Patents

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. Download PDF

Info

Publication number
ES2365960B1
ES2365960B1 ES201030489A ES201030489A ES2365960B1 ES 2365960 B1 ES2365960 B1 ES 2365960B1 ES 201030489 A ES201030489 A ES 201030489A ES 201030489 A ES201030489 A ES 201030489A ES 2365960 B1 ES2365960 B1 ES 2365960B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimidine
pyrazol
bromo
amine
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201030489A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2365960A1 (es
Inventor
Juan Alberto Camacho Gomez
Julio Cesar Castro-Palomino Laria
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palobiofarma SL
Original Assignee
Palobiofarma SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES201030489A priority Critical patent/ES2365960B1/es
Application filed by Palobiofarma SL filed Critical Palobiofarma SL
Priority to RS20150254A priority patent/RS53939B1/en
Priority to KR1020127028611A priority patent/KR101441781B1/ko
Priority to DK11719879.6T priority patent/DK2552909T3/en
Priority to JP2013501975A priority patent/JP5725383B2/ja
Priority to US13/636,624 priority patent/US8796284B2/en
Priority to PT117198796T priority patent/PT2552909E/pt
Priority to PL11719879T priority patent/PL2552909T3/pl
Priority to EA201201343A priority patent/EA021565B1/ru
Priority to SI201130458T priority patent/SI2552909T1/sl
Priority to BR112012024870-7A priority patent/BR112012024870B1/pt
Priority to MX2012011240A priority patent/MX2012011240A/es
Priority to AU2011234144A priority patent/AU2011234144B2/en
Priority to EP11719879.6A priority patent/EP2552909B1/en
Priority to MEP-2015-55A priority patent/ME02100B/me
Priority to CN201180022061.2A priority patent/CN102892761B/zh
Priority to CA2795009A priority patent/CA2795009C/en
Priority to PCT/IB2011/000664 priority patent/WO2011121418A1/en
Priority to ES11719879.6T priority patent/ES2534227T3/es
Publication of ES2365960A1 publication Critical patent/ES2365960A1/es
Publication of ES2365960B1 publication Critical patent/ES2365960B1/es
Application granted granted Critical
Priority to ZA2012/07259A priority patent/ZA201207259B/en
Priority to HRP20150366TT priority patent/HRP20150366T1/hr
Priority to CY20151100352T priority patent/CY1116328T1/el
Priority to SM201500097T priority patent/SMT201500097B/xx
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.#Estos compuestos son de fórmula (I), donde: R{sup,1} es un heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido; R{sup,2} es hidrógeno o cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; R{sup,3} representa independientemente: bromo, cloro, ciano, arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente; R{sup,4} representa independientemente: (a) un anillo de pirazol unido a la pirimidina mediante uno de sus átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido; (b) un grupo N(R{sup,5})(R{sup,6}), donde R{sup,5} y R{sup,6} son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente o R{sup,5} y R{sup,6} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo cíclico de 4-6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo; (c) un grupo X(R{sup,7}) en el que X es oxígeno o azufre y R{sup,7} representa opcionalmente cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente.

Description

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina o convenientemente sustituidos como antagonistas de los receptores de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores de adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A1,A2A,A2B yA3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A1,yA3 disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas Gi que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A,yA2B se acoplan a las proteínas Gs que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A1 protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A2A que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A1 y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2): H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2): H1113-6).
En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A1 (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor A1 como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el fallo renal agudo o cualquier enfermedad debida a la retención de fluidos (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).
En el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente de los receptores A1 yA2b de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36; Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 9-19; Drugs, 2007, 8, 13-23; British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 5446-5456).
Por otra parte varios estudios demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A2a de adenosina para tratar enfermedades neurodegerativas, principalmente la enfermedad de parkinson (Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979-991. Otros estudios sugieren la implicación de los receptores de adenosina A2a en la cicatrización de heridas (Am J Path, 2007, 6, 1774-1778).
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I): en la que:
-
R1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
-
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
-
R3 representa independientemente:
a) un átomo de Bromo o Cloro
b) un grupo ciano
c) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
-
R4 representa independientemente:
a) un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:
Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal
o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
b) Un grupo N(R5)(R6) en el que R5 yR6 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R5 yR6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de 4 a 6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.
c) Un grupo X(R7) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R7 representa opcionalmente:
-
Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
-
Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de1a8, preferiblemente de1a6ymás preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de1a6ymás preferiblemente de1a4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o ramificados de1a8, preferiblemente de1a6ymás preferiblemente de1a4átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cíclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo aromático incluye, típicamente, un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, como por ejemplo un anillo de 5 o 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O,SyN. Cuando no hay heteroátomos presentes, el radical se denomina radical arilo y cuando hay presente al menos un heteroátomo, se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, como por ejemplo fenilo o naftilo. Cuando un radical o resto aromático lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C5-C14 monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1,3tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “sustituidos opcionalmente”. Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno
o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X-es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X-es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1 yR4 representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 yR4 representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, grupo R2 representa un átomo de hidrógeno y el grupo R3 representa un átomo de bromo.
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, grupo R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de bromo y R4 representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen entre otros: 5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4,N4-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina {(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol {(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol 1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol 5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (R)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (S)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina 6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo 4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo 5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Los derivados en los que el sustituyente R3 representa un átomo de bromo o cloro pueden prepararse mediante la secuencia de reacciones representada en el Esquema 1. Primeramente se lleva a cabo una reacción de oxidación del compuesto comercial (Aldrich) 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina de fórmula (II) utilizando 1,1 equivalentes de ácido meta-cloroperbenzoico a temperatura ambiente en diclorometano (DCM) como disolvente dando lugar al compuesto monoxidado 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina de fórmula (III) que precipita directamente de la reacción.
La reacción de bromación del compuesto (III) utilizando como agente bromante la N-Bromosuccinimida en Dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente rinde el derivado de pirimidina bromado en posición 5 de fórmula (IV). La reacción análoga utilizando N-clorosuccinimida o N-iodosuccinimida da lugar con un excelente rendimiento a los respectivos derivados halogenados en la posición 5 del anillo de pirimidina que son también objeto de la presente invención.
Esquema 1
Reactivos y Condiciones: (a) Ácido m-Cloroperbenzoico (1.1 eq), DCM, RT; (b) N-Bromosuccinimida (1.1 eq), DMF, RT; (c) Pirazol (1.3 eq), Carbonato de Cesio, DMF, RT; (d) 4-Metilpirazol (3 eq), Carbonato de Cesio, DMF, 85ºC; (e) Pirrolidina (3 eq), THF, 60ºC; (f) NaOEt/EtOH, RT, THF; (g) 2-Propanotiolato de sodio, RT, THF.
Estos sulfóxidos halogenados de fórmula (IV) reaccionan con diferentes pirazoles comerciales selectivamente en la posición 2 del anillo pirimidínico rindiendo los derivados monosustituidos de fórmula (V) en condiciones moderadas utilizando dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente y una base como el carbonato de cesio.
En una siguiente reacción de sustitución se puede reemplazar el átomo de cloro en la posición 6 de estos derivados de pirimidina de fórmula (V) por pirazoles o aminas primarias o secundarias comerciales en presencia de una base como carbonato de cesio para dar lugar a los compuestos disustituidos correspondientes de fórmula (VI) o (VII) como se observa en el esquema 1 que son ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la presente invención. De la misma manera se obtienen éteres y tioéteres de pirimidina haciendo reaccionar el derivado (V) con las respectivas sales de sodio de alcoholes o tioles como se muestra en el esquema 1 en los ejemplos 5-bromo-6-etoxi-2-(1H-pirazol-1-il) pirimidina-4-amina (VIII) a partir de etanolato de sodio y 5-bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4amina (IX) a parir del 2-propanotiolato de sodio en THF a temperatura ambiente, estos compuestos son también objeto de la presente invención.
Para sintetizar los derivados de pirimidina en los que el grupo R3 en la posición 5 de la pirimidina definido anteriormente corresponde a grupo ciano o un arilo o heteroarilo sustituido se utilizan los procedimientos descritos en el esquema 2.
Esquema 2
Reactivos y Condiciones: (h) Cianuro de Cobre (I) (1,1 eq), Piridina, MW, 20 min. a 250ºC; (i) Pinacol éster del ácido fenilborónico, Carbonato de cesio, Catalizador de Paladio, Dioxano, Agua, MW, 20 min. a 150ºC.
La introducción del grupo ciano se realiza según el método descrito por A. P. Ijzerman et al., Biorganic & Medical Chimistry 2008, donde la reacción de los bromoderivados de fórmula (VI) o (VII) con cianuro de cobre (I) bajo condiciones de microondas a 250ºC durante 20 min. rinde por ejemplo el 4-amino-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1il)pirimidina-5-carbonitrilo de fórmula (X) que contienen un grupo ciano en la posición 5 del anillo de pirimidina y que son objeto de la presente invención.
Así mismo, los bromoderivados de fórmula (VII) reaccionan con los ésteres pinacolatos de ácidos aril o heteroaril borónicos comerciales en una reacción de Suzuki convencional para dar lugar a los derivados de fórmula (XI) que son objeto de la presente invención.
En el esquema 3 se puede observar el método de síntesis utilizado para obtener los compuestos en los que el grupo amino en la posición 4 del anillo de pirimidina está sustituido por un grupo alquilo R2 definido anteriormente.
Esquema 3
Reactivos y Condiciones: (j) NaNO2 (10 eq), AcOH, RT; (k) Cloruro de tionilo (2 eq), DMF/DCM, 40ºC, 2 h;
(I) R2-NH2 (3 eq), THF, 60ºC, 24 h.
Los derivados de fórmula (VI) o (VII) reaccionan con nitrito de sodio en ácido acético a temperatura ambiente resultando las respectivas pirimidinonas de fórmula (XII). La reacción de este derivado con cloruro de tionilo en una disolución de DMF/DCM (1/2: v/v) a 40ºC conduce a la formación del 4-cloro-pirimidina derivado de fórmula (XIII). En una siguiente reacción de sustitución con aminas comerciales se obtienen la N-pirimidina-4-aminas sustituidas deseadas de fórmula (XIV) con buenos rendimientos que son también objeto de la presente invención.
Cuando los sustituyentes R1 yR4 de la fórmula general (I) son iguales, los derivados se pueden sintetizar también siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 4.
Esquema 4
Reactivos y Condiciones: (m) N-Bromosuccinimida (1.1 eq), DMF, RT; (n) 4-Metilpirazol (4 eq), Carbonato de Cesio, DMF, 85ºC.
La bromación del compuesto comercial (Aldrich) 2,6-dicloropirimidina-4-amina de fórmula (XV) se realiza con N-Bromosuccinimida en DMF dando lugar a compuestos bromados en posición 5 de fórmula (XVI) 5-bromo-2,6dicloropirimidina-4-amina como se muestra en el ejemplo del esquema 4. La reacción análoga utilizando N-clorosuccinimida o N-iodosuccinimida da lugar con un excelente rendimiento a los respectivos derivados halogenados en la posición 5 del anillo de pirimidina que son también objeto de la presente invención.
Estos compuestos halogenados reaccionan con diferentes pirazoles comerciales en presencia de carbonato de cesio en DMF a 85ºC para dar lugar a los compuestos de fórmula (XVII) con sustituyentes iguales en las posiciones2y6 de la pirimidina que son objeto de la presente invención.
Actividad farmacológica
Ensayo de unión competitiva a radioligando de los subtipos del receptor de Adenosina
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A1 transfectados a células CHO, [3H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min. a 25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μl de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM.
Los ensayos de competitividad frente al receptor A2a se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A2a transfectados a células HeLa, [3H]-ZM241385, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcaren un volumen total de 0,2 ml durante 30 min. a 25ºC. Se usó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con3x250 μl de Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCl2 10 mM y EDTA 1 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de inhibición del receptor A1,A2a,A2b yA3 de adenosina obtenidas para algunos ejemplos:
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina. Dichas enfermedades son, por ejemplo isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños de reperfusión miocardial, enfermedades debidas a la retención de fluidos, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o trastornos del sueño.
En consecuencia, los derivados de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral. Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de1a4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 21), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía “flash” en silica gel (40-63 μm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1
6-Cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
A una disolución de 10,045 g (57,2 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina en 300 ml de DCM se le gotean 15,38 g (68,6 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) disueltos en 200 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco formado se filtra se lava varias veces con DCM. Se obtienen 10,4 g (94,9%) del intermedio 1.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.28 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 8.11 (s, 2H).
Intermedio 2
5-Bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
11,2 g (62,6 mmol) de N-bromosuccinimida se le añaden a 10 g (52,2 mmol) 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina4-amina en 130 ml de DMF. Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se filtra, se lava con poco DMF, después varias veces con agua fría y al final se seca. Se obtienen 11,4 g (81%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H).
Intermedio 3
5-Bromo-2,6-dicloropirimidina-4-amina
2 g (12,2 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelven en 10 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 2,6 g (14,6 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte sobre 200 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua. Se obtienen 2,7 g (91,9%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (d, 2H).
Intermedio 4
2,5,6-Tricloropirimidina-4-amina
1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelven en 5 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,98 g (7,32 mmol) de N-clorosuccinimida. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte sobre 100 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se obtienen 1.4 g (80%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24 (d, 2H).
Intermedio 5
5-Bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1 g (3,7 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil) pirimidina-4-amina se suspenden en 20 mi de DMF, se añaden 0,327 g (4,8 mmol) de pirazol y 0,8 g de carbonato de cesio. La disolución ligeramente amarilla se agita a temperatura ambiente durante 1 horas. Se vierte sobre 100 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como sólido blanco 0,66 g (65%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.56 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de los pirazoles correspondientes.
Intermedio 6
5-Bromo-6-cloro-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, 2H). Intermedio 7 5-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, 2H). Intermedio 8 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4(3H)-ona
1,84 g (6 mmol) de 5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1) se disuelve en 20 ml de ácido acético. A esta disolución se le gotea lentamente una disolución de 4,16 g (18,4 mmol) de NaNO2 en 8 ml de agua en cuatro porciones por un período de cinco horas. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 30 horas adicionales. Se elimina el disolvente a presión reducida, el residuo se lava varias veces con agua fría, se filtra y se seca. Se obtienen 1,22 g (65,8%) del intermedio 8.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.50 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
Intermedio 9
5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina
A una disolución de 1 g (3,26 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4(3H)-ona (intermedio 8) en 10 ml de DMF y 40 ml de DCM se le añaden gota a dota una disolución de 0,71 ml (9,8 mmol) de cloruro de tionilo en 10 ml DCM. La mezcla de la reacción se refluja por 2 horas, después de ese tiempo no se observaba producto de partida a través de TLC. La disolución se extrae dos veces con 10 ml de una disolución saturada de NaHCO3 y Brine. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO4 y se rotavapora para resultar 0,65 g (61,5%) del 4-cloro-pirimidina derivado.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.68 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
Intermedio 10
2,6-dicloro-5-iodo-pirimidina-4-amina
1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disuelve en 5 ml de DMF. A esta disolución se la añade 0,76 g (7,32 mmol) de N-Iodosuccinimida. La disolución se agita 18 h a temperatura ambiente y después se precipita en 100 ml de agua fría. El precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1,2 g (76%) de un sólido amarillo claro.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (d, 2H).
Ejemplos
Derivados del Intermedio 1 (R1 = pirazol)
Ejemplo 1
5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
0,15 g (0,55 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) se disuelven en 3 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,111 g (1,64 mmol) de 1H-pirazol y 0,18 g (0,55 mmol) de carbonato de cesio. Se agita a 85ºC durante 24 h. El DMF se rotavapora. El sólido resultante se lava con agua y se seca. Se obtienen 0,13 g (77%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
Los ejemplos del 2 al 33 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir del intermedio 5 utilizando los pirazoles o aminas correspondientes:
Ejemplo 2
5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 6.57 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 (d, 2H).
Ejemplo 3
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (m, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.47 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 4
5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 5
5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 6.49 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 6
5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.48 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 7
5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 8
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
Ejemplo 9
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (q, 2H), 4.29 (t, 4H), 6.46 (t, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 10
5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 11
5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 12
5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 13
5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Ejemplo 14
5-bromo-N4,N4-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 6H), 6.49 (t, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 15
5-bromo-N4,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 6H), 3.55 (c, 4H), 6.49 (t, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
Ejemplo 16
{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 17
{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.87 (m, 5H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 18
1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 5.66 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
Ejemplo 19
1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Ejemplo 20
5-bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 21
5-bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
Ejemplo 22
5-bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.63 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.80 (m, 3H), 6.45 (t, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
Ejemplo 23
5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (d, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
Ejemplo 24
5-bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (t, 4H), 6.50 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 25
5-bromo-N4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.91 (d, 3H), 6.47 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Ejemplo 26
5-bromo-N4-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.75 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
Ejemplo 27
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.04 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Ejemplo 28
5-bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (t, 4H), 2.52 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 6.48 (t, 1H), 6.61 (t, 1H),
6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H). Ejemplo 29
5-bromo-N4-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 6H), 4.35 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 30
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 31
5-bromo-N4-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Ejemplo 32
(R)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Ejemplo 33
(S)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
Derivados del Intermedio 1 (R1 = pirazol, R4 = -S-R7)
Ejemplo 34
5-bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 74 μl (0.73 mmol) de tiofenol y 0,178 g (0,55 mmol) de Cs2CO3. La mezcla se hace reaccionar 15 min. a 100ºC bajo condiciones de microondas. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.40 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.68 (m, 2H).
Ejemplo 35
5-bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 0,05 g (0,73 mmol) de metanotiolato de sodio. Se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 6.54 (t, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.57 (d, 1H).
Los ejemplos del 36 al 38 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 35 a partir del intermedio 5 utilizando las sales de sodio de los tioles correspondientes:
Ejemplo 36
5-bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 6.55 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
Ejemplo 37
5-bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
Ejemplo 38
5-bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (d, 6H), 4.04 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
Derivados del Intermedio 1 (R1 = pirazol, R4 = -O-R7)
Ejemplo 39
5-bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 0,07 g (0,73 mmol) de fenol y 0,1 g (0.73 mmol) de K2CO3. La mezcla se hace reaccionar 30 min. a 100ºC bajo condiciones de microondas. Se precipita en 10 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45 (t, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
Los ejemplos del 40 al 42 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 39 a partir del intermedio 5 utilizando los aril-o eteroarilfenoles correspondientes:
Ejemplo 40
5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.39 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.47 (d, 1H).
Ejemplo 41
5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.46 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Ejemplo 42
6-(5-cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (t, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.58 (m, 2H). Ejemplo 43 5-bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 4 ml de THF. Se adicionan 3 ml (1,5 mmol) de una disolución (0,5 M) de metanolato de sodio. Se agita 1 hora a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida, el residuo se lava varias veces con agua fría, se filtra y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3H), 6.54 (t, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
El siguiente ejemplo fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 43 a partir del intermedio 5 utilizando una disolución de 2,2,2-trifluoroetonolato de sodio en 2,2,2-trifluoroetanol:
Ejemplo 44
6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.17 (m, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H). Ejemplo 45 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) se disuelven en 10 ml de dioxano. A esta disolución se le añade 0,05 g (0,77 mmol) de azoturo de sodio. Se agita en un tubo cerrado a 100ºC durante 24 horas. El dioxano se elimina a presión reducida, el residuo se disuelve en metanol, se añade 10 mg de Pd sobre carbón activado y se hidrogena por 30 min. El solvente se vuelve a eliminar a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza de metanol. Se obtienen 0,056 g (59,3%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.46 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 46
5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1 g (5,04 mmol) de 2,5,6-tricloropirimidina-4-amina (intermedio 4) se hace reaccionar con 2,1 g (30,2 mmol) de 1H-pirazoly2g (6,05 mmol) de Cs2CO3 en 5 ml de DMF a 85ºC durante 24 horas. Se rotavapora el DMF, el sólido resultante se lava varias veces con agua y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
El siguiente ejemplo fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 46 a partir del intermedio
10: Ejemplo 47
5-iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.56 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
Ejemplo 48
4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
Una mezcla de 0,2 g (0,65 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1) y 0,065 g (0,72 mmol) de cianuro de cobre (I) en 3 ml de piridina se hace reaccionar bajo condiciones de microondas 20 min. a 250ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra por celita. La disolución se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con brine. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro y se rotavapora. Se obtienen 65 mg del compuesto deseado (39,6%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.58 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
Ejemplo 49
4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
Se obtiene utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 48 tomando como producto de partida 5-bromoN4-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (ejemplo 4).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
Ejemplo 50
5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Se disuelve 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina (Intermedio 9) en 3 ml de THF, se añade 0,124 g (1,84 mmol) de hidrocloruro de metilamina y 0,45 g (1,38 mmol) Ce2CO3. Se agita durante 48 h a temperatura ambiente. La conversión de la reacción se sigue por TLC. El solvente se elimina a presión reducida y el sólido resultante se lava con agua fría varias veces y se seca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (d, 3H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Los ejemplos del 51 al 57 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 50 a partir de 5bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina (intermedio 9) y las aminas comerciales correspondientes:
Ejemplo 51
5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 52
N-benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.75 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.55 (d, 1H).
Ejemplo 53
5-bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14 (t, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
Ejemplo 54
5-bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H),
7.68 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). Ejemplo 55
5-bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 56
5-bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.86 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.48 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
Ejemplo 57
N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Ejemplo 58
5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Una mezcla de 0,15 g (0,49 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (ejemplo 1), 0,13 g (0,64 mmol) del pinacol éster del ácido fenilborónico, 0,32 (1 mmol) de carbonato de cesio y 0,008 g (9,8 μmol) del complejo de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se hace reaccionar bajo condiciones de microondas 20 min. a 140ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra por celita. La disolución se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con brine. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro y se rotavapora. Se obtienen 72 mg del compuesto deseado (48,4%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
Los ejemplos del 59 al 65 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 5bromo-6-cloro-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 6) y las aminas comerciales correspondientes:
Derivados del Intermedio 2 (R1 = 4-metil-pirazol)
Ejemplo 59
5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (s, 3H), 6.60 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
Ejemplo 60
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.81 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
Ejemplo 61
5-bromo-N4-ciclopentil-2-(4-methil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
Ejemplo 62
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.62 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
Ejemplo 63
5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
Ejemplo 64
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
Ejemplo 65
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
Los ejemplos del 66 al 67 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 5-Bromo-6-cloro-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 7) y las aminas comerciales correspondientes:
Derivados del Intermedio 3 (R1 = 4-cloro-1H-pirazol)
Ejemplo 66
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Ejemplo 67
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (q, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Derivados que contienen el mismo derivado de pirazol en las posiciones2y6del anillo de pirimidina
Ejemplo 68
5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
0,15 g (0,62 mmol) de 5-bromo-2,6-dicloropirimidina-4-amina (intermedio 3) se disuelven en 3 ml de DMF. A esta disolución se le añaden 0,2 ml (2,47 mmol) de 4-metil-1H-pirazol y 0,4 g (1,24 mmol) de carbonato de cesio. Se agita a 85ºC durante 24 h. El DMF se rotavapora. El sólido resultante se lava con agua y se seca. Se obtienen 0,163 g (78,7%) de un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 2H).
Los siguientes derivados fueron sintetizados siguiendo el método empleado para el ejemplo 68 utilizando el derivado de pirazol correspondiente:
Ejemplo 69
5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d,2H). Ejemplo 70 5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (d, 2H).
Ejemplo 71
5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 (d, 2H).
Ejemplo 72
5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 (d, 2H).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) como antagonistas de los receptores de adenosina:
    en la que:
    -
    R1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
    -
    R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
    -
    R3 representa independientemente:
    a) un átomo de Bromo
    b) un átomo de Cloro
    c) un grupo Ciano
    d) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
    -
    R4 representa independientemente:
    a) un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:
    Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
    b) Un grupo N(R5)(R6) en el que R5 yR6 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno
    o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R5 yR6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de4a6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.
    c) Un grupo X(R7) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R7 representa opcionalmente:
    -
    Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
    -
    Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR’R”, -CO2R’, en las que R’ y R” representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R3 representa un átomo de Bromo y R4 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R3 representa un átomo de Bromo y R4 representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 representa un átomo de Bromo o un grupo ciano.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que R4 representa un anillo de pirazol o un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituidos.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de: 5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4,N4-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina {(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol {(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
    1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol 1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol 5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (R)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina (S)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina 6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo 4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo 5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina 5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.
  8. 8. El uso de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1-7 como antagonistas de los receptores de adenosina.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201030489
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 31.03.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A A
    WO 2009032694 A1 (DANA FARBER CANCER INSTITUTE) 12.03.2009, reivindicación 1. ES 2314106 T3 (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA) 16.03.2009, reivindicación 1. 1-8 1-8
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 02.02.2011
    Examinador M. Fernández Fernández Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201030489
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD
    C07D403/14 (2006.01) C07D403/04 (2006.01) C07D239/50 (2006.01) A61K31/513 (2006.01)
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    C07D, A61K
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)
    INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030489
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 02.02.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-8 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-8 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201030489
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    WO 2009032694 A1 (DANA FARBER CANCER INSTITUTE) 12.03.2009
  9. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La solicitud se refiere a los derivados de pirimidina de fórmula (I) (reivindicación 1), se reivindican compuestos concretos en la reivindicación 7, y al uso farmacéutico de estos compuestos como antagonistas de los receptores de adenosina.
    El documento D1 divulga pirimidinas amino sustituidas y su aplicación en enfermedades relacionadas con angiogénesis. Los compuestos que se describen en la solicitud no se han encontrado divulgados en el estado de la técnica y se consideran nuevos e inventivos respecto a los divulgados en D1 ya que no hay una estrecha relación estructural entre ellos. En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1-8 de la solicitud cumplen las condiciones de novedad y actividad inventiva según lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
ES201030489A 2010-03-31 2010-03-31 Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina. Active ES2365960B1 (es)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201030489A ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2010-03-31 Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
DK11719879.6T DK2552909T3 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4-aminopyrimidine derivatives and their use as adenosine A 2A receptor antagonists
EP11719879.6A EP2552909B1 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4-aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists
JP2013501975A JP5725383B2 (ja) 2010-03-31 2011-03-29 アデノシンａ２ａ受容体拮抗薬としての４−アミノピリミジン誘導体
US13/636,624 US8796284B2 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4-aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine A2a receptor antagonists
PT117198796T PT2552909E (pt) 2010-03-31 2011-03-29 Derivados de 4-aminopirimidina e sua utilização como antagonistas de recetor de adenosina a2a
PL11719879T PL2552909T3 (pl) 2010-03-31 2011-03-29 Pochodne 4-aminopirymidyny i ich zastosowanie jako antagonistów receptorów adenozynowych a2a
EA201201343A EA021565B1 (ru) 2010-03-31 2011-03-29 Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a
SI201130458T SI2552909T1 (sl) 2010-03-31 2011-03-29 Derivati 4-aminopirimidina in njihova uporaba kot antagonisti receptorja adenozin A2A
BR112012024870-7A BR112012024870B1 (pt) 2010-03-31 2011-03-29 derivados de 4-aminopirimidina e seus antagonistas do receptor a2a de adenosina, composição farmacêutica, e produto de combinação
MX2012011240A MX2012011240A (es) 2010-03-31 2011-03-29 Derivados de 4-aminopirimidina y su utilizacion como antagonista del receptor a2a de adenosina.
KR1020127028611A KR101441781B1 (ko) 2010-03-31 2011-03-29 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
RS20150254A RS53939B1 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS ANTAGONISTS OF ADENOSIN A2A RECEPTOR
MEP-2015-55A ME02100B (me) 2010-03-31 2011-03-29 Derivati 4-aminopirimidina i njihova primena kao antagonista adenozinskog a2a receptora
AU2011234144A AU2011234144B2 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4 - aminopyrimidine derivatives and their use as adenosine A2a receptor antagonists
CA2795009A CA2795009C (en) 2010-03-31 2011-03-29 Aminopyrimidine derivatives and their use as adenosine a2a receptor antagonists
PCT/IB2011/000664 WO2011121418A1 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists
ES11719879.6T ES2534227T3 (es) 2010-03-31 2011-03-29 Derivados de 4-aminopirimidina y su uso como antagonistas del receptor A2A de adenosina
CN201180022061.2A CN102892761B (zh) 2010-03-31 2011-03-29 4-氨基嘧啶衍生物和它们作为腺苷a2a 受体拮抗剂
ZA2012/07259A ZA201207259B (en) 2010-03-31 2012-09-27 4-aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine 121 receptor antagonists
HRP20150366TT HRP20150366T1 (hr) 2010-03-31 2015-03-30 Derivati 4-aminopiridina i njihova primjena kao adenozin a2a receptor antagonista
CY20151100352T CY1116328T1 (el) 2010-03-31 2015-04-16 Παραγωγα 4 - αμινοπυριμιδινης και η χρηση τους ως ανταγωνιστων α2α υποδοχεων αδενοσινης
SM201500097T SMT201500097B (it) 2010-03-31 2015-04-17 Derivati di 4-amminopirimidina e loro uso come antagonsiti del recettore di adenosina a2a

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201030489A ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2010-03-31 Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2365960A1 ES2365960A1 (es) 2011-10-14
ES2365960B1 true ES2365960B1 (es) 2012-06-04

Family

ID=44120157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201030489A Active ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2010-03-31 Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
ES11719879.6T Active ES2534227T3 (es) 2010-03-31 2011-03-29 Derivados de 4-aminopirimidina y su uso como antagonistas del receptor A2A de adenosina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11719879.6T Active ES2534227T3 (es) 2010-03-31 2011-03-29 Derivados de 4-aminopirimidina y su uso como antagonistas del receptor A2A de adenosina

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8796284B2 (es)
EP (1) EP2552909B1 (es)
JP (1) JP5725383B2 (es)
KR (1) KR101441781B1 (es)
CN (1) CN102892761B (es)
AU (1) AU2011234144B2 (es)
BR (1) BR112012024870B1 (es)
CA (1) CA2795009C (es)
CY (1) CY1116328T1 (es)
DK (1) DK2552909T3 (es)
EA (1) EA021565B1 (es)
ES (2) ES2365960B1 (es)
HR (1) HRP20150366T1 (es)
ME (1) ME02100B (es)
MX (1) MX2012011240A (es)
PL (1) PL2552909T3 (es)
PT (1) PT2552909E (es)
RS (1) RS53939B1 (es)
SI (1) SI2552909T1 (es)
SM (1) SMT201500097B (es)
WO (1) WO2011121418A1 (es)
ZA (1) ZA201207259B (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170647A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Assia Chemical Industriew Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
EA035349B1 (ru) * 2012-11-21 2020-05-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ОБРАТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Bmi-1
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
TWI692477B (zh) 2013-08-30 2020-05-01 美商Ｐｔｃ治療公司 經取代嘧啶ｂｍｉ-１抑制劑
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CN103626741A (zh) * 2013-11-26 2014-03-12 苏州大学 具有腺苷受体拮抗剂活性的杂环氨基嘧啶化合物
CN103664908A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
US11312690B2 (en) 2015-07-24 2022-04-26 University Of Lousville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
KR102114562B1 (ko) * 2015-08-11 2020-05-26 노파르티스 아게 암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
RU2745560C2 (ru) * 2015-08-11 2021-03-29 Новартис Аг 5-бром-2,6-ди-(1н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин для применения в лечении рака
JP2019513828A (ja) 2016-04-06 2019-05-30 ノクソファーム リミティド 改善された薬物動態を有するイソフラボノイド組成物
JP2019513826A (ja) 2016-04-06 2019-05-30 ノクソファーム リミティド 放射線療法の改善
CN106543416A (zh) * 2016-10-21 2017-03-29 新疆大学 含嘧啶的聚合物在dmf溶液中检测硫酸浓度方面的应用
ES2893006T3 (es) * 2017-02-10 2022-02-07 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-ol y su uso en el tratamiento del cáncer
JOP20190279A1 (ar) * 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
AU2018368731A1 (en) 2017-11-16 2020-05-14 Novartis Ag Combination therapies
US20200371091A1 (en) 2017-11-30 2020-11-26 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
WO2019161054A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
CA3092635A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Surface Oncology, Inc. Antibodies that bind cd39 and uses thereof
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
PE20210320A1 (es) 2018-06-01 2021-02-16 Novartis Ag Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas
BR112020024700A2 (pt) 2018-06-04 2021-03-02 Exscientia Ltd compostos de pirazolopirimidina como antagonistas receptores de adenosina
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
TWI728404B (zh) * 2018-07-13 2021-05-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種1,2,4-三-3-胺類衍生物的晶型及製備方法
US11376255B2 (en) 2018-09-11 2022-07-05 iTeos Belgium SA Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents
JP2022503879A (ja) 2018-09-27 2022-01-12 アイテオ ベルギウム エスエー がん治療におけるｅｎｔファミリートランスポーター阻害剤の使用及びそのアデノシン受容体アンタゴニストとの組み合わせ
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
BR112021011874A2 (pt) 2018-12-20 2021-09-08 Novartis Ag Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
JP2022514087A (ja) 2018-12-21 2022-02-09 ノバルティス アーゲー ＩＬ－１β結合抗体の使用
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
JP2022548484A (ja) 2019-09-16 2022-11-21 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｃｄ３９抗体の組成物及び方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
TW202128752A (zh) 2019-09-25 2021-08-01 美商表面腫瘤學公司 抗ｉｌ﹘２７抗體及其用途
CA3165399A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN115996927A (zh) 2020-02-26 2023-04-21 Iteos比利时公司 作为ENT抑制剂用于治疗癌症的嘧啶并[5,4-d]嘧啶衍生物及其与腺苷受体拮抗剂的组合
AU2021239135A1 (en) * 2020-03-16 2022-10-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted pyrimidine or pyridine amine derivative, composition thereof, and medical use thereof
CN113429410B (zh) * 2020-03-23 2022-10-04 上海海雁医药科技有限公司 多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
US20230150970A1 (en) * 2020-03-27 2023-05-18 Dong-A St Co., Ltd. Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
EP4125870A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Noxopharm Limited Methods for the treatment of inflammation associated with infection
WO2021204896A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 iTeos Belgium SA Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for the treatment of cancers, and combination thereof with adenosine receptor antagonists
CN111362939B (zh) * 2020-04-26 2021-08-03 山东梅奥华卫科技有限公司 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法
BR112022026202A2 (pt) 2020-06-23 2023-01-17 Novartis Ag Regime de dosagem compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4284510A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Novartis AG Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
CN117136242A (zh) 2021-02-17 2023-11-28 Iteos比利时公司 化合物、组合物及其治疗方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117794913A (zh) * 2021-09-15 2024-03-29 上海海雁医药科技有限公司 嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐的多晶型物和应用
KR20240013997A (ko) 2022-07-22 2024-01-31 서울대학교산학협력단 아데노신 수용체에 작용하는 리간드 내지 이를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39112E1 (en) 1998-01-05 2006-05-30 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
CA2376835C (en) 1999-07-02 2009-09-15 Eisai Co., Ltd. Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus
PL203805B1 (pl) * 2000-02-25 2009-11-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
JP4460292B2 (ja) * 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
TWI330183B (es) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
UA83101C2 (en) * 2003-12-15 2008-06-10 Алмирал Аг 2,6-bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
WO2008070661A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
US20080221103A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
WO2008116185A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2552909T3 (en) 2015-04-13
ES2534227T3 (es) 2015-04-20
PL2552909T3 (pl) 2015-08-31
RS53939B1 (en) 2015-08-31
WO2011121418A9 (en) 2012-04-05
HRP20150366T1 (hr) 2015-05-22
PT2552909E (pt) 2015-04-23
SMT201500097B (it) 2015-07-09
MX2012011240A (es) 2012-11-30
BR112012024870B1 (pt) 2020-11-17
CA2795009A1 (en) 2011-10-06
EA201201343A1 (ru) 2013-03-29
AU2011234144A1 (en) 2012-10-25
CA2795009C (en) 2016-06-21
CY1116328T1 (el) 2017-02-08
EP2552909B1 (en) 2015-03-11
US20130053308A1 (en) 2013-02-28
ME02100B (me) 2015-10-20
KR101441781B1 (ko) 2014-09-17
EA021565B1 (ru) 2015-07-30
JP5725383B2 (ja) 2015-05-27
US8796284B2 (en) 2014-08-05
JP2013523711A (ja) 2013-06-17
CN102892761B (zh) 2015-02-04
SI2552909T1 (sl) 2015-06-30
AU2011234144B2 (en) 2014-04-24
ZA201207259B (en) 2013-09-25
CN102892761A (zh) 2013-01-23
ES2365960A1 (es) 2011-10-14
KR20130028732A (ko) 2013-03-19
EP2552909A1 (en) 2013-02-06
WO2011121418A1 (en) 2011-10-06
BR112012024870A2 (pt) 2016-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2365960B1 (es) Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
CN109152784B (zh) 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
TWI629266B (zh) 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
ES2770550T3 (es) Inhibidores de quinasa
ES2702362T3 (es) Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
ES2931316T3 (es) Forma salina para la inhibición de EZH2
ES2499028T3 (es) Derivados de anilino-pirimidina sustituidos con sulfoximina como inhibidores de CDK, su preparación y uso como medicamentos
BR112017003312B1 (pt) Compostos de indazol como inibidores de fgfr quinase, preparação e uso dos mesmos
EP2035385B1 (en) Inhibitors of akt (protein kinase b)
BR112021004774A2 (pt) compostos de triazol-pirimidina e seus usos
ES2927086T3 (es) Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A
BRPI0806811A2 (pt) derivados de purina
BRPI0712816B1 (pt) compostos de pirrolpirimidina e seu uso
BR112015000653A2 (pt) compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2001002400A1 (fr) Composes imidazole fusionnes et medicaments contre le diabete sucre
WO2019012172A1 (es) Nuevos derivados heteroaryl amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (hdac1/2)
CN105524045A (zh) 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
AU2010315361B2 (en) Quinazoline compounds
ES2833473T3 (es) Derivados de purinil-N-hidroxil pirimidin formamida, método de preparación y uso de los mismos
ES2480341B1 (es) Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
US20240002395A1 (en) Compounds and their use for treating neuropathic pain
ZA200604823B (en) 2,6 Bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
ES2359953T3 (es) Derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-kinasa.
CN114539226A (zh) 一种含吲哚类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2365960

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20120604