TW202134243A - 對ｋｒａｓ ｇ１２ｄ突變具有抑制活性之化合物 - Google Patents

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柴田和朗
朝倉大樹
宇野貴夫
相良武
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小早川優
里安 莎拉 霍爾維
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日商大鵬藥品工業股份有限公司
英商亞士德醫療股份有限公司
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Abstract

本發明係關於對KRAS G12D突變具有抑制活性之化合物或其鹽，及關於包含該化合物作為活性成分之醫藥組合物。

Description

對　KRAS　G12D　突變具有抑制活性之化合物
本發明係關於對KRAS G12D突變具有抑制活性之化合物或其鹽，及關於包含該化合物作為活性成分之醫藥組合物。
RAS係分子量約為21 kDa之小的單體GTP結合蛋白，其用作分子開/關轉換器。RAS可藉由結合至鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (例如，SOS1)之蛋白質而結合至GTP，此迫使結合之核苷酸釋放，且釋放GDP。當RAS結合至GTP時，其變成活化型(開啟)，且招募及活化其他受體信號傳播所必需之蛋白質，例如c-Raf及PI 3-激酶。RAS亦具有酶活性，利用該酶活性，其裂解核苷酸之末端磷酸酯並將其轉化為GDP。轉化速率通常較慢，但可由GTP酶活化蛋白(GAP)類蛋白(例如RasGAP)顯著加速。當GTP轉化成GDP時，RAS失活(關閉)。
RAS亞家族之主要已知成員包括HRAS、KRAS及NRAS。其中，在許多惡性腫瘤中觀察到KRAS之突變：95%之胰臟導管腺癌(PDAC)、45%之結腸及直腸癌(CRC)及35%之非小細胞肺癌(NSCLC)。在82%之PDAC、64%之CRC、92%之NSCLC中，突變經常發生在KRAS之位置12處之甘胺酸殘基中。在該等突變中，據報導，PDAC (39%)及CRC (44%)中KRAS之位置12處之主要突變係突變成天冬胺酸(非專利文獻(NPL) 1)。
RAS多年來被視為係無藥可靶向的(undruggable)。然而，據報導，靶向無活性之GDP結合KRAS(G12C)係產生新穎抗RAS療法(NPL 2)之有前景之方法。由於KRAS(G12C)保留GTP酶活性且核苷酸循環存在於KRAS(G12C)細胞中，故結合無活性KRAS(G12C)之抑制劑可抑制細胞中KRAS(G12C)之活化。與KRAS(G12C)突變體一樣，據報導，KRAS(G12D)亦保留GTP酶活性(NPL 3)。因此，靶向GDP結合KRAS(G12D)及抑制GDP向GTP結合狀態轉化之策略被認為極具吸引力。 引文清單 非專利文獻
NPL 1： Nature Reviews Drug Discovery 13 (11), 828-51, 2014 NPL 2： Cancer Discov. 6 (3), 316-29, 2016 NPL 3： Mol Cancer Res；13(9), 1325-35, 2015
本發明欲解決之問題
本發明之目標係提供抑制KRAS G12D突變體之功能之新穎化合物或其鹽，及提供包含該化合物之醫藥組合物。
本發明者執行深入研究以解決上述問題，且因此發現，下式(1)表示之化合物之群強烈抑制KRAS之功能。因此，已完成本發明。
更特定而言，本發明提供以下[1]至[36]。 [1] 一種由式(1)表示之化合物或其鹽：
Figure 02_image003
(1) 其中 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基； m係0或1。
[2] 根據[1]之化合物或其鹽，其中該8至10員含N橋接環係基於六氫吡嗪基環之8員含N橋接環，其可經R1或R2取代，且 當該8員含N橋接環經R1取代時，該R1在六氫吡嗪基環之一個氮原子上取代，且當經R2取代時，該R2在六氫吡嗪基環之任一個碳原子上取代；其中該R1表示氫原子或羥基，且該R2表示氫原子、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基或羥基烷基。
[3] 根據[1]或[2]之化合物或其鹽，其中該環A由式(2a)至(2c)中之任一者表示，該式(2a)至(2c)可經R1及R2取代：
Figure 02_image005
(2a)
Figure 02_image007
(2b)
Figure 02_image009
(2c)， 其中R1表示氫原子、C1-C6烷基或羥基；R2表示氫原子、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基或羥基烷基；且 k係0至6。
[4] 根據[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽， 其中該環A由式(3a)或(3b)表示：
Figure 02_image011
(3a)或
Figure 02_image013
(3b)。
[5] 根據[1]至[4]中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示： (i)含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和或不飽和環， (ii) 6至10員芳香族烴環， (iii) C3-C6環烷基、C3-C6環烯基或 (iv) 8至10員螺環； 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環；且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代。
[6] 根據[5]之化合物或其鹽，其中5至6員飽和或不飽和環中之該雜原子係N或O。
[7] 根據[1]至[6]中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示苯、六氫吡啶、吡咯啶、環己烷、環己烯、四氫-2H-吡喃、3,4-二氫-2H-吡喃或螺[2.5]辛烷； 其中該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或氧雜環丁基取代；且 當該環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當該環B不為吡咯啶時，n為0。
[8] 根據[1]至[7]中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示未經取代之苯、六氫吡啶、吡咯啶、四氫-2H-吡喃或3,4-二氫-2H-吡喃；且 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當環B不為吡咯啶時，n為0。
[9] 根據[1]至[9]中任一項之化合物或其鹽， 其中Y表示含有至少一個選自由N及S組成之群之雜原子的8至10員不飽和二環、或6至10員芳香族烴環；且 其中該環可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和單環取代。
[10] 根據[1]至[9]中任一項之化合物或其鹽， 其中Y表示苯、萘、苯并[b]噻吩、噻吩并[3,2-b]吡啶、異喹啉、吲哚或吲唑，其可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基取代。
[11] 根據[1]至[10]中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3甲氧基烷基、經取代或未經取代之5至6員飽和環取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可由C1至C3烷基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基取代； 當L係氧原子時，m為0或1，且 當L係C2-C3炔基時，m為1且Z係二甲基胺基羰基或二甲基胺基甲基。
[12] 根據[1]至[11]中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子； m為0或1； Z表示C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分飽和環； 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3炔基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可進一步由鹵素原子取代。
[13] 根據[1]至[12]中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子； m係1； Z表示C3-C6環烷基或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環； 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可進一步由鹵素原子取代。
[14] 根據[1]至[13]中任一項之化合物或其鹽，其中 Z表示： 環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉或1,2,3,4-四氫異喹啉，且其可由鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基取代； 烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N及O組成之群之雜原子且其可進一步由鹵素原子取代。
[15] 根據[1]至[14]中任一項之化合物或其鹽，其中 Z表示環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉或1,2,3,4-四氫異喹啉，其可由鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、甲氧基乙基、氰基甲基、嗎啉基甲基、或3-氟吡咯啶基甲基取代。
[16] 根據[1]至[15]中任一項之化合物或其鹽，其中 該環A由式(3a)或(3b)表示：
Figure 02_image015
(3a)或
Figure 02_image017
(3b)； 該環B表示苯、六氫吡啶或吡咯啶，其可由鹵素原子或C1-C6烷基取代； 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O，且當該環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示萘，其可由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基取代； L表示氧原子； m係1； Z表示環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉或1,2,3,4-四氫異喹啉，其由鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、烷氧基烷基、氰基甲基、嗎啉基甲基或3-氟吡咯啶甲基取代。
[17] 根據[1]至[16]中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物選自以下化合物之群： (1) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (2) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (3) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (4) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (5) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (6) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (7) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (8) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (9) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (10) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (11) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (12) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (13) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (14) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (15) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (16) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (17) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((順式-2-(二甲基胺基)環丁基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (18) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇 (19) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-乙基-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (20)       4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (21)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (22)       1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-溴異喹啉-3-胺， (23)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (24)       1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (25)       4-((1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-碘萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)嗎啉， (26)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (27)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (28)       4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (29)       1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-溴萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (30)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (31)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (32)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (33)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (34)       (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (35)       (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (36)       1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-乙炔基異喹啉-3-胺，及 (37)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴萘-2-醇。
[18] 一種醫藥製劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽。 [19] 一種醫藥組合物，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑。
[20] 一種抗腫瘤劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 [21] 一種用於經口投與之抗腫瘤劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
[22] 一種根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製造醫藥組合物。 [23] 一種根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製造抗腫瘤劑。
[24] 一種根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製造用於經口投與之抗腫瘤劑。 [25] 根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽，其用作醫藥製劑。
[26] 根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽，其用於預防及/或治療腫瘤之方法中。 [27] 根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽，其用於藉由經口投與來預防及/或治療腫瘤之方法中。
[28] 一種治療腫瘤之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽。 [29] 一種抗腫瘤劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其鹽，其中該藥劑與治療有效量之一或多種其他抗腫瘤藥物組合投與有需要之個體。
[30] 如[29]之抗腫瘤劑，其中該腫瘤係癌症。 [31] 如[30]之抗腫瘤劑，其中該癌症係至少一種選自由以下組成之群：癌、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
[32] 如[31]之抗腫瘤劑，其中該鱗狀癌係子宮頸癌、眼瞼(tarsus)癌、結膜癌、***癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、喉癌或食道癌。 [33] 如[31]之抗腫瘤劑，其中該腺癌係***癌、小腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳癌或卵巢癌。
[34] 如[30]之抗腫瘤劑，其中該癌症係肺癌、胰臟癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌或子宮癌。 [35] 一種抗腫瘤劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他抗腫瘤劑作為活性成分。
[36] 一種抗腫瘤劑，其包含根據[1]至[17]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，其與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與。
本發明係關於KRAS G12D之抑制劑(稱作「KRAS G12D抑制劑」)。具體而言，本發明係關於抑制KRAS G12D之活性之化合物、包含治療有效量之該等化合物之醫藥組合物及其使用方法。
式(1)表示之化合物或其鹽損害KRAS G12D突變陽性癌細胞中之KRAS功能，藉此顯示抗腫瘤作用；因此，式(1)表示之化合物或其鹽可用作抗癌劑。
本發明之上式(1)表示之化合物係在上述文獻中之任一者中皆未揭示之新穎化合物。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之意義。本文提及之所有專利、專利申請案及公開案皆以引用方式併入。
如本文所用，除非另外規定，否則「取代基」之實例包括氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、胺基、羥基、烷基、羥基烷基、環烷基、C2-4直鏈或具支鏈烴、烯基、炔基、烷氧基、苄基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基胺基烷基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、飽和或不飽和環、飽和或不飽和單環或二環、芳香族烴、及諸如此類。除非另外規定，否則當上文列示之取代基存在時，其可相同或不同，且其之數量通常1、2或3。
如本文所用，「鹵素原子」之具體實例包括氯、溴、氟及碘，其中氯、溴、氟及碘較佳。
如本文所用，術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和烴基團。烷基之實例包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及己基。「烷基」較佳係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
如本文所用術語「羥基烷基」係指具有至少一個羥基(較佳具有1至10且更佳1至2個羥基)之上文提及之烷基。羥基烷基之實例包括C1-C6羥基烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、1-羥基丙基及2-羥基丁基。「羥基烷基」較佳係羥基甲基或羥基乙基。
如本文所用術語「氰基烷基」係指至少一個氰基(較佳具有1至10且更佳1至2個氰基)之上文提及之烷基。氰基烷基之實例包括C1-C6氰基烷基，例如氰基甲基、氰基乙基、1-氰基丙基及2-氰基丁基。「氰基烷基」較佳係氰基甲基或氰基乙基。
如本文所用術語「環烷基」係指單環或多環飽和烴。環烷基之實例包括C3-C10環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環癸基，其中環丙基、環丁基及環戊基較佳，且環丙基及環丁基尤佳。
如本文所用術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵(例如一至兩個碳-碳雙鍵，且較佳一個碳-碳雙鍵)之單環或多環不飽和烴。環烯基之實例包括C4-C10環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環癸烯基，其中環己烯基較佳。
如本文所用術語「不飽和烴」係指含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴。不飽和烴之實例包括C2-C6不飽和烴，例如乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基及2-丙炔基，其中含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之C2-4直鏈或具支鏈烴較佳，且乙烯基、烯丙基及1-丙烯基更佳。
如本文所用術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵(例如一至兩個雙鍵，且較佳一個雙鍵)之直鏈或具支鏈不飽和烴基團。烯基之實例包括C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基及5-己烯基，其中乙烯基、烯丙基、1-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基較佳。
如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵(例如一個或兩個三鍵，且較佳一個三鍵)之直鏈或具支鏈不飽和烴。炔基之實例包括C2-C6炔基，例如乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基及1-甲基-2-丙炔基，其中乙炔基及2-丙炔基較佳。
如本文所用術語「烷氧基」係指具有上文提及之烷基之氧基。烷氧基之實例包括C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基，其中甲氧基及乙氧基較佳，且甲氧基更佳。
如本文所用術語「烷氧基烷基」係指具有至少一個上文提及之烷氧基的上文提及之烷基。烷氧基烷基之實例包括C1-C3烷氧基-C1-C6烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基及甲氧基丙基。
如本文所用術語「烷基胺基」係指具有一個或兩個上文提及之烷基的胺基。烷基胺基之具體實例包括C1-C6烷基胺基，例如甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基及乙基甲基胺基，其中甲基胺基及二甲基胺基較佳。
如本文所用術語「烷基胺基烷基」係指具有至少一個上文提及之烷基胺基的上文提及之烷基。烷基胺基烷基之實例包括C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基，例如甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基甲基及乙基胺基丙基。
如本文所用術語「烷基胺基羰基」係指具有至少一個上文提及之烷基胺基的上文提及之羰基。烷基胺基羰基之實例包括C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基，例如甲基胺基羰基及乙基胺基羰基。
如本文所用術語「二烷基胺基」係指具有兩個上文提及之烷基的胺基。二烷基胺基之實例包括C2-C12二烷基胺基，例如二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基、甲基乙基胺基及甲基異丙基胺基，其中二甲基胺基較佳。
如本文所用，「芳香族烴」係指為含有不飽和鍵之含碳及氫之環取代基的單環或多環芳香族烴，單環或多環芳香族烴在環狀π電子系統中含有4e+2數目之電子(e係1或更大之整數)。芳香族烴之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、蒽基及諸如此類。
如本文所用術語「烷基羰基」係指具有上文提及之烷基的羰基。烷基羰基之實例包括C1-C6烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基及己基羰基，其中甲基羰基較佳。
如本文所用術語「烷基羰基烷基」係指具有上文提及之烷基羰基的烷基。烷基羰基烷基之實例包括C1-C6烷基羰基，例如甲基羰基甲基、乙基羰基甲基、正丙基羰基甲基、異丙基羰基甲基、正丁基羰基甲基、異丁基羰基甲基、第三丁基羰基甲基、正戊基羰基甲基、異戊基羰基甲基及己基羰基甲基，其中甲基羰基甲基及乙基羰基甲基較佳。
如本文所用術語「烷基羰基胺基烷基」係指具有上文提及之烷基羰基的胺基烷基。烷基羰基胺基烷基之實例包括C1-C6烷基羰基胺基烷基，例如甲基羰基胺基甲基及乙基羰基胺基甲基，其中甲基羰基甲基較佳。
如本文所用術語「烷氧基羰基」係指具有上文提及之烷氧基的羰基。烷氧基羰基之實例包括C1-C6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基及己基氧基羰基，其中甲氧基羰基較佳。
如本文所用術語「飽和環」作為取代基係指含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子(較佳具有1至5且更佳1至3個雜原子)的單環或多環飽和環。飽和環之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁基、咪唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、噁唑啶基及諸如此類，其中吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基及氧雜環丁基較佳。
如本文所用術語「不飽和環」作為取代基係指含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子(較佳含有1至5且更佳1至3個雜原子)的單環或多環、完全或部分不飽和環基團。不飽和環之實例包括咪唑基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、***并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉基及諸如此類，其中咪唑基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、呋喃基、異吲哚基(isoindolyline)及1,2,3,4-四氫異喹啉基較佳，且噻吩基、異吲哚基(isoindolylyl)及1,2,3,4-四氫異喹啉基更佳。
如本文所用術語「CA-CB」指示特定基團中A至B之碳原子之數目。舉例而言，「C1-C6烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基，且「C6-C14芳香族烴氧基」係指C6-C14芳香族烴所鍵結之氧基。此外，術語「A至B員」指示構成環之原子之數目(環成員之數目)係A至B。更特定而言，「4至10員飽和環雜環基」係指含有4至10個環成員之飽和環。
在本發明之一個態樣中，提供由式(1)表示之化合物：
Figure 02_image003
(1) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基； m係0或1。
環 A 在本發明之式(1)表示之化合物中，環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子。
「飽和8至10員含N橋接環」較佳係進一步含有1至5個選自N、S及O之雜原子的飽和單環8至10員含N橋接環，更佳進一步含有至少一個選自N、S及O之雜原子的飽和單環8員含N橋接環，且更佳基於六氫吡嗪基環之8員含N橋接環，且更佳二氮雜二環[3.2.1]辛烷及二氮雜二環[2.2.2]辛烷，且更佳二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
「不飽和8至10員含N橋接環」較佳係進一步含有1至5個選自N、S及O之雜原子的不飽和單環8至10員含N橋接環，更佳進一步含有至少一個選自N、S及O之雜原子的不飽和單環8員含N橋接環，且更佳基於六氫吡嗪基環之8員含N橋接環，且更佳二氮雜二環[3.2.1]辛-6-烯。
「經取代之8至10員含N橋接環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係氫原子、C1-C6烷基、羥基、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基、硝基或羥基烷基。
「經取代之8至10員含N橋接環」中之取代基亦由本發明之式(2a)至(2c)中之R1 或R2 表示。R1 可為氫原子或羥基，且較佳為氫原子或羥基，且更佳為氫原子。R2 可為氫原子、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基、硝基或羥基烷基，且較佳為氫原子、烷氧基羰基、氰基、硝基或羥基烷基，且更佳為氫原子。
Figure 02_image020
(2a)
Figure 02_image022
(2b)
Figure 02_image024
(2c)
環A之取代基中包括之「烷氧基羰基」較佳係甲氧基羰基或乙氧基羰基，更佳為甲氧基羰基。
環A之取代基中包括之「羥基烷基」較佳係羥基甲基或羥基乙基，更佳為羥基甲基。
環A之取代基中包括之「鹵素原子」較佳係氟、氯、溴或碘。
在本發明之式(2a)至(2c)表示之環A中，k為0至6、且較佳0至5、更佳0至4、更佳0至3、更佳0至2、更佳0或1、尤佳0。
環 B 在本發明之式(1)表示之化合物中，環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環。
「具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環」較佳係具有1至3個選自N、S及O之雜原子的單環5至6員飽和環，更佳具有一個選自N、S及O之雜原子的單環5至6員飽和環，更佳具有一個選自N及O之雜原子的單環5至6員飽和環，且更佳六氫吡啶、吡咯啶或四氫-2H-吡喃，且尤佳六氫吡啶或吡咯啶。
「具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和環」較佳係具有1至3個選自N、S及O之雜原子的單環5至6員不飽和環，更佳具有一個選自N、S及O之雜原子的單環5至6員不飽和環，更佳具有一個選自N及O之雜原子的單環5至6員不飽和環，且更佳2,3-二氫呋喃、3,4-二氫-2H-吡喃或4H-吡喃，且尤佳3,4-二氫-2H-吡喃。
「含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環」較佳係具有1至3個選自N、S及O之雜原子的單環4至6員飽和環，更佳具有一個選自N、S及O之雜原子的單環4至6員飽和環，更佳具有一個選自N及O之雜原子的單環4至6員飽和環，且更佳氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫-2H-吡喃基。
「具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代之5至6員飽和或不飽和環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環。
環B之取代基中包括之「鹵素原子」較佳係氟、氯、溴或碘。
環B之取代基中包括之「C1-C6烷基」較佳係甲基、乙基、正丙基或異丙基(C1-C3烷基)、更佳甲基或乙基。
環B之取代基中包括之「烷基羰基」較佳係甲氧基羰基或乙氧基羰基、更佳甲氧基羰基。
環B之取代基中之「4至6員飽和單環」較佳係氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫-2H-吡喃基。
「經取代或未經取代之6員芳香族烴環」中之「6員芳香族烴環」較佳係苯。
「經取代之6員芳香族烴環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環，且更佳氟、氯、甲基或乙基。
「經取代或未經取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳係環丁基、環戊基或環己基，且更佳環己基。
「經取代之C3-C6環烷基」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環。
「經取代或未經取代之C3-C6環烯基」中之「C3-C6環烯基」較佳係環戊烯基或環己烯基，且更佳環己烯基。
「經取代之C3-C6環烯基」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環，且更佳為鹵素原子或C1-C6烷基。
「經取代或未經取代之C3-C6環烯基」較佳係環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，且更佳為環己烯基。
「經取代或未經取代之8至10員螺環」中之「8至10員螺環」較佳係螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷或螺[4.5]癸烷，且更佳為螺[2.5]辛烷。
「經取代或8至10員螺環」中之取代基可為例如上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基，或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環。
在本發之明式(1)表示之化合物中，當環B係吡咯啶時，n為1且X係O或S，且當環B不為吡咯啶時，n為0。
在本發明之式(1)表示之化合物中，環B與嘧啶環稠合形成經取代或未經取代之二環。二環之實例包括(但不限於)喹唑啉、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫喹唑啉、7',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]、7,8-二氫喹唑啉、5,6-二氫喹唑啉、7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶、5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶及5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶，且更佳喹唑啉、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶及5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶。
「與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、Ca-C6烷基、C1-C3烯基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環，且更佳氟、氯、甲基、乙基、甲基羰基、氧雜環丁基。
在本發明之式(1)表示之化合物中，X表示O或S、且較佳O。
由 「 Y 」 定義之單環或二環 在本發明之式(1)表示之化合物中，Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環。
「經取代或未經取代之6至10員不飽和二環」中之「6至10員不飽和二環」較佳係含有1至5個選自N、S及O之雜原子的二環6至10員不飽和環，更佳含有1至3個選自N及S之雜原子的二環6至10員不飽和環，且更佳苯并[b]噻吩、異喹啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、吲哚或吲唑。
「經取代之6至10員不飽和二環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基、鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和單環，更佳鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基，且更佳溴、氟、氯、碘、羥基、胺基、甲基、乙烯基、乙炔基或噻吩基。
「6至10員芳香族烴環」較佳係苯或萘，且更佳萘。
「經取代之6員芳香族烴環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基、鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和單環，且更佳鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基。
Y之取代基中包括之「鹵素原子」較佳係氟、氯、溴或碘。
Y之取代基中包括之「C1-C6烷基」較佳係甲基、乙基、正丙基或異丙基(C1-C3烷基)，更佳甲基或乙基。
Y之取代基中包括之「C2-C3烯基」較佳係乙烯基、1-丙烯基、烯丙基，且更佳乙烯基。
Y之取代基中包括之「C2-C3炔基」較佳係乙炔基或1-丙炔基，且更佳乙炔基。
「5至6員不飽和單環」較佳係含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和單環，且更佳噻吩基。
「 L 」 在本發明之式(1)表示之化合物中，L表示氧原子或經取代或未經取代之C2-C3炔基。
「C2-C3炔基」較佳係乙炔基或1-丙炔基，且更佳乙炔基。
在本發明之式(1)表示之化合物中，當L表示氧原子時，m為0或1，且較佳m為1。
由L表示之「經取代之C2-C3烯基」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳二甲基胺基甲基或二甲基胺基羰基甲基。
「 Z 」 在本發明之式(1)表示之化合物中，Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環。
「氰基烷基」較佳係氰基甲基或氰基乙基，且更佳氰基甲基。
「烷基羰基胺基烷基」較佳係甲基羰基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基或乙基羰基胺基乙基，且更佳甲基羰基胺基甲基。
「烷基胺基羰基」較佳係二甲基胺基羰基、甲基胺基羰基或二乙基胺基羰基，且更佳二甲基胺基羰基。
「經取代或未經取代之烷基胺基烷基」中之「烷基胺基烷基」較佳係二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、甲基胺基乙基或二乙基胺基乙基，且更佳二甲基胺基甲基或二甲基胺基乙基。
「經取代或未經取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳係環丙基、環丁基、環戊基，且更佳環丙基或環丁基，且更佳環丙基。
「經取代之C3-C6環烷基」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、經取代或未經取代之5至6員飽和環，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可由C1至C3烷基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基或氰基烷基取代，且更佳為鹵素原子、羥基、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、氰基甲基、嗎啉基甲基或3-氟吡咯啶基甲基。
「經取代或未經取代之5至6員飽和環」中之「5至6員飽和環」較佳係含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，且更佳含有1至3個選自N及O之雜原子的5至6員飽和環，且更佳四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡嗪基。
「經取代之5至6員飽和環」中之取代基可為(例如)上文提及之取代基，且較佳係鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基，且更佳鹵素原子、羥基、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、或甲氧基乙基、氰基甲基。
「C1-C6烷基，其由含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環取代且可進一步由鹵素原子取代」中之取代基較佳係嗎啉基甲基或3-氟吡咯啶基甲基。
「經取代或未經取代之8至10員部分不飽和環」中之「8至10員部分不飽和環」較佳係含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環，且更佳含有一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環，且更佳異吲哚啉或1,2,3,4-四氫異喹啉。
「經取代之8至10員部分不飽和環」中之取代基較佳係C1-C6烷基，且更佳甲基或乙基，且更佳甲基。
「經取代之8至10員部分不飽和環」較佳係含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之8至10員部分不飽和環，且更佳2-甲基異吲哚啉或2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉。
Z之取代基中包括之「鹵素原子」較佳係氟、氯、溴或碘。
Z之取代基中包括之「C1-C6烷基」較佳係甲基、乙基、丙基或異丙基，且更佳甲基、乙基或異丙基。
Z之取代基中包括之「C1-C3烷氧基」較佳係甲氧基或乙氧基，且更佳甲氧基。
Z之取代基中包括之「烷基羰基烷基」較佳係甲基羰基甲基、乙基羰基甲基或乙基羰基乙基，且更佳乙基羰基甲基。
Z之取代基中包括之「羥基烷基」較佳係羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基，且更佳羥基甲基。
Z之取代基中包括之「烷氧基烷基」較佳係甲氧基乙基、甲氧基甲基或乙氧基乙基，且更佳甲氧基乙基。
Z之取代基中包括之「氰基烷基」較佳係氰基甲基或氰基乙基，且更佳氰基甲基。
Z之取代基中包括之「烷基羰基胺基烷基」較佳係甲基羰基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基或乙基羰基胺基乙基，且更佳甲基羰基胺基甲基。
Z之取代基中包括之「烷基胺基羰基」較佳係二甲基胺基羰基、甲基胺基羰基或二乙基胺基羰基，且更佳二甲基胺基羰基。
Z之取代基中包括之「烷基胺基烷基」較佳係二甲基胺基乙基、甲基胺基乙基或二乙基胺基乙基，且更佳二甲基胺基乙基。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中環A由式(2a)至(2c)中之任一者表示，該式(2a)至(2c)可經R1及R2取代：
Figure 02_image026
(2a)
Figure 02_image028
(2b)
Figure 02_image030
(2c)， 其中R1表示氫原子、C1-C6烷基或羥基；R2表示氫原子、烷氧基羰基、氰基或羥基烷基；且 k為0或1； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A由式(3a)或(3b)表示：
Figure 02_image032
(3a)或
Figure 02_image034
(3b)； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示 (i)含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和或不飽和環，或 (ii) 6至10員芳香族烴環， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環；且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示苯、六氫吡啶、吡咯啶、四氫-2H-吡喃、3,4-二氫-2H-吡喃， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代；且 當該環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當該環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示 (i)含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和或不飽和環， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環，且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示 六氫吡啶、吡咯啶， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環，且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代，且 當該環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當該環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示6至10員芳香族烴環，其可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基取代； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽更佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示苯或萘，其可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基取代； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子； Z表示經取代或未經取代之C3-C6環烷基； 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子，且可進一步由鹵素原子取代；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽較佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子； Z表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和環、或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子，且可進一步由鹵素原子取代；且 m係0或1。
本發明之化合物或其鹽更佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A由式(3a)或(3b)表示：
Figure 02_image036
(3a)或
Figure 02_image038
(3b)； 環B表示： (i)含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和或不飽和環， (ii) 6至10員芳香族烴環， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環，且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環、或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽更佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中： 環A由式(3a)表示；
Figure 02_image040
(3a)； 環B表示苯、六氫吡啶、吡咯啶、四氫-2H-吡喃或3,4-二氫-2H-吡喃， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環，且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代，且 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示苯或萘，其可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基取代； L表示氧原子； Z表示經取代或未經取代之C3-C6環烷基， 其中Z中之該環可由鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或由5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子，且可進一步由鹵素原子取代；且 m係1。
本發明之化合物或其鹽仍更佳係式(1)表示之化合物或其鹽， 其中 環A由式(3a)表示
Figure 02_image042
(3a)； 環B表示苯、六氫吡啶、吡咯啶、四氫-2H-吡喃或3,4-二氫-2H-吡喃， 其中該環B與嘧啶環稠合以形成經取代或未經取代之二環，且 其中該二環中之該環B可由鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代，且 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示苯或萘，其可由鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基取代； L表示氧原子； Z表示經取代或未經取代之環戊烷或環丁烷， 其中Z中之環可由二甲基胺基、二甲基胺基甲基、嗎啉基甲基、甲基吡咯啶或3-氟吡咯啶甲基取代；且 m係1。
本發明之具體化合物之實例包括(但不限於)下文實例中產生之化合物。
本發明之較佳化合物之實例包括以下： (1) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (2) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (3) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (4) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (5) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (6) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (7) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (8) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (9) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (10) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (11) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (12) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (13) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (14) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (15) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (16) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (17) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((順式-2-(二甲基胺基)環丁基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (18) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (19) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-乙基-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (20)       4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (21)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (22)       1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-溴異喹啉-3-胺， (23)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (24)       1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (25)       4-((1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-碘萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)嗎啉， (26)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (27)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (28)       4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (29)       1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-溴萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (30)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (31)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (32)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (33)       4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (34)       (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (35)       (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (36)       1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-乙炔基異喹啉-3-胺，及 (37)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴萘-2-醇。
下文係產生本發明之化合物之方法之詳情。
本發明之式(1)表示之化合物可使用本文所述之合成方法及反應方案、或使用業內熟知之其他試劑及習用方法，例如經由實例中所述之以下產生方法或反應步驟，自市售試劑製備。
然而，產生方法並不限於該等方法及反應方案，只要可獲得目標產物即可。每一步驟中獲得之中間產物或最終產物可在藉由已知分離及純化方法(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
若可容易地轉化為官能基之保護基團在每一步驟中有效或為了改變步驟之次序，可向每一步驟中獲得之反應產物及起始原料中引入該保護基團。本文所用之保護基團之實例可為在「Protective Groups in Organic Synthesis」，第5版，Greene及Wuts，John Wiley & Sons Inc., 2014中揭示之方法中使用之保護基團等。保護基團可根據每一步驟之反應條件適當選擇。在引入保護基團並實施反應後，視情況去除保護基團，從而產生期望化合物。
式(1)化合物可根據業內熟知之合成方法來製備。
根據本發明之又一態樣，提供製備式(1)化合物、或其互變異構物、立體異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的方法，其包含以下方案：
Figure 02_image044
(其中P1 係雜原子之保護基團；Q1 及Q2 係脫離基；且A、B、L、m及Z係如上文所定義)。
(步驟a) 在此步驟中，使式(4)化合物與式(5)化合物進行偶合反應以產生式(6)化合物。
式(5)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(4)化合物與式(5)化合物及適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。適宜鹼之實例係N ,N -二異丙基乙胺。適宜溶劑之實例係N ,N -二甲基乙醯胺。
本文所用式(5)化合物之量通常為每莫耳式(4)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至10莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(4)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至20莫耳。
反應溫度通常在0至100℃、較佳0至60℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30 分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(6)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
(步驟b) 在此步驟中，使式(6)化合物與式(7)化合物進行偶合反應，產生式(8)化合物。
式(7)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(6)化合物與式(7)化合物及適宜觸媒、適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。
適宜觸媒之實例係Ruphos Pd G3或Ruphos Pd G4。適宜鹼之實例係碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀及碳酸銫。適宜溶劑之實例係四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷。
所用式(7)化合物之量通常為每莫耳式(6)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至20莫耳。所用觸媒之量通常為每莫耳式(6)表示之化合物0.0001至1莫耳、且較佳0.001至0.5莫耳。所用配體之量通常為每莫耳式(6)表示之化合物0.0001至4莫耳、且較佳0.001至2莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(6)表示之化合物0.1至10莫耳、且較佳1至5莫耳。
反應溫度通常在0至200℃、較佳室溫至150℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(8)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
(步驟c) 在此步驟中，使式(8)化合物去保護以產生式(9)化合物。
式(8)化合物中由P1 表示之保護基團之實例包括苄基氧基羰基(Cbz)。
該方法通常包含使式(8)化合物與適宜觸媒在適宜溶劑中於適宜溫度及適宜壓力下在氫氣氛下反應。
適宜觸媒之實例係碳載鈀及碳載氫氧化鈀。適宜溶劑之實例係甲醇及乙醇。
所用觸媒之量通常為每莫耳式(8)表示之化合物1至300 wt%、且較佳1至100 wt%。
反應溫度通常在0至100℃、較佳室溫至60℃之範圍內。反應壓力通常在1至20 atm、較佳1至5 atm之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(9)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後或不分離或純化，進行後續步驟。
(步驟d) 布赫瓦爾德胺化(Buchwald amination)
Figure 02_image046
(其中Q3 係鹵素原子或脫離基；A、B、L、m、n、X、Y及Z係如上文所定義)。
在此步驟中，使式(9)化合物與式(10)化合物進行偶合反應以產生式(1)化合物。
式(10)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(9)化合物與式(10)化合物及適宜觸媒、適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。
適宜觸媒之實例係具有適宜配體(例如BINAP、Xantphos或Davephos)之PdCl2 dppf、RUPHOS Pd G4及Pd2 dba3 。適宜鹼之實例係NaOtBu、LHMDS、K2 CO3 及Cs2 CO3 。適宜溶劑之實例係甲苯、1,4-二噁烷及THF。
所用式(10)化合物之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至20莫耳。所用觸媒之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物0.0001至1莫耳、且較佳0.001至0.6莫耳。所用配體之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物0.0001至4莫耳、且較佳0.001至2莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物0.1至10莫耳、且較佳1至5莫耳。
反應溫度通常在0至200℃、較佳室溫至150℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(1)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
(步驟e) 縮合反應
Figure 02_image048
(其中A、B、L、m、n、X、Y、Z係如上文所定義)。
(步驟e) 在此步驟中，使式(9)化合物與式(11)化合物進行縮合反應以產生式(1)化合物。
式(11)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(9)化合物與式(11)化合物及適宜縮合試劑、適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。
適宜縮合試劑之實例係1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并***或六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物。適宜鹼之實例係三乙胺及N,N-二異丙基乙基胺。適宜溶劑之實例係N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃。
所用式(11)化合物之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至10莫耳。所用縮合試劑之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至10莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(9)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至10莫耳。
反應溫度通常在0至200℃、較佳室溫至150℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(1)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
Figure 02_image050
(其中Q1 、Q2 及Q4 係鹵素原子或脫離基，A、B、L、m及Z係如上文所定義)。
(步驟f) 在此步驟中，使式(12)化合物與式(5)化合物進行偶合反應以產生式(13)化合物。
式(5)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(12)化合物與式(5)化合物及適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。適宜鹼之實例係N ,N -二異丙基乙胺。適宜溶劑之實例係N ,N -二甲基乙醯胺。
所用式(5)化合物之量通常為每莫耳式(12)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至10莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(12)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至20莫耳。
反應溫度通常在0至100℃、較佳0至60℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(13)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
(步驟g) 在此步驟中，使式(13)化合物與式(7)化合物進行偶合反應以產生式(14)化合物。
式(7)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(13)化合物與式(7)化合物及適宜觸媒、適宜鹼在適宜溶劑中於適宜溫度反應。
適宜觸媒之實例係Ruphos Pd G3及Ruphos Pd G4。適宜鹼之實例係碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀及碳酸銫。適宜溶劑之實例係四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷。
所用式(7)化合物之量通常為每莫耳式(13)表示之化合物1至100莫耳、且較佳1至20莫耳。所用觸媒之量通常為每莫耳式(13)表示之化合物0.0001至1莫耳、且較佳0.001至0.5莫耳。所用配體之量通常為每莫耳式(13)表示之化合物0.0001至4莫耳、且較佳0.001至2莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(13)表示之化合物0.1至10莫耳、且較佳1至5莫耳。
反應溫度通常在0至200℃、較佳室溫至150℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(14)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura Coupling)
Figure 02_image052
(其中T1 表示金屬或類金屬殘基(例如
Figure 109141900-A0304-12-01
酸或頻哪醇硼酸酯)，且A、B、L、m、n、X、Y及Z係如上文所定義)。
(步驟h) 在此步驟中，使式(14)化合物與式(15)化合物進行偶合反應以產生式(1)化合物。
式(15)化合物市售可得，或可使用與實例中所述之方法相同或類似之方法製備。
該方法通常包含使式(14)化合物與式(15)化合物及適宜觸媒在適宜溶劑中於適宜溫度反應。適宜觸媒之實例係具有適宜配體(例如三苯基膦、三-第三丁基膦、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)之[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、四三苯基膦鈀及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。
適宜鹼之實例係碳酸鈉、碳酸鉀及磷酸鉀。適宜溶劑之實例係具有水之四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷。所用式(VII)之胺之量通常為每莫耳式(14)表示之化合物1至10莫耳、且較佳1至5莫耳。
所用觸媒之量通常為每莫耳式(14)表示之化合物0.0001至1莫耳、且較佳0.001至0.5莫耳。所用配體之量通常為每莫耳式(14)表示之化合物0.0001至4莫耳、且較佳0.001至2莫耳。所用鹼之量通常為每莫耳式(14)表示之化合物0.1至10莫耳、且較佳1至5莫耳。
所用鹼之量通常為每莫耳式(14)表示之化合物1至100莫耳、較佳1至10莫耳。反應溫度通常在0至200℃、較佳室溫至150℃之範圍內。反應時間通常在5分鐘至7天、較佳30分鐘至4天之範圍內。
由此獲得之式(1)化合物可在藉由已知分離及純化方式(例如濃縮、真空濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱及層析)分離或純化後，或不分離或純化，進行後續步驟。
當本發明之化合物具有異構物(例如光學異構物、立體異構物、旋轉異構物及互變異構物)時，除非另外規定，否則任何異構物及其混合物皆包括在本發明之化合物之範圍內。舉例而言，當本發明之化合物具有光學異構物時，除非另外規定，否則外消旋混合物及自外消旋混合物分離之光學異構物亦包括在本發明之化合物之範圍內。
本發明之化合物或其鹽可呈非晶形或晶體形式。單晶及多形體混合物包括在本發明之化合物或其鹽之範圍內。該等晶體可根據業內已知之結晶方法藉由結晶來產生。本發明之化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物)或非溶劑合物。任何該等形式皆包括在本發明之化合物或其鹽之範圍內。用同位素(例如2 H、3 H、13 C、14 C、35 S、125 I)標記之化合物亦包括在本發明之化合物或其鹽之範圍內。
本發明之化合物之鹽係指任何醫藥上可接受之鹽；實例包括鹼加成鹽及酸加成鹽。
在另一實施例中，本發明提供含有本發明之化合物或其鹽作為活性成分之藥劑。此外，本發明係關於本發明之化合物或其鹽用於製造藥劑之用途。此外，本發明提供本發明之化合物或其鹽作為藥劑之用途。此外，提供用作藥劑之本發明之化合物或其鹽。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑。
在較佳實施例中，藥劑或醫藥組合物係KRAS相關疾病之治療劑，在更佳實施例中，藥劑或醫藥組合物係抗腫瘤劑。
如本文所用，KRAS相關疾病係指「KRAS G12D相關疾病或病症」。本文所用「KRAS G12D相關疾病或病症」係指與KRAS G12D突變相關或由KRAS G12D突變介導或具有KRAS G12D突變之疾病或病症。KRAS G12D相關疾病或病症之非限制性實例係KRAS G12D相關之癌症。
「KRAS G12D」係指哺乳動物KRAS蛋白之突變形式，其在胺基酸位置12處含有天冬胺酸對甘胺酸之胺基酸取代。人類KRAS之胺基酸密碼子及殘基位置之分配係基於由(例如) GenPept ID NP_004976鑑別之胺基酸序列。
如本文所用，「KRAS G12D抑制劑」係指如本文所述由式(1)表示之本發明之化合物。該等化合物能負性調節或抑制KRAS G12D之全部或一部分酶活性。本發明之KRAS G12D抑制劑藉由與非活性KRAS (GDP)之位置12之天冬胺酸形成離子相互作用而結合至KRAS G12D，因此防止非活性KRAS (GDP)轉化成活性KRAS (GTP)並抑制下游信號傳導。
在另一實施例中，本發明包含向個體投與有效量之本發明之化合物或其鹽以提供KRAS G12D突變活性抑制方法。此外，本發明包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物或其鹽以提供治療KRAS相關疾病之方法。在較佳實施例中，治療KRAS相關疾病之方法係治療腫瘤之方法。在治療方法中，個體包括需要該方法之人類或非人類動物。
如本文所用，根據本發明之實施例之化合物之「有效量」係指足以實現個體之生物學反應或治療反應、例如引起酶或蛋白質之活性降低或預防；或改良症狀、減輕醫學狀態、延遲或延緩病症之進展或預防疾病之化合物之量(治療有效量)。
如本文所用，「個體」包括哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、類人猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、家豚鼠(Cavia porcellus)、刺蝟、袋鼠、鼴鼠、公豬、熊、虎及獅子。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及爬行動物。在一個實施例中，個體係人類，且可為已診斷為需要治療如本文揭示之症狀、醫學狀態或疾病之人類。
在一些實施例中，個體已經歷及/或展現欲治療及/或預防之疾病或病症之至少一個症狀。在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有具有KRAS G12D突變之癌症。在一些實施例中，個體患有KRAS G12D突變陽性之腫瘤。
在一個實施例中，可提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之藥劑、醫藥組合物或醫藥製劑。在另一實施例中，可提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之抗腫瘤劑。
本發明之化合物或其鹽亦涵蓋其前藥。前藥係指在活體內生理條件下經由與酶、胃酸或諸如此類反應可轉化為本發明之化合物或其鹽之化合物，即，可藉由酶促氧化、還原、水解或諸如此類轉化為本發明之化合物或其鹽之化合物；或藉由用胃酸或諸如此類之水解或諸如此類可轉化為本發明之化合物或其鹽之化合物。
此外，前藥可為在生理條件下可轉化成本發明之化合物或其鹽之化合物，例如Iyakuhin no Kaihatsu , 「Development of Pharmaceuticals,」 第7卷, Molecular Design, 於1990年由Hirokawa Shoten Co.公開，第163-198頁中闡述之彼等。
當本發明之化合物或其鹽用作醫藥製劑時，若需要，可添加醫藥載劑，藉此形成根據預防及治療目的之適宜劑型。劑型之實例包括口服製劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、貼劑及諸如此類。該等劑型可藉由熟習此項技術者通常已知之方法形成。
作為醫藥上可接受之載體，可將用作製備材料之各種習用有機或無機載劑材料在固體製劑中摻和為賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑或著色劑；或在液體製劑中摻和為溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑或安撫劑。此外，若需要，亦可使用醫藥製劑添加劑，例如消毒劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑及穩定劑。
在一個實施例中，可提供用於經口投與之藥劑、醫藥組合物或醫藥製劑或口服固體製劑，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，可提供用於經口投與之抗腫瘤劑，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
口服固體製劑或用於經口投與之藥劑、醫藥組合物、抗腫瘤劑或醫藥製劑如下製備。在將賦形劑視情況與黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、味道掩蔽劑或矯味劑等一起添加至本發明之化合物或其鹽中之後，藉由常規方法將所得混合物調配成錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或諸如此類。
口服固體製劑製備如下。在將賦形劑視情況與黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、味道掩蔽劑或矯味劑等一起添加至本發明之化合物或其鹽中之後，藉由常規方法將所得混合物調配成錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或諸如此類。
當製備注射劑時，可將pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等滲劑、局部麻醉劑及諸如此類添加至本發明之化合物中；且可根據常規方法將混合物調配成皮下、肌內或靜脈內注射劑。
在每一該等劑量單位形式中併入之本發明之化合物之量取決於化合物所投與之患者之狀況、劑型等。一般而言，對於口服劑，化合物之量較佳為每劑量單位形式約0.05至1000 mg。對於注射，化合物之量較佳為每劑量單位形式約0.01至500 mg，且對於栓劑，化合物之量較佳為每劑量單位形式約1至1000 mg。
此外，該劑型中之藥物之日劑量根據患者之狀況、體重、年齡、性別等而變化，且不能無條件地確定。舉例而言，成人(體重：50 kg)之本發明之化合物之日劑量通常為約0.05-5000 mg，且較佳0.1-1000 mg。
向上述個體投與之本發明式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量或投與方案可由熟習此項技術者根據(例如)個體之物種、症狀、體重、年齡或性別適宜地確定。舉例而言，當個體係成人時，根據本發明式(1)化合物之量，其通常以每天0.05至5000 mg、且較佳0.1至1000 mg投與。
本發明之化合物或其鹽對KRAS G12D突變陽性之癌細胞具有優良KRAS抑制活性，且對KRAS G12D突變之選擇性亦優於野生型KRAS正常細胞。因此，本發明之化合物或其鹽可用作對抗KRAS G12D突變陽性癌細胞之抗腫瘤劑，且具有副作用少之優點。
本發明之化合物或其鹽由於其優良KRAS G12D抑制活性可抑制KRAS功能，且可用作用於預防及治療KRAS相關信號傳導相關疾病之醫藥製劑。
在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造醫藥組合物之用途。在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造抗腫瘤劑之用途。在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於經口投與之抗腫瘤劑之用途。在一個實施例中，可提供用作藥劑之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，可提供用於預防及/或治療腫瘤之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，可提供用於藉由經口投與預防及/或治療腫瘤之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供用於預防及/或治療腫瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，可提供抗腫瘤劑，其與醫藥有效量之一或多種其他抗腫瘤藥物組合投與有需要之個體。
在一個實施例中，提供用於預防及/或治療腫瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，可提供抗腫瘤劑，其與醫藥有效量之一或多種其他抗腫瘤藥物組合投與有需要之個體。
就KRAS相關信號傳導相關疾病中之RAS相關信號傳導而言，KRAS作為RAS相關信號傳導參與各種信號傳導；KRAS主要活化(但不限於) RAF、PI3K、RAL-GEF及諸如此類。疾病之實例包括可藉由消除、抑制其功能而降低發病率、緩和、減輕及/或完全治癒症狀之疾病。
該等疾病之實例包括(但不限於)腫瘤、癌症、自體免疫疾病、巨球蛋白血症及諸如此類。根據本揭示內容之癌症或腫瘤包括(但不限於)腺體腫瘤、類癌瘤、未分化癌、血管肉瘤、腺癌、肉瘤、神經瘤、胃腸癌(例如結腸直腸癌(「CRC」)，包括結腸癌及直腸癌；膽道癌，包括膽囊癌及膽管癌；肛門癌、食道癌、胃(gastric，stomach)癌、胃腸類癌瘤、胃腸道基質瘤(「GIST」)、肝癌、十二指腸癌及小腸癌)、消化器官癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(「NSCLC」)、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤及其他肺癌，例如支氣管腫瘤及胸膜肺母細胞瘤)、泌尿科癌症(例如腎(kidney，renal)癌、腎之移行細胞癌(「TCC」)、腎盂及輸尿管之TCC (「PDQ」)、膀胱癌、尿道癌及***癌)、頭頸癌(例如眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、咽下癌、咽癌、喉癌、喉乳頭狀瘤病、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、口腔(oral，mouth)癌、唇癌、喉癌、口咽癌、敏感性神經胚細胞瘤、鼻腔及鼻旁竇癌、鼻咽癌及唾液腺癌)、內分泌癌(例如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、胸腺瘤及胸腺癌、胰臟癌(包括胰臟導管腺癌(「PDAC」)、胰臟神經內分泌腫瘤及胰島細胞腫瘤))、乳癌(肝外導管原位癌(「DCIS」)、小葉原位癌(「LCIS」)、三陰性乳癌及發炎性乳癌)、男性及女性生殖及/或生殖器癌(例如子宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮癌、***癌、外陰癌、妊娠滋養細胞瘤(「GTD」)、性腺外生殖細胞瘤、顱外生殖細胞瘤、生殖細胞瘤、睪丸癌及陰莖癌)、腦及神經系統癌(例如星細胞瘤、腦幹膠質瘤、腦瘤、顱咽管瘤、中樞神經系統(「CNS」)癌、脊索瘤、室管膜瘤、胚胎瘤、神經胚細胞瘤、副神經節瘤及畸胎樣癌)、皮膚癌(例如基底細胞癌(「BCC」)、鱗狀細胞皮膚癌(「SCC」)、默克爾(Merkel)細胞癌及黑色素瘤)、組織及骨癌(例如軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨之纖維性組織細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、骨之惡性纖維性組織細胞瘤(「MFH」)、骨肉瘤及軟骨肉瘤)、心血管癌(例如心臟癌及心臟腫瘤)、闌尾癌、兒童期及青少年癌症(例如兒童期腎上腺皮質癌、中線束癌、肝細胞癌(「HCC」)、肝母細胞瘤及威爾姆氏瘤(Wilms’ tumor))及病毒誘導之癌症(例如HHV-8相關癌症(卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma))及HIV/AIDS相關癌症)。在一些實施例中，癌症係肺癌、胰臟癌、直腸癌、結腸癌或結腸直腸癌。在一個實施例中，鱗狀癌係子宮頸癌、眼瞼癌、結膜癌、***癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、喉癌或食道癌。在一個實施例中，腺癌係***癌、小腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳癌或卵巢癌。在一個實施例中，腫瘤係直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、白血病或子宮癌。在一個實施例中，患有選自上述之任何疾病之個體不必具有KRAS G12D突變蛋白。在較佳實施例中，患有選自上述之任何疾病之個體具有KRAS G12D突變蛋白。 根據本揭示內容，癌症亦包括(但不限於)血液及漿細胞惡性病及造血腫瘤(例如影響血液、骨髓及/或淋巴結之癌症)，例如多發性骨髓瘤、白血病及淋巴瘤、骨髓發育不良症候群及骨髓增生性病症。白血病包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、急性骨髓性(髓樣)白血病(「AML」)、慢性淋巴球性白血病(「CLL」)、慢性骨髓性白血病(「CML」)、急性單核球性白血病(「AMoL」)、毛細胞白血病及/或其他白血病。淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(「NHL」)。在一些實施例中，NHL係B細胞淋巴瘤及/或T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，NHL包括(但不限於)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、小淋巴球性淋巴瘤(「SLL」)、慢性淋巴球性白血病(「CLL」)、外套細胞淋巴瘤(「MCL」)、柏基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤(包括蕈樣肉芽腫病及Sézary症候群)、AIDS相關淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤(瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia，「WM」))、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤及/或其他淋巴瘤。
在一個實施例中，可提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他抗腫瘤劑作為活性成分之抗腫瘤劑。在一個實施例中，可提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之抗腫瘤劑，其與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與。
在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其鹽及一或多種其他抗腫瘤劑用於製造抗腫瘤劑之用途。在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其鹽用於製造抗腫瘤劑之用途，該抗腫瘤劑與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與。
在一個實施例中，可提供本發明之化合物或其鹽與一或多種其他抗腫瘤劑之組合，其用於治療腫瘤。在一個實施例中，可提供用於治療腫瘤之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與。
在一個實施例中，可提供治療腫瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他抗腫瘤劑。
在一個實施例中，可提供治療腫瘤之方法，該方法包含投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與有需要之個體。 本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他抗腫瘤劑組合用於治療癌症。換言之，本發明之單一化合物或其醫藥上可接受之鹽或一種以上之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與單一其他抗腫瘤劑或一種以上其他抗腫瘤劑組合使用。 如本文所用，「其他抗腫瘤劑」可為在體內有活性且其不同於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽的任何醫藥活性劑(或其醫藥上可接受之鹽)。其他抗腫瘤劑包括額外活性劑之前藥、游離酸、游離鹼及醫藥上可接受之鹽。通常，任何適宜其他抗腫瘤劑(包括化學治療劑或治療性抗體)可與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽以單一劑量調配物(例如，固定劑量藥物組合)或以一或多種分開之劑量調配物之任何組合使用，該等分開之劑量調配物允許將醫藥活性劑同時或依序投與(共投與分開之活性劑)至個體。在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及其他抗腫瘤劑間隔幾分鐘、或間隔幾小時、或間隔幾天投與。另外，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與放射療法、激素療法、靶向療法、手術或免疫療法組合投與。在一個實施例中，在如上所述之醫藥組合物中包括一或多種其他抗腫瘤劑。 在一個實施例中，其他抗腫瘤劑係額外抗癌劑(亦稱為抗瘤劑)。如本文所用，「抗癌劑」係在體內具有抗癌活性之任何醫藥活性劑(或其醫藥活性鹽)。抗癌劑之實例包括化學治療劑(例如，細胞毒性劑)、免疫治療劑、激素及抗激素劑、靶向療法劑及抗血管生成劑。許多抗癌劑可分類在該等組之一或多者中。儘管某些抗癌劑已分類在本文之特定組或亞組內，但如業內目前所瞭解，該等藥劑中之許多亦可列示於一或多個其他組或亞組內。應理解，本文中將特定試劑分類至特定組中並不意欲具有限制性。許多抗癌劑目前係業內已知的，且可與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用。 此外，試劑可為激動劑、拮抗劑、別位調節劑、毒素，或更通常，可用於抑制或刺激其靶標(例如，受體或酶活化或抑制)。舉例而言，適合使用者係特異性結合生長因子並抑制其活性之一或多種試劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，例如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為分散因子)之拮抗劑，以及特異性結合其受體「c-met」之抗體或抗原結合區。 在實施例中，額外抗癌劑係化學治療劑、免疫治療劑、激素劑、抗激素劑、靶向療法劑或抗血管生成劑(或血管生成抑制劑)。在實施例中，額外抗癌劑選自由以下組成之群：化學治療劑、有絲***抑制劑、植物鹼、烷基化劑、抗代謝物、鉑類似物、酶、拓樸異構酶抑制劑、類視色素、氮丙啶、抗生素、激素劑、抗激素劑、抗***、抗雄激素、抗腎上腺、雄激素、靶向療法劑、免疫治療劑、生物反應調節劑、細胞介素抑制劑、腫瘤疫苗、單株抗體、免疫檢查點抑制劑、抗PD-1劑、抗PD-L1劑、群落刺激因子、免疫調節劑、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、抗CTLA4劑、抗LAG1劑、抗OX40劑、GITR激動劑、CAR-T細胞、BiTE、信號轉導抑制劑、生長因子抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、細胞週期抑制劑、抗血管生成劑、基質-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、肝細胞生長因子抑制劑、TOR抑制劑、KDR抑制劑、VEGF抑制劑、HIF-1α抑制劑、HIF-2α抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑、RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、HER-2抑制劑、BRAF-抑制劑、基因表現調節劑、自體吞噬抑制劑、細胞凋亡誘導物、抗增殖劑及糖酵解抑制劑。 在一個實施例中，該(等)額外抗癌劑係化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括有絲***抑制劑及植物鹼、烷基化劑、抗代謝物、鉑類似物、酶、拓樸異構酶抑制劑、類視色素、氮丙啶及抗生素。 有絲***抑制劑及植物鹼之非限制性實例包括紫杉烷(taxane)，例如卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及替司他賽(tesetaxel)；秋水仙胺(demecolcine)；埃博黴素(epothilone)；埃雷布林(eribulin)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；磷酸依託泊苷；溫諾平(navelbine)；那可丁(noscapine)；替尼泊苷(teniposide)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；長春鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；長春地辛(vindesine)；長春氟寧(vinflunine)；及長春瑞濱(vinorelbine)。 烷基化劑之非限制性實例包括氮芥，例如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、環磷磷烷(cytophosphane)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甘露莫司汀(mannomustine)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙基胺氧化物鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、參(2-氯乙基)胺、曲磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、鏈佐黴素(streptozotocin)及TA-07；次乙亞胺及甲基三聚氰胺，例如六甲蜜胺(altretamine)、噻替派(thiotepa)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷醯胺、三乙烯磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；胺莫司汀(ambamustine)；苯達莫司汀(bendamustine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；依託格魯(etoglucid)；伊羅夫文(irofulven)；馬磷醯胺(mafosfamide)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；丙卡巴肼(procarbazine)；替莫唑胺(temozolomide)；曲奧舒凡(treosulfan)；及三亞胺醌(triaziquone)。 抗代謝物之非限制性實例包括葉酸類似物，例如胺喋呤(aminopterin)、二甲葉酸(denopterin)、依達曲沙(edatrexate)、胺甲喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、雷替曲塞(raltitrexed)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、氟羅德辛(forodesine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacytidine)、卡培他濱(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifiuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、加洛他濱(galocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)及沙帕他濱(sapacitabine)；3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲；溴尿苷(broxuridine)；克拉屈濱(cladribine)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；乙嘧替氟(emitefur)；羥基脲(hydroxyurea)；巰嘌呤(mercaptopurine)；奈拉濱(nelarabine)；培美曲塞(pemetrexed)；噴司他汀(pentostatin)；替加氟(tegafur)；及曲沙他濱(troxacitabine)。 鉑類似物之非限制性實例包括卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、二環鉑劑(dicycloplatin)、依鉑(heptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、沙鉑(satraplatin)及四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)。 酶之非限制性實例包括天冬醯胺酶及培門冬酶。 拓樸異構酶抑制劑之非限制性實例包括吖啶甲醯胺(cridine carboxamide)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、依沙替康(exatecan)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊立替康(irinotecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雷佐生(razoxane)、盧比替康(rubitecan)、SN-38、索布佐生(sobuzoxane)、及托泊替康(topotecan)。 類視色素之非限制性實例包括阿曲諾英(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、芬維A銨(fenretinide)、異維A酸(isotretinoin)、利阿唑(liarozole)、RII維甲醯酚胺(RII retinamide)及維A酸(tretinoin)。 氮丙啶之非限制性實例包括苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、甲多巴(meturedopa)及尿多巴(uredopa)。 抗生素之非限制性實例包括嵌入抗生素；蒽二酮；蒽環抗生素，例如阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、道諾黴素(daunomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、美諾立爾(menogaril)、諾拉黴素(nogalamycin)、吡柔比星(pirarubicin)及戊柔比星(valrubicin)；6-二氮雜-5-側氧基- L-正白胺酸；阿克拉黴素(aclacinomysin)；放線菌素(actinomycin)；安麯黴素(authramycin)；偶氮絲胺酸(azaserine)；博來黴素(bleomycin)；放線菌素c(cactinomycin)；卡奇黴素(calicheamicin)；卡拉黴素(carabicin)；洋紅黴素(carminomycin)；嗜癌黴素(carzinophilin)；色黴素(chromomycin)；放線菌素D(dactinomycin)；地托比星(detorubicin)；依索比星(esorubicin)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；格爾德黴素(geldanamycin)；麻西羅黴素(marcellomycin)；絲裂黴素(mitomycin)；絲裂黴素C (mitomycin C)；黴酚酸(mycophenolic acid)；橄欖黴素(olivomycin)；能滅瘤(novantrone)；培洛黴素(peplomycin)；泊非黴素(porfiromycin)；泊非黴素(potfiromycin)；嘌呤黴素(puromycin)；三鐵阿黴素(quelamycin)；蝴蝶黴素(rebeccamycin)；羅多比星(rodorubicin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；坦螺旋黴素(tanespimycin)；殺結核菌素(tubercidin)；烏苯美司(ubenimex)；淨司他汀(zinostatin)；淨司他汀替馬拉美(zinostatin stimalamer)；及佐柔比星(zorubicin)。 在一個實施例中，該(等)額外抗癌劑係激素及/或抗激素劑(即，激素療法)。激素及抗激素劑之非限制性實例包括抗雄激素劑，例如阿比特龍(abiraterone)、阿帕魯胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)及尼魯米特(nilutamide)；抗***劑，例如4-羥基他莫昔芬(tamoxifen)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、EM-800、磷雌酚(fosfestrol)、氟維司群(fulvestrant)、可莫昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)及曲沃昔芬(trioxifene)；抗腎上腺藥，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)、米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；雄激素劑，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；阿巴瑞克(abarelix)；阿那曲唑(anastrozole)；西曲瑞克(cetrorelix)；地洛瑞林(deslorelin)；依西美坦(exemestane)；法曲唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；福美坦(formestane)；組胺瑞林(histrelin) (RL 0903)；人類絨毛膜***；蘭瑞肽(lanreotide)；LDI 200 (Milkhaus)；來曲唑(letrozole)；亮丙瑞林(leuprorelin)；美服培酮(mifepristone)；那法瑞林(nafarelin)；萘福昔定(nafoxidine)；奧沙特隆(osaterone)；普賴松(prednisone)；促甲狀腺素α；及曲普瑞林(triptorelin)。 在一個實施例中，該(等)額外抗癌劑係免疫治療劑(即，免疫療法)。免疫治療劑之非限制性實例包括生物反應調節劑、細胞介素抑制劑、腫瘤疫苗、單株抗體、免疫檢查點抑制劑、群落刺激因子及免疫調節劑。 生物反應調節劑(包括細胞介素抑制劑(細胞介素)，例如干擾素及介白素)之非限制性實例包括干擾素α/干擾素α，例如干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素αcon-1、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b及白血球α干擾素；干擾素β，例如干擾素β-1a及干擾素β-1b；干擾素γ，例如天然干擾素γ-1a及干擾素γ-1b；阿地介白素(aldesleukin)；介白素-1 β；介白素-2；奧普瑞白介素(oprelvekin)；索納明(sonermin)；他索那敏(tasonermin)；及維魯利秦(virulizin)。 腫瘤疫苗之非限制性實例包括APC 8015、AVICINE、膀胱癌疫苗、癌症疫苗(Biomira)、胃泌素17免疫原、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶解物疫苗、黑色素瘤腫瘤溶解劑疫苗(New York Medical College)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、TICE® BCG (卡介苗，Bacillus Calmette-Guerin)及病毒黑色素瘤細胞溶解物疫苗(Royal Newcastle Hospital)。 單株抗體之非限制性實例包括阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿柏西普(aflibercept)、阿倫單抗(alemtuzumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、達克珠單抗(daclizumab)、達雷木單抗(daratumumab)、地諾單抗(denosumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab zogamicin)、HER- 2及Fc MAb (Medarex)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、個體遺傳型105AD7 MAb (CRC Technology)、個體遺傳型CEA MAb (Trilex)、伊匹單抗(ipilimumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫妥莫單抗(moxetumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、多形體上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、蘭尼單抗(ranibizumab)、利妥昔單抗(rituximab)及曲妥珠單抗(trastuzumab)。 免疫檢查點抑制劑之非限制性實例包括抗PD-1劑或抗體，例如西米普利單抗(cemiplimab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)；抗PD-L1劑或抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)；抗CTLA-4劑或抗體，例如易普利單抗(ipilumumab)；抗LAG1劑；及抗OX40劑。 群落刺激因子之非限制性實例包括阿法達比泊汀(darbepoetin alfa)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依泊亭β (epoetin beta)、非格司亭(filgrastim)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、來格司亭(lenograstim)、來立司亭(leridistim)、米立司亭(mirimostim)、莫拉司亭(molgramostim)、那托司亭(nartograstim)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)及沙格司亭(sargramostim)。 額外免疫治療劑之非限制性實例包括BiTE、CAR-T細胞、GITR激動劑、咪喹莫特(imiquimod)、免疫調節醯亞胺(IMiD)、失配雙鏈RNA (聚肌胞)、雷西莫特(resiquimod)、SRL 172及胸腺法新(thymalfasin)。 在一個實施例中，額外抗癌劑係靶向療法劑(即，靶向療法)。靶向療法劑包括例如單株抗體及小分子藥物。靶向療法劑之非限制性實例包括信號轉導抑制劑、生長因子抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、細胞週期抑制劑、血管生成抑制劑、基質-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、肝細胞生長因子抑制劑、TOR抑制劑、KDR抑制劑、VEGF抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、HER-2抑制劑、BRAF-抑制劑、基因表現調節劑、自體吞噬抑制劑、細胞凋亡誘導物、抗增殖劑及糖酵解抑制劑。 信號轉導抑制劑之非限制性實例包括酪胺酸激酶抑制劑、多激酶抑制劑、安羅替尼(anlotinib)、阿泊替尼(avapritinib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、伊馬替尼(imatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、氯尼達明(lonidamine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼達尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、培維索孟(pegvisomant)、普納替尼(ponatinib)、凡德他尼(vandetanib)及EGFR抑制劑。 EGFR抑制劑之非限制性實例包括EGFR之小分子拮抗劑，例如阿法替尼(afatinib)、布加替尼(brigatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)及奧希替尼(osimertinib)；及基於抗體之EGFR抑制劑，包括可由其天然配體部分或完全阻斷EGFR活性之任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑可包括(例如)以下中所述之彼等：Modjtahedi, H.等人，1993, Br. J. Cancer 67:247-253；Teramoto, T.等人，1996, Cancer 77:639-645；Goldstein等人，1995, Clin.Cancer Res. 1 : 1311-1318；Huang, S. M.等人，1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40；及Yang, X.等人，1999, Cancer Res. 59: 1236-1243；單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999，上文文獻)；Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)、或具有其結合特異性之抗體或抗體片段；特異性反義核苷酸或siRNA；阿法替尼、西妥昔單抗(cetuximab)；馬妥珠單抗(matuzumab)；奈昔木單抗(necitumumab)；尼妥珠單抗(nimotuzumab)；帕尼單抗(panitumumab)；及紮魯木單抗(zalutumumab)。 組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之非限制性實例包括貝林司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、羅米地辛(romidepsin)及伏立諾他(vorinostat)。 蛋白酶體抑制劑之非限制性實例包括硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿西咗脒(ixazomib)、瑪利佐米(marizomib)(鹽孢菌醯胺a(salinosporamide a))及奧普佐米(oprozomib)。 細胞週期抑制劑(包括CDK抑制劑)之非限制性實例包括阿貝西尼(abemaciclib)、阿伏昔地(alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)及瑞博西尼(ribociclib)。 在一個實施例中，額外抗癌劑係抗血管生成劑(或血管生成抑制劑)，包括但不限於基質-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；VEGF抑制劑；EGFR抑制劑；TOR抑制劑，例如依維莫司(everolimus)及替西羅莫司(temsirolimus)；PDGFR激酶抑制劑，例如克萊拉尼(crenolanib)；HIF-1α抑制劑，例如PX 478；HIF-2α抑制劑，例如貝足替凡(belzutifan)及WO 2015/035223中所述之HIF-2α抑制劑；纖維母細胞生長因子(FGF)或FGFR抑制劑，例如B-FGF及RG 13577；肝細胞生長因子抑制劑；KDR抑制劑；抗Ang1及抗Ang2劑；抗Tie2激酶抑制劑；Tek拮抗劑(US 2003/0162712；US 6,413,932)；抗TWEAK劑(US 6,727,225)；用以拮抗整聯蛋白與其配體結合之ADAM解整聯蛋白結構域(US 2002/0042368)；抗eph受體及/或抗ephrin抗體或抗原結合區(US 5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；及6,057,124)；及抗PDGF-BB拮抗劑以及與PDGF-BB配體特異性結合之抗體或抗原結合區。 基質-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之非限制性實例包括MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、普啉司他(prinomastat)、RO 32-3555及RS 13-0830。有用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例闡述於(例如) WO 96/33172、WO 96/27583、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP 0606046、EP 0931788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 1999/007675 、EP 1786785、EP 1181017、US 2009/0012085 、US 5,863,949、US 5,861,510及EP 0780386中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極小抑制MMP-1之活性或無抑制MMP-1之活性的彼等。更佳係相對於其他基質-金屬蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9之彼等。 VEGF及VEGFR抑制劑之非限制性實例包括貝伐珠單抗(bevacizumab)、西地尼布(cediranib)、CEP 7055、CP 547632、KRN 633、奧蘭替尼(orantinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、哌加他尼八鈉、西馬夏尼(semaxanib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、VEGF拮抗劑(Borean, Denmark)及VEGF-TRAP™。 其他抗腫瘤劑亦可為另一抗血管生成劑，包括但不限於2-甲氧基***、AE 941、阿倫單抗、α-D148 Mab (Amgen, US)、阿法司汀(alphastatin)、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、安吉西丁(angiocidin)、血管生成抑制劑(SUGEN, US)、血管抑素、抗Vn Mab (Crucell, Netherlands)、阿替莫德(atiprimod)、阿西替尼、AZD 9935、BAY RES 2690 (Bayer, Germany, BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy)、貝洛拉尼(beloranib)、貝奈芬(benefin) (Lane Labs, US)、卡博替尼(cabozantinib)、CDP 791 (Celltech Group, UK)、軟骨素酶AC、西侖吉肽(cilengitide)、考布他汀(combretastatin) A4前藥、CP 564959 (OSI, US)、CV247、CYC 381 (Harvard University, US)、E 7820、EHT 0101、內皮抑素(endostatin)、恩紮妥林鹽酸鹽(enzastaurin hydrochloride)、ER-68203-00 (IVAX, US)、纖維蛋白原-E片段、Flk-1 (ImClone Systems, US)、FLT 1之形式(VEGFR 1)、FR-111142、GCS-100、GW 2286 (GlaxoSmithKline, UK)、IL-8、伊洛馬司他(ilomastat)、IM-862、伊索拉定(irsogladine)、KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan)、雷利竇邁(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、MAb α5β3整聯蛋白、第二代(Applied Molecular Evolution, USA及Medlmmune, US)、MAb VEGF (Xenova, UK)、馬立馬司他(marimastat)、馬思品(maspin) (Sosei, Japan)、轉移抑制素(metastatin)、莫托普胺C (motuporamine C)、M-PGA、奧瑞布林(ombrabulin)、OXI4503、PI 88、血小板因子4、PPI 2458、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、rBPI 21及BPI源抗血管生成劑(XOMA、US)、瑞格菲尼、SC-236、SD-7784 (Pfizer、US)、SDX 103 (University of California at San Diego, US)、SG 292 (Telios, US)、SU-0879 (Pfizer, US)、TAN-1120、TBC-1635、特塞瓦替尼(tesevatinib)、四硫鉬酸鹽、沙利竇邁(thalidomide)、凝血酶敏感蛋白1抑制劑、Tie-2配體(Regeneron, US)、組織因子路徑抑制劑(EntreMed, US)、腫瘤壞死因子-α抑制劑、腫瘤抑素、TZ 93、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、瓦帝莫澤(vadimezan)、凡德他尼、瓦索他汀(vasostatin)、瓦他拉尼(vatalanib)、VE-鈣黏蛋白-2拮抗劑、黃根醇(xanthorrhizol)、XL 784 (Exelixis, US)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)及ZD 6126。 在實施例中，其他抗腫瘤劑係破壞或抑制RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR信號傳導路徑之額外活性劑或係PD-1及/或PD-L1拮抗劑。在實施例中，其他抗腫瘤劑係RAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑或免疫療法，包括單株抗體、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAG1及抗OX40劑、GITR激動劑、CAR-T細胞及BiTE。 RAF抑制劑之非限制性實例包括達拉菲尼(dabrafenib)、恩考菲尼(encorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、索拉菲尼(sorafenib)及威羅菲尼(vemurafenib)。 MEK抑制劑之非限制性實例包括比美替尼(binimetinib)、CI-1040、考比替尼(cobimetinib)、PD318088、PD325901、PD334581、PD98059、瑞法替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib)及曲美替尼(trametinib)。 ERK抑制劑之非限制性實例包括LY3214996、LTT462、MK-8353、SCH772984、拉瓦替尼(ravoxertinib)、烏利替尼(ulixertinib)及如WO 2017/068412中所述之ERKi。 PI3K抑制劑之非限制性實例包括17-羥基渥曼青黴素(wortmannin)類似物(例如WO 06/044453)；AEZS-136；阿培裡斯(alpelisib)；AS-252424；布帕裡斯(buparlisib)；CAL263；庫盤尼西(copanlisib)；CUDC-907；達托裡昔布(dactolisib) (WO 06/122806)；去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)；杜維裡斯(duvelisib)；GNE-477；GSK1059615；IC87114；艾代拉裡斯(idelalisib)；INK1117；LY294002；Palomid 529；帕莎裡斯(paxalisib)；哌立福辛(perifosine)；PI-103；PI-103鹽酸鹽；匹克替裡斯(pictilisib) (例如WO 09/036,082；WO 09/055,730)；PIK 90；PWT33597；SF1126；索諾裡斯(sonolisib)；TGI 00-115；TGX-221；XL147；XL-765；渥曼青黴素；及ZSTK474。 AKT抑制劑之非限制性實例包括Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人 (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408)；Akt-1-1,2 (Barnett等人 (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人 (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO05011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li (2004) J Nutr. 134(12增刊), 3493S-3498S)；哌立福辛，Dasmahapatra等人 (2004) Clin.Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97)；曲西立濱(triciribine) (Yang等人(2004) Cancer Res 64, 4394-9)；咪唑并噁嗪酮化合物，包括反式-3-胺基-1-甲基-3-[4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基]-環丁醇鹽酸鹽(WO 2012/137870)；阿氟色替(afuresertib)；卡匹色替(capivasertib)；MK2206；及帕他色替(patasertib)。 TOR抑制劑之非限制性實例包括地伏莫司(deforolimus)；ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103、PP242、PP30及Torin 1；FKBP12增強劑中之TOR抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)及其衍生物，包括替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(temsirolimus)，WO 9409010；雷帕黴素類似物，例如，如WO 98/02441及WO 01/14387中所揭示，例如，AP23573、AP23464或AP23841；40-(2-羥基乙基)雷帕黴素、40-[3-羥基(羥基甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素；40-epi-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱作ABT578)；32-去側氧基雷帕黴素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素、及WO 05/005434中揭示之其他衍生物；US 5,258,389、WO 94/090101、WO 92/05179、US 5,118,677、US 5,118,678、US 5,100,883、US 5,151,413、US 5,120,842、WO 93/111130、WO 94/02136、WO 94/02485、WO 95/14023、WO 94/02136、WO 95/16691、WO 96/41807、WO 96/41807及US 5,256,790中揭示之衍生物；及含磷雷帕黴素衍生物(例如WO 05/016252)。 MCL-1抑制劑之非限制性實例包括AMG-176、MIK665及S63845。 SHP2抑制劑之非限制性實例包括WO 2019/167000及WO 2020/022323中所述之SHP2抑制劑。 適於組合使用之額外抗癌劑的額外非限制性實例包括2-乙基醯肼、2,2',2''-三氯三乙胺、ABVD、醋葡醛內酯(aceglatone)、醋孟南(acemannan)、醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)、阿發鐳(alpharadin)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、阿那格雷(anagrelide)、ANCER、安西司亭(ancestim)、抗CD22免疫毒素、抗致瘤草藥、阿帕茲醌(apaziquone)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、硫唑嘌呤、BAM 002 (Novelos)、bcl-2 (Genta)、倍曲布西(bestrabucil)、比立考達(biricodar)、比生群(bisantrene)、溴隱亭(bromocriptine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苔蘚蟲素(bryostatin)、丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、花萼海綿誘癌素(calyculin)、細胞週期特異性抗瘤劑、西莫介白素(celmoleukin)、氯膦酸(clodronate)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八碳磷酸酯鈉(cytarabine ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、地磷醯胺(defofamine)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、地吖醌(diaziquone)、二氯乙酸(dichloroacetic acid)、地拉卓(dilazep)、迪莫利德(discodermolide)、二十二醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、依地福新(edelfosine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EL532 (Elan)、依洛尼塞(elfomithine)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、依昔舒林(exisulind)、彌羅松酚(ferruginol)、葉酸補充劑(例如亞葉酸)、加賽特辛(gacytosine)、硝酸鎵(gallium nitrate)、吉瑪瑞西(gimeracil)/歐特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合(S-1)、格尼可品(glycopine)、組織胺二鹽酸鹽、HIT雙氯芬酸(HIT diclofenac)、HLA-B7基因療法(Vical)、人類胎兒α胎兒蛋白、伊班膦酸鹽(ibandronate)、伊班膦酸(ibandronic acid)、ICE化學療法方案、伊美克(imexon)、碘苄胍(iobenguane)、IT-101 (CRLX101)、拉尼喹達(laniquidar)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、香菇多醣(lentinan)、左旋咪唑(levamisole) + 氟尿嘧啶(fluorouracil)、洛伐他汀(lovastatin)、硫蒽酮(lucanthone)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米替福新(miltefosine)、米潑昔芬(miproxifene)、米托胍腙(mitoguazone)、米托唑胺(mitozolomide)、莫哌達醇(mopidamol)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX6 (Galderma)、那若松(naloxone) + 戊唑辛(pentazocine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、NSC 631570奧曲肽(octreotide) (Ukrain)、奧拉帕尼(olaparib)、P-30蛋白、PAC-1、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸(pamidronate)、帕米膦酸(pamidronic acid)、戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、蛋胺氮芥(phenamet)、畢西巴尼(picibanil)、匹杉瓊(pixantrone)、鉑、鬼臼酸(podophyllinic acid)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、PSK (多醣-K)、兔抗胸腺細胞多株抗體、拉斯伯門特(rasburiembodiment)、視黃酸、依替膦酸錸Re 186 (rhenium Re 186 etidronate)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm) (samarium (153 Sm) lexidronam)、西左非蘭(sizofiran)、苯基乙酸鈉、斯巴伐酸(sparfosic acid)、鍺螺胺(spirogermanium)、氯化鍶-89 (strontium-89 chloride)、舒拉明(suramin)、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、塔利奎達(tariquidar)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)-尿嘧啶、替莫泊芬(temoporfin)、替奴佐酸(tenuazonic acid)、四氯十氧化物、促血小板生成素、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、TLC ELL-12、托西莫單抗(tositumomab)-碘131、曲氟尿苷(trifluridine)及地匹福林(tipiracil)組合、肌鈣蛋白I (Harvard University, US)、烏拉坦(urethan)、伐司朴達(valspodar)、維替泊芬(verteporfin)、唑來膦酸(zoledronic acid)及唑喹達(zosuquidar)。 本發明進一步提供使用本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文提供之醫藥組合物與放射療法之組合以治療癌症的方法。投與放射療法之技術為業內已知，且該等技術可用於本文所述組合療法中。此組合療法中之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽的投與可如本文所述確定。 放射療法可經由若干方法中之一者或方法之組合來投與，包括(但不限於)外部光束療法、內部放射療法、植入物放射、立體定位放射性手術、全身性放射療法、放射性療法及永久或暫時性間質近程療法。術語「近程療法」係指藉由在腫瘤或其他增殖組織疾病位點處或附近將在空間上受限之放射性材料***體內遞送之放射療法。該術語意欲包括(但不限於)暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。適宜用作本揭示內容之細胞調節劑之放射源包括固體及液體二者。藉助非限制性實例，輻射源可為放射性核種，例如I-125、I-131、Yb-169、呈固體源形式之Ir-192、呈固體源形式之I-125或發射光子、β粒子、γ放射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性材料亦可為自放射性核種之任何溶液(例如I-125或I-131之溶液)製造之流體，或放射性流體可使用含有固體放射性核種(例如Au-198、Y-90)之小粒子之適宜流體之漿液來產生。此外，放射性核種可於凝膠或放射性微球體中體現。 本發明亦提供用於組合療法之方法，其中已知其他抗腫瘤劑可調節其他路徑或相同路徑之其他組分，或甚至重疊之靶酶組，其與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用。在一個實施例中，該療法包括(但不限於)本發明之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽與化學治療劑、免疫治療劑、激素治療劑、治療性抗體、靶向治療劑及放射治療之組合，以提供協同或相加之治療效應。
在一個實施例中，提供調節包括人類KRAS G12D突變蛋白在內之Ras蛋白之活性之方法，該方法包含使Ras蛋白與有效量之本發明之化合物接觸。
欲調節之活性之實例包括GTP酶活性、核苷酸交換、效應蛋白結合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子(GEF)結合、GEF促進之核苷酸交換、磷酸釋放、核苷酸結合、Ras (例如KRAS)、細胞中之定位、Ras (例如KRAS)之轉譯後加工及Ras (例如KRAS)之轉譯後修飾，且較佳包括細胞中之KRAS定位、KRAS之轉譯後加工及KRAS之轉譯後修飾。「調節」可為增加或降低Ras (例如KRAS蛋白)之活性。
在一些實施例中，Ras (例如KRAS)蛋白存在於活細胞中，例如形成活對象之一部分之活細胞。
在本說明書中，「治療」包括出於治癒或改善疾病之目的、或出於抑制疾病之進展或復發或緩和症狀之目的實施的治療。 本發明亦提供用於療法中之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽在療法中之用途。本發明亦提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療腫瘤；或包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物用於治療腫瘤的用途。本發明亦提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及其他抗腫瘤劑之醫藥組合物，其用於治療癌症；或包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及其他抗腫瘤劑之醫藥組合物用於治療腫瘤的用途。
實例 現在將參考以下實例中闡述之具體實施例闡釋本發明，但不限制本發明。化合物之係(例如)使用自動命名包(例如AutoNom (MDL))、使用IUPAC規則命名，或由化學品供應商命名。除非另有指示，否則實例中使用之試劑係市售產品。
由Shoko Scientific Co., Ltd.或Biotage製造之預包裝之管柱用於矽膠管柱層析及鹼性矽膠管柱層析中。AL400光譜儀(400 MHz；JEOL Ltd. (JEOL))、Mercury 400 (400 MHz；Varian)、400 MHz之Bruker Avance NEO光譜儀或500 MHz之Bruker Avance III光譜儀用於NMR譜。
對於含有四甲基矽烷之氘化溶劑，使用四甲基矽烷作為內部參考。對於其他情形，使用NMR溶劑作為內部參考實施量測。所有δ值皆以ppm指示。使用由Biotage製造之Initiator (商標)實施微波反應。反相製備型HPLC管柱層析係在以下條件下實施。
管柱：             由SHISEIDO製造之CAPCELL PAK C18 AQ, 30x50 mm, 5 µm UV檢測：        254 nm 管柱流速：       40 mL/min 移動相：          水/乙腈(0.1%甲酸) 注射體積：       1.0 mL 鹼性梯度方法： 水/乙腈0%-50% (8分鐘) 管柱：             由Waters製造之XSelect CSH C18 OBD. 130A. 5 μm. 19x100mm UV檢測：        254 nm 管柱流速：       18 mL/min 移動相：          水/乙腈(0.1%甲酸) 注射體積：       1.0 mL 鹼性梯度方法： 水/乙腈15%-40% (8分鐘)
在實例中，使用以下縮寫：
Ac 乙醯基
aq. 水性
Boc 第三丁氧基羰基
BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)
Cbz 羧基苄基
Davephos 2-(二環己基膦基)-2'-(二甲基胺基)聯苯
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N- 二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓鹽
HPLC 高效液相層析
LHMDS 六甲基二矽烷胺化鋰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min. 分鐘
MS 質譜
NMR 核磁共振譜
RT 室溫
RUPHOS 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦
Sat. 飽和
TBAF 四丁基氟化銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
Z-氯化物 氯甲酸苄基酯
製備 1 ： 方案 1 中之 3-(2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 方案 1
Figure 02_image054
步驟1： 4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯
於室溫下向2,4-二氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸第三丁基酯(20.0 g, 65.7 mmol)於CHCl3 (200 mL)中之溶液中添加TFA (200 mL)且攪拌1 h。濃縮混合物，從而得到相應胺，其不經進一步純化即使用。於0℃向胺於CH2Cl2 (400 mL)中之溶液中添加iPr2NEt (40 mL)、氯甲酸苄基酯(15.9 mL)及DMAP (803 mg)。
於室溫下攪拌1 h後，蒸發CH2Cl2且用EtOAc稀釋混合物。用H2O及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，從而得到相應產物，其不經進一步純化即使用。
於室溫下向產物於DMA (660 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(34.9 g)及iPr2Net (28.6 mL)。於室溫下攪拌30 min後，用EtOAc及H2O稀釋反應混合物。分離有機層且用EtOAc萃取水層。
用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到4-(-8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯(76.0 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.46 - 7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 - 4.19 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 9H) ESI-MS m/z 514, 516(MH+)
步驟2： 4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯
於室溫下向4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯(30.1 g, 58.5 mmol)、環丙烷-1,1-二基二甲醇(12.0 g)及Cs2CO3 (47.7 g)於1,4-二噁烷(600 mL)中之溶液中添加Ruphos Pd G3 (4.89 g)。於100℃下攪拌3 h後，將反應混合物冷卻至rt且用EtOAc及H2O稀釋。
經由矽藻土過濾混合物且分離。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並蒸發。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯(20.4 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.51 - 7.31 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 3.91 - 3.42 (m, 6H), 3.37 - 2.98 (m, 3H), 2.77 - 2.54 (m, J = 4.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H) ESI-MS m/z 580 (MH+)
步驟3： 3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 於0℃下向4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸苄基酯(2.5 g)於EtOAc (25 mL)中之溶液中添加Et3N (1.8 mL)及MsCl (0.50 m)。於rt下攪拌30 min後，經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc洗滌。
用sat.NaHCO3及鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且蒸發，從而得到Ms加成物，其不經進一步純化即使用。向Ms加成物及K2CO3 (2.98 g)於DMA (25 mL)中之溶液中添加2 M於THF中之Me2NH (21.6 mL)。於45℃下攪拌3 h後，用EtOAc稀釋反應混合物。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發。
藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到二甲基產物，其不經進一步純化即使用。向二甲基產物於EtOH (50 mL)中之溶液中添加碳載Pd(OH)2 (1.25 g)。在H2氣氛下置換及於rt下攪拌4 h後，經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOH洗滌且蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(1.33 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.42 - 4.20 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.49 - 0.37 (m, 2H) ESI-MS m/z 473 (MH+)
以下合成中間體係使用方案1中類似之化學品及用於製備3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之程序來製備。
製備 2 ： 3-(2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(R)-3-氟吡咯啶代替2 M於THF中之Me2NH。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 5.31 - 5.01 (m, 1H), 4.42 - 4.08 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.67 - 2.40 (m, 5H), 2.23 - 1.79 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 2H) ESI-MS m/z 517 (MH+)
製備 3 ： 3-(2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用嗎啉代替2 M於THF中之Me2NH。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.43 - 4.13 (m, 4H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.36 (m, 8H), 2.02 - 1.72 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 0.68 - 0.60 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)MASS ESI-MS m/z 515 (MH+)
製備 4 ：方案 2 中之 1,8- 二溴 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 方案 2
Figure 02_image056
步驟1：2,4,5-三溴萘-1-胺 於0℃下向5-溴萘-1-胺(63 g, 280 mmol)於DMA (1260 mL)中之溶液中添加NBS (106 g)。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。用H2O (380 mL)中之Na2SO3 (75g)及H2O (1100 mL)中之NaHCO3 (24 g)稀釋反應混合物且攪拌1 h。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，從而得到紫色固體狀2,4,5-三溴萘-1-胺(97 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.97-7.95 (1H, m), 7.86-7.84 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.65 (2H, brs)。 LCMS (ESI): 379(M+H)
步驟2：1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘 於0℃下向2,4,5-三溴萘-1-胺(60 g, 160 mmol)於AcOH (780 mL)及丙酸(300 mL)中之懸浮液中逐份添加NaNO2 (11 g)且將反應混合物攪拌20 min。於0℃下用H2O (1800 mL)稀釋反應混合物且攪拌1 h。過濾漿液且用H2O洗滌固體，從而得到4,5-二溴-2-羥基萘-1-重氮，其不經進一步純化即使用。於0℃下向4,5-二溴-2-羥基萘-1-重氮於EtOH (1600 mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH4 (15 g)且將反應混合物攪拌30 min。
使混合物升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並用水(1500 mL)及5M HCl aq. (79 mL)稀釋。蒸發混合物以去除EtOH並用CHCl3萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥且在真空中蒸發，從而得到4,5-二溴萘-2-醇，其不經進一步純化即使用。
於0℃下向4,5-二溴萘-2-醇於CH2Cl2 (900 mL)中之溶液中添加iPr2NEt (170 mL)及MOMCl (36 m)。於室溫下攪拌1 h後，用EtOAc及sat.NaHCO3稀釋反應混合物。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。
用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(17.4 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.82 (dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H)。
以下合成中間體係使用方案2中類似之化學品及用於製備1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘之程序來製備。
製備 5 ： 1- 溴 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8- 甲基萘 標題化合物係根據製備4獲得，除了使用5-甲基萘-1-胺代替5-溴萘-1-胺。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ = 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)
製備 6 ： 4-(8-( 第三丁氧基羰基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 氯 -5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸苄基酯 於室溫下向2,4-二氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁基酯(20.0 g, 68.9 mmol)於CHCl3 (100 mL)中之溶液中添加TFA (100 mL)且在氮氣氛下攪拌1 h。濃縮混合物，從而得到相應胺，其不經進一步純化即使用。於0℃下在氮氣氛下向胺於CH2 Cl2 (200 mL)中之溶液中添加iPr2 NEt (42 mL)、氯甲酸苄基酯(16.7 mL)及DMAP (842 mg)。
於室溫下攪拌1 h後，蒸發CH2 Cl2 且用EtOAc稀釋混合物。用H2 O及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且蒸發，從而得到相應產物，其不經進一步純化即使用。於室溫下在氮氣氛下向產物於DMA (400 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(14.6 g)及iPr2 NEt (12.0 mL)。
於室溫下攪拌1 h後，用EtOAc及H2 O稀釋反應混合物。相分離後，分離有機層，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸苄基酯(22.2 g)。 ESI-MS m/z 500, 502 (MH+)
製備 7 ： 4-(8-( 第三丁氧基羰基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 甲酸苄基酯 於室溫下向4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸苄基酯(22.2 g, 44.5 mmol)、環丙烷-1,1-二基二甲醇(13.6 g)及Cs2 CO3 (43.5 g)於1,4-二噁烷(445 mL)中之溶液中添加Ruphos Pd G3 (3.72 g)。
於100℃下攪拌3 h後，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及H2 O稀釋。相分離後，將有機層經MgSO4 乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而得到4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸苄基酯(14.4 g)。 ESI-MS m/z 566 (MH+)
製備 8 ： 3-(2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d ] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 步驟1： 4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯
於0℃下向4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯(1.00 g, 1.77 mmol)、DIPEA (0.92 mL, 5.30 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.275 mL, 3.54 mmol)，將混合物於相同溫度下攪拌30 min。
於rt下向混合物中添加嗎啉(3.1 mL, 35.4 mmol)及碳酸鉀(2.00 g, 14.1 mmol)且於50度下再攪拌2 d。將混合物冷卻至rt，用EtOAc及水稀釋，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物(1.15 g, 1.81 mmol, quant.)。ESI-MS: [M+H]+ = 635。
步驟2： 3-(2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 向4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯(1.15 g, 1.81 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加碳載氫氧化鈀(690 mg)，且於rt下攪拌過夜。
經由矽藻土墊過濾混合物且用乙醇洗滌。濃縮濾液且藉由NH-矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物(705 mg, 1.41 mmol, 78%)。ESI-MS: [M+H]+ = 501。
製備 9 ： 3-(2-((1-(((R )-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d ] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 步驟1： 4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯
自4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯(1.00 g, 1.77 mmol)及(R )-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(4.44 g, 35.4 mmol)使用與製備8之步驟1相同之程序製備，從而得到標題化合物(1.09 g, 1.71 mmol, 97%)。ESI-MS: [M+H]+ = 637。
步驟2： -3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 自4-(8-(第三丁氧基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸苄基酯(1.09 g, 1.71 mmol)使用與製備8之步驟2相同之方法製備，從而得到標題化合物(562 mg, 1.12 mmol, 63%)。ESI-MS: [M+H]+ = 503。
製備 10 ： 3- 羥基 -8- 碘 - 萘 -1- 甲酸 步驟1：3-胺基-8-碘-萘-1-甲酸 向8-碘-3-硝基-萘-1-甲酸1) (1 g, 2.9 mmol)於乙酸乙酯(40 mL) - 乙醇(15 mL)中之混合物添加5 % Rh/C (0.5 g)且向燒瓶中裝入H2 。在室溫下攪拌混合物。24 h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液濃縮至乾燥，從而獲得褐色固體狀粗製3-胺基-8-碘-萘-1-甲酸(0.94 g)，其不經純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 5.71 (brs, 2H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.8 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 13.14 (brs, 1H)。 LCMS (ESI): 314 (M+H)。 1)Yakugaku Zasshi, 98 (3), 358-65；1978。
步驟2：3-羥基-8-碘-萘-1-甲酸 向粗製3-胺基-8-碘-萘-1-甲酸(0.94 g)於1M硫酸水溶液(38 mL)中之冰冷混合物緩慢逐滴添加亞硝酸鈉(0.228 g, 3.3 mmol)於水(1 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時且升溫至室溫。將反應混合物逐滴添加至40%水性硫酸之回流溶液(108 mL)中。
將反應混合物在回流下加熱1小時且然後經由玻璃棉塞快速熱過濾以去除不溶性炭化材料。將濾液冷卻至室溫，且形成沈澱。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，從而得到3-羥基-8-碘-萘-1-甲酸(0.54 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ =7.13 (dd, J= 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 10.22 (brs, 1H)。 LCMS (ESI): 315 (M+H)
製備 11 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 萘 -2- 醇 於室溫下向4-溴萘-2-醇(4.0 g, 17.9 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(56 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.60 g, 22 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.392 g, 0.480 mmol)及乙酸鉀(5.68 g, 57.9 mmol)。
將混合物於120℃下攪拌45min。添加水並用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 00 - 50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(3.29 g)。ESI-MS: [M+H]+ =271。
製備 12 ： 2-[3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 (步驟-1) 1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘之合成 於室溫下向4-溴萘-2-醇(6.00 g, 26.9 mmol)於二氯甲烷(135 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(9.37 mL, 53.8 mmol)。於0℃下向混合物中逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(2.43 mL, 32.3 mmol)。將混合物於室溫下攪拌15h。添加水中之飽和NaHCO3 且用CHCl3 萃取混合物。
用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 00 - 50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(7.00 g, 26.2 mmol, 97%)。
(步驟-2) 2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷之合成 自1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(7.00g, 26.2 mmol)使用與製備11相同之程序製備，從而得到標題化合物(7.63g, 24.3 mmol, 93%)。
製備 13 ： (1S,4S)-5-(2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁基酯代替3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯。 ESI-MS m/z 473 (MH+)
製備 14 ： 3-(2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(2,2-二氟環丙烷-1,1-二基)二甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 509 (MH+)
製備 15 ： (1S,4S)-5-(2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四 氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁基酯及嗎啉代替3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯及2 M於THF中之Me2NH ESI-MS m/z 515 (MH+)
製備 16 ： 3-(2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基環丙基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(2,2-二甲基環丙烷-1,1-二基)二甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 501 (MH+)
製備 17 ： 方案 3 中之 (1,8- 二溴異喹啉 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
方案3
Figure 02_image058
步驟1：2-溴-6-(氰基甲基)苯甲腈
於0度下向氫化鈉(50wt% 2.0g)於DMSO (15 mL)中之混合物添加2-氰基乙酸甲酯(4.4mL)。在室溫下將混合物攪拌30min。經30min向反應混合物中逐滴添加2-溴-6-氟-苯甲腈(5.0g)於DMSO(25mL)中之溶液且於90℃下攪拌2h。向混合物中添加水(90mL)。於100℃下攪拌過夜後，將反應混合物冷卻至0℃且用0.1N HCl aq (50mL)淬滅。於相同溫度下攪拌2h後，藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，從而得到淡綠色粉末狀2-溴-6-(氰基甲基)苯甲腈(5.41g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.93 - 0.83 (m,1H)。LCMS (ESI): 220, 222 (M+H)。
步驟2： 1,8-二溴異喹啉-3-胺 於室溫下向2-溴-6-(氰基甲基)苯甲腈(1.0g)於二氯乙酸(5 mL)中之混合物添加氫溴酸(30%於AcOH中, 4.5mL)。攪拌15min後，將反應混合物用sat. K2 CO3 aq淬滅。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌，從而得到黃色固體狀1,8-二溴異喹啉-3-胺(0.94 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 2H)。LCMS (ESI): 303 (M+H)
步驟3： (1,8-二溴異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯 將1,8-二溴異喹啉-3-胺(0.94 g)及二碳酸二-第三丁基酯(7.2 mL)之混合物於110℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃且用二甲胺(2.0M於THF中, 1.5mL)淬滅。用CHCl3 及水稀釋混合物，用CHCl3 萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到(1,8-二溴異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.77g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。
製備 18 ： 3-(2-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(R)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 459 (MH+)
製備 19 ： 3-(2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 477 (MH+)
製備 20 ： 3-(2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 459 (MH+)
製備 21 ： (1R,5S)-3-(2-(((2S,4R)-4- 甲氧基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備1獲得，除了使用((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇代替環丙烷-1,1-二基二甲醇 ESI-MS m/z 489 (MH+)
製備 22 ： (1- 溴 -8- 碘異喹啉 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據製備17來獲得，除了使用2-氟-6-碘苯甲腈代替2-溴-6-氟苯甲腈。
實例 實例 1 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 於室溫下向3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(15 mg, 0.032 mmol)、1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(30 mg, 0.087 mmol)及Cs2CO3 (0.095 mmol)之混合物中添加Xantphos (4 mg, 0.007 mmol)及Pd2dba3 (3 mg, 0.003 mmol)。
然後將混合物脫氣且回填氮氣。將混合物於110℃下攪拌。21小時後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-30% EtOAc/MeOH)純化殘餘物，從而得到含有期望產物及非鏡像異構物之混合物。
將混合物吸收於MeOH (0.3 mL, 7 mmol)中且於室溫下添加4M HCl二噁烷溶液(1 mL, 4 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到標題化合物(2.1 mg)。
實例 2 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備2代替製備1。
實例 3: 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備3代替製備1。
實例 4 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 甲基萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備5代替製備4。
實例 5 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 甲基萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備2代替製備1且使用製備5代替製備4。
實例 6 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 甲基萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備3代替製備1且使用製備5代替製備4。
實例 7 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 碘萘 -2- 醇 於室溫向3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.212 mmol)、1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(183 mg, 0.529 mmol)及Cs2CO3 (345 mg, 1.06 mmol)於甲苯(1.00 mL)中之混合物中添加Xantphos (147 mg, 0.254 mmol)及Pd2dba3 (116 mg, 0.127 mmol)。然後將混合物脫氣且回填氮氣。於110℃攪拌混合物。
在21小時後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到含有期望產物之混合物。將混合物吸收於二噁烷(4.67 mL)中。於室溫向混合物中添加NaI (87.4 mg, 0.583 mmol)、CuI (11.1 mg, 0.0583 mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(0.0126 mL, 0.117 mmol)。在110℃攪拌混合物。
在16小時後，於室溫向反應混合物中添加NaI (175 mg, 1.17 mmol)、CuI (22.2 mg, 0.117mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(0.0251, 0.233 mmol)。在3小時後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到含有期望產物之混合物。將混合物吸收於甲醇(0.300 mL)中且於室溫添加4M HCl二噁烷溶液(0.600 mL, 2.4 mmol)。
將混合物於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(11.0 mg)。
實例 8 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 碘萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例7獲得，除了使用製備2代替製備1。
實例 9: 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 碘萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例7來獲得，除了使用製備3代替製備1。
實例 10 ： (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(8- 乙炔基 -3- 羥基萘 -1- 基 ) 甲酮 步驟1： 3-(6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
將3-(2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.240 mmol)、3-羥基-8-碘-1-萘甲酸(82.8 mg, 0.264 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50.6 mg, 0.264 mmol)、3H -[1,2,3]***并[4,5-b ]吡啶-3-醇(35.9 mg, 0.264 mmol)及DIPEA (167 μL, 0.959 mmol)於DMF (1.2 mL)中之混合物於rt下攪拌2 h。將混合物用EtOAc及水稀釋，用EtOAc萃取。
用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物(120 mg, 0.150 mmol, 63%)。ESI-MS: [M+H]+ = 797。
步驟2： 3-(6-(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
向3-(6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(82.2 mg, 0.103 mmol)、CuI (2.0 mg, 0.0103 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(8.4 mg, 0.0103 mmol)於THF (2.1 mL)中之溶液中添加三乙胺(108 μL, 0.774 mmol)及乙炔基三異丙基矽烷(116 μL, 0.516 mmol)。
將混合物於70℃下攪拌9 h，冷卻至rt，且在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物(84.9 mg, 0.0997 mmol, 97%)。ESI-MS: [M+H]+ =852。
步驟3： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)甲酮
將3-(6-(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(84.9 mg, 0.0997 mmol)於HFIP (800 μL)中之溶液於150℃下藉由微波輻照25 min，且在真空中濃縮。
藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ =752。
步驟4： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮
向(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)甲酮於THF (4.1 mL)中之溶液中添加TBAF (1.0 M於THF中, 0.15 mL, 0.155 mmol)，且將混合物於rt下攪拌15 min，去除溶劑。
藉由RP-HPLC純化殘餘物，從而得到標題化合物(19.5 mg, 0.0328 mmol, 2個步驟為33%)。
實例 11 ； (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(8- 乙炔基 -3- 羥基萘 -1- 基 ) 甲酮 步驟1： 3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
自3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.239 mmol)使用與實例10之步驟1相同之程序製備，從而得到標題化合物(99.8 mg, 0.125 mmol, 52%)。ESI-MS: [M+H]+ = 799。
步驟2： 3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
自3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(60.1 mg, 0.0752 mmol)使用與實例10之步驟2相同之程序製備，從而得到標題化合物(57.2 mg, 0.0670 mmol, 89%)。ESI-MS: [M+H]+ = 854。
步驟3： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)甲酮
自3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-1-萘甲醯基)-6,7H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(57.2 mg, 0.0670mmol)使用與實例10之步驟3相同之程序製備，從而得到標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 754。
步驟4： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮
自(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)甲酮使用與實例10之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(4.83 mg, 0.00809 mmol, 2個步驟為11%)。
實例 12 ； (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(3- 羥基 -8- 碘萘 -1- 基 ) 甲酮 步驟1： 3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
自3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.0400 mmol)使用與實例10之步驟1相同之程序製備，從而得到作為未經純化之粗產物之標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 799。
步驟2： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮
將3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯於TFA (100 μL)中之溶液於rt下攪拌15 min。去除TFA後，藉由RP-HPLC純化殘餘物，從而得到標題化合物(7.33 mg, 0.0105 mmol, 2個步驟為26%)。
實例 13 ： (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙 基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(3- 羥基 -8- 碘萘 -1- 基 ) 甲酮 步驟1： 3-(6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
自3-(2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.0400 mmol)使用與實例10之步驟1相同之程序製備，從而得到作為未經純化之粗產物之標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 797。
步驟2： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮
自3-(6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯使用與實例12之步驟2相同之程序製備，從而得到標題化合物(9.40 mg, 0.0135 mmol, 2個步驟為34%)。
實例 14 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8- 氟喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(2.0 g, 6.05 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(1.02 g, 4.84 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.27 mL, 30.3 mmol)。將混合物於相同溫度下攪拌30 min。添加水(200mL)且藉由過濾收集沈澱之固體，用水及EtOAc洗滌，且然後乾燥以獲得黃色固體狀標題化合物。(3.30 g)。ESI-MS: [M+H]+ =507。
(步驟-2) 3-[7-溴-6-氯-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.198 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲醇(51 mg, 0.395 mmol)及碳酸銫(193 mg, 0.593 mmol)。將混合物於140℃下攪拌3 h。添加水且用EtOAc萃取混合物。
用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 00 - 20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(60 mg)。ESI-MS: [M+H]+ =600。
(步驟-3) 3-[6-氯-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向3-[7-溴-6-氯-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.0995 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(40 mg, 0.149 mmol)、2M碳酸鈉於水中之溶液(0.5 mL, 0.995 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (5.7 mg, 0.00498 mmol)。
將混合物於100℃下攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾，且用MeOH/CHCl3洗滌。在真空中濃縮濾液，從而得到標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ =662。
(步驟-4) 實例14之合成 於室溫下向3-[6-氯-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯於氯仿(1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。
將混合物於相同溫度下攪拌30 min。濃縮後，藉由r-HPLC純化殘餘物。使獲得之部分通過Vari-Pure，且在真空中濃縮，從而得到標題化合物(20.9 mg)。
實例 15 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8- 氟喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉(850 mg, 2.87 mmol) 使用與實例14之步驟1相同之程序製備，從而得到標題化合物(550 mg, 1.16 mmol, 41%)。ESI-MS: [M+H]+ = 473。
(步驟-2) 3-[7-溴-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(75 mg, 0.159 mmol)使用與實例14之步驟2相同之程序製備，從而得到作為粗製樣品之標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 566。
(步驟-3) 3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-[7-溴-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯使用與實例14之步驟3相同之程序製備，從而得到標題化合物(38 mg, 0.061 mmol, 2個步驟為38%)。ESI-MS: [M+H]+ = 628。
(步驟-4) 實例15之合成 自3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(38 mg, 0.061 mmol)使用與實例14之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(22 mg, 0.041 mmol, 68%)。
實例 16 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 3-[7-溴-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(75 mg, 0.159 mmol)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(37 mg, 0.32 mmol)使用與實例14之步驟2相同之程序製備，從而得到作為粗製樣品之標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 550。
(步驟-2) 3-[8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-[7-溴-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯使用與實例14之步驟3相同之程序製備，從而得到標題化合物(31 mg, 0.050 mmol, 2個步驟為32%)。ESI-MS: [M+H]+ = 614。
(步驟-3) 實例16之合成 自3-[8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(31 mg, 0.050 mmol)使用與實例14之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(22 mg, 0.044 mmol, 86%)。
實例 17 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(( 順式 -2-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-8- 氟喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 3-[7-溴-2-[[順式-2-(二甲基胺基)環丁基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.424 mmol)及[順式-2-(二甲基胺基)環丁基]甲醇(164 mg, 1.27 mmol)使用與實例14之步驟2相同之程序製備，從而得到標題化合物(80 mg, 0.142 mmol, 33%)。ESI-MS: [M+H]+ = 566。
(步驟-2) 3-[2-[[順式-2-(二甲基胺基)環丁基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-[7-溴-2-[[順式-2-(二甲基胺基)環丁基]甲氧基]-8-氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.142 mmol)且使用與實例14之步驟3相同之程序製備，從而得到標題化合物(32 mg, 0.0509 mmol, 36%)。ESI-MS: [M+H]+ = 628。
(步驟-3) 實例17之合成 自3-[2-[[順式-2-(二甲基胺基)環丁基]甲氧基]-8-氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(15 mg, 0.0239 mmol)使用與實例14之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(5.29 mg, 0.0100 mmol, 42%)。
實例 18 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟-喹唑啉(500 mg, 1.59 mmol)使用與實例14之步驟1相同之程序製備，從而得到標題化合物(710 mg, 1.45 mmol, 91%)。ESI-MS: [M+H]+ = 491。
(步驟-2) 3-[7-溴-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.205 mmol)使用與實例14之步驟2相同之程序製備，從而得到標題化合物(20 mg, 0.0343 mmol, 18%)。ESI-MS: [M+H]+ = 584。
(步驟-3) 3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6,8-二氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-[7-溴-2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.0343 mmol)使用與實例14之步驟3相同之程序製備，從而得到作為粗製樣品之標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ = 646。
(步驟-4) 實例18之合成 自3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6,8-二氟-7-(3-羥基-1-萘基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯使用與實例14之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(17.5 mg, 0.0321 mmol, 93%)。
實例 19 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 乙基 -8- 氟喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇 (步驟-1) 7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-喹唑啉之合成 7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-喹唑啉係藉由國際公開案第WO 2018/ 143315號之小冊子中所述之方法來合成。
(步驟-2) 3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-喹唑啉(5.30 g, 12.6 mmol)使用與實例14之步驟1相同之程序製備，從而得到標題化合物(3.67 g, 6.14 mmol, 49%)。ESI-MS: [M+H]+ = 599。
(步驟-3) 3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-乙烯基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(3.67 g, 6.14 mmol)於THF (62 mL)中之溶液中添加三氟(乙烯基)硼氫化鉀(905 mg, 6.76 mmol)、1M水中之碳酸鈉溶液(31 mL, 30.7 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物) (225 mg, 0.307 mmol)。
將混合物於60℃下攪拌5 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 00 - 50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(2.54g, 5.10 mmol, 83%)。ESI-MS: [M+H]+ =499。
(步驟-4) 3-[2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-6-乙烯基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-乙烯基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(250mg, 0.502 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(142 mg, 0.450 mmol)、2M水中之碳酸鈉溶液(2.5 mL, 0.502 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物) (8.1 mg, 0.0116 mmol)。
將混合物於100℃下攪拌1 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 10 - 80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(185 mg, 0.305 mmol, 61%)。ESI-MS: [M+H]+ =605。
(步驟-5) 3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-6-乙烯基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
自3-[2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-6-乙烯基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(135 mg, 0.223 mmol)使用與實例14之步驟2相同之程序製備，從而得到標題化合物(40mg, 0.0573 mmol, 26%)。ESI-MS: [M+H]+ = 698。
(步驟-6) 3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6-乙基-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯之合成
於室溫下向3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-6-乙烯基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(40mg, 0.0573 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加碳載鈀(5mg, 0.450 mmol)。
將混合物於相同溫度下在氫氣氛下攪拌3 h。經由過濾去除鈀。在真空中濃縮濾液，從而得到作為粗製樣品之標題化合物(40 mg, 0.0572 mmol, 99%)。ESI-MS: [M+H]+ =700。
(步驟-7) 實例19之合成 自3-[2-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-6-乙基-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(19 mg, 0.0271 mmol)使用與實例14之步驟4相同之程序製備，從而得到標題化合物(4.11 mg, 0.00740 mmol, 27%)。
實例 20 ： 4-(4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜二環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備13代替製備1。
實例 21 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備14代替製備1。
實例 22 ： 1-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-8- 溴異喹啉 -3- 胺
向製備1 (60mg)及製備17 (77 mg)於DMF (0.6 mL)中之混合物中添加DIEPA (0.088 mL)且於50℃下攪拌3h。用EtOAc及水稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物未經進一步純化即使用。 向殘餘物於CHCl3 (0.3 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)且於室溫下攪拌30min。用CHCl3 及sat. NaHCO3 aq.稀釋混合物，用CHCl3 萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由RP-HPLC純化殘餘物，從而得到固體狀標題化合物(7.9 mg)。
實例 23 ：方案 4 中之 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基萘 -2- 醇
方案4
Figure 02_image060
步驟1：5-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-羥基-3-側氧基戊酸甲基酯 於0℃下向乙醯乙酸甲基酯(1.5 mL, 14 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.56 g, 14 mmol, 60%石蠟液體中之分散液)，將混合物於0℃下攪拌30 min。於-15℃下向混合物中逐滴添加正丁基鋰(8.9 mL, 14 mmol, 1.6 M於己烷中)，且將混合物於相同溫度下攪拌一小時。於-15℃下向混合物中添加8-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘醛(2.6 g, 8.8 mmol)，且將混合物於相同溫度下攪拌30 min。向混合物中添加飽和NH4Cl水溶液，且用EtOAc稀釋。分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 20-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(3.4 g)。 ESI-MS m/z 430 (MH3O+)
步驟2： 6-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-側氧基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲基酯 於室溫下向5-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-羥基-3-側氧基戊酸甲基酯(3.0 g, 7.2 mmol)於二氯甲烷(36 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.1 mL, 8.0 mmol)，將混合物攪拌2小時。於0℃下向混合物中添加三氟化硼-乙基醚複合物(0.91 mL, 7.2 mmol)，且然後將混合物用EtOAc稀釋。在真空下去除二氯甲烷後，向混合物中添加飽和NaHCO3水溶液，且分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
於-78℃下向上述產物於THF (36 mL)中之溶液中添加L-Selectride溶液(7.2 mL, 7.2 mmol, 1M於THF中)，於相同溫度下攪拌混合物。添加額外L-Selectride溶液(0.5 mL)，且然後添加飽和NH4Cl水溶液。將混合物用EtOAc萃取，且分離有機層且用H2O洗滌且濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(2.3 g)。 ESI-MS m/z 423 (MH+)
步驟3： 7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8a-羥基-2-(甲硫基)-3,4a,5,7,8,8a-六氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
於室溫下向6-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-側氧基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲基酯(2.7 g, 5.3 mmol)及S-異硫脲硫酸甲基酯(3.0 g, 11 mmol)於MeOH (60 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(1.4g, 27 mmol)，將混合物於相同溫度下攪拌2小時。使用rotavap去除溶劑，且向殘餘物中添加二氯甲烷。將混合物用H2O洗滌且濃縮，從而得到標題化合物(2.7g)。 ESI-MS m/z 481 (MH+)
步驟4： 三氟甲烷磺酸7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基酯
於-10℃下向7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8a-羥基-2-(甲硫基)-3,4a,5,7,8,8a-六氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮(1.0 g, 2.1 mmol)於2,6-二甲基吡啶(20 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(2.1 mL, 12 mmol)，且將混合物於室溫下攪拌10 min。冷卻至-10℃後，添加額外三氟甲烷磺酸酐(2.1 mL, 12 mmol)，且使混合物升溫至室溫。反應完成後，向混合物中添加EtOAc及HCl水溶液(1M)，且用EtOAc萃取。分離有機層且用HCl水溶液(1M)及H2O洗滌，且濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.80 g)。 ESI-MS m/z 595 (MH+)
步驟5： 3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
於室溫下向三氟甲烷磺酸7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基酯(1.2 g, 2.0 mmol)於DMA (12 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.56 g, 0.51 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.71 mL, 4.1 mmol)。於100℃下攪拌10 min後，用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋反應混合物。分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(1.2 g)。 ESI-MS m/z 657 (MH+)
步驟6： 3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基亞磺醯基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯及3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
於0℃下向3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.58 g, 0.88 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加間-氯過氧苯甲酸(0.20 g, 0.88 mmol, 具有abt. 25%水)， 將混合物於相同溫度下攪拌一小時。向混合物中添加NaHCO3水溶液，且分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 60-100% EtOAc/己烷, 0 -20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題亞碸(0.53 g)及碸(38 mg)。 ESI-MS m/z 673 (MH+)：亞碸 ESI-MS m/z 689 (MH+)：碸
步驟7： 3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
於0℃下向3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基亞磺醯基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.26 g, 0.38 mmol)及(1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基)甲醇(0.15 mL, 1.2 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(0.25 mL, 0.50 mmol, 2M於THF中之溶液)，將混合物於相同溫度下攪拌一小時。向混合物中添加EtOAc及水，且分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 10-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.24 g)。 ESI-MS m/z 738 (MH+)
步驟8： 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴萘-2-醇(參見實例37)
於室溫下向3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.24 g, 0.33 mmol)於MeOH (0.4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 mL, 16 mmol, 4 M於1,4-二噁烷中)。攪拌30 min後，在真空中濃縮混合物。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-40% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.18 g)。
步驟9： 4-(4-((3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇 於室溫下向4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴萘-2-醇(0.12 g, 0.20 mmol)、碘化銅(I) (7.6 mg, 0.040 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (28 mg, 0.040 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(280 uL, 2.0 mmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加(三異丙基矽基)乙炔(220 uL, 0.41 mmol)。將容器排真空且回填氮氣，且將混合物於110℃下攪拌一小時。反應完成後，將混合物用EtOAc及水稀釋，且分離有機層且用水洗滌且濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-40% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(130 mg)。 ESI-MS m/z 696 (MH+)
步驟10： 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇 於0℃下向4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(130 mg, 0.19 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(390 uL, 0.39 mmol, 1 M於THF中之溶液)，且將混合物於0℃下攪拌一小時。將混合物用EtOAc及水稀釋，且分離有機層且用水洗滌且濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-40% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(100 mg)。 ESI-MS m/z 540 (MH+)
步驟11：光學拆分 藉由手性管柱上手性HPLC (CHIRALPAK IC (4.6mmφx150mm 5um), 梯度溶析：己烷/EtOH = 70/30，添加劑：0.1%二乙胺，流速：1.0 mL/min)光學分離外消旋4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇，從而得到作為手性異構物之4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇。
實例 24 ： 方案 5 中之 1-(1-(((4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )-N,N- 二甲基甲胺
方案5
Figure 02_image062
步驟1：3-(8-溴萘-1-基)環己-1-酮 於室溫下向(8-溴萘-1-基)
Figure 109141900-A0304-12-01
酸(10.0 g, 29.9 mmol)及K3PO4 (16.9 g, 79.7 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及H2O (60 mL)中之溶液中添加2-環己烯-1-酮(3.81 g, 39.9 mmol)。將混合物脫氣並回填氮氣。向混合物中添加羥基(環辛二烯)銠(I)二聚體(550 mg, 1.20 mmol)，且於65℃下攪拌混合物。一小時後，向混合物中添加K3PO4 (16.9 g, 79.7 mmol)，且將混合物於65℃下再攪拌1小時。反應完成後，用EtOAc稀釋反應混合物且分離有機層。將有機層用水洗滌並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 5-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(4.04 g)。 ESI-MS m/z 303 (MH+)
步驟2： 4-(8-溴萘-1-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸甲基酯 於-78℃下向3-(8-溴萘-1-基)環己-1-酮(2.0 g, 6.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(13mL, 13 mmol, 1.0 M於THF中)。將混合物於相同溫度下攪拌30 min，然後添加氰基甲酸甲基酯(0.79 mL, 9.9 mmol)。使混合物升溫至0℃，且向混合物中添加飽和NH4Cl水溶液。將混合物用EtOAc萃取，且用水洗滌有機層且濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(1.4 g)。 ESI-MS m/z 361 (MH+)
步驟3： 7-(8-溴萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 將脲(1.8 g, 30 mmol)、乙醇鈉(2.1 g, 30 mmol)及4-(8-溴萘-1-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸甲基酯(1.1 g, 3.0 mmol)於EtOH (16 mL)中之混合物於110℃下藉由微波輻照一小時。向混合物中緩慢添加水(100 mL)及HCl水溶液(5.2 mL, 31 mmol, 6M)。過濾沈澱且用H2O沖洗並乾燥，從而獲得白色固體狀標題化合物(0.68 g)。此固體未經進一步純化即用於下一步驟。 ESI-MS m/z 371 (MH+)
步驟4： 7-(8-溴萘-1-基)-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉 將7-(8-溴萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.85 g, 2.3 mmol)於磷醯氯(51 mL)中之溶液於100℃下攪拌90 min。在真空中濃縮混合物，藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.83 g)。 ESI-MS m/z 407 (MH+)
步驟5： 3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 於室溫下向7-(8-溴萘-1-基)-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.78 g, 1.9 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.43 g, 2.0 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.77 mL, 3.8mmol)。於室溫下攪拌16小時後，用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋反應混合物。分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.95 g)。 ESI-MS m/z 583 (MH+)
步驟6： 3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯 於室溫下向3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.56 g, 0.96 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加1,1-雙(羥基甲基)環丙烷(1.5 g, 1.4 mmol)及第三丁醇鈉(0.96 mL, 1.9 mmol, 2M於THF中之溶液)。將混合物於120℃下攪拌3小時，然後用EtOAc及H2O稀釋。分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度溶析, 30-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.62 g)。 ESI-MS m/z 649 (MH+)
步驟7： 3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
於0℃下向3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.13 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(140 uL, 0.79 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(41 uL, 0.52 mmol)。於0℃下攪拌30 min後，向混合物中添加K2CO3 (140 mg, 1.0 mmol)及二甲胺(1.3 mL, 2.6 mmol, 2.0 M於THF中之溶液)。將混合物於50℃下攪拌3小時，且然後用EtOAc及水稀釋。分離有機層且用H2O洗滌並濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 5-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(73 mg)。 ESI-MS m/z 676 (MH+)
步驟8： 3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
於室溫下向3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(55 mg, 0.081 mmol)、碘化銅(I) (3.0 mg, 0.016 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (11 mg, 0.016 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(110 uL, 0.81 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加(三異丙基矽基)乙炔(91 uL, 0.41 mmol)。將容器排真空且回填氮氣，且於100℃下攪拌混合物。反應完成後，將混合物用EtOAc及水稀釋，且分離有機層且用水洗滌並濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而得到標題化合物(54 mg)。 ESI-MS m/z 779 (MH+)
步驟9： 1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺
將3-(2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(25 mg, 0.032 mmol)於六氟-2-丙醇(3 mL)中之溶液於150℃下藉由微波輻照一小時。濃縮後，藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(13 mg)。 ESI-MS m/z 679 (MH+)
步驟10： 1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺
於0℃下向1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺(13 mg, 0.019 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(38 uL, 0.038 mmol, 1 M於THF中之溶液)，且將混合物於0℃下攪拌30 min。將混合物用EtOAc及水稀釋，且分離有機層且用水洗滌並濃縮。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(5.0 mg)。
步驟11：光學拆分 藉由手性管柱上手性HPLC (CHIRAL ART SB (4.6mmφx150mm 5um)，梯度溶析：己烷/EtOH = 80/20，添加劑：0.1%二乙胺，流速：1.0 mL/min)光學分離外消旋1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺，從而得到作為手性異構物之1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺。
實例 25 ： 4-((1-(((4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 碘萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 嗎啉 標題化合物係根據實例9來獲得，除了使用1,8-二溴萘代替1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘。
實例 26 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備18代替製備1。
實例 27 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備19代替製備1。
實例 28 ： 4-(4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜二環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-2-((1-( 嗎啉 基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備15代替製備1。
實例 29 ： 1-(1-(((4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 溴萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 )-N,N- 二甲基甲胺 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備14及1,8-二溴萘代替製備1及1,8-二溴-3-(甲氧基甲氧基)萘。
實例 30 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備16代替製備1。
實例 31 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備20代替製備1。
實例 32 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((2S,4R)-4- 甲氧基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 標題化合物係根據實例1來獲得，除了使用製備21代替製備1。
實例 33 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基萘 -2- 醇 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇係以相同方式(在上述步驟7-10中)使用3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(38 mg, 0.055 mmol)及[1-(嗎啉基甲基)環丙基]甲醇(40 mg, 0.072 mmol)代替3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基亞磺醯基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯及(1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基)甲醇來製備。
實例 34 ： (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(3- 羥基 -8- 乙烯基萘 -1- 基 ) 甲酮 步驟1： 3-(2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-乙烯基-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
向3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(40 mg)、乙烯基三氟硼酸鉀(100 mg)、K3PO4(21mg)於1,4-二噁烷(0.5mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (4mg)。將混合物於100℃下攪拌1 h，冷卻至rt，且在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。ESI-MS: [M+H]+ =699。
步驟2： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮 將3-(2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-乙烯基-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯於TFA (100 μL)中之溶液於rt下攪拌15 min。去除TFA後，藉由RP-HPLC純化殘餘物，從而得到標題化合物(3.51 mg)。
實例 35 ： (4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 )(3- 羥基 -8- 乙烯基萘 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係根據實例34來獲得，除了使用3-(6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯代替3-(2-((1-(((R )-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-(3-羥基-8-碘-1-萘甲醯基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯
實例 36 ： 1-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7(6H)- 基 )-8- 乙炔基異喹啉 -3- 胺 步驟1： 1-(4-((3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-碘異喹啉-3-胺
標題化合物係根據實例22來獲得，除了使用製備22代替製備17。
步驟2： (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮
向1-(4-((3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-碘異喹啉-3-胺(35 mg)、CuI (2.0 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物(7.8 mg)於DMA (4 mL)中之溶液中添加三乙胺(67 μL)及乙炔基三異丙基矽烷(53 μL)。將混合物於室溫下攪拌30min。用CHCl3 及水稀釋混合物，用CHCl3 萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物於THF(2ml)中之溶液中添加TBAF (0.14mL, 1.0M THF溶液)。將混合物於rt下攪拌30 min。去除THF後，藉由RP-HPLC純化殘餘物，從而得到標題化合物。
實例 37 ： 4-(4-(3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((1-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7,8- 二氫 -5H- 吡喃并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 溴萘 -2- 醇 於室溫下向3-(7-(8-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(0.24 g, 0.33 mmol)於MeOH (0.4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 mL, 16 mmol, 4 M於1,4-二噁烷中)。攪拌30 min後，在真空中濃縮混合物。藉由NH矽膠上管柱層析(梯度溶析, 0-40% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，從而得到標題化合物(0.18 g)
所製備之化合物之資訊列示於下表1中。 表中之Abs指示絕對構形。
表1
編號 結構 NMR ESI-MS [M+H]+
1
Figure 02_image064
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.93 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.12-3.92 (6H, m), 3.42-3.38 (4H, m), 3.30-3.28 (3H, m), 3.16 (1H, s), 3.14 (1H, s), 3.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.87 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.17 (2H, d, J = 3.8 Hz), 1.81 (1H, m), 1.62 (2H, m), 1.22 (1H, brs), 0.54 (2H, m), 0.34 (2H, m)。 593
2
Figure 02_image066
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.21-5.05 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.73 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.59 (2H, br s), 3.47-3.44 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.14-2.98 (3H, m), 2.87-2.81 (3H, m), 2.63-2.60 (1H, m), 2.49-2.42 (3H, m), 2.16-1.97 (3H, m), 1.81 (2H, brs), 1.25 (2H, s), 0.95-0.81 (1H, m), 0.62 (2H, t, J = 5.0 Hz), 0.43 (2H, t, J = 5.0 Hz)。 639
3
Figure 02_image068
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.93 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.24-5.18 (1H, m), 5.08 (1H, m), 4.20 (2H, brs), 4.11-4.07 (2H, m), 3.97 (2H, m), 3.56-3.50 (4H, m), 3.30 (1H, brs), 3.26 (2H, brs), 3.04-2.75 (3H, m), 2.66 (3H, brs), 2.35-2.24 (5H, m), 1.86-1.83 (1H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 0.84 (2H, m), 0.53 (2H, m)。 634
4
Figure 02_image070
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.1, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.64 - 3.40 (m, 6H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 0.61 - 0.49 (m, 2H), 0.40 - 0.30 (m, 2H) 529
5
Figure 02_image072
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 8H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 6H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 0.57 - 0.51 (m, 2H), 0.40 - 0.36 (m, 2H) 573
6
Figure 02_image074
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 4H), 3.61 - 3.40 (m, 10H), 3.16 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (br d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 3H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.39 - 0.33 (m, 2H) 571
7
Figure 02_image076
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.91 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.1, 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 6H), 3.20 - 3.04 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 6H), 1.88 - 1.58 (m, 4H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.38 - 0.33 (m, 2H) 641
8
Figure 02_image078
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.1, 7.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 4H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 3.25 - 3.06 (m, 6H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.20 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H) 685
9
Figure 02_image080
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.92 (br s, 1 H), 7.94 (dd,J =7.25, 1.13 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J =8.25, 0.88 Hz, 1 H), 7.00 (dd,J =8.00, 7.38 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 4.01 (d,J =17.39 Hz, 1 H), 3.95 (br d,J =10.88 Hz, 1 H), 3.40 - 3.57 (m, 8 H), 3.02 - 3.19 (m, 3 H), 2.88 (br d,J =11.51 Hz, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.36 (br s, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 1.74 - 1.93 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 3 H), 0.50 - 0.62 (m, 2 H), 0.31 - 0.41 (m, 2 H) 683
10
Figure 02_image082
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.22 (br s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.97 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.18 - 3.90 (m, 5H), 3.51 (br d, J = 4.3 Hz, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.42 - 2.20 (m, 6H), 1.75 - 1.42 (m, 4H), 0.62 - 0.48 (m, 2H), 0.41 - 0.30 (m, 2H) 595
11
Figure 02_image084
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.28 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 4.60 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.18 - 3.91 (m, 5H), 3.50 (br s, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.48 - 2.24 (m, 3H), 2.19 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.56 - 1.29 (m, 2H), 0.60 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.32 (m, 2H)。 597
12
Figure 02_image086
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.43 - 10.10 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.70 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 5H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.62 (m, 4H), 2.43 - 2.22 (m, 3H), 2.14 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.44 - 0.34 (m, 2H)。 699
13
Figure 02_image088
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.65 - 9.82 (br s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.06 - 4.45 (m, 3H), 4.19 - 3.94 (m, 5H), 3.75 - 3.49 (m, 6H), 3.14 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.45 - 2.18 (m, 6H), 1.74 - 1.44 (m, 4H), 0.62 - 0.48 (m, 2H), 0.42 - 0.30 (m, 2H)。 697
14
Figure 02_image090
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36 - 0.45 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 1.77 (br s, 3 H) 2.17 - 2.23 (m, 3 H) 2.27 - 2.34 (m, 1 H) 2.45 (br s, 6 H) 3.57 - 3.62 (m, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 4.31 - 4.42 (m, 2 H) 7.00 (br d, J=2.22 Hz, 1 H) 7.11 - 7.31 (m, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 562
15
Figure 02_image092
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.64 (m, 2 H) 0.68 - 0.79 (m, 2 H) 1.82 - 2.03 (m, 4 H) 2.23 - 2.29 (m, 1 H) 2.45 (s, 6 H) 2.53 (m, 2 H) 2.60 - 2.65 (m, 1 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 4.30 - 4.48 (m, 2 H) 7.04 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 4 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.06 - 8.12 (m, 1 H) 9.95 - 10.07 (m, 1 H) 528
16
Figure 02_image094
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (m, 7 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.69 - 2.77 (s, 3 H) 2.85 - 3.01 (m, 3 H) 3.65 - 3.77 (m, 2 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) 4.34 - 4.49 (m, 2 H) 7.04 (d, J=1.90 Hz, 1 H) 7.23 (br s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 514
17
Figure 02_image096
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.61 - 1.76 (m, 4 H) 1.78 - 1.85 (m, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 2 H) 2.03 (s, 6 H) 2.37 (s, 1 H) 2.64 (s, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 3.36 (m, 3 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 3 H) 7.44 (br d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) 528
18
Figure 02_image098
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.40 (d, J=1.22 Hz, 2 H) 0.63 (d, J=1.37 Hz, 2 H) 1.61 - 1.72 (m, 4 H) 2.16 (s, 6 H) 2.23 (s, 2 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 2.63 - 2.67 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=14.80 Hz, 2 H) 4.18 - 4.24 (m, 2 H) 4.26 - 4.33 (m, 2 H) 7.15 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H) 546
19
Figure 02_image100
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.42 (m, 2 H) 0.60 - 0.65 (m, 2 H) 0.95 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.71 (s, 4 H) 2.16 (s, 6 H) 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.29 (s, 2 H) 2.37 - 2.38 (m, 1 H) 2.63 - 2.68 (m, 1 H) 2.64 (dt, J=3.78, 1.85 Hz, 1 H) 3.44 - 3.50 (m, 2 H) 4.18 - 4.21 (m, 2 H) 4.25 - 4.34 (m, 2 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 1 H) 9.96 (s, 1 H) 556
20
Figure 02_image102
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.42 - 3.95 (m, 5H), 3.81 - 2.78 (m, 10H), 2.52 - 1.68 (m, 11H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.40 (m, 2H) 593
21
Figure 02_image104
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.63 - 3.99 (m, 4H), 3.73 - 2.93 (m, 11H), 2.52 - 1.17 (m, 11H), 1.00 - 0.76 (m, 2H) 629
22
Figure 02_image106
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.24 - 6.21 (m, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.82 - 3.57 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 4H), 2.15 (s, 8H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H) 593
23
Figure 02_image108
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.95 (1H, br s), 7.85-7.80 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.47-7.43 (1H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 6.61-6.54 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.52 (1H, s), 4.05-4.02 (2H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.46-3.20 (6H, m), 2.93-2.86 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.19 (2H, br s), 2.14 (6H, s), 1.88-1.51 (4H, m), 0.62-0.53 (2H, m), 0.40-0.31 (2H, m)。 540
24
Figure 02_image110
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.88 (1H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.79-7.73 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.19 (2H, br s), 3.96-3.88 (1H, m), 3.61-3.53 (3H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.31-3.24 (1H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.83-2.71 (1H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.35 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.27 (6H, s), 2.08-1.61 (5H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.48-0.40 (2H, m)。 522
25
Figure 02_image112
 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 8.24 (dd, 1H, J=1.1, 7.3 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=0.9, 8.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=0.9, 8.2 Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=7.4, 8.0 Hz), 4.33 (d, 1H, J=17.9 Hz), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.01 (br d, 1H, J=11.4 Hz), 3.6-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.31 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.07 (br d, 1H, J=12.3 Hz), 2.4-2.6 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H), 0.4-0.5 (m, 2H) 667
26
Figure 02_image114
 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=0.9, 8.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.1, 7.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.11 (d, 1H, J=17.4 Hz), 4.0-4.0 (m, 2H), 3.56 (br d, 2H, J=16.6 Hz), 3.3-3.3 (m, 4H), 3.17 (br d, 1H, J=12.2 Hz), 3.06 (br d, 2H, J=7.9 Hz), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.32 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 7H) 579
27
Figure 02_image116
 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 7.5-7.5 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.7-6.9 (m, 2H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 3H), 4.06 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.52 (d, 3H, J=1.1 Hz), 2.2-2.5 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 4H), 1.2-1.4 (m, 3H), 0.8-1.0 (m, 3H) 597
28
Figure 02_image118
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 2H), 4.51 - 3.97 (m, 5H), 3.83 - 2.90 (m, 15H), 2.61 - 1.69 (m, 8H), 0.73 - 0.53 (m, 2H), 0.49 - 0.33 (m, 2H) 635
29
Figure 02_image120
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 3.6, 17.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 3.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 4H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.50 (m, 4H), 1.31 - 1.15 (m, 2H) 613
30
Figure 02_image122
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.64 - 3.00 (m, 12H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 3.1, 12.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.07 (dd, J = 3.4, 12.4 Hz, 1H), 1.83 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.56 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 1H) 621
31
Figure 02_image124
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 5H), 3.18 - 2.86 (m, 5H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 4H), 0.88 - 0.80 (m, 1H) 579
32
Figure 02_image126
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.93 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.55 (br d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 6H), 2.89 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 5.9, 9.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 3H) 609
33
Figure 02_image128
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.95 (1H, s), 7.86-7.80 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.42-7.35 (1H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 6.62-6.54 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.70 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.50 (1H, s), 4.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.57-3.49 (4H, m), 3.46-3.19 (6H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.62-2.47 (1H, m), 2.42-2.31 (4H, m), 2.30-2.23 (2H, m), 1.89-1.50 (4H, m), 0.63-0.53 (2H, m), 0.41-0.31 (2H, m)。 582
34
Figure 02_image130
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1 H) 7.48 - 7.41 (m, 1 H) 7.33 - 7.24 (m, 2 H) 7.18 - 7.01 (m, 2 H) 5.48 - 5.35 (m, 1 H) 5.22 – 4.79 (m, 3 H) 4.59 - 4.44 (m, 1 H) 4.20 – 3.81 (m, 5 H) 3.72 - 3.52 (m, 3 H) 3.17 - 3.11 (m, 1 H) 2.89 - 2.66 (m, 3 H) 2.46 - 2.20 (m, 3 H) 2.14 – 1.74 (m, 2 H) 1.72 - 1.59 (m, 3 H) 1.55 - 1.27 (m, 2 H) 0.59 - 0.45 (m, 2 H) 0.43 - 0.33 (m, 2 H) 599
35
Figure 02_image132
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.73 (m, 1 H) 7.48 - 7.42 (m, 1 H) 7.34 -7.24 (m, 2 H) 7.18 - 7.00 (m, 2 H) 5.49 - 5.35 (m, 1 H) 5.24 - 5.09 (m, 1 H) 5.01 - 4.83 (m, 1 H) 4.61 - 4.46 (m, 1 H) 4.19 - 3.99 (m, 4 H) 3.89 - 3.82 (m, 1 H) 3.70 - 3.55 (m, 6 H) 3.21 - 3.16 (m, 2 H) 2.94 - 2.82 (m, 1 H) 2.39 - 2.18 (m, 6 H) 1.77 - 1.45 (m, 4 H) 0.61 - 0.47 (m, 2 H) 0.42 - 0.29 (m, 2 H) 597
36
Figure 02_image134
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.26 - 6.23 (m, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.15 (s, 9H), 1.86 - 1.56 (m, 5H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 3H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H) 539
37
Figure 02_image136
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10.06 (1H, br s), 7.83-7.78 (1H, m), 7.71-7.65 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 7.20-7.16 (1H, m), 6.47-6.38 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.05 (2H, s), 3.94-3.86 (1H, m), 3.48-3.20 (7H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.58-2.54 (2H, m), 2.14 (6H, s), 1.87-1.76 (1H, m), 1.72-1.52 (3H, m), 0.61-0.52 (2H, m), 0.40-0.31 (2H, m)。 594
測試實例1：化合物對KRAS G12D核苷酸(GDP-GTP)交換反應之活體外抑制活性之評估
在大腸桿菌中表現重組KRAS G12D (偶聯之N-末端His6 -標籤、TEV蛋白酶裂解位點及KRAS G12D殘基1-169 (SEQ ID NO: 1)，藉由如下所述方法製備)及裂解之重組SOS1 (殘基564-1049(SEQ ID NO: 2)，藉由如下所述方法製備)蛋白且藉由親和層析純化。
為了製備重組KRAS G12D，藉由GeneArt技術(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)合成重組KRAS G12D之密碼子最佳化DNA序列(偶聯之N-末端His6 -標籤，TEV蛋白酶裂解位點及KRAS G12D殘基1-169 (SEQ ID NO: 3))。將構築體亞選殖至表現載體pET28a中，並轉化至大腸桿菌BL21 (DE3)菌株(Novagen, Madison, WI, US)中。
於37℃之溫度下將轉變之菌株在2 L具有25 μg/mL康黴素(kanamycin)之Luria Broth培養基中培養至密度為0.6 (OD600)，然後用500 mM IPTG誘導表現並進一步培養4 h。將細胞糰粒重懸於含有50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、200 mM NaCl及100μM TCEP (參(2-羧基乙基)膦)之冰***解緩衝液中。
超音波處理後，藉由離心去除破碎之碎片。將上清液施加至Ni-NTA親和凝膠上，且收集重組人類KRAS (G12D)溶析之級分。藉由PD-10管柱(GE-Healthcare, Chicago, IL, US)將收集之級分之緩衝液更換為含有50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、200 mM NaCl、10%甘油及5mM DTT之緩衝液。
為了製備裂解之重組SOS1，藉由GeneArt Technology (Life Technologies)合成重組SOS1之密碼子最佳化DNA序列(具有偶聯之N-末端His6 -標籤及TEV蛋白酶裂解位點之殘基564-1049 (SEQ ID NO: 4))。將構築體亞選殖至表現載體pET28a中，並轉變至大腸桿菌BL21 (DE3)菌株(Novagen, Madison, WI, USA)中。
於37℃之溫度下將轉變之菌株在2 L具有25 μg/mL康黴素之Terrific Broth培養基中培養至密度為0.8 (OD600)，然後改變至16℃之溫度，用400 mM IPTG誘導表現並進一步培養16 h。將細胞糰粒重懸於含有50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、200 mM NaCl及100 μM TCEP之冰***解緩衝液中。
超音波處理後，藉由離心去除破碎之碎片。將上清液施加至Ni-NTA親和凝膠上，且收集重組人類SOS1溶析之級分。然後，將His6 標記之TEV蛋白酶添加至收集之級分中，於4℃之溫度下用冰冷裂解緩衝液透析16小時，並施加至Ni-NTA親和凝膠上。收集含有標籤裂解之重組人類SOS1之流通級分。藉由PD-10管柱(GE-Healthcare)將收集之級分之緩衝液更換為含有50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、200 mM NaCl、10%甘油及5mM DTT之緩衝液。
為了製備BODIPY FL (螢光染料) GDP結合之KRAS G12D蛋白，將50 μM KRAS G12D蛋白與0.5 mM BODIPY FL GDP在上樣緩衝液(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、50 mM NaCl、1 mM DTT及2.5 mM EDTA)中在冰上培育1小時。培育後，添加MgCl2 至終濃度為10 mM，之後於室溫下培育30分鐘。
使混合物通過NAP-5管柱以去除游離核苷酸，且純化之BODIPY FL GDP結合之KRAS G12D蛋白用於化合物評估。
為了量測化合物對重組KRAS G12D GDP-GTP交換率之抑制活性，將BODIPY FL GDP結合之KRAS G12D蛋白與各種濃度之化合物在反應緩衝液(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、100 mM NaCl、1 mM MgCl2、2 mM DTT、0.1% Tween 20)中於25℃下培育1小時。
培育後，添加重組SOS1及GMPPNP (鳥苷-5’-[(β,γ)-醯亞胺]三磷酸，四鋰鹽) (Jena Bioscience GmbH, Jena, Germany)，並於室溫下培育30分鐘，以在KRAS G12D上進行SOS1依賴性GDP-GTP交換反應。藉由計算交換反應之前及之後之BODIPY FL之螢光強度比率來量測BODIPY FL GDP由GMPNP之置換。
將來自無測試化合物之反應(DMSO對照)之螢光比率及來自無SOS1及GMPPNP之反應之螢光比率分別設定為0%及100%抑制，計算抑制%。藉由XLfit軟體(IDBS, Boston, MA, US)使用曲線擬合由劑量調定曲線計算IC50值。下表(表2)顯示二三化合物之抑制活性IC50 (nM)。
表2
實例 交換G12D IC50(nM)
1 0.8
2 1.5
3 1.2
4 1.5
5 6.2
6 3.2
7 0.7
8 0.9
9 0.7
10 1.5
11 1.4
12 4.4
13 5.5
14 8.9
15 4.7
16 10.2
17 14.6
18 5.1
19 7.1
20 3.0
21 9.7
22 13.0
23 3.0
24 17.0
25 39.8
26 19.9
27 18.5
28 3.6
29 37.8
30 11.7
31 17.7
32 3.2
33 11.3
34 14.1
35 13.5
36 27.4
37 9.6
測試實例2：對KRAS-G12D突變細胞系(A-427)之生長抑制活性的量測測試(活體外) 將A-427細胞(ATCC，目錄號：HTB-53) (其係KRAS-G12D突變型人類肺癌細胞系)懸浮於含10%胎牛血清之E-MEM培養基(由Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation製造)中。將細胞懸浮液接種至384孔U底微板之每一孔中，並於37℃下在含有5% CO2 氣體之培育器中培養1天。
將本發明之化合物溶解於DMSO中，且用DMSO稀釋測試化合物，使其濃度為終濃度之500倍。用用於懸浮細胞之培養基稀釋測試化合物於DMSO中之溶液，並添加至細胞培養板之每一孔中，得到終濃度為0.2%之DMSO，之後於37℃下在含有5% CO2 氣體之培育器中再培養3天。使用CellTiter-Glo 3D試劑(由Promega Corporation製造)量測在化合物存在下培養3天後之細胞計數。
向所有孔中添加CellTiter-Glo 3D試劑並混合10分鐘。混合後30分鐘，藉由讀板儀量測發光。由以下等式計算生長抑制率，並測定達到50%抑制時之測試化合物之濃度(IC50 (μM))。下表(表3)顯示結果。
表3
實例 A427 CTX IC50(μM)
1 1.17
2 0.54
3 0.59
4 1.17
5 1.17
6 0.55
7 0.58
8 0.47
9 0.35
10 6.62
11 7.85
12 8.15
13 8.55
14 1.27
15 1.36
16 2.39
17 1.29
18 0.98
19 1.59
20 1.95
21 0.54
22 4.09
23 1.47
24 1.22
25 -
26 -
27 0.65
28 0.82
29 1.26
30 1.38
31 1.95
32 1.08
33 1.27
34 7.14
35 8.84
36 ＞10
37 2.94
生長抑制率(%)=(C-T)/(C)×100 T：在添加測試化合物之孔中之發射強度。 C：在未添加測試化合物之孔中之發射強度。
測試結果揭示，本發明之化合物對KRAS-G12D突變細胞系A-427具有優良細胞生長抑制活性。
蛋白序列 重組KRAS G12D (偶聯之N-末端His6 -tag、TEV蛋白酶裂解位點及KRAS G12D殘基1-169)
MASSHHHHHHSSENLYFQGMTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEK (SEQ ID NO: 1)
裂解之重組SOS1(殘基564-1049) GEEQMRLPSADVYRFAEPDSEENIIFEENMQPKAGIPIIKAGTVIKLIERLTYHMYADPNFVRTFLTTYRSFCKPQELLSLIIERFEIPEPEPTEADRIAIENGDQPLSAELKRFRKEYIQPVQLRVLNVCRHWVEHHFYDFERDAYLLQRMEEFIGTVRGKAMKKWVESITKIIQRKKIARDNGPGHNITFQSSPPTVEWHISRPGHIETFDLLTLHPIEIARQLTLLESDLYRAVQPSELVGSVWTKEDKEINSPNLLKMIRHTTNLTLWFEKCIVETENLEERVAVVSRIIEILQVFQELNNFNGVLEVVSAMNSSPVYRLDHTFEQIPSRQKKILEEAHELSEDHYKKYLAKLRSINPPCVPFFGIYLTNILKTEEGNPEVLKRHGKELINFSKRRKVAEITGEIQQYQNQPYCLRVESDIKRFFENLNPMGNSMEKEFTDYLFNKSLEIEPRNPKPLPRFPKKYSYPLKSPGVRPSNPRPGT (SEQ ID NO: 2)
DNA序列 對於表現重組KRAS G12D (偶聯之N-末端His6 -標籤、TEV蛋白酶裂解位點及KRAS G12D殘基1-169)
ATGGCAAGCAGCCATCATCATCATCATCATAGCAGCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCATGACCGAATATAAACTGGTTGTTGTTGGTGCAGATGGTGTTGGTAAAAGCGCACTGACCATTCAGCTGATTCAGAATCATTTTGTGGATGAGTATGATCCGACCATCGAAGATAGCTATCGTAAACAGGTTGTGATTGATGGTGAAACCTGTCTGCTGGATATTCTGGATACCGCAGGTCAAGAGGAATATAGCGCAATGCGTGATCAGTATATGCGTACCGGTGAAGGTTTTCTGTGTGTTTTTGCAATCAACAATACCAAAAGCTTCGAGGATATCCATCATTATCGCGAGCAGATTAAACGTGTGAAAGATAGCGAAGATGTTCCGATGGTTCTGGTTGGTAATAAATGTGATCTGCCGAGCCGTACCGTTGATACCAAACAGGCACAGGATCTGGCACGTAGCTATGGTATTCCGTTTATTGAAACCAGCGCAAAAACCCGTCAGGGTGTTGATGATGCATTTTATACCCTGGTTCGTGAAATCCGCAAACATAAAGAAAAATGA (SEQ ID NO: 3)
對於表現重組SOS1 (具有偶聯之N-末端His6 -標籤及TEV蛋白酶裂解位點之殘基564-1049)
ATGGGCAGCAGCCATCATCATCATCATCACAGCAGCGGCCTGGTGCCGCGCGGCAGCCATATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGCGGATCCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCGAGGAGCAGATGAGGCTGCCTAGTGCTGATGTTTATAGATTTGCAGAGCCTGACTCTGAAGAGAATATTATATTTGAAGAGAACATGCAGCCCAAGGCTGGAATTCCAATTATCAAAGCAGGAACTGTTATTAAACTTATAGAGAGGCTTACGTACCATATGTACGCAGATCCCAATTTTGTTCGGACATTTCTTACAACATACAGATCCTTTTGCAAACCTCAAGAACTACTGAGTCTTATAATAGAAAGGTTTGAAATTCCAGAGCCTGAGCCAACAGAAGCTGATCGCATAGCTATAGAGAATGGAGATCAACCCTTGAGTGCAGAACTGAAAAGATTTAGAAAAGAATATATACAGCCTGTGCAACTGCGAGTATTAAATGTATGTCGGCACTGGGTAGAGCACCACTTCTATGATTTTGAAAGAGATGCATATCTTTTGCAACGAATGGAAGAATTTATTGGAACAGTAAGAGGTAAAGCAATGAAAAAATGGGTTGAATCCATCACTAAAATAATCCAAAGGAAAAAAATTGCAAGAGACAATGGACCAGGTCATAATATTACATTTCAGAGTTCACCTCCCACAGTTGAGTGGCATATAAGCAGACCTGGGCACATAGAGACTTTTGACCTGCTCACCTTACACCCAATAGAAATTGCTCGACAACTCACTTTACTTGAATCAGATCTATACCGAGCTGTACAGCCATCAGAATTAGTTGGAAGTGTGTGGACAAAAGAAGACAAAGAAATTAACTCTCCTAATCTTCTGAAAATGATTCGACATACCACCAACCTCACTCTGTGGTTTGAGAAATGTATTGTAGAAACTGAAAATTTAGAAGAAAGAGTAGCTGTGGTGAGTCGAATTATTGAGATTCTACAAGTCTTTCAAGAGTTGAACAACTTTAATGGTGTCCTTGAGGTTGTCAGTGCTATGAATTCATCACCTGTTTACAGACTAGACCACACATTTGAGCAAATACCAAGTCGCCAGAAGAAAATTTTAGAAGAAGCTCATGAATTGAGTGAAGATCACTATAAGAAATATTTGGCAAAACTCAGGTCTATTAATCCACCATGTGTGCCTTTCTTTGGAATTTATCTCACTAATATCTTGAAAACAGAAGAAGGCAACCCTGAGGTCCTAAAAAGACATGGAAAAGAGCTTATAAACTTTAGCAAAAGGAGGAAAGTAGCAGAAATAACAGGAGAGATCCAGCAGTACCAAAATCAGCCTTACTGTTTACGAGTAGAATCAGATATCAAAAGGTTCTTTGAAAACTTGAATCCGATGGGAAATAGCATGGAGAAGGAATTTACAGATTATCTTTTCAACAAATCCCTAGAAATAGAACCACGAAACCCTAAGCCTCTCCCAAGATTTCCAAAAAAATATAGCTATCCCCTAAAATCTCCTGGTGTTCGTCCATCAAACCCAAGACCAGGTACCTAA (SEQ ID NO: 4)
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 109141900-A0101-11-0002-1

Claims (39)

  1. 一種由式(1)表示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image001
    (1) 其中 環A表示經取代或未經取代之飽和或不飽和8至10員含N橋接環，其含有至少一個選自由N、S及O組成之群之其他雜原子； 環B表示具有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之5至6員飽和或不飽和環、6員芳香族烴環、C3-C6環烷基環、C3-C6環烯基或8至10員螺環，其中該環B與嘧啶環稠合形成經取代或未經取代之二環； n為0或1； X係O或S； Y表示含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的經取代或未經取代之6至10員不飽和單環或二環，或6至10員芳香族烴環； L表示氧原子、或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 當L係C2-C3炔基時，Z係烷基胺基羰基或烷基胺基烷基； m係0或1。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該8至10員含N橋接環係基於六氫吡嗪基環之8員含N橋接環，其可經R1或R2取代，且 當該8員含N橋接環經R1取代時，該R1在六氫吡嗪基環之一個氮原子上取代，且當經R2取代時，該R2在六氫吡嗪基環之任一個碳原子上取代；其中該R1表示氫原子或羥基，且該R2表示氫原子、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基或羥基烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中該環A由式(2a)至(2c)中之任一者表示，該式(2a)至(2c)可經R1及R2取代：
    Figure 03_image139
    (2a)
    Figure 03_image141
    (2b)
    Figure 03_image143
    (2c)， 其中R1表示氫原子、C1-C6烷基或羥基；R2表示氫原子、鹵素原子、烷氧基羰基、氰基或羥基烷基；且 k係0至6。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽， 其中該環A由式(3a)或(3b)表示：
    Figure 03_image145
    (3a)    或
    Figure 03_image147
    (3b)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示： (i)含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和或不飽和環， (ii) 6至10員芳香族烴環， (iii) C3-C6環烷基、C3-C6環烯基或 (iv) 8至10員螺環； 其中該環B與嘧啶環稠合形成經取代或未經取代之二環；且 其中該二環中之該環B可經鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或含有至少一個選自N、S及O之雜原子的4至6員飽和單環取代。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中5至6員飽和或不飽和環中之該雜原子係N或O。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示苯、六氫吡啶、吡咯啶、環己烷、環己烯、四氫-2H-吡喃、3,4-二氫-2H-吡喃，或螺[2.5]辛烷； 其中該環B可經鹵素原子、C1-C6烷基、烷基羰基或氧雜環丁基取代；且 當該環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當該環B不為吡咯啶時，n為0。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽， 其中該環B表示未經取代之苯、六氫吡啶、吡咯啶、四氫-2H-吡喃或3,4-二氫-2H-吡喃；且 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O或S，且當環B不為吡咯啶時，n為0。
  9. 如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽， 其中Y表示含有至少一個選自由N及S組成之群之雜原子的8至10員不飽和二環，或6至10員芳香族烴環；且 其中該環可經鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員不飽和單環取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽， 其中Y表示苯、萘、苯并[b]噻吩、噻吩并[3,2-b]吡啶、異喹啉、吲哚或吲唑，其可經鹵素原子、羥基、胺基、C1-C6烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或噻吩基(thiophenyl)取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子，或經取代或未經取代之C2-C3炔基； Z表示氰基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基胺基羰基、烷基胺基烷基、C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分不飽和環； 其中Z中之該環可經鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3甲氧基烷基、經取代或未經取代之5至6員飽和環取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可經C1至C3烷基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基取代； 當L係氧原子時，m為0或1，且 當L係C2-C3炔基時，m為1且Z係二甲基胺基羰基或二甲基胺基甲基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子； m為0或1； Z表示C3-C6環烷基，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環，含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的8至10員部分飽和環； 其中Z中之該環可經鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3炔基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或經5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可進一步經鹵素原子取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽，其中 L表示氧原子； m係1； Z表示C3-C6環烷基，或含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的5至6員飽和環； 其中Z中之該環可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或經5至6員飽和環取代之C1-C6烷基取代，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子且可進一步經鹵素原子取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽，其中 Z表示： 環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉或1,2,3,4-四氫異喹啉，且其可經鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷基或C1-C3烷氧基取代； 烷基羰基烷基、羥基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基或經5至6員飽和環取代之C1-C6烷基，該5至6員飽和環含有至少一個選自由N及O組成之群之雜原子且其可進一步經鹵素原子取代。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中 Z表示環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉，或1,2,3,4-四氫異喹啉，其可經鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、甲氧基乙基、氰基甲基、嗎啉基甲基、或3-氟吡咯啶基甲基取代。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽，其中 該環A由式(3a)或(3b)表示：
    Figure 03_image149
    (3a)   或
    Figure 03_image151
    (3b)； 該環B表示苯、六氫吡啶或吡咯啶，其可經鹵素原子或C1-C6烷基取代； 當環B係吡咯啶時，n為1且X為O，且當該環B不為吡咯啶時，n為0； Y表示萘，其可經鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基取代； L表示氧原子； m係1； Z表示環丁烷、環丙烷、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪、異吲哚啉，或1,2,3,4-四氫異喹啉，其經鹵素原子、羥基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、異丙基、乙基羰基甲基、羥基乙基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、烷氧基烷基、氰基甲基、嗎啉基甲基或3-氟吡咯啶甲基取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物選自以下化合物之群： (1) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (2) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (3) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (4) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (5) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (6) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-甲基萘-2-醇， (7) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (8) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (9) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-碘萘-2-醇， (10) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (11) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)甲酮， (12) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (13) (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-碘萘-1-基)甲酮， (14) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (15) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (16) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (17) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((順式-2-(二甲基胺基)環丁基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (18) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇 (19) 4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-6-乙基-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇， (20)  4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (21)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (22)  1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-溴異喹啉-3-胺， (23)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (24)  1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (25)  4-((1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-碘萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)嗎啉， (26)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (27)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (28)  4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (29)  1-(1-(((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-溴萘-1-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)-N,N-二甲基甲胺， (30)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (31)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (32)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-溴萘-2-醇， (33)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇， (34)  (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (35)  (4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)(3-羥基-8-乙烯基萘-1-基)甲酮， (36)  1-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-8-乙炔基異喹啉-3-胺，及 (37)  4-(4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴萘-2-醇。
  18. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑。
  20. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
  21. 一種用於經口投與之抗腫瘤劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽用於製造醫藥組合物的用途。
  23. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽用於製造抗腫瘤劑的用途。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽用於製造用於經口投與之抗腫瘤劑的用途。
  25. 如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽，其用作醫藥製劑。
  26. 如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽，其用於預防及/或治療腫瘤之方法中。
  27. 如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽，其用於藉由經口投與來預防及/或治療腫瘤之方法中。
  28. 一種治療腫瘤之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽。
  29. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其鹽，其中該藥劑與治療有效量之一或多種其他抗腫瘤藥物組合投與有需要之個體。
  30. 如請求項29之抗腫瘤劑，其中該腫瘤係癌症。
  31. 如請求項30之抗腫瘤劑，其中該癌症係至少一種選自由以下組成之群：癌、鱗狀癌、腺癌、肉瘤、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
  32. 如請求項31之抗腫瘤劑，其中該鱗狀癌係子宮頸癌、眼瞼(tarsus)癌、結膜癌、***癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、喉癌或食道癌。
  33. 如請求項31之抗腫瘤劑，其中該腺癌係***癌、小腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳癌或卵巢癌。
  34. 如請求項30之抗腫瘤劑，其中該癌症係肺癌、胰臟癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌或子宮癌。
  35. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他抗腫瘤劑作為活性成分。
  36. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，其與一或多種其他抗腫瘤劑組合投與。
  37. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中；或一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於療法中的用途。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療腫瘤；或一種包含如請求項1至17中任一項化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物用於治療腫瘤的用途。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑，其用於治療腫瘤；或一種包含如請求項1至17中任一項化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑的醫藥組合物用於治療腫瘤的用途。
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