TW201031641A - N3 alkylated benzimidazole derivative as MEK inhibitors - Google Patents

N3 alkylated benzimidazole derivative as MEK inhibitors Download PDF

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Joseph P Lyssikatos
Allison L Marlow
Brian T Hurley
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Description

201031641 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於一系列之烷化（1H_苯并咪嗤基）-(4-取代 之苯基）-胺衍生物，其可用於治療哺乳類過度增生疾病如癌 症及發炎。本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳類尤其 人類過度增生疾病之方法及含此化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 細胞經由生長因子受體及蛋白質激酶發訊為細胞生長、 增生及分化之重要調節劑。正常細胞生長中，生長因子經 由受體活化作用（亦即PDGF或EGF等）而使MAP激酶路徑活 化。涉及正常及未控制細胞生長之最重要及最充分了解之 MAP激酶路徑之一為Ras/Raf激酶路徑。活化GTP-結合之 Ras導致Raf激酶活化及間接罐醯化作用。接著Raf在兩個絲 胺酸殘基（對MEK1為S21 8及S222及對MEK2為S222及S226) 上使MEK1及2磷醯化（Ahn等人，酵素學方法2001，332, 417-431)。活化之MEK接著僅使其唯一之已知受質、MAP 激酶及ERK1及2磷醯化。ERK藉MEK磷醯化對ERK1而言係 發生在Y204及T202及對ERK2而言係Y185及T183(Ahn等人， 酵素學方法2001, 332, 417-431)。磷醯化之ERK二聚化，接 著移位至核中，在該處累積（Khokhlatchev等人，細胞1998, 93, 605-615)。該核中，ERK與數種重要細胞功能有關，包 含（但不限於）核傳遞、訊號傳導、DNA修復、核小體裝配及 移位、及mRNA加工及轉移（Ahn等人，分子細胞2000, 6, 1343-1354)。總體而言，細胞以生長因子處理引起ERK1及2 147917.doc 201031641 可依據本發明方法以本發明化合物或該化合物之醫藥可 接党性鹽、前藥及水合物治療之病患包含，例如經診斷患 有下列之病患：牛皮癬、再阻塞、動脈硬化、BpH、肺癌 、骨癌、CMML·、胰癌、皮廣癌、頭頸癌' 皮膚或眼内黑 色瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌、胃癌、 結腸癌、乳癌、睪丸、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管之癌 瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、***癌瘤或女陰癌瘤）、霍 奇金（Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌（如甲 狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織之肉瘤、尿道癌 、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血癌、兒童之實心腫 瘤、淋巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎或泌尿癌（如腎細胞癌瘤 、腎盂癌瘤）、或中樞神經系統贅瘤（如主要之巴瘤、 脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤或腦垂體腺瘤）。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長之醫藥組 合物，其包括某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或 溶劑化物或前藥’組合某量之化學治療劑，其中化合物、 其鹽、溶劑化物或前藥以及化學治療劑之量一起可有效抑 制異常細胞生長。許多化學治療劑為本技藝目前已知者。 -具體例中’化學治療劑係選自有絲***抑制劑、烷化劑 、抗代謝劑、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞循環抑 制劑 '酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激 素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長或治療過 度增生之方法，該方法包括對哺乳類投予某量之本發明化 147917.doc -26- 201031641 合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合放射療 法’其中化合物、其鹽、溶劑化物或前藥組合放射療法可 有效抑制哺乳類異常細胞生長或治療過度增生障礙。給予 放射療法之技術為本技藝已知且該等技術可用於本文之組 合療法。此組合療法中之本發明化合物投藥可如本文所述 般投藥。 相信本發明化合物可賦予異常細胞對殺死及/或抑制該 細胞生長之目的所做之放射治療更敏感。據此，本發明又 有關一種使哺乳類異常細胞對放射治療敏化之方法，其包 括對该哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性 鹽或溶劑化物或前藥，其量為有效使異常細胞對放射治療 敏化之量。此方法中化合物、鹽或溶劑化物之量可依據本 文探究此化合物有效量之方式測定。 本發明又有關一種抑制哺乳類異常細胞生長之方法及醫 藥組合物，其包括某量之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物'其前藥或其同位素標記之衍生物，及某 量之一或多種選自抗血管形成劑、訊號傳導抑制劑及抗增 生劑之物質。 抗血管形成劑如MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9 (基質-金屬蛋白酶抑制劑、及c〇x_n (環氧酶η) 抑制劑可與本發明化合物及本文所述之醫藥組合物聯合使 用。可用之cox-π抑制劑實例包含celebrexTM (艾可希伯 (alecoxib))、瓦代可希伯（valdec〇xib)及羅費可希伯 (rofecoxib)。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑實例述於w〇 147917.doc •27· 201031641 96/33172 (1996年 10 月 24 日公告）、WO 96/27583 (1996年 3 月 7日公告）、歐洲專利申請號97304971.1 (1997年7月8日公告） 、歐洲專利申請號99308617.2 (1999年10月29曰公告）、WO 98/07697 (1998年 2月 26 日公告）、WO 98/03516 (1998年 1 月 29 日公告）、WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 日公告）、WO 98/34915 (1998年 8月 13 日公告）、WO 98/33768 (1998年 8月 6 日公告）、WO 98/30566 (1998年7月16日公告）、歐洲專利公 告號606,046 (1994年7月13日公告）、歐洲專利公告號 93 1，788 (1999年 7 月 28 日公告）、WO 90/05719 (1990年 5 月 31 ⑩ 日公告）、WO 99/52910 (1999年 10月 21 日公告）、WO 99/52889 (1999年10月21曰公告）、WO 99/29667 (1999年6月17曰公告） 、PCT國際申請號PCT/IB98/01113 (1998年7月21日）、歐洲 專利申請號99302232.1 (1999年3月25曰公告）、英國專利公 告號9912961.1 (1999年6月3曰申請）、美國臨時專利申請號 60/148,464 (1999年 8月 12 日申請）、美國專利 5,863,949 (1999 年1月26日發證）、美國專利5,861，510 (1999年1月19曰發證） 、及歐洲專利公告號780,3 86 (1997年6月25日公告），其均併 ® 於本文供參考。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑為對抑制 MMP-1具低活性或無活性者。更好，為相對於其他基質金 屬蛋白質（亦即 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6 、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-1 卜 MMP-12及 MMP-13) 可選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。 可用於本發明之有些MMP抑制劑特定實例為AG-3340、 R032-3555及RS13-0830。 147917.doc -28 - 201031641 “異常細胞生長，，及“過度增生障礙，，在本說明書中交替使 用。 本文所用之“異常細胞生長，，除非另有說明，否則代表與 正常調節機制無關之細胞生長（如喪失接觸抑制作用此包 3例如下列之異常生長：藉表現突變酪胺酸激酶或藉受 體酪胺酸激酶過度表面所增生之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中 發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生之良性及惡性細 胞，（3)藉受體酪胺酸激酶增生之任何腫瘤；（4)因異常絲胺 酸/蘇胺酸（threonine)激酶活化作用而增生之任何腫瘤；及 (5)其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之其他增生 疾病之良性及惡性細胞。 本文所用之“治療，，除非另有說明，否則意指逆轉、舒緩 抑制預防该名柯所應用之障礙或病況或此障礙或病況 之一或多個病徵之發展。本文所用之“治療，，除非另有說明 ’否則代表上述剛定義之“治療，，之作用。 本發明所包含之本發明代表性化合物包含（但不限於）實 例之化合物及其醫藥可接受性酸或鹼加成鹽或其前藥。 下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 本發明化合物製備之說明示於反應圖卜5。 147917.doc -29- 201031641 反應圖1
147917.doc -30- 201031641 反應圖1 a
147917.doc -31 - 201031641 反應圖2
147917.doc -32- 201031641 反應圖3
147917.doc 33- 201031641 反應圖4
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147917.doc -34- 201031641 反應圖5
發明有些化合物之一般合成方法提供於Μ公 ° 申0月旒 WO 00/42022 (2000年 7月 20 日 申請案併於本文供參考。 。)。則述專利 下列實例欲說明本發明蚊具體例且不用以限制說明書 或申请專利範圍之範圍。
本發明化合物製備之說明示於反應圖1_5。 反應圖1說明本發明化合物之合成。步驟丨中，使用標準 條件較好以發煙硝酸於Η4〇4中使酸硝化。步驟2中，=胺 藉由在室溫於水中以ΝΗ4〇Η置㈣接著小心以濃無機酸酸 化至pH幾近〇而製備。步驟3中，藉標準方法包含（但不限於） Fisher酯化反應（Me〇H、％8〇4)及在適當有機溶劑如 PhMe/MeOH或丁 HF/MeOH中與TMSCHN2反應而製備酯。牛 驟4中，使該酯與過量之適當苯胺在無溶劑或在有機溶劑如 二甲苯中加熱（60至200°C )而製備二苯胺基衍生物。例如 147917.doc •35· 201031641 當RkMe及R2=H時，較佳之方法為使該酯與10當量苯胺在 二曱苯中回流攪拌直至完全反應。步驟5中，硝基芳烯藉標 準還原條件，包含（但不限於）H2及Pd/C或Pd(OH)2/C或阮尼 鎳於有機溶劑如EtOH或THF中、Fe於AcOH中、Zn於AcOH 中或Zn、NH4Cl(aq)在MeOH中使二胺還原而製備。步驟6中 ，二胺藉與甲酸在無溶劑或曱脒乙酸酯存在下在適當溶劑 如EtOH中加熱環化。或者，當R1或R2不等於鹵基時，該硝 基芳烯可於步驟7中藉於甲酸中以Pd(OH)2/C或其他鈀源如 Pd/C加熱而直接轉化成苯并咪唑。步驟8中，鹵化物可藉標 準方法包含（但不限於）NBS或NCS及pTsOH在有機輔溶劑 如THF及MeOH中而併入。步驟9中，苯并咪唑烷化獲得N1及 N3產物之幾乎等量混合物，其藉標準技術包含（但不限於） 層析及分散而分離。烧化係使用烧化劑如烧基_及驗如 NaH或K2C03在適宜有機溶劑如DMF或THF中在0至80°C之 溫度範圍完成。R7可藉本技藝已知各種合成方法（如後述） 進一步改質。步驟1 〇中，酯藉標準皂化方法水解。酸接著 於步驟11中藉標準偶合程序（包含但不限於EDCI、HOBt或 PyBOP)及適當羥基胺於適當有機溶劑如DMF、THF或二氯 曱烧中而轉化成所需經Μ酸。 反應圖2說明其中R8取代基與硝基酯進行偶合程序之前 係在苯胺上。反應描述實際上類似反應圖1但不需併入R8 ，因為其在開始前已存在於苯胺中。 反應圖3中，說明Ν3烷基胺基苯并咪唑衍生物之製備。步 驟1中，Ν3烷化之苯并咪唑羥基肟酸酯之末端烯係使用適當 147917.doc -36- 201031641 氧化劑如Os〇4於適當溶劑如ΚΜη〇4或I2、AgOAc、AcOH、 水中二羥基化。二醇接著於步驟2中藉NaI04或Pb(OAc)4於 適當雙相混合物中進一步氧化獲得醛。或者（步驟3)，烯可 藉標準方法包含（但不限於）臭氧/Me2S、NaI04/0s04或 ΚΜη04直接轉化成醛。步驟4中，使用標準方法如Na(CN)BH3 、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3含或不含 AcOH於適當溶劑 如二氣甲烷、乙腈或THF中還原性胺化而製備胺。較佳之 還原性胺化條件為以胺、Me4NBH(OAc)3及乙酸於MeCN中 ❿ 在室溫處理該醛。 反應圖4說明製備其中W為雜環之本發明化合物。步驟1 中，甲基酯藉於適當溶劑如EtOH中在50至100°C之溫度與聯 胺攪拌而轉化成醯肼。接著藉適當試劑環化製備所需雜環 衍生物。就号二唑2 1而言，以原曱酸酯如原甲酸三乙酯及酸 觸媒如pTsOH在適當有機溶劑如EtOH中在升溫（50-100°C ) 下處理該醯肼。就羥基呤二唑22而言，以碳醯氯或碳醯氯 均等物如三碳醯氯或羰基二咪唑於適當有機溶劑如甲苯中 ® ，在50至120°C之溫度範圍使該醯肼環化。該氫硫基噚二唑 23可藉與二硫化碳及鹼如KOH於適當有機溶劑如EtOH中在 升溫（5〇-100°C )下反應而製備。該胺基噚二唑24可藉與 BrCN及鹼如NaHC03在適當雙相溶劑系統如二噚烷及水在 室溫反應而製備。最後，經取代之胺基号二唑25之製備可 藉由先使該醯肼與適當異硫代氰酸酯在適當有機溶劑如 DMF或THF中在25至100°C之溫度範圍反應。該中間物可單 離出或以EDCI或其他碳二醯亞胺於適當有機溶劑如THF或 147917.doc -37- 201031641 DMF中在室溫至80°C之溫度範圍處理而直接環化。 反應圖5中，說明酮基苯并咪唑衍生物之製備。步驟1中 ，甲基酯藉標準還原方法，較好以LAH在THF中於0°C或以 NaBH4於EtOH:THF中在室温反應而轉化成苄基醇。步驟2 中氧化成醛可使用Μη02在丙酮：THF中於50°C進行。步驟3 中，可於含該醛之THF中添加有機金屬試劑如有機鋰試劑 及格林納試劑在低溫下（如-78°C)獲得經取代之芊基醇。該 酮基衍生物可於步驟4中在標準條件如史旺（Swern)或狄斯-馬丁（Dess-Martin)氧化反應使爷基醇氧化而製備。 參 本發明化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構物可基 於其物理化學差異藉本技藝已知方法例如層析或分段結晶 而分離成個別非對映異構物。對映異構物之分離係藉由與 適當光學活性化合物（如醇）反應而使對映異構物混合物轉 化（如水解）成非對映異構物混合物，使非對映異構物分離並 使個別非對映異構物轉化成對應之純對映異構物。所有此 異構物（包含非對映異構混合物及純對映異構物）視為本發 明之-部分。 . 本發明化合物之活性可藉下列程序測定。N-終端之6 His-封端之構成活性MEK1 (2-393)於大腸桿菌中表現及蛋白質 藉習知方法（Ahn等人，科學1994, 265, 966-970)純化。MEK1 活性藉測量γ-33Ρ-磷酸鹽自γ-33Ρ-ΑΤΡ併入N-終端之His封端 之ERK2 (於大腸桿菌中表現）而評估，及藉習知方法在 MEK1存在下純化。該分析係在96-洞聚丙烯盤中進行。培 育混合物（100微升）包括 25 mM Hepes，pH 7·4、10 mM MgCl2 147917.doc •38- 201031641 、5 mM β-甘油基磷酸酯、100 μΜ Na-原釩酸鹽、5 mM DTT 、5 nM MEK1及1 μΜ ERK2。抑制劑懸浮於DMSO中，及所 有反應（包含對照組）係在終濃度1% DMSO中進行。反應藉 添加10 μΜ ATP (含0.5 pCi γ-33Ρ-ΑΤΡ/洞）而起始並在周圍溫 度培育45分鐘。添加等體積之25% TCA以終止反應並使蛋 白質沉澱。沉澱之蛋白質收集於玻璃纖維Β過濾板上，並使 用Tomtec MACH III收取機洗除過量之標記ΑΤΡ。使盤空氣 乾燥後添加30微升/洞之Packard Microscint 20，且盤使用 Packard TopCount計數。此分析中，本發明化合物展現之IC50 小於50微莫耳當量。 下列化合物例舉此活性之化合物。
147917.doc -39· 201031641 本發明化合物（後文稱“活性化合物”）之投藥可藉可使化 合物遞送至作用位置之任何方法進行。該等方法包含口服 路徑、經十二指腸（Intraduodenal)路徑、非經腸道注射（包含 靜脈内、皮下、肌肉内、脈管内（intravascular)或灌注）、局 部及直腸投藥。 活性化合物投藥量將隨欲治療之個體'障礙或病況之嚴 重性、投藥路徑、化合物配置及處方醫師之判斷而異。然 而，有效劑量在約0.001至約1〇〇毫克/公斤體重/天，較好約 1至約35毫克/公斤/體重，以單一或分次劑量。對公斤人 類而言，該量約0.05至7克/天，較好約〇 〇5至約之二克/天。 有些例中，低於前述下限之劑量可能更適宜，而其他例中 ，亦可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，但此較大 劑量先分成數個小劑量供整天投藥。 該活性化合物可以單獨治療施用或可包含一或多種抗腫 瘤物質，例如選自下列之物質，如有絲***抑制劑如文伯 斯汀（vinblastine);烷化劑例如順氯氨鉑（cis_pUtin)、碳氣 氨鉑（Carb〇platin)及環磷醯胺；抗代謝劑例如5_氟尿嘧啶、 胞嘧啶、阿糖胞贰及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請 號239362之較佳抗代謝劑如N_(5_[N_(3,4_二氫_2_曱基_4_氧 代奎萼，林_6基甲基）·Ν_甲基胺基]2_遠吩甲酿基）心穀胺酸 •，生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；居間抗生素如阿黴 素（addamycin)及博來黴素（ble〇mycin);酵素例如干擾素； 及抗激素例如抗雌性素如諾瓦代（N〇ivadexTM)(泰莫辛 (tamoxifen))或例如抗雄性素如卡索代（Cas〇dexTM)(4,_氰基 147917.doc •40· 201031641
-3-(4_氟本基續醯基勒I &基-2-甲基_3，_(三氟甲基）丙醯替 笨胺）。此組合治療可葬 、 9時、依序或分別投予治療之個別 成分而達成。 該醫藥組合物可為例如 適於口服投藥之劑型如錠劑、膠 囊、丸劑、粉劑、持續釋中 釋出凋配物、溶液、懸浮液，供非 經腸道注射如殺菌溶液、a ^ 懸子液或乳液，供局部投藥如軟 膏或乳霜，或供直腸投藥心 樂如检劑。該醫藥組合物可呈適於 ❿ 以精喊劑量單次投藥之單位劑型。該醫藥組合物將包含習 去醫藥載d或賦型劑及作為活性成分之本發明化合物。此 外’其可包含其他醫藥或醫藥劑、载劑、佐劑等。 例舉之非經腸道投藥形式包含活性化合物於殺菌水溶液 中之溶液或懸洋液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液。此劑 型若需要可適當地經緩衝。 適宜醫藥載體包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑。該醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏 合劑、賦型劑等。因此，對口服投藥而言，含各種賦型劑 如檸檬酸之錠劑可與各種崩解劑如澱粉'褐藻酸及某種錯 合矽酸鹽及與黏合劑如蔗糖、明膠及***膠一起使用。 此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常可用 於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可利用於軟及硬填 充之明膠膠囊。因此，較佳物質包含乳糖或牛奶糖及高分 子量聚乙二醇。當口服投藥需要水性懸浮液或甘草劑時， 其内之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑$染 料組合’若需要，使用乳化劑或懸浮劑與稀釋劑如水、乙 1479l7.doc -41 · 201031641 醇、丙二醇、甘油或其組合。 製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法為已 知或為熟知本技藝熟知者。例如參見雷鳴頓氏醫藥科學 Mack 出版公司，Ester，Pa.，第 15版（1975)。 下列實例及製備例進一步說明本發明並舉例本發明化合 物及製備此化合物之方法。需了解本發明範圍不以任何方 式限制在下列實例及製備例之範圍内，下列實例中，具單 一對掌性中心之分子展現對映異構物，除非另有說明。具 有兩個或多個對掌性中心之該等分子展現非對映異構物之 _ 消旋混合物，除非另有說明。單一對映異構物/非對映異構 物可藉本技藝悉知方法獲得。 此申請案中所有文件及參考文獻之揭示（包含專利）均併 於本文供參考。 其不用以限制本文所述 本發明藉下列實例進一步說明 之特定程序之範圍或精神。 自商業獲得之
起始物及各種中間物可自商業來源獲得、 有機化合物製備、或使用悉知合成方法製備 製備本發明中間物之方法代表實例如下： 實例 實例1
147917.doc -42· 201031641 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3H-苯并咪唑-5_羧酸環丙基曱 氧基醯胺（11a) 步驟A : 2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸2 3升三頸圓底瓶中饋入125毫升H2S04。加入發煙硝酸（8.4 毫升，199毫莫耳）及混合物溫和攪拌。以9〇分鐘以每5克部 分添加三氟苯甲酸i (25克，142毫莫耳暗棕黃色溶液攪 拌60分鐘，該時反應完全。反應混合物倒入丨升冰：水混合 物中及以***（3 X 600毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮獲得黃色固體。該固體懸浮於己烷中及 攪拌30分鐘後，過濾獲得29克（92%)灰黃色固體之乾淨所需 產物：積測到 MS APCI(-) m/z 220 (M-1) » 步驟B : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸3 風氧化錢溶液（約30%於水中）(35毫升，271毫莫耳）在〇°C 攪拌下添加至2,3,4-三氟-5-硝基-笨曱酸2 (15克，67.8毫莫 耳）之30毫升水溶液中。氫氧化銨添加完全後，反應混合物 攪拌下溫至室溫。2.5小時後，反應混合物冷卻至〇它及小心 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近〇。反應混合物以水（3〇 毫升）稀釋及以***（3 X 50毫升）萃取。合併之有機萃取液乾 燥（MgSOO及減壓濃縮獲得14克（95%)純所需產物：偵測到 MS APCI (-) m/z 217 (M-1)。 ， 步驟C : 4-胺基-2,3-二氟_5-硝基-苯曱酸曱酯4 TMS疊氮曱烷於己烷22M溶液（6 88毫升，13 75毫莫耳） 在氮氣及0°C下，添加至4_胺基_2,3_二氟_5_硝基-苯甲酸3 (2.00克，9.17毫莫耳）之25毫升4:17111?:]^〇]^懸浮液中。添 I47917.doc -43- 201031641 加完成後，反應混合物溫至室溫。0.5小時後，藉小心添加 乙酸破壞過量之TMS疊氮甲烷。反應接著減壓濃縮及真空 乾燥獲得1.95克（92%)純所需產物：偵測到MS APCI (-) m/z 231 (M-1)。 步驟D : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-曱苯胺基-苯曱酸甲酯5a 4-胺基-2,3-二氣-5-石肖基-苯曱酸曱g旨4 (12.0克，51.7毫莫 耳）懸浮於二曱苯（60毫升）及添加鄰-曱苯胺（55.2毫升，517 毫莫耳）。反應混合物於氮氣中加熱回流攪拌^ 36小時後， 反應混合物冷卻至室温，以***稀釋及以1 〇% HC1水溶液洗 滌。水性洗液以***萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮。 殘留物溶於二氯曱烷及經矽膠於瓷漏斗上過濾，以二氣甲 烷洗滌。回收三次區份。第一區份（2升）藉HPLC偵測幾近乾 淨。第二（1升）及第三（1升）區份僅部分純。該第一區份減壓 濃縮及以***分散獲得11,2克（68%)淡黃色固體之乾淨所需 產物：偵測到 MS APCI (-) m/z 318 (M-1)。 步驟E : 7-氟-6-鄰-曱苯胺基-1 Η-苯并味》坐-5-竣酸曱酯7a 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸甲酯5a(1.57克 ，4.92毫莫耳）、甲酸（25毫升，26.5毫莫耳）及20% Pd(OH)2/C (1.57克’2.95毫莫耳）之25毫升EtOH攪拌加熱至95。C。16小 時後，反應混合物冷卻至室溫及添加0.5克20% Pd(OH)2/C 及10毫升甲酸。反應混合物攪拌下加熱至95。(：。16小時後 ’反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過濾及以Et〇H清洗。 濾液減壓濃縮直至所需產物沉澱。過濾收集所需產物。濾 液再度濃縮直至更多所需產物沉澱。過濾收集產物。重複 147917.doc -44· 201031641
EtOH濃縮’過濾產物數次。回收丨〇9克（74%)純所需產物： 偵測到 MS APCI (+) m/z 300(M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 298 (M-l)。 步驟F: 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基兴丨仏苯并咪唑_5_羧酸甲 酯8a 7-氟-6-鄰-甲苯胺基·ιη-苯并咪唑_5_羧酸甲酯7a(2.00克 ，6.68毫莫耳）懸浮於1:1 THF:MeOH混合物（60毫升）中及在 氮氣中冷卻至-78°C。添加NBS (1.20克，6.75毫莫耳）之1:1 THF:MeOH (5 毫升）溶液接著添加 Ts〇h.h2〇 (1.9 克，10.0 毫莫耳）之MeOH (5毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至 〇°C接著1小時後溫至室溫。16小時後，添加更多NBS (0.12 克，0.67毫莫耳）及反應混合物攪拌3小時。反應混合物藉添 加10% Na2S204溶液終止反應。30分鐘後，反應混合物以水 及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之 有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。回收之固體以二氣甲 烷分散獲得2.00克（79%)純所需產物：偵測到MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+l Br圖形）。 步驟G : 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1Η·苯并咪唑-5-羧酸 10a 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a (63毫克，0.167毫莫耳）懸浮於MeOH (1.5毫升）及添加20% NaOH(400微升）。16小時後，反應混合物冷卻至0°C及滴加 1 N HC1溶液直至pH為2至3。反應混合物以乙酸乙酯及水稀 釋並分離層。有機層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃 147917.doc -45- 201031641 縮獲得58毫克（95%)所需產物：偵測到MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+l Br圖形）；偵測到 MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-l Br 圖形）e 步驟H : 7 -氣-6-(4->臭-2-甲基-苯胺基）-1 H-苯并D米°坐-5-叛酸 環丙基曱氧基醯胺11a 7 -氣-6-(4 ->臭-2 -甲基-本胺基）-1Η -笨弁11米0坐-5-叛酸l〇a (48 毫克，0.132毫莫耳）溶於1:1 THF:二氯甲烷（1毫升）及添加 Hunig’s驗（0.23微升，1.32毫莫耳）接著添加PyBOP (82毫克 ，0.158毫莫耳）。數分鐘後，添加環丙基甲基羥基胺氫氯酸 鹽（20毫克，0.158毫莫耳）(WO 0042022)。反應完全後，混 合物分配於二氯曱烧及飽和NaHC〇3溶液間。分離層及有機 層以飽和NaHC〇3及食鹽水洗條。有機層乾燥（Na2S04)及減 壓濃縮。藉FCC純化（以20:1二氣甲烷：MeOH溶離）後，獲得 25毫克（45%)純所需產物；偵測到MS AESI (-) m/z 433, 431 (M-l Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.43 (d, 1H)，7.07 (dd，1H)，6.36 (m，1H)，3.70 (d， 2H)，2.38 (s，3H), 0.86 (m, 1H)，0.41 (m，2H)，0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz，CDC13) -134.05 (s)。 實例2
7-氟-6-苯胺基-3H-笨并咪唾-5-缓酸曱酯（27a) 步驟A : 4-胺基-3_氟-5-硝’基-2-苯胺基-苯曱酸曱酯26 a 147917.doc -46 - 201031641 4-胺基-2,3-二氟-5-確基_苯子酸甲酿4 (23·48克，1〇11毫 $耳）（實例！步驟C之產物）懸浮於二甲苯（125毫升）及添加 笨胺（92毫升，ι〇11毫莫耳）。反應混合物在它及中攪 拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及溶液中沉澱出固體。 過遽收集固體及以二甲苯洗滌接著以乙喊洗〉條。回收22 22 •克（72.78毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。濾液減壓濃 縮，再溶於二氯f烷及通過矽膠柱以二氣曱烷溶離。所需 /谷離f/j減壓濃縮獲得棕色固體，其以***分散獲得5·47克 ❹ （17.91毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。合併之產物產 量為27.69克（90%)。偵測到1^人？〇1(-)111/2 304 (1^-1)。 步驟Β : 7-氟-6-苯胺基-3Η-苯并咪唾-5-羧酸甲酯27a 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯曱酸曱酯26a (16.70克， 54.71毫莫耳）、甲酸（250毫升’ 6.63毫莫耳）及20% Pd(OH)2/C (9_00克’ 16.91毫莫耳）之乙醇（250毫升）在40。(：及沁中攪拌2 小時接著在9 5 C授拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及經 矽藻土過濾以乙酸乙酯清洗。濾液減壓濃縮獲得黃色固體 • 。固體以***分散獲得13.47克（86%)褐色固體之所需產物。 偵測到 MS APCI (+) m/z 286 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 284 (M-1)。 實例3
6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并°米°坐-5-缓酸甲醋（8b) 147917.doc • 47- 201031641 步驟A : 6·(4-溴-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_羧酸曱酯28a 7-乱-6-苯胺基-3H-苯并味β坐-5-竣酸曱醋27a (4.99克， 17.51毫莫耳）溶於n，N-二甲基甲醯胺（275毫升）。添加固體 之N-溴丁二醯亞胺（3·15克，17·70毫莫耳）及反應混合物在室 溫及Ν2中攪拌。30分鐘後，反應混合物藉添加飽和連二亞 硫酸鈉水溶液終止反應。反應混合物接著倒入分離漏斗中 ，以水及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。 合併之有機萃取液以水洗滌3次，以食鹽水洗滌1次及接著 乾燥（NaJO4)及減壓濃縮獲得6.38克（ΐ〇〇β/。）褐色固體之純 所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+l Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯8b 6-(4-溴-苯胺基）_7_氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯28a(6.38 克’ 17.51毫莫耳）溶於n，N-二甲基甲醯胺（275毫升）。添加 固體之N-氣丁二醯亞胺（2.36克，17.70毫莫耳）及反應混合物 在室溫及&中攪拌直至反應完全（5-6天）。反應混合物藉添 加飽和連二亞硫酸氫鈉水溶液而終止反應，獲得懸浮液。 過壚收集所得固體，以水及***洗滌及減壓乾燥獲得6.〇7 克（87。/。）灰褐色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+Br圖形）。 實例4
1479l7.doc -48- 201031641 6- (2,4-二氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_羧酸曱酯（8c) 7- 氟-6-笨胺基-3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯27a (1.00克，3.51 毫莫耳）懸浮於1:1四氫呋喃/甲酵（20毫升）中及在N2中冷卻 至-78C。添加TsOH.H2O(3.00克，1〇.5〇毫莫耳）接著添加义 氣丁二醯亞胺（0.95克，7.08毫莫耳）。10分鐘後，反應混合 物溫至0 C獲得溶液，接著30分鐘後，溫至室溫。攪拌16小 時後，反應完全。反應混合物藉添加飽和連二亞硫酸鈉水 溶液終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。水層以乙 酸乙醋萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌，乾燥 (NajO4)及減壓濃縮。所得固體殘留物以二氣甲烧分散獲得 白色固體，過濾收集獲得1.05克（85%)純所需產物。偵測到 MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+C1圖形）。 實例5
6-(4->臭-2-氣-苯胺基）-7-氣-3H-苯并°米峻-5-叛酸甲酯（8d) 步驟A : 4-胺基-3-氟-2-(2-氟-苯胺基）·5-硝基-苯甲酸曱酯5b 4-月女基-2,3-二氫-5-石肖基-苯曱酸甲酯4 (1.5〇克，6.46毫莫 耳）懸浮於二曱苯（7·5毫升）中及添加2_氟苯基胺（6 24毫升 ’ 64.6毫莫耳）。反應混合物在14〇°c及n2中攪拌。授拌6天 後’反應完全。反應混合物冷卻至室溫及以二氣甲院稀釋 及經《夕膠柱過濾以二氯曱烷（1升）溶離獲得橘色濾液。濾液 淡縮至乾’接著以***分散獲得淡棕色固體。重複分散。 M7917.doc -49· 201031641 收集黃色固體獲得1.08克（52%)純所需產物。偵測到MS APCI ㈠ m/z 322 (M-1)。 步驟B : 6·(4·溴-2-氟-苯胺基笨并咪唑-5-緩酸曱 醋8d 4-胺基-3-氟-2-(2-氟-苯胺基）-5-硝基-苯曱酸甲酯5b藉前 述之還原/環化及溴化程序轉化成所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 實例6
6-(4-氣-2-曱基-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（8e) 7-氟-6-鄰-甲笨胺基-3H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯7a藉前述 溴化之程序轉化’但使用N-氯丁二醯亞胺替代N-溴丁二醯 亞胺’獲得所需產物。偵測到MS ESI (+) 334, 336 (M+ ，Cl圖形）。 實例7
7 -氟- 6-(2 -甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）-7 -氟-3 H-苯并_ °坐 -5-羧酸曱酯（8f) 步驟A : 4-胺基-3-氟2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）-5-硝 基苯曱酸甲酯12a 147917.doc -50- 201031641 4-胺基-2,3-二氣-5-石肖基-苯甲酸曱醋4 (0.50克，2.15毫莫 耳）懸浮於二甲苯（3毫升）及添加2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺 (1.00克，5.23毫莫耳）。反應混合物在14〇°(：及1^2中攪拌。授 拌7天後’反應為起始物及產物之混合物。反應混合物冷卻 至室溫。反應混合物倒入分離漏斗中及添加***及丨〇% HC1 水溶液及分離層。水相以***萃取3次。合併之乙喊層乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮。殘留物再溶於二氣甲烷及通過矽膠柱 以一氣甲烧溶離。渡液減塵濃縮獲得淡黃色固體。固體以 ***洗滌及濾液減壓濃縮及殘留物藉FCC (以100%二氯甲 烷溶離）純化，獲得0.39克（45%)黃色固體之所需產物。偵測 到 MS APCI ㈠ m/z 402 (M-1)。 步驟B : 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）_7_氟_311_苯 并咪唑-5-羧酸甲酯8f 4-胺基-3-氟2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）_5 •硝基苯甲 酸曱酯12a藉前述之還原/環化程序轉化獲得所需產物。偵測 到 MS APCI (+) m/z 3 84 (M+1);偵測到]viS APCI ㈠ m/z 382 (M-1)。 實例8 羥基胺之製備 用以合成本發明化合物之羥基胺製備如下。 (i) 0-(2-曱氧基_乙基）_羥基胺 步驟A : 2-(2_曱氧基_乙氧基）_異啕哚_丨，3_二酮 DEAD (1〇毫升，63毫莫耳）添加至2_曱氧基乙醇毫升 63耄莫耳）Ppil3(17克，63耄莫耳）及N-羥基献醯亞胺（1〇 147917.doc -51- 201031641 克，62毫莫耳）之THF (17〇毫升）之混合物中。所得橘色溶液 在至皿授拌16小時。反應混合物真空濃縮，及過濾固體及 以CHCI3洗滌。濾液再度濃縮及過濾固體及以chci3洗蘇。 重複此製程直至不形成沉澱。最終黃色固體自Et〇H中再結 晶獲得所需產物（7.7克，55%)。 步驟B : 0-(2-甲氧基-乙基）_羥基胺 於2-(2-甲氧基-乙氧基）_異嘀哚_i，3_二酮（7 7克，35毫莫耳） 之CH2C12(30毫升）溶液中在室溫添加甲基聯胺（2 〇毫升，36 毫莫耳）。所得溶液在室温攪拌16小時。濾除白色固體。溶 ⑩ 劑小心減壓蒸除，接著濃縮物真空蒸餾（2〇拢耳，57_58°C ) 獲得所需產物（2.2克，68%)。 (Π)使用適當醇如上述製備下列羥基胺。異啕哚_丨,3_二酮 中間物藉快速層析純化。 〜/-〇/NH2 〇-(2-異丁氧基-乙基羥基胺，直接使用未純 化。 α ⑩ 0〇/ΝΗ2〇-(2-峨咯啶-丨—基―乙基）_羥基胺，直接使用未 -味咬-1-基-乙基）-經基胺，藉Kugelrohr 蒸餾（隔室溫度140°C ’ 1拢耳）純化。 /s、^〇，NH2 0-(2-曱基硫基-乙基）_羥基胺，藉真空蒸餾 (76-78°C，20托耳）純化。 147917.doc -52- 201031641 %/>^〇/^2〇_(2_苯基硫基-乙基）_羥基胺，直接使用未純 化。 、s^^aNH2〇-(3-甲基硫基-乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。 (iii)自適當異叫1嗓-1,3-二酮使用oxone藉氧化作用（四面 體通訊1981, 22, 1287)接著如上述去保護製備下列羥基胺。
0(2-曱烷磺醯基-乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。
Ph/S\^〇/NH2 0-(2-苯磺醯基-乙基）-羥基胺，藉快速層析 (l%MeOH 之 CH2C12)純化。 〇/χο 〇-(3-甲烷磺醯基-乙基）-羥基胺，直接使用未 純化。
Ph、s^^〇，NH2 〇_(3_ 苯基硫基_ 丙基羥基胺自 PhSCH2CH2cH2Br 及N-羥基酞醯亞胺藉專利程序WO 0018790製備，接著藉上 述程序去保護且直接使用未純化。 (iv) 6yb 0-(3-苯磺醯基-丙基）-羥基胺係自上 述異4哚-1,3-二酮經oxone使其氧化接著如上述去保護而 製備，且藉快速層析（100%CH2C12至2%MeOH之CH2C12)純 147917.doc -53- 201031641 化。 (V) 0-(2-嗎啉_4·基-乙基）_羥基胺二氫氣酸鹽 步驟A : 0-(2-溴-乙基）_羥基胺氫溴酸鹽 如WO 0018790所述般自1>2_二溴乙烷及N_羥基酞醯亞胺 製備2-(2-溴-乙氧基）_異4丨哚_丨，3_二酮接著進行有機化學期 刊1963, 28, 1604之程序，獲得所需產物。 步驟B : (2-溴-乙氧基）-胺基甲酸第三丁醋 於0-(2->臭-乙基）-經基胺氫漠酸鹽（1〇〇毫克，0.45毫莫耳） 及二碳酸二-第三丁酯（110毫克，〇·49毫莫耳）之CH2C12(1毫 參 升）溶液中在室溫下添加EtsN (0.08毫升，0.56毫莫耳）。所 得懸浮液在室溫攪拌16小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以 IN HC1水溶液及食鹽水洗滌’以MgS04乾燥，過濾，濃縮 及藉快速層析（100% CF^Cl2)純化，獲得所需產物（81毫克， 75%) ° 步驟C : (2-嗎啉-4-基-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯 於（2-溴-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯（252毫克，1.05毫莫 耳）之DMF (2毫升）溶液中在室溫添加嗎啉（0.14毫升，1.6毫 ® 莫耳）。反應混合物在50°C攪拌7小時。反應混合物以EtOAc 稀釋及以水洗滌。有機層以MgS04乾燥，過濾，濃縮及藉 快速層析（2%MeOH之CH2C12)純化，獲得所需產物（118毫克 ，46%):偵測到 MS APCI (+) m/z 247。 步驟D: 〇-(2-嗎啉-4-基-乙基）-羥基胺二氫氣酸鹽 於（2-嗎啉-4-基-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯（118毫克， 0.48毫莫耳）之MeOH (1毫升）溶液中在室溫添加4M HC1之 147917.doc -54· 201031641 二噚烷溶液（2.4毫升，9.60毫莫耳）。所得溶液在室溫攪拌i6 小時。添加HC1 (2.4毫升）後，攪拌4小時，反應混合物真空 濃縮獲得黃色固體（82毫克，78%)。 (vi)藉雜環化學期刊2〇〇〇, 37, 827·83〇所述程序自適當烧 基鹵化物及Ν-幾基g太酿亞胺製備下列經基胺之異叫卜朵_ ^ 3 二酮中間物。該異⑼哚4,3-二酮藉上述程序去保護：〇_ 丁 -3-烯基-羥基胺；四氫呋喃_2_基甲基）_羥基胺；〇_(3_曱 氧基-丙基）-羥基胺；及〇_(3_苄氧基_丙基）_羥基胺。 • (vii)如WO 0206213所述製備下列羥基胺：〇_(2_乙烯基_ 乙基）-羥基胺；2·胺基氧基-2-甲基-丙-1-醇；1_胺基氧基_2_ 甲基-丙-2-醇；3-胺基氧基-丙-1-醇；及（2-胺基氧基）-甲基_ 胺基甲酸第三丁酯。
6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5·羧酸環丙基曱氧 基醯胺（lib) 步驟A : 4-胺基-2-(2-氯-苯胺基）-3-氟-5-硝基-苯甲酸曱酯5b 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯曱酸甲酯4 (2.00克，8.62毫莫 耳）懸浮於二甲苯（15毫升）及添加2-氣苯胺（9.06毫升，86.15 毫莫耳）。反應混合物在氮氣中加熱置140°C。6天後’反應 混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯稀釋。反應混合物以水 147917.doc -55· 201031641 ' 10% HC1溶液及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS〇4)及減壓 激縮。粗產物以***分散兩次，獲得〇 35克（12%)棕色固體 之純所需產物。 步驟B : 4,5_二胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-氟-苯曱酸甲酯6a 4-胺基-2-(2-氣-苯胺基）_3_氟·5_硝基_苯甲酸甲酯5b (0.30 克’ 0.88毫莫耳）懸浮於ac〇h (5毫升）中及添加辞粉（0.29克 ’ 4.42毫莫耳）。丨5分鐘後，反應完全。反應混合物以乙酸 乙醋稀釋及經矽藻土過濾。濾液以水、飽和NaHC03、10% K：2C〇3及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮，獲 得0.13克（48%)白棕色泡沫之純所需產物。 步驟C : 6-(2-氣-苯胺基）_7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7b 4,5-二胺基-2-(2-氯-苯胺基）-3-氟-苯甲酸曱酯6a (0.125克 ’ 0.404毫莫耳）懸浮於Et0H (2毫升）及添加甲脒乙酸鹽（63 毫克’ 0.605毫莫耳）。反應混合物加熱至回流。1 6小時後， 反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀釋。有機層以水、 飽和NaHC〇3、10% K2C03及食鹽水洗滌。有機層乾燥 (MgS04)及減壓濃縮獲得0.109克（85%)純所需產物。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 S| 8b 6-(2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯7b (55毫 克，0.172毫莫耳）溶於1:1 THF:MeOH (2毫升）中並在氮氣中 冷卻至-78°C。添加TsOH.H2〇 (49毫克，0.258毫莫耳）接著 添加NBS (31毫克，0.174毫莫耳）。10分鐘後，反應混合物 溫至0°C接著1小時後溫至室溫。16小時後，反應混合物藉 147917.doc -56- 201031641 添加10% Na2S203終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋。分離層 及水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS04) 及減壓濃縮。粗產物以二氯曱烷分散獲得58毫克（85%)褐色 固體之純所需產物。 步驟E · 6-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-7-氣- 3H-苯弁味β坐-5-叛酸l〇b 6-(4 -漠-2-氯-苯胺基）-7_乳-3H-苯并^^-5-叛酸曱醋8b (58毫克，0.146毫莫耳）懸浮於EtOH(2毫升）及添加1毫升2N NaOH。16小時後，反應混合物以乙酸乙酯、水及1〇% HC1 溶液稀釋。分離層及有機層以食鹽水洗滌。有機層乾燥 (MgS04)及減壓濃縮。以MeOH分散獲得22毫克（39%)純所需 產物。 步驟F:6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙 基甲氧基醯胺lib 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-叛酸10b (22 毫克’0.057毫莫耳）溶於0^^(1毫升）及添加11061(9毫克， 0.062毫莫耳）接著添加三乙胺（18微升，0.132毫莫耳）。添加 環丙基曱基羥基胺氫氯酸鹽（8毫克，0.062毫莫耳）接著添加 EDCI (14毫克，0.074毫莫耳）。16小時後，反應混合物以乙 酸乙醋及水稀釋及分離層。有機層以飽和NH4CI、食鹽水、 飽和NaHC〇3、水及食鹽水洗滌。有機層乾燥（Mgs〇4)及減 壓濃縮’獲得23毫克（89%)純所需產物。偵測到MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+Br圖形）；偵測到 MS APCI (-) m/z 453, 451 (M-Br圖形）；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.69 (寬 s， 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd5 1H), 6.42 (m, 1H), 147917.doc -57- 201031641 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) -132.95 (s) 〇 藉類似實例1及此實例9中所述之方法並使用適當羧酸及 適當羥基胺製備下列化合物：
實例10
6-(4-演-2-氣-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3H-苯并味唾-5-緩酸（2 羥基-乙氧基）-醯胺（29c) 步驟A : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唾_5_ 羧酸曱酯9a及6-(4·溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-1-曱基-1H_苯并味 147917.doc •58- 201031641 唑-5-羧酸曱酯 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5-叛酸甲酯gb (150毫克，0.38毫莫耳）、碘甲烷（28微升，0.45毫莫耳）及碳 酸卸（78毫克，0.56¾莫耳）之二甲基甲酿胺（ι·5毫升）溶液在 75°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸 鉀水溶液（2x)、食鹽水洗滌及乾燥（NajO4)。快速管柱層析 (20:1二氯甲烷/乙酸乙酯）獲得56毫克（36%)較快移動之白 色固體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟-3-甲基-3H-苯并咪峻 蠢 ’ -5-缓酸甲酯 9a。19F NMR (376 MHz，CD3OD) -133.5 (s)。偵 測到 MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+ ’ Br圖形）。亦單離出 54 毫克（35%)白色固體之6_(4_溴_2_氯-苯胺基）冬氟小甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。％ NMR (376 MHz, CD3〇D) -139.9 (s)。偵測到MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7_氟_3·甲基_311_苯并咪唑_5· 羧酸10c 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸 曱酯9a (56毫克，〇」4毫莫耳）溶於2:1 THF/水（3毫升）中及添 加NaOH (0_55毫升，1.〇 μ水溶液，0.55毫莫耳）。攪拌2小 時後’反應經旋轉蒸發減少至初體積之丨/4，及剩餘以水稀 釋至50毫升。水溶液添加1() μ HC1水溶液酸化至ρΗ2及以 1:1四氫吱喃/乙酸乙酯（3χ)萃取，乾燥（Na2s〇4)及減壓濃縮 ，獲知43宅克（79%)灰白色固體之純叛酸。偵測到ms ESI (+) m/z 397, 398 (M+，Br圖形）。 步驟C : 6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-笨并咪唑-5- 147917.doc -59- 201031641 羧酸（2-乙烯基氧基•乙氧基）-醯胺29a 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_缓酸 10c (2.00克’ 5.0毫莫耳）、0-(2-乙烯基氧基-乙基）_羥基胺 (0.776克’ 7.5毫莫耳）、HOBt (0.88克，6.5毫莫耳）、三乙胺 (1.61毫升，2·3毫莫耳）及EDCI(1.3克，6.5毫莫耳）溶於二甲 基甲酿胺（52毫升）及在室溫擾掉48小時。反應混合物以乙酸 乙S旨稀釋’以水（3x)、飽和碳酸釺（2x)、飽和氣化銨（2X)、 食鹽水洗滌’乾燥（NaaSO4)及減壓濃縮，獲得灰白色固體。 固體以***分散獲得2.18克（90%)灰白色固體之所需產物。 鲁 偵測到 MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑·5_ 羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺29c 鹽酸（14毫升，1·〇 Μ水溶液，14毫莫耳）添加至6-(4-漠_2-氯-苯胺基）-7-氟-3 -曱基-3H-苯并味嗤-5·缓酸（2-乙稀基氧 基-乙氧基）-醯胺29a (2.18克，4·50毫莫耳）之乙醇（50毫升） 懸浮液中且反應混合物攪拌24小時❶反應混合物藉旋轉蒸 發濃縮至乾，及固體分配於3:1乙酸乙醋/四氫吱喃及飽和碳 鲁 酸_之間。水相以3:1乙酸乙酯/四氫吱喃（3χ)萃取，及合併 之有機物乾燥（NaJO4)及濃縮獲得2.11克（100%)灰白色固 體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪坐_5_竣 酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺。偵測到MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+ ’ Br圖形）。4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.26 (s，1H), 7-78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 0，3H)，3.79 (m，2H)，3.49 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, 147917.doc •60· 201031641
MeOH-d4) -133.68 (s)。 實例11 藉類似實例10所述之方法並使用甲酯8b及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
29d Η〇^〇.γ〇Η C1 / \=N 29ff \=N 29e 29gg d权 29f 板 29hh 广极 〆\-N Cl
147917.doc -61 - 201031641
29g u Cl 29ii 丫。h c丨 ΧχΝΤ^ι \=N 29h hcT'^ctN丫0 u Cl 、权 29)i /O^^crN丫0 H ci 、々:A \=N 29i π °VNH ' c. \^N 29kk 丫0 H Cl 、々:成 \=N 2¾ OH Q」 °VN，H ci 太tX Wn 2911 H Cl ϋ V=N 29k H〇0〇J 丫％ c丨 \=N 29mm Ph，S^^CTN丫0 Η Cl \=N 291 Η〇^〇^γ〇Η C| <[Wn 29nn 丫0 η c丨 \=N 29m H〇0〇J丫％ Q \=N 29oo Ph>^^(TN丫0 H Cl 、々:成 \=N -62- 147917.doc 201031641
29η Η〇^^〇/Ν丫0 η 。丨 Ο WN 29pp 、s^^crR丫0 H Cl \=N 29ο 丫0 η c丨 29qq 丫O H c丨 \=N 29ρ Η〇^〇^γ° Η C. cTWn 29rr >r^〇^NY° M Cl n \=N 29q Η〇^〇.γ〇Η C| (\=N OH 29ss Ph:s、’\^crNv^O " C| 。'权 \=N 29γ ^OH °Y"hh C, j5cni5i O 29tt 丫0 H Cl n \=N 29s HO^^o'N丫0 h c, Λ成 29uu 丫0 H Cl 、A:xX \=N 147917.doc 63- 201031641
29t ho^-〇^Y° H Cl Cl 29w 29u H0—〇^Y° H Cl /水成 F 29ww Ur〇H Cl 、々:成 \=N 29v H〇^\〇/N丫Ο h c丨 \ 29xx H0—J丫0 H c丨 广々A Whi 29w HO—〇^Y°H C. / 29yy H〇-^〇^Y°h Cl /私 29x ^Y〇H ?' 、々: Wn 29zz H〇^〇V°h Cl 29y / \=N 29aaa H〇'^〇-NVt〇 H Cl MeO—' \s=N -64· I47917.doc 201031641
29z 广Vh Ϊ r々:成 HO 29bbb H〇^Y°h Cl EtO」W “ 29aa ΓΝ^ΟίΧ OH 29ccc V^°Vh 9'' MeO^ \=n 29bb 〆々:成 29ddd V^°Vh ?' 々:XX 29cc rN^〇X (\=N 〇6〇 29eee ^°Vh 9- \=N 29dd V^°Vh ? \=N nr 29fff 、獻 \=N 29ee ^Vh ? Cl-/\=N 29ggg 丫0 η C| 、々:成 \=N 147917.doc 65- 201031641 實例12
6-(4-溴_2_氯_苯胺基）_7_氟_3_甲基_3H-苯并咪唑_5_羧酸 (2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺（29hhh) 於6_(4-溴-2-氯-苯胺基）_7>_氟_3_甲基_3H_苯并咪唑_5_羧 酸稀丙氧基_醯胺29tt (20毫克，〇.〇4毫莫耳）之〇.50毫升4:1 四氯咳喃/水之溶液中添加〇s〇4(41微升，〇.〇54MMt-BuOH 之溶液’ 0.002毫莫耳）接著添加NMO (7毫克，0.06毫莫耳） 。溶液在室溫攪拌8小時後，HPLC顯示完全轉化成產物。 溶液接著以飽和NaHS03攪拌及以乙酸乙酯稀釋。有機相乾 燥（Na2S04)。藉 FCC (DCM+20:1 DCM/MeOH)純化，獲得 16 毫克灰白色固體之所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+，Br圖形）。 實例13
6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 (3,4-二羥基-丁氧基;)_醯胺（29iii) 6-(4->臭-2-氣-苯胺基）-7-氧-3-曱基-3H-苯并°米°坐-5-緩酸 147917.doc • 66 - 201031641 丁 -3-烯氧基-酿胺29uu進行實例12所述之二羥基化方法。伯 測到 MS APCI (+) m/z 501，503 (Μ+，Br圖形）。 實例14
6-(4->臭-2-氣-苯胺基）-7-氟-3 -曱基-3H-苯并咪吐-5-叛酸（2- 甲胺基-乙氧基）-醯胺TFA鹽（29jjj) 自（2-{[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唾 -5-幾基]-胺基氧基}-乙基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯29wwk 二氣甲院中經三氟乙酸去保護而製備。偵測到MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+，Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ
8.31 (S, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -77.41 (s, 3F), -134.79 (s, 實例15 藉類似實例10所述之方法並使用曱酯8 a及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
-67- H79l7.doc 201031641
實例16 藉類似實例10所述之方法並使用曱酯8 e及適當烧化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物： iig ^C1 Hj ^ Y〇 η 1 m ( _ llh Ilk ^°Vh I 、々:^ \=N lli 111 I MMc· 實例17 藉類似實例1 0所述之方法並使用曱酯8c及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
147917.doc • 68 _ 201031641 實例18 藉類似只例1 0所述之方法並使用甲醋8d及適當烧化劑 (步驟A)及適當羥基胺(步驟c)製備下列化合物：
ό·(4-溪-2-甲基-苯胺基）_7_氟_3_[4_(4_甲基十井+基）—丁基] -3Η-苯并咪唑_5_羧酸環丙基曱氧基_醯胺（ιι〇) 步驟Α : 6_(4·漠·2_曱基·笨胺基Κ7-氟-3-戊-4-烯基-3Η-苯并 • 咪唑-5-羧酸甲酯9b 7-氟-6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_111_苯并咪唑_5_羧酸曱酯仏 (〇.915克，2.419毫莫耳）在氮氣下懸浮於]〇]^17(18毫升）。添 加溴戊烯（0.430毫升’ 3.629毫莫耳）及尺2(：03(〇.502克，3.629 毫莫耳）及反應混合物溫至8〇。(：。1小時後，反應混合物冷 卻至室溫及倒入100毫升1:1乙酸乙酯：***中。有機層以食 鹽水洗務’乾燥（NajO4)及減壓濃縮。藉快速管柱層析以 2〇:1二氯甲烷：乙酸乙酯溶離分離N3及N1烷化產物。進行兩 次層析分離獲得異構物完全分離。較高Rf產物為N3產物外 147917.doc -69- 201031641 ，而較低Rf產物為N1產物。N3產物9b之回收為0.415克（3 8%) :偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448，446 (M+l，Br圖形）。N1 產物回收為 0.486克（45%):偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+l，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3 Η-笨并 咪唑-5-羧酸l〇d 6-(4-漠-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-稀基-3H-苯并味嗤 -5-羧酸曱酯9b溶於1:1 THF:MeOH (10毫升）及添加i N NaOH (2.3毫升）。5小時後，減壓移除有機溶液及殘留物以 水及100毫升1:1 THF:乙酸乙酯稀釋。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲 得0.39克（100%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 步驟C : 6-(4-漠-2-甲基-苯胺基）-7-氧-3-戊-4-烯基-3H-苯并 咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺iif 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪嗤 -5-羧酸l〇d (0.390克’ 0.902毫莫耳）溶於1:1 THF:二氣曱烷（6 毫升）及添加Hunig’s鹼（0.346毫升，1·985毫莫耳）接著添加 PyBOP(0.563克’ 1.083毫莫耳）。10分鐘後，添加環丙基甲 基羥基胺氫氯酸鹽（〇· 134克，1.083毫莫耳）。16小時後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以0.1 N HC卜飽和NaHC03及食鹽 水稀釋。有機層乾燥（NajO4)及減壓濃縮。粗黃色殘留物藉 FCC純化以乙酸乙酯溶離，獲得〇.315克（7〇〇/0)黃色固體之純 所需產物：偵測到 MS APCI (+) m/z 503, 501 (M+l Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3-(4,5-二羥基-戊基）_7•氟 _3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llrn 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并味唾 147917.doc .70· 201031641 -5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺lif (0.307克，0.612毫莫耳）溶於 4:1 THF:水（8毫升）中及添加1.134毫升（0.061毫莫耳）之 0.054 M 0s04之t-BuOH溶液接著添加NMO (0.093克，0.796 毫莫耳）。5小時後’反應混合物藉添加1 〇% NaHS203溶液終止 反應。10分鐘後，反應混合物經石夕藻土過濾以乙酸乙酯及二 氣曱烧清洗。濾液以乙酸乙酯稀釋及以〇_〇 1 N HC1及食鹽水 洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。粗產物藉FCC純化 以9:1乙酸乙酯：MeOH溶離，獲得0.244克（74%)純所需產物。 步驟E : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-(4-氧代-丁基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基·醯胺1 in 於6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3-(4,5-二經基-戊基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺iim (0.244克，0.456毫 莫耳）、THF (5毫升）及pH 7磷酸鹽緩衝液（3毫升）之混合物 中添加過碘酸鉀（0.195克，0.911毫莫耳）。16小時後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以NaHC〇3及食鹽水洗滌。有機層 乾燥（NazSO4)及減壓濃縮獲得橘色固體。藉Fcc純化以4:1 二氣甲烷：MeOH溶離，獲得0.189克（82%)黃色固體之所需產 物：偵測到 MS APCI (+) m/z 505, 503 (M+l Br 圖形）；偵測 到 MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-l Br圖形）。 步驟F : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氣-3-[4-(4-甲基底51井-1_ 基）-丁基]-3 Η-苯并咪唾-5-叛酸環丙基曱氧基_醢胺ιι〇 6-(4-溴-2_甲基-苯胺基）-7-氟-3-(4-氧代-丁基）_3Η-苯并咪 »坐-5-緩酸環丙基曱氧基-醢胺lln (15毫克，0.030毫莫耳）溶 於MeCN (500微升）及添加曱基喊啡（1〇微升，〇〇89毫莫耳） 接著添加AcOH (5微升’ 0.089毫莫耳）。5分鐘後，添加三乙醯 氧基獨氫化四曱基銨（12毫克，0.045毫莫耳；5分鐘後，反應 147917.doc .71- 201031641 混合物以乙酸乙S旨稀釋及以NaHC〇3及食鹽水洗務。有機層 乾燥（Na2〇4)及減壓濃縮’獲得12毫克（96%)白色固體之純所 需產物。谓測到 MS APCI (-) m/z 587, 585 (M-l Br圖形）； NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.99 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.30 (d， 1H)，7.08 (dd，1H)，6.30 (d，1H)，6.1 (寬單桊，1H), 4 26 (t, 2H)，3.64 (d，2H)，3.37 (s，1H)，2.45 (寬，8H)，2·41 (s，3H)， 2.38 (t，2H)，2.28 (S，3H)，1.95(五秦，2H)，1，55 (五峯，2H)，’ 0.98 (m，1H)，.050 (qt，2H)，0.22 (qt，2H)。 ’ 實例20 藉類似實例19所述之方法並於還原性胺化（步驟f 用適當稀絲代之苯㈣錢適當胺製備下列化合物： 18a h〇^Ry〇 Cl HO^)^ \=N 18o 18b 18p Ma n 18c V^°Vh I 18q v^°^T°TT^ 扭。 I8d V^°Vh I j(VnyS HO \=N 18r 、c〆椒 1479l7.doc -72- 201031641 18e ^-N HO-^ HO 18s \=N 18f 18t σ 1 18g j:孤' 18u >^NirF Br 18h 18v r：^ HN-^y 18i 0¾ 18w :¾成 广〆WN’ 0 / 18j m xz u. rzbC^ ό 18x 从丨 -73- 147917.doc 201031641 18k 18y 1S1 18z / \=N l〇m 1 〇M V^Y〇h I 。〇成r 18aa ι〇η 18bb 實例21
6-(4->臭-2-甲基-苯胺基”-[心⑺卜二氧代_u6硫嗎啉_4基）· 丁基]-7-氟-3Η-苯并咪唾_5_緩酸環丙基甲氧基酿胺（18cc) 於6-(4-溴-2-甲基·笨胺基）_7_氟_3_(4_硫嗎啉_4_基_丁基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺181 (8毫克，〇〇14 毫莫耳）之1:1:1水/丙酮/MeOH (1毫升）溶液中，添加NM〇 (1.6毫克，0.014毫莫耳）及四氧化锇（250微升，〇·〇54厘於 147917.doc -74- 201031641
t-BuOH溶液，0.014毫莫耳）。攪拌24小時後，溶液以飽和硫 代硫酸鈉稀釋，攪拌1 〇分鐘及以乙酸乙酯稀釋。溶液以食 鹽水（2X)洗滌，乾燥（ΝΜ〇4)及減壓濃縮獲得灰色固體。Fcc (l(hl二氣甲烷/甲醇）獲得6毫克（71%)灰白色固體之所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 622, 624 (M+，ΒΓ圖形）。 實例22 HN F nro fcr 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）_7_氣_3-[4-(4••甲基-喊口井-1-基）_ 丁基] -3H-笨并咪唑_5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺（18d句 6 (4漠-2-氣-本胺基）_3_(4-氯-丁基）-7-氟-3H-苯并嗦也 -5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺18ee (1〇毫克，〇 〇18毫莫耳）、碘 化鈉（14毫克’ 0.092毫莫耳）及1-曱基-哌畊（10微升，〇.〇92 毫莫耳）之洛液在8 5授拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋及以水洗滌3次’以飽和碳酸鉀水溶液洗滌2次，乾燥 (NajCU)及減壓濃縮，獲得黃色油。快速管柱層析（1:1二氣 甲烧/曱醇接著曱醇接著20:1曱醇/三乙胺）獲得灰白色泡沫 之乾淨產物（8毫克’ 72%)。偵測到MS ESI (+) m/z 607, 609 (M+，Br圖形）。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.71 (s，1H)，7.49 (d，1H)，7.18 (dd，1H)，6.40 (dd，1H)，4.38 147917.doc •75- 201031641 (t，2H)，3.62 (d, 2H)，2.45 (寬，8H)，2.41 (t, 2H)，2·28 (s，3H), 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.50 (d, 2H), 0.22 (d，2H)。 實例23 藉類似實例22所述之方法並使用適當胺及一級烷基氯製 備下列化合物： 18ff ^ V Η X ^ \=ν 18« 18gg Ο 18uu ο Ν 18hh ο 18w ρ’ Ν 147917.doc 76- 201031641 18ϋ /〇Y〇H ? 广N人 18ww V^0，Vh ? ANFtiB r F v Br 厂〆^ ηο-Λ^ 1¾ /0r°H ?' 18xx °fO WN 18kk /-N人fS 〇Ν^ ^ 18yy v^-Ynj- h〇 1811 18zz 18m m Br / 18aaa V^°Vh ? 18nn °yHz r2b〇 xzrj 18bbb ο 0 147917.doc -77- 201031641 18〇〇 h x 18ccc C^CTF ^ 18pp HN〇N^^Nir f ^Br 18ddd c—Y从 18qq 上〆Br 18eee 18rr 18fff V^°Vh ?* 18ss H〇^\〇/N丫Ο h C| Xtni5l 〇〇N^^Nir F ^Br 實例24
6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-咩唑-5-基甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18ggg) 6-(4-氯-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-(2-氧代-乙基）-3H-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（0.020克，0.046毫莫耳）溶於 147917.doc -78- 201031641 甲醇（2毫升）。添加碳酸鉀（0.013克，0.093毫莫耳）及1-異氰 基甲烷磺醯基-4-甲基-苯（o.oio克，〇_〇51毫莫耳）。反應混 合物在A下回流攪拌16小時，接著減壓濃縮。殘留物溶於 乙酸乙酯及倒入分離漏斗中及以水及食鹽水洗滌。合併之 水層以乙酸乙酯（2χ)再萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥 (NajO4)及減壓濃縮。所得固體藉快速管柱層析純化（以 15:1二氯曱烷：甲酵溶離）獲得〇.011克（5〇%)所需產物。偵測 到 MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+，C1圖形）。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.51 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s，1H)，7.23 (s，1H)，7.15 (d，1H)，6.92 (dd，1H)，6.31 (d， 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.87 (m，1H)，0.49 (m，2H)，0.20 (m，2H)。19F NMR (376 MHz, CDC13) -134.54 (s)。
實例25
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3_氧代_3_p比略咬_丨_基_丙基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺（18hhh) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-第三丁氧羰基_乙基）_7_ 氟-3H-苯并咪唑_5-羧酸甲酯 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-笨并η米唾_5_缓酸曱酯gb (0.50克，1.25毫莫耳）在N2下溶於DMF(8毫升）及添加K2C03 147917.doc -79- 201031641 (〇_26克，1.88毫莫耳）接著添加丙烯酸第三丁酯（ι84毫升， 12.54毫莫耳）。反應混合物攪拌下加熱至9(^c ^ 4小時後， 反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。有機層以水（3χ) 及食鹽水洗滌’乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快速管柱層析 純化以19:1二氯曱烷：乙酸乙酯溶離，獲得〇 41克（62%)所需 產物。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-缓基-乙基）-7-氟-3H-苯 并咪唑_5_羧酸曱酯TFA鹽 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-3-(2-第三丁氧羰基-乙基）_7_氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（0.050克，〇_〇95毫莫耳）溶於二氣甲烷 (0.5毫升）及添加TFA (0.5毫升）。45分鐘後，反應混合物濃 縮至乾獲得0_49克（88%)所需產物：偵測到lc/MS ESI (+) m/z 472, 470 (M+Br圖形）；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)，6.45 (dd，1H)，4.55 (t，2H)，2.89 (t，2H)。 步驟C : 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氣·3_(3·氧代·3·ρ比咯啶小 基-丙基）-3Η-笨并咪唑-5-羧酸曱酯 於6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-羧基-乙基）-7-氟-3Η-苯并咪 唾-5-羧酸曱酯（60毫克，0.13毫莫耳）之DMF (1.8毫升）溶液 中，在室溫添加HOBt-HW (24毫克，0.16毫莫耳）、Et3N (0.043 毫，0.31毫莫耳）、吡咯啶（0.011毫升，〇 13毫莫耳）及EDCI (34 毫克’ 0.18毫莫耳）。所得黃色溶液在室溫攪拌16小時。反 應混合物以EtOAc及水稀釋，以飽和NH4C1水溶液、食鹽水 、飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗蘇。有機層以MgS〇4乾燥 147917.doc • 80 - 201031641
，過濾及真空濃縮，獲得粗產物，其藉快速層析（3% Me〇H 之CH2C12)純化，獲得45毫克（67%)所需產物：偵測到MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+，Br圖形）。 步驟D . 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1_ 基-丙基）-3Η-苯并咪唑-5-緩酸 於6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-l-基-丙基）-3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯（41毫克，〇 〇79毫莫耳）之 THF/HjO (1.5毫升/〇·75毫升）溶液中，在室溫添加〇2〇毫升 (0.20毫莫耳）1 N LiOH水溶液。所得溶液攪拌16小時。反應 混合物以1 N HC1水溶液酸化（pH約2至3)及以EtOAc稀釋。 有機層以MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮獲得粗產物（42毫克） ，其直接使用未純化。 步驟E : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺18hhh 自6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-l-基-丙基）-3H-苯并咪唑_5-羧酸及Ο·環丙基曱基-羥基胺氫氣酸 鹽藉步驟A所述之標準偶合程序製備標題化合物··偵測到 MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+，Br圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.28 (t5 2H), 2.89 (t5 2H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.94 (s，IF) 〇 實例26 147917.doc • 81 · 201031641 藉類似實例25所述之方法並使用甲酯8b及適當胺製備下 列化合物：
實例27 a 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基曱基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺（Up) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基） -3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯llq 6-(4-溴·2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪嗤-5-竣酸甲酯8b (〇·25克，0.63毫莫耳）溶於N，N_二曱基曱醯胺（5毫升）。添加 2-溴甲基-四氫吡喃（0.34克’ 1.88毫莫耳）及碳酸卸（〇26克， 1.88毫莫耳）及反應混合物在60它及^中攪拌12小時。反應 混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。 乙酸乙酯層以水及食鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。 147917.doc •82· 201031641 所得固體殘留物以***分散獲得淡黃色固體（由nmr判斷 為N3幾何異構物）及黃色濾液（藉NMR判斷為N1及N3幾何 異構物之混合物）。收集固體及以***洗滌，獲得0.12克 (3 7%)淡黃色固體之純所需N3幾何異構產物。偵測到MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基） -3H-苯并咪吐_5_叛酸llr 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3_(四氫-p比喃-2-基甲基）-3H-本并°米唾-5-緩酸甲酯1 lq懸浮於4:1四氫吱喃/水（2.5毫升）中 並添加1 M LiOH水溶液（2.5毫升）。在室溫攪拌16小時後， 反應混合物均勻且反應完全。反應混合物冷卻至，以水 稀釋及滴加2 M HC1水溶液直至溶液pH為1-2，此時轉化成 懸浮液。反應混合物倒入分離漏斗中及以乙酸乙酯/四氫呋 喃及水稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)及減壓濃縮，獲得011克 (100%)白色固體之純所需產物。偵測到MS ESI⑴m/z 482, 484 (M+，Br圖形）。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基曱基） -3H-苯并咪唑_5_羧酸（2_以醯氧基-乙氧基）·醯胺lls 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）_7_氟_3_(四氳-p比〇南基曱基）-3H- 苯并咪唑-5-羧酸ιΐΓ (o.u克，〇23毫莫耳）溶於N，N_二曱基 甲醯胺（2毫升）。添加H〇BT(〇 〇37克，〇 27毫莫耳）及三乙胺 (0.094宅升’ 〇·68毫莫耳）。接著添加〇_(2_以醯氧基_乙基）_羥 基胺（0.028克，0.27毫莫耳）及EDCI (0.056克，0.29毫莫耳） 147917.doc 83 - 201031641 及反應混合物在室溫及N2中攪拌直至HPLC顯示反應完全 (2-3天）。反應混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀 釋及分離層。乙酸乙酯層依序以飽和NH4C1水溶液（2x)、食 鹽水（1X)、飽和碳酸氫納水溶液（2χ)、水（1 x)及食鹽水（1 x) 洗滌，乾燥（Na2〇4)及減壓濃縮。所得固體藉FCc純化（以15:1 一氯甲烧：曱酵溶離）’獲得0.039克（79%)灰白色體之所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+，Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-敗-3-(四氫-p比喃-2-基曱基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸（2·羥基-乙氧基）-醯胺ι1ρ 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-以醯氧基-乙氧基）-醯胺lis (0.039克， 0_068毫莫耳）溶於乙醇（2毫升）及添加2 M HC1水溶液（200微 升）。反應混合物在室溫攪拌30分鐘。反應混合物以水稀釋 接著以2 M NaOH水溶液（約200微升）中和直至pH 7及減壓 濃縮。殘留物於分離漏斗中分配於乙酸乙酯及食鹽水間， 並分離層。乙酸乙酯層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲得0.034 克（91%)灰白色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 541, 543 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.29 (s， 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd，ABX圖形之A，1H)，4.28 (dd，ABX圖形之B, 1H)， 3.92 (m, ABX圖形之X，1H)，3.66 (t，2H)，3.35 (m，1H)，1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.87 (s)。 實例28 147917.doc • 84 - 201031641
藉類似實例27所述之方法並使用適當甲酯及烷化劑（步 驟A)及適當羥基胺（步驟c)製備下列化合物： lit Hc〇VyH α llx HOv^vo'N丫Ο h F P~( \=N llu O WN ny HO-J^〇-N^〇 _ :獻 P~( \=N llv hCTWn llz ' f ^oH ------ 0V^hh ci llw H(X^〇'N 丫〇h C| llaa 二瓶 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7 -氟- 3-(2-甲烧讀醯基-乙基）-3H-笨并 咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（llbb) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-羧駿曱酯lice 147917.doc • 85 · 201031641 6-(4-邊-2-氯-苯胺基）_7_氟_311_苯并咪唑_5_羧酸甲酯8b (1.55克’ 3·89毫莫耳）在n2下溶於15毫升DMF。添加K2C03 (0.70克，5.06毫莫耳）接著添加甲基乙烯基颯（〇 41毫升，4 67 毫莫耳）。在室溫攪拌16小時後，反應混合物以乙酸乙酯及 水稀釋。分離層及有機層以水（3χ)及食鹽水洗滌。合併之水 性洗液以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4) 及減壓濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷中純化並以***沉澱 ’重複數次，獲得1.1 6克（59%)黃色固體之所需純產物：偵 測到 MS APCI (+) m/z 506, 504 (M+ Br 圖形）及 400, 398 (M_ 甲基乙基鐵Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llbb 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-1-3-(2-甲烧續醯基乙基）_3Η-苯 并咪唑-5-羧酸曱酯llcc進行前述方法，獲得6_(4_溴-2-氯_ 苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烧確醯基-乙基）_3H-苯并咪唾-5-叛酸 環丙基甲氧基-醯胺：偵測到MS APCI (+) m/z 561，559 (M+ Br 圖形）及 MS APCI (-)m/z 559，557 (M- Br圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.66 (s)。 實例30 使用適當曱酯及Michael接受體及前述方法類似地製備 147917.doc -86 - 201031641 下列化合物。
lldd lljj llee w 丫 H 土丨 llkk HO^O d WN llff nh2 N=( Vh ? 。々:成 1111 从r 0 N llgg H〇—〇^Y〇 H Cl frrS 11mm llhh linn 余Λ Ν〇^ΧΡ llii ΗΟγΟ 147917.doc -87- 201031641 實例3 1
[6-(5-胺基[1，3,4]哼二唑-2-基）_4_氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4- 溴-2-甲基-苯基）_胺（24a) 步驟A : 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_7_氟_311_苯并咪唑_5_羧酸 醯肼20a 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯8a (0.051克，0.135毫莫耳）懸浮於EtOH (5毫升）及添加聯胺水 合物（0_ 11 8克’ 2.023毫莫耳）。反應混合物回流加熱16小時 。反應混合物減壓濃縮及藉FCC純化，以97:3乙酸乙醋： MeOH溶離，獲得0.041克（81%)乾淨所需產物：偵測到lc/MS ESI (+) m/z 378，380 (M+ Br圖形）。 步驟B: [6-(5-胺基[1，3,4]嘮二唑-2-基）-4-氟-1 Η-苯并咪唑_5_ 基]-(4-、/臭· -2 -曱基-苯基）-胺24a 6-(4- >臭-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并σ米嗤-5-缓酸酿 肼20a (0.041克，0.109毫莫耳）懸浮於1，4-二哼烷（1.5毫升） 及添加36微升之3 Μ氰化溴於二氯曱烷溶液。接著添加含 NaHC03 (9毫克，0.109毫莫耳）之水（1.5毫升）。16小時後， 反應混合物以水及食鹽水稀釋及以THF萃取。合併之有機 萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉FCC純化以98:2乙酸乙 酯：MeOH溶離，獲得24毫克（55%)黃色固體之純所需產物： 147917.doc • 88 - 201031641 偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (M+ Br 圖形）；W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.97 (s，1H)，8.42 (s，1H), 7.94 (s， 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (bs, 1H)，2.34 (s，3H)。 實例32
[6-(5-胺基[1，3,4]噚二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4- 氣-2-甲基-苯基）-胺（24b) [6-(5-胺基[1，3,4]嘮二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基] -(4-氣-2-曱基-苯基）-胺24b如實例31所述般以6-(4-氣-2-甲 基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唾_5_缓酸甲酯8e起始而製備。 偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 359，361 (M+ C1圖形）；A NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.42 (s，1H)，8.00 (bs，1H)，7.78 (bs， 1H)，7.48 (s，2H)，7.22 (s，1H)，7.04 (d，1H)，6.48 (bs，1H)， 2.37 (s，3H)。 實例33
[6-(5-胺基[l，3,4p号二唑-2-基）_4·氟_iH-苯并咪唑_5_基]_(4_ 147917.doc •89- 201031641 邊-2 -氯-苯基）-胺（24c) [6-(5-胺基[1，3,4]哼二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基] -(4-溴-2氯-笨基）-胺24c如實例31所述般以6-(4-溴-2-氯-苯 胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯8b起始而製備。偵測到 MS APCI (+) m/z 425，423 (M+Br圖形）及 MS APCI (-) m/z 423, 421 (M-Br圖形）。 實例34
6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唾_5_叛酸醯肼(2〇b) 6-(4-氣-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-笨并u米唾_5_叛酸醯 肼20b如實例31步驟A所述般自6-(4-氯_2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唾-5-叛酸曱醋8e起始而製備。彳貞測到lc/MS ESI (+) m/z 334，336 (M+ C1圖形）；4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 13.09 (bs，1H)，9.98 (s，1H)，8.40 (s，1H), 8.17 (bs，1H)，7.64 (bs，1H)，7.20 (s，1H)，7.03 (d，1H)，6.41 (bs， 1H)，4.49 (s, 2H)，2.23 (s，3H)。 實例35 Η
147917.doc -90- 201031641 5-[6-(4-氯-2-曱基-苯胺基）-7 -氟-3Η-苯并咪唾-5-基 ]-[1，3,4]噚二唑-2-醇（22a) 6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并σ米嗤-5-叛酸酿 肼20b (0.050克，0.150毫莫耳）懸浮於PhMe (2毫升）及添加 20%之含羰醯氯之PhMe溶液（0.24毫升，0.45毫莫耳）。反應 混合物在N2中回流攪拌1小時接著冷卻至室溫。反應混合物 藉添加1:1之THF及10% HC1之混合物（20毫升）而終止反應 。分離層及水層以THF (3x)萃取。合併之有機層以食鹽水 洗滌，乾燥（NadCU)及減壓濃縮獲得54毫克（99%)黃色固體 之所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (M+C1圖形 );NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s，1H)，8.83 (s, 1H)， 7.88 (s，1H)，7.30 (s, 1H)，7.20 (d，1H)，7.00 (dd，1H)，6.38 (dd，1H)，2.30 (s，3H)。 實例36
ci (4-氣-2-曱基-苯胺基）-(4-氣-6-(1,3,4]17号二嗤-2-基-1H-苯并 咪唑-5-基）-胺（21a) 6-(4-氯-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪》坐-5-緩酸醯 胼20b (0.048克’ 0.144毫莫耳）懸浮於3毫升絕對Et〇Ii中及添 加HC(OEt)3 (0.60毫升，3.54毫莫耳）接著添加催化之 pTsOH‘H2〇。反應混合物在N2下回流加熱。2小時後，反應 147917.doc -91- 201031641 混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。藉快速管柱層析純化（97:3 乙酸乙酯：MeOH)獲得36毫克（73%)淡黃色固體之所需產物 。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+C1圖形）；hNMR (400 MHz，DMOS-d6) δ 13.10 (bs，1H), 9.39 (s，1H)，8.49 (s， 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H)S 7.00 (dd, 1H), 6.41 (bs，1H)，2.18 (s，3H)。 實例37
5-[6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5-基 ]-[l，3,4]哼二唑-2-硫醇（23a) ό-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并味唾-5-叛酸醯 肼20b (0.050克’ 0.150毫莫耳）懸浮於3毫升絕對EtOH中及在 沁下冷卻至〇°C。添加CS2 (26毫克，0.346毫莫耳）接著添加 粉末KOH (8毫克，0.150毫莫耳）。在0°C攪拌30分鐘後，反 應混合物加熱回流。3.5小時後，反應混合物藉添加水終止 反應’接著添加乙酸乙酯及IN HC1。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得 黃色固體之所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+C1圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s，1H)， 7.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d5 1H), 6.29 (d, 1H)，2.28 (s，3H)。 147917.doc -92- 201031641 實例38
6-(4->臭-2-氣-苯胺基）_7-1-311-苯并咪1»坐_5_缓酸_甲基醯胺 (1loo) 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3H_苯并咪唑_5_羧酸i〇c (0.029克，0.076毫莫耳）溶於N，N-二曱基曱醯胺（ι·ι毫升）。 在室溫連續添加ΗΟΒΤ (0.016克，〇.1〇毫莫耳）、三乙胺（〇 028 宅升’ 0.20毫莫耳）、甲基胺（0.059毫升，〇12毫莫耳，2 Μ 於四氫呋喃之溶液）及EDCI (0.019克，0.10毫莫耳）至反應混 合物中。溶液在室溫於A攪拌16小時。反應混合物倒入分 離漏斗中及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。乙酸乙酯層依 序以飽和NH4C1水溶液（2χ)、食鹽水（lx)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（2x)、水（lx)及食鹽水（ΐχ)洗滌，乾燥（MgS〇4)及減壓濃 縮。所得固體以FCC純化（以19:1二氯甲烧：曱醇溶離），獲得 0.013 克（42%)純所需產物。偵測到 MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+，Br圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (寬 s， 1H), 8.69 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30卩(1，111)，6.50((1(1,111)，2.76及2.75(3及3,311合計，醯胺 旋轉體）。19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) -132.69 (s)。 實例39 使用類似上述實例3 8所述方法，使用適當羧酸及胺製備 下列化合物。含有兩個胺官能基之該等例中，偶合反應中 147917.doc -93- 201031641 使用適當單Boc保護之胺及隨後在最終步驟於標準TFA去 保護條件下移除Boc基。
Br llpp 广、NH 〇丫 O _ \=N 、 lluu CO 丫。H 丄 \一卜· llqq H2N ^ΝγΟ llw 取 \=N llrr 〜ϋ 0 hA成 llww Νγ5 °YNHh ? H石:众 llss W% 1 ηΛΛΒγ llxx n=n ΝγΝΗ °YNh ? Λ众 \ss^ -__ lltt 1 HNA^F ΙΛα Wn 實例40 [6-(4-漠'-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3 H-苯并σ米。坐_5-基]-曱醇（1〇 e)
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H_苯并咪唑-5-羧酸曱酯8b (1·06克’2.65毫莫耳）懸浮於四氫呋喃（25毫升）及冷卻至-78°C 147917.doc -94- 201031641 ❹ 。於反應混合物中滴加氫化鋰銘（8.03毫升，8.03毫莫耳， 1M於四氫呋喃之溶液）。在_78。(：攪拌10分鐘後，反應混合 物溫至0°C且變成均勻溶液。反應混合物在〇。(：攪拌5分鐘接 著再度冷卻至-78°C。反應混合物以MeOH終止反應，以 Rochelle’s鹽稀釋，溫至室溫並攪拌i小時。反應混合物接著 倒入分離漏斗中’以乙酸乙酯稀釋及分離層。水相以乙酸 乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲 得0.98克（100°/。）淡黃色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 370, 372 (M+，Br圖形）。 實例41
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲搭（1 Of) [6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3H-苯并咪唑-5-基]-曱醇10e (0.96克’ 2.58毫莫耳）溶於四氫呋喃/丙酮（1:1，15毫升）及添 加Mn〇2 (2.24克’ 25.8毫莫耳）。反應混合物在5〇。(：及N2中攪 拌10小時。反應混合物經矽膠過濾及以二氣甲烷/甲醇（10:1 ’ 1升）洛離。濾液減壓濃縮至小體積接著經Aero disc針筒過 濾器過濾移除可通過矽膠之小量Mn〇2。濾液減壓濃縮及殘 留物藉快速管柱層析純化（以2〇:1二氣曱烷：甲醇）獲得0.81 克（85°/。）淡黃色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 368，370 (M+ , Br 圖形）。 實例42 147917.doc -95- 201031641
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7·氟_3-f基-3H-苯并咪唑_5·基]-2- 羥基-乙酮（10g) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-曱基-3H-苯并咪唑 -5-基]-2-甲氧基-乙醇i〇i 於二丁基-曱氧基甲氧基曱基-錫烧（8 64毫克，2.37毫莫耳 ’藉有機化學期刊1988, 53, 4131所述程序製備）之THF (8毫 升）冷卻至-78〇之溶液中，添加11_8111^(0.94毫升，2.35毫莫 耳，2.5 Μ之己烷溶液）。攪拌3分鐘後，在_78〇c添加6_(4_ 溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-曱酸l〇h (59 毫克’ 0.15¾莫耳）之THF (2毫升）溶液。在-"78 °C擾拌40分鐘 後，反應藉飽和NH/l水溶液在-78。(：終止反應，溫至室溫 及以EtOAc稀釋。有機層以食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過 濾’濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)，獲得所 需產物（45毫克，64%):偵測到 MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+ ，Br圖形）。 步驟B : l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪。坐 _5_基]_2_曱氧基甲氧基-乙酮10j l-[6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-基] -2-甲氧基-乙醇i〇i (44毫克，0.096毫莫耳）及迪斯-馬汀過碟 烧（periodinane)(49 毫克，0_12 毫莫耳）之 CH2C12(1.5 毫升）溶 液在室溫攪拌1 ·5小時。反應混合物以***（3毫升）稀釋。添 147917.doc -96- 201031641 加含硫代琉酸鈉五水合物（74毫克）之飽和NaHC03水溶液（1 毫升）。所得混合物攪拌10分鐘及以EtOAc稀釋。有機層以 飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾及 真空》辰縮，獲得粗物質’其藉快速層析純化（丨Me〇H之 CH2C12)獲得所需產物（3 1毫克，71%):偵測到MS APCI (+) m/z 456, 458 (M+，Br圖形）。 步驟C : l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3H-苯并味唑 -5-基]-2-經基-乙酮i〇g l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基 ]-2-曱氧基甲氧基-乙酮i〇j (15毫克，0.033毫莫耳）、i〇〇/0 HC1 水溶液（0.3毫升）、曱醇（〇.〇1毫升）及水（0.05毫升）之混合物 在至溫授拌3天。反應混合物以飽和NaHC03水溶液中和及 以EtOAc稀釋》有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ’真空濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)獲得所 需產物（7.3毫克，54%):偵測到 MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+ ’ Br圖形）；士 NMR (400 MHz,丙酮-d6) δ 8.64 (s，1H)， 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.59 (dd，1H)，4.94 (s，2H)，4.06 (s，3H); 19F NMR (376 MHz，丙酮 -d6) -132.45 (s, IF)。 實例43
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基- 147917.doc -97- 201031641 乙酮（10k) 步驟A: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟·3Η-苯并咪唑-5-基] -2-甲氧基甲氧基·乙醇 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟_311_苯并咪唑_5_甲醛1〇f依據 實例42步驟A所述程序以三丁基_甲氧基甲氧基甲基錫烷處 理’獲得化合物101。偵測到MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+ ，Br圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基曱氣基-乙嗣l〇m 於草醯氣（0.11毫升，0.22毫莫耳）之CH2C12 (1毫升）之-78°C 溶液中添加DMSO (〇_〇16毫升，0.22毫莫耳）。授拌3分鐘後 ，添加1-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-曱氧基曱氧基-乙醇101 (2 5毫克，0.056毫莫耳）之二氣甲烧（1 毫升）溶液。所得溶液在-78°C攪拌30分鐘。添加TFA(0.1毫 升，0.71毫莫耳）。反應混合物緩慢溫至室溫，在室溫攪拌5 分鐘’及以水及Cl^Cb稀釋。分離有機層，以MgS04乾燥， 過濾及濃縮獲得粗產物，其直接使用未純化。 鲁 步驟C: 1-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7 -氟-3H-苯并味β坐_5_基] 羥基-乙酮10k 1-[6-(4->臭-2-氯-苯胺基）-7 -氟- 3H-苯并味〇坐-5-基]-2-曱氧 基曱氧基-乙酮l〇m依據實例42步驟C之程序去保護獲得化 合物 10k。偵測到 MS APCI (+) m/z 398，400 (M+，Br圖形） ;4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.38 (s，1H)，8.04 (s，1H)，
7.52 (d，1H)，7.22 (dd，1H)，6.53 (dd，1H)，4.90 (m，2H);】9F 147917.doc • 98 - 201031641 NMR (376 MHz，CD3OD) -133.96 (s, IF)。 實例44
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_基]_2乙氧基 -乙酮（1 On) • 步驟八：1-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-311-苯并咪唑_5_基]_2_ 乙氧基-乙醇10〇 於鋰曱基乙基醚之THF (6毫升）溶液（自4 4，_二_第三丁基 聯苯（585毫克，2.20毫莫耳）、U (18毫克，2 59毫莫耳）及 £1〇(^2(：12(0.20毫升，2.05毫莫耳）藉四面體 1996,52，1643 所述程序製備）溶液中，添加6_(4_溴_2_氯·苯胺基）_7_氟_3扎 苯并咪唑-5-曱醛l〇f (29毫克，〇〇8〇毫莫耳）2THF (1毫升） 之-78°C溶液。所得溶液攪拌1小時接著以飽和NHiCl水溶液 在-78°C終止反應，溫至室溫並#Et〇Ac萃取。有機層以食 鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析 純化（100% CH2C12至3%至5% MeOH之CH2C12)獲得所需產 物（15 毫克 ’ 44%):偵測到 APCI (+) m/z 428, 43〇 (M+， Br圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟_3H-笨并咪唑_5_基卜厶 乙氧基-乙酮10η 自1_[6-(4_溴_2_氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_基]_2_乙 147917.doc -99- 201031641 氧基-乙醇10ο依據實例42步驟B之程序製備標題化合物，但 反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03水 溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+，Br圖形） ；!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d，1H)，7.21 (dd，1H)，6.51 (dd, 1H)，4.76 (s, 2H), 3.57 (q，2H)， 1.19 (t，3H); 19F NMR (376 MHz，CD3OD) -133.96 (s)。 實例45
1_[6·(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-曱氧基 -乙酮（10p) l-[6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧 基-乙酮10p依據實例44之程序，自6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟-3H-苯并咪唑-5-曱醛1 Of及鋰甲基曱基醚製備。偵測到Ms APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br 圖形）。 實例46
氧基- l-[6-(4-溴-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3H-苯并η米唾_5-基] -乙酮（10q) 步驟A : 2-苄氧基-l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟-3H_笨并咪 唑-5-基]-乙醇l〇r 147917.doc •100· 201031641 於苄氧基曱基鋰之THF溶液（2毫升，自n-Bu3SnCH2OBn (505毫克，1.23毫莫耳）及n-BuLi (0.49毫升，1.22毫莫耳， 2.5 Μ己烷溶液）藉美國化學協會期刊1978, 100, 1481所述呈 敘製備）中添加6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪唑-5-甲醛10f(51毫克，0.14毫莫耳）之THF(3毫升）之-78°C溶液。 所得溶液在-78°C攪拌1小時。反應以飽和NH4C1水溶液終止 反應，及以EtOAc萃取。有機層以MgS04乾燥，過濾，真空 濃縮及藉快速層析純化（100% CH2C12至3% MeOH之CH2C12) 獲得所需產物（46毫克，68%):偵測到MS APCI(+)m/z 490, 492 (M+，Br圖形）。 步驟B : 2-芊氧基-l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪 唑-5-基]-乙酮10q 自2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-基]-乙醇10r藉實例42步驟B所述程序製備標題化合物， 但反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03 水溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 488，490 (M+，Br圖 形）；屯 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.37 (s, 1H)，8.02 (s，1H)， 7.51 (d，1H)，7.26 (m, 5H)，7.19 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.77 (s，2H)，4.58 (s，2H); 19F NMR (376 MHz，CD3OD) -134.52 (s)。 實例47
147917.doc .101 - 201031641 l-[6-(4-溴_2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲烷磺 醯基-乙酮（10s) 步驟Α: 1-[6·(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_基]_2_ 甲烷磺醯基-乙醇l〇t 於曱基砜（65毫克，0.68毫莫耳）之THF (1.5毫升）溶液中在 -78°(：添加11-6111^溶液（0.27毫升，0.68毫莫耳，2.5 1^之己烷 溶液）。攪拌5分鐘後，添加HMPA(0.1毫升）。再攪拌10分鐘 後’添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸10f (26毫克’ 0.069毫莫耳）之THF (1毫升）溶液。所得溶液在_78°c ❹ 攪拌1.5小時。反應以飽和ΝΗβΙ水溶液終止反應，溫至室 溫並以EtOAc稀釋。有機層以水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ’真空濃縮及藉快速層析純化（3% MeOH之CH2C12)獲得粗 製所需產物（3 1毫克，96%)，其直接使用未純化：偵測到MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+，Br圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_基]_2_ 甲烷磺醯基-乙酮l〇s
自l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5_基]·2_曱 G 烷磺醯基-乙醇10t藉實例42步驟Β所述程序製備標題化合物 ，但反應混合物未以含硫代硫酸納五水合物之飽和NaHC03 水溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 460，462 (M+，Br圖 形）；NMR (400 MHz,丙酮-d6) δ 8.44 (s，1H)，8.33 (s，1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.00 (Sj 1H), 3.15 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,丙酮-d6) -132.97 (s)。 實例48 147917.doc -102- 201031641
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-1，2_ 二醇（10u) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基] -2-(異丙氧基-二甲基-矽烷基）_乙醇i〇v 於自Mg及氣甲基二甲基異丙氧基矽烷製備之格林納試 劑（有機合成1992, 69, 96)[4.4毫升，3.26毫莫耳，0.74 Μ溶 液（以90%純度為準）]之THF溶液中，在-78。(：添加6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-曱醛l〇f (200毫克，0.54毫 莫耳）之THF(1毫升）溶液。在-78t攪拌1小時後，反應以飽 和NHWl水溶液終止反應並以EtOAc萃取。機層以MgS04乾 燥’過濾，真空濃縮，獲得粗所需產物，其直接使用未純 化。 步驟B : 1-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-1，2-二醇10u 於粗製1-[6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氟-311-苯并咪嗅-5-基] -2-(異丙氧基-二甲基-石夕燒基）-乙醇ι〇ν之MeOH-THF (5毫 升-5毫升）中在室溫添加KHCO3 (54毫克，0.54毫莫耳）及KF (74毫克’ 1.27毫莫耳）及30% H2〇2水溶液（〇·2〇毫升）。在室 溫攪拌3.5小時後’反應混合物以水稀釋及以Et〇Ac萃取。 有機層以MgS〇4乾燥’過濾’真空濃縮及藉快速層析純化 (8%至10°/〇 MeOH之CH2C12)獲得所需產物（74毫克，34。/〇): 147917.doc -103- 201031641 偵測到 MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.20 (s，1H)，7.62 (寬 s，1H)，7.47 (d， 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.64 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -136.87 (s)。 實例49
[6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氟_3_曱基-3H-苯并味唾-5-基]-p比 啶-2-基-甲醇（l〇w) 於2-溴吡啶（0.10毫升，1.04毫莫耳）之THF (3毫升）-78。(：溶 液中，添加n-BuLi(〇.39毫升，0.98毫莫耳，2.5 Μ之己烷溶 液）。在-78°C攪拌10分鐘後，添加6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-甲醛i〇h (25毫克，0.064毫莫耳） 之THF (1毫升）溶液。所得反應混合物在_78〇c攪拌1.5小時 ’以飽和ΝΗβΙ水溶液終止反應及以Et〇Ac萃取。有機層以 MgS〇4乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析純化（2 5% Me〇H 之CH2C12)獲得所需產物（18毫克，62%):偵測到MS APCI (+) m/z 461，463 (M+ ’ Br圖形）；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3〇D) -135.79 (s)。 實例50 147917.doc -104- 201031641
(4-溴-2-氯-苯基）-(4-氟-6-呤唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基）-胺 (l〇x) 步驟A : [6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10y 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸曱酯llcc (0.300克，0.594毫莫耳）在N2下懸浮 於EtOH (6毫升）及THF (4毫升）之混合物中。添加NaBH4 (〇·112克，2.97毫莫耳）。約攪拌4天後，反應混合物藉添加 AcOH終止反應直至反應混合物達pH 7。反應混合物減壓濃 縮至乾及殘留物分配於乙酸乙酯及水之間。分離層及有機 層以水（3x)、食鹽水洗滌’及乾燥（Na2s〇4)。有機層減壓濃 縮直至形成白色沉澱’藉過濾收集獲得0.225克（79%)乾淨所 需產物：偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (M+Br 圖形）。 步驟B : 6_(4·溴_2_氯-苯胺基）_7_氟_3_(2_甲院續醯基_乙基） -3H-苯并咪唑-5-甲醛10z [6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基·乙基）·3Η-苯并咪唑-5-基]-甲醇l〇y (0.050克，〇·105毫莫耳彡在乂下溶 於1:1丁那：丙酮（2毫升）及添加^111〇2(〇.〇46克，〇.524毫莫耳） 。反應混合物在室溫擾拌16小時接著在5 5 °C攪拌5小時。又 添加Μη 〇2 (0.046克’ 0.524毫莫耳）及反應混合物在55 授摔 147917.doc -105- 201031641 2小時。反應混合物濃縮至乾及殘留物溶於⑺：丨二氣甲烷： MeOH中。溶液經矽膠柱過濾以1〇:1二氯甲烷：Me〇H溶離。 所传;慮液減壓濃縮，獲得41亳克（82¾)褐黃色固體之所需產 物。 步驟C : (4-溴_2-氣-苯基）-(4-氟-6-^号唑-5-基-1H-苯并咪唑 -5-基）-胺 1 〇χ 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-曱烷確醯基-乙基）_3η-笨 并咪唑_5-曱醛10ζ (0.025克，0.053毫莫耳）懸浮於Me〇H (2 毫升）及添加KAO3 (0.015克，0.105毫莫耳）接著添加曱苯續 酿基曱基異氰化物（0.011克，0.058毫莫耳）。反應混合物在 A中回流加熱16小時。冷卻後，在添加曱苯續醯基曱基異 氰化物（0.011克，0.058毫莫耳）及反應混合物在回流加 熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮及溶於乙酸 乙酯。有機溶液以水及食鹽水洗鲦。合併之水相以乙酸乙 酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉快 速管柱層析純化以20:1二氯甲院：MeOH溶離，獲得4毫克 (18%)所需產物1〇χ及1毫克（4%)(4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟 -1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-哼唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺。 (4 -溴-2 -氯-苯基）-(4 -氟-6-11亏β坐-5-基-1H-苯并味唾-5-基）-胺 10χ。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 409，407 (Μ+，Br圖形） ；*H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14 (dd，1H)。 147917.doc -106- 201031641 (4-溴-2-氯-苯基）-[4-氟-1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-呤唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺。偵測到LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.39 (s， 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (m，1H)，6.14 (dd，1H)，3.83 (t，2H)，2.99 (s，3H)，1.18 (t，2H)。 實例51
(4-溴-2-氯-苯基）-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-5_ 基]-胺（10aa) 步驟A : (4-溴-2-氯-苯基）-{4-氟_i-(2- f烷磺醯基-乙基） -6-[4-(曱苯-4-磺醯基）_4,5_二氫-噚唑-5-基]-1H-苯并咪唑 -5-基卜胺10bb 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟-3-(2-曱烷磺醯基-乙基）_3H-苯 并咪唑-5-曱醛10z (0.050克，0.107毫莫耳）在n2中懸浮於 EtOH (0·5毫升）及添加甲苯磺醯基曱基異氰化物（〇〇2〇克， 0.105毫莫耳）接著添加催化量之NaCN (約1毫克）。2小時後 ，添加2毫升THF助於溶解。在室溫攪拌16小時後，添加第 二當量之曱苯續醯基甲基異氰化物（〇.〇2克，0.105毫莫耳） 。8小時後，反應混合物減壓濃縮及就此用於次一步驟：價 測到 LC/MS ESI (+) m/z 671，669 (M+Br圖形）。 步驟B : (4-、;臭-2-氣-笨基）-[4-氣-6-(3H-啼。垒-4-基）-1Η-苯并 147917.doc -107- 201031641 咪唑-5-基]-胺l〇aa
(4-溴-2-氣-苯基）_《4-氟_j_(2_甲烷磺醯基-乙基）_6_[4_(甲 苯-4-磺醯基）-4,5-二氫·吟唑苯并咪唑_5_基}胺 10bb (0.072克 ’ 0.107 毫莫耳）以 2 4 毫升 2 〇 μ NH3之 MeOH /容液於松封壓力管中處理，反應混合物加熱至9〇。匸授拌2〇 小時及再於室溫攪拌3天。反應混合物移至圓底瓶中及減壓 浪縮。藉快速管柱層析純化以丨〇: i二氣曱烷：Me〇H溶離2次 ，接著依序以二氣甲烷接著***分散，獲得3毫克所需產物
:谓測到 LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+Br圖形）；4 NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H)° 實例52
6-(4 -漠-2-氣-苯胺基）-7 -氯-3-曱基- 3H-苯并味e坐_5_叛酸（2_ 經基-乙氧基）-醯胺（10cc) 步驟A: 3-氯-2,4-二氟-5-硝基-苯曱酸2a 3-氣-2,4-二氟-苯曱酸la (3.00克，15.6毫莫耳）添加至濃 H2S04 (16毫升）及發煙硝酸（0.85毫升，20.3毫莫耳）之授拌溶 液中。3小時後形成沉澱。黃色聚液倒入冰水中（1 〇〇毫升） 。水性混合物以***萃取（3x)。有機萃取液乾燥（Na2S04)及 減壓濃縮，獲得3.50克（95%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 147917.doc • 108 · 201031641 步驟B : 4-胺基-3-氣-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a 氫氧化知ί谷液（6.8δ克’約30%於水中，58.9毫莫耳）在〇。〇 授拌下添加至3-氣-2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a(3.5克，14.7 毫莫耳）之水（16毫升）溶液中。氫氧化銨添加完成後，反應 混合物溫至室溫。5小時後，反應混合物冷卻至〇它及小心 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近〇。過濾收集固體及以水 及***洗滌。固體移至圓底瓶中作成Me〇H& Et〇Ae中之溶 液及減壓濃縮，獲得2.96克黃色固體。濾液分配於***及水 之間及有機層以食鹽水洗蘇。合併之有機萃取液乾燥 (NaeO4)及減壓濃縮’獲得〇·65克產物。回收總計361克 (104°/。）之純所需產物，其未經純化進行反應。 步驟C : 4-胺基-3-氣-2-U-石肖基-苯甲酸甲醋4a 於4-胺基-3-氣-2-氟-5-硝基-苯曱酸3a (3·61克，15.4毫莫 耳）之THF(30毫升）及MeOH(10毫升）擾拌溶液中，添加TMS 疊氮曱烷（9.23毫升，2.0 Μ於己烷溶液，18.5毫莫耳）。反應 完全後，反應混合物經旋轉蒸發器濃縮收集乙酸於阱中。 回收之油狀固體以***分散獲得丨.5〗克黃色固體。濾液濃縮 及以***分散獲得額外之0.69克黃色固體。回收總計2.20克 (57%)純所需產物。 步驟D : 4-胺基-3-氯-5-硝基-2-苯胺基-苯曱酸曱酯5c 4-胺基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯曱酸曱酯4a (2.20克，8.84毫 莫耳）懸浮於MeOH (9.4毫升）中及添加苯胺（3.22毫升，35.4 毫莫耳）。反應混合物在氮氣中攪拌加熱回流。丨9小時後， 反應完全。於反應混合物中添加蒸餾水（3 22毫升）及繼續回 147917.doc -109- 201031641 流1小時。反應混合物於冰浴中冷卻至〇t歷時20分鐘。反 應混合物過遽及以3:10蒸館水/MeOH (總計65毫升）洗蘇接 著以MeOH洗滌。固體以CI^Cl2溶解及減壓濃縮獲得24〇克 (84%)純所需產物。偵測到 MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1)。 步驟E . 4,5- 一胺基-3-氯-2-苯胺基-苯曱酸甲g旨6b 4-胺基-3-氯-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲醋5c (0.50克， 1.55毫莫耳）溶於2:1 EtOH/MeOH (15.5毫升）中。添加飽和 >^4(：1(15毫升）、鋅粉（1.〇2克，15.6毫莫耳）及11^(10毫升） 。攪拌20小時後，反應混合物以CHsCh/THF及水稀釋。有 @ 機層以水（3x)洗滌。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓 濃縮。固體以***分散獲得0.32克（70%)乾淨所需產物。 步驟F : 7-氯-6-苯胺基-3H-苯并咪唾-5-缓酸甲酯7c 4,5-二胺基-3-氯-2-苯胺基-苯曱酸甲酯6b(0.32克，1_〇9毫 莫耳）及甲脒乙酸鹽（72毫克，1.64毫莫耳）之EtOH (36毫升） 授拌下加熱至80。(：。44小時後，反應混合物冷卻至室溫及 以EtOAc稀釋及以水（3x)、飽和NaHC03及食鹽水洗滌。合 併之有機萃取液乾燥（NajO4)及減壓濃縮，獲得〇 33克 蟾 ("%)固體之乾淨所需產物。偵測到MS Apci (+) m/z 3〇2 3 (M+1)° 步驟G : 6·(4·溴-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-缓酸曱酯8g 7-氣-6-苯胺基·3Η-苯并咪唑羧酸曱酯7c (0.327克，1.08 毫莫耳）溶於DMF (16毫升）並添加NBS (0.193克，1.08毫莫 耳）。1小時後，反應混合物藉添加飽和NaHC〇3水溶液終止 反應。反應混合物接著分配於Et〇Ac/THF及水之間。有機 147917.doc •110- 201031641 層以水及食鹽水洗滌。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減 壓濃縮。回收之固體以***分散獲得0.225克（54%)純所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 步驟Η : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯 10dd 6-(4-溴-苯胺基）·7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8g (0.225 克，0.591毫莫耳）溶於DMF (2毫升）及添加NCS (79毫克， 0.591毫莫耳）。NCS添加完成後，添加濃HC1溶液（0.005毫升 ’ 0.059毫莫耳）。2小時後，於反應混合物中添加碳酸氫鈉 、水及NaHS〇3。過濾固體及以水及***洗滌獲得〇· 141克 (57%)褐色固體之乾淨所需產物。偵測到ms APCI㈠m/z 414, 416 (Μ-，Br 圖形）。 步驟I : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-幾酸甲S旨1 Oee 6-(4->臭-2-氣-苯胺基）_7_氯-311-苯并°米峻-5-緩酸甲g旨i〇dd (0.141克’ 0.34毫莫耳）、碳酸鉀（0.141克，1.02毫莫耳）及峨 甲烷（0.063毫升’ 1.02毫莫耳）溶於二曱基曱醯胺（3毫升）。 20小時後，反應混合物以EtOAc稀釋及以水（3χ)、碳酸舒及 食鹽水洗滌。有機層乾燥（NajO4)及濃縮得棕色油。藉快速 層析（EtOAc)分離N3及N1烷化之幾何異構物。N3烧化之幾 何異構物回收為20.4毫克（28%)。偵測到MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+，Br圖形）。 步驟J : 6-(4-漠-2-氣·苯胺基）-7-氯-3-甲基-3H-苯并π米唑 羧酸10ff 1479l7.doc -111- 201031641 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7_氯_3_甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 曱酯10ee (21毫克，〇·〇48毫莫耳）溶入2:1 THF/水（1.2毫升） 中及添加NaOH(0.190毫升，ΐ·〇 μ水溶液，0.190毫莫耳）。 攪拌4小時後’反應以水稀釋及藉添加1〇Μ HC1酸化至pH 2 。混合物接著以3:1 EtOAc/THF (3x)萃取，乾燥（Na2S04)及 濃縮獲得定量產率之白色固體所需產物。偵測到MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+，Br圖形）。 步驟K : 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氣-3 -曱基-3H-苯并0米嗤-5-羧酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺l〇gg 6-(4- >臭-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并味η坐-5-缓酸 10ff(32毫克’ 0.077毫莫耳）、〇-(2-乙烯氧基-乙基）_羥基胺 (0.010毫升，0.092毫莫耳）、HOBt (13毫克，0.093毫莫耳） 、三乙胺（0_011毫升’ 0.077毫莫耳）及EDCI (19毫克，0.10 毫莫耳）溶入二甲基曱酿胺（1.0毫升）中及在氮氣中室溫下 授拌24小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以水（3χ)、10%碳 酸鉀（2x)、飽和氣化銨、食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓 濃縮，獲得39毫克85%純物質。偵測到MS APCI㈠m/z 497, 501 (M_，Br 圖形）。 步驟L : 6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-笨并咪唑-5- 羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺l〇cc 氫氯酸（0.78毫升，1.0 Μ水溶液’ 0·78毫莫耳）添加至6-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-7-^-3 -甲基-3H-本并味唾_5_叛酸（2-乙烯 氧基-乙氧基）-醢胺l〇gg (39宅克’ 0.078毫莫耳）之MeOH (1 毫升）懸浮液中。1小時後’反應混合物中和至pH 7及減壓 147917.doc • 112- 201031641 濃縮。固體溶於EtOAc，以食鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)及減 壓濃縮。快速層析（20:1 CH2Cl2/MeOH)獲得9毫克（23%)純產 物：偵測到 MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (m，2H)。
HO 實例53
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）·3Η-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基） -醯胺（10hh) 類似實例52所述般製備上述化合物，但略去步驟1。偵測
到 MS APCI (-) m/z 457，461 (M-，Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1Η), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd，1H)，6.21 (d, 1H)，3.84 (m，2H)，3.61 (m，2H)。 實例54
6-(4->臭-2 -乳-本胺基）_7_氯_2_曱基-3H-苯并11米唾-5-竣酸（2- 羥基-乙氧基）-醯胺（10ii) 147917.doc -113- 201031641 步驟A : 4,5-二胺基_3-氟-2-苯胺基-苯甲酸甲酯6c 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯26a (11.44克， 37·48毫莫耳）懸浮於乙醇（400毫升）及添加甲酸銨（11.80克 ，187.0毫莫耳）及 20% Pd(〇H)2/C (10·00克，18.79毫莫耳） 。反應混合物在95。(： Ν2下攪拌3〇分鐘。反應混合物冷卻至 室溫接著經矽藻土過濾，以乙醇清洗。濾液減壓濃縮獲得 9.63克（93%)紫/紅色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 276 (M+1)。 步驟B : 7-氟-2-甲基-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯31a 4,5-二胺基_3-氟-2-苯胺基-苯甲酸曱酯6c (0.20克，〇·73毫 莫耳）懸浮於乙醇（3毫升）中及添加5 M HC1水溶液（1毫升’ 5.00毫莫耳）。反應混合物在Ν2中回流接著添加2，‘戊二酮 (0.150毫升，ι·45毫莫耳）。反應混合物回流攪拌6〇分鐘。反 應混合物冷卻至室溫及以飽*NaiIC〇3水溶液處理直至反 應混合物為pH 7接著減壓濃縮至乾。殘留物藉乙酸乙酯及 水稀釋，倒入分離漏斗中及分離層。乙酸乙酯層以食鹽水 洗滌，乾燥（NajO4)及減壓濃縮。紅色固體殘留物以***分 散獲得淡棕色固體及紅色濾液。收集固體及以***洗滌獲 得0.20克（91%)淡棕色固體之純所需產物。偵測到河§ E = (+) m/z 300 (M+1)。 甲基-3H-苯并咪唑·5_ 步驟C : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7-氣-2- 羧酸（2-羥基-乙氧基）·醯胺10ii 7-氟-2-甲基冬苯胺基抓苯并„米唾_5,酸甲醋^藉前 述之溴化、氯化 '水解、偶合及水解㈣轉化獲得灰= 147917.doc •114- 201031641 固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+， Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s，1H)，7·49 (d， 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.61 (s，3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.84 (s)。 實例55
6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基 曱氧基-醯胺（llyy) 步驟A . 7 -氟- 6-(4-蛾-2-曱基-苯胺基）-1H-苯并味嗤-5-後酸 甲酯10jj 7-氟· -6-鄰-甲苯胺基-1 Η-苯并味唾-5-幾酸甲酯7a (1.47克 ’4.92毫莫耳）懸浮於1:1丁1^:]^011混合物（44毫升）中及在 N2中冷卻至_78°C。添加NIS(1.66克，7.39毫莫耳）之THF(2 籲 毫升）溶液接著添加TsOH.H2〇 (I·87克，9.84毫莫耳）之MeOH (2毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至〇乞及添加i毫升 氯甲烧。反應緩慢溫至室溫授掉16小時。反應混合物藉 添加10% Na2S2〇4溶液终止反應。反應混合物接著以水及乙 酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液乾燥（NajO4)及減壓濃縮。回收之固體以Me〇H分散 獲得1.45克（69%)純所需產物：偵測到MS ESI (+) m/z 426 (M+l);偵測到 MS ESI (-) m/z 424 (M-1)。 147917.doc 115- 201031641 步驟B : 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基H2-三氟甲基矽烷基_ 乙氧基甲基）-笨并咪唑-5-羧酸曱酯10kk 7-氟-6-(4-蛾-2-甲基-苯胺基）_1 Η-苯并^米。圭-5-叛酸甲醋 10jj (0.200克’（Μ70毫莫耳）在&下懸浮於DMF (2毫升）及於 冰水浴中冷卻至0°C。添加NaH (60%於油之懸浮液，〇.〇18 克’ 0.470¾莫耳）。1〇分鐘後，反應混合物溫至室溫並擾拌 30分鐘。冷卻至Q°C後，添加SEMC1 (0.087毫升，0.494毫莫 耳）及反應溫至室溫攪拌隔夜。反應混合物藉添加水及食鹽 水終止反應。反應混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 取液以水及食鹽水洗滌，及乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快 速管柱層析純化以1:1己烷：乙酸乙酯溶離，獲得0182克 (70%)所需產物，為白色泡沫之N1&N3異構物之1:1混合物。 步驟C : 6-(4-氰基-2-曱基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟曱基矽烷基 -乙氧基曱基）-苯并咪唑-5-羧酸曱酯1011 於7-氟-6-(4-碘-2-曱基-苯胺基）-(2-三氟甲基矽烷基-乙氧 基曱基）-苯并咪唑_5_羧酸曱酯i〇kk之N1:N3異構物之1:1混 合物（0.060克’ 〇.1 〇8毫莫耳）之1毫升DMF攪拌溶液中，在室 溫及N2下添加dppf (2毫克，0.004毫莫耳）接著添加Pd2dba3 (2 毫克，0.002毫莫耳）及Zn(CN)2 (8毫克，0.065毫莫耳）（四面 體通訊1999, 40, 8193-8195)。反應混合物加熱至120。(：歷時 45分鐘。反應混合物冷卻至室溫及藉添加5毫升飽和nh4C1: 濃ΝΗβΗ:水之4:1:5混合物而終止反應。水層以乙酸乙酯萃 取。合併之有機萃取液以水（3x)、食鹽水洗滌，及乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮。藉快速管柱層析純化以l丨己院：乙酸 147917.doc -116- 201031641 乙酯溶離，獲得38毫克（77%)所需產物，為N1及N3異構物 之 1:1 混合物：偵測到 APCI MS (+) m/z 455 (M+1)。 步驟D . 6-(4 -鼠基-2-曱基-苯胺基）-7 -氣- (2-二氣甲基硬烧基 -乙氧基甲基）-苯并味唾-5-缓酸10mm 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟曱基矽烷基-乙氧 基曱基）-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1011之N1:N3異構物之1:1混 合物（31毫克，0.068毫莫耳）如前述以氫氧化鈉水溶液水解 ，獲得26毫克（87%)所需產物。 步驟E . 6-(4 -乱基-2 -甲基-苯胺基）-7-^-(2 -二氟^甲基石夕烧基 -乙氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llzz 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基-乙氧 基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸10mm之N1:N3異構物之1:1混合物 (26毫克，0.059毫莫耳）與EDCI及環丙基甲基羥基胺氫氯酸 鹽如前述般偶合，獲得28毫克（93%)所需產物：偵測到APCI MS (+) m/z 510 (M+1)。 步驟F: 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸 ® 環丙基甲氧基-醯胺11 yy 於6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基-乙 氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llzz之 N1:N3異構物之1:1混合物（28毫克，0.055毫莫耳）之0.5毫升 EtOH漿液中，添加0.5毫升10% HC1。反應混合物加熱至50°C 攪拌隔夜（Whitten 等人，JOC 1986, 51, 1891-1894)。再添加 0.5毫升10% HC1及反應混合物在70°C攪拌隔夜。反應混合 物冷卻至室溫及以1.5毫升IN NaOH中和至pH約8。反應混 147917.doc -117- 201031641 合物以乙酸乙酯萃取，乾燥（MgS04)及減壓濃縮，獲得14 毫克（60%)90%純產物，為旋轉異構物之混合物：偵測到MS APCI (+) m/z 380 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 378 (M-1) ；!H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 8.41 (bs, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (s，1H)，7.38 (d，1H)，6.51 (m，1H)，3.72 (d，0.5 H)，3.65 (d，1.5 H)，2.41 (s，3H)，0.98 (1H，m)，0.58 (d，1.5 H)，0.40 (d， 0.5 H)，0.25 (d，1.5 H), 0.19 (d，0.5 H)。 實例56
6-(4_乙炔基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙 基曱氧基-醯胺llaaa 步驟A : 7 -氟- 6-(2-曱基-4-三氟曱基碎燒基乙快基·苯胺基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llbbb 7_親>-6-(4-破-2-甲基-本胺基）-3H -苯并°米°坐-5-叛酸環丙基 甲氧基-酿胺llccc (0.02 5克，0.052毫莫耳）溶於ι:ι乙腈/三乙 胺（0.50毫升）。依序添加乙炔-三曱基矽烷（〇.〇13毫升，〇.〇92 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (0.004克 ’ 0.006毫莫耳）及 cul (0.002 克，0.011毫莫耳）及反應混合物在60°C及乂中攪拌i小時。 反應混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。殘留物藉FCC純化（以 20:1二氣曱烷：甲醇溶離）獲得0.020克（87%)所需產物。 步驟B . 6-(4-乙快基-2-曱基-苯胺基）-7-敗-3 H-苯并咪唾_5_ 羧酸環丙基甲氧基-醯胺llaaa 147917.doc -118- 201031641 7-氟-6-(2-甲基_4_三氟曱基矽烷基乙炔基_苯胺基）_311_苯 并°米°坐_5_綾酸環丙基甲氧基-醯胺llbbb (0·〇2〇克，0.044毫 莫耳）溶於四氫呋喃（0.50毫升）及反應溶液冷卻至〇。(：。添加 TBAF (50微升’ 0.050毫莫耳，1 Μ於四氫呋喃溶液）。反應 混合物溫至室溫及添加額外TBAF (25微升，0.025毫莫耳， 1 Μ於四氫呋喃溶液）。反應混合物在5〇°c及乂中攪拌2小時 。反應混合物冷卻至室溫，添加數滴HA接著減壓濃縮。殘 .留物藉FCC純化（以2〇: 1二氣甲烷：曱酵溶離），獲得〇 〇丨j克 (65%)純所需產物。偵測到MS APCI (-) m/z 377 (Μ-1) ; ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.56 (% s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s，1H)，7.28 (s，ih)，7.11 (d，1H), 6.42 (寬，1H)，3.70 (br s, 2H)，2.96 (d，1H)，2.37 (s, 3H)，0.85 (m，1H)，0.50 (m，2H)， 0.22 (m，2H)。 本發明及製造及使用其之方式及方法已藉完全、清楚、 精確及確實之方式加以描述，而使熟知本技藝者可據以製 造及使用。需了解前述描述本發明較佳具體例且在不違離 本發明申請專利範圍所述之精神或範圍内可做修飾。為了 特別指出及明確主張本發明有關之標的’以下列申請專利 範圍歸納本說明書。 1479l7.doc •119·

Claims (1)

  1. 201031641 七、申請專利範圍： 1 · 一種苯并咪唑化合物，其選自： 具下式之6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺
    及其醫藥可接受鹽。 2. —種苯并咪唑化合物，其選自： 具下式之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-哌喃-2-基 甲基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺
    及其醫藥可接受鹽。 3. —種苯并咪唑化合物，其選自： 具下式之6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸（2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基）-醯胺 147917.doc 201031641
    及其醫藥可接受鹽。 4. 一種苯并咪D坐化合物，其選自： 具下式之6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(四氮-p夫喃-2-基 曱基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺
    及其醫藥可接受鹽。 5. 一種苯并咪。坐化合物，其選自： 具下式之6-(4-溴-2-氟-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺
    及其醫藥可接受鹽。 6. 一種苯并17米嗤化合物，其選自： 147917.doc -2- 201031641 基-3H-苯并咪 具下式之6-(2,4-二氣-苯胺基）-7-氣-3-唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺
    及其醫藥可接受鹽。
    147917.doc 201031641 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    W
    147917.doc
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