PL233493B1 - Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL233493B1
PL233493B1 PL401636A PL40163603A PL233493B1 PL 233493 B1 PL233493 B1 PL 233493B1 PL 401636 A PL401636 A PL 401636A PL 40163603 A PL40163603 A PL 40163603A PL 233493 B1 PL233493 B1 PL 233493B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
fluoro
carboxylic acid
bromo
benzoimidazole
Prior art date
Application number
PL401636A
Other languages
English (en)
Other versions
PL401636A1 (pl
Inventor
Eli M. Wallace
Joseph P. Lyssikatos
T. Brian Hurley
Allison L. Marlow
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL233493(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PL401636A1 publication Critical patent/PL401636A1/pl
Publication of PL233493B1 publication Critical patent/PL233493B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Przedstawiono związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pro-leki, przy czym W, R1, R2, R7, R8, R9 i R10 zdefiniowane zostały w opisie. Takie związki to inhibitory MEK użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak nowotwór i zapalenie u ssaków. Zaprezentowano również metodę wykorzystania związków w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków oraz w kompozycjach farmaceutycznych zawierających takie produkty.

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy grupy alkilowanych pochodnych (1H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych (związanych z nadmierną proliferacją), takich jak rak i zapalenia, u ssaków. Wynalazek ten dotyczy także metod stosowania powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w szczególności u ludzi, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Dziedzina wynalazku
Przesyłanie sygnału w komórkach poprzez receptory czynnika wzrostu i białka kinazowe jest ważnym czynnikiem regulacji wzrostu komórek, proliferacji i różnicowania. Podczas prawidłowego wzrostu komórek, czynniki wzrostu, poprzez receptory aktywacji (np. PDGF lub EGF bądź inne), aktywują ścieżki kinaz MAP. Jedną z najważniejszych i najlepiej zrozumianych ścieżek kinaz MAP zaangażowanych w normalny i niekontrolowany wzrost komórki jest ścieżka kinazy Ras/Raf. Aktywne GTP-związanie Ras powoduje aktywację i niebezpośrednią fosforylację kinazy Raf. Raf następnie fosforyluje MEK 1 i 2 na dwóch resztach seryny (S218 oraz S222 dla MEK 1 i S222 oraz S226 dla MEK 2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001,332, 417-431). Aktywowana MEK fosforyluje następnie znane tylko substraty, kinazy MAP, ERK 1 i 2. Fosforylacja ERK przez MEK ma miejsce na Y204 i T202 dla ERK 1 oraz Y185 i T183 dla ERK 2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Ufosforylowana ERK ulega dimeryzacji, a następnie translokacji do jądra, gdzie następuje jej akumulacja (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). W jądrze, ERK jest zaangażowana w wiele ważnych funkcji komórkowych, włączając, lecz nie ograniczając do transportu komórkowego, przekazywania sygnału, naprawy DNA, organizacji i translokacji nukleosomu oraz procesowania i translacji mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Ogólnie, traktowanie komórek czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK 1 oraz 2, co prowadzi do proliferacji, a w niektórych przypadkach do różnicowania (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
W chorobach proliferacyjnych, mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynnika wzrostu, w kierunku przekazywania sygnału białkowego lub białek kinazowych zaangażowanych w ścieżkę kinaz ERK, prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i ewentualnie, utworzenia guza. Na przykład niektóre nowotwory zawierają mutacje, które powodują ciągłą aktywację tej ścieżki w wyniku nieustannej produkcji czynników wzrostu. Inne mutacje mogą prowadzić do defektów w aktywacji zaktywowanego GTP-związanego kompleksu Ras, co ponownie skutkuje aktywacją ścieżki kinazy MAP. Zmutowane, onkogeniczne formy Ras zostały znalezione w 50% nowotworów okrężnicy i >90% nowotworów trzustki, jak również w wielu innych przypadkach nowotworów (Kohl et al., Science 1993, 260, 18341837). Ostatnio mutacje bRaf zostały zidentyfikowane w więcej niż 60% czerniaka złośliwego (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Wspomniane mutacje w bRaf powodują stale aktywną kaskadę kinazy MAP. Badania próbek wczesnego nowotworu i linii komórkowych pokazały także podstawową lub nadaktywną ścieżkę kinazy MAP w przypadku nowotworów trzustki, okrężnicy, płuc, jajników i nerek (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). W związku z tym, istnieje silna korelacja pomiędzy nowotworem a nadaktywną ścieżką kinazy MAP wynikająca z mutacji genetycznych.
Podstawowa lub nadaktywna kaskada kinazy MAP odgrywa kluczową rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, inhibicję tej ścieżki uważa się za korzystną w przypadku chorób hiperproliferacyjnych. MEK odgrywa kluczową rolę w tej ścieżce, ponieważ prowadzi do Ras i Raf. Dodatkowo, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, gdyż jedynymi znanymi substratami dla fosforylacji MEK są kinazy MAP, ERK 1 oraz 2. W wielu badaniach pokazano, że inhibicja MEK powoduje potencjalne korzyści terapeutyczne. Na przykład pokazano, że małocząsteczkowe inhibitory MEK inhibitują wzrost ludzkiego guza w gołych, mysich heteroprzeszczepach (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują statyczną alodynię u zwierząt (zgłoszenie WO 01/05390 opublikowane 25 stycznia 2001 r.) i inhibitują wzrost złośliwych komórek białaczki szpiku (Milella et al., J Clin Invest 2001,108 (6), 851-859).
Małocząsteczkowe inhibitory MEK zostały ujawnione. Przynajmniej trzynaście zgłoszeń patentowych pojawiło się w ciągu ostatnich kilku lat: US 5,525,625, zgłoszone 24 stycznia 1995; WO 98/43960 opublikowane 8 października 1998 r.; WO 99/01421 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 99/01426 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 00/41505 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42002 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42003 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/41994 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42022 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42029 opublikowane 20 lipca
PL 233 493 Β1
2000 r.; WO 00/68201 opublikowane 16 listopada 2000 r.; WO 01/68619 opublikowane 20 września
2001 r. oraz WO 02/06213 opublikowane 24 stycznia 2002 r.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek ten dotyczy alkilowanych (1 H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin zdefiniowanych poniżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Szczególnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków zdefiniowanych poniżej, które działają jako inhibitory MEK.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków i kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
W opisie ujawniono sposoby otrzymywania związków inhibitorowych według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2,3-dihydroksypropoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksy-1,1-dimetyloetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 233 493 Β1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku w ilości od 0,001 do 100 mg/kg masy ciała na dzień oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
Szczegółowy opis wynalazku
Nowe związki ujawnione w wynalazku to te, które określone są zamieszczonymi powyżej wzorami, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 233 493 B1
Użyte w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(-e) sól (sole)”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza sole grup kwasowych i zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Związki te mają charakter zasadowy i są zdolne do tworzenia wielu, różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasy, które mogą być użyte do otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków zasadowych według wynalazku, to te, które tworzą nietoksyczne sole kwasowe, np. sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak octany, benzenosulfoniany, benzoesany, wodorowęglany, wodorosiarczany, biswiniany, borany, bromki, calcium, kamforosulfoniany, węglany, chlorki, klawulany, cytryniany, dichlorowodorki, edisylan (etanodisulfoniany), estolan (dodecylosiarczany), etanosulfoniany, etylobursztyniany, fumarany, glukoheptoniany, glukoniany, glutaminiany, glikoliloarsanilany, heksylorezorcyniany, hydroabamina, bromowodorki, chlorowodorki, jodki, izotioniany, mleczany, laktobioniany, lauryniany, jabłczany, maleiniany, migdalany, mezylany, metylosiarczany, śluzany, 2-naftalenosulfoniany, azotany, oleiniany, szczawiany, pamoniany, emboniany (sole kwasu 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego)), palmityniany, pantoteniany, fosforany/difosforany, poligalakturonian, salicynian, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, 8-chloroteoofilinian, tozylan, trietiodody (triethiodode) i sole walerianowe. Ze względu na fakt, że związki w przedstawionym wynalazku mogą posiadać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, w skład związków według wynalazku mogą wchodzić mono, di lub trisole w pojedynczym związku.
W przypadku grupy kwasowej w związku według wynalazku, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem przedstawionego wynalazku związkiem o charakterze zasadowym, a w szczególności zasadą nieorganiczną. Korzystnymi solami nieorganicznymi są te, które są utworzone z metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, bar i wapń. W skład preferowanych zasadowych soli organicznych wchodzą, na przykład, amoniak, dibenzyloamon, benzyloamon, 2-hydroksyetyloamon, bis(2-hydroksyetylo)amon, fenyloetylobenzyloamina, dibenzyloetylenodiamina oraz podobne sole. W skład innych soli grup kwasowych mogą wchodzić, na przykład, takie sole, które są utworzone z prokainy, chininy oraz N-metyloglukozoaminy, plus sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, omityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. Szczególnie korzystną solą jest sól sodowa lub potasowa związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
W odniesieniu do cząsteczek zasadowych, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem tego wynalazku związkiem kwasowym, a w szczególności kwasem nieorganicznym. W skład preferowanych soli nieorganicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, fosforany i podobne sole. W skład korzystnych soli organicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, sole utworzone z kwasem mrówkowym, octowym, bursztynowym, cytrynowym, mlekowym, maleinowym, fumarynowym, palmitynowym, cholowym, pamoesowym, śluzowym, D-glutaminowym, D-kamforowym, glutarowym, glikolowym, ftalowym, winowym, laurynowym, stearynowym, salicylowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, para-toluenosulfonowym, sorbinowym, purynowym, benzoesowym, cynamonowym i innymi podobnymi kwasami organicznymi. Szczególnie korzystną solą tego typu jest sól chlorowodorku lub siarczanu w związku będącym przedmiotem niniejszego wynalazku.
Ujawnione związki w przedstawionym wynalazku mogą posiadać centra asymetrii i dlatego występować w różnych formach enancjomerycznych. Ujawniono izomery optyczne i stereoizomery związków będących przedmiotem wynalazku oraz ich mieszaniny. Związki według wynalazku mogą tworzyć stosowanie racematy, formy enancjomeryczne, formy diastereoizomeryczne lub ich mieszaniny. Ujawnione związki mogą występować także jako tautomery. Możliwe jest stosowanie wszystkich typów takich tautomerów i ich mieszanin.
Ujawniono także stosowanie izotopowo znakowanych związków, które są identyczne z wyszczególnionymi w tym wynalazku, jednakże przy założeniu, że jeden lub więcej atomów jest wymienionych na atomy mające masę atomową lub liczbę masową różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w naturze. Przykładami izotopów, które mogą zostać wprowadzone do związków w tym wynalazku są wodór, węgiel, azot, tlen, fosfor, siarka, fluor i chlor, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F oraz 36Cl. Związki według wynalazku, oraz ich wspomniane farmaceutycznie dopuszczalne sole, mogą zawierać wcześniej wymienione izotopy i/lub izotopy innych atomów. Pewne izotopowo oznaczone związki, na przykład te, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H oraz 14C, są użyteczne w oszacowaniu dystrybucji tkankowej leku i/lub substratu. Strytowane, np. 3H oraz węgiel-14, np. 14C, izotopy są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich
PL 233 493 B1 otrzymywania i wykrywalność. Ponadto substytucja cięższymi izotopami, takimi jak deuter, np. 2H, może wywołać pewne korzyści terapeutyczne wynikające z większej stabilności metabolicznej, na przykład zwiększonego in vivo okresu pół życia, czy zmniejszonych wymagań wobec dawkowania, w związku z tym mogą być korzystne w niektórych okolicznościach. Izotopowo znakowane związki według wynalazku mogą być ogólnie otrzymane według procedur przedstawionych na Schematach i/lub w Przykładach i Metodach otrzymywania pokazanych poniżej, poprzez substytucję łatwo dostępnego izotopowo reagenta wobec nieizotopowo oznaczonego reagenta.
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Związki według wynalazku, posiadające wolne grupy amino, amido, hydroksy lub karboksy, mogą zostać przekształcone w proleki. Do proleków zalicza się związki, w których grupa aminowa, bądź łańcuch polipeptydowy dwóch lub więcej (np. dwóch, trzech lub czterech) reszt aminokwasowych jest kowalencyjnie związany poprzez wiązanie amidowe lub estrowe do wolnej grupy amino, hydroksy lub kwasu karboksylowego w związkach będących przedmiotem wynalazku. W skład reszt aminokwasowych wchodzi, lecz nie ogranicza się tylko do nich, 20 naturalnie występujących aminokwasów powszechnie zapisywanych trójliterowymi symbolami, w tym także 4-hydroksyprolina, hydroksylizyna, demozyna, izodemozyna, 3-metylohistydyna, norwalina, beta-alanina, kwas gama-aminobutylowy, cyrtulina, homocysteina, homoseryna, ornityna oraz sulfon metioniny. Do wspomnianej grupy należą także dodatkowe rodzaje proleków. Dla przykładu, wolna grupa karboksylowa może zostać zamieniona w pochodną amidową lub estru alkilowego. Wolna grupa hydroksylowa może zostać zderywatyzowana przy użyciu grup, lecz nie ograniczając tylko do nich, hemibursztynianowej, estru fosforanowego, dimetyloaminooctanowej oraz fosforyloksymetyloksykarbonyli, jak pokazano w Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Karbaminianowe proleki grup hydroksy i amino są także włączone, jako że są prolekami karbaminianowymi, estrami sulfonianowymi oraz estrami siarczanowymi grup hydroksylowych. Ujawniono również derywatyzację grup hydroksylowych jako eterów (acyloksy)metylowych oraz (acyloksy)etylowych, gdzie grupa acylowa może być estrem alkilowym, opcjonalnie podstawionym przez grupy, bez ograniczania eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych, lub gdzie grupa acylowa jest opisanym wyżej estrem aminokwasu. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Wolne aminy mogą zostać także przekształcone w amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy. Wszystkie te cząsteczki proleków mogą zawierać w sobie grupy, nie ograniczając eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych.
Powinno być także zrozumiałym, że w przypadkach, gdzie dwa lub więcej rodniki są używane w serii zdefiniowania podstawnika przyłączonego do struktury, to pierwszy wymieniony rodnik jest uważany za terminalny, natomiast ostatni rodnik jest przyłączony do struktury, o której mowa. Tak więc, na przykład rodnik aryloalkilowy jest przyłączony do danej struktury przez grupę alkilową.
Ujawniono kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, kompozycja farmaceutyczna służy leczeniu nowotworów takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytu, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Ujawnione związki związane są z metodami leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmującymi podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu. W jednym z przypadków, dotyczy to leczenia nowotworów, takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytu, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Ujawniono także metody leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmujące podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wyna
PL 233 493 B1 lazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub wodzianu, w połączeniu z środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Pacjenci, który mogą być leczeni związkami według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, obejmują na przykład pacjentów, u których zdiagnozowano: nowotwór płuc, nowotwór kości, CMML, nowotwór trzustki, nowotwór skóry, nowotwór głowy i szyi, czerniak skórny lub wewnątrzgałkowy, nowotwór macicy, nowotwór jajników, nowotwór nerek, nowotwór okolic odbytowych, nowotwór żołądka, nowotwór okrężnicy, nowotwór piersi, nowotwory jąder lub ginekologiczne (np. mięsaki maciczne, rak przewodów jajowodowych, rak śluzówki macicy, rak szyjki, rak pochwy lub rak sromu niewieściego), chorobę Hodgkinsa, nowotwór przełyku, nowotwór jelita cienkiego, nowotwór systemu wewnątrzwydzielniczego (np. nowotwór tarczycy, gruczołu przytarczycznego lub gruczołów nadnerczy), mięsak tkanek miękkich, nowotwór cewki moczowej, nowotwór penisa, nowotwór prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, guzy twarde dzieciństwa, chłoniaki limfocytowe, nowotwór pęcherza, nowotwór nerek lub moczowodu (np. rak komórek nerkowych, rak miedniczek nerkowych), bądź nowotwór centralnego układu nerwowego (np. chłoniak podstawowych CNS, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pienia mózgowego lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, obejmującego podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z ilością chemioterapeutyku, gdzie ilość związku, soli, lub solwatu oraz chemioterapeutyku są razem skuteczne w inhibicji nieprawidłowego wzrostu komórki. Wiele chemioterapeutyków jest obecnie znanych w dziedzinie. W jednym przypadku, chemioterapeutyk jest wybrany z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Ujawniono również metodę inhibicji nienormalnego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, obejmującą podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z terapią promieniowaniem, gdzie ilość związku, soli, lub solwatu w połączeniu z terapią promieniowaniem są razem skuteczne w inhibicji nienormalnego wzrostu komórki lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Techniki stosowania terapii promieniowaniem są znane w dziedzinie i mogą zostać zastosowane w opisanej połączonej terapii. Podawanie związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku w tego typu terapii łączonej, może przebiegać zgodnie z powyższym opisem.
Uważa się, że związki według wynalazku mogą uczynić nieprawidłowe komórki bardziej podatnymi na leczenie promieniowaniem, w celu zabicia i/lub inhibicji wzrostu tych komórek. Zgodnie z powyższym, ujawnienie związane jest z metodą uwrażliwiania nieprawidłowych komórek ssaków, na leczenie promieniowaniem, obejmującą podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, w połączeniu z terapią promieniowaniem, która to ilość jest skuteczna w uwrażliwianiu nieprawidłowych komórek na leczenie poprzez promieniowanie. Ilość związku, soli lub solwatu w tej metodzie może zostać określona na podstawie ustalonej, skutecznej ilości opisanego tutaj związku.
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną hamującą nieprawidłowy wzrost komórek u ssaków, w skład której wchodzi ilość związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub solwatu, bądź izotopowo oznakowanej pochodnej, oraz pewne ilości jednej lub więcej substancji wybranych spośród środków przeciwangiogenezowych, inhibitorów przekaźników sygnału oraz środków antyproliferacyjnych.
Środki przeciwangiogenezowe, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinaza macierzy 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinaza macierzy 9) oraz inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II) mogą zostać użyte w połączeniu ze związkiem będącym przedmiotem tego wynalazku oraz opisaną tutaj kompozycją farmaceutyczną. Przykłady użytecznych inhibitorów obejmują COX-II CELEBREX™ (alekoksyb), waldekoksyb oraz rofekoksyb. Przykłady użytecznych inhibitorów metaloproteaz macierzy są opisane w zgłoszeniu WO 96/33172 (opublikowanym 24 października 1996), WO 96/27583 (opublikowanym
PL 233 493 B1 marca 1996), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 97304971.1 (zgłoszonym 7 lipca 1997), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99308617.2 (zgłoszonym 29 października 1999), WO 98/07697 (opublikowanym 26 stycznia 1998), WO 98/03516 (opublikowanym 29 stycznia 1998), WO 98/34918 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/34915 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/33768 (opublikowanym 6 sierpnia 1998), WO 98/30566 (opublikowanym 16 lipca 1998), publikacji patentu europejskiego nr 606,046 (opublikowanego 13 lipca 1994), publikacji patentu europejskiego nr 931,788 (opublikowanego 28 lipca 1999), zgłoszeniu WO 90/05719 (opublikowanym 31 maja 1990), WO 99/52910 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/52889 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/29667 (opublikowanym 17 lipca 1999), międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/IB98/01113 (zgłoszonym 21 lipca 1998), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99302232.1 (zgłoszonym 25 marca 1999), zgłoszeniu patentowym w Wielkiej Brytanii nr 9912961.1 (zgłoszonym 3 czerwca, 1999), tymczasowym zgłoszeniu patentowym USA nr 60/148,464 (zgłoszonym 12 sierpnia 1999), patencie USA nr 5,863,949 (wydanym 26 stycznia 1999), patencie USA nr 5,861,510 (wydanym 19 stycznia 1999) oraz publikacji patentu europejskiego nr 780,386 (opublikowanego 25 czerwca 1997). Korzystnymi inhibitorami MMP-2 oraz MMP-9 są te inhibitory, które mają małą lub nie posiadają aktywności inhibitorowej wobec MMP-1. Szczególnie preferowanymi są te, które selektywnie inhibitują MMP-2 i/lub MMP-9 w odniesieniu do innych metaloproteaz macierzy (np. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 oraz MMP-13).
Niektórymi specyficznymi przykładami inhibitorów MMP, użytecznymi w przedstawionym wynalazku są AG-3340, RO 32-3555 oraz RS 13-0830.
Termin „nienormalny/nieprawidłowy wzrost komórek” oraz „zaburzenia hiperproliferacyjne” są używane wymiennie w tym zgłoszeniu.
„Nieprawidłowy wzrost komórek”, jak tutaj użyto, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do wzrostu komórek, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np. utrata inhibicji kontaktowej). Obejmuje to, na przykład nienormalny wzrost: (1) komórek guzów (guzów), które proliferują poprzez ekspresję zmutowanej kinazy tyrozynowej lub nadekspresję receptora kinazy tyrozynowej; (2) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy tyrozynowej; (3) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez receptor kinazy tyrozynowej; (4) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez aberrację aktywacji kinazy serynowej/treoninowej oraz (5) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy serynowej/treoninowej.
Termin „leczenie” związany z niniejszym ujawnieniem, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza odwracalny, łagodzony, hamowany postęp, bądź zapobieganie zaburzeniom lub stanom, do których ten termin się odnosi, bądź jeden lub więcej symptomów takiego zaburzenia lub stanu.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku, objęte zakresem wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone tylko do związków przedstawionych w przykładach oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych lub zasadowych.
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych realizacji według wynalazku.
Otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
PL 233 493 Β1
Schemat 1
PL 233 493 Β1
Schemat la
PL 233 493 Β1
Schemat 2 r-n Μη
Η
PL 233 493 Β1
Schemat 3
Η
Η
Schemat 4
PL 233 493 Β1
Schemat 5
R7 30
Ogólne metody syntetyczne, które mogą odnosić się do niektórych związków w niniejszym wynalazku są przedstawione w opublikowanym zgłoszeniu PCT o numerze WO 00/42022 (opublikowanym 20 lipca 2000 r.).
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych przypadków według wynalazku.
Otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
Na Schemacie 1 zilustrowano syntezę związków będących przedmiotem tego wynalazku. W etapie 1, kwas jest nitrowany przy zastosowaniu standardowych warunków, korzystnie, dymiącego kwasu azotowego w H2SO4. W etapie 2, anilina jest otrzymywana poprzez zastąpienie fluoru NH4OH w temperaturze pokojowej i w wodzie, a następnie poprzez delikatne zakwaszenie przy użyciu kwasu mineralnego do pH bliskiego 0. W etapie 3, ester jest otrzymany w wyniku standardowych metod obejmujących, lecz nie ograniczonych do, Estryfikację Fishera (MeOH, H2SO4) oraz reakcję z TMSCHN2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak PhMe/MeOH lub THF/MeOH. W etapie 4, pochodna dianilinowa jest otrzymywana poprzez ogrzanie (60 do 200°C) estru z nadmiarem odpowiedniej aniliny rozcieńczonej w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ksylen. Na przykład, kiedy R1 = Me i R2 = H, preferowaną metodą jest mieszanie estru z 10 równoważnikami aniliny w ksylenie z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną, aż do zakończenia reakcji. W etapie 5, nitro-aren jest zredukowany do diaminy w standardowych warunkach redukcji, włączając, lecz bez ograniczenia do H2 oraz Pd/C lub Pd(OH)2/C lub Niklu Raneya w rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH lub THF, Fe w AcOH, Zn w AcOH lub Zn, NH4CI (aq) w MeOH. W etapie 6, diamina jest poddawana cyklizacji poprzez ogrzewanie z kwasem mrówkowym rozcieńczonym lub octanem formamidyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH. Alternatywnie, kiedy R1 lub R2 nie jest pierścieniem, nitro-aren może być przekształcony bezpośrednio w benzoimidazol w etapie 7 poprzez ogrzewanie w kwasie mrówkowym z Pd(OH)2/C lub z innym źródłem palladu, jak Pd/C. W etapie 8, halogenek może zostać wprowadzony przy użyciu standardowych procedur, włączając bez ograniczenia do NBS lub NCS oraz pTsOH w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF i MeOH. W etapie 9, benzoimidazol jest alkilowany, co daje prawie równą mieszaninę produktów N1 oraz N3, które są rozdzielone przy użyciu standardowych technik, włączając, na przykład chromatografię i rozcieranie na proszek w określonym rozpuszczalniku organicznym. Alkilowanie jest wykonywane przy użyciu środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy oraz zasada, taka jak NaH lub K2CO3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 0 do 80°C. R7 może zostać zmodyfikowany przy zastosowaniu różnych metod syntetycznych znanych w dziedzinie, jak przedstawiono przykładami poniżej.
PL 233 493 B1
W etapie 10, ester jest hydrolizowany przy zastosowaniu standardowych metod zmydlania. Kwas jest przekształcany w pożądany hydroksamat w etapie 11 przy użyciu standardowych metod sprzęgania, włączając, lecz bez ograniczania do EDCI, HOBt lub PyBOP oraz odpowiednią hydroksyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, THF lub chlorek metylenu.
Schemat 2 ilustruje przykład, w którym podstawnik R8 znajduje się na anilinie przed procedurą sprzęgania z nitroestrem. Opis reakcji jest dokładnie taki jak na Schemacie 1, z tym wyjątkiem, że nie istnieje potrzeba wprowadzania R8, gdyż jest on obecny w anilinie od początku.
W Schemacie 3 zilustrowano otrzymywanie N3 pochodnej alkiloaminobenzoimidazolowej N3. W etapie 1, terminalny alken N3 alkilowanego hydroksymatu benzoimidazolu jest dihydroksylowany przy użyciu odpowiedniego utleniacza, takiego jak OsO4 w odpowiednim rozpuszczalniku lub w KMnO4 lub I2, AgOAc, AcOH, wodzie. Diol jest następnie utleniany w etapie 2 przez NaIO4 lub Pb(OAc)4 w odpowiedniej mieszaninie dwufazowej, co daje aldehyd. Alternatywnie (etap 3), alken może być bezpośrednio przekształcony w aldehyd przy użyciu standardowych metod włączając, lecz bez ograniczania ozon/Me2S, NaIO4/OsO4 lub KMnO4. W etapie 4, amina jest otrzymywana w wyniku redukcyjnej aminacji przy użyciu standardowych metod, takich jak Na(CN)BHs, Na(OAc)sBH, NMe4BH(OAc)3 z lub bez AcOH i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl lub THF. Korzystną redukcją aminacyjną jest potraktowanie aldehydu aminą, Me4NBH(OAc)3 i kwasem octowym w MeCN w temperaturze pokojowej.
Schemat 4 ilustruje otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku, kiedy W jest heterocyklem. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w hydrazyd poprzez mieszanie z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH w temperaturach od 50 do 100°C. Pożądana pochodna heterocyklowa jest następnie otrzymywana poprzez cyklizację z odpowiednim reagentem. W przypadku oksadiazolu 21 hydrazyd jest traktowany ortomrówczanem, takim jak ortomrówczan trójetylowy oraz katalizatorem kwasowym, takim jak pTsOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). W przypadku hydroksyoksadiazolu 22, hydrazyd może być cyklizowany fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak trójfosgen lub karbonylodiimidazol w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen w temperaturach mieszczących się w zakresie od 50 do 120°C. Merkaptooksadiazol 23 może zostać otrzymany w reakcji disiarczku węgla oraz zasady, takiej jak KOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). Aminooksadiazol 24 może zostać otrzymany w reakcji z BrCN oraz zasadą, taką jak NaHCO3, w odpowiednim systemie dwufazowych rozpuszczalników, takich jak dioksan i woda, w temperaturze pokojowej. Ostatecznie, podstawiony aminooksadiazol 25 może zostać otrzymany kolejno poprzez reakcję hydrazydu z odpowiednim izotiocyjanianem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 25 do 100°C. Intermediat może zostać wyizolowany lub cyklizowany bezpośrednio poprzez potraktowanie EDCI lub innym karbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub DMF, w temperaturach mieszczących się w zakresie od temperatury pokojowej do 80°C.
Na Schemacie 5 zilustrowano otrzymywanie pochodnych ketobenzoimidazoli. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w alkohol benzylowy przy zastosowaniu standardowych metod redukcji, najkorzystniej jeśli LAH w THF w 0°C lub NaBH4 w EtOH : THF w temperaturze pokojowej. Utlenianie do aldehydu może zostać przeprowadzone w etapie 2 przy użyciu MnO2 w acetonie : THF w 50°C. W etapie 3, reagent organometaliczny, taki jak odczynnik organolitowy oraz odczynnik Grignarda mogą zostać dodane do aldehydu w THF w niskiej temperaturze (np. -78°C), co daje podstawiony alkohol benzylowy. Pochodne keto mogą zostać otrzymane w etapie 4 poprzez utlenienie alkoholu benzylowego w standardowych warunkach, takich jak utlenienie Swerna lub Dess-Martina.
Związki będące przedmiotem tego wynalazku mogą posiadać asymetryczne atomy węgla. Mieszaniny diastereoizomeryczne mogą zostać rozdzielone na poszczególne diastereoizomery poprzez wykorzystanie ich różnic we właściwościach fizykochemicznych przy zastosowaniu metod znanych specjaliście dziedzinie, na przykład przez chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Enancjomery mogą zostać rozdzielone poprzez przekształcenie mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizomeryczną przy zastosowaniu odpowiedniego optycznie aktywnego związku (np. alkoholu), rozdziale diastereoizomerów i przekształceniu (np. poprzez hydrolizę) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Ujawnione związki mogą występować w postaci izomerów, włączając mieszaniny diastereoizomeryczne oraz czyste enancjomery.
Aktywność związków będących przedmiotem tego wynalazku może zostać określona przy zastosowaniu następującej procedury. N-końcowo znakowana 6 His, konstytutywnie aktywna MEK 1 (2-393)
PL 233 493 Β1 jest ekspresjowana w E. coli i białko jest oczyszczane przy użyciu konwencjonalnych metod (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). Aktywność MEK 1 została oszacowana poprzez pomiar włączenia γ-33Ρ-fosforanu ζγ-33Ρ-ΑΤΡ do znakowanej His na N-końcu ERK2, która jest ekspresjonowana w E. coli i jest oczyszczona przy użyciu konwencjonalnych metod w obecności MEK 1. Analiza została przeprowadzona na 96-studzienkowych płytkach polipropylenowych. Mieszanina inkubacyjna (100 μΙ) składała się z 25 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCb, 5 mM β-glicerolofosforanu, 100 μΜ Na-ortowanadanu, 5 mM DTT, 5 nM MEK 1 oraz 1 μΜ ERK2. Inhibitory zostały zawieszone w DMSO, a następnie wszystkie reakcje, włączając kontrolę, zostały przeprowadzone przy końcowym stężeniu 1% DMSO. Reakcje były inicjowane poprzez dodanie 10 μΜ ATP (z 0,5 μθί y-33P-ATP/studzienkę) i inkubowane w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Następnie, dodawano równą objętość 25% TCA, w celu zatrzymania reakcji i wytrącenia białek. Strącone białka pułapkowano na płytkach filtrujących B z włókna szklanego a nadmiar oznakowanego ATP odmyto przy użyciu zbieracza Tomtec MACH III. Płytki pozostawiono do wysuszenia na powietrzu przed dodaniem 30 μΙ/studzienkę Packard Microscint 20, a następnie wartości z płytek zostały odczytane przy użyciu Packard TopCount. W tej analizie, związki według wynalazku wykazywały IC50 mniejsze niż 50 mikromolowe.
Następujące związki stanowią przykład związków o takiej aktywności.
Związek #
8n
llb
lic
Up
18i
29c
29i
29s
29t
29bb
29111
29mmm
Podawanie związków według niniejszego wynalazku (tutaj i później opisany jako „aktywny związek(-i)”) może być wykonane każdą metodą, która umożliwia dostarczenie związków w miejsce ich działania. Metody te obejmują drogi doustne, drogi podawania do wewnątrz dwunastnicy, wstrzyknięcie pozajelitowe (obejmujące dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe i infuzję) miejscowe i podawanie doodbytnicze.
Ilość podanego związku aktywnego będzie zależeć od osobnika, który jest poddany leczeniu, nasilenia przebiegu choroby czy stanu zdrowia, częstotliwości podawania, dyspozycji związku oraz uznania przepisującego lekarza. Jednakże, skuteczna dawka mieści się w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram masy ciała na dzień, korzystnie 1 do 35 mg/kg/dzień, w pojedynczej lub w podzielonych dawkach. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, będzie ona wynosić 0,05 do 7 g/dzień, korzystnie 0,05 do 2,5 g/dzień. W niektórych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy w wyżej wymienionym zakresie mogą być więcej niż wystarczające, natomiast w innych przypadkach jeszcze większe dawki mogą zostać użyte bez powodowania żadnych szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem, że te większe dawki są najpierw podzielone na wiele mniejszych dawek do podawania w przeciągu dnia.
Środek aktywny może zostać podany jako jedyna terapia lub może występować razem z jednym lub większą ilością innych związków przeciwnowotworowych, na przykład tych wybranych spośród, na przykład inhibitorów mitozy, na przykład winblastyny; środków alkilujących, na przykład cis-platyny, karboplatyny oraz cyklofosfamidu; anty metabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozynowego oraz hydroksymocznika, bądź, na przykład, jednego z preferowanych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzro
PL 233 493 B1 stu; inhibitorów cyklu komórkowego; wtrąconych antybiotyków, na przykład adriamycyna oraz bleomycyna; enzymów, na przykład interferonu; oraz antyhormonów, na przykład antyestrogenów takich jak NolvadexTM (tamoksyfen) lub, na przykład antyandrogenów, takich jak Casodex™ (4’-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3’-(trifluorometylo)-propionoanilid). Takie leczenie skojarzone może zostać osiągnięte na drodze równoczesnego, sekwencyjnego lub osobnego dawkowania poszczególnych składników leczniczych.
Kompozycja farmaceutyczna może, na przykład być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszku, substancji nieustannie podawanej (uwalnianej), roztworu, zawiesiny, do wstrzyknięcia pozajelitowego jako sterylny roztwór, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego jako maść lub krem lub do podawania doodbytniczego w postaci czopków. Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci jednostkowych dawek do pojedynczego podania precyzyjnej dawki. W skład kompozycji farmaceutycznej będzie wchodziła konwencjonalna substancja transportująca lub zaróbka oraz związek według wynalazku w postaci aktywnego składnika. Dodatkowo, zawarte mogą być inne środki medyczne lub farmaceutyczne, substancje transportujące, środki wspomagające, itp.
Przykładowe postacie do podawania pozajelitowego obejmują roztwory oraz zawiesiny związków aktywnych w sterylnych roztworach wodnych, na przykład, wodny glikol propylenowy lub roztwory dekstrozy. Takie postacie dawkowania mogą być, w razie konieczności odpowiednio buforowane.
W skład odpowiednich nośników farmaceutycznych wchodzą inertne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to potrzebne, zawierać dodatkowe składniki, takie jak aromatyzatory, substancje wiążące, zaróbki i podobne. Zatem, do podawania doustnego mogą zostać użyte tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, razem z innymi dezintegratami, takimi jak skrobia, kwas alginowy lub pewne kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo w produkcji tabletek są często używane laurylosiarczan sodu oraz talk. Mogą być także użyte kompozycje stałe podobnego typu w miękkich lub twardych wypełnionych kapsułkach żelowych. Dlatego korzystne materiały obejmują laktozę lub cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku, gdy zawiesiny wodne lub eliksiry są niezbędne do podawania doustnego, wtedy związek aktywny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami oraz, jeśli potrzebne, środkami emulsyfikującymi lub środkami do redukcji zawiesin, razem z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacja.
Metody otrzymywania różnych kompozycji farmaceutycznych o specyficznej ilości związku aktywnego są znane lub będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Zobacz, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., wydanie 15-te (1975).
Przykłady i metody otrzymywania przedstawione poniżej ilustrują przykłady związków będących przedmiotem tego wynalazku oraz metody otrzymywania tych związków. W przedstawionych przykładach, cząsteczki z pojedynczym centrum chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują w postaci mieszanin racemicznych. Te cząsteczki, które posiadają dwa lub więcej centrów chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako mieszaniny racemiczne diastereoizomerów. Pojedyncze enancjomery/diastereoizomery mogą zostać otrzymane metodami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Wynalazek ponadto zilustrowano za pomocą następujących przykładów.
Materiały wyjściowe oraz różne produkty przejściowe mogą zostać nabyte ze źródeł komercyjnych, otrzymane z handlowo dostępnych związków organicznych lub otrzymane przy użyciu dobrze znanych metod syntetycznych.
Reprezentatywne przykłady metod otrzymywania związków przejściowych według wynalazku przedstawiono poniżej.
PL 233 493 Β1
Przykłady
Przykład 1
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11 a)
Etap A: Kwas 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoesowy 2
Wokrągłodennej, trójszyjnej kolbie o pojemności 3 litrów umieszczono 125 ml H2SO4. Następnie dodano dymiący kwas azotowy (8,4 ml, 199 mmol) i mieszaninę delikatnie mieszano. Dodano kwas 2,3,4-trifluorobenzoesowy 1 (25 g, 142 mmol) w 5 g porcjach w przeciągu 90 minut. Ciemnobrązowożółty roztwór mieszano przez 60 minut, w czasie których reakcja przebiegła całkowicie. Mieszanina reakcyjna została wylana na 1 litr mieszaniny lód : woda i ekstrahowana eterem dietylowym (3 x600 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad został zawieszony w heksanie i był mieszany przez 30 minut, po czym został przefiltrowany, co dało 29 g (92%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtawego osadu: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Kwas 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowy 3
Roztwór wodorotlenku amonu (~30% w wodzie) (35 ml, 271 mmol) został dodany do roztworu kwasu 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoesowego 2 (15 g, 67,8 mmol) w 30 ml wody w temperaturze 0°C, a mieszanina była mieszana. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonu, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej i cały czas mieszana. Po 2,5 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCI, dopóki pH mieszaniny reakcyjnej nie osiągnęło wartości bliskiej 0. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (30 ml), a następnie była ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 14 g (95%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) zaobserwowano.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4
M roztwór TMS diazometanu w heksanie (6,88 ml, 13,75 mmol) został dodany do zawiesiny kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 3 (2,00 g, 9,17 mmol) w 25 ml mieszaniny 4:1 THF : MeOH w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po upływie 0,5 h, nadmiar TMS diazometanu został zlikwidowany przez ostrożne dodanie kwasu octowego. Następnie mieszanina reakcyjna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszona w próżni, co dało 1,95 g (92%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) zaobserwowano.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (12,0 g, 51,7 mmol) został zawieszony w ksylenie (60 ml), a następnie dodano orfo-toluidynę (55,2 ml, 517 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 36 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, następnie została rozcieńczona eterem dietylowym i przemyta 10% wodnym roztworem HCI. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przefiltrowano przez żel krzemionkowy w lejku ze spiekiem, przemywając chlorkiem metylenu. Otrzymano trzy frakcje. Pierwsza (2 litry) była prawie czysta, co oceniono przy użyciu HPLC. Druga (1 litr) i trzecia (1 litr) frakcja były tylko częściowo czyste. Pierwsza frakcja została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarta na proszek w eterze dietylowym, co dało 11,2 g (68%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Etap E: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a (1,57 g, 4,92 mmol), kwasu mrówkowego (25 ml, 26,5 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmol) w 25 ml EtOH były ogrzewane i mieszane w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie dodano 0,5 g 20% Pd(OH)2/C i 10 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany EtOH. Filtrat był zatężany pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do momentu wytrącenia pożądanego produktu. Pożądany produkt został zebrany przez filtrację. Filtrat został ponownie zatężony, aż do momentu wytrącenia się większej ilości pożądanego produktu. Produkt został zebrany przez filtrację. Wielokrotnie powtarzano zatężanie EtOH, a następnie filtrację produktu. Uzyskano 1,09 g (74%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) zaobserwowano. Etap F: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a (2,00 g, 6,68 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 THF : MeOH (60 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór NBS (1,20 g, 6,75 mmol) w 1:1 THF/MeOH (5 ml) oraz roztwór w MeOH (5 ml) TSOH H2O (1,9 g, 10,0 mmol). Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, a następnie po 1 h ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 h, do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej NBS (0,12 g, 0,67 mmol), a całość mieszano przez kolejne 3 h. Reakcja została zatrzymana przez dodanie roztworu 10% N32S2O4. Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 2,00 g (79%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+1 Br szerokie pasmo) zaobserwowano.
Etap G: Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 8a (63 mg, 0,167 mmol) został zawieszony w MeOH (1,5 ml), a następnie dodano 20% NaOH (400 μΙ). Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C i wkroplono 1 N roztwór HCI, aż do uzyskania pH 2 do 3. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy rozdzielono. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 58 mg (95%) pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+1 Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-1 Br szerokie pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11a
Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a (48 mg, 0,132 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF : chlorek metylenu (1 ml), a następnie dodano zasadę Hunigsa (0,23 μΙ, 1,32 mmol) oraz PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Po kilku minutach, dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (20 mg, 0,158 mmol) (WO 0042022). Po zakończeniu reakcji, mieszanina została podzielona pomiędzy chlorek metylenu i nasycony roztwór NaHCCh. Fazy zostały oddzielone a faza organiczna została przemyta nasyconym roztworem NaHCCh i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 20:1 chlorek metylenu : MeOH), wyizolowano 25 mg (45%) czystego, pożądanego produktu: MS ESI (+) m/z 435, 433 (M+1 Br pasmo) zaobserwowano; MS ESI (-) m/z 433, 431 (M-1 Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCh) - 134.05 (s).
Przykład 2
PL 233 493 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (27a) Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (23,48 g, 101,1 mmol), produkt z Przykładu 1, Etap C, został zawieszony w ksylenie (125 ml), a następnie dodano anilinę (92 ml, 1011 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 125°C przez 16 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, co spowodowało wytrącenie osadu z roztworu. Osady zostały zebrane przez filtrację, a następnie przemyte ksylenem i eterem dietylowym. Uzyskano 22,22 g (72,78 mmol) żółtego osadu, który był czystym pożądanym produktem. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczony w chlorku metylenu i przepuszczony przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu. Pożądane frakcje zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało brązowy osad, który został roztarty na proszek w eterze dietylowym dając 5,47 g (17,91 mmol) żółtego osadu, który był czystym, pożądanym produktem. Sumaryczna wydajność połączonych produktów 27,69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a (16,70 g, 54,71 mmol), kwasu mrówkowego (250 ml, 6,63 mol) i 20% Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmol) w etanolu (250 ml) były mieszane w temperaturze 40°C przez 2 godziny w atmosferze N2, a następnie w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany octanem etylu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad był roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 13,47 g (86%) pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 3
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (4,99 g, 17,51 mmol) został rozpuszczony w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie dodano /V-bromoimid kwasu bursztynowego (3,15 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2. Po 30 minutach, reakcja została przerwana przez dodanie wodnego, nasyconego roztworu wodorosiarczanu sodowego. Mieszanina reakcyjna została następnie przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte trzy razy wodą, raz solanką, a następnie wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,38 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a (6,38 g, 17,51 mmol) rozpuszczono w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie do mieszaniny dodano /V-chloroimid kwasu bursztynowego (2,36 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej w atmosferze N2, aż do zakończenia reakcji (5-6 dni). Reakcja została zatrzymana przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, co spowodowało utworzenie zawiesiny. Powstałe osady zostały zebrane przez filtrację, przemyte wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszone i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,07 g (87%) czystego, pożądanego produktu w postaci beżowego osadu. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Przykład 4
Ester metylowy kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8c)
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (1,00 g, 3,51 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/metanol (20 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze N2. Następnie dodano TSOH H2O (3,00 g, 10,50 mmol) oraz /V-chloroimid kwasu bursztynowego (0,95 g, 7,08 mmol). Po 10 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, co dało roztwór, a następnie 30 minut później ogrzana do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin, reakcja przebiegła do końca. Reakcja została zatrzymana przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, a następnie rozcieńczona wodą i octanem etylu, po czym fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało biały osad, który został zebrany przez filtrację, co dało 1,05 g (85%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+ Cl pasmo) zaobserwowano.
Przykład 5 ck ,οα-ι-ι
\=N
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8d)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (1,50 g, 6,46 mmol) został zawieszony w ksylenie (7,5 ml), a następnie dodano 2-fluorofenyloaminę (6,24 ml, 64,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 6 dni, reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona chlorkiem metylenu, a następnie została przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu (1 L), co dało pomarańczowy filtrat. Filtrat został zatężony do sucha i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasnożółty osad. Operacja rozcierania na proszek została powtórzona. Żółty osad został zebrany, co dało 1,08 g (52%) czystego, pożądanego produktu. Odnotowano MS APCI (-) m/z 322 (M-1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8d
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluorofenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 5b został przekształcony poprzez procedury redukcji/cyklizacji i bromowania opisane wcześniej, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 6
Ester metylowy kwasu 6-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8e)
PL 233 493 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a został przekształcony według wcześniej opisanej procedury bromowania, z tym wyjątkiem, że /V-chloroimid kwasu bursztynowego został użyty zamiast /V-bromoimidu kwasu bursztynowego, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, Cl pasmo) zaobserwowano.
Przykład 7
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8j)
Etap A. Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (0,50 g, 2,15 mmol) został zawieszony w ksylenie (3 ml), a następnie dodano 2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloaminę (1,00 g, 5,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 7 dni, w skład mieszaniny reakcyjnej wchodziły substraty wyjściowe oraz produkt. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i dodano eter dietylowy oraz 10% wodny HCI, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna została ekstrahowana trzema porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy w eterze dietylowym zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została ponownie rozpuszczona w chlorku metylenu i przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym wymywanym chlorkiem metylenu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało jasnożółty osad. Osad został przemyty eterem dietylowym a filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC (elucja 100% chlorkiem metylenu), co dało 0,39 g (45%) pożądanego, czystego produktu w postaci żółtego osadu. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) zaobserwowano.
Etap B. Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8f
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksyfenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a został przekształcony w wyniku opisanych wcześniej procedur redukcji/cyklizacji, co dało pożądany produkt. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 8 Otrzymywanie hydroksyloamin
Hydroksyloaminy użyteczne do syntezy związków w niniejszym wynalazku mogą zostać otrzymane w następujący sposób.
(i) O-(2-Metoksyetylo)-hydroksyloamina
Etap A: 2-(2-Metoksyetoksy)-izoindolo-1,3-dion
DEAD (10 ml, 63 mmol) dodano do mieszaniny 2-metoksyetanolu (5,0 ml, 63 mmol), PPtb (17 g, 63 mmol) oraz N-hydroksyftalimidu (10 g, 62 mmol) w THF (170 ml). Powstały pomarańczowy roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni a osad został odfiltrowany i przemyty CHCI3. Filtrat został ponownie zatężony a osad został odfiltrowany i przemyty CHCh. Proces ten był powtarzany do czasu, dopóki nie pojawiał się osad. Końcowy, żółtawy osad został wykrystalizowany z EtOH, co dało pożądany produkt (7,7 g, 55 %).
Etap B: O-(2-Metoksyetylo)-hydroksyloamina
Do roztworu 2-(2-metoksyetoksy)-izoindolo-1,3-dionu (7,7 g, 35 mmol) w CH2CI2 (30 ml) w temperaturze pokojowej została dodana metylohydrazyna (2,0 ml, 36 mmol). Powstały roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Biały osad został odfiltrowany. Rozpuszczalnik został ostrożnie oddestylowany pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatężona pozostałość została przedestylowana w próżni (20 tor, 57-58°C), co dało pożądany produkt (2,2 g, 68%).
(ii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano powyżej i przy zastosowaniu odpowiednich alkoholi. Intermediaty izoindolo-1,3-dionu zostały oczyszczone przy użyciu chromatografii typu flesh.
PL 233 493 Β1
oczyszczania.
0-(2-lzobutoksyetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez
_NH2
O 0-(2-Pirolidyn-1-yloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
_NH2
O O-(2-Piperydyn-1 -yloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację metodą Kugelrohr (temperatura komory 140°C, 1 tor).
O 0-(2-Metylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację próżniową (76-78°C, 20 tor).
Ph O 0-(2-Fenylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
,NH2
S O 0-(3-Metylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
(iii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane z odpowiednich izoindolo-1,3-dionów przez utlenienie z użyciem oksonu (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), a następnie odblokowane jak opisano powyżej.
OO
Js _NH2
O 0-(2-Metanosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
CL,O
Rh o 0-(2-Benzenosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1% MeOH w CH2CI2).
,NH2
A 0
O O 0-(3-Metanosulfonylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
Ph_^_ /χ^ΝΗ2
S v O 0-(3-Fenylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została otrzymana z PhSCH2-CH2CH2Br i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w patencie WO 0018790, a następnie odblokowana przy zastosowaniu procedury opisanej powyżej i użyta bezpośrednio bez oczyszczania. Ph^_xx^-^,NH2
S O
O O (iv) O-(3-Benzenosulfonylopropylo)-hydroksyloamina została otrzymana z powyższego izoindolo-1,3-dionu poprzez utlenienie z użyciem oksonu, a następnie deprotekcję jak opisano powyżej i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 2% MeOH w CH2CI2).
(v) Dichlorowodorek O-(2-morfolin-4-yloetylo)-hydroksyloaminy
Etap A: Bromowodorek O-(2-bromoetylo)-hydroksyloaminy
2-(2-Bromoetoksy)-izoindolo-1,3-dion został otrzymany z 1,2-dibromoetanu i N-hydroksyftalimidu jak opisano w WO 0018790, a następnie został poddany procedurze opisanej w J. Org. Chem. 1963, 28, 1604, co dało pożądany produkt.
Etap B: Ester tert-butylowy kwasu (2-bromoetoksy)-karbaminowego
Do roztworu bromowodorku 0-(2-bromoetylo)-hydroksyloaminy (100 mg, 0,45 mmol) oraz biswęglanu di-tert-butylowego (110 mg, 0,49 mmol) w CH2CI2 (1 ml) i w temperaturze pokojowej dodano EtaN (0,08 ml, 0,56 mmol). Powstała zawiesina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, przemyta 1 N wodnym HCI i solanką, a następnie wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2), co dało pożądany produkt (81 mg, 75%).
PL 233 493 Β1
Etap C: Ester tert-butylowy kwasu (2-morfolin-4-yloetoksy)-karbaminowego
Do roztworu estru terf-butylowego kwasu (2-bromoetoksy)-karbaminowego (252 mg, 1,05 mmol) w DMF (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano morfolinę (0,14 ml, 1,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 7 h w temperaturze 50°C. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą. Faza organiczna została wysuszona nad MgSCU, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (2% MeOH w CH2CI2), co dało pożądany produkt (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 zaobserwowano.
Etap D: Dichlorowodorek O-(2-morfolin-4-yloetylo)-hydroksyloaminy
Do roztworu estru terf-butylowego kwasu (2-morfolin-4-yloetoksy)-karbaminowego (118 mg, 0,48 mmol) w MeOH (1 ml) dodano 4 M dioksanowy roztwór HCI (2,4 ml, 9,60 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstała mieszanina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dodatkowego HCI (2,4 ml) i dalszym mieszaniu przez 4 h, mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni, co dało żółty osad (82 mg, 78%).
(vi) Intermediaty izoindolo-1,3-dionu następujących hydroksyloamin zostały otrzymane z odpowiednich halogenków alkilowych i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Izoindolo-1,3-diony zostały odblokowane według procedury opisanej powyżej: O-but-3-enylo-hydroksyloamina; 0-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-hydroksyloamina; 0-(3-metoksypropylo)-hydroksyloamina oraz 0-(3-benzyloksypropylo)-hydroksyloamina.
(vii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano w WO 0206213: C-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina; 2-aminooksy-2-metylopropan-1-ol; 1-aminooksy-2-metylopropan-2-ol; 3-aminooksypropan-1-ol oraz ester tert-butylowy kwasu (2-aminooksyetylo)-metylokarbaminowego.
Przykład 9
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (2,00 g, 8,62 mmol) został zawieszony w ksylenie (15 ml), a następnie dodano 2-chloroanilinę (9,06 ml, 86,15 mmol). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 140°C w atmosferze azotu. Po 6 dniach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczona octanem etylu. Mieszanina reakcyjna została przemyta wodą, 10% roztworem HCI i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w eterze dietylowym, czynność powtarzano dwukrotnie, co dało 0,35 g (12%) czystego, pożądanego produktu w postaci brązowawego osadu.
Etap B: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluorobenzoesowego 6a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b (0,30 g, 0,88 mmol) został zawieszony w AcOH (5 ml), a następnie dodano pył cynkowy (0,29 g, 4,42 mmol). Po 15 minutach reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przefiltrowana przez Celite. Filtrat został przemyty wodą, nasyconym NaHCOs, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,13 g (48%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawo-brązowej piany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluorobenzoesowego 6a (0,125 g, 0,404 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano octan formamidyny (63 mg, 0,605 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną. Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona octanem etylu. Faza organiczna została przemyta wodą, nasyconym NaHCOj, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,109 g (85%) czystego, pożądanego produktu.
PL 233 493 Β1
Etap D: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b (55 mg, 0,172 mmol) został rozpuszczony w 1:1 THF : MeOH (2 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano TSOH H2O (49 mg, 0,258 mmol) oraz NBS (31 mg, 0,174 mmol). Po 10 minutach mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C, a 2 godziny później ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach reakcja została przerwana przez dodanie 10% Na2S2Os i rozcieńczona octanem etylu i wodą. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 58 mg (85%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu.
Etap E: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (58 mg, 0,146 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano 1 ml 2 N NaOH. Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, wodą i roztworem 10% HCI. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna została przemyta solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie na proszek w MeOH dało 22 mg (39%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/-/-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b (22 mg, 0,057 mmol) został rozpuszczony w DMF (1 ml), a następnie dodano HOBt (9 mg, 0,062 mmol) oraz trójetyloaminę (18 μΙ, 0,132 mmol). Następnie dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (8 mg, 0,062 mmol) oraz EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza organiczna została przemyta nasyconym NH4CI, solanką, nasyconym NaHCCh, wodą i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 23 mg (89%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+ Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.69 (szerokie s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) - 132.95 (s).
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod opisanych w Przykładzie 1 i w Przykładzie 9 przy użyciu odpowiednich kwasów karboksylowych i odpowiednich hydroksyloamin:
Sg H u 8k H Ο'Νγ° fi i H J| Cl
F HN/ [I T
8h H - Y 81 H HO^o'Ny fi O H Cl Ίι Ί
HN \=N •^ci II hn Y V=N T II -1 \^CI
Si H (ΤαΎ ίι □ Η I N 8m H ^o'NY-0 ίι 1 H ,N^ Ii
HN]^ II HN \=N [1 T --<dcf3
8j / H Α,Ν 8n H ΗΟ^/-θ-Νγ 0 f- Cl Ii
HNff \=N
PL 233 493 Β1
Przykład 10
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29c)
Etap A. Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metyl-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a oraz ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (150 mg, 0,38 mmol), jodometanu (28 μΙ, 0,45 mmol) i węglanu potasu (78 mg, 0,56 mmol) w dimetyloformamidzie (1,5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasu (2x), solanką i wysuszono (Na2SC>4). Chromatografia kolumnowa typu flesh (20:1 chlorek metylenu/octan etylu) dała 56 mg (36%) bardziej ruchomego estru kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133.5 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano. Wyizolowano także 54 mg (35%) estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 139.9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B. Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a (56 mg, 0,14 mmol) został rozpuszczony w 2:1 THF/woda (3 ml), a następnie dodano NaOH (0,55 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,55 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, objętość mieszaniny reakcyjnej została zredukowana do jednej czwartej na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńczono 50 ml wody. Faza wodna została zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M wodnego HCI i ekstrahowana 1:1 tetrahydrofuran/octan etylu (3x), wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 43 mg (79%) czystego kwasu karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap C: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c (2,00 g, 5,0 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trójetyloamina (1,61 ml, 2,3 mmol) oraz EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (52 ml) i mieszane w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, przemyta wodą (3x), nasyconym roztworem węglanu potasu (2x), nasyconym roztworem chlorku amonu (2x), solanką, wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało białawy osad. Rozcieranie na proszek osadu w eterze dietylowym dało 2,18 g (90%) pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29c
Kwas chlorowodorowy (14 ml, 1,0 M roztwór wodny, 14 mmol) został dodany do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a (2,18 g, 4,50 mmol) w etanolu (50 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha na wyparce rotacyjnej, a osad rozdzielono pomiędzy mieszaninę 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran i nasycony roztwór węglanu potasu. Faza wodna była ekstrahowana mieszaniną 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran (3x), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SC>4), a następnie zatężono, co dało 2,11 g (100%) (2-hydroksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1 1H NMR (400 MHz, MeOH-ck) δ 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) - 133.68 (s).
Przykład 11
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod podobnych do tych, jak opisano w Przykładzie 10, przy użyciu estru metylowego 8b i odpowiednich substancji alkilujących (Etap A) oraz odpowiednich hydroksyloamin (Etap C):
29d H H Cl 29ff H r 0 Y h Ii 1 Cl Y
^N / \^N ^F Cl· π jl z^N/^ \=N |l ΈΓ
29e H χτΝγο H ? 29gg H ° Y H Cl
F Br CI-— £ T 1 /-ντΎ \^N 'Br
29f Γ ΖΓ H ^Νγ° H ? JL/l II Ί 29hh /0^0 Γ H Cl
N jr' \=N |l i *F ^Έγ Cl \=N 'Br
29g H 1 I T 29ii H .O^/^N.,0 H ,N Cl
\=N ”έγ Cl\^ jO \=N F
29h HO'''''''-'' # IZ I I 29jj H Y H
-N Y' XF Έγ i T ^Ν^γΥ ^N ^Br
29i CL· O— 1 P' XNH 1 -ÓH Cl 29kk H JU D H N Cl ^^Br
—n/5 \»°N ^'F Br ’Ν T
PL 233 493 Β1
29j S-OH 1 Ο-,ΝΗ V Cl zk/NH\X fΎ ΎΊ —N jT F Br \=N 2911 H 0 Y H ? /^NxvzA=n £ T £1 N T^F Br \=n
29k H HCk/x ,N.^O Y H 9' Ajy. Br ξ \=N 29mm Λ. Y/O pK q V u ci Ya. \=N
291 H H O. N.,0 0 T H ? Λύ Z-N^T^F ^Yr y 29nn Ο.Ρ H n, 0 Y H ? Υυ^-νΎυχ £ T £1 -N^yr ^^Br \^N
29m H ΗΟ./Χ .N^.0 Y H 9’ Δ·ύ ΛυΥΥ ^Yr \=N 29oo H PhxSx^sO'Ny° H Cl £ T £1 N/^F ^-''Έγ \=N
29n H hC'x/^· ,N^O ° Y H 9 £ τ 11 /V^NZXr F ^ Br / A. V=N 29pp H S ^O y u ci \=n
29o H ' HO. /-x .N.,0 Y H 9' ί τ 11 \ 7^f V_Z ^=N 29qq Ph.s/^O-YO H ci £ T £ Ί —N 7^F ^'-''Έγ \=N
29p H ^° Y H ?' ώύ λ-Υν0' F ΧχΟ 29rr H \ /-X ,Κ/Ο yy^^o y u ci °° AnA -N zyy ^=N
PL 233 493 Β1
PL 233 493 Β1
29v H HO./-. ,Ν.,0 0 Y H ? £ T ϊ 1 <C/ O \ 29xx H HO^N^O” C| £ Y £ Ί /-ΝΖγΧ|Ξ Br \^=N
29w H HO. ,N./O ° Y H ?’ £ T £ Ί \ /=\ 0~G / O / 29yy H HO...^^.N^O ° Y H 91 1JL ΪΤ Br F3C V=N
29x H /^„/hk/jO V^° Y H ? £ T I Ί \=N 29zz ΗΟ^γΗ c) Y^nyY ^Z^nZ/^F Br / \=N
29y H V^° Y H ? \ 1A Tl /Ύ^'· Br \=N 29aaa H HO—σΝγθΗ C| X τ xy /-hYyr ^ Br MeO—' \—N
29z H v 0 Y h 7 Λ-Ύ HOZ 29bbb H ΗΟ^σΝγΟΗ c[ zY^-Ν,γ. EtO—! \ζ=ν
29aa H V^° Y h 7 i T Tl /--NT^F ^^Br OH 29ccc H „ ^.0 V^° Y H ? /-N /rF 8r MeO—' V=;N
PL 233 493 Β1
Przykład 12
(2,3-Dihydroksypropoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29hhh)
Do roztworu alliloksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29tt (20 mg, 0,04 mmol) w 0,50 ml 4:1 tetrahydrofuran/woda dodano OsO4 (41 μΙ, 0,054 M roztwór w i-BuOH, 0,002 mmol), a następnie NMO (7 mg, 0,06 mmol). Mieszaninę mieszano przez osiem godzin w temperaturze pokojowej, po którym to czasie analiza HPLC pokazała całkowite przereagowanie substratu. Roztwór następnie mieszano z nasyconym NaHSCM i rozcieńczono octanem etylu. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4). Oczyszczanie przy użyciu FCC (DCM -> 20:1 DCM/MeOH) dostarczyło 16 mg pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 15
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8a i odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
PL 233 493 Β1
Przykład 17
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8c odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
lim
29kkk
Przykład 18
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8d odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
Przykład 27
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11p)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (0,25 g, 0,63 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-bromometylotetrahydropiran (0,34 g, 1,88 mmol) oraz węglan potasu (0,26 g, 1,88 mmol), a całość mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin w atmosferze N2.
PL 233 493 B1
Mieszanina reakcyjna została przelana do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza w octanie etylu została przemyta wodą i solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasny, żółty osad (regioizomer N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR) oraz żółty filtrat (mieszanina regioizomerów N1 i N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR). Osady zostały zebrane i przemyte eterem dietylowym, co dało 0,12 g (37%) czystego, pożądanego regioizomeru N3 w postaci jasnego, żółtego osadu. MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11r
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q został zawieszony w mieszaninie 4:1 tetrahydrofuran/woda (2,5 ml), a następnie dodano wodny 1 M LiOH (2,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszanina reakcyjna jest homogeniczna i reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, rozcieńczona wodą, a następnie dodawano wodny 2 M HCl dopóki pH roztworu nie osiągnęło wartości 1-2, co spowodowało jego przejście w zawiesinę. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i rozcieńczona octanem etylu/tetrahydrofuranem i wodą, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone fazy organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,11 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap C: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11r (0,11 g, 0,23 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml). Dodano HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) oraz trójetyloaminę (0,094 ml, 0,68 mmol). Następnie dodano O-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloaminę (0,028 g, 0,27 mmol) oraz EDCI (0,056 g, 0,29 mmol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2, aż do czasu kiedy analiza HPLC pokazała, że reakcja zaszła do końca (2-3 dni). Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a warstwy zostały rozdzielone. Warstwa w octanie etylu była kolejno przemywana wodnym, nasyconym NH4CI (2x), solanką (1x), wodnym nasyconym wodorowęglanem sodu (2x), wodą (1 x), i solanką (1x), wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad został oczyszczony przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 15:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,039 g (79%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11p (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s (0,039 g, 0,068 mmol) rozpuszczono w etanolu (2 ml), a następnie dodano wodny 2 M HCl (200 gl). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą, a następnie zobojętniona wodnym 2 M NaOH (~200 gl) aż do pH 7 i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została podzielona pomiędzy octan etylu i solankę w rozdzielaczu, a fazy rozdzielono. Faza w octanie etylu została wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,034 g (91%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 541,543 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd, A z ABX pasmo, 1H), 4.28 (dd, B z ABX pasmo, 1H), 3.92 (m, X z ABX pasmo, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 134.87 (s).
P r z y k ł a d 28
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 27 przy użyciu odpowiedniego estru metylowego i środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydro ksyloaminy w (Etap C).
PL 233 493 Β1
Przykład 52
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10cc)
Etap A: Kwas 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowy 2a
Kwas 3-chloro-2,4-difluorobenzoesowy 1a (3,00 g, 15,6 mmol) został dodany do mieszanego roztworu H2SO4 (16 ml) i dymiącego kwasu azotowego (0,85 ml, 20,3 mmol). Po 3 godzinach powstał osad. Żółta zawiesina została wylana na lodowato zimną wodę (100 ml). Mieszanina w wodzie została ekstrahowana eterem dietylowym (3x). Ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 3,50 g (95%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu.
Etap B: Kwas 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowy 3a
Roztwór wodorotlenku amonu (6,88 g, ~30% w wodzie, 58,9 mmol) został dodany do roztworu kwasu 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowego 2a (3,5 g, 14,7 mmol) w wodzie (16 ml) w temperaturze 0°C i z mieszaniem. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonowego, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCI, do momentu, kiedy pH mieszaniny
PL 233 493 B1 reakcyjnej było bliskie zera. Osad został zebrany przez filtrację oraz przemyty wodą i eterem dietylowym. Osady zostały przeniesione do kolby okrągłodennej jako roztwór w MeOH i EtOAc i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,96 g żółtego osadu. Filtrat został podzielony pomiędzy eter dietylowy i wodę, a następnie fazę organiczną przemyto solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,65 g produktu. Odzyskano całe 3,61 g (104%) pożądanego produktu, który został używany dalej bez oczyszczania.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a
Do mieszanego roztworu kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 3a (3,61 g, 15,4 mmol) w THF (30 ml) i MeOH (10 ml), dodano TMS diazometan (9,23 ml, 2,0 M roztwór w heksanie, 18,5 mmol). Po zakończeniu reakcji, mieszanina reakcyjna została zatężona na wyparce rotacyjnej wyposażonej w pułapkę z kwasem octowym. Otrzymany oleisty osad został roztarty na proszek przy użyciu eteru dietylowego, co dało 1,51 g żółtego osadu. Filtrat został zatężony i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,69 g żółtego osadu. Uzyskano w sumie 2,20 g (57%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a (2,20 g, 8,84 mmol) został zawieszony w MeOH (9,4 ml), a następnie dodano anilinę (3,22 ml, 35,4 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 19 godzinach reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę destylowaną (3,22 ml) i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez kolejną godzinę. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C w łaźni lodowej przez 20 minut. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana i przemyta roztworem 3:10 woda destylowana/MeOH (65 ml całkowitej objętości), a następnie MeOH. Osad został rozpuszczony w CH2CI2 i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,40 g (84%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1) zaobserwowano.
Etap E: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c (0,50 g, 1,55 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 2:1 EtOH/MeOH (15,5 ml). Nasycony, wodny NH4CI (15 ml), pył Zn (1,02 g, 15,6 mmol) oraz THF (10 ml) zostały dodane do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu CH2CI2/THF i wody. Faza organiczna została przemyta wodą (3x). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na 2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały roztarte na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,32 g (70%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b (0,32 g, 1,09 mmol) i octan formamidyny (72 mg, 1,64 mmol) w EtOH (36 ml) zostały ogrzane przy mieszaniu do temperatury 80°C. Po 44 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą (3x), nasyconym NaHCO3 oraz solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,33 g (99%) czystego, pożądanego produktu w postaci osadu. MS APCI (+) m/z 302.3 (M+1) zaobserwowano. Etap G: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g
Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c (0,327 g, 1,08 mmol) rozpuszczono w DMF (16 ml), a następnie dodano NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Po jednej godzinę reakcja została przerwana przez dodanie wodnego, nasyconego roztworu NaHSOa. Mieszanina reakcyjna została następnie podzielona pomiędzy EtOAc/THF i wodę. Faza organiczna została przemyta wodą i solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany osad został roztarty na proszek w eterze, co dało 0,225 g (54%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g (0,225 g, 0,591 mmol) został rozpuszczony w DMF (2 ml), a następnie dodano NCS (79 mg, 0,591 mmol). Po dodaniu do roztworu NCS dodano stężony HCl (0,005 ml, 0,059 mmol). Po 2 godzinach, wodorowęglan sodowy, woda i NaHSOa zostały dodane do mieszaniny reakcyjnej. Osady zostały odfiltrowane i przemyte wodą i eterem, co dało 0,141 g (57%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (-) m/z 414, 416 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
PL 233 493 Β1
Etap /: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), węglan potasu (0,141 g, 1,02 mmol) oraz jodometan (0,063 ml, 1,02 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (3 ml). Po 20 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc i przemyta wodą (3x), węglanem potasu i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4) i zatężona do postaci brązowego oleju. Zalkilowane regioizomery N3 i N1 zostały oddzielone przy użyciu chromatografii typu flesh (EtOAc). Odzyskanie zalkilowanego regioizomeru N3 dało 20,4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap J: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee (21 mg, 0,048 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 2:1 THF/woda (1,2 ml), a następnie dodano NaOH (0,190 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,190 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M HCI. Mieszanina była następnie ekstrahowana 3:1 EtOAc/THF (3x), wysuszona (Na2SO4) i zatężona, co dało pożądany produkt z ilościową wydajnością w postaci białego osadu. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap K: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff (32 mg, 0,077 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,010 ml, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietyloamina (0,011 ml, 0,077 mmol) oraz EDCI (19 mg, 0,10 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (1,0 ml) i pozostawione mieszając w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu EtOAc, przemyta wodą (3x), 10% węglanem potasu (2x), nasyconym chlorkiem amonu, solanką, wysuszona (Na2SO4), a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 39 mg materiału o czystości 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap L: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10cc
Kwas chlorowodorowy (0,78 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,78 mmol) został dodany do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg (39 mg, 0,078 mmol) w MeOH (1 ml). Po jednej godzinie mieszanina reakcyjna została zobojętniona do pH 7 i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały rozpuszczone w EtOAc, przemyte solanką, wysuszone (Na2SO4), a następnie zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia typu flesh (20:1 ChLCb/MeOH) pozwoliła otrzymać 9 mg (23%) czystego produktu: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.86 (m, 2H), 3.57 (m, 2H).
Przykład 53
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10hh)
Powyższy produkt został otrzymany w analogiczny sposób do tego opisanego w Przykładzie 52, z tym wyjątkiem, że Etap 1 został pominięty. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (m, 2H).

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2,3-dihydroksypropoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  3. 3. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksy-1,1-dimetyloetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  4. 4. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    PL 233 493 Β1
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  5. 5. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  6. 6. Związek benzimidazolowy wybrany spośród (2-hydroksyetoksy)amidu kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego o wzorze:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. od 1 do 6, w ilości od 0,001 do 100 mg/kg masy ciała na dzień oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. od 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
PL401636A 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna PL233493B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
US60/364,007 2002-03-13
PCT/US2003/007864 WO2003077914A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL401636A1 PL401636A1 (pl) 2013-05-27
PL233493B1 true PL233493B1 (pl) 2019-10-31

Family

ID=28041856

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (pl)
EP (5) EP3000810B1 (pl)
JP (4) JP4093966B2 (pl)
KR (3) KR100984613B1 (pl)
CN (4) CN101633644B (pl)
AR (3) AR038971A1 (pl)
AT (1) ATE449605T1 (pl)
AU (2) AU2003218157C1 (pl)
BE (1) BE2019C510I2 (pl)
BR (1) BR122018007328B8 (pl)
CA (1) CA2478374C (pl)
CL (2) CL2012002381A1 (pl)
CY (3) CY1109727T1 (pl)
DE (1) DE60330227D1 (pl)
DK (4) DK2275102T3 (pl)
DO (4) DOP2003000613A (pl)
ES (5) ES2407849T3 (pl)
HK (3) HK1070823A1 (pl)
HU (2) HUE025767T2 (pl)
IL (4) IL163995A0 (pl)
IS (4) IS2748B (pl)
LT (1) LTC1482932I2 (pl)
LU (1) LUC00100I2 (pl)
MX (1) MXPA04008893A (pl)
NL (1) NL300974I2 (pl)
NZ (1) NZ535158A (pl)
PA (1) PA8569301A1 (pl)
PL (5) PL233493B1 (pl)
PT (4) PT1482932E (pl)
SG (3) SG148857A1 (pl)
SI (4) SI2130537T1 (pl)
TW (3) TWI350285B (pl)
UA (1) UA77765C2 (pl)
WO (1) WO2003077914A1 (pl)
ZA (1) ZA200407220B (pl)

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG148857A1 (en) * 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
AU2003297925A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1598079B1 (en) * 2003-02-26 2009-04-22 Kowa Co., Ltd. Remedies for allergic contact dermatitis
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
JP5042626B2 (ja) 2003-09-22 2012-10-03 エス＊バイオ プライベート リミティッド ベンズイミダゾール誘導体：製造及び医薬適用
AU2004293019B2 (en) * 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101223914B1 (ko) * 2003-11-21 2013-01-18 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US7956191B2 (en) 2004-10-20 2011-06-07 Merck Serono Sa 3-arylamino pyridine derivatives
ATE443063T1 (de) * 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
AU2006262259B2 (en) * 2005-06-23 2013-03-14 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
CA2612296A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Array Biopharma Inc. Snar process for preparing benzimidazole compounds
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
EP1966155A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
JP5269762B2 (ja) * 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
MY147628A (en) 2006-07-06 2012-12-31 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
ES2528797T3 (es) 2006-08-21 2015-02-12 Genentech, Inc. Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso
US20080085886A1 (en) * 2006-08-21 2008-04-10 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
CN101678001A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
JP5580735B2 (ja) 2007-06-12 2014-08-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎ−置換アザインドール類及び使用方法
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
CN103396409B (zh) 2007-07-05 2015-03-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
CA2692506C (en) 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
BRPI0818426A2 (pt) * 2007-10-15 2017-06-13 Astrazeneca Ab produto de combinação, uso de um produto de combinação, e, método para tratar câncer
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AU2008343062B2 (en) 2007-12-19 2013-03-07 Genentech, Inc. 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
BRPI0820696A2 (pt) 2007-12-20 2019-09-24 Hoffmann La Roche hidantoínas substituídas como inibidores de cinase de mek
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
CA2711699A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP5404622B2 (ja) 2008-06-23 2014-02-05 パナソニック株式会社 無線通信基地局装置および参照信号割当方法
JP5615274B2 (ja) * 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
US8841462B2 (en) 2008-07-01 2014-09-23 Robert A. Heald Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
BRPI0916566B8 (pt) 2008-08-04 2021-05-25 Merck Patent Ges Mit Beschraenkter Haftung isonicotinamida fenilamina, seu uso, composição farmacêutica, e kit
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
MX2012015100A (es) 2010-06-25 2013-05-01 Novartis Ag Compuestos y composiciones de heteroarilo como inhibidores de cinasa de proteina.
KR20130113430A (ko) 2010-08-05 2013-10-15 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 신경 연결의 발달 장애에 대한 ｅｒｋ 억제제
ES2714384T3 (es) 2010-10-06 2019-05-28 Glaxosmithkline Llc Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN114164167A (zh) 2010-12-22 2022-03-11 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
SI2655375T1 (sl) 2010-12-23 2015-03-31 Sanofi Derivati pirimidinona, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba
SG194048A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
US9833439B2 (en) 2011-05-25 2017-12-05 Universite Paris Descartes ERK inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
KR20140072028A (ko) * 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
BR112014002885A2 (pt) 2011-09-01 2017-02-21 Novartis Ag uso de composto orgânico para o tratamento da síndrome de noonan
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
CA2852060A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
US9220775B2 (en) 2011-11-23 2015-12-29 Medimmune Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
MX359770B (es) * 2012-03-20 2018-10-10 Novartis Ag Star Terapia de combinacion de un inhibidor de mek e inhibidor de igf1r.
CN104350415B (zh) 2012-04-09 2018-01-16 思维奇材料公司 转换材料，及其组合物和制造方法
EP2856222A4 (en) 2012-05-29 2016-01-27 Switch Materials Inc OPTICAL FILTER COMPRISING A VARIABLE TRANSMITTANCE LAYER
CN104394855A (zh) 2012-05-31 2015-03-04 拜耳医药股份有限公司 用于测定肝细胞癌(hcc)患者的治疗的有效响应的生物标记
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR20150038068A (ko) 2012-08-17 2015-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
MD20150043A2 (ro) 2012-10-02 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitori ai histon-demetilazelor
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
LT3702351T (lt) * 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
RU2674995C2 (ru) * 2012-11-29 2018-12-14 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
CN105229144A (zh) 2013-02-22 2016-01-06 细胞动力学国际有限公司 通过组合的遗传工程和化学工程经由正向编程产生肝细胞
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
EP3170811A1 (en) 2013-02-27 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Ethyl pyridine-4-carboxylate compound as inhibitor of histone demethylases
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
SG10201906270VA (en) * 2013-03-21 2019-08-27 Novartis Ag Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
JP6407288B2 (ja) 2013-12-19 2018-10-17 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性１ｈ−インダゾール及び１ｈ−インドール誘導体
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
SG11201606934SA (en) 2014-03-04 2016-09-29 Fate Therapeutics Inc Improved reprogramming methods and cell culture platforms
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
EP3143007B1 (en) 2014-05-16 2018-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
AU2015289672A1 (en) 2014-07-15 2017-03-02 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors
CN107074807A (zh) 2014-08-27 2017-08-18 吉利德科学公司 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
US9993551B2 (en) 2014-09-13 2018-06-12 Novartis Ag Combination therapies of EGFR inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
NZ731664A (en) 2014-12-23 2024-02-23 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
SG11201706041XA (en) 2015-01-26 2017-08-30 Fate Therapeutics Inc Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
JP6695353B2 (ja) 2015-03-25 2020-05-20 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
JP2018528206A (ja) 2015-08-28 2018-09-27 ノバルティス アーゲー Ｍｄｍ２阻害剤およびその組み合わせ物
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
AU2016349504B2 (en) 2015-11-04 2023-02-09 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
US10858628B2 (en) 2015-11-04 2020-12-08 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
SG11201805186VA (en) 2016-01-20 2018-07-30 Fate Therapeutics Inc Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3405568A4 (en) 2016-01-20 2019-12-04 Fate Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
SG11201810793XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 ***吡啶化合物及其应用
WO2017221100A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN109438362B (zh) * 2017-11-14 2020-07-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
CA3094431C (en) 2018-03-19 2023-06-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
EP3802609A2 (en) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
MX2021000805A (es) 2018-07-25 2021-05-12 Advanced Accelerator Applications Sa Soluciones de complejos de radionuclidos estables y concentradas.
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
LT3837256T (lt) 2018-08-17 2023-06-12 Novartis Ag Karbamido junginiai ir kompozicijos kaip smarca2 / brm atfazės inhibitoriai
JP7358484B2 (ja) 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
CN113747944A (zh) 2019-04-19 2021-12-03 詹森生物科技公司 用抗psma/cd3抗体治疗***癌的方法
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023517393A (ja) * 2020-03-17 2023-04-25 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド タンパク質分解調整剤およびその使用方法
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
AU2021289163A1 (en) 2020-06-09 2022-12-22 Array Biopharma Inc. 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4225307A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage ii melanoma
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
EP4281069A1 (en) * 2021-01-21 2023-11-29 NFlection Therapeutics, Inc. Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
WO2022169780A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
EP4322953A1 (en) * 2021-04-15 2024-02-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117642166A (zh) 2021-06-09 2024-03-01 中外制药株式会社 用于癌症治疗的组合疗法
WO2022262699A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CA3226162A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
AU2022383040A1 (en) 2021-11-04 2024-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (pl) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
ZA953311B (en) 1994-04-29 1996-10-24 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5520187A (en) * 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5972980A (en) * 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
GB9600344D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
TR199901849T2 (xx) 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) * 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
CA2358438A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 David Thomas Dudley Antiviral method using mek inhibitors
AU2483000A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
CA2349832A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
ATE302193T1 (de) * 1999-01-13 2005-09-15 Warner Lambert Co Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CZ20012528A3 (cs) 1999-01-13 2002-06-12 Warner-Lambert Company 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
HUP0202623A3 (en) 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
KR20020015379A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
ATE250932T1 (de) 1999-07-16 2003-10-15 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2001068619A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
PL360699A1 (pl) 2000-08-25 2004-09-20 Warner-Lambert Company Llc. Sposób wytwarzania kwasu N-arylo-antranilowego i jego pochodnych
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US20070004713A1 (en) * 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
EP1427408A4 (en) * 2001-09-17 2005-10-26 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC HYDROXAMINE ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-a-CONVERTASE (TACE TNF-a-CONVERTING ENZYM)
WO2003054180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
MXPA04005527A (es) 2002-01-23 2005-03-23 Warner Lambert Co ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO.
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
UA76837C2 (uk) * 2002-03-13 2006-09-15 Еррей Байофарма Інк. N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
SG148857A1 (en) 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
RU2005106274A (ru) * 2002-09-06 2005-11-10 Янссен Фармацевтика, Н.В. (Be) Гетероциклические соединения
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2532067C (en) 2003-07-24 2010-12-21 Stephen Douglas Barrett N-methyle-substituted benzamidazoles
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP2934515B1 (en) 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
TWI350285B (en) 2011-10-11
IS7442A (is) 2004-09-09
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
US7425637B2 (en) 2008-09-16
IL204420A0 (en) 2011-07-31
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
LUC00100I2 (pl) 2020-01-23
AR090144A2 (es) 2014-10-22
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
US7576114B2 (en) 2009-08-18
TW201031641A (en) 2010-09-01
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
US7777050B2 (en) 2010-08-17
IL163995A (en) 2010-11-30
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
IS8959A (is) 2011-06-16
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
US7973170B2 (en) 2011-07-05
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
PT3000810T (pt) 2017-10-25
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
CN101633645B (zh) 2011-06-22
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
PT2275102E (pt) 2015-10-27
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
IL204419A0 (en) 2011-07-31
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
IS8960A (is) 2011-06-16
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
CN1652776A (zh) 2005-08-10
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
LUC00100I1 (pl) 2019-02-13
TWI343377B (en) 2011-06-11
HK1153139A1 (zh) 2012-03-23
CN101633644A (zh) 2010-01-27
TWI338685B (en) 2011-03-11
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
PT2130537E (pt) 2012-12-20
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US8193231B2 (en) 2012-06-05
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
SG194238A1 (en) 2013-11-29
CN101486682B (zh) 2013-08-14
IS2990B (is) 2017-12-15
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
IS2748B (is) 2011-08-15
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
CN101486682A (zh) 2009-07-22
BE2019C510I2 (pl) 2022-05-19
US8178693B2 (en) 2012-05-15
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
US8003805B2 (en) 2011-08-23
US8513293B2 (en) 2013-08-20
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
PT1482932E (pt) 2010-01-12
NZ535158A (en) 2007-06-29
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
CN101633645A (zh) 2010-01-27
ZA200407220B (en) 2007-05-30
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
TW200407129A (en) 2004-05-16
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
UA77765C2 (en) 2007-01-15
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
IS2999B (is) 2018-06-15
US8193229B2 (en) 2012-06-05
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
IL163995A0 (en) 2005-12-18
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
AR090143A2 (es) 2014-10-22
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
IL204419A (en) 2012-12-31
AR038971A1 (es) 2005-02-02
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
CN101633644B (zh) 2012-05-09
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
CA2478374C (en) 2009-01-06
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
IL204420A (en) 2012-12-31
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
US8193230B2 (en) 2012-06-05
SG2013013339A (en) 2014-12-30
CN100519539C (zh) 2009-07-29
TW201031642A (en) 2010-09-01
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
IS8961A (is) 2011-06-16
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
SG148857A1 (en) 2009-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL233493B1 (pl) Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
ES2628959T3 (es) Derivados de bencimidazol como inhibidores de MEK
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto