JP5580735B2 - N−置換アザインドール類及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体を出典明示によりここに援用する2007年6月12日出願の米国仮特許出願第60/943441号の利益を主張する。
本発明は、抗癌活性を有するN-置換アザインドリル化合物、より詳細にはMEKキナーゼ活性を阻害するN-置換アザインドリル化合物に関する。本発明はまた哺乳動物細胞、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために化合物を使用する方法にも関する。
Z1はCR1又はNであり;
Z2はCR2又はNであり;
Z3はCR3又はNであり;
Z4はCR4又はNであり;
ここで、Z1、Z2、Z3、及びZ4の一又は二はNであり;
R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、−(CR14R15)nC(=Y)R11、−(CR14R15)nC(=Y)OR11、−(CR14R15)nC(=Y)NR11R12、−(CR14R15)nNR11R12、−(CR14R15)nOR11、−(CR14R15)nSR11、−(CR14R15)nNR12C(=Y)R11、−(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11、−(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12、−(CR14R15)nNR12SO2R11、−(CR14R15)nOC(=Y)R11、−(CR14R15)nOC(=Y)OR11、−(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12、−(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、−(CR14R15)nS(O)(OR11)、−(CR14R15)nS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nSC(=Y)R11、−(CR14R15)nSC(=Y)OR11、−(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され;
Wは、
であり;
R5、R6及びR7はH又はC1−C6アルキルから独立して選択され;
あるいは、R6及びR7はそれらが結合する炭素原子と共に、O、S及びNから選択される0−1のヘテロ原子を有する3−6員飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、C1−C6アルキル、−OH、−O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
X1は、−OR11、−NR11R12、及び−S(O)2R11から選択され;X1が−OR11であるとき、該−OR11及びR5は場合によってはそれらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2の更なるヘテロ原子を有する4−7員飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は場合によってはハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)n−SR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
X2はアリール又はヘテロアリールであり;
X3は、H、C1−C6アルキル、ハロ、CN、CF3、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、及び−SO2N(C1−C6アルキル)2から選択され;
R11、R12及びR13は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり,
あるいは、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15は、H、C1−C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され;
各nは独立して0、1、2、3、4、5、又は6から選択され;
Yは独立してO、NR11、又はSであり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、R11、R12、R13、R14、及びR15の各上記アルキル,アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル,アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
あるいはR16及びR17は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は、H、C1−C12アルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−カルボシクリル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、及び−(CH2)n−ヘテロアリールから独立して選択され;
R21はC1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R21の各メンバーは、ハロ、オキソ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各Y’は独立してO、NR22、又はSであり;
R22はH又はC1−C12アルキルである]。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1から12の炭素原子の飽和又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Me,−CH3)、エチル(Et,−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr,n−プロピル,−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr,i−プロピル,−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu,n−ブチル,−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu,i−ブチル,−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu,s−ブチル,−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu,t−ブチル,−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル,−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチル等々が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素sp三重結合を有する2から12の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(プロパルギル,−CH2CoCH)等々が含まれる。
「ハロ」なる用語は、F、Cl、Br又はIを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばN+→O−、S(O)及びS(O)2を含む。
「抗炎症剤」は炎症の治療に有用な化合物である。抗炎症剤の例には、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)及びKineret(登録商標)のような注入可能なタンパク質治療剤が含まれる。
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えばここに開示されたPI3キナーゼ阻害剤及び場合によっては化学療法剤)のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な、特にMEKキナーゼ阻害剤として有用な上記の式IのN−置換アザインドリル化合物を提供する。本発明は、式I−a、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f、I−g、I−h、I−i、及びI−jの化合物を含み、他の全ての変数は式Iに定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R1は、H、−OR11であり、ここで、R11はC1−C6アルキル、又はC1−C3アルキルであり;他の全ての変数は式I、I−b、I−c、I−d、I−h、I−i、又はI−jに定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R1は、H、メチル、又は−OEtであり;他の全ての変数は式I、I−b、I−c、I−d、I−h、I−i、又はI−jに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R2はH、−OR11、又はC1−C6アルキルであり、他の全ての変数は式I、I−a、I−c、I−d、I−f、I−g、又はI−jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R2はH、C1−C3アルキル、又は−OR11であり、ここで、R11はC1−C6アルキルであり;他の全ての変数は式I、I−a、I−c、I−d、I−f、I−g、又はI−jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R2はH、メチル、又は−OEtであり;他の全ての変数は式I、I−a、I−c、I−d、I−f、I−g、又はI−jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R3はH、メチル又は−Clであり;他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−d、I−e、I−g、又はI−iに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R4はH、ハロ、CF3、−OR11、又はC1−C6アルキルで、一又は複数のハロで置換されていてもよいものであり;他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−c、I−e、I−f、又はI−hに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R4はH、ハロ、CF3、C1−C3アルキルで、一又は複数のハロで置換されていてもよいもの、又はR11がC1−C6アルキルである−OR11であり;他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−c、I−e、I−f、又はI−hに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R4はH、Cl、Br、F、メチル、エチル、CHF2、CF3、又は−OEtであり;他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−c、I−e、I−f、又はI−hに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R4はCl、Br、F、メチル、エチル、CHF2、又はCF3であり;他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−c、I−e、I−f、又はI−hに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R5はH又はC1−C3アルキルであり;他の全ての変数は式I、又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R5はH又はメチルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R5はHであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R5はメチルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R6はH又はC1−C3アルキルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R6はH又はメチルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R7はH又はC1−C3アルキルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R7はH又はメチルであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、R6及びR7は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。
本発明の一実施態様では、X1はOR11であり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、X1はOR11であり、ここでR11はHであり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、X1はOR11であり、ここで、R11はハロ、CN、CF3、−OCF3、オキソ、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から独立して選択される一又は複数の基で置換されたC1−C12アルキル(例えばC1−C6アルキル)であり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
であり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、X1は、
であり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
であり;他の全ての変数は式I又はI−aからI−Jに定義された通りであるか又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、X1が−S(O)2R11であり、他の全ての変数は式I、I−a、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f、I−g、I−h、I−i、又はI−jに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、X1は−S(O)2R11であり、ここでR11はH又はメチルであり;他の全ての変数は式II、I−a、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f、I−g、I−h、I−i、又はI−jに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
であり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、X3はH、メチル又は−Clであり;他の全ての変数は式I、I−aからI−Jに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
式IのN−置換アザインドリル化合物は反応スキーム1及び実施例として以下に記載れた手順に従って又は当該分野で知られた方法によって調製される。出発材料及び様々な中間体は市販供給者から得られ、市販の化合物から調製され、又はよく知られた合成方法によって調製されうる。
本発明は、哺乳動物(例えばヒト)における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖疾患を治療する方法であって、式Iの化合物(及び/又は溶媒和物及び/又はその塩)又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。本発明にまた含まれるものは、哺乳動物(例えばヒト)における炎症性疾患を治療する方法であって、式Iの化合物(及び/又は溶媒和物及び/又はその塩)又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法である。
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
活性化合物は、単独の治療剤として、又は例えばここに記載されているもののような一又は複数の化学療法剤又は抗炎症剤との併用で投与されうる。かかる併用治療は、個々の治療成分の同時、逐次又は別個の投薬によって達成されうる。
非経口投与形態の例は、滅菌水溶液、例えば水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。かかる投薬形態は、所望されるならば、適切に緩衝されうる。
特定量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られ、又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.版(1975)を参照のこと。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Si−SPE プレパックドIsolute(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
THF テトラヒドロフラン
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。次の略語を使用した:br=ブロードシグナル,s=一重線,d=二重線,dd=二重の二重線,t=三重線,q=四重線,m=多重線。
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたヒト変異体MEK1を、62.5nMのキナーゼアッセイの最終濃度で酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えGST−ERK1を使用して50μMのATPの存在下で30分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、Cisbioによって供給されるHTRF試薬を使用して定量する。これらはアロフィコシアニン(XL665)に結合した抗GST抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ(Thr202/Tyr204)ERK抗体からなる。抗ホスホ抗体はThr202及びTyr204上に二重にリン酸化したERK1を認識する。双方の抗体がERK1に結合している場合(つまり、基質がリン酸化されている場合)、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が340nmでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にDMSOで希釈され、アッセイでの最終DMSO濃度は1%である。
IC50は、所定の化合物がコントロールの50%阻害を達成する濃度として定義される。IC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
実施例6、7、及び9の化合物は、実施例1に記載したアッセイで5μM未満のIC50を示した。
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたbRaf変異体を酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えGST−MEK1を使用して2000μMのATPの存在下で30分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、HTRFを使用して定量し、試薬はCisbioによって供給される。これらはアロフィコシアニン(XL665)に結合した抗GST抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ(Ser217/Ser221)MEK抗体からなる。抗ホスホ抗体はSer217及びSer221上に二重にリン酸化されるかSer217に単一にリン酸化されたMEKを認識する。双方の抗体がMEKに結合している場合(つまり、基質がリン酸化されている場合)、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が340nmでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にDMSOで希釈され、アッセイでの最終DMSO濃度は1%である。
IC50は、所定の化合物がコントロールの50%阻害を達成する濃度として定義される。IC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
次の細胞株を使用する細胞増殖アッセイにおいて化合物を試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌(ATCC)
A375 ヒト悪性メラノーマ(ATCC)
双方の細胞株を、5%CO2加湿インキュベーター中において37℃で10%のFCSを補填したDMEM/F12(1:1)培地(Gibco)中に維持する。
細胞を96ウェルプレートに2000細胞/ウェルで播種し、24時間後に0.83%のDMSO中の異なった濃度の化合物にさらす。細胞を更に72時間増殖させ、等容量のCellTiter−Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加する。これは細胞を溶解させ、マルチウェルルミノメータを使用して検出できる放出されたATPの量に比例する(従ってウェル中の細胞数に比例する)発光シグナルを生じる。
EC50は、所定の化合物がコントロールの50%阻害を達成する濃度として定義される。IC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
次の細胞株を使用する細胞ベースのホスホ−ERKELISAにおいて化合物を試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌(ATCC)
A375 ヒト悪性メラノーマ(ATCC)
双方の細胞株を、5%CO2加湿インキュベーター中において37℃で10%のFCSを補填したDMEM/F12(1:1)培地(Gibco)中に維持する。
細胞を96ウェルプレートに2000細胞/ウェルで播種し、24時間又は2時間の間増殖させ、ホルムアルデヒド(最終2%)で固定し、メタノールで透過処理する。TBST−3%BSAでのブロッキング後、固定した細胞を4℃で一晩一次抗体(ウサギ由来の抗ホスホERK)と共にインキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム(DNA蛍光染料)と共にインキュベートし、細胞性P−ERKの検出を蛍光Alexa Fluor488染料(分子プローブ)に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光をレーザースキャンマイクロプレートサイトメーターAcumen Explorer(TTP Labtech)を使用して分析し、Alexa Fluor488シグナルをPIシグナル(細胞数に比例)に対して正規化する。
EC50は、所定の化合物がベースラインと最大応答の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。EC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
(4−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(12.5ml)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(11.1g,50.9mmol)の溶液に、THF(37.5ml)中の4−アミノ−3−ピコリン(5.0g,46.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した後、真空濃縮して残留物を得た。該残留物をヘプタンで粉砕して、得られた白色固形物(7.34g,74%)を濾過によって集め、真空乾燥させた。LCMS(方法B):RT=1.61分,M+H+=209。
−40℃でアルゴン雰囲気下で無水THF(30ml)中の(4−メチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.5g,16.8mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(20.7ml,ペンタン中1.7M,35.2mmol)を加えた。反応混合物を−40℃に1時間維持した後、THF(30ml)中のシュウ酸ジエチル(2.5ml,18.5mmol)の溶液を15分の間にわたって加えた。0℃で2時間撹拌後に、反応を室温まで温め、ついで更に19時間撹拌した。2NのHCl(110ml)を注意しながら反応混合物に加え、これをついで還流下で2時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン(100ml)を反応混合物に加え、水性相をpH8に調節し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で洗浄し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮して淡褐色の固形物を得た。その物質を酢酸エチルで粉砕し、ついで得られた固形物を濾過によって集めて所望の生成物をベージュ色の固形物として得た(586mg,18%)。LCMS(方法B):RT=1.89分,M+H+=190。
DMF(15ml)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.81g,4.26mmol)の懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(0.72g,6.39mmol)を加えた。得られた赤褐色の懸濁液を40分間撹拌した後、DMF(5ml)中の2−フルオロ−4−ヨードベンジルブロミド(2.01g,6.39mmol)の溶液を10分かけて滴下して加えた。ついで、懸濁液を35分間60℃に加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(40ml)と水(30ml)の間で分配し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×25ml)で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮して残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE,ジクロロメタン:酢酸エチル100:0から50:50から0:100、ついでジクロロメタン:メタノール90:10から80:20)によって精製して、表題化合物を薄いクリーム色の固形物(0.83g,46%)として得た。LCMS(方法B):RT=2.58分,M+H+=425。
1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.46g,1.09mmol)のメタノール(4ml)溶液に、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.4ml,1.40mmol)を加え、反応を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン(15ml)、メタノール(15ml)、トルエン(15ml)及びジクロロメタンと共沸させて、表題粗化合物をロウ状の白色固形物(0.50g,定量的収量)として得た。LCMS(方法B):RT=2.11分,(M−H)−=395;M+H+=397。
EDCI(259mg,1.08mmol)及びHOBt(204mg,1.51mmol)を、THF(7ml)中の1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム(494mg,1.08mmol)の懸濁液に加えた。該懸濁液を1分間穏やかに温めた後、THF(3ml)中のO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(222mg,1.51mmol)の溶液と、ついでDIPEA(0.19ml,1.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチル(60ml)中に注ぎ、0.1MのHCl(10ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)及びブライン(10ml)で逐次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮して残留物を得た。ジクロロメタン中での残留物の粉砕により表題化合物を薄いクリーム色の固形物(0.433g,76%)として得た。LCMS(方法B):RT=2.32分,(M−H)−=524,M+H+=526。
1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(29mg,0.06mmol)を0.067Mのメタノール性HCl溶液(2.3ml,0.15mmol)に溶解させ、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後トルエン(2×15ml)と共沸させた。フラッシュクロマトグラフィー(NH2−SPE,ジクロロメタン、酢酸エチル,20:80 メタノール:ジクロロメタン,5:35:60 トリエチルアミン:メタノール:ジクロロメタン)による精製後にアセトニトリル中で粉砕して生成物をクリーム色の固形物(13mg,49%)として得た。LCMS(方法A):RT=4.53分,(M−H)−=484,M+H+=486。1H NMR(CD3OD):3.60(2H,m),3.85(1H,m),3.91(1H,dd,J=10.2,6.8Hz),4.02(1H,dd,J=10.2,3.8Hz),5.93(2H,s),6.66(1H,t,J=8.0Hz),7.13(1H,s),7.43(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.52(1H,dd,J=9.7,1.6Hz),7.80(1H,d,J=5.5Hz),8.22(1H,d,br,J=5.5Hz),8.97(1H,s)。
1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
HATU(67mg,0.18mmol)とトリエチルアミン(50mL,0.35mmol)を、DMF(500mL)中の1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム(49mg,0.12mmol)及びO−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(21.8mg,0.178mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、更に11mg(0.09mmol)のO−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩,33mg(0.09mmol)のHATU,及び50mL(0.35mmol)のトリエチルアミンを加えた。撹拌を更に18時間継続した後、反応混合物を酢酸エチル(15mL)に注いだ。有機層を飽和NaHCO3とブライン(10mL)の1:1溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗生成物を逆相HPLCによって精製して表題化合物を白色粉末(TFA塩,39mg,57%)として得た。LCMS(方法C):RT=3.17分,M+H+=466。1H NMR(DMSO−D6):δ=0.21(m,2H),0.51(m,2H),1.00(m,1H),3,60(d,J=7.2Hz,2H),5.96(s,2H),6.61(t,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.47(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),8.24(d,J=6.4Hz,1H),8.43(d,J=6.4Hz,1H),9.52(s,1H)。
1−(2−フルオロ−4−ヨードベンジル)−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミド
1−(2−フルオロ−4−ヨードベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(78mg,0.183mmol)のメタノール(1.0ml)溶液に1NのNaOH(0.19ml)と水(0.66ml)を加えた。反応混合物を90℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させて白色固形物を得た。固形物をDMF(2.0ml)に溶解させ、ついで、O−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(23mg,0.220mmol)及びHATU(104mg,0.275mmol)を加えた。反応混合物を室温で窒素下で18時間撹拌した。水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(20ml)で2回抽出した。酢酸エチル溶液を組合せ、水(10ml)で一回、ブライン(10ml)で一回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、粗油まで濃縮した。粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して88mgの油を得た。該油をエタノール(2.0ml)に溶解させ、1Nの水性HCl(0.4ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、粗油まで濃縮し、RPHPLCによって精製して表題化合物を白色粉末として得た(TFA塩,29mg,31%)。LCMS(方法C):RT=2.17分,M+H+=456。1H NMR(DMSO−D6):δ=3.56(t,J=4.8Hz,2H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),5.97(s,2H),6.62(t,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.48(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=10Hz,1.6Hz,1H),8.24(d,J=6Hz,1H),8.44(d,J=6.4Hz,1H),9.51(s,1H),12.33(s,1H)。
1−(4−エチニル−2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
酢酸パラジウム(II)(1.5mg,5mmol)を、ピペリジン(0.5ml)中の1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(55mg,0.11mmol),トリメチルシリルアセチレン(138ml,1.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(3mg,10mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を10秒間、マイクロ波照射下で150℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)で希釈し、水(10ml)とついでブライン(10ml)で逐次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して残留物を得た。残留物をメタノール(5ml)に溶解させ、それに炭酸カリウム(29mg,0.21mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、ついで酢酸エチル(25ml)と水(20ml)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE,ジクロロメタン:酢酸エチル,100:0から70:30から40:60から0:100)による精製によって、表題化合物を黄色固形物(30mg,68%)として得た。LCMS(方法B):RT=2.21分,(M−H)−=422,M+H+=424。
1−(4−エチニル2−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(30mg,0.07mmol)を0.067Mのメタノール性HCl溶液(3ml,0.20mmol)に溶解させ、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後トルエン(2×15ml)と共に共沸させ、固形残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(NH2−SPE,ジクロロメタン、酢酸エチル,20:80メタノール:ジクロロメタン,5:35:60トリエチルアミン:メタノール:ジクロロメタン)による固形残留物の精製と続くアセトニトリル中の粉砕により、生成物をクリーム色の固形物として得た(5mg,18%)。LCMS(方法A):RT=4.03分,(M−H)−=382,M+H+=384。1H NMR(CD3OD):3.58(1H,s),3.60(2H,m),3.85(1H,m),3.91(1H,dd,J=10.2,6.8Hz),4.03(1H,dd,J=10.2,3.8Hz),5.97(2H,s),6.84(1H,t,J=7.9Hz),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.21(1H,dd,J=10.8,1.5Hz),7.76(1H,d,J=5.6Hz),8.22(1H,d,br,J=5.6Hz),8.93(1H,s)。
4−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル及び4−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
DMF(10ml)中の4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル1(0.59g,2.31mmol)の懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(0.39g,3.47mmol)を加えた。赤褐色の懸濁液を30分撹拌した後、DMF(4ml)中の臭化2−フルオロ−4−ヨードベンジル(1.24g,3.93mmol)の溶液を10分かけて滴下して加えた。ついで、懸濁液を60℃に45分間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得た。該残留物をジクロロメタン(30ml)と水(30ml)のm間で分配し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×25ml)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE,ジクロロメタン:酢酸エチル100:0から60:40から40:60から0:100、ついでジクロロメタン:メタノール90:10から80:20)による得られた残留物の精製によって、表題化合物(メチルエステル/エステル交換tert−ブチルエステル)の1:2混合物をロウ状の黄色固形物(0.21g,18%)として得、これを更なる精製なしに使用した。
メタノール(4ml)中の4−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル/tert−ブチル(0.21g,0.41mmol)の溶液に1Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.54ml,0.54mmol)を加え、反応を還流下で1時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、トルエン(15ml)、メタノール(15ml)、トルエン(15ml)及びジクロロメタンと共沸させ、粗表題化合物をロウ状の白色固形物(0.23g,定量的収量)として得た。LCMS(方法B):RT=3.24分,(M−H)−=473,475;M+H+=475,477。
EDCI(99mg,0.52mmol)及びHOBt(78mg,0.58mmol)を、THF(4ml)中の4−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム(0.23g,0.41mmol)の懸濁液に添加した。該懸濁液を1分間穏やかに温めた後、THF(1ml)中のO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(85mg,0.58mmol)の溶液とついでDIPEA(73ml,0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で70時間撹拌し、酢酸エチル(40ml)に注いだ後、0.1MHCl(10ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)及びブライン(10ml)で逐次洗浄した。有機層を分離し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、固形残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE,ジクロロメタン:酢酸エチル100:0から70:30から40:60から0:100)による残留物の精製によって表題化合物をロウ状白色固形物(0.17g,68%)として得た。LCMS(方法B):RT=3.51分,M+H+=604,606。
ジクロロメタン(1.5ml)中の4−ブロモ−1−(2−フルオロ−4−ヨード−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(40mg,66mmol)の溶液をSCX−2SPEカートリッジに充填した。所望の化合物をメタノール中のアンモニア溶液を用いてカートリッジから溶離させて残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、酢酸エチル,ジクロロメタン:メタノール90:10から80:20)により更に精製して、表題化合物を薄い黄色ガム(5mg,13%)として得た。LCMS(方法A):RT=3.51分,(M−H)−=562,564,M+H+=564,566。1H NMR(CD3OD):3.62(2H,m),3.89(1H,m),3.94(1H,dd,J=10.2,6.4Hz),4.05(1H,dd,J=10.2,3.7Hz),5.92(2H,s),6.63(1H,t,J=8.0Hz),7.04(1H,s),7.40(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.49(1H,dd,J=9.7,1.6Hz),8.29(1H,s),8.79(1H,s)。
Claims (10)
- R1がHである請求項1に記載の化合物。
- R3がHである請求項1に記載の化合物。
- R4が、Cl、Br又はFから選択される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- 更なる化学療法剤を更に含有する請求項6に記載の薬学的組成物。
- 更なる抗炎症剤を更に含有する請求項6に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し又は高増殖性疾患を治療する医薬において、請求項6又は7に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含む医薬。
- 哺乳動物における炎症性疾患を治療する医薬において、請求項6又は8に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含む医薬。
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