KR20140072028A - Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물 - Google Patents

Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물 Download PDF

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크리스틴 프리치
시종 후앙
마르쿠스 뵘
엠마누엘 디 토마소
얀 제세 코사르트
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노파르티스 아게
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Abstract

동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 또는 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료에서의 상기 조합물의 용도; 및 치료 유효량의 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 개시한다.

Description

PI3K- 및 MEK-억제제의 상승작용적 조합물 {SYNERGISTIC COMBINATIONS OF PI3K- AND MEK-INHIBITORS}
(a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환, 예컨대 암의 치료 또는 예방에서의 상기 조합물의 용도; 및 치료 유효량의 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/AKT 경로를 통한 신호 전달은 세포외 자극에 의해 유발되고, 이는 다양한 생물학적 과정, 예컨대 증식, 분화 및 세포 사멸을 조절한다. 두 경로 모두 대개는 암에서 상류 분자의 돌연변이 또는 과다발현에 의해 활성화된다. 상기 경로는 서로 상호작용함으로써 종양 성장을 조절하고, 이로써, 암 치료에 있어 잠재적인 표적이 된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3'번 위치로 전달하여, 최종적으로는 플렉스트린-상동성, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을, 대개는 원형질 막의 다양한 신호전달 복합체 내로 도킹함으로써 신호전달 캐스캐이드에서 2차 메신저로서의 역할을 하는 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 제조하는 것을 촉매화하는 지질 키나제 패밀리를 포함한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 2개의 제1 부류 PI3K 중 제1A 부류 PI3K은 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절성 서브유닛과 구성적으로 회합되어 있는 촉매성 p110 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 구성된 이종이량체이다. 제1B 부류의 서브부류는 2개의 조절성 서브유닛, p101 또는 p84 중 하나와 회합되어 있는 촉매성 p110γ 서브유닛으로 구성된 이종이량체인 하나의 패밀리 구성원을 가진다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특이적인 서열 컨텍스트 중 포스포티로신 잔기에 결합하여 제1A 부류 PI3K를 활성화시키고 국소화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 제1B 부류 PI3K는 다양한 레퍼토리의 펩티드 및 비-펩티드 리간드에 결합하는 G 단백질-커플링 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997))]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 그 결과, 제I 부류 PI3K의 생성된 인지질 생성물은 상류 수용체를, 증식, 생존, 주화성, 세포 수송, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 비롯한, 하류의 세포 활성에 연관시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
PIP2 및 PIP3은 빈번하게는 바이러스 종양유전자 v-Akt의 인간 동족체의 생성물인 Akt를, 그가 성장 및 생존에 중요한 다수의 세포내 신호전달 경로에 대한 마디점으로서의 역할을 하는 위치인 원형질 막으로 동원한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)]; [Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)]). PI3K의 비정상적인 조절은 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 데, 이것이 인간 암에서 가장 일반적인 이벤트 중 하나이며, 이는 다중 수준으로 발생하는 것으로 밝혀졌다. 이노시톨 고리의 3'번 위치의 포스포이노시티드를 탈인산화시킴으로써, PI3K 활성을 길항시키는 종양 억제인자 유전자인 PTEN은 다양한 종양에서 기능상 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형, PIK3CA에 대한 유전자, 및 Akt에 대한 유전자는 증폭되고, 상기 유전자 생성물의 단백질 발현 증가는 수개의 인간 암에서 입증되었다. 추가로, p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 인간 암에서 기술되었다. 마지막으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA의 체세포 미스센스 돌연변이가 매우 다양한 인간 암에서 유의적인 빈도로 기술되었다 (문헌 [Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 이러한 관찰 결과는 상기 신호전달 경로의 포스포이노시톨-3 키나제 및 상류 및 하류 성분의 탈조절이 인간 암 및 증식성 질환과 관련된 가장 일반적인 탈조절 중 하나라는 것을 나타낸다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]).
추가로, 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스캐이드의 과다-활성화가 세포 증식 및 분화에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 상기 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합하였을 때, 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAS의 RAF와의 회합을 촉진시키고, 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK)를 통해 ERK로의 인산화 캐스캐이드를 개시시킨다. MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화성 및 그의 촉매 활성 뿐만 아니라, ATP에 대한 친화성을 증가시킨다.
인간 암 중 대략 1/3에서 MAP 키나제 경로는 대개 돌연변이를 통해 탈조절되고, 이로써 이소성 단백질 활성화가 일어난다. 결국 이러한 탈조절로 인하여, 증식 촉진 및 아폽토시스 회피를 포함하나, 이에 한정되지 않는 암성 표현형의 병인 및 유지에 필수적인 매우 다양한 세포 변화가 일어난다 (문헌 [Dhillon et al., Oncogene, 2007, 26: 3279-3290]). 상기 경로를 억제시키는 것이 증식성 질환에서 유익한 것으로 알려져 있다. MEK 인산화에 대한 기질로서 유일하게 공지되어 있는 것이 MAP 키나제, ERK1 및 ERK2이기 때문에, MEK가 관심의 대상이 되는 치료학적 표적이 된다. MEK는 RAS 또는 RAF 종양유전자에 돌연변이를 가지는 종양에서 빈번하게 활성화된다. MEK/ERK의 구성적 활성화는 췌장, 결장, 폐, 신장 및 난소 원발성 종양 샘플에서 발견되었다.
수개의 연구에서 MEK를 억제시키는 것이 각종 질환, 예컨대: (a) 종양 및 백혈병 (문헌 [Evidence of Efficacy in Tumor Models (Nature-Medicine 5(7): 810-816, 1999]; [Tracet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426]; [Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002, J. Clin. Invest. 108(6), 851-859, 2001]), (b) 통증: (문헌 [Evidence of Efficacy in Pain Models (J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; Mol. Pain. 2:2, 2006)]), (c) 졸중: [문헌 [Evidence of Efficacy in Stroke Models Significant Neuroprotection against Ischemic Brain Injury by Inhibition of the MEK (J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; Brain Res. 996:55, 2004)]), (d) 당뇨병: (문헌 [Evidence In Diabetic Complications. (Am. J. Physiol. Renal. 286, F120 2004)]), (e) 염증: (문헌 [Evidence of Efficacy in Inflammation Models. (Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000)]), 및 (f) 관절염: (문헌 [Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis. (Arthritis & (J. Clin. Invest. 116:163. 2006)])에 대하여 잠재적으로 치료학상 유익한 것으로 밝혀졌다.
PI3K 경로는 광범위하게 MAPK 경로와 함께 상호작용한다. 상기 경로는 공통된 상류 활성인자를 공유하며, 이는 종양유전자 RAS에 의해 활성화됨과 동시에, 하나 또는 다른 나머지 하나가 억제되었을 때, 일부 상보적인 신호전달을 제공하는 것으로 보인다.
암 환자에 대한 많은 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제가 요구되고 있고, 장기간 동안의 효과적인 암 치료를 위해 실시될 수 있는 신규한 조합 요법에 대해서도 여전히 요구되고 있다. 놀랍게도, 유효량의 p110α-특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일)-아미드와, 유효량의 하나 이상의 본 발명의 MEK 억제제 화합물, 특히, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 또는 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드로 이루어진 조합물이 증식성 질환, 특히, 암 치료를 예상외로 개선시켰다는 것을 발견하게 되었다. 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여되었을 때, 상기 특이적인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 및 본 발명의 MEK 억제제 화합물은 상승작용적 방식으로 상호작용함으로써 세포 증식을 강력하게 억제시킨다. 이러한 예상외의 상승작용적 반응을 통해 각 화합물에 대하여 요구되는 용량을 감소시킬 수 있고, 이로써 부작용을 감소시킬 수 있으며, 치료시 화합물의 장기간의 임상 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 특히 증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위하여, 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 조합물 파트너는 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합물 파트너는 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 추가로 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 조합물 파트너 (a)의 하나 이상의 단위 투여 형태, 및 (b) 조합물 파트너 (b)의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한, (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료용 또는 예방용 제약 조성물 또는 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 치료용 또는 예방용 제약 조성물 또는 약제를 제조하기 위한, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 조합된, PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 앓는 대상체에게 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물을 증식성 질환에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 진행을 지연시키거나 증식성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 치료제로서 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 그의 동시, 별개 또는 순차적 투여에 관한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1은 NCI-H2122 비-소세포 폐암 세포주에서의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 및 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B)를 포함하는 조합물에 대한 50% 억제율에서의 이소볼로그램(isobologram) 윤곽선을 보여주는 것이다.
도 2는 별개의 연구로부터 획득한 고해상도 데이터로서 NCI-H2122 비-소세포 폐암 세포주에서의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 및 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B)를 포함하는 조합물에 대한 50% 억제율에서의 이소볼로그램 윤곽선을 보여주는 것이다.
본 발명은 특히 증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위하여, 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (이하, "화합물 A"로 지칭), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 일반 용어는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 하기 의미를 가지는 것으로 정의된다:
본원에서 사용되는 바, "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 제한을 두지 않는, 비제한적인 의미를 가진다.
본 발명을 기술하는 것과 관련하여 (특히, 하기 특허청구범위의 맥락에서) "하나("a" 및 "an") 및 "그"("the")라는 용어 및 유사한 언급은 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 형태의 것을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 단수 형태의 화합물, 염 등도 또한 의미하는 것으로 해석된다.
본원에서 정의되는 바, "조합물" 또는 "제약 조합물"이라는 용어는 조합물 파트너가 협력적, 예컨대 상승작용적 효과를 발휘할 수 있도록, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에, 또는 동시간에 또는 별개로 일정 시간 간격 내에 독립적으로 투여될 수 있는, 한 투여 단위 형태의 고정형 조합물, 비-고정형 조합물, 또는 조합 투여용의 부품들의 키트를 의미한다. "고정형 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대 화합물 A 및 조합물 파트너 둘 모두가 단일 엔티티 또는 제형 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비-고정형 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물 및 조합물 파트너 둘 모두가 별개의 엔티티로서 동시에 병행하여, 또는 특정한 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것으로서, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에서 두 화합물을 치료학상 유효 수준으로 제공하는 것인 것을 의미한다. 후자의 경우는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3가지 이상의 활성 성분을 투여하는 경우에 적용된다.
본원에서 정의되는 바, "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제"라는 용어는 PI 3-키나제를 표적화하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 화합물을 의미한다. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자, 및 간세포 성장 인자를 비롯한, 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 대한 반응으로 증가하는 것으로 밝혀져 있으며, 이는 세포 성장 및 형질전환과 관련된 과정에 연루되어 왔다.
본원에서 정의되는 바, "MEK 억제제"라는 용어는 MAP 키나제, MEK의 키나제 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 화합물을 의미한다. MEK 억제제의 표적으로는 ERK를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. MEK 억제제의 간접적인 표적으로는 시클린 D1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 정의되는 바, "제약 조성물"이라는 용어는 포유동물이 걸린 특정 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하기 위하여 대상체, 예컨대 포유동물 또는 인간에게 투여하고자 하는 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.
본원에서 정의되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 합리적인 이익 대 위험비에 비례한, 문제가 되는 다른 합병증 없이, 대상체, 예컨대 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉시키는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "공동-투여" 또는 "조합 투여"라는 용어는 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 정의되며, 작용제가 반드시 동시에 같은 투여 경로에 의해 투여되어야 할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상을 경감, 감소, 또는 완화시키거나, 또는 그의 진행을 지연시키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 수개의 증상들을 감소시키거나, 또는 장애, 예컨대 암을 완전하게 퇴치시키는 것일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, "치료하다"라는 용어는 또한 질환을 중단시키고/거나, 그의 발병 시점 (즉, 질환의 임상 소견이 나타나기 전의 기간)을 지연시키고/거나, 그의 발생 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "보호하다"라는 용어는 대상체에서 질환의 발생, 지속, 또는 악화를 예방하거나, 지연시키거나, 또는 치료하거나, 적절하게는 이들 모두를 수행할 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "예방하다," "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 예방하고자 하는 상태, 질환, 또는 장애와 관련된, 또는 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "공동으로 치료학상 활성" 또는 "공동 치료학상 효과"라는 용어는 치료제가 치료하고자 하는 온혈 동물, 특히, 인간에서 바람직한 시간 간격으로 별개로 (시간 순서대로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서 특이 방식으로) 투여될 수 있고, 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호작용 (공동 치료 효과)을 보이는 것을 의미한다. 이것이 사실인지 여부는 특히 혈액 수준을 따라 진행을 지켜봄으로써, 두 화합물이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료하고자 하는 인간의 혈액 중에 존재하는 것으로 나타난 것에 따라 결정될 수 있다.
치료제로 이루어진 조합물의 "제약상 유효량" 또는 "임상학상 유효량"이라는 용어는 조합물로 치료되는 장애의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상을 기준선에서의 것보다 관찰가능할 정도로 개선시키는 데 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 바, "상승작용적 효과"라는 용어는 증식성 질환, 특히, 암, 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키는 효과를 발휘하며, 이 효과는 각 약물이 단독으로 투여되었을 때 나타내는 효과의 단순한 가산적인 값보다 더 큰 것인, 2가지 치료제, 예컨대 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예컨대 화합물 A, 및 본 발명의 하나 이상의 MEK 억제제 화합물의 작용을 의미한다. 상승작용적 효과는 예를 들어, 적합한 방법, 예컨대 뢰베(Loewe) 상가작용 방정식인 시그모이드-Emax(Sigmoid-Emax) 방정식 (문헌 [Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)]), 및 중앙값-효과 방정식 (문헌 [Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)])을 사용함으로써 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용시킴으로써 약물 조합물의 효과 평가를 지원하는 상응하는 그래프를 작성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본원에서 사용되는 바, "대상체" 또는 "환자"라는 용어는 암, 또는 직접 또는 간접적으로 암에 관여하는 임의의 장애를 앓을 수 있거나 앓고 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예컨대 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예컨대 암을 앓고 있거나, 암을 앓을 위험이 있거나, 또는 암을 앓을 수 있는 가능성이 있는 인간이다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위가 10% 이내, 더욱 바람직하게, 5% 이내에 포함되어 있다는 의미를 가져야 한다.
본 발명의 제약 조합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (PI3K) 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (이하, ("화합물 A")로 지칭)를 포함한다. 화합물 A는 하기 화학식 I의 p110α-선택적 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
화합물 A는 원래 WO 2010/029082에서 기술되었으며, 여기에 그의 유리 염기 형태의 합성이 기술되어 있다. 화합물 A의 합성은 예를 들어, WO 2010/029082 (이 출원은 그 전문 (예로서, 실시예 15)이 본원에 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
화합물 A를 언급할 때, "염" 또는 "염들"이라는 용어는 단독으로, 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있으며, 바람직하게 제약상 허용되는 염인, 화합물 A의 염인 것으로 이해된다. 상기 염은 예를 들어, 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염, 특히, 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산, 인산이다. 적합한 유기산은, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적을 위해서는 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트 또한 사용될 수 있다. 치료학적 용도를 위해서는 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (제약 제제 형태로 적용되는 경우), 따라서, 이러한 것이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어 신규 화합물을 정제 또는 확인하는 데에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한, 그의 염 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려해 볼 때, 본원 상기 및 하기의 유리 화합물에 관한 임의의 언급은 적절하게 및 한 방편으로서, 상응하는 염 또한 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 화합물 A의 염은 바람직하게 제약상 허용되는 염이고; 적합한 반대-이온을 형성하는 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 제약 조합물은 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
MEK 억제제 화합물 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B)는 하기 화학식 II의 화합물이다:
<화학식 II>
Figure pct00002
MEK 억제제 화합물 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B)는 PCT 출원 번호 WO 03/077914에 기술되어 있고, 그의 제조 방법은, 예를 들어 상기 출원의 실시예 18에 기술되어 있다.
본원에 개시된 것 이외에, 본 발명에서 사용되는 화합물은 PCT 출원 번호 WO03/077914에 기술되어 있는 바와 같이, 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 명시된 것을 제외하면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물에 대한 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 그 반대의 경우의 것 둘 모두를 포함하는 것으로 한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 부분 입체이성질체 혼합물 및 분할된 거울상 이성질체를 비롯한, 상기와 같은 모든 이성질체를 포함한다. 부분 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 그의 물리화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분 입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예컨대, 알콜)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분 입체이성질체를 분리하고, 개별 부분 입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 (예컨대, 가수분해함으로써) 분리할 수 있다. 입체 화학 측정 방법 및 입체이성질체 분리 방법은 당업계에 주지되어 있다 (문헌 [Chapter 4 of "Advanced organic Chemistry", 4th edition, J. March. John Wiley and Sons, New York, 1992]의 논의 참조).
MEK 억제제 화합물 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C)는 하기 화학식 III의 화합물이다:
<화학식 III>
Figure pct00003
MEK 억제제 화합물 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C)는 PCT 출원 번호 WO2007/044084의 실시예 25-BB에 기술되어 있고, 그의 제조 방법은 상기 출원에 기술되어 있다.
본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 추가의 MEK 억제제로는 PD0325901 (화이자(Pfizer)) (PCT 공개 번호 WO02/06213 참조), PD-184352 (화이자), RDEA119 (아디아 바이오사이언스(Ardea Biosciences)), GSK1120212 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) (PCT 공개 번호 WO05/121142 참조), XL518 (엑셀시스(Exelexis)), AS-701255 (머크 세로노(Merck Serono)), AS-701173 (머크 세로노), AS703026 (머크 세로노), RDEA436 (아디아 바이오사이언스), E6201 (에자이(Eisai)) ( 문헌 [Goto et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 3331(2): 485-495 (2009)] 참조), RO4987655 (호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)), JTP-74057, RG7167, 및/또는 RG7420을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 조합물에 사용되는 MEK 억제제 화합물은 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
MEK 억제제와 관련하여, "염" 또는 "염들"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 및 염기성 기의 염을 포함한다. 자연 상태에서 염기성을 띠는 본 발명의 화합물은 각종 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 본 발명의 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉, 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 및 타르트레이트 염을 형성하는 것이다. 본 발명의 단일 화합물은 1 초과의 산성 또는 염기성 모이어티를 포함할 수 있는 바, 본 발명의 화합물은 단일 화합물에 단일염, 이염, 또는 삼염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 중에 산성 모이어티가 있는 경우, 염은 염기성 화합물, 특히, 무기 염기로 본 발명의 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 바람직한 무기 염은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘과 형성된 것이다. 바람직한 유기 염기 염으로는, 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질-에틸렌디아민 염 등을 포함한다. 산성 모이어티의 다른 염으로는, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루소아민과 형성된 염, 및 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신, 및 아르기닌과 형성된 염을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염이다.
염기성 모이어티와 관련하여, 염은 본 발명의 화합물을 산성 화합물, 특히, 무기산으로 처리함으로써 형성된다. 이러한 유형의 바람직한 무기 염으로는 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 염 등을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 바람직한 유기 염으로는, 예를 들어 아세트산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, D-글루탐산, 글리콜산, 벤조산, 신남산 및 기타 유기산과 형성된 염을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물 B의 히드로클로라이드 또는 술페이트 염이다.
본 발명에 적합한 화합물 B 및 화합물 C의 추가의 제약상 허용되는 염으로는 PCT 출원 번호 WO 03/077914 및 PCT 출원 번호 WO2007/044084 (두 출원 모두 본 출원에서 참고로 포함된다)에 개시되어 있는 염을 포함한다.
달리 명시되지 않거나, 또는 문맥상 명백하게 언급되지 않는 한, 본 발명의 제약 조성물에서 유용한 치료제에 관한 언급은 화합물의 유기 염기 및 상기 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 모두를 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 화합물의 구조는 표준 편람 "The Merck Index"로부터, 또는 데이터베이스, 예컨대 [Patents International] (IMS World Publications)로부터 이해할 수 있다. 그의 상응하는 내용이 본원에 참고로 포함된다.
상기와 같이 특허 출원이 인용된 각 경우에서, 본 화합물과 관련된 대상은 본 출원에 참고로 포함된다. 본 발명의 제약 조합물에서 치료제로서 사용되는 화합물은 인용된 문헌에 기술되어 있는 바와 같이, 각각 제조되고 투여될 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 2가지 별개의 치료제로 이루어진 조합물 또한 본 발명의 범주내 포함되고, 즉, 본 발명의 범주내 포함되어 있는 제약 조합물은 3가지 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
(a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물이 이하 본 발명의 조합물로서 지칭될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 조합물 파트너는 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합물 파트너는 (a) PI3K 억제제 화합물 ((S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 조합물 파트너 (a)의 하나 이상의 단위 투여 형태, 및 (b) 조합물 파트너 (b)의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 상기 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 유효량의 PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 실시하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 바람직하게, MEK 억제제 화합물은 조합되었을 때, 유익한 효과를 발휘하는, 치료학상 효과적인 투여량으로 투여된다. 투여는 동시 또는 순차적 투여일 수 있다.
본 발명의 조합물에 의해 치료 또는 예방되는 증식성 질환은 주로 종양 및/또는 암이다. 증식성 질환의 예로는 흑색종, 폐암, 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 신세포 암종 (RCC), 간암 또는 간세포 암종, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 및 신경섬유종증을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. "고형 종양"이라는 용어는 특별히 흑색종, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 난소암, 결장 및 일반적으로 GI 관 (위장관) 암, 자궁경부암, 신장암, 예컨대 신세포 암종 (RCC), 간암 또는 간세포 암종, 폐암, 특히, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 두부경부암, 방광암, 전립샘암, 식도암, 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 조합물은 고형 종양 뿐만 아니라, 액상 종양의 성장도 억제시킨다. 추가로, 종양 유형, 및 사용되는 특정 조합물에 따라, 종양 부피는 감소될 수 있다. 본원에 개시된 조합물은 또한 종양의 전이성 확산, 및 미소 전이의 성장 및 발생을 예방할 수 있도록 적합화된다. 본원에 개시된 조합물은 특히 예후가 불량한 환자, 특히, 전이성 흑색종 또는 췌장암을 앓는, 예후가 불량한 환자를 치료하는 데 적합하다.
치료하고자 하는 암은 PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 돌연변이, 및/또는 MAP 신호 전달 경로에서 유전자 변경, 예컨대 HRAS, KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이, 또는 유전자 증폭을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 치료하고자 하는 암, 예컨대 KRAS 돌연변이된 췌장암, 결장암, 폐암 (예컨대, NSCLC) 또는 백혈병은 KRAS 돌연변이를 가진다.
추가의 실시양태에서, 증식성 질환은 췌장암, 결장직장암, 흑색종, 식도암, 또는 폐암, 특히, 비-소세포 폐암이다.
본 발명의 조합물은 본 발명에 따라 증식성 질환의 치료를 위해 단독으로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
단일요법과 비교하여, PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법이 증식성 질환의 치료 또는 예방을 예상외로 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여되었을 때, PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 및 MEK 억제제는 상승작용적으로 상호작용함으로써 세포 증식을 억제시킨다. 본 발명의 조합물은 특히 표준 전신 요법에 실패한, 진행성 암을 앓는 환자의 치료에 적합하다. 이는 단일요법에 대하여 저항성을 보이거나, 본원에 개시된 것과 다른 조합물에 대하여 저항성을 보이는 종양 유형을 앓는 환자를 포함한다.
증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에서는 작용 기전이 다른 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 작용 모드가 다른 치료제로 이루어진 임의의 조합물을 생각해보는 것만으로는 반드시 유익한 효과를 가지는 조합물을 얻을 수 없다.
본 발명의 제약 조합물을 투여하면, 예컨대 증상을 완화, 그의 진행 지연, 또는 증상 억제와 관련하여 유익한 효과, 예컨대 상승작용적 치료 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예컨대 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 치료제 중 단 하나만을 적용시키는 단일요법과 비교하여, 부작용 감소, 삶의 질 개선, 또는 이환율 감소라는 효과도 얻을 수 있다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 치료제가 보다 저용량으로 사용될 수 있다는 점, 예를 들어 조합물 파트너 중 하나만을 단독으로 사용하였을 때 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 투여량은 대개 더 소량이 필요할 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용된다는 점이다. 이는 치료하고자 하는 환자의 요망 및 요구 사항을 따른다.
본 발명의 조합물을 통해 본원 상기에 기술된 유익한 효과를 얻을 수 있다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 밝혀질 수 있다. 당업자는 상기와 같은 유익한 효과를 입증하기 위해 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 이하 기술되는 임상 연구에서 또는 시험 방법에서 본질적인 것으로 입증될 수 있다.
적합한 임상 연구는 특히 예를 들어 증식성 질환을 앓는 환자에서 시행되는 개방 표지, 용량 점증 연구이다. 상기 연구를 통해서는 특히 본 발명의 조합물의 치료제의 상승작용이 입증된다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자에게 그와 같이 알려져 있는 연구 결과를 통해 직접적으로 측정될 수 있다. 상기 연구는 치료제 중 하나를 사용하는 단일요법 및 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 데 특히 적합할 수 있다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제 화합물 A의 용량은, 최대 내성 투여량에 도달할 때까지 점증되고, 본 발명의 하나 이상의 MEK 억제제 화합물은 고정 용량으로 투여된다. 별법으로, PI3K 억제제 화합물 A는 고정 용량으로 투여될 수 있고, 적어도 본 발명의 MEK 억제제의 용량은 점증될 수 있다. 각 환자는 일정 용량의 PI3K 억제제 화합물 A 및/또는 하나 이상의 본 발명 MEK 억제제를 매일 또는 간헐적으로 받을 수 있다. 치료 효능은 상기 연구에서, 예컨대 12, 18 또는 24주 경과 후, 매 6주마다 증상 점수를 평가함으로써 측정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, MEK 억제제는 화합물 B 또는 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나 이상의 성분들 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적의 범위, 및 효과를 위한 각 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에게 성분들을 상이한 w/w 비 범위 및 용량에 걸쳐 투여함으로써 명확하게 판단될 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대해 임상 연구를 수행하는 것은 복잡하고, 많은 비용이 지출되기 때문에 상승작용에 대한 1차 모델로서 상기 형태의 검사를 사용하는 것은 비실용적일 수 있다. 그러나, 한 종에서 발생된 상승작용에 관한 관찰 결과는 본원에 기술된 바와 같이, 다른 종 및 동물 모델에 존재하는 효과를 예측하는 데 사용될 수 있고, 이로써, 상승작용적 효과를 측정할 수 있으며, 상기 연구 결과는 또한 약동학적/약력학적 방법의 적용에 의해 다른 종에서 요구되는 절대 용량 및 혈장 농도, 및 유효 용량 및 혈장 농도비 범위를 예측하는 데에도 사용될 수 있다. 인간에서 관찰되는 종양 모델과 효과 사이의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이, 예컨대 하기 실시예에 기술되어 있는 바와 같이, BRAF 돌연변이체: SW1417, COLO205, LS411N, HCT-29, 및 RKO; KRAS 돌연변이체: NCI-H23, NCI-H2122, NCI-H358, NCI-H460, HCT-15, SW480, SW620, SW837, COLO-678, LS123, NCI-H747, HCT-116, T84, LS180, SW948, 및 GP2d; PIK3CA 돌연변이체: NCI-H460, HCT-15, HCT-116, HCT-29, RKO, T84, SW48; 및 TP53 돌연변이체: C2BBe1 암 종양 모델에서 입증될 수 있다는 것을 제안한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 증식성 질환, 바람직하게, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA 돌연변이, 및/또는 HRAS, KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이를 포함하는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위해, PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B), (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C), PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 및/또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게, PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA 돌연변이, 및/또는 HRAS, KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이를 포함하는 암은 흑색종, 췌장암, 결장직장암, 식도암, 또는 폐암이다.
한 측면에서, 본 발명은, 예컨대 하기 실시예에 기술되어 있는 바와 같은, 상승작용적 상호작용을 확인하는 데 사용되는 종양 모델에서 관찰되는 범위에 상응하는 조합 범위 (w/w)로, (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 본 발명의 MEK 억제제 화합물, 바람직하게 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간 투여용 상승작용적 조합물을 제공한다. 적합하게, 인간에서의 비 범위는 50:1 내지 1:50 중량부, 50:1 내지 1:20, 50:1 내지 1:10, 50:1 내지 1:1, 20:1 내지 1:50, 20:1 내지 1:20, 20:1 내지 1:10, 20:1 내지 1:1, 10:1 내지 1:50, 10:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 1:1, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:20 및 1:1 내지 1:10으로부터 선택되는 비-인간 범위에 상응한다. 더욱 적합하게, 인간 범위는 대략 10:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1 또는 2:1 내지 1:1 중량부인 비-인간 범위에 상응한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 예컨대 하기 실시예에 기술되어 있는 바와 같은, 상승작용적 상호작용을 확인하는 데 사용되는 종양 모델에서 관찰되는 범위에 상응하는 조합 범위 (w/w)로, (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 본 발명의 MEK 억제제 화합물, 바람직하게 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간 투여용 상승작용적 조합물을 제공한다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 본 발명의 MEK 억제제 화합물, 바람직하게 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로서, 여기서 각 성분의 용량 범위는 주로 상승작용적 상호작용을 확인하는 데 사용되는 적합한 종양 모델, 예컨대 하기 실시예에 기술되어 있는 바와 같은 종양 모델에서 관찰되는 상승작용적 범위에 상응하는 것인, 인간 투여용 상승작용적 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 목적은 증식성 질환에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 양으로 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물에서, 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여될 수 있거나, 동시에 병행하여, 그러나 별개로 투여될 수 있거나, 또는 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정형 조합물일 수 있다.
두 조합물 파트너 모두의 별개 투여를 위한, 또는 고정형 조합물의 투여를 위한 제약 조성물, 즉, 본 발명의 조합물을 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 예컨대 상기 명시된 바와 같이, 단독으로, 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 조합하여 치료 유효량의 하나 이상의 약리학상 활성인 조합물 파트너를 포함하는 상기 조성물은 인간을 비롯한, 포유동물 (온혈 동물)에게 장관, 예컨대 또는 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하는 데 적합한 것이며, 특히, 장관 또는 비경구 적용에 적합하다.
신규한 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게, 약 1% 내지 약 60%의 치료제(들)를 함유하거나 함유할 수 있다.
장관 또는 비경구 투여용의 조합 요법에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 또는 앰플이다. 달리 명시되지 않는 한, 이는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 각종의 종래 혼합, 분쇄, 직접 압착, 과립화, 당의, 용해, 동결건조 공정, 또는 당업자에게 쉽게 자명한 제조 기법에 의해 제조된다. 복수 개의 투여 단위의 투여를 통해 필요 유효량에 도달할 수 있는 바, 각 투여 형태의 개별 용량으로 함유되어 있는 조합물 파트너의 단위 함량이 본질적으로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
작용제로 이루어진 조합물, 또는 작용제로 이루어진 조합물을 이루는 개별 작용제를 함유하는 단위 투여 형태는 캡슐제, 예컨대 젤라틴 캡슐제에 둘러싸인 미세정제 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제약 제제에서 사용되는 것과 같은 젤라틴 캡슐제, 예컨대 화이자로부터 이용가능한, 캡슈겔(CAPSUGEL)로 알려져 있는 경질 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태는 임의로 제약에 사용되는 추가의 종래 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 담체의 예로는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당업계의 숙련가는 통상의 실험에 의해 어떤 과도한 부담없이 투여 형태의 특정의 바람직한 특성과 관련하여 상기 담체 중 하나 이상의 것을 선택할 수 있다. 각 담체의 사용량은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 모두가 본원에서 참고로 포함되는 하기의 참고 문헌들에는 경구용 투여 형태를 제제화하는 데 사용되는 기법 및 부형제가 개시되어 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조할 수 있다.
이러한 임의적인 추가의 종래 담체는 과립화 이전에 또는 그 동안에 하나 이상의 종래 담체를 초기 혼합물 내로 혼입시키거나, 또는 경구 투여 형태 중 작용제로 이루어진 조합물, 또는 작용제로 이루어진 조합물을 이루는 개별 작용제를 포함하는 과립제와 함께 하나 이상의 종래 담체를 조합함으로써 경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 조합된 혼합물은, 예컨대 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩될 수 있고, 이어서 정제, 예를 들어 모놀리식 정제로 압착되거나, 또는 몰딩되거나, 캡슐제에 의해 캡슐화되거나, 또는 사셰로 충전될 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 결합된 중합체, 예컨대 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예컨대 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products: 미국 뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로스 나트륨, 예컨대 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교 결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 다당류; 및 구아검을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%인 양을 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 예컨대 FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀 PH(AVICEL PH), 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 다우 케미컬 코포레이션(Dow Chemical Corp.: 미국 미시건주 미들랜드)으로부터의 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 2-20 중량%인 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%인 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%인 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는 제과용 설탕, 압착가능한 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만닛톨, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예컨대 조성물의 약 0 중량% 내지 약 80 중량%인 양으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료용 또는 예방용 제약 조성물 또는 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료용 또는 예방용 제약 조성물 또는 약제를 제조하기 위한, PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901,PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드 (화합물 B) 또는 (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 C)로부터 선택되는 MEK 억제제가 바람직하다.
본 발명에 따라, 치료 유효량의, 본 발명의 조합물을 이루는 각 조합물 파트너는 동시에 또는 순차적으로 및 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분들은 별개로 또는 고정형 조합물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 증식성 질환을 치료하는 방법은 동시에 또는 순차적으로 임의 순서로, 공동으로 치료 유효량으로, 바람직하게, 상승작용적 유효량으로, 예컨대 본원에 기술된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로 (i) 제1 작용제 (a)를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하고, (ii) 작용제 (b)를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물을 이루는 개별 조합물 파트너는 분할된 또는 단일 조합물 형태로 요법을 진행하는 동안 상이한 시점에 별개로 또는 동시에 병행하여 투여될 수 있다. 추가로, "투여하는"이라는 용어는 또한 생체내에서 조합물 파트너 그 자체로 전환되는 조합물 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 동시 또는 대체 치료법인 상기의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, "투여하는"이라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 각 조합물 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 모드, 치료되는 병증, 및 치료되는 병증의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 숙련된 기술을 가진 임상의 또는 의사는 병증을 완화시키거나, 대응하거나, 그의 진행을 정지시키는 데 필요한 단일 치료제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
독성 없이 효능을 발휘하는 본 발명의 조합물의 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 최적의 비, 개별 및 조합 투여량 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 이용가능성의 동력학적 성질에 기초하며, 이는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
각 조합물 파트너의 유효 투여량은 조합물 중 다른 화합물(들)과 비교하여 화합물(들) 중 하나를 더욱 빈번하게 투여할 것을 필요로 할 수 있다. 그러므로, 적절하게 투약될 수 있도록 하기 위해서, 패키징된 제약 제품은 화합물로 이루어진 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 화합물로 이루어진 조합물 중 하나는 함유하되, 조합물을 이루는 다른 화합물(들)은 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 파트너가 단일 약물로서 시판되는 것과 같은 형태로 적용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 모드는 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 시판된 각 약물의 패키지 인서트 상에 제공되어 있는 정보에 따를 수 있다.
PI3K 억제제 화합물인 화합물 A는 적합한 대상체에게 1일 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 50 mg, 바람직하게, 약 0.1-25 mg/kg/일, 더욱 바람직하게, 약 0.5-10 mg/kg/일 범위의 유효 투여량을 단일 용량 또는 분할된 용량으로 하여 매일 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 70 kg인 인간의 경우, 상기 투여량은 약 35-700 mg/일인 바람직한 투여량 범위의 양이 될 것이다.
MEK 억제제 화합물인 화합물 B는 적합한 대상체에게 1일 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게, 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 유효 투여량을 단일 용량 또는 분할된 용량으로 하여 매일 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 70 kg인 인간의 경우, 상기 투여량은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게, 약 0.05 내지 약 2.5 g/일인 바람직한 투여량 범위의 양이 될 것이다.
MEK 억제제 화합물인 화합물 C는 적합한 대상체에게 1일 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게, 약 1 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 유효 투여량을 단일 용량 또는 분할된 용량으로 하여 매일 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 70 kg인 인간의 경우, 상기 투여량은 약 0.07 내지 2.45 g/일, 바람직하게, 약 0.05 내지 약 1.0 g/일인 바람직한 투여량 범위의 양이 될 것이다.
증식성 질환을 치료하기 위한 각 조합물 파트너의 최적의 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각 개체에 대해 실험적으로 결정될 수 있고, 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 섭식; 투여 횟수 및 경로; 및 개체가 복용하는 다른 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 인자에 따라 달라지게 될 것이다. 최적의 투여량은 당업계에 주지된 통상의 시험 및 방법을 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 각 조합물 파트너의 양은 치료받는 개체 및 특정의 투여 모드에 따라 달라지게 될 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 작용제로 이루어진 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 상기 작용제가 단독으로 투여될 때 전형적으로 투여되는 양으로 조합물을 이루는 각 작용제를 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물, 및 치료 또는 예방하고자 하는 특정 병증에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하는 데 충분한 최소의 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방하고자 하는 병증에 적합한 것으로서, 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있는 검정법을 이용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있다.
본 발명은 증식성 질환을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조합물을 이용하여 치료하고자 하는 증식성 질환은 흑색종, 결장직장암 또는 폐암, 특히, 비-소세포 폐암이다. 추가로, 치료는 수술 또는 방사선 요법을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 증식성 질환, 특히, 암 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 진행 지연 또는 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 진행을 지연시키거나 증식성 질환을 치료하는 데 사용하기 위하여 치료제로서의 본 발명의 조합물을 그의 동시, 별개 또는 순차적 투여에 관한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기술된 본 발명을 예시하지만; 이는 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 당업자에게 그와 같이 알려져 있는 다른 시험 모델에 의해 측정될 수 있다.
실시예 1
물질 및 방법
결장직장암 세포주 SW1417, COLO 205, LS411N, HT-29, RKO, OUMS-23, SW620, LoVo, SW480, SW837, COLO-678, LS123-NCI-H747, HCT-15, HCT116, DLD-1, T84, SW948, LS180, GP2d, HuTu 80, CW-2, SW48, NCI-H716, C2Bbe1, SNU-C1 및 KM12를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 입수하였고, 제공 기관이 지정한 바와 같이 그의 각 배양 배지 중에서 유지시켰다. 상기 결장직장암 세포주는 하기와 같은 돌연변이 상태를 가졌다:
Figure pct00004
조합 효과를 평가하기 위해, 세포를 500개의 세포/웰로 384-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새도록 인큐베이션시켰다. 화합물 마스터 플레이트의 내용물을 1:200 (1 ㎕의 화합물 용액 대 200 ㎕의, 10% 우태아 혈청을 함유하는 세포 RPMI-160 배양 배지)으로 사전에 희석시킨 후, 사전 희석된 희석액 5 ㎕를, 20 ㎕의 세포 배양 배지를 함유하는 세포 플레이트로 옮겨 놓음으로써 표적화된 최종 화합물 농도를 달성하였고, 0.09%의 비히클 (DMSO) 농도로 달성하였다.
37℃/5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션시킨 후, 25 ㎕의 시약/웰 및 조건당 n=2 복제 플레이트를 사용하여 세포 ATP 수준 (셀타이터글로(CellTiterGlo), 프로메가(Promega))을 정량화함으로써, 단일 작용제 뿐만 아니라, 그의 체커보드 조합물이 세포 생존능에 미치는 효과를 평가하였다. 유사하게, 화합물 첨가 시점에서의 세포의 개수/생존능을 평가하고, 이를 사용하여 특정 세포주의 집단 배가 시간을 추정하였다. 표준 4-파라미터 곡선 피팅 (SLFit, 모델 205)을 사용하여 단일 작용제 IC50을 계산하였다. 뢰베 상가작용 모델에 따라 초과 억제(Excess Inhibition) 2D 매트릭스를 사용하여 화합물 조합 사이의 잠재적인 상승작용적 상호작용을 평가하고, 상승작용 점수로 기록하였다. 추가로, 화합물 조합은 50% 억제율에서의 이소볼로그램 그래프로부터 유도된 조합 지수 분석에 의해 평가하고, 최고 조합 지수 (CI)로서 기록하였는데, 이는 이소볼로그램 상에서 최저값에 상응하는 값이다. CHALICE 소프트웨어 (문헌 [Lehar et al., Nat Biotechnol. (July 2009), 27(4): 69:66])를 사용하여 모든 상승작용을 계산하였다. 조합 지수 및 상승작용 점수 값에 대한 해석은 하기에 제공되어 있다:
Figure pct00005
그래프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5) (그래프패드 소프트웨어 인코퍼레이티드(GraphPad Software Inc.))를 사용하여 일원 ANOVA (뉴만-켈스(Neuman-Keuls) 방법)에 의해 결과 군에 대한 쌍별 다중 비교를 수행하였다.
결과
본 연구를 위해, 직장결장 세포주 모두에서 얻은 주요 결과에 대한 요약은 하기와 같이 제시한다:
Figure pct00006
PI3K 억제제 화합물 A 및 MEK 억제제 화합물 B는 시험된 27개의 결장직장암 세포주 중 17개에서 상승작용적 상호작용을 보였다. 평균적으로, PIK3CA 돌연변이를 포함하는 세포주에서 최고도로 나타났다. PTEN가 널(null)인 세포주를 제외하면, 가장 중요한 MAP 키나제 (BRAF/KRAS) 또는 PI3K (PIK3CA/PTEN) 경로 노트의 돌연변이 상태는 관찰된 상승작용 점수에 대하여 통계학산 유의적인 영향을 미치지 못했다. 요약컨대, 이러한 결과는 PTEN가 널인 것을 제외한, 야생형 직장결장 세포주, 또는 BRAF, KRAS 및 PIK3CA에 대해 돌연변이화된 직장결장 세포주에서의 화합물 A 및 화합물 B의 상승작용적 상호작용을 제안한다.
실시예 2
물질 및 방법
비-소세포 폐암 세포주 NCI-H23 & NCI-H2122 (KRAS 및 LKB1 돌연변이 둘 모두 보유), NCI-H358 (KRAS 돌연변이 보유), NCI-H460 (KRAS, LKB1 및 PIK3CA 돌연변이 보유), 및 결장직장암 세포주 SW480 (KRAS 돌연변이 보유), HCT-15 (KRAS PIK3CA 돌연변이 보유)를 비롯한, 본 연구에서 사용되는 세포주는 아메리칸 타입 셀 컬렉션 (American Type Cell Collection)으로부터 구입하였다. 모든 세포주를 37℃ 5% CO2 인큐베이터 중 10% 우태아 혈청, 2 mmol/L 글루타민 및 1% 피루브산 나트륨으로 보충된 RPMI 1640 (ATCC #30-2001) 배지에서 배양하였다.
세포 증식 검정: 셀타이터-글로® 루머네슨트 셀 바이어빌러티 어세이(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay) (프로메가 #G7573)를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 세포 ATP 함량을 측정함으로써 세포 생존능을 측정하였다. 간략하면, 500-900개의 세포/웰을 30 ul/웰 성장 배지를 포함하는 투명-바닥 384-웰 검은색 플레이트 (그라이너(Greiner) #781091) 상에 4중으로 또는 2중으로 플레이팅하고, 세포가 밤새도록 부착될 수 있도록 한 후, 다양한 농도의 약물 또는 약물 조합물 (10 ul/웰)과 함께 72 시간 동안 인큐베이션시키고, 약물 처리 종료시, 30 ul/웰의 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 인비젼(Envision) 플레이트 판독기 상에서 발광 신호를 기록하였다.
조합 효과를 계산하는 방법: 비-편향 방식으로 화합물 B 및 화합물 A의 조합 효과를 평가하기 위해, 및 모든 가능한 농도에서의 상승작용적 효과를 확인하기 위해, "용량 매트릭스"를 이용하여 조합물 연구를 수행하였는데, 여기서 조합물은 일련으로 희석된 화합물 B 및 화합물 A 단일 작용제 용량의 모든 가능한 치환으로 시험하였고, 모든 조합 검정에서, 화합물은 동시에 적용시켰다. 상기 "용량 매트릭스"는 하기와 같았다: 화합물 B는 5 μM을 최고 용량, 및 약 5 nM을 저용량으로 하여 11개 용량의 2X 일련으로 희석된 희석액으로 만들었고, 화합물 A는 5 μM을 최고 용량, 및 약 20 nM을 저용량으로 하여 9개 용량의 2X 일련으로 희석된 희석액으로 만들었다. 챌리스(Chalice) 소프트웨어 (콤비나토Rx(CombinatoRx: 미국 매사추세츠주 캠브릿지))를 이용하여 단일 작용제 용량 반응 곡선, IC50, IC90, 및 상승작용 모두를 분석하였다. 약물 그 자체의(drug-with-itself) 용량-상가작용 참조 모델에 대하여 조합물의 반응을 그의 단일 작용제의 것과 비교함으로써 상승작용을 계산하였다. 용량 상가작용으로부터의 편차는 이소볼로그램 상에서 시각적으로, 또는 조합 지수를 이용하여 수치상으로 평가할 수 있었다. 상승작용이 일어난 경우를 포착하기 위해 전체 용량-매트릭스 차트로서 상가작용과의 과도한 억제 비교 또한 플롯팅할 수 있었다. 조합 효과의 전반적인 강도를 정량화하기 위해, 단일 작용제 희석률 fx,fy에 대해 정규화된, 데이터와 최고-단일 작용제-계면 사이의 부피 점수 또한 계산하였다.
세포 증식 검정 결과: 요약컨대, 조사된 6개의 세포주 모두에서 상승작용이 관찰되었고, 일어난 상승작용의 점수 범위는 2.09 내지 5.49였으며, 상승작용적 구역은 광범위하였고, 이는 전형적으로 화합물 A의 경우, 150 nM 초과인 용량에서, 및 화합물 B의 경우, 80 nM 이상인 용량에서 관찰되었다. 이러한 결과는 화합물 B 및 화합물 A의 KRAS 돌연변이를 보유하는 CRC 및 NSCLC 세포주에서의 상승작용적 상호작용 잠재능을 제안한다.
Figure pct00008
실시예 3
물질 및 방법
세포주 검사: 3가지 유형의 조직으로부터 얻은 38개의 세포주 (췌장 세포주 7개, 폐 세포주 10개, 흑색종 세포주 21개)에 걸쳐 상기 정의된 바와 같은, PI3K 억제제 화합물 A 및 MEK 억제제 화합물 B의 조합물을 시험하였다. 하기와 같이 작성된, 부분적으로 필링된 "용량 매트릭스"로 각 조합물을 시험하였다: 각각의 단일 약물을 최고 농도 (화합물 A의 경우, 11 μM, 화합물 B의 경우, 2.7 μM)로 성장 배지에 분배하고, 3x 만큼 일련으로 희석시켜 농도 729배를 보장하는 7점 시리즈를 수득하였다. 이어서, 화합물을 2nd 내지 6th 농도의 모든 쌍으로 조합하고, 또한 최고 농도 및 최저 농도를 서로 조합하여 상기 용량 매트릭스를 확장시켰다. 9개 용량의 화합물 A 및 11개 용량의 화합물 B를 검사하고, 각 경우에서는 5 μM을 출발 농도로 하여 2x 희석액을 사용함으로써, 일부 NSCLC 세포주에 대한 고해상도 데이터 검사 또한 수행하였다. 모든 세포주를 37℃ 5% CO2 인큐베이터 중 10% 우태아 혈청, 2 mmol/L 글루타민 및 1% 피루브산 나트륨으로 보충된 RPMI 1640 (아메리칸 타입 셀 컬렉션 번호 30-2001) 배지에서 배양하였다. 상기 각 용량 매트릭스를 별개의 검정 플레이트 상에서 3중으로 시험하였다. 세포독성 처리를 확인하기 위해, 본 발명자들은 또한 약물 처리 출발점에서 "0일째" 세포 집단을 측정하였다.
조합 효과 측정: 단순 억제율 I = 1 - T/V (여기서, T는 처리된 웰의 원(raw) 반응이고, V 는 플레이트 상의 복제 웰 사이의 비처리된 수준의 중앙값이다)를 사용하여 각 처리에서의 세포 반응을 측정하였다. "성장 억제율" GI = 1-(T-V0)/[T<V0? V0: (V-V0)] (여기서, V0은 0일째 원 수준의 중앙값이고, [C?A:B] 표기를 통해, 조건 C가 참일 ?, A를 얻게 되고, 거짓일 때, B를 얻게 된다)를 사용하여 세포독성 측정치를 측정하였다. GI = 0, 1, 및 2는 각각 효과 없음, 세포 증식 억제, 및 완전한 세포독성 처리인 것에 상응한다. 챌리스 분석 소프트웨어 (콤비나토Rx: 미국 매사추세츠주 캠브릿지)를 이용하여, 작용제 반응을 고용량에서의 최대 효과 A최대, 전이 농도 EC50, 및 50% 억제율 교차점 IC50으로 내삽된, 상기 전이 기울기에 대한 힐(Hill) 계수를 파라미터로 나타낸, 용량과의 S형 함수로 피팅하였다. 용량 매트릭스에서 최대 억제 및 GI 값을 사용하고, 용량-상가작용 뢰베 모델을 통해 조합물의 반응을 그의 단일 작용제의 것과 비교함으로써 조합 효과를 기술하였다. 모든 조합 농도 농도 X,Y 간에 걸쳐 데이터 I데이터와 용량-상가작용 계면 I뢰베 사이의 차이로부터 "상승작용 점수"
Figure pct00009
를 계산하고, 측정된 억제율 및 단일 작용제 희석률 fx,fy에 의해 가중치를 부가하였다. 상승작용 이외에도, 조합 지수 CI50 = CX/IC50X + CY/IC50Y (여기서, CX, CY는 각 화합물의 IC50 값과 비교되는, 조합시 50%를 억제시키는 단일 작용제의 최저 농도이다)를 사용하여 50% 억제율에서의 용량 변동을 측정하였다.
세포 증식 검정 결과: 시험된 세포주 간에 걸쳐 얻은, 생성된 조합 효과는, 각 세포주의 계통 및 돌연변이 상태와 함께 하기 표에 제시되어 있다 (mut = 공지된 유도자 병변, mut? = 비공지된 병변, wt = 야생형).
Figure pct00010
정의에 따르면, 상승작용은 0이었는 바, 약물 그 자체의 용량 매트릭스 (대조군으로서 실행)에 대한 점수는 실험 오차와 일치하는 수준을 보였다. 약물 그 자체의 상승작용 점수의 표준 편차는 ~0.4였는 바, 이에, S뢰배 > 1인 조합물을 유의적으로 상승작용적인 것으로 간주할 수 있었다. CI50 = 0.3인, 용량 변동이 있는 상승작용적 조합물은 (용량 매트릭스가 3x 희석률을 가지는 바) 본 발명자들의 데이터 중 최소 변동으로부터 쉽게 생성될 수 있었고, 이로써, 본 발명자들은 오직 CI50 < 0.3인 것이 유용한 용량 스페어링을 제안하는 것이라고 간주하였다. 마지막으로, 유용한 조합물은 조합시 상당한 억제율을 가져야 하는 바, 본 발명자들은 I최대 > 0.8을 필요로 하였고, GI최대 > 1.5인 것이 특히 유망한 것이라고 간주하였다.
췌장 세포주: 거의 모두가 KRAS 돌연변이체인 췌장 세포주에서, 화합물 A + 화합물 B 조합물은 균일하게 상승작용적이었고, 7개의 사례 중 4개에서 유용한 용량 변동을 보였다. 상승작용에 대한 최고의 예는 HPAC였는데, 이는 조합시 5배의 용량 감소하에 강력한 상승작용을 보였고 (CI50 = 0.2), 최고 농도에서 유의적으로 세포 증식 억제 그 이상의 효과를 보였다 (GI최대 > 1.5) (도 1). 놀랍게도, 한 KRAS 야생형 세포주인 BxPC-3에서의 상승작용 패턴은 HPAC에서 관찰된 것과 매우 유사하였다. PANC-1에서 가장 약한 상승작용이 관찰되었는데, 이는 전체 용량 매트릭스 간에 걸쳐 50% 초과 만큼 억제되지 못했다 (도 2).
NSCLC 폐 세포주: 모두가 KRAS 돌연변이체인, 비-소세포 폐암 세포주에서의 상승작용 또한 균일하게 강력하게 나타났는데, 대부분의 사례에서 용량 변동은 ~5x (CI50 = 0.2)으로, 충분한 억제 수준을 보였다 (도 1 참조). 다수의 최고 조합 효과는 NSCLC 반응에서 실험상 인위적 효과를 나타내었기 때문에, 별개의 연구로부터 얻은 고해상도 데이터 또한 본 분석에 포함시켰으며 (도 2 참조), 이를 통해 모든 사례에서 상승작용 측정 결과가 확인되고 강화되었다.
흑색종 세포주: 흑색종 세포주는 그의 유전적 배경에 기초하여 다양한 상호작용 유형을 보였다 (도 3). 상승작용은 일반적으로 활성화 NRAS 돌연변이를 가지는 것, 및 BRAF 돌연변이체에 대하여 관찰되었다. 그러나 상기 배경은 단일 작용제로서의 화합물 A에 대하여 약한 반응을 보였고, 상승작용은 췌장암 및 폐암에서 KRAS 돌연변이체에 대하여 관찰된 것보다 훨씬 더 낮은 수준이었고, 보통 조합 약물의 초고농도로 제한되었다. 강력한 상승작용은 둘 모두 Ras, BRAF, 및 PTEN이 야생형인 COLO 792 및 MeWo에서 관찰되었지만, 그의 단일 작용제 감수성은 큰 차이를 보였는 바, 상호작용 유형은 상이하였다. 단일 작용제 중 어느 하나에 대하여 저항성을 띠는 PTEN 돌연변이체의 경우, 상승작용은 전체적으로 없었다. 마지막으로, 불일치 세포주 LOX IMVI는 다른 BRAF 돌연변이체에 대한 매우 다른 단일 작용제 반응을 보였고, 극최고 조합 농도를 제외하면, 상호작용은 PTEN 돌연변이체 조합물과 더 유사한 것으로 보였다.
전반적으로, 본 결과는 각 세포주의 유전적 배경에 따라 다양한 상호작용을 보인다는 것을 나타낸다. 그러나, 특히, NSCLC 및 췌장 세포주에서 KRAS 돌연변이체는 화합물 A + 화합물 B 조합물에 대한 반응으로 용량 변동 및 일부 새로운 세포 독성을 보임과 동시에 우수한 상승작용을 나타내는 경향을 띠었다.

Claims (16)

  1. 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하기 위한,
    (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, MEK 억제제 화합물이 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 증식성 질환 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 제약 조합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 증식성 질환이 암인 제약 조합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 증식성 질환이 흑색종, 폐암, 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 신세포 암종 (RCC), 간암 또는 간세포 암종, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 및 신경섬유종증인 제약 조합물.
  7. 제1항에 있어서, (a) PI3K 억제제 화합물 및 (b) 하나 이상의 MEK 억제제 화합물이 증식성 질환을 치료하는 데 상승작용적 유효량으로 제공되는 것인 제약 조합물.
  8. 증식성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 조합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, MEK 억제제 화합물이 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  10. 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 증식성 질환 환자에게 치료 유효량의 PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 조합하여 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 증식성 질환이 흑색종, 폐암, 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 신세포 암종 (RCC), 간암 또는 간세포 암종, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 및 신경섬유종증인 방법.
  12. 제10항에 있어서, MEK 억제제 화합물이 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 치료 방법.
  13. (a) PI3K 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태, 및 (b) 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 조합 제제.
  14. 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여하기 위한,
    (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    (b) 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, (S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, PD0325901, PD-184352, RDEA119, GSK1120212, XL518, AS-701255, AS-701173, AS703026, RDEA436, E6201, RO4987655, JTP-74057, RG7167, 또는 RG7420을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 MEK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, PI3K 억제제 및 MEK 억제제가 증식성 질환을 치료하는 데 상승작용적 유효량으로 제공되는 것인 제약 조성물.
  16. 증식성 질환의 진행을 지연시키거나 증식성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 치료제로서의 제1항 또는 제2항에 따른 제약 조합물을 그의 동시, 별개 또는 순차적 투여에 관한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014199294A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
JP2016522247A (ja) * 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
JP2017502989A (ja) * 2014-01-15 2017-01-26 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160986A2 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CA3001880C (en) * 2015-11-03 2021-08-17 Mark Merchant Combination of bcl-2 inhibitor and mek inhibitor for the treatment of cancer
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20220047567A1 (en) * 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05450B1 (et) 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
RU2192861C1 (ru) 2001-06-29 2002-11-20 Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН Композиция для антибластической терапии
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
PT3000810T (pt) * 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PL1761528T3 (pl) 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP1841431A4 (en) * 2005-01-26 2009-12-09 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
RS51927B (en) 2006-09-15 2012-02-29 Pfizer Products Inc. PIRIDO (2,3-D) PIRIMIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS P13
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor

Also Published As

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