RU2704112C2 - Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов - Google Patents

Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов Download PDF

Info

Publication number
RU2704112C2
RU2704112C2 RU2016120012A RU2016120012A RU2704112C2 RU 2704112 C2 RU2704112 C2 RU 2704112C2 RU 2016120012 A RU2016120012 A RU 2016120012A RU 2016120012 A RU2016120012 A RU 2016120012A RU 2704112 C2 RU2704112 C2 RU 2704112C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
amino
synthesis
stirred
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2016120012A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016120012A (ru
RU2016120012A3 (ru
Inventor
Нил БИФАЛКО
Лусиан В. Дипьетро
Брайан Л. ХОДАУС
Чандрасекхар В. МИДУТУРУ
Original Assignee
Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блюпринт Медсинс Корпорейшн filed Critical Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Publication of RU2016120012A publication Critical patent/RU2016120012A/ru
Publication of RU2016120012A3 publication Critical patent/RU2016120012A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2704112C2 publication Critical patent/RU2704112C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы I и к соединению формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора FGFR-4. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или состояния опосредованного FGFR-4, например гепатоклеточной карциномы или гиперлипедимии. В соединении формулы I
Figure 00000326
(I)
Figure 00000327
(II)
головная часть представляет собой
Figure 00000328
, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо выбран из H, C1-4 алкила, C1-4 циклоалкила или циано; кольцо A представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из галогена, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо и C1-6 алкила, где каждый из C1-6 алкокси и C1-6 алкила независимо замещен 0-5 случаями R4; R3 представляет собой галоген; каждый R4 независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидрокси, оксо, амино и циано; m равен 0-3; n равен 0-4; и p равен 0-2. 7 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 92 пр.

Description

ЗАЯВКА НА ПРИОРИТЕТ
Настоящая заявка заявляет приоритет согласно патенту США № 61/895472, поданного 25 октября 2013, и патенту США № 61/927782, поданного 15 января 2014, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рецептор 4 фактора роста фибробластов (FGFR-4) представляет собой белок, который у людей кодируется геном FGFR-4. Этот белок является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов, где аминокислотная последовательность членов в ходе эволюции оставалась высококонсервативной. Члены 1-4 семейства FGFR отличаются друг от друга сродством их лигандов и распределением в тканях. Типичный непроцессированный белок состоит из внеклеточной области, состоящей из трех иммуноглобулин-подобных доменов, одного гидрофобного трансмембранного сегмента и цитоплазматического домена тирозинкиназы. Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов, приводя в движение каскад нисходящих сигналов, в конечном счете, влияющих на митогенез и дифференциацию. Геномная организация гена FGFR4 охватывает 18 экзонов. Несмотря на то, что наблюдается альтернативный сплайсинг, нет никаких доказательств того, что С-концевая половина домена IgIII этого белка варьируется между тремя альтернативными формами, как указано для FGFR 1-3.
У крыс, получавших ингибитор FGFR-1, была обнаружена эктопическая минерализация, характеризующаяся неадекватным фосфорно-кальциевым отложением в мягких тканях (Brown, AP et al. (2005), Toxicol. Pathol., p. 449-455). Это говорит о том, что селективное ингибирование FGFR-4 без ингибирования других изоформ FGFR, в том числе FGFR-1, может быть желательным для того, чтобы избежать некоторых токсичностей. FGFR-4 преимущественно связывает фактор роста фибробластов 19 (FGF19) и в последнее время связывается с прогрессированием некоторых сарком, почечно-клеточного рака, рака молочной железы и рака печени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 представляет собой график, отражающий ингибирование роста групп, получающих Соединение 27, против ксенотрансплантатных опухолей Hep3B у бестимусных мышей.
Фигура 2 представляет собой график, отражающий изменение массы тела (%) несущих Нер3В бестимусных мышей в течение периода исследования.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение описывает ингибиторы FGFR-4. Данное изобретение дополнительно описывает фармацевтические составы, содержащие ингибитор FGFR-4.
В одном аспекте данное изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000001
Формула I
где
головная часть представляет собой функциональную группу, способную образовывать ковалентную связь с нуклеофилом;
кольцо A представляет собой 3-8-членный моноциклический или бициклический циклоалкил или гетероциклил;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо, сульфонил, сульфонамидо, сложный эфир, алкилмочевину, C1-6 алкил, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 алкил, -C(O)-C1-6 алкиламино, C1-6 гетероалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где каждый из C1-6 алкокси, амино, амидо, сульфонамидо, сложного эфира, алкилмочевины, C1-6 алкила, C1-6 гетероалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила независимо замещен 0-5 случаями R4;
R3 представляет собой галоген;
каждый R4 независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидрокси, оксо, амино, циано, циклоалкила и гетероциклила;
m равен 0-3;
n равен 0-4; и
p равен 0-2.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой моноциклический циклоалкил. В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах реализации изобретения R3 независимо представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой бициклический циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации изобретения R3 независимо представляет собой галоген.
В другом аспекте, данное изобретение предлагает соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000002
Формула II
где
кольцо A представляет собой 3-6-членный циклоалкил или гетероциклил;
R1 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо, сульфонил, сульфонамидо, сложный эфир, алкилмочевину, C1-6 алкил, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 алкил, -C(O)-C1-6 алкиламино или C1-6 гетероалкил;
R2 представляет собой галоген или C1-6 алкокси;
R3 представляет собой галоген; и
m равен 0-1; n равен 0-4; и p равен 0-1.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах реализации изобретения R3 независимо представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации изобретения кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.
В соединениях, описанных в данном документе, головная часть представляет собой функциональную группу, которая вступает в реакцию с нуклеофилом, например, способную образовывать ковалентную связь с нуклеофилом. Примеры головных частей включают, но не ограничиваясь этим, галоидные алкилы, алкилсульфонаты, гетероарильные галиды, эпоксиды, галогенацетамиды, малеимиды, эфиры сульфокислоты, альфа-бета-ненасыщенные кетоны, альфа-бета-ненасыщенные сложные эфиры, винилсульфоны, пропаргиловые амиды, акриламиды. В некоторых из этих случаев, например, акриламида и пропаргилового амида, в формулах, приведенных выше, N головной части является соседним по отношению к N. Структуры типовых головных частей приведены ниже:
Figure 00000003
Figure 00000004
где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, или активированную гидроксильную функциональную группу (например, трифлат); и каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный C1-4 циклоалкил или циано.
В формулах, приведенных выше, головные части, как правило, присоединены к атому N на ингибиторе. В других вариантах реализации изобретения головная часть в качестве альтернативы может быть присоединена к атому, отличному от N. Примеры типовых головных частей включают, но не ограничиваясь этим,
Figure 00000005
Figure 00000006
Другие примеры головных частей могут быть обнаружены, например, в WO 2010/028236 и WO 2011/034907.
В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы FGFR-4 в соответствии с данным изобретением ингибируют активность FGFR-4 более эффективно, чем они ингибируют активность FGFR-1. Например, ингибиторы FGFR-4 в соответствии с данным изобретением могут ингибировать активность FGFR-4 в по меньшей мере 10 раз, по меньшей мере 50 раз, по меньшей мере 100 раз, по меньшей мере 200 раз или по меньшей мере 500 раз более эффективно, чем они ингибируют активность FGFR-1.
В одном аспекте, селективность измеряют путем сравнения ингибирования FGFR-1 и FGFR-4, вызванного соединением по данному изобретению, в том же типе анализа. В одном варианте реализации изобретения анализы, применяемые для измерения ингибирования FGFR-1 и FGFR-4, представляют собой любые описанные в данном документе анализы. Как правило, ингибирование выражают в виде IC50 (концентрация ингибитора, при которой ингибируется 50% активности фермента) и, таким образом, кратную селективность измеряют с помощью уравнения:
(IC50 FGFR-1)/ (IC50 FGFR-4). Те же измерения и расчеты могут быть также применены для измерения селективности по FGFR-2 и FGFR-3.
Для определения относительного ингибирования FGFR-1 и FGFR-4 с помощью соединений по данному изобретению могут быть применены любые другие анализы активности FGFR, поскольку такие анализы применяют то, что специалист в данной области техники может полагать, что параметры являются такими же, что и при измерении активности FGFR.
В другом аспекте, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и соединение, описанное в данном документе.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения состояния, медиированного с помощью FGFR-4, состояния, характеризующегося чрезмерной экспрессией FGFR-4, состояния, характеризующегося амплификацией FGFR4, состояния, медиированного с помощью FGF19, состояния, характеризующегося амплификацией FGF-19, или состояния, характеризующегося чрезмерной экспрессией FGF19, любой из этих способов включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения любого из следующих состояний с помощью введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе: гепатоклеточной карциномы, рака молочной железы, рака яичника, рака легких, рака печени, саркомы или гиперлипидемии.
Изобретение включает все возможные комбинации вариантов реализации изобретения, описанных выше и ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения, описанные ниже, могут образовывать ковалентную связь с белком FGFR4; например, соединения могут образовывать ковалентную связь с остатком цистеина FGFR4, например, цистеина в остатке 552. FGFR1-3 не содержат этот цистеин. Возможность образовывать ковалентную связь между соединением и FGFR4, следовательно, является важным фактором в селективности соединений, описанных в данном документе в случае FGFR4.
Подробности устройства и размещения компонентов, изложенные в следующем описании или проиллюстрированные на фигурах, не являются ограничивающими. Другие варианты реализации изобретения и различные пути практического применения изобретения включены явным образом. Кроме того, фразеология и терминология, применяемые в настоящем документе, приведены с целью описания и не должны интерпретироваться как ограничивающие. Применение в данном документе слов «включающий», «включает», «включать», «содержит» или «имеющий», «содержащий», «принимающий участие» и их вариаций обозначает включение элементов последующего списка и их эквивалентов, а также дополнительных элементов.
Определения
«Алифатическая группа», как применяют в данном документе, обозначает неразветвленную, разветвленную или циклическую углеводородную группу и содержит замещенные и незамещенные группы, такие как алкильная группа, алкильная группа и алкинильная группа.
«Алкенил», как применяют в данном документе, обозначает алифатическую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь.
«Алкоксил» или «алкокси», как применяют в данном документе, обозначает алкильную группу, имеющую присоединенный к ней кислородный радикал. Типичные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и тому подобное.
«Алкил» обозначает моновалентный радикал замещенного неразветвленного или разветвленного углеводорода, такого как неразветвленная или разветвленная группа из 1 12, 1 10 или 1 6 атомов углерода, упоминаемая в данном документе как C1 C12 алкил, C1 C10 алкил и C1 C6 алкил, соответственно. Типовые алкил группы включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, 2 метил 1 пропил, 2 метил 2 пропил, 2 метил 1 бутил, 3 метил 1 бутил, 2 метил 3 бутил, 2,2 диметил 1 пропил, 2 метил 1 пентил, 3 метил 1 пентил, 4 метил 1 пентил, 2 метил 2 пентил, 3 метил 2 пентил, 4 метил 2 пентил, 2,2 диметил 1 бутил, 3,3 диметил 1 бутил, 2 этил 1 бутил, бутил, изобутил, трет бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.д.
«Алкилен» обозначает дивалентный радикал алкильной группы, например, -CH2-, -CH2CH2- и CH2CH2CH2-.
«Алкинил» обозначает разветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода и отличающуюся тем, что имеет одну или несколько тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из углеродов тройной связи необязательно может быть точкой присоединения алкильного заместителя.
«Алкинилен» обозначает алкинил, имеющий две точки присоединения. Например, «этинилен» представляет группу -C≡C-. Алкиниленовые группы также могут быть в незамещенной форме или замещенной форме с одним или более заместителями.
«Алкилтио», как применяют в данном документе, обозначает гидрокарбильную группу, имеющую присоединенный к нему радикал, содержащий серу. В некоторых вариантах реализации изобретения "алкилтио" функциональная группа представлена одним из -S-алкила, -S-алкенила или -S-алкинила. Типичные алкилтио группы включают метилтио, этилтио и тому подобное.
"Амидо", как применяют в данном документе, обозначает -C(=O)-N(R1)( R2) или
-N(R1)-C(=O)-R2, где каждый из R1 и R2 представляет собой H, алкил, циклоалкил, алкокси или гидрокси.
«Амино», как применяют в данном документе, обозначает -NH2, -NH(алкил) или -N(алкил)(алкил).
«Амплифицированный», как применяют в данном документе, означает дополнительные копии гена или сегмента хромосомы, получаемые в раковых клетках, что может обеспечить преимущество роста или выживания.
«Арилалкил» или «аралкил», как применяют в данном документе, обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой). Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода замещен арильной группой. Примеры «арилалкила» или «аралкила» включают бензильную, 2-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 9-флуоренильную, бензгидрильную и тритильную группы.
«Арил», как применяют в данном документе, обозначает 5-, 6- и 7-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от ноля до четырех гетероатомов, например, фенил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил и тому подобное. Те арильные группы, которые содержат гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться «арильными гетероциклами» или "гетероароматическими соединениями." Ароматическое кольцо может быть замещено по одной или более позициям в кольце такими заместителями, как описано выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, полициклилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфатом, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими и гетероароматическими функциональными группами, -CF3, -CN или тому подобным. Термин «арил» также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более углеродов являются общими для двух смежных колец (кольца являются «слитыми кольцами»), причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклилами. Каждое кольцо может содержать, например, 5-7 членов.
«Карбоциклическая кольцевая система», как применяют в данном документе, обозначает моноциклическую, бициклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, причем каждое кольцо является либо полностью замещенным, либо содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но где отсутствует ароматическое кольцо.
«Карбоциклил», как применяют в данном документе, обозначает моновалентный радикал карбоциклической кольцевой системы. Типичные карбоциклильные группы включают циклоалкильные группы (например, циклопентил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное) и циклоалкенильные группы (например, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное).
«Циклоалкил», как применяют в данном документе, обозначает циклическую, бициклическую, трициклическую или полициклическую неароматические углеводородные группы, имеющие 3-12 углеродов. Любой замещаемый атом в кольце может быть замещен (например, одним или более заместителями). Циклоалкильные группы могут содержать слитые или имеющие один общий атом кольца. Слитые кольца представляют собой кольца, которые имеют общий атом углерода. Примеры циклоалкильных функциональных групп содержат, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.
«Циклоалкилалкил», как применяют в данном документе, обозначает радикал
-(циклоалкил)-алкил, где циклоалкил и алкил являются такими, как описано в данном документе. «Циклоалкилалкил» связан с исходной молекулярной структурой посредством циклоалкильной группы.
«Циано», как применяют в данном документе, обозначает -CN.
«Ковалентный ингибитор», как применяют в данном документе, означает ингибитор, который может образовать ковалентную связь с белком.
«Сложный эфир», как применяют в данном документе, обозначает -C(=O)-O(R1) или -O-C(=O)-R1, R1 представляет собой H или алкил.
«FGFR-4» или «белок FGFR-4» обозначает любую форму белка FGFR-4, в том числе дикого типа и все вариантные формы (в том числе, без ограничения, мутантные формы и сплайс-варианты). Белок FGFR-4 представляет собой продукт гена FGFR-4 и белок FGFR-4, следовательно, содержит любой белок, кодируемый любой формой гена FGFR4, в том числе все аберрации, например, точечные мутации, инсерционно-делеционные мутации, транслокационные слияния и фокальные амплификации.
«Гетероароматическая кольцевая система» является принятой в данной области техники и обозначает моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, причем по меньшей мере одно кольцо является и ароматическим, и содержит по меньшей мере один гетероатом (например, N, O или S); и при этом другие кольца не являются гетероциклилом (как определено ниже). В некоторых случаях, кольцо, которое является ароматическим и содержит гетероатом, содержит в таком кольце 1, 2, 3 или 4 кольцевые гетероатома.
«Гетероарил» обозначает моновалентный радикал гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают кольцевые системы, где (i) каждое кольцо содержит гетероатом и является ароматическим, например, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пирролил, фуранил, тиофенил пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидин и птеридинил; (ii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклилом, по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом и по меньшей мере одно отличное кольцо представляет собой углеводородное кольцо или например, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазилин, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиридо[2,3 b] 1,4 оксазин 3-(4H) он, 5,6,7,8 тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8 тетрагидроизохинолинил; и (iii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклилом и по меньшей мере одно ароматическое кольцо имеет общий мостиковый гетероатом с другим ароматическим кольцом, например, 4H хинолизинилом.
«Гетероциклическая кольцевая система» обозначает моноциклическую, бициклическую и полициклическую кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является замещенным или частично незамещенным (но не ароматическим) и содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к ее боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре, а любой из атомов кольца может быть необязательно замещенным.
«Гетероциклил» обозначает моновалентный радикал гетероциклической кольцевой системы. Типичные гетероциклилы включают кольцевые системы, в которых (i) каждое кольцо является неароматическим и по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиранил, тианил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил; (ii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой ароматическое углеродное кольцо, например, 1,2,3,4 тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолинил; и (iii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом и по меньшей мере одно другое кольцо является ароматическим и содержит гетероатом, например, 3,4 дигидро 1H пирано[4,3 c]пиридин и 1,2,3,4 тетрагидро 2,6 нафтиридин. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклил может содержать:
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
и
Figure 00000017
.
«Гетероциклилалкил», как применяют в данном документе, обозначает алкильную группу, замещенную гетероциклической группой.
«Гетероарилалкил», как применяют в данном документе, обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой.
«Гидрокси» или «гидроксид», как применяют в данном документе, обозначает -OH.
«Ингибитор», как применяют в данном документе, обозначает соединение, которое ингибирует фермент таким образом, что можно наблюдать снижение активности фермента, например, в биохимическом анализе. В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор имеет IC50 менее около 1 мкмоль, менее около 500 нмоль, менее около 250 нмоль, менее около 100 нмоль, менее около 50 нмоль или менее около 10 нмоль. Ингибитор FGFR-4 обозначает соединение, которое ингибирует FGFR-4.
«Нитро», как применяют в данном документе, обозначает -NO2.
«Нуклеофил», как применяют в данном документе, обозначает соединения, которые отдают электронную пару электрофилу с образованием химической связи в реакции. В некоторых вариантах реализации изобретения нуклеофил может быть нуклеофилом, содержащим кислород, например, водой или гидроксилом, нуклеофилом, содержащим азот, например, амин, или нуклеофилом, содержащим серу, например, тиол, такой как, например, тиол в боковой цепи остатка цистеина.
«Сверхэкспрессированный», как применяют в данном документе, означает, что существует получение продукта гена в образце, которое является значительно более высоким, чем это наблюдалось в совокупности контрольных образцов (например, нормальной ткани).
«Селективное» обозначает соединение, которое ингибирует активность белка-мишени, например, FGFR-4, более эффективно, нежели он ингибирует активность других белков. В этом случае, все изоформы FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 и FGFR-4 считают различными белками. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение может ингибировать активность белка-мишени, например, FGFR-4, в по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 200, по меньшей мере 500 или по меньшей мере 1000 или более раз эффективнее, чем оно ингибирует активность не являющегося мишенью белка.
«Замещенный», либо с предшествующим термином «необязательно», либо без него, относится в данном документе к функциональным группам, имеющим заместители, замещающие водород на одном или более атомах углерода остова. Следует понимать, что «замещение» или «замещенный на» включает косвенное условие, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое самопроизвольно не претерпевает такую трансформацию, как перегруппировка, циклизация, отщепление и т.д. Как применяют в данном документе, термин «замещенный», как предполагают, включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимых заместителей может быть один или более и в случае соответствующих органических соединений они могут быть одинаковыми или различными. Для целей данного изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном документе, которые заполняют валентности гетероатомов. Заместители могут содержать любые заместители, описанные в данном документе, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическую или гетероароматическую функциональную группу. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что функциональные группы, замещенные по углеводородной цепи, при необходимости, могут быть сами замещены. К примеру, заместители замещенного алкила могут содержать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорильные (в том числе фосфонатные и фосфинатные), сульфонильные (в том числе сульфатные, сульфонамидо, сульфамоильные и сульфонатные) и силильные группы, также как простые эфиры, алкилтио, карбонилы (в том числе кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), -CF3, -CN и тому подобное. Типовые замещенные алкилы описаны ниже. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтио, аминоалкилами, карбонил-замещенными алкилами, -CF3, -CN и тому подобными. Аналогичные замены могут быть сделаны в алкенильных и алкинильных группах для получения, например, аминоалкенилов, аминоалкинилов, амидоалкенилов, амидоалкинилов, иминоалкенилов, иминоалкинилов, тиоалкенилов, тиоалкинилов, карбонил-замещенных алкенилов или алкинилов.
Как применяют в данном документе, определение каждого выражения, например, алкил, m, n и т.д., если оно встречается более одного раза в любой структуре, предназначено для того, чтобы не зависеть от его определения в другом месте той же структуры.
«Сульфонил», как применяют в данном документе, обозначает -SO2-.
«Сульфонамидо», как применяют в данном документе, обозначает -S(=O)-N(R1)(R2) или -N(R1)-S(=O)-R2, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H или алкил.
«Головная функциональная группа» или «головная группа» обозначает функциональную группу ингибитора, которая принимает участие, либо обратимо, либо необратимо, в реакции донора, например, белка, с субстратом. Головные группы могут, например, образовывать ковалентные связи с белком, либо могут создавать стабильные переходные состояния, либо быть обратимым или необратимым алкилирующим средством. Например, головная функциональная группа может представлять собой функциональную группу на ингибиторе, которая может принимать участие в реакции образования связи, в котором новая ковалентная связь образуется между частью головной группы и донором, например, аминокислотным остатком белка. Головная часть представляет собой электрофил, а "донор" представляет собой нуклеофил, такой как боковой цепи остатка цистеина. Примеры подходящих головных групп включают, но не ограничиваясь этим, группы, приведенные ниже:
Figure 00000018
Figure 00000019
где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, или активированную гидроксильную функциональную группу (например, трифлат); и каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-4 алкил, замещенный или незамещенный C1-4 циклоалкил или циано.
Соединения, описанные в данном документе, могут содержать неестественные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые составляют подобные соединения. Например, соединения может быть радиоактивно меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H) или углерод-14 (14C). Все изотопные варианты соединений, описанных в данном документе, либо радиоактивные, либо нет, охватываются объемом данного изобретения. Например, дейтерированные соединения или соединения, содержащие 13C, охватываются объемом данного изобретения.
Определенные соединения могут существовать в различных таутомерных формах, а все возможные таутомерные формы всех соединений, описанных в данном документе, охватываются объемом данного изобретения.
«Энантиомерный избыток» или «% энантиомерного избытка» композиции могут быть рассчитаны с применением уравнения, приведенного ниже. В примере, приведенном ниже, композиция содержит 90% одного энантиомера, например, S-энантиомера, и 10% другого энантиомера, т.е., R-энантиомера.
э.и.=(90-10)/100=80%.
Таким образом, композиция, содержащая 90% одного энантиомера и 10% другого энантиомера, как говорят, имеет энантиомерный избыток в 80%. Некоторые композиции, описанные в данном документе, содержат энантиомерный избыток по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% Соединения 1 (S-энантиомера). Другими словами, композиции содержат энантиомерный избыток S-энантиомера по отношению к R-энантиомеру.
Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, R и S конфигурации каждого асимметрического центра, Z и E изомеров двойных связей и Z и E конформационных изомеров. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, такие как энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данного соединения, находятся в пределах объема изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением находятся в пределах объема изобретения.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть пригодными в качестве свободного основания или в виде соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные, лаурилсульфонатные соли и тому подобное. (Смотри, например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать как в нерастворимых формах, так и в сольватированных формах, в том числе в гидратированных формах. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать во многих кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусматриваемых данным изобретением, и находятся в пределах объема данного изобретения.
Фармацевтические композиции
Если соединение, описанное в данном документе, может быть введено отдельно, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтического состава, в котором соединение объединяют с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями. Соединения, описанные в данном документе, могут быть составлены для введения любым удобным способом для применения в медицине или ветеринарии. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение, содержащееся в фармацевтическом препарате, может быть активным само по себе, или может быть пролекарством, например, способным превращаться в активное соединение в физиологической обстановке. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, предлагаемые в данном документе, содержат их гидраты.
Фразу "фармацевтически приемлемые" применяют в данном документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящими для применения в контакте с тканями человеческих существ и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, пропорционально разумному соотношению польза/риск.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединения, описанного в данном документе, включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислых солей включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, диглюконат, додецилсульфат, формиат, фумарат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и N-(алкила)4 +. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в данном документе. Вода или жирорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены с помощью подобной кватернизации.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и метиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; (21) циклодекстрины, такие как Captisol®; таргетированные лиганды, прикрепленные к наночастицами, такие как Accurins™; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, такие как композиции на основе полимера, применяемые в фармацевтических составах.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA),бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) средства, образующие комплексные соединения с металлом, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Твердые лекарственные формы (например, капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и тому подобное) могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или любой из следующих: (1) наполнителей или разбавителей, таких как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связывающих средств, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) увлажнителей, таких как глицерин; (4) разрыхлителей, таких как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющих растворение средств, таких как парафин; (6) ускорителей абсорбции, таких как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающих средств, таких как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат; (8) абсорбентов, таких как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающих средств, таких как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красящих средств.
Жидкие лекарственные формы могут содержать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана, а также их смеси.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие средства, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к активному соединению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смесь этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
В целях удобства составы могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть получены по любому из способов, хорошо известных в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единой лекарственной формы, как правило, будет представлять собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект.
Лекарственные формы для местного применения или трансдермального введения соединения по данному описанию, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляций. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными средствами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
При условии, что соединения, описанные в данном документе, людям и животным вводят в виде фармацевтического препарата, они могут быть предоставлены per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Составы могут быть введены местно, перорально, трансдермально, ректально, вагинально, парентерально, интраназально, внутрилегочно, внутриглазно, внутривенно, внутримышечно, внутрисуставно, внутриартериально, интратекально, внутрикапсульно, внутрикожно, внутрибрюшинно, подкожно, субкутикулярно или путем ингаляции.
Показания
FGFR-4 регулирует пролиферацию, выживание и секрецию альфа-фетопротеина во время прогрессирования гепатоклеточной карциномы (HCC); ингибиторы FGFR-4, следовательно, являются перспективными потенциальными терапевтическими средствами для этой неудовлетворенной медицинской потребности (Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50:118-27). HCC ежегодно затрагивает более 550000 человек во всем мире и имеет один из худших коэффициентов однолетней выживаемости по сравнению с любым типом рака.
Дополнительное подтверждение связи между FGFR-4 и HCC проявляется посредством вовлечения FGF19, члена семейства факторов роста фибробластов (FGF), которое состоит из гормонов, регулирующих глюкозу, жир и энергетический гомеостаз. У FGF19 трансгенных мышей наблюдались повышенная пролиферация гепатоцитов и образование опухоли печени. FGF19 активирует FGFR-4, его преобладающий рецептор в печени, и считается, что активация FGFR-4 представляет собой механизм, посредством которого FGF19 может повышать пролиферацию гепатоцитов и индуцировать образование опухоли печени (Wu et al., J Biol Chem (2010) 285(8):5165-5170). В другом случае FGF19 также был идентифицирован как драйверный ген в HCC (Sawey et al., Cancer Cell (2011) 19: 347-358). Поэтому полагают, что соединения, описанные в данном документе, являющиеся сильнодействующими и селективными ингибиторами FGFR-4, могут быть применены для лечения HCC и иных видов рака печени.
Онкогенный скрининг определил активирующую мутацию Y367C рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR-4)в клеточной линии MDA-MB-453 рака молочной железы человека. Эта мутация, как было показано, вызывает конститутивное фосфорилирование, что приводит к активации каскада митоген-активируемой протеинкиназы. Соответственно, было высказано предположение, что FGFR-4 может быть драйвером роста опухоли рака молочной железы (Roidl et al., Oncogene (2010) 29(10):1543-1552). Поэтому полагают, что соединения, описанные в данном документе, которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами FGFR-4, могут быть применены для лечения рака молочной железы, модулированного с помощью FGFR-4.
Молекулярные изменения (например, транслокации) в генах против хода транскрипции от FGFR-4 могут привести к активации/сверхэкспрессии FGFR-4. Например, транслокация/слияние генов PAX3-FKHR может привести к сверхэкспрессии FGFR-4. Сверхэкспрессия FGFR-4, в соответствии с этим механизмом, связана с рабдомиосаркомой (RMS) (Cao et al., Cancer Res (2010) 70(16): 6497-6508). Мутации в самом FGFR-4 (например, мутации домена киназы) могут привести к чрезмерной активации белка; этот механизм связан с субпопуляцией RMS (Taylor et al., J Clin Invest (2009) 119: 3395-3407). Поэтому полагают, что соединения, описанные в данном документе, которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами FGFR-4, могут быть применены для лечения RMS, модулированной с помощью FGFR-4, и других сарком.
Другие заболевания были связаны с изменениями в генах против хода транскрипции от FGFR-4 или с мутациями в самом FGFR-4. Например, мутации в домене киназы FGFR-4 приводят к сверхактивации, которая связана с аденокарциномой легкого (Ding et al., Nature (2008) 455(7216): 1069-1075). Амплификация EGFR-4 была связана с такими состояниями, как почечно-клеточная карцинома (предварительные данные TCGA). Кроме того, сайленсинг FGFR4 и ингибирование лиганд-рецепторного связывания значительно снижают рост опухоли яичников, предполагая, что ингибиторы FGFR4 могут быть полезны при лечении рака яичников (Zaid et al., Clin. Cancer Res. (2013) 809).
Патогенные повышения уровней желчных кислот были связаны с изменениями в уровнях FGF19 (Vergnes et al., Cell Metabolism (2013) 17, 916-28). Поэтому снижение уровня FGF19 может быть полезным в промотировании синтеза желчной кислоты и, таким образом, при лечении гиперлипидемии.
Величины дозы
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению могут варьироваться таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, являющееся эффективным для достижения заданного терапевтического ответа в случае конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи токсичным для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, в том числе активности конкретного применяемого соединения, описанного в данном изобретении, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости экскреции конкретного применяемого соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и медицинского анамнеза пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных из уровня техники в области медицины.
Врач или ветеринар, имеющие обычную квалификацию в данной области техники, могут легко определить и прописать эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начинать дозирование соединений, применяемых в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, в меньшем количестве, чем это требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку, пока не будет достигнут желаемый эффект.
В общем, подходящая суточная доза соединения в соответствии с данным изобретением будет представлять собой такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Как правило, дозы соединений по данному изобретению для пациента будут варьироваться от около 0,0001 до около 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Например, доза может составлять от 10 до 2000 мг в день. В альтернативном варианте, доза может составлять от 100 до 1000 мг в день или от 200 до 600 мг в день. При необходимости, эффективная суточная доза активного соединения может быть введена в виде одной, двух, трех, четырех или более частей дозы, вводимых раздельно через соответствующие промежутки времени в течение дня, необязательно, в единичных лекарственных формах.
Комбинированная и целевая терапия
Введение ингибиторов FGFR-4, описанных в данном документе, может быть объединено с другими способами лечения рака. Например, ингибиторы могут быть введены в комбинации с хирургическими вмешательствами, облучением или другими терапевтическими средствами, такими как антитела, другими селективными ингибиторами киназы или химиотерапевтическими средствами. Ингибиторы могут быть введены в комбинации с терапией с применением RNAi или антисмысловой терапией. Ингибиторы FGFR-4, описанные в данном документе, могут быть объединены с одним, двумя или несколькими другими терапевтическими средствами. В примерах, описанных ниже, следует понимать, что «второе терапевтическое средство» также включает в себя более чем одно терапевтическое средство, отличное от ингибитора FGFR4. К примеру, соединения, описанные в данном документе, могут быть объединены с таким средством, как сорафениб. Ингибитор FGFR-4, описанный в данном документе, может быть введен с одним, двумя или более другими терапевтическими средствами.
Ингибиторы FGFR-4, описанные в данном документе, и второе терапевтическое средство не должны быть введены в одной и той же фармацевтической композиции, и, возможно, ввиду различных физических и химических характеристик, могут быть введены различными способами. Например, ингибитор FGFR-4 может быть введен перорально, в то время как второе терапевтическое средство вводят внутривенно. Определение способа введения и целесообразности введения, где это возможно, в одной и той же фармацевтической композиции, находится в пределах знаний квалифицированного врача. Начальное введение может быть осуществлено согласно установленным протоколам, известным в данной области, а затем, на основании наблюдаемых эффектов, дозировки, способов введения и количеств введения, может быть модифицировано квалифицированным врачом.
Ингибитор FGFR-4 и второе терапевтическое средство могут вводиться одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в пределах того же протокола лечения) или последовательно (т.е. последовательно одно за другим, с оптимальным временным интервалом между ними), в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и фактического выбора второго терапевтического средства, подлежащего введению.
Кроме того, ингибиторы FGFR-4, описанные в данном документе, могут быть введены в качестве части конъюгата антитело-лекарственное средство, где ингибитор FGFR-4 представляет собой «полезную» часть конъюгата.
Соединения
В приведенной ниже таблице показаны структуры соединений, описанных в данном документе.
Соединение
Номер		 Структура
1
Figure 00000020
2
Figure 00000021
3
Figure 00000022
4
Figure 00000023
5
Figure 00000024
6
Figure 00000025
7
Figure 00000026
8
Figure 00000027
9
Figure 00000028
10
Figure 00000029
11
Figure 00000030
12
Figure 00000031
13
Figure 00000032
14
Figure 00000033
15
Figure 00000034
16
Figure 00000035
17
Figure 00000036
18
Figure 00000037
19
Figure 00000038
20
Figure 00000039
21
Figure 00000040
22
Figure 00000041
23
Figure 00000042
24
Figure 00000043
25
Figure 00000044
26
Figure 00000045
27
Figure 00000046
28
Figure 00000047
29
Figure 00000048
30
Figure 00000049
31
Figure 00000050
32
Figure 00000051
33
Figure 00000052
34
Figure 00000053
35
Figure 00000054
36
Figure 00000055
37
Figure 00000056
38
Figure 00000057
39
Figure 00000058
40
Figure 00000059
41
Figure 00000060
42
Figure 00000061
43
Figure 00000062
44
Figure 00000063
45
Figure 00000064
46
Figure 00000065
47
Figure 00000066
48
Figure 00000067
49
Figure 00000068
50
Figure 00000069
51
Figure 00000070
52
Figure 00000071
53
Figure 00000072
54
Figure 00000073
55
Figure 00000074
56
Figure 00000075
57
Figure 00000076
58
Figure 00000077
59
Figure 00000078
60
Figure 00000079
61
Figure 00000080
62
Figure 00000081
63
Figure 00000082
64
Figure 00000083
65
Figure 00000084
66
Figure 00000085
67
Figure 00000086
68
Figure 00000087
69
Figure 00000088
70
Figure 00000089
71
Figure 00000090
72
Figure 00000091
73
Figure 00000092
74
Figure 00000093
75
Figure 00000094
76
Figure 00000095
77
Figure 00000096
78
Figure 00000097
79
Figure 00000098
80
Figure 00000099
81
Figure 00000100
82
Figure 00000101
83
Figure 00000102
84
Figure 00000103
85
Figure 00000104
86
Figure 00000105
87
Figure 00000106
88
Figure 00000107
89
Figure 00000108
90
Figure 00000109
91
Figure 00000110
92
Figure 00000111
Синтез
Соединения в соответствии с данным изобретением, в том числе их соли и N-оксиды, могут быть получены с применением известных технологий органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза, таких как приведены на Схемах ниже. Реакции для получения соединений в соответствии с данным изобретением могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по большей части не реагирующими с исходными материалами (реагентами), интермедиатами или продуктами при температурах, при которых осуществляют реакцию, например, температурах, которые могут изменяться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретного этапа реакции, специалистом в данной области техники могут быть выбраны подходящие для конкретного этапа реакции растворители.
Получение соединений в соответствии с данным изобретением может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты или снятия защиты, а также выбор соответствующих защитных групп, могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Химия защитных групп могут быть обнаружена, например, в Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006), включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Реакции возможно контролировать в соответствии с любым подходящим известным в данной области техники способом. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими способами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (например, H1 или C13), инфракрасная спектроскопия (ИК), спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия (МС) или с помощью хроматографических способов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Аналитические устройства и способы для определения характеристик соединения:
ЖХ-МС: Если не указано иное, все данные жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) (образец анализируют на чистоту и идентичность) получают с помощью ЖХ системы Agilent model-1260 с применением масс-спектрометра Agilent model 6120, применяя ES-API ионизацию, оснащенного обращенно-фазовой колонкой Agilent Poroshel 120 (EC-C18, размер частиц 2,7 мкм, размеры 3,0×50 мм) при 22,4 градусов Цельсия. Подвижная фаза состоит из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Применяют постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 4 минут. Скорость потока являлась постоянной при 1 мл/мин.
Преп. ЖХ-МС: Препаративную ВЭЖХ осуществляют на Shimadzu Discovery VP® Preparative system, оснащенной обращенно-фазовой колонкой Luna 5u C18(2) 100A, AXIA packed, 250×21,2 мм при 22,4 градусов Цельсия. Подвижная фаза состоит из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в воде и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Применяют постоянный градиент от 95% водной/5% органической до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 25 минут. Скорость потока являлась постоянной при 20 мл/мин. Реакции, осуществляемые в микроволновой печи, выполняют в микроволновом блоке Biotage Initiator.
Хроматография на силикагеле: Хроматографию на силикагеле осуществляют либо на блоке Teledyne Isco CombiFlash® Rf, либо на блоке Biotage® Isolera Four.
Протонный ЯМР: Если не указано иное, все спектры ЯМР Н1 получают с помощью ЯМР устройства Varian 400 МГц Unity Inova 400 МГц (время регистрации=3,5 секунд с задержкой 1 секунда; 16-64 сканирований). Там, где это определено, все протоны регистрируют в растворителе ДМСО-d6 в виде частей на миллион (ч./млн.) по отношению к остаточному ДМСО (2,50 ч./млн.).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения каким-либо образом.
Приведенные ниже схемы предназначены для обеспечения общего руководства по вопросу получения соединений в соответствии с данным изобретением. Специалисту в данной области техники будет понятно, что препараты, показанные на Схемах, могут быть изменены или оптимизированы с применением общих знаний по органической химии для получения различных соединений в соответствии с данным изобретением.
Протокол Синтеза 1
Figure 00000112
6-Бром-2-хлорхиназолин может быть замещен 1,2-монозащищенным циклоалкилдиамином при условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с применением основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин (TEA) в полярном растворителе, таком как диоксан, для получения диамин-замещенного хиназолина. 6-Бромхиназолин могут быть соединен с арильным, гетероарильным реагентом бора, олова или цинка посредством медиированной палладием реакции конденсации, например, реакции Сузуки, Стилла, Негиши, для получения интермедиата, с которого затем снимают защиту, чтобы открыть амин. Аминный заместитель циклоалкана может вступать в реакцию с пропионовой кислотой с применением условий реакции конденсации амида или вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения акриламида. Как приведено ниже, Соединения 2 и 6 получали с применением Протокола Синтеза 1.
Пример 1: Синтез N-((1S,1R)-2-((6-(2,6,-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида (Соединение 2)
Figure 00000113
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000114
Figure 00000115
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (25 мг, 0,06 ммоль), (2,6-дифтор-3-метоксифенил)бороновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (3 мг, 0,003 ммоль) и фосфата калия (40 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (1 мл/0,2 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут и перемешивали при 100°C в течение 30 минут под микроволновым излучением. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и высушивали с помощью сульфата натрия. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамат (21 мг, 37%). МС (ЭР+) C26H30N4O5 требует: 470, обнаружено: 471 [M+H]+.
Этап 3: Синтез (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)циклопентан-1,2-диамина
Figure 00000116
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (21 мг, 0,045 ммоль) и 4 M HCl в диоксане (0,5 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь концентрировали и применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4: Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида
Figure 00000117
Смесь (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (0,045 ммоль), пропионовой кислоты (0,004 мл, 0,067 ммоль), HATU (25 мг, 0,067 ммоль) и DIEA (0,023 мл, 0,135 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида (Соединение 2) (13 мг, 68%). МС (ЭР+) C27H27N5O3 требует: 422, обнаружено: 423 [M+H]+.
Пример 2: Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида (Соединение 6)
Figure 00000118
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000119
Смесь 6-бром-2-хлорхиназолина (1 г, 4,14 ммоль) и трет-бутил((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата (0,826 г, 4,14 ммоль) перемешивали при 100°C в диоксане (10 мл) в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамат (1 г, 59%). МС (ЭР+) C18H23BrN4O2 требует: 406, обнаружено: 407 [M+H]+.
Этап 2: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000120
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (50 мг, 0,12 ммоль), (2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,18 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (4 мг, 0,005 ммоль) и фосфата калия (78 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (1,15 мл/0,15 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут и перемешивали при 100°C в течение 30 минут под микроволновым излучением. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и высушивали с помощью сульфата натрия. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамат (51 мг, 83%). МС (ЭР+) C26H30ClFN4O3 требует: 500, обнаружено: 501 [M+H]+.
Этап 3: Синтез (1R,2S)-N1-(6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)циклопентан-1,2-диамина
Figure 00000121
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (51 мг, 0,1 ммоль) и 4 M HCl в диоксане (0,5 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь концентрировали и применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4: Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида
Figure 00000122
Смесь (1R,2S)-N1-(6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (0,1 ммоль), пропионовой кислоты (0,007 мл, 0,12 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (0,052 мл, 0,3 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R)-2-((6-(2-хлор-3-этокси-6-фторфенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)пропиоламида (Соединение 6) (35 мг, 76%). МС (ЭР+) C24H22ClFN4O2 требует: 452, обнаружено: 453 [M+H]+.
Протокол Синтеза 2
Figure 00000123
6-Бром-2-хлорхиназолин может быть замещен 1,2-монозащищенным циклоалкилдиамином при условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с применением основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин (TEA) в полярном растворителе, таком как диоксан, для получения диамин-замещенного хиназолина. 6-Бромхиназолин может быть соединен с арильным, гетероарильным карбоксильным или сложноэфирным реагентом бора, олова или цинка посредством медиированной палладием реакции конденсации, например, реакции Сузуки, Стилла, Негиши. Карбоновая кислота может затем вступать в реакцию с амином с применением условий реакции конденсации амида (такого как HATU и диизопропилэтиламин) для обеспечения интермедиата, с которого затем снимают защиту, чтобы открыть аминный заместитель циклоалкана. Амин может вступать в реакцию с пропионовой кислотой с применением условий реакции конденсации амида или вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения акриламида. Как приведено ниже, Соединение 13 получали с применением Протокола Синтеза 2.
Соединение 13
Figure 00000124
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000125
Смесь 6-бром-2-хлорхиназолина (1 г, 4,14 ммоль) и трет-бутил((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата (0,826 г, 4,14 ммоль) перемешивали при 100°C в диоксане (10 мл) в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамат (1 г, 59%). МС (ЭР+) C18H23BrN4O2 требует: 406, обнаружено: 407 [M+H]+.
Этап 2: Синтез 4-(2-(((1R,2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентил)амино)хиназолин-6-ил)-3-метоксибензойной кислоты
Figure 00000126
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-бромхиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (100 мг, 0,25 ммоль), 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (82 мг, 0,29 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (9 мг, 0,01 ммоль) и фосфата калия (157 мг, 0,74 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (2,5 мл/0,25 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут и перемешивали при 100°C в течение 30 минут под микроволновым излучением. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и высушивали с помощью сульфата натрия. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить метил 4-(2-(((1R,2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентил)амино)хиназолин-6-ил)-3-метоксибензойную кислоту (114 мг, 96%). МС (ЭР+) C26H30N4O5 требует: 478, обнаружено: 479 [M+H]+.
Этап 3: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(4-(циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000127
Смесь 4-(2-(((1R,2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентил)амино)хиназолин-6-ил)-3-метоксибензойной кислоты (57 мг, 0,12 ммоль), циклопропиламина (0,012 мл, 0,18 ммоль), HATU (68 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (0,052 мл, 0,30 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(4-(циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (58 мг, 93%). МС (ЭР+) C29H35N5O4 требует: 517, обнаружено: 518 [M+H]+.
Этап 4: Синтез 4-(2-(((1R,2S)-2-аминоциклопентил)амино)хиназолин-6-ил)-N-циклопропил-3-метоксибензамида
Figure 00000128
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(4-(циклопропилкарбамоил)-2-метоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (58 мг, 0,11 ммоль) и 4 M HCl в диоксане (0,8 мл) в дихлорметане (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 120 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь концентрировали и применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5: Синтез N-циклопропил-3-метокси-4-(2-(((1R,2S)-2-пропиоламидоциклопентил)амино)хиназолин-6-ил)бензамида
Figure 00000129
Смесь 4-(2-(((1R,2S)-2-аминоциклопентил)амино)хиназолин-6-ил)-N-циклопропил-3-метоксибензамида (0,11 ммоль), пропионовой кислоты (0,010 мл, 0,17 ммоль), HATU (64 мг, 0,17 ммоль) и DIEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-циклопропил-3-метокси-4-(2-(((1R,2S)-2-пропиоламидоциклопентил)амино)хиназолин-6-ил)бензамида (Соединение 13) (35 мг, 69%). МС (ЭР+) C27H27N5O3 требует: 469, обнаружено: 470 [M+H]+.
Протокол Синтеза 3
Figure 00000130
2-Хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин (описанный в WO 2014011900) может быть замещен 1,2-монозащищенным циклоалкилдиамином при различных условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с применением основания (такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), DBU или NaHCO3) в полярном растворителе (таком как диоксан, CH3CN или NMP) или посредством медиированной палладием реакции конденсации Бухвальда для получения диамин-замещенного хиназолина. Защитную группу на амине удаляют, чтобы открыть аминный заместитель циклоалкана. Амин может вступать в реакцию с пропионовой кислотой с применением условий реакции конденсации амида или вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения акриламида. Как приведено ниже, Соединения 27, 32, 34, 36 и 40 получали с применением Протокола Синтеза 3.
Соединение 27
Синтез N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил]амино}оксолан-3-ил]проп-2-енамида
Figure 00000131
Этап 1: Синтез трет-бутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата в виде светло-желтой пены
Figure 00000132
Смесь 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина (1,02 г, 2,76 ммоль), трет-бутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата (0,85 г, 4,20 ммоль) и бикарбоната натрия (0,58 г, 6,90 ммоль) перемешивали в NMP (5,5 мл, 0,5 M) при 95°C в течение 12 часов.
Реакционную смесь удаляли с масляной бани и при охлаждении до комнатной температуры обрабатывали с помощью около 90 мл воды, а затем обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 20 минут. Желто-оранжевое твердое вещество выделяли с помощью фильтрования, промывали несколько раз небольшими количествами воды и высушивали под вакуумом в течение почти 1 часа с получением 3,35 г неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1,10 г (74,5% выхода) трет-бутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата в виде светло-желтой пены. МС (ЭР+) C25H28Cl2N4O5 требует: 534, обнаружено: 535 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамина
Figure 00000133
Раствор трет-бутил((3R,4S)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (1,097 г, 2,049 ммоль) в ДХМ (15 мл, 0,137 M) и TFA (11,7 г, 102 ммоль) перемешивали около 40 минут при комнатной температуре. Избыточные растворители удаляли при пониженном давлении. Желтое масло растворяли в ДХМ (~60 мл) и промывали водным 1N NaOH (~30 мл). Водный слой затем разбавляли насыщенным раствором соли (~15 мл) и экстрагировали с помощью свежего ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали, сгущали и высушивали с получением (3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамина в виде очень светло-желтой пены(0,879 г, 99%).
Этап 3: Синтез N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил]амино}оксолан-3-ил]проп-2-енамида
Figure 00000134
К раствору (3S,4R)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диамина (0,94 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C добавляли DIEA (0,37 мл, 2,1 ммоль) и акрилоилхлорид (0,17 мл, 2,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида (Соединение 27) (0,8 г, 76%). МС (ЭР+) C 23 H 22 Cl 2 N 4 O 4 требует: 488, обнаружено: 489
Соединение 32
Синтез N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)акриламида
Figure 00000135
Этап 1: Синтез 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-иламино)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000136
Раствор 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (250 мг, 0,977 ммоль), 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина (300 мг, 0,814 ммоль) и бикарбоната натрия (205 мг, 2,442 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (восемь раз) и соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=4:2), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (300 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C28H34Cl2N4O4Si требует: 588, 590, обнаружено: 589, 591 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диамина
Figure 00000137
К раствору 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-иламино)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (200 мг, 340 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 12 M конц. HCl (1 мл) при комнатной температуре. Получаемую смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили водой (50 мл) и доводили pH раствора до pH=8-9 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Смесь растворов экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл) и промывали объединенные слои насыщенным раствором соли (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (преп-ТСХ) (дихлорметан:метанол=15:1) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=20:1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (70 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C22H22Cl2N4O2 требует: 444, 446, обнаружено: 445, 447 [M+H]+.
Этап 3: Синтез N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)акриламида
Figure 00000138
К раствору (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диамина (42 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (1,9 мл) при 0°C добавляли DIEA (0,025 мл, 0,14 ммоль) и акрилоилхлорид (0,009 мл, 0,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)акриламида (36 мг, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C25H24Cl2N4O3 требует: 498, обнаружено: 499
Соединение 34
Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида
Figure 00000139
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата:
Figure 00000140
Смесь 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина (0,95 г, 2,6 ммоль), трет-бутил((1S,2R)-2-аминоциклогексил)карбамата (1,1 г, 5,14 ммоль) и DBU (0,77 мл, 5,14 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 5 минут и нагревали при 70°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (1,1 г, 81%). МС (ЭР+) C27H32Cl2N4O4 требует: 546, обнаружено: 547 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина
Figure 00000141
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,14 г, 2,1 ммоль) и 4N HCl в диоксане (5,2 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь концентрировали до получения (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина (0,94 г, 100%), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида
Figure 00000142
К раствору (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина (0,94 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C добавляли DIEA (0,37 мл, 2,1 ммоль) и акрилоилхлорид (0,17 мл, 2,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида (0,8 г, 76%). МС (ЭР+) C25H26Cl2N4O3 требует: 500, обнаружено: 501.
Соединение 36
Синтез N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида
Figure 00000143
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата
Figure 00000144
Смесь 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина (0,1 г, 0,27 ммоль), трет-бутил((1S,2S)-2-аминоциклогексил)карбамата (75 мг, 0,35 ммоль), Cs2CO3 (176 мг, 0,54 ммоль), X-Phos (13 мг, 0,027 ммоль) и Pd2dba3 (12,5 мг, 0,013 ммоль) в DMA (1,8 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 5 минут и нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали сквозь целит и промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (67 мг, 45%). МС (ЭР+) C27H32Cl2N4O4 требует: 546, обнаружено: 547 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина
Figure 00000145
Смесь трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (67 мг, 0,12 ммоль) и TFA (0,6 мл) в дихлорметане (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3, а затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали, концентрировали до получения (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: Синтез N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида
Figure 00000146
К раствору (1R,2S)-N1-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)циклогексан-1,2-диамина (0,12 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) при 0°C добавляли DIEA (0,004 мл, 0,02 ммоль) и акрилоилхлорид (0,012 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклогексил)акриламида (35 мг, 58%). МС (ЭР+) C25H26Cl2N4O3 требует: 500, обнаружено: 501.
Соединение 40
Синтез N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000147
Этап 1: Синтез N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-амина
Figure 00000148
(3S,4S)-4-Азидотетрагидро-2H-пиран-3-амин, HCl (0,200 г, 1,120 ммоль) и 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин (0,318 г, 0,861 ммоль) помещали в NMP (2 мл) и добавляли карбонат натрия (0,217 г, 2,58 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в 5 мл воды и перемешивали в течение 30 минут. Твердый слой фильтровали, промывали водой и дополнительно высушивали под высоким вакуумом до получения N-((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-амина (0,300 г, 0,631 ммоль, 73,3% выхода). МС (ЭР+) C21H20Cl2N6O3 требует: 474, обнаружено: 475 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (3S,4S)-N3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4-диамина
Figure 00000149
N-((3S,4S)-4-Азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-амин (0,063 г, 0,133 ммоль) помещали в метанол (7 мл) и EtOAc (7,00 мл), добавляли Pd-C (0,014 г, 0,133 ммоль) и перемешивали в емкости под атмосферой H2 в течение 1 часа. После того, как реакция была завершена, его отфильтровывали сквозь целит и удаляли растворитель. (3S,4S)-N3-(6-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4-диамин (0,060 г, 0,134 ммоль, 101% выхода) извлекали в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C21H22Cl2N4O3 требует: 448, обнаружено: 449 [M+H]+.
Этап 3: Синтез N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)акриламида
Figure 00000150
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4-диамин (0,060 г, 0,134 ммоль) помещали в CH2Cl2 (2 мл) и охлаждали до 0°C, после чего добавляли DIEA (0,023 мл, 0,134 ммоль), а затем медленно акрилоилхлорид (0,012 мл, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем смесь сразу загружали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии, с применением 0-10% CH2Cl2/MeOH. N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-Дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)акриламид (0,041 г, 0,081 ммоль, 61% выхода) извлекали в виде белесоватого твердого вещества. МС (ЭР+) C24H24Cl2N4O4 требует: 502, обнаружено: 503 [M+H]+.
Протокол Синтеза 4
Figure 00000151
2-Хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин (описанный в WO 2014011900) может быть замещен 1,2-монозащищенным пирролидин диамином при условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с применением основания (такого как NaHCO3) в полярном растворителе (таком как NMP) для получения диамин-замещенного хиназолина. Защитную группу на амине удаляют при соответствующих условиях, чтобы открыть аминный заместитель пирролидина. Амин может вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения акриламида. Как приведено ниже, Соединения 56 и 83 получали с применением Протокола Синтеза 4.
Соединение 56
Синтез N-((3S,4R)-1-ацетил-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида
Figure 00000152
Этап 1: Синтез трет-бутил(3R,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000153
Смесь 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина (2,65 г, 7,17 ммоль), трет-бутил(3R,4S)-3-амино-4-(((2,2,2-трихлорэтокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,97 г, 8,6 ммоль) и бикарбоната натрия (2,41 г, 28,7 ммоль) перемешивали в NMP (40 мл) при 95°C в течение 16 часов. Реакционную смесь удаляли с масляной бани, охлаждали до комнатной температуры и добавляли к 300 мл воды. Желто-оранжевое твердое вещество выделяли с помощью фильтрования, промывали несколько раз небольшими количествами воды и высушивали под вакуумом в течение почти 1 часа с получением 5 г неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 2,82 г (58% выхода) трет-бутил(3R,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭР+) C31H41Cl2N5O6Si требует: 677, обнаружено: 678 [M+H]+.
Этап 2: Синтез трет-бутил(3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000154
Смесь трет-бутил(3R,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,77 г, 4,1 ммоль) и 1 M TBAF в ТГФ (6,1 мл, 6,1 ммоль) перемешивали при в ТГФ (27 мл) при 50°C в течение 4 ч., а затем 16 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10% метанола в дихлорметане (100 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой затем экстрагировали с помощью свежего дихлорметана (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали, сгущали и высушивали с получением трет-бутил(3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (2,1 г, 94%).
Этап 3: Синтез трет-бутил(3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000155
К раствору (3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,1 г, 4,1 ммоль) в дихлорметане (82 мл) при 0°C добавляли DIEA (1,07 мл, 6,1 ммоль) и акрилоилхлорид (0,36 мл, 4,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил(3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,26 г, 52%). МС (ЭР+) C28H31Cl2N5O5 требует: 587, обнаружено: 588.
Этап 4: Синтез N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида
Figure 00000156
Раствор трет-бутил(3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,26 г, 2,14 ммоль) в ДХМ (8 мл) и TFA (3 мл, 39 ммоль) перемешивали 3 ч. при комнатной температуре. Избыточные растворители удаляли при пониженном давлении. Желтое масло растворяли в ДХМ (~100 мл) и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (~50 мл). Водный слой затем экстрагировали с помощью свежего ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали, сгущали и высушивали с получением N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5: Синтез N-((3S,4R)-1-ацетил-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида
Figure 00000157
К раствору N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида (0,37 г, 0,76 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°C добавляли DIEA (0,16 мл, 0,92 ммоль) и ацетилхлорид (0,054 мл, 0,76 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 60 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((3S,4R)-1-ацетил-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида (0,207 г, 51%). МС (ЭР+) C25H25Cl2N5O4 требует: 529, обнаружено: 530.
Соединение 83
Синтез (3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-этилпирролидин-1-карбоксамида
Figure 00000158
К раствору N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пирролидин-3-ил)акриламида (0,040 г, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли TEA (0,014 мл, 0,098 ммоль) и этилизоцианат (0,008 мл, 0,098 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 45 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением (3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N-этилпирролидин-1-карбоксамида (0,035 г, 76%). МС (ЭР+) C26H28Cl2N6O4 требует: 558, обнаружено: 559.
Протокол Синтеза 5
Figure 00000159
2-Cl гетероцикл (описанный в WO 2014/011900) может быть замещен 1,2-монозащищенным диамином посредством медиированной палладием реакции конденсации Бухвальда для получения диамин-замещенного гетероцикла. Защитную группу на амине затем удаляют, чтобы открыть аминный заместитель циклоалкана. Амин может вступать в реакцию с пропионовой кислотой с применением условий реакции конденсации амида, чтобы обеспечить пропаргиловый амид или вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения акриламида. Как приведено ниже, Соединение 62 получали с применением Протокола Синтеза 5.
Соединение 62
Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)акриламида
Figure 00000160
Этап 1: Синтез трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата
Figure 00000161
Смесь 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (0,2 г, 0,48 ммоль), трет-бутил((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата (145 мг, 0,72 ммоль), Cs2CO3 (393 мг, 1,21 ммоль), X-Phos (23 мг, 0,048 ммоль) и Pd2dba3 (22 мг, 0,024 ммоль) в DMA (3,2 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 5 минут и нагревали в микроволновом реакторе при 115°C в течение 60 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, отфильтровывали сквозь целит и промывали водой (4x), а затем насыщенным солевым раствором. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, чтобы обеспечить трет-бутил-трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)карбамат (60 мг, 22%). МС (ЭР+) C27H33Cl2N5O5 требует: 577, обнаружено: 578 [M+H]+.
Этап 2: Синтез 2-(((1R,2S)-2-аминоциклопентил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она
Figure 00000162
Смесь трет-бутил-трет-бутил((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)карбамата (60 мг, 0,105 ммоль) и TFA (0,5 мл) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3, а затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенный органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали, концентрировали до получения 2-(((1R,2S)-2-аминоциклопентил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: Синтез N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)акриламида
Figure 00000163
К раствору 2-(((1R,2S)-2-аминоциклопентил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (0,105 ммоль) в дихлорметане (2,1 мл) при -20°C добавляли DIEA (0,018 мл, 0,105 ммоль) и акрилоилхлорид (0,008 мл, 0,105 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. ЖХ-МС указывала на полное расходование ИМ. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-этил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)циклопентил)акриламида (36 мг, 65%). МС (ЭР+) C25H27Cl2N5O4 требует: 531, обнаружено: 532.
Протокол Синтеза 6
Figure 00000164
2-Cl гетероцикл может быть замещен 1,2-транс-аминоспиртом посредством различных условиях реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре с применением основания (такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), DBU или NaHCO3) в полярном растворителе (таком как диоксан, CH3CN или NMP) или посредством медиированной палладием реакции конденсации Бухвальда для получения диамин-замещенного хиназолина. Спиртовой заместитель циклоалкана вступает в реакцию при условиях реакции нуклеофильного замещения (например, реакции Мицунобу) с получением защищенного амина. Удаление защитной группы на амине (такой как гидразин в случае фталимидной защитной группы) дает аминный заместитель циклоалкана. Амин может вступать в реакцию с пропаргиловой кислотой (с применением условий реакции конденсации амида, такого как HATU, DIPEA) или вступать в реакцию с акрилоилхлоридом для получения конечных соединений. Как приведено ниже, Соединения 81 и 82 получали с применением Протокола Синтеза 6.
Соединения 81 и 82
Синтез (1S,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентанкарбоксамида и (1R,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида
Figure 00000165
Этап 1: Синтез рацемического метил(3R,4R)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-хиназолин-2-ил)амино)-4-гидроксициклопентан-1-карбоксилата
Figure 00000166
2-Хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин (0,576 г, 1,558 ммоль), метил(3R,4R)-3-амино-4-гидроксициклопентан-1-карбоксилат (0,372 г, 2,337 ммоль) помещали в ацетонитрил (3 мл) и добавляли DBU (0,470 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 5 минут, а затем нагревали до 65°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (0-100% Hex/EtOAc; 12 г колонка) и извлекали (1S,3R,4R)-метил 3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-гидроксициклопентанкарбоксилат (0,520 г, 1,056 ммоль, 67,8% выхода). МС (ЭР+) C23H23Cl2N3O5 требует: 492, обнаружено: 493 [M+H]+.
Этап 2: Синтез рацемического метил(3R,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклопентан-1-карбоксилата
Figure 00000167
Ph3P (0,213 г, 0,812 ммоль) помещали в ТГФ (6 мл) и охлаждали до -78°C под N2. Добавляли DIAD (0,126 мл, 0,650 ммоль), после чего добавляли фталимид (0,105 г, 0,711 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 1 часа, после чего добавляли (1S,3R,4R)-метил-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-гидроксициклопентанкарбоксилат (0,100 г, 0,203 ммоль) в 4 мл ТГФ при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, давая нагреться до комнатной температуры, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (0-100% Hex/EtOAc; 12 г колонка), чтобы обеспечить метил(3R,4S)-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклопентан-1-карбоксилат (0,126 г, 0,203 ммоль). МС (ЭР+) C31H26Cl2N4O6 требует: 621, обнаружено: 622 [M+H]+.
Этап 3: Синтез рацемического метил(3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилата
Figure 00000168
(1S,3R,4S)-Метил-3-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклопентанкарбоксилат (0,500 г, 0,805 ммоль) помещали в EtOH (20 мл) и добавляли моногидрат гидразина (0,079 мл, 1,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Белый осадок фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Осадок растирали с эфиром, с последующим удалением растворителя при пониженном давлении до получения метил(3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилата (0,395 г, 0,805 ммоль) с количественным выходом, который применяли без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C23H24Cl2N4O4 требует: 491, обнаружено: 492 [M+H]+.
Этап 4: Синтез рацемического метил(3S,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилата
Figure 00000169
(3S,4R)-3-Амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилат (0,550 г, 1,119 ммоль) помещали в метанол (10 мл), после чего добавляли Et3N (0,156 мл, 1,119 ммоль) и BOC-ангидрид (0,286 мл, 1,231 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом, остаток помещали в ДХМ и промывали водой (2x), высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении до получения метил(3S,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилата (0,662 г, 1,119 ммоль), который применяли без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C28H32Cl2N4O6 требует: 591, обнаружено: 592 [M+H]+.
Этап 5: Синтез рацемической (3S,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоновой кислоты
Figure 00000170
Mетил(3S,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоксилат (0,662 г, 1,119 ммоль) помещали в метанол (10 мл), ТГФ (4 мл) и обрабатывали с помощью 10 мл 1N NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органические растворители удаляли при пониженном давлении, затем водный слой подкисляли с помощью 1N HCl до pH ~2. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAcx3. Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель до получения неочищенной (3S,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (0,580 г, 1,00 ммоль, 91% выхода), которую применяли с дополнительной очисткой. МС (ЭР+) C27H30Cl2N4O6 требует: 577, обнаружено: 578 [M+H]+.
Этап 6: Синтез трет-бутил((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамата и трет-бутил((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамата
Figure 00000171
(3S,4R)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)циклопентан-1-карбоновую кислоту (0,270 г, 0,468 ммоль) помещали в DMF (3 мл), HATU (0,267 г, 0,701 ммоль), добавляли 2M диметиламин в ТГФ (0,250 мл, 0,500 ммоль) и DIEA (0,245 мл, 1,403 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакцию завершали после мониторинга с помощью ЖХ-МС, которая показывала два пика, содержащие правильную массу. Реакционную смесь очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии (5-60% ацетонитрил/вода+0,01% муравьиной кислоты; 12 г колонка). Пик A: трет-бутил((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамат (0,086 г, 0,142ммоль) МС (ЭР+) C29H35Cl2N5O5 требует: 604, обнаружено: 605 [M+H]+, время удерживания 3,039. Пик B: трет-бутил((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамат (0,062 г, 0,103ммоль) МС (ЭР+) C29H35Cl2N5O5 требует: 604, обнаружено: 605 [M+H]+, время удерживания 2,879. Примечание: абсолютная конфигурация была обозначена произвольно.
Этап 7a: Синтез (1S,3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида
Figure 00000172
трет-Бутил((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамат (0,086 г, 0,142ммоль) помещали в ДХМ (2 мл) и обрабатывали с помощью 4 M HCl в диоксане(3 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Растворитель удаляли до получения неочищенного (1S,3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида, с количественным выходом. МС (ЭР+) C24H27Cl2N5O3 требует: 504, обнаружено: 505 [M+H]+.
Этап 8a: Синтез (1R,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида
Figure 00000173
(1S,3S,4R)-3-Амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид (0,050 г, 0,099 ммоль) помещали в CH2Cl2 (25 мл) и охлаждали до 0°C, после чего добавляли DIEA (0,017 мл, 0,099 ммоль), затем медленно акрилоилхлорид (8,86 мкл, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. После того, как реакция была завершена, реакционную смесь сразу загружали на силикагель и очищали посредством флэш-хроматографии (0-10% CH2Cl2/MeOH; 12 г колонка), чтобы обеспечить(1R,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид (0,043 г, 0,077 ммоль, 78% выхода). МС (ЭР+) C27H29Cl2N5O4 требует: 558, обнаружено: 559 [M+H]+.
Этап 7b: Синтез (1R,3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида
Figure 00000174
трет-Бутил((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-(диметилкарбамоил)циклопентил)карбамат (0,062 г, 0,103ммоль) помещали в ДХМ (2 мл) и обрабатывали с помощью 4 M HCl в диоксане(3 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Растворитель удаляли до получения неочищенного (1S,3S,4R)-3-амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида, с количественным выходом. МС (ЭР+) C24H27Cl2N5O3 требует: 504, обнаружено: 505 [M+H]+.
Этап 8b: Синтез (1S,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентан-1-карбоксамида
Figure 00000175
(1R,3S,4R)-3-Амино-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид (0,050 г, 0,099 ммоль) помещали в CH2Cl2 (25 мл) и охлаждали до 0°C, после чего добавляли DIEA (0,017 мл, 0,099 ммоль), затем медленно акрилоилхлорид (8,86 мкл, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. После того, как реакция была завершена, ее сразу загружали на силикагель и очищали посредством флэш-хроматографии (0-10% CH2Cl2/MeOH; 12 г колонка), чтобы обеспечить (1S,3S,4R)-3-акриламидо-4-((6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид (0,029 г, 0,052 ммоль, 52,4% выхода). МС (ЭР+) C27H29Cl2N5O4 требует: 558, обнаружено: 559 [M+H]+.
Получение некоторых интермедиатов
Синтез трет -бутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Figure 00000176
Этап 1: Синтез трет-бутил((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Интермедиат (3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол получали таким же образом, как и в WO 01/29013 (PCT/US00/28815; pp. 44-45; Пример 1). Раствор (3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ола (10,6 г, 103 ммоль), триэтиламина (26 г, 257 ммоль) и BOC ангидрида (24,7 г, 113 ммоль) в метаноле (206 мл, 0,5 M) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 часов. Растворители затем удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество бежевого цвета обрабатывали водой (около 120 мл). Белое кристаллическое твердое вещество выделяли с помощью фильтрации и высушивали в течение ночи под вакуумом с получением трет-бутил((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (17,08 г, 82%).
Этап 2: Синтез трет-бутил((3R,4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата
Смесь трет-бутил((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)карбамата (15,36 г, 76 ммоль), фталимида (13,34 г, 91 ммоль) и трифенилфосфина (23,8 г, 91 ммоль) перемешивали в ТГФ (378 мл, 0,2 M) при 0°C в течение 10 минут перед добавлением по каплям DIAD (18,34 г, 91 ммоль) за 20 минут. Реакционную смесь перемешивали около 40 минут при 0°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенное масло обрабатывали с помощью менее чем 50 мл диэтилового эфира и обрабатывали ультразвуком. Образовался белый осадок. Твердое вещество выделяли с помощью фильтрации, промывали небольшими количествами эфира и высушивали с получением 10,62 г белого твердого вещества. Остывший фильтрат снова отфильтровывали с получением дополнительных 2,54 г белого твердого вещества с общим выходом 13,16 г трет-бутил((3R,4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата.
Этап 3: Синтез трет-бутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата
трет-Бутил((3R,4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамат (13,08 г, 39,4 ммоль) растворяли в этаноле (98 мл, 0,4 M)). Добавляли моногидрат гидразина(1,97 г, 39,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь 30 минут при 50°C, а затем 2 часа при 75°C. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и удаляли белое твердое вещество с помощью фильтрации. Фильтрат сгущали и высушивали, затем обрабатывали этанолом (около 15 мл). Дополнительное белое твердое вещество удаляли с помощью фильтрации, затем фильтрат сгущали и высушивали с получением трет-бутил((3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ил)карбамата в виде густого прозрачного масла (8,724 г при 90% чистоты; 99%).
Синтез (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-амина
Figure 00000177
Этап 1: Синтез (3R,4R)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамата
Figure 00000178
(3R,4R)-3-(((S)-1-Фенилэтил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ол (2,0 г, 9,04 ммоль) помещали в метанол (10 мл), после чего добавляли Et3N (1,260 мл, 9,04 ммоль) и BOC-ангидрид (2,308 мл, 9,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители затем удаляли in vaccuo, а остаток помещали в ДХМ (10 мл) и гексан (20 мл) и нагревали до 80°C до тех пор, пока уровень растворителя не снижали наполовину. Реакционную смесь удаляли от источников тепла и охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Затем добавляли 5 мл простого эфира и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывали для удаления твердых веществ, промывали эфиром и высушивали, чтобы обеспечить трет-бутил((3R,4R)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат (1,6 г, 7,36 ммоль, 81% выхода) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: Синтез (3R,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната
Figure 00000179
трет-Бутил((3R,4R)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат (1,6 г, 7,36 ммоль) помещали в CH2Cl2 (20 мл) и охлаждали до 0°C, после чего добавляли Et3N (1,232 мл, 8,84 ммоль). Спустя 5 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,631 мл, 8,10 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ и разделяли слои. Органические слои объединяли и промывали водой дважды, высушивали над Na2SO4 и удаляли растворитель in vacuo. Остаток высушивали под высоким вакуумом в течение ночи, чтобы обеспечить извлеченный (3R,4R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфонат (2,2 г, 7,45 ммоль, 100% выхода) в виде белого твердого вещества.
Этап 3: Синтез трет-бутил((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамата
Figure 00000180
(3R,4R)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфонат (2,2 г, 7,45 ммоль), азид натрия (0,968 г, 14,90 ммоль) и ацетат натрия (1,222 г, 14,90 ммоль) помещали в DMF (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°C в течение ночи. Реакционную смесь удаляли от источников тепла, добавляли 20 мл воды и перемешивали при охлаждении. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и промывали водой. Органические слои высушивали и удаляли растворитель до получения трет-бутил((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамата (1,8 г, 7,43 ммоль, 100% выхода) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C10H18N4O3 требует: 242, обнаружено: 265 [M+Na]+.
Этап 4: Синтез (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-амина
Figure 00000181
трет-Бутил((3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат (1,5 г, 6,19 ммоль) помещали в ДХМ (5 мл) и добавляли 4N HCl диоксан (4,64 мл, 18,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли до получения (3S,4S)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-амина (1,1 г, 6,16 ммоль, 99% выхода) в виде соли HCl. МС (ЭР+) C5H10N4O требует: 142, обнаружено: 143 [M+H]+.
Синтез 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000182
Этап 1: Синтез (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она
Figure 00000183
К раствору (4R)-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-2-она (50 г, 282 ммоль) в ТГФ (300 мл) по каплям добавляли н-BuLi в ТГФ (2,4 M, 176 мл, 423 ммоль) под азотом при -78°C, а получаемую смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли 4-пентеноилхлорид (49 мл, 423 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение еще 1 часа, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После разбавления водой, смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 400 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1: 10), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (68 г, 93%) в виде светло-желтого масла. МС (ЭР+) C15H17NO3 требует: 259, обнаружено: 260 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (R)-3-((2S,3S,E)-2-аллил-3-гидрокси-5-фенилпент-4-еноил)-4-бензилоксазолидин-2-она
Figure 00000184
Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (50 г, 193 ммоль), хлорида магния (18,3 г, 193 ммоль), гексафторантимоната(V) натрия (14,9 г, 58 ммоль), триэтиламина (80 мл, 579 ммоль), (транс)-коричного альдегида (30,6 г, 232 ммоль) и хлортриметилсилана (37,2 мл, 290 ммоль) в этилацетате (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и отфильтровывали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали до малого объема, а затем разбавляли с помощью метанола (500 мл) и малого объема этилацетата. После обработки трифторуксусной кислотой (3 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:10), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (60 г, 80%) в виде желтого мягкого вещества. МС (ЭР+) C24H25NO4 требует: 391, обнаружено: 374 [M+H - H2O]+.
Этап 3: Синтез (S)-5-бензил-1-((1S,2S)-2-гидроксициклопент-3-енкарбонил)пирролидин-2-она
Figure 00000185
Раствор (R)-3-((2S,3S,E)-2-аллил-3-гидрокси-5-фенилпент-4-еноил)-4-бензилоксазолидин-2-она (50 г, 128 ммоль) и катализатора Граббса 2го поколения (5,4 г, 6,4 ммоль) в толуоле (300 мл) дегазировали азотом три раза и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1: 4), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (32 г, 87%) в виде темно-коричневого масла, которое затвердевает при отстаивании. МС (ЭР+) C17H19NO3 требует: 285, обнаружено: 270 [M+H-H2O]+.
Этап 4: Синтез (R)-4-бензил-3-((1S,2S,3S,5S)-2-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)оксазолидин-2-она
Figure 00000186
Раствор (S)-5-бензил-1-((1S,2S)-2-гидроксициклопент-3-енкарбонил)пирролидин-2-она (25 г, 87,1 ммоль) в дихлорметане (300 мл) охлаждали на бане со льдом и обрабатывали с помощью добавления по каплям 1 M диэтилцинка в гексане (435 мл, 435 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 20 минут, по каплям добавляли дийодметан (69,6 мл, 871 ммоль). Полученный мутный раствор перемешивали при 0°C в течение еще 20 минут, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 6 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:4), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (308 мг, 89%) в виде светло-коричневого вязкого масла. МС (ЭР+) C17H19NO4 требует: 301, обнаружено: 284 [M+H - H2O]+.
Этап 5: Синтез (R)-4-бензил-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)оксазолидин-2-она
Figure 00000187
К перемешиваемому раствору (R)-4-бензил-3-((1S,2S,3S,5S)-2-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)оксазолидин-2-она (25 г, 83 ммоль) и 2,6-лутидина (38,2 мл, 332 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (47,6 мл, 207,5 ммоль) при 0°C под азотом. Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После того, как разбавляли метанолом (25 мл), смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×400 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1: 8), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (29 г, 86%) в виде бесцветного масла. МС (ЭР+) C23H33NO4Si требует: 415, обнаружено: 416 [M+H - H2O]+.
Этап 6: Синтез (1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты
Figure 00000188
К раствору (R)-4-бензил-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бицикло[3.1.0] гексан-3-карбонил)оксазолидин-2-она (40 г, 96,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (50 мл) добавляли по каплям 30% водную перекись водорода (88 мл, 771 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением раствора моногидрата гидроксида лития (16 г, 386 ммоль) в воде (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток пероксида водорода полностью израсходовали добавлением насыщенного водного бисульфата натрия. Смесь затем доводили до pH=14 с помощью 1 н. NaOH и промывали эфиром (400 мл). Водный слой затем подкисляли до pH=3 с помощью 1 M водного гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом (3×400 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (22 г, 88%) в виде бесцветного масла.
Этап 7: Синтез бензил(1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000189
К раствору (1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (4 г, 15,625 ммоль), триэтиламина (22 мл, 156 ммоль) и бензилового спирта (17 мл, 156 ммоль) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям дифенилфосфорилазид (33,7 мл, 156 ммоль), а получаемую смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3 × 50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1: 8), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (3,0 г, 54%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C20H31NO3Si требует: 361, обнаружено: 362 [M+H]+.
Этап 8: Синтез бензил(1S,2S,3S,5S)-2-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000190
К раствору бензил(1S,2S,3S,5S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (2,0 г, 5,540 ммоль) в ТГФ (20) при комнатной температуре добавляли 1 M тетрабутиламмонийфторид в ТГФ (55 мл, 55,4 ммоль), а смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3 × 50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,2 г, 92%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C14H17NO3 требует: 247, обнаружено: 230 [M+H - H2O]+.
Этап 9: Синтез бензил(1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000191
Раствор трифенилфосфина (6,4 г, 24,292 ммоль), фталимида (6,2 г, 42,511 ммоль) и бензил(1S,2S,3S,5S)-2-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (3,0 г, 12,146 ммоль) в толуоле (250 мл) перемешивали при -78°C в течение 30 минут под защитой азота, с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (8,6 мл, 42,511 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 10 мл метанола и удаляли растворители при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:2), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (3,0 г, 65%) в виде светло-желтого масла. МС (ЭР+) C22H20N2O4 требует: 376, обнаружено: 399 [M+23]+.
Этап 10: Синтез 2-((1S,2R,3S,5S)-3-аминобицикло[3.1.0]гексан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона
Figure 00000192
К раствору бензил(1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (4,0 г, 10,638 ммоль) в хлороформе (30 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям триметилсилилиодид (14,6 мл, 106,380 ммоль), а получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили метанолом (5 мл), разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали водой (3 × 50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить неочищенное соединение, которое применяли непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C14H14N2O2 требует: 242, обнаружено: 243 [M+H]+.
Этап 11: Синтез 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000193
Раствор 2-((1S,2R,3S,5S)-3-аминобицикло[3.1.0]гексан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г, 8,264 ммоль), 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(триметилсилил)этилкарбоната (3,2 г, 12,396 ммоль) и триэтиламина (3,4 мл, 24,792 ммоль) в диоксане/воде (100 мл, об./об.=1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали с помощью 1 М соляной кислоты (2 × 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:4), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (2,5 г, 78%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C20H26N2O4Si требует: 386, обнаружено: 410 [M+23]+.
Этап 12: Синтез 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата
Figure 00000194
К раствору 2-(триметилсилил)этил(1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамата (1,5 г, 3,886 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли гидразин (1,9 мл, 38,860 ммоль), а получаемую смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:4), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (800 мг, 80%) в виде светло-желтого мягкого вещества.
Синтез cis - трет -бутил-3-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамата
Figure 00000195
Этап 1: Синтез (S)-метил 2-амино-4-(метилтио)бутаноата
Figure 00000196
К высушенной над пламенем колбе под азотом добавляли метанол (60 мл). Перемешиваемый раствор охлаждали до 0ºC, перед тем, как по каплям добавляли тионилхлорид (7,32 мл, 100,34 ммоль). Раствор перемешивали при 0ºC в течение 10 минут, перед тем, как добавляли метионин (10 г, 33,8 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего летучие вещества удаляли при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения в виде желтоватого твердого вещества.
Этап 2: Синтез (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилтио)бутаноата
Figure 00000197
К раствору (S)-метил 2-амино-4-(метилтио)бутаноата в дихлорметане (300 мл) при 0ºC добавляли триэтиламин (35 мл), с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (26,98 г, 125 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч., реакционную смесь разбавляли с помощью дихлорметана (200 мл) и промывали водой (2*150 мл). Объединенные органические слои высушивали (сульфат магния), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (Rf=0,5, этилацетат:петролейный эфир, 1:4) очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (15 г, 85% выхода) в виде прозрачного масла.
Этап 3: Синтез (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонил)бутаноата
Figure 00000198
Сложный метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-метионина (8,76 г, 33,3 ммоль) добавляли в 1000 мл круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (150 мл). Перемешиваемый раствор охлаждали до 0ºC, с последующим добавлением 3-хлорпероксибензойной кислоты (70%, 18,0 г, 7,32 ммоль) в 30 мл дихлорметана в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, в течение которых ее разбавляли с помощью дихлорметана (200 мл) и гидрокарбоната натрия (300 мл насыщенного водного раствора). Органический слой разделяли, промывали последовательно гидрокарбонатом натрия (2 * 300 мл насыщенного водного раствора), высушивали (сульфат магния), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат:петролейный эфир, 6:4), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (5 г, 51% выхода) в виде желтого твердого вещества.
Этап 4: Синтез трет-бутил(1,1-диоксидо-3-оксотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбамата
Figure 00000199
Раствор (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонил)бутаноата (2 г, 6,78 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78oC, к нему по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид калия (1,0 M, раствор в толуоле, 15 мл) и перемешивали смесь при -78°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Добавляли водный раствор хлорида аммония (1 M) и перемешивали смесь. Реакционную смесь подвергали разделению в жидкости. Полученный органический слой затем промывали водой и соляным раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а образовавшееся твердое вещество собирали с помощью фильтрации для получения указанного в названии соединения. Водный слой, отделенный ранее, дважды экстрагировали этилацетатом. Полученные органические слои объединяли, промывали водой и соляным раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Этилацетатные экстракты объединяли, высушивали, а затем концентрировали при пониженном давлении для получения указанное в названии соединение. Объединенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат:петролейный эфир, 3:1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (55 мг, выход 22%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 5: Синтез (Z)-трет-бутил(3-(гидроксиимино)-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбамата
Figure 00000200
К смеси соединения 5 (50 мг, 0,189 ммоль) и карбоната натрия (64 мг, 0,757 ммоль) в воде (5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (26 мг, 0,379 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 4 ч., реакционную смесь охлаждали до к.т. и отфильтровывали, чтобы получить указанное в названии соединение (50 мг, 95% выхода) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C10H18N2O5S требует: 278, обнаружено: 179 [M+H - 100]+, 223 [M+H - 56]+.
Этап 6: Синтез cis-трет-бутил-3-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илкарбамата
Figure 00000201
Смесь соединения (Z)-трет-бутил(3-(гидроксиимино)-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбамата (2,5 г, 7,6ммоль) и ренеевского никелевого катализатора (избыточное количество) в метаноле (200 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в емкости с атмосферой водорода в течение 24 часов. Смесь отфильтровывали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (метанол:дихлорметан, 1:2), чтобы обеспечить рацемическую смесь малополярного соединения (400 мг, 16% выхода) и высокополярного соединения (600 мг, 25% выхода).
Этап 7: Синтез (3R,4S)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата и (3S,4R)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000202
Этап 8: Синтез транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000203
К перемешиваемой смеси транс-трет-бутил 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,05 г, 4,86 ммоль) в 80 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (5,89 г, 5,83 ммоль), с последующим добавлением N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (1,27 г, 5,10 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляли с помощью 100 мл дихлорметана. Смесь растворов промывали с помощью 5% раствора лимонной кислоты (2 X 100 мл), 5% раствора карбоната калия (2×100 мл) и соляным раствором (200 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат: петролейный эфир=1:4~1:2), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,7 г, ~100%, неочищенное) в виде бесцветного масла. МС (ЭР+) C18H26N2O5 требует: 350, обнаружено: 251 [M+H - 100]+.
Этап 9: Синтез транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-(метилсульфонилокси)-пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000204
К раствору транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 14,3 ммоль) и триэтиламина (4,5 г, 43,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4,9 г, 43,0 ммоль) при 0°C, а смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Раствор промывали водой (150 мл × 3) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали, с последующим концентрированием при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения (6,0 г, неочищенное) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C19H28N2O7S требует: 428, обнаружено: 329 [M+H - 100]+.
Этап 10: Синтез транс-трет-бутил-3-азидо-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000205
К раствору транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (6,0 г, 14 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли азид натрия (9,11 г, 140 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи под N2. Смесь растворов охлаждали до ~30oC, разбавляли этилацетатом (~300 мл) и промывали водой (700 мл X 3) и соляным раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали до указанного в названии соединения (3,8 г, 72%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C18H25N5O4 требует: 375, обнаружено: 276 [M+H - 100]+, 373 [M+Na]+.
Этап 11: Синтез (3R,4S)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата и (3S,4R)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000206
Смесь неочищенного транс-трет-бутил 3-азидо-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, ~32 ммоль) и трифенилфосфина (41,9 г, 160 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сразу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=4/1~1:1), чтобы обеспечить транс-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат (5,0 г, 44%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C18H27N3O4 требует: 349, обнаружено: 350 [M+H]+.
2 г полученного выше рацемического образца разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы обеспечить (3R,4S)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат (550 мг, пик 1 в хиральной ВЭЖХ) и (3S,4R)-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат (620 мг, пик 2 в хиральной ВЭЖХ).
Синтез cis - трет -бутил-4-амино-3-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000207
Этап 1: Синтез транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000208
К перемешиваемой смеси транс-трет-бутил 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,05 г, 4,86 ммоль) в 80 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (5,89 г, 5,83 ммоль), с последующим добавлением N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (1,27 г, 5,10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляли с помощью 100 мл дихлорметана. Смесь растворов промывали с помощью 5% раствора лимонной кислоты (2×100 мл), 5% раствора карбоната калия (2×100 мл) и соляным раствором (200 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат: петролейный эфир=1:4~1:2), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,7 г, ~100%, неочищенное) в виде бесцветного масла. МС (ЭР+) C18H26N2O5 требует: 350, обнаружено: 251 [M+H - 100]+.
Этап 2: Синтез транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000209
К раствору транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 14,3 ммоль) и триэтиламина (4,5 г, 43,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4,9 г, 43,0 ммоль) при 0°C, а смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Раствор промывали водой (150 мл × 3) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали, с последующим концентрированием при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения (6,0 г, неочищенное) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C19H28N2O7S требует: 428, обнаружено: 329 [M+H - 100]+.
Этап 3: Синтез cis-трет-бутил 3-азидо-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000210
К раствору транс-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (6,0 г, 14 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли азид натрия (9,11 г, 140 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи под N2. Смесь растворов охлаждали до ~30oC, разбавляли этилацетатом (~300 мл) и промывали водой (700 мл x 3) и соляным раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали до указанного в названии соединения (3,8 г, 72%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C18H25N5O4 требует: 375, обнаружено: 276 [M+H - 100]+, 373 [M+Na]+.
Этап 4: Синтез cis-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата и (3S,4R)-трет-бутил-3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000211
Смесь неочищенного cis-трет-бутил 3-азидо-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, ~32 ммоль) и трифенилфосфина (41,9 г, 160 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сразу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=4/1~1:1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (рацемат, 5,0 г, 44%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C18H27N3O4 требует: 349, обнаружено: 350 [M+H]+.
Этап 5: Синтез cis-трет-бутил 4-(бензилоксикарбониламино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)-карбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000212
Раствор cis-трет-бутил 3-амино-4-(бензилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 8,6 ммоль), 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(триметилсилил)этилкарбоната (2,5 г, 9,5 ммоль) и триэтиламина в диоксане/воде(40 мл, об./об.=1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали с помощью 1 M соляной кислоты (50 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и соляного раствора (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=4/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (3,5 г, 83%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C24H39N3O6Si требует: 493, обнаружено: 516 [M+23]+.
Этап 6: Синтез cis-трет-бутил-4-амино-3-((2-(триметилсилил)этокси)-карбониламино)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000213
Смесь cis-трет-бутил-4-(бензилоксикарбониламино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г, 3,6 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (180 мг) в изопропаноле (60 мл) перемешивали при 1 атм в атмосфере водорода (емкость с атмосферой водорода) при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан = от 1/30 до 1/10), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (800 мг, 61%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C16H33N3O4Si требует: 359, обнаружено: 360 [M+H]+.
Синтез рацемата этил-4-амино-3-( трет -бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоксилата
Figure 00000214
Этап 1: Синтез рацемата 4-йод-6-окса-бицикло[3.2.1]октан-7-она
Figure 00000215
К смеси циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (рацемат, 42,0 г, 333 ммоль), йодида калия (72,0 г, 433 ммоль) и гидрокарбоната натрия (36,4 г, 433 ммоль) в метиленхлориде (750 мл) и воде (750 мл) добавляли йод (110,0 г, 433 ммоль) при внутренней температуре 5°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как ее гасили с помощью 1 н водного тиосульфата натрия (1500 мл), получаемую смесь экстрагировали с помощью метиленхлорида (1000 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водным гидрокарбонатом натрия (1000 мл), водой (2000 мл) и соляным раствором (1000 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, отфильтровывали, затем концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали с помощью фильтрации и промывали гексаном, с последующим высушиванием, чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (80,2 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: Синтез рацемата этил-7-окса-бицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата
Figure 00000216
К суспензии рацемата 4-йод-6-окса-бицикло[3.2.1]октан-7-она (45,0 г, 180 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляли 2 н водный гидроксид натрия (110 мл, 220 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании, а получаемую смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали на бане при температуре 35°C при пониженном давлении. Воду (500 мл) добавляли к полученному маслянистому веществу, а получаемую смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали водой (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир = 1:10 ~ 1:5), чтобы получить указанное в названии соединение (15,9 г, 52%) в виде бледно-желтого масла.
Этап 3: Синтез рацемата этил-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
Figure 00000217
Смесь рацемата этил-7-окса-бицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата (24,0 г, 140 ммоль), хлорида аммония (13,6 г, 210 ммоль) и азида натрия (13,7 г, 210 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) перемешивали при 76°C в течение 13 часов. После того, как все нерастворимые вещества собирают с помощью фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, не позволяя растворителю испариться досуха. Остаток объединяли с твердым веществом, собранным с помощью предыдущей фильтрации, а полученную таким образом смесь растворяли в воде (500 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (500 мл). Экстракт промывали водой (500 мл x 5) и насыщенным соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (28 г, неочищенное) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C9H15N3O3 требует: 213, обнаружено: 214 [M+H]+, 236 [M+Na]+.
Этап 4: Синтез рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
Figure 00000218
Смесь рацемата этил-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (14,0 г, 66 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (18,5 г, 85 ммоль) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50% влажности, 2,5 г) в этилацетате (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении водорода ~1 атм. После того, как реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали, а полученное таким образом вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=4:1-3:1). Полученное таким образом соединение кристаллизовали из гексана, чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (12,0 г, 62%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C14H25NO5 требует: 287, обнаружено: 188 [M+H - 100]+.
Этап 5: Синтез рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)циклогексанкарбоксилата
Figure 00000219
К раствору рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (12,0 г, 42 ммоль) и триэтиламина (12,7 г, 126 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли метансульфонилхлорид (9,5 г, 84 ммоль) по каплям при 0oC, а смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Раствор промывали водой (100 мл x 3) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (15 г, неочищенное) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C15H27NO7S требует: 365, обнаружено: 266 [M+H - 100]+.
Этап 6: Синтез рацемата этил-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексанкарбоксилата
Figure 00000220
К раствору рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)циклогексанкарбоксилата (11,0 г, 30 ммоль) в диметилсульфоксиде (110 мл) добавляли азид натрия (20 г, 300 ммоль), а смесь перемешивали при 90°C в течение ночи под N2. Раствор охлаждали до ~30oC, растворяли в этилацетате (~500 мл), промывали водой (500 мл X 5) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=4:1~2:1), чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (4,1 г, 44%) в виде бесцветного масла. МС (ЭР+) C14H24N4O4 требует: 312, обнаружено: 213 [M+H - 100]+.
Этап 7: Синтез рацемата этил-4-амино-3-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексанкарбоксилата
Figure 00000221
Смесь рацемата этил-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоксилата (14,0 г, 66 ммоль) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50% влажности, 1,0 г) в этилацетате (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении водорода ~1 атм. После того, как реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Полученный маслянистый осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=4:1~1:1), чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (2,0 г, 59%) в виде желтого твердого вещества.
Синтез рацемата 4-амино-3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолин-2-иламино)циклогексанкарбоксамида
Figure 00000222
Этап 1: Синтез рацемата этил-3-амино-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
Figure 00000223
Суспензионная смесь рацемата этил-3-азидо-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (8,0 г, 37,5 ммоль) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50% влажности, 2,0 г) в этилацетате (250 мл) перемешивали под атмосферой водорода (~1 атм.) при комнатной температуре в течение ночи. После того, как реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали, чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (5,8 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C9H17NO3 требует: 187, обнаружено: 188 [M+H]+.
Этап 2: Синтез рацемата этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
Figure 00000224
К перемешиваемой смеси рацемата этил 3-амино-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (4,7 г, 25 ммоль) в 120 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (3,03 г, 30 ммоль), с последующим добавлением N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (6,55 г, 26,3 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляли с помощью 200 мл дихлорметана. Раствор промывали 5% раствором лимонной кислоты (2×150 мл), 5% раствором карбоната калия (2×150 мл) и соляным раствором (200 мл). Органический слой разделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир=1:4 ~ 2:5), чтобы тем самым получить указанное в названии соединение (7,0 г, 87%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C17H23NO5 требует: 321, обнаружено: 322 [M+H]+.
Этап 3: Синтез рацемата этил-4-азидо-3-(бензилоксикарбониламино)-циклогексанкарбоксилата
Figure 00000225
К раствору рацемата этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (7,0 г, 22 ммоль) и триэтиламина (6,7 г, 66 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,1 г, 44 ммоль) при 0oC, а смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали водой (200 мл x 3) и соляным раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы тем самым получить неочищенный продукт (8,0 г, неочищенное) в виде желтого масла. Смесь указанного выше остатка (8,0 г, 20 ммоль) и азида натрия (7,8 г, 120 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до ~30oC, растворяли в воде (~300 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл X 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (~200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали до получения указанного в названии соединения (3,5 г, 46% общего выхода двух этапов) в виде бесцветного масла. МС (ЭР+) C17H22N4O4 требует: 346, обнаружено: 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+.
Этап 4: Синтез рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата
Figure 00000226
Смесь рацемата этил-4-азидо-3-(бензилоксикарбониламино)циклогексанкарбоксилата (3,5 г, 10 ммоль) и трифенилфосфина (10,4 г, 40 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным раствором соли (200 мл) и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2/1 ~ дихлорметан/метанол=10:1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (2,4 г, 75%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C17H24N2O4 требует: 320, обнаружено: 321 [M+H]+.
Этап 5: Синтез рацемата этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата
Figure 00000227
Раствор рацемата этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (1,6 г, 5,0 ммоль), 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 2-(триметилсилил)этилкарбоната (1,42 г, 5,5 ммоль) и триэтиламина (760 мг, 7,5 ммоль) в диоксане/воде (25/25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали с помощью 1 M соляной кислоты (100 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и соляного раствора (100 мл). Органический слой концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=4/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (2,3 г, 99%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C23H36N2O6Si требует: 464, обнаружено: 487 [M+Na]+.
Этап 6: Синтез рацемата этил-3-амино-4-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата
Figure 00000228
Смесь рацемата этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата (1,7 г, 3,7 ммоль) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50% влажности, 300 мг) в изопропаноле (35 мл) перемешивали под 1 атм атмосферы водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь отфильтровывали сквозь слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан=от 1/30 до 1/10), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,0 г, 89%) в виде желтого масла. МС (ЭР+) C15H30N2O4Si требует: 330, обнаружено: 331 [M+H]+.
Синтез трет -бутил(4S,5S)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата и трет -бутил(4R,5R)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000229
Этап 1: Синтез 2-метилпент-4-ен-2-ола
Figure 00000230
К раствору хлорида аллилмагния в безводном ТГФ (1,7 M, 200 мл, 340 ммоль) медленно добавляли ацетон (13,2 г, 227 ммоль) при 0oC. После перемешивания в течение 15 минут при 0oC, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью дистилляции при пониженном давлении (~10-15 бар, т.к. 50oC) до получения указанного в названии соединения (15 г, 66%) в виде бесцветного масла.
Этап 2: Синтез 4-(аллилокси)-4-метилпент-1-ена
Figure 00000231
К суспензии гидрида натрия (60%, 24 г, 60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при 0°C медленно добавляли 2-метилпент-4-ен-2-ол (20,0 г, 200 ммоль). Спустя 1 час при 0°C, при 0~5°C медленно добавляли аллилбромид (48,0 г 400 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 часа. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения (44 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3: Синтез 2,2-диметил-3,6-дигидро-2H-пирана
Figure 00000232
Катализатор Граббса II поколения(1,20 г, 1,43 ммоль) добавляли к раствору 4-(аллилокси)-4-метилпент-1-ена (10,0 г, 71,4 ммоль) в дихлорметане (300 мл), а реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После того, растворитель выпаривали, остаток дистиллировали при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения (4,0 г, 50%) в виде бесцветного масла.
Этап 4: Синтез 4,4-диметил-3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гептана
Figure 00000233
К раствору 2,2-диметил-3,6-дигидро-2H-пирана (4,0 г, 36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (18,4 г, 107 ммоль), а смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью дихлорметана и промывали насыщенным водным сульфитом натрия и соляным раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении до получения указанного в названии соединения (5,0 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5: Синтез (4R,5R)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (6a) и (4S,5S)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (6b)
Figure 00000234
Смесь 4,4-диметил-3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гептана (7,0 г, 54 ммоль) и (R)-1-фенилэтанамина (9,9 г, 82 ммоль) в изопропаноле (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюат:петролейный эфир:дихлорметан, содержащий 1% аммония-метанола (7 M), 10:1 к дихлорметану, содержащему 1% аммония/метанола (7 M), чтобы обеспечить (4R,5R)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ол (6a) (более полярную фракцию, 1,5 г) и (4S,5S)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ол (6b) (менее полярную фракцию, 1,7 г) в виде желтого масла. Примечание: абсолютная конфигурация продуктов обозначали в случайном порядке. МС (ЭР+) C15H23NO2 требует: 249, обнаружено: 250 [M+H]+. Подвижная фаза для ТСХ: этилацетат/ дихлорметан=2/1.
Этап 6: Синтез (4R,5R)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-ола
Figure 00000235
Смесь (4R,5R)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (600 мг, 2,40 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (100 мг) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре при гидрогенизации в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита, а фильтрат концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (550 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 7: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-гидрокси-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000236
К раствору (4R,5R)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (550 мг, 2,40 ммоль) и триэтиламина (484 мг, 4,80 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) добавляли 2-(триметилсилил)этил 2,5-диоксопирролидин-1-карбоксилат (750 мг, 2,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали, а остаток очищали на колонке с силикагелем с помощью петролейного эфира /этилацетата=от 4/1 до 1/1, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (360 мг, 52% на 2 этапах) в виде серого твердого вещества.
Этап 8: Синтез (4R,5R)-2,2-диметил-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната
Figure 00000237
К раствору 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-гидрокси-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (360 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (378 мг, 3,75 ммоль) в дихлорметане (5 мл) по каплям добавляли мезилхлорид (213 мг, 1,87 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч., а затем разбавляли с помощью дихлорметана (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (550 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 9: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-азидо-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000238
К раствору (4R,5R)-2,2-диметил-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната (550 мг, 1,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли азид натрия (812 мг, 12,5 ммоль) и ацетат натрия (1,05 мг, 12,5 ммоль) при комнатной температуре. Получаемую смесь перемешивали при 95°C в течение 2 дней. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл× 8) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (510 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 10: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-амино-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000239
Смесь 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-азидо-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (510 мг, 1,25 ммоль), 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50 мг) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре под 1 атм атмосферы водорода (емкость с атмосферой водорода) в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита. Фильтрат концентрировали для получения указанного в названии соединения (450 мг, неочищенное) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 11: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-(4-трет-бутоксикарбониламино)-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000240
К раствору 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-амино-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (450 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (379 мг, 3,75 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (410 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого раствор концентрировали и очищали остаток с помощью хроматографии на силикагеле с применением петролейного эфира/этилацетата=4/1 в качестве элюента, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (160 мг, 33% на 4 этапах) в виде желтого твердого вещества.
Этап 12: Синтез трет-бутил(4S,5S)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000241
К раствору соединения 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-(4-трет-бутоксикарбониламино)-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (160 мг, 0,41 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 M, 1,23 мл, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После этого раствор концентрировали и очищали остаток с помощью хроматографии на силикагеле этилацетатом в качестве элюента, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (110 мг, неочищенное) в виде желтого масла.
Figure 00000242
Этап 1: Синтез (4S,5S)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-ола
Figure 00000243
Суспензионную смесь (4S,5S)-2,2-диметил-5-((R)-1-фенилэтиламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (1,0 г, 4,0 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (200 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под 1атм атмосферы водорода (емкость с атмосферой водорода) в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали фильтрат для получения указанного в названии соединения (1,1 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-гидрокси-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000244
К раствору (4S,5S)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-ола (1,1 г, 4,0 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,0 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из диоксана (5 мл) и воды (5 мл), при комнатной температуре добавляли 2-(триметилсилил)этил 2,5-диоксопирролидин-1-карбоксилат (1,2 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой разделяли и концентрировали. Получаемый остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением петролейного эфира/этилацетата=от 4/1 до 1/1 в качестве элюента, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,0 г, 86% на 2 этапах) в виде желтого масла.
Этап 3: Синтез (4S,5S)-2,2-диметил-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната
Figure 00000245
К раствору 2-(триметилсилил)этил(3S,4S)-4-гидрокси-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (1,0 г, 3,5 ммоль) и триэтиламина (1,4 мл, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляли мезилхлорид (600 мг, 5,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем разбавляли с помощью дихлорметана (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,6 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-азидо-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000246
К раствору (4S,5S)-2,2-диметил-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбониламино)-тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната (1,6 г, 3,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли азид натрия (2,3 г, 35 ммоль) и ацетат натрия (2,8 г, 35 ммоль) при комнатной температуре. Получаемую смесь перемешивали при 95°C в течение 2 дней. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл× 8) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,3 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-амино-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000247
Смесь 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-азидо-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (1,3 г, 3,5 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (200 мг) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре под 1 атм атмосферы водорода (емкость с атмосферой водорода) в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита. Фильтрат концентрировали для получения указанного в названии соединения (1,2 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 6: Синтез 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-(4-трет-бутоксикарбониламино)-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата
Figure 00000248
К раствору 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-4-амино-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (1,2 г, 3,5 ммоль) и триэтиламина (1,4 мл, 10,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г, 5,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого смесь сразу концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением петролейный эфир/этилацетат=4/1 в качестве элюента, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (440 мг, 32% на 4 этапах) в виде серого твердого вещества.
Этап 7: Синтез трет-бутил(4R,5R)-5-амино-2,2-диметил-тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000249
К раствору 2-(триметилсилил)этил(3R,4R)-(4-трет-бутоксикарбониламино)-6,6-диметил-тетрагидро-2H-пиран-3-илкарбамата (440 мг, 1,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 M, 3,4 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После этого раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением этилацетата в качестве элюата, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (80 мг, 29%) в виде желтого масла.
Синтез трет -бутил(2S,4S,5S)-5-амино-2-метилтетрагидро-2 H -пиран-4-илкарбамата
Figure 00000250
Этап 1: Синтез (S)-4-(аллилокси)пент-1-ена
Figure 00000251
К суспензии гидрида натрия (21 г, 34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) по каплям добавляли (S)-пент-4-ен-2-ол (10 г, 116 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. После этого, к смеси по каплям добавляли аллилбромид (14,0 г, 116,2 ммоль) при 0oC. Получаемую смесь перемешивали при 0°C в течение еще 3 ч., а смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (500 мл). Водный слой экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (200 мл x 3), а объединенные органические слои промывали водой (100 мл x 3) и соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить (S)-4-(аллилокси)пент-1-ен (~20 мл раствора трет-бутилметилового эфира), который применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2: Синтез (S)-2-метил-3,6-дигидро-2H-пирана
Figure 00000252
Смесь (S)-4-(аллилокси)пент-1-ена (~20 мл раствор, 116 ммоль), катализатора Граббса 2го поколения (1,8 г) в дихлорметане (500 мл) перемешивали при 40°C в течение ночи. После этого раствор охлаждали до комнатной температуры, а указанное в названии соединение (~3,5 г, 31% на 2 этапах) получали с помощью вакуумной перегонки.
Этап 3: Синтез (4S)-4-метил-3,7-диоксабицикло[4.1.0]гептана
Figure 00000253
К раствору (S)-2-метил-3,6-дигидро-2H-пирана (~1 г, 10 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1,8 г, 20 ммоль) при 0oC. Получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия (15 мл), карбоната натрия (15 мл) и соляным раствором (15 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в названии соединения (~3 мл раствора дихлорметана), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4: Синтез (3R,4S,6S)-6-метил-4-((S)-1-фенилэтиламино)тетрагидро-2H-пиран-3-ола
Figure 00000254
Смесь (4S)-4-метил-3,7-диоксабицикло[4.1.0]гептана (~3 мл раствора дихлорметана, 10 ммоль) и (R)-1-фенилэтанамина (2,4 г, 20 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 недели. После этого раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью преп-ВЭЖХ для получения указанного в названии соединения (более полярного, 120 мг, 10% на 2 этапах) в виде желтого твердого вещества и побочного продукта (менее полярного, 400 мг, 32% на 2 этапах) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C14H21NO2 требует: 235, обнаружено: 236 [M+H]+.
Этап 5: Синтез (3R,4S,6S)-4-амино-6-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ола
Figure 00000255
Смесь (3S,4R)-трет-бутил-трет-бутил(2S,4S,5R)-5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата (200 мг, 0,85 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50 мг) в изопропаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре при гидрогенизации в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали для получения указанного в названии соединения (150 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 6: Синтез трет-бутил(2S,4S,5R)-5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000256
К раствору (3R,4S,6S)-4-амино-6-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ола (150 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламина (333 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°C по каплям добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (475 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого раствор концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью метанола/дихлорметан=от 1/30 до 1/15 в качестве элюата, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (130 мг, 51% на 2 этапах) в виде желтого масла.
Этап 7: Синтез трет-бутил(2S,4S,5S)-5-азидо-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000257
К раствору трет-бутил(2S,4S,5R)-5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата 7 (130 мг, 0,6 ммоль) и триэтиламина (202 мг, 2,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляли мезилхлорид (194 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем разбавляли с помощью дихлорметана (100 мл). Органические слои промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (190 мг, неочищенное) в виде желтого масла (4,0 г, 98%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 8: Синтез трет-бутил(2S,4S,5S)-5-азидо-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000258
К раствору трет-бутил(2S,4S,5S)-5-азидо-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата (190 мг, 0,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли азид натрия (375 мг, 5,6 ммоль) и ацетат натрия (459 мг, 5,6 ммоль) при комнатной температуре. Получаемую смесь перемешивали при 95°C в течение 2 дней. После этого смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (180 мг, неочищенное) в виде желтого масла (4,0 г, 98%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 9: Синтез трет-бутил(2S,4S,5S)-5-амино-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата
Figure 00000259
Смесь трет-бутил(2S,4S,5S)-5-азидо-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата (1,8 г, 3,6 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (50 мг) в изопропаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре при гидрогенизации в течение ночи. После этого смесь отфильтровывали сквозь слой целита. Концентрировали для получения указанного в названии соединения (150 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Синтез 2,8-дихлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000260
Этап 1: Синтез 2-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислоты
Figure 00000261
К раствору 2-амино-3-фторбензойной кислоты (10,0 г, 58,5 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли N-бромсукцинимид (10,4 г, 58,5 ммоль), а смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью дихлорметана (100 мл × 3) до получения указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества (13,0 г, 89%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C7H5BrClNO2 требует: 249, 251, обнаружено: 250, 252 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (2-амино-5-бром-3-хлорфенил)метанола
Figure 00000262
К раствору 2-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислоты (13,0 г, 52,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли борогидрид в ТГФ (300 мл, 1N) на водяной бане/бане со льдом, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили метанолом (100 мл) и концентрировали до объема 50 мл. Остаток разбавляли водным бикарбонатом натрия (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (10,0 г, 82%). МС (ЭР+) C7H7BrClNO требует: 234, 236, обнаружено: 236, 238 [M+H]+.
Этап 3: Синтез 2-амино-5-бром-3-хлорбензальдегида
Figure 00000263
Смесь (2-амино-5-бром-3-хлорфенил)метанола (10,0 г, 42,5 ммоль) и оксида марганца (21,9 г, 255 ммоль) в дихлорметане (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, а фильтрат концентрировали до получения указанного в названии соединения в виде светло-желтого твердого вещества (9,0 г, 91%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4: Синтез 6-бром-8-хлорхиназолин-2-ола
Figure 00000264
Смесь 2-амино-5-бром-3-хлорбензальдегида (9,0 г, 38,6 ммоль) и мочевины (34,7 г, 579 ммоль) нагревали до 180°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а получаемый осадок разбавляли с помощью воды (1 л) и перемешивали в течение 2 часов. Получаемый осадок отфильтровывали, а влагу в ловушке полностью удаляли с помощью трехкратного совместного выпаривания с толуолом. Указанное в названии соединение (9,0 г, 90%) получали в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H4BrClN2O требует: 257, 259, обнаружено: 258, 260 [M+H]+.
Этап 5: Синтез 6-бром-2,8-дихлорхиназолина
Figure 00000265
Раствор 6-бром-8-хлорхиназолин-2-ола (9,0 г, 35 ммоль) в оксихлориде фосфора (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Большую часть оксихлорида фосфора удаляли при пониженном давлении, а остаток добавляли в перемешиваемую ледяную воду (500 мл). Получаемый осадок собирали посредством фильтрования, а затем кипятили с обратным холодильником в ТГФ. Твердое вещество фильтровали, а фильтрат концентрировали до получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (7,0 г, 78%). МС (ЭР+) C8H4BrClN2 требует: 275, 277, обнаружено: 276, 278 [M+H]+.
Этап 6: Синтез 2,8-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000266
Смесь 6-бром-2,8-дихлорхиназолина (4,0 г, 14,5 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (4,23 г, 16,0 ммоль), карбоната цезия (9,42 г, 29,0 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (220 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (10 мл) дегазировали азотом трижды и перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, сразу концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: дихлорметан=2:1~1:1) для получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 41%). МС (ЭР+) C16H12Cl2N2O2 требует: 334, 336, обнаружено: 335, 337 [M+H]+.
Этап 7: Синтез 2,8-дихлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000267
К раствору 2,8-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)хиназолина (2,0 г, 6,0 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) по каплям добавляли сульфурилхлорид (1,59 г, 1,75 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 30 минут при 0°C. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и собирали осадок посредством фильтрования до получения указанного в названии соединения (1,3 г, 54%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H10Cl4N2O2 требует: 402, 404, обнаружено: 403, 405 [M+H]+; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн. 9,36 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,01 (с, 6H).
Синтез 2,7-дихлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000268
Этап 1: Синтез 2-амино-5-бром-4-хлорбензойной кислоты
Figure 00000269
К раствору 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (10,0 г, 58,5 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли бром (15,7 мл) при -78°C и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и водн. тиосульфатом натрия и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (9 г, 62%).
Этап 2: Синтез (2-амино-5-бром-4-хлорфенил)метанола
Figure 00000270
К раствору 2-амино-5-бром-4-хлорбензойной кислоты (9,0 г, 36,0 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли борогидрид в ТГФ (144 мл, 1 M) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (50 мл) и концентрировали до объема 50 мл. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (неочищенное, 6 г, 71%).
Этап 3: Синтез 2-амино-5-бром-4-хлорбензальдегида
Figure 00000271
Смесь (2-амино-5-бром-4-хлорфенил)метанола (6 г, 25,5 ммоль) и оксида марганца(IV) (15,5 г, 0,178 моль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и концентрировали фильтрат до получения указанного в названии соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 81%). МС (ЭР+) C7H5BrClNO требует: 233, 235, обнаружено: 234, 236 [M+H]+.
Этап 4: Синтез 6-бром-7-хлорхиназолин-2-ола
Figure 00000272
Смесь 2-амино-5-бром-4-хлорбензальдегида (5 г, 21,46 ммоль) и мочевины (18 г, 300,0 ммоль) перемешивали при 180°C в течение 5 часов. С помощью ЖХ-МС контролировали завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой (100 мл × 3) и отфильтровывали. Фильтрпрессную лепешку, полученную во время фильтрования, высушивали для получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (6 г (неочищенное, 100%). МС (ЭР+) C8H4BrClN2O требует: 258, 260, обнаружено: 259, 261 [M+H]+.
Этап 5: Синтез 6-бром-2,7-дихлорхиназолина
Figure 00000273
Раствор 6-бром-7-хлорхиназолин-2-ола (6,0 г, 23 ммоль) в оксихлориде фосфора (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли большую часть оксихлорида фосфора при пониженном давлении. Остаток по каплям добавляли в ледяную воду (500 мл), а получаемый осадок собирали с помощью фильтрования до получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (3 г, 48%).
Этап 6: Синтез 2,7-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000274
Смесь 6-бром-2,7-дихлорхиназолина (3 г, 10,8 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (2,2 г, 11,9 ммоль), карбоната цезия (1,06 г, 32,4 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (702 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (10 мл) дегазировали азотом трижды и перемешивали реакционную смесь при 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1~4:1) до получения указанного в названии соединения (2,0 г, выход:55%) в виде желтоватого твердого вещества. МС (ЭР+) требует: 334, 336, C16H12Cl2N2O2, обнаружено: 335, 337 [M+H]+.
Этап 7: Синтез 2,7-дихлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)хиназолина
Figure 00000275
К раствору 2,7-дихлор-6-(3,5-диметоксифенил)хиназолина (2,0 г, 6,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли сульфурилхлорид (1,77 г, 13,2 ммоль) при -10°C и перемешивали смесь при -10°C в течение 1 часа. Раствор гасили водой (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1~4:1) до указанного в названии соединения (1,2 г, 50%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H10Cl4N2O2 требует: 402, 404, обнаружено: 403, 405 [M+H]+.
Этап 8: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидина
Figure 00000276
Этап 9: Синтез 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-2-ола
Figure 00000277
Смесь 2-амино-5-бромникотинальдегида (2,0 г, 10,0 ммоль) и мочевины (9,0 г, 150,0 ммоль) нагревали при 180°C и энергично перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а получаемый осадок собирали, промывали водой (3×100 мл) и выпаривали совместно с толуолом трижды, чтобы полностью удалить влагу из ловушки. Указанное в названии соединение (2,1 г, 93%) получали в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H5BrN2O требует: 225, 227, обнаружено: 226, 228 [M+H]+.
Этап 10: Синтез 6-бром-2-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина
Figure 00000278
К перемешиваемой смеси 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-2-ола (1,1 г, 4,9 ммоль) в 30 мл трихлорида фосфорила добавляли диизопропилэтиламин (1,6 г, 12,2 ммоль) при комнатной температуре, а реакционную смесь затем перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Большую часть трихлорида фосфорила удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью этилацетата (200 мл) и добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (300 мл) при 0oC. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (800 мг, 67%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C7H3BrClN3 требует: 243, 245, обнаружено: 244, 246 [M+H]+.
Этап 11: Синтез 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидина:
Figure 00000279
Смесь 6-бром-2-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина (800 мг, 3,3 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (655 мг, 3,6 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (83 мг, 0,16 ммоль) и карбоната цезия (1,06 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (6 мл) дегазировали азотом трижды, а затем нагревали при 85°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат=3/1) для получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (460 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C15H12ClN3O2 требует: 301, 302, обнаружено: 302, 304 [M+H]+.
Этап 12: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидина
Figure 00000280
К раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидина (300 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) по каплям добавляли сульфурилхлорид (337 мг, 2,5 ммоль) при 0oC, а смесь перемешивали в течение 20 минут при 0oC. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат=5/1) для получения указанного в названии соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (240 мг, 65%). МС (ЭР+) C15H10Cl3N3O2 требует: 369, обнаружено: 370, 372 [M+H]+.
Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолина
Figure 00000281
Этап 1: Синтез 5-бром-4-фтор-2-нитробензальдегида
Figure 00000282
К перемешиваемому раствору концентрированной азотной кислоты (6,8 мл, 101,0 ммоль) в концентрированной серной кислоте (60 мл) медленно добавляли 3-бром-4-фторбензальдегид (10 г, 49,5 ммоль) при 0°C. После того, как завершали добавление, ледяную баню удаляли, а реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой концентрировали до получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (неочищенное, 12 г, 100%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2: Синтез 6-фтор-3',5'-диметокси-4-нитробифенил-3-карбальдегида
Figure 00000283
Смесь 5-бром-4-фтор-2-нитробензальдегида (10,0 г, 40,0 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (7,3 г, 40,0 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфино)палладия(II) (1,4 г, 2,0 ммоль) и карбоната цезия (32,6 г, 100,0 ммоль) в диоксане/воде (550 мл, об./об.=10/1) дегазировали азотом трижды и нагревали при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли этилацетатом (1000 мл) и промывали водой (500 мл) и соляным раствором (500 мл). Органический слой высушивали, концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 8/1 до 5/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (9 г, 61%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C15H12FNO5 требует: 305, обнаружено: 306 [M+H]+.
Этап 3: Синтез 2-(6-фтор-3',5'-диметокси-4-нитробифенил-3-ил)-1,3-диоксолан
Figure 00000284
Смесь 6-фтор-3',5'-диметокси-4-нитробифенил-3-карбальдегида (1,7 г, 5,6 ммоль) и 4-толуолсульфоновой кислоты (95,8 мг, 0,6 ммоль) в 1,2-этандиоле (4,3 мл) и толуоле (60 мл) нагревали при 130°C в течение 3 часов. После этого, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл * 3) и соляным раствором (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 8/1 до 5/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,8 г, 89%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C17H16FNO6 требует: 349, обнаружено: 350 [M+H]+.
Этап 4: Синтез 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фтор-3',5'-диметоксибифенил-4-амина
Figure 00000285
Смесь 2-(6-фтор-3',5'-диметокси-4-нитробифенил-3-ил)-1,3-диоксолана (1,8 г, 5,2 ммоль), борогидрида натрия (587,9 мг, 15,5 ммоль) и 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (0,2 г) в этаноле/воде (33 мл, об./об.=10/1) нагревали при 90°C в течение 1 часа. После этого смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали над натрием, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 5/1 до 4/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,4 г, 88%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C17H18FNO4 требует: 319, обнаружено: 320 [M+H]+.
Этап 5: Синтез 6-(3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолин-2-ола
Figure 00000286
К раствору 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фтор-3',5'-диметоксибифенил-4-амина (1,9 г, 6,0 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 21,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли трифосген (0,6 г, 2,0 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. После этого, добавляли аммоний в метаноле (3 мл, 21 ммоль, 7 моль/л). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и быстро нагревали до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут при комнатной температуре, реакционную смесь подкисляли с помощью 4 моль/л HCl в диоксане (8,2 мл) до pH 2, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем получаемый раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол=от 50/1 до 10/1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (2,0 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H13FN2O3 требует: 300, обнаружено: 301 [M+H]+.
Этап 6: Синтез 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолина
Figure 00000287
Раствор 6-(3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолин-2-ола (2,0 г, 6,7 ммоль) в POCl3 (30 мл) нагревали при 135°C в течение 2 часов. После этого, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (800 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл * 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (1,1 г, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H12ClFN2O2 требует: 318, обнаружено: 319 [M+H]+.
Этап 7: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолина
Figure 00000288
К раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-7-фторхиназолина (1,2 г, 3,8 ммоль) в ацетонитриле/тетрагидрофуране (200 мл, об./об.=1/1) добавляли сульфурилхлорид (1,7 мл, 18,9ммоль) при 0oC. Получаемый раствор перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. После этого раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и соляным раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (946 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H10Cl3FN2O2 требует: 386, обнаружено: 387 [M+H]+.
Этап 8: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-фторхиназолина
Figure 00000289
Этап 9: Синтез 2-амино-5-бром-3-фторбензойной кислоты
Figure 00000290
Раствор 2-амино-3-фторбензойной кислоты (10,85 г, 70 ммоль) в дихлорметане (175 мл) добавляли N-бромсукцинимид (12,46 г, 70 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и промывали с помощью дихлорметана (100 мл*3) до получения указанного в названии соединения (12,7 г, 78%) в виде серого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C7H5BrFNO2 требует: 233, 235, обнаружено: 232, 234 [M+H]+.
Этап 10: Синтез (2-амино-5-бром-3-фторфенил)метанола
Figure 00000291
К раствору 2-амино-5-бром-3-фторбензойной кислоты (14,5 г, 62,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°C добавляли борогидрид в ТГФ (1 M, 310 мл), а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (150 мл), концентрировали в вакууме, разбавляли водным бикарбонатом натрия (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл*3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (13,0 г, неочищенное), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C7H7BrFNO требует: 219, 221, обнаружено: 220, 222 [M+H]+.
Этап 11: Синтез 2-амино-5-бром-3-фторбензальдегида
Figure 00000292
Смесь (2-амино-5-бром-3-фторфенил)метанола (13 г, 59,4 ммоль) и оксида марганца (31 г, 356,4 ммоль) в дихлорметане (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, а фильтрат концентрировали до получения указанного в названии соединения (11 г, 85%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 12: Синтез 6-бром-8-фторхиназолин-2-ола
Figure 00000293
Перемешиваемую смесь 2-амино-5-бром-3-фторбензальдегида (2,17 г, 10 ммоль) и мочевины (9 г, 150 ммоль) нагревали при 180°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а получаемый осадок отфильтровывали и промывали водой (500 мл *3). Влагу в ловушке полностью удаляли с помощью трехкратного совместного выпаривания с толуолом. Указанное в названии соединение (2 г, 83%) получали в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H4BrFN2O требует: 242, 244, обнаружено: 243, 245 [M+H]+.
Этап 13: Синтез 6-бром-2-хлорхиназолина
Figure 00000294
Раствор 6-бромхиназолин-2-ола (9,72 г, 40 ммоль) в оксихлориде фосфора (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли большую часть оксихлорида фосфора при пониженном давлении. Остаток по каплям добавляли в ледяную воду (500 мл), а получаемый осадок собирали с помощью фильтрования до получения указанного в названии соединения (9 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H3BrClFN2 требует: 260, 262, обнаружено: 261, 263 [M+H]+.
Этап 14: Синтез 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-8-фторхиназолина
Figure 00000295
Смесь 6-бром-2-хлор-8-фторхиназолина (4,0 г, 15,4 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (4,47 г, 16,9 ммоль), карбоната цезия (10,0 г, 30,8 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (236 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (10 мл) дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:дихлорметан=от 2:1 до 1:1), чтобы обеспечить указанное в названии соединение (2,5 г, 51%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H12ClFN2O2 требует: 318/320, обнаружено: 319/321 [M+H]+.
Этап 15: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-фторхиназолина
Figure 00000296
К раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-8-фторхиназолина (1,5 г, 4,7 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) по каплям добавляли сульфурилхлорид (1,59 г, 1,75 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и удаляли растворители при пониженном давлении. Остаток промывали ацетонитрилом и высушивали до получения указанного в названии соединения (700 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. (МС (ЭР+) C16H10Cl3FN2O2 требует: 386, 388, обнаружено: 387, 389 [M+H]+.
Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-5-фторхиназолина
Figure 00000297
Этап 1: Синтез 6-амино-3-бром-2-фторбензойной кислоты
Figure 00000298
К раствору 2-амино-6-фторбензойной кислоты (12,0 г, 77,35 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли бром (15,7 мл) при -780C, и перемешивали смесь 2 часа при -78 oC. Реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и водным раствором сульфотиоата натрия и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанный в названии неочищенный продукт (9,0 г, 50%). МС (ЭР+) C7H5BrFNO2 требует: 232, обнаружено: 233, 235 [M+H]+.
Этап 2: Синтез (6-амино-3-бром-2-фторфенил)метанола
Figure 00000299
К раствору 6-амино-3-бром-2-фторбензойной кислоты (9,0 г, 38,46 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли BH3-ТГФ (1 M, 193 мл) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно гасили метанолом (50 мл) и удаляли растворители при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 200 мл этилацетата, промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение (8,3 г, 98%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C7H7BrFNO требует: 219, обнаружено: 220, 222 [M+H]+.
Этап 3: Синтез 6-амино-3-бром-2-фторбензальдегида
Figure 00000300
Суспензионную смесь (6-амино-3-бром-2-фторфенил)метанола (8,3 г, 37,72 ммоль) и оксида марганца(IV) (19,68 г, 226,32 ммоль) в дихлорметане (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, а фильтрат концентрировали до получения указанное в названии соединение в виде светло-желтого твердого вещества (6,0 г, 73%), которое применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) C7H5BrFNO требует: 217, обнаружено: 218, 220 [M+H]+.
Этап 4: Синтез 6-бром-5-фторхиназолин-2-ола
Figure 00000301
Смесь 6-амино-3-бром-2-фторбензальдегида (3,0 г, 13,76 ммоль) и мочевины (12,40 г, 206,40 ммоль) нагревали до 180°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Получаемый осадок собирали, промывали водой (3×100 мл) и выпаривали совместно с толуолом трижды, чтобы полностью удалить влагу в ловушке. Указанное в названии соединение (3,3 г, 99%) получали в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H4BrFN2O требует: 242, обнаружено: 243, 245 [M+H]+.
Этап 5: Синтез 6-бром-2-хлор-5-фторхиназолина
Figure 00000302
Раствор 6-бром-5-фторхиназолин-2-ола (3,0 г, 12,34 ммоль) в трихлориде фосфорила (10 мл) кипятили с обратным холодильником при 135°C в течение 5 часов. Большую часть трихлорида фосфорила удаляли при пониженном давлении, а остаток по каплям добавляли в ледяную воду (200 мл). Получаемый осадок собирали посредством фильтрования в виде желтого твердого вещества (3,1 г, 96%). МС (ЭР+) C8H3BrClFN2 требует: 260, обнаружено: 261, 263 [M+H]+.
Этап 6: Синтез 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-5-фторхиназолина
Figure 00000303
Смесь 6-бром-2-хлор-5-фторхиназолина (1,5 г, 5,74 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (1,15 г, 6,31 ммоль), карбоната церия (1,87 г, 5,74 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (148 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (3 мл) дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=8:1) для получения указанного в названии продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, 70%). МС (ЭР+) C16H12ClFN2O2 требует: 318, обнаружено: 319, 321 [M+H]+.
Этап 7: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-5-фторхиназолина
Figure 00000304
К раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-5-фторхиназолина (1,25 г, 3,92 ммоль) в сухом ацетонитриле/ТГФ (20 мл/10 мл) по каплям добавляли сульфурилхлорид (1,32 г, 9,80 ммоль) при -20°C и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и удаляли растворители при пониженном давлении. Осадок промывали ацетонитрилом и высушивали до получения указанного в названии соединения (886,5 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C16H10Cl3FN2O2 требует: 386, обнаружено: 387, 389 [M+H]+.
Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-метоксихиназолина
Figure 00000305
Этап 1: Синтез (2-амино-4-метоксифенил)метанола
Figure 00000306
К раствору 2-амино-4-метоксибензойной кислоты (15,0 г, 89,8 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли борогидрид в ТГФ (450 мл, 450 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл ×3). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали, чтобы обеспечить указанное в названии соединение. МС (ЭР+) C8H11NO2 требует: 153, обнаружено: 154 [M+H]+.
Этап 2: Синтез 2-амино-4-метоксибензальдегида
Figure 00000307
Смесь (2-амино-4-метоксифенил)метанола (20 г, 131,0 ммоль) и оксида марганца (68 г, 786,0 ммоль) в дихлорметане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=6:1) до получения указанного в названии соединения (7 г, 35%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H9NO2 требует: 151, обнаружено: 152 [M+H]+.
Этап 3: Синтез 2-амино-5-бром-4-метоксибензальдегида
Figure 00000308
К перемешиваемому раствору 2-амино-4-метоксибензальдегида (6 г, 39,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (7 г, 39,7 ммоль). Реакционную смесь разбавляли с помощью дихлорметана и воды. Отделенный органический слой высушивали с помощью сульфата натрия, отфильтровывали и концентрировали до получения указанного в названии соединения (5 г, 56%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H8BrNO2 требует: 229, 231, обнаружено: 230, 232 [M+H]+.
Этап 4: Синтез 6-бром-7-метоксихиназолин-2-ола
Figure 00000309
Смесь 2-амино-5-бром-4-метоксибензальдегида (3 г, 13,1 ммоль) и мочевины (12 г, 196,5 ммоль) перемешивали при 180°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали водой (3×100 мл). Осадок собирали и высушивали до получения указанного в названии соединения (3 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭР+) C8H7BrN2O2 требует: 254, 256, обнаружено: 255, 257 [M+H]+.
Этап 5: Синтез 6-бром-2-хлор-7-метоксихиназолина
Figure 00000310
Раствор 6-бром-7-метоксихиназолин-2-ола (3,0 г, 11,8 ммоль) в трихлориде фосфорила (30 мл) кипятили с обратным холодильником при 130°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали большую часть трихлорида фосфорила. Остаток по каплям добавляли в ледяную воду (100 мл), а получаемый осадок собирали посредством фильтрования до получения указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (2,4 г, 75%). МС (ЭР+) C9H6BrClN2O требует: 272, 274, обнаружено: 273, 275 [M+H]+.
Этап 6: Синтез 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-7-метоксихиназолина
Figure 00000311
Смесь 6-бром-2-хлор-7-метоксихиназолина (2,4 г, 8,82 ммоль), 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (1,6 г, 8,82 ммоль), карбоната церия (8,6 г, 26,46 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (1,4 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (10 мл), диоксане (10 мл) и воде (2 мл) дегазировали азотом трижды и перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью дихлорметана (3×50 мл). Органические слои разделяли, объединяли, промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат=1:4) до получения указанного в названии соединения (1,1 г, 38%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) C17H15ClN2O3 требует: 330, 332, обнаружено: 331, 333 [M+H]+.
Этап 7: Синтез 2-хлор-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-метоксихиназолина
Figure 00000312
К раствору 2-хлор-6-(3,5-диметоксифенил)-7-метоксихиназолина (200 мг, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли сульфурилхлорид (205 мг, 1,52 ммоль) и перемешивали смесь при -20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали ацетонитрилом и высушивали до получения указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества (120 мг, 50%). МС (ЭР+) C17H13Cl3N2O3 требует: 398, обнаружено: 399, 401 [M+H]+.
Данные ЯМР и ЖХ-МС для некоторых соединений приведены в таблице ниже. Приведен также протокол синтеза, применяемый для получения соединений.
Номер Соединения Протокол Синтеза ЯМР 1H ЖХ-МС (M+1)
1 1 358
2 1 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96-7,84 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62-7,45 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 1,97 (дд, J=17,7, 9,8 Гц, 3H), 1,81-1,62 (м, 3H), 1,56 (с, 1H). 423
3 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96-7,84 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62-7,45 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 1,97 (дд, J=17,7, 9,8 Гц, 3H), 1,81-1,62 (м, 3H), 1,56 (с, 1H). 434
4 1 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,51 (с, 1H). 439
5 1 439
6 1 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,64-7,43 (м, 2H), 7,26 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,3, 5,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,11 (к, J=7,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,50 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H). 453
7 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,44 (дд, J=20,1, 6,1 Гц, 2H), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78-7,71 (м, 3H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 2,85 (тк, J=7,9, 4,1 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,84-1,62 (м, 3H), 1,55 (м, 1H), 0,67 (м, 2H), 0,56 (м, 2H). 454
8 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,78 (п, J=6,8 Гц, 1H), 4,65 (дт, J=12,8, 6,1 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=8,6, 6,9 Гц, 1H), 4,04-3,98 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,68 (ддд, J=14,0, 8,8, 5,7 Гц, 2H). 455
9 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,42 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78-7,69 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,20 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,1, 2,3 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,50-4,43 (м, 1H), 4,38 (к, J=6,6 Гц, 1H), 2,85 (тд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,06-1,97 (м, 1H), 1,93 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 1H), 1,76 (д, J=5,9 Гц, 1H), 1,75-1,55 (м, 3H), 0,73-0,63 (м, 2H), 0,60-0,51 (м, 2H). 456
10 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,54 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,89 (дк, J=15,6, 7,7, 6,3 Гц, 2H), 1,77-1,57 (м, 3H), 1,50 (дд, J=9,4, 5,1 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). 458
11 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,61 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=13,2, 2,1 Гц, 2H), 7,83 (ддд, J=21,0, 8,5, 2,2 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,51-4,39 (м, 1H), 4,33 (с, 1H), 2,95 (с, 2H), 2,05-1,82 (м, 1H), 1,82-1,63 (м, 3H), 1,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 1,29-1,20 (м, 3H), 0,91-0,77 (м, 1H). 462
12 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,81 (тд, J=8,8, 2,1 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,39 (д, J=46,7 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,03-1,85 (м, 1H), 1,83-1,64 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 1H), 1,41 (ддд, J=17,0, 11,1, 6,3 Гц, 1H), 0,88-0,78 (м, 1H). 464
13 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,53 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,49-4,40 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,87 (дд, J=7,4, 3,8 Гц, 1H), 1,93 (м, 2H), 1,81-1,60 (м, 3H), 1,55 (м, 1H), 0,71 (дт, J=6,8, 3,3 Гц, 2H), 0,59 (п, J=4,5 Гц, 2H). 470
14 3 471
15 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,54-7,44 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,28-6,12 (м, 1H), 6,04 (дд, J=17,1, 2,3 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,66-4,51 (м, 1H), 4,51-4,32 (м, 1H), 3,97 (с, 6H), 2,22-1,93 (м, 2H), 1,77-1,47 (м, 2H). 473
16 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 2H), 7,83 (ддд, J=20,7, 8,5, 2,2 Гц, 2H), 7,69 (д, J =
8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,61 (дд, J=18,4, 11,5 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=7,3, 4,4 Гц, 2H), 2,86 (тд, J=7,3, 3,7 Гц, 2H), 1,95 (д, J=8,2 Гц, 3H), 1,87-1,61 (м, 3H), 1,56 (с, 1H).		 474
17 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 2H), 7,83 (ддд, J=19,8, 8,6, 2,2 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=21,6, 8,4 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,36-4,20 (м, 1H), 2,86 (тд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 2,01 (кд, J=7,5, 2,7 Гц, 3H), 1,88 (дд, J=12,1, 6,9 Гц, 1H), 1,82-1,50 (м, 3H), 1,25 (к, J=7,1, 6,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=13,2 Гц, 1H), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 0,69 (дт, J=6,9, 3,3 Гц, 2H), 0,61-0,51 (м, 2H). 478
18 1 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 2H), 7,83 (ддд, J=19,8, 8,6, 2,2 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=21,6, 8,4 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,36-4,20 (м, 1H), 2,86 (тд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 2,01 (кд, J=7,5, 2,7 Гц, 3H), 1,88 (дд, J=12,1, 6,9 Гц, 1H), 1,82-1,50 (м, 3H), 1,25 (к, J=7,1, 6,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=13,2 Гц, 1H), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 0,69 (дт, J=6,9, 3,3 Гц, 2H), 0,61-0,51 (м, 2H). 478
19 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,80-7,64 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 1,94 (с, 2H), 1,71 (д, J=33,6 Гц, 3H), 1,55 (с, 1H), 1,24 (к, J=7,0, 6,5 Гц, 2H). 482
20 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,59-7,45 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,97 (с, 6H), 2,05-1,85 (м,2H), 1,72 (д, J=30,6 Гц, 3H), 1,55 (с, 1H). 486
21 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (уш с, 1H), 8,65 (уш с, 1H), 7,87-7,60 (м, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,28 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,70 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,97 (с, 6H), 2,14 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H). 487
22 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (уш с, 1H), 8,95 (уш с, 1H), 7,99-7,86 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 6,34 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,24 (м, 2H), 3,99 (с, 6H), 2,13 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,87-1,74 (м, 2H). 487
23 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,3 (с, 1H), 8,01-7,72 (м, 5H), 7,04 (с, 1H), 6,21 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 5,94 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,49 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 2,04 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 2H) 487
24 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57-7,38 (м, 2H), 7,09-6,92 (м, 2H), 6,21 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=31,7 Гц, 2H), 3,97 (с, 6H), 2,11-1,88 (м, 1H), 1,84-1,52 (м, 3H), 1,25 (м, J=10,0 Гц, 1H). 488
25 3 488
26 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73-7,64 (м, 1H), 7,61-7,46 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=17,0, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,79- 4,75 (м, 1H), 4,69- 4,64 (м, 1H), 4,17-4,05 (м, 1H), 4,04- 3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,75- 3,69 (м, 2H). 489
27 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,79- 4,75 (м, 1H), 4,69- 4,64 (м, 1H), 4,17- 4,05 (м, 1H), 4,04- 3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,73- 3,66 (м, 2H). 489
28 3 489
29 3 490
30 2 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,49 (дд, J=20,3, 6,2 Гц, 2H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=20,4, 8,7 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 2,83 (тд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 2,04-1,88 (м, 2H), 1,84-1,64 (м, 3H), 1,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 0,70 (тд, J=7,0, 4,7 Гц, 2H), 0,59-0,48 (м, 2H). 492
31 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,97 (с, 6H), 1,89 (с, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,62 (с, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (с, 2H). 499
32 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,55-7,42 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,09 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 5,95 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 4,52 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 2,00 (тд, J=11,8, 4,4 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=12,3, 7,5 Гц, 1H), 1,44 (с, 1H), 1,40-1,32 (м, 1H), 0,48 (м, 1H), 0,45-0,39 (м, 1H). 499
33 4 501
34 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (уш с, 2H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,34 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,97 (с, 6H), 1,76 (м, 4H), 1,61 (м, 2H), 1,42 (м, 2H) 501
35 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,21 (уш с, 2H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,34 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,97 (с, 6H), 1,75 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,43 (м, 2H). 501
36 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (уш с, 1H), 8,07 (уш с, 1H), 7,64 (уш с, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,12 (уш с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,11 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 3,97 (с, 6H), 3,85 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,33 (м, 4H). 501
37 3 501
38 3 502
39 3 502
40 3 ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58-7,45 (м, 2H), 6,99 (д, J=10,5 Гц, 2H), 6,25 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,33 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,97 (с, 6H), 3,84 (дд, J=10,8, 5,8 Гц, 2H), 3,65 (дд, J=11,7, 2,6 Гц, 1H), 3,54 (ддд, J=11,9, 8,8, 3,2 Гц, 1H), 1,96 (дк, J=10,9, 7,0, 5,4 Гц, 1H), 1,76-1,62 (м, 1H). 503
41 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,51 (т, J=11,2 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,44 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,03 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,56 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,96 (с, 7H), 3,78 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,68-3,50 (м, 1H), 1,96 (д, J=11,9 Гц, 1H), 1,80 (с, 1H), 1,23 (с, 1H), 0,84 (д, J=9,5 Гц, 1H). 503
42 4 503
43 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,59-7,39 (м, 2H), 6,97 (д, J=16,3 Гц, 2H), 6,23 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,88-3,80 (м, 2H), 3,64 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,54 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,69 (с, 1H). 503
44 3 504
45 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,19 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 5,98 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,50 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,53-4,33 (м, 3H), 3,96 (с, 6H), 2,11-1,89 (м, 2H), 1,81-1,43 (м, 3H). 505
46 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,51-7,40 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,22 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,05-5,97 (м, 1H), 5,58-5,49 (м, 1H), 4,79 (дт, J=16,9, 9,3 Гц, 1H), 4,72-4,59 (м, 1H), 4,16-4,06 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,70 (ддд, J=15,5, 8,6, 5,7 Гц, 2H). 507
47 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 4,21 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,97 (с, 6H), 1,91 (с, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,67-1,49 (м, 4H), 1,38 (м, 2H). 513
48 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,97 (с, 6H), 3,86 (с, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,75 (с, 5H). 515
49 5 515
50 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,23 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,3 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,32 (м, 2H), 3,97 (с, 6H), 3,89-3,80 (м, 2H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,59-3,49 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,67 (д, J=13,1 Гц, 1H). 521
51 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=11,3 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 6,10-6,00 (м, 1H), 5,54 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,32 (м, 2H), 3,97 (с, 6H), 3,84 (м, 2H), 3,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,53 (т, J=10,1 Гц, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,67 (м, 1H). 521
52 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=11,5, 1,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,24 (дд, J=17,0, 10,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,3 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,90-3,79 (м, 2H), 3,64 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,53 (т, J=10,4 Гц, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,68 (с, 1H). 521
53 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,68 (дд, J=16,3, 1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,20 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 5,99 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,51 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,96 (с, 6H), 2,00 (м, 2H), 1,87-1,46 (м, 4H). 521
54 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,55 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,80-3,65 (м, 2H). 523
55 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,40 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,21 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,71 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,97 (с, 6H), 3,69 (м, 2H). 523
56 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,17 (дд, J=14,3, 7,6 Гц, 1H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,61-7,48 (м, 2H), 7,43 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,23 (дтд, J=18,7, 9,2, 8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=17,1, 1,9 Гц, 1H), 5,56 (дт, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 4,82-4,59 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,93-3,77 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,55-3,37 (м, 2H), 1,94 (дд, J=3,6, 1,4 Гц, 3H). 530
57 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,18 (дд, J=13,2, 7,5 Гц, 1H), 7,69 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,23 (ддд, J=16,7, 10,1, 8,6 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=10,1, 2,2 Гц, 1H), 4,83-4,59 (м, 3H), 3,96 (с, 6H), 3,93-3,79 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,45-3,37 (м, 2H), 1,94 (д, J=3,4 Гц, 3H). 530
58 4 530
59 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,15 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=10,0, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 1,87 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). 531
60 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,89 (уш с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,15 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=17,0, 2,5 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=10,0, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,78 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,87 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). 531
61 3 531
62 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,19 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 5,98 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,50 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,53-4,33 (м, 3H), 3,96 (с, 6H), 2,11-1,89 (м, 2H), 1,81-1,43 (м, 3H). 532
63 5 ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (д, J=13,2 Гц, 1H), 8,05-7,73 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,13 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 5,99-5,85 (м, 1H), 5,52-5,38 (м, 1H), 4,37 (дд, J=26,9, 6,6 Гц, 2H), 4,32-4,15 (м, 1H), 3,97 (с, 6H), 1,83 (д, J=19,8 Гц, 4H), 1,61 (д, J=27,5 Гц, 2H), 1,22 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,96-0,77 (м, 1H). 533
64 5 533
65 3 ЯМР 1H (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,18 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 2H), 7,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,95-5,82 (м, 1H), 5,14-4,95 (м, 1H), 3,99 (с, 7H), 3,42-3,32 (м, 0H), 3,24-3,10 (м, 1H), 2,68 (д, J=13,4 Гц, 1H), 0,93-0,78 (м, 3H). 533
66 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58-7,46 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=16,5, 9,9 Гц, 1H), 5,84 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,51 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,62 (с, 1H), 3,38 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,62 (м, 3H), 1,38 (м, 1H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 1H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 1H). 537
67 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,44-7,29 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,24 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,35 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,85 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,68 (м, 1H). 537
68 5 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,15-4,06 (м, 3H), 3,95 (с, 6H), 2,69 (с, 1H), 1,73 (м, 3H), 1,59 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H). 543
69 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (д, J=23,3 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=22,5, 7,8 Гц, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,61-7,44 (м, 2H), 7,16 (дд, J=19,0, 7,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,26 (ддд, J=16,9, 10,1, 6,6 Гц, 1H), 6,12-6,01 (м, 1H), 5,56 (ддд, J=23,8, 10,1, 2,2 Гц, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,16-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,90 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 1H), 1,81 (с, 3H), 1,66 (м, 1H). 544
70 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (д, J=23,3 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=22,4, 7,8 Гц, 1H), 7,74-7,63 (м, 1H), 7,61-7,45 (м, 2H), 7,22-7,10 (м, 1H), 7,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,26 (ддд, J=17,0, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 6,12-6,01 (м, 1H), 5,56 (ддд, J=23,8, 10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,26 (д, J=46,4 Гц, 2H), 4,16-4,04 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,63 (дд, J=56,7, 14,0 Гц, 1H), 3,14 (с, 1H), 1,85 (д, J=36,3 Гц, 3H), 1,66 (с, 1H). 544
71 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61-7,45 (м, 2H), 7,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,39 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,33 (м, 3H), 3,96 (с, 6H), 3,83-3,73 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,78 (м, 2H). 544
72 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,15 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (уш с, 1H), 7,55-7,42 (м, 2H), 7,19-7,11 (м, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,17 (дд, J=17,0, 10,1 Гц, 1H), 6,02 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 2,49 (м, 1H), 2,13 (с, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,51 (м, 1H). 544
73 6 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (к, J=9,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,15 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 5,98 (д, J=15,1 Гц, 0H), 5,60-5,47 (м, 1H), 4,52 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,97 (д, J=10,8 Гц, 6H), 3,61 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,03-2,87 (м, 1H), 2,29 (д, J=15,3 Гц, 1H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,25-1,08 (м, 1H), 0,88 (дд, J=41,1, 7,4 Гц, 1H). 545
74 4 545
75 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,16 (дд, J=12,1, 7,6 Гц, 1H), 7,69 (уш с, 1H), 7,60-7,47 (м, 2H), 7,44 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,21 (ддд, J=16,8, 10,2, 6,5 Гц, 1H), 6,08-6,00 (м, 1H), 5,56 (дт, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,84-4,54 (м, 3H), 4,00 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,86-3,71 (м, 2H), 3,52-3,37 (м, 2H). 546
76 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,17 (дд, J=12,3, 7,7 Гц, 1H), 7,69 (уш с, 1H), 7,61-7,47 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,21 (ддд, J=16,9, 10,1, 6,6 Гц, 1H), 6,08-5,99 (м, 1H), 5,56 (дт, J=10,1, 2,1 Гц, 1H), 4,84-4,62 (м, 3H), 4,00 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,86-3,62 (м, 2H), 3,52-3,38 (м, 2H). 546
77 5 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,00 (м, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,40-4,13 (м, 4H), 3,94 (с, 6H), 1,85-1,49 (м, 6H), 1,40 (с, 2H), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3H). 546
78 5 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,42-6,22 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 4,26 (м, 4H), 3,96 (с, 6H), 1,63 (м, 6H), 1,40 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H). 547
79 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,64-7,41 (м, 3H), 7,00 (с, 1H), 6,28 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,2, 2,2 Гц, 1H), 4,69 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,45 (м, 3H), 3,15 (м, 1H), 2,12 (с, 2H). 551
80 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,27-8,14 (м, 1H), 7,69 (дк, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 7,62-7,48 (м, 2H), 7,44 (дд, J=10,7, 7,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,32-6,18 (м, 1H), 6,05 (дк, J=17,1, 1,7 Гц, 1H), 5,62-5,52 (м, 1H), 4,73 (м, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,79-3,58 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 0,80-0,66 (м, 4H). 556
81 6 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (к, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,18 (дд, J=17,0, 10,1 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=17,0, 2,3 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,95 (с, 6H), 3,28-3,14 (м, 3H), 2,99 (с, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,18-1,81 (м, 3H), 1,27-1,15 (м, 1H). 558
82 6 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,1 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,08 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 5,96 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 4,65-4,47 (м, 1H), 4,46-4,24 (м, 1H), 3,95 (с, 6H), 3,61 (тд, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,23 (с, 2H), 1,82 (ддт, J=33,1, 14,2, 7,2 Гц, 2H). 558
83 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,61-7,47 (м, 2H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,26 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,17 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=10,1, 2,2 Гц, 1H), 4,75-4,55 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,69 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=10,8, 6,1 Гц, 1H), 3,41-3,32 (м, 2H), 3,03 (п, J=6,8 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H). 559
84 4 560
85 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,16 (дд, J=11,6, 7,7 Гц, 1H), 7,69 (уш с, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,44 (дд, J=7,7, 3,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (ддд, J=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,56 (дт, J=10,1, 2,5 Гц, 1H), 4,82-4,59 (м, 2H), 4,04-3,98 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,87-3,62 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,31 (с, 3H). 560
86 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,16 (дд, J=11,8, 7,6 Гц, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,61-7,49 (м, 2H), 7,44 (дд, J=7,5, 3,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (ддд, J=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=17,2, 2,2 Гц, 1H), 5,56 (дт, J=10,2, 2,5 Гц, 1H), 4,81-4,58 (м, 2H), 4,00 (с, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,88-3,71 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,51-3,41 (м, 2H), 3,30 (с, 3H). 560
87 3 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,60-7,43 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,40 (дд, J=17,1, 10,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=17,1, 2,3 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,04 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,86-1,62 (м, 5H), 1,51 (м, 1H). 572
88 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,17 (с, 1H), 8,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,59-7,47 (м, 2H), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (ддд, J=17,1, 10,1, 4,3 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=17,1, 2,1 Гц, 1H), 5,56 (дт, J=10,1, 2,8 Гц, 1H), 4,82-4,56 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,86 (м, 1H), 3,79-3,65 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,10-2,94 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,19 (с, 3H) 573
89 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,20 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 2H), 7,39 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,26 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,1, 2,1 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,72 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,73 (м, 2H), 3,39 (ддд, J=21,7, 10,1, 5,6 Гц, 2H), 3,15 (к, J=7,4 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H). 580
90 3 588
91 4 ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,15 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (уш с, 1H), 7,60-7,47 (м, 2H), 7,43 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,22 (ддд, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 6,05 (ддд, J=17,1, 3,8, 2,2 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=10,2, 4,9, 2,2 Гц, 1H), 4,68 (м, 2H), 3,96 (с, 6H), 3,92-3,70 (м, 2H), 3,69-3,51 (м, 2H), 3,45 (м, 3H), 2,67 (м, 3H), 1,71 (м, 4H). 599
92 3 602
Оценка биохимической активности
Для того, чтобы оценить активность химических соединений по отношению к соответствующей киназе, представляющей интерес, применяли технологическую платформу сдвига электрофоретической подвижности Caliper LifeSciences. Флуоресцентно-меченный пептид субстрата инкубируют в присутствии дозированных уровней соединений, набора концентрации киназы и АТФ таким образом, что фосфорилируют отражающую часть пептида. В конце реакции смесь фосфорилированных (продукт) и нефосфорилированных (субстрат) пептидов пропускают сквозь микрофлюидную систему Caliper LabChip® EZ Reader II, под приложенной разностью потенциалов. Присутствие фосфатной группы на пептиде продукта обеспечивает разницу в массе и заряде между пептидом продукта и пептидом субстрата, что приводит к разделению пулов субстрата и продукта в образце. По мере того как пулы проходили LEDS внутри прибора, эти пулы обнаруживали и разрешали в виде отдельных пиков. Следовательно, соотношение между этими пиками отражает активность химического вещества в этой концентрации в этой лунке при этих условиях.
Анализ FGFR-4 дикого типа при Км: В каждой лунке 384-луночного планшета инкубировали 0,5 нг/мкл FGFR-4 дикого типа (Carna Biosciences, Inc.) в общем объеме 12,5 мкл буфера (100 мM HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 10 мM MgCl2, 1 мM DTT) с 1 мкM CSKtide (5-FAM- KKKKEEIYFFFG-NH2) и 400 мкM АТФ при 25 C в течение 90 минут в присутствии или отсутствии серий дозированных концентраций соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). Реакционную смесь останавливали с помощью добавления 70 мкл останавливающего буфера (100 мM HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 35 мM ЭДТА и 0,2% Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences)). Затем планшет считывали на Caliper LabChip® EZ Reader II (настройки протокола: -1,9 фунтов на квадратный дюйм, напряжение на входе -700, напряжение на выходе -3000, стерилизации после образца 35 с).
Обнаружение pMAPK (Thr202/Tyr204) с применением Alpha Elisa
Клетки MDA-MB453 или DMS 114 высевали в 96‐луночные планшеты для культивирования клеток при плотности 1x105 клеток или 3x104 клеток, соответственно. Клеткам позволяли закрепиться, а ростовую среду заменяли бессывороточной средой. Добавляли соединения в указанных концентрациях. Спустя 1 ч. инкубации в присутствии соединения клетки собирали. В случае клеток DMS 114, добавляли 100 нг/мл FGF2 в течение 10 минут до сбора клеток. Получали клеточные лизаты и обрабатываются согласно инструкции производителя (AlphaScreen® SureFire™ Phospho-ERK 1/2 Kit (Perkin Elmer).
В таблице ниже представлены биохимические данные для Соединений 1-92. В приведенной ниже таблице, в случае FGFR4 и pERK alphaLISA: «A» означает, что IC50 составляет менее10 нмоль; «B» означает, что IC50 составляет более или равно 10 и менее 100 нмоль; «C» означает, что IC50 составляет более или равно 100 и менее 1000 нмоль; «D» означает, что IC50 составляет более 1000 нмоль.
Номер Соединения INH-FGFR4 pERK alphaLISA
1 D
2 B
3 C
4 B
5 B
6 C
7 B
8 B
9 C
10 D
11 B
12 A
13 C
14 B
15 C
16 B
17 D
18 D
19 B
20 A
21 D
22 C
23 C
24 B B
25 B
26 B C
27 A A
28 A B
29 B A
30 B
31 A
32 A A
33 B
34 B B
35 D
36 D
37 D
38 C
39 D
40 A A
41 B C
42 B
43 C
44 B B
45 B B
46 A A
47 D
48 A
49 A
50 B
51 A A
52 A A
53 B
54 A A
55 A A
56 A A
57 C
58 A B
59 C
60 D
61 C
62 A B
63 B C
64 A A
65 C
66 B
67 A
68 A
69 C
70 C
71 B
72 C
73 B
74 B C
75 A B
76 A B
77 B B
78 C
79 B
80 A A
81 B
82 D
83 A A
84 A B
85 A B
86 A A
87 C
88 A B
89 A B
90 B C
91 A B
92 D
Эффективность в модели in vivo
Изучали эффекты Соединения 27 на ингибирование роста модели подкожного ксенотрансплантата клеток рака печени Нер3В с различными дозировками.
Применяли самок бестимусных мышей (Mus Musculus) в возрасте от 6 до 8 недель. Культура опухолевых клеток и прививка: клетки Нер3В культивировали со средой EMEM (Invitrogen, США), дополненной 10% FBS (Gibco, Австралия). Клетки собирали при 90% конфлуентности, а жизнеспособность составляла не менее 90%. Мышам в правый бок в начале исследования подкожно имплантировали (п/к) 200 мкл 10 × 106 клеток Hep3B в 50% Matrigel.
Группирование животных и график дозирования: Спустя десять дней после имплантации клеток, когда опухоли достигали среднего объема 284 мм3, на основе объема опухоли выбирали 36 мышей и случайным образом распределяли на 5 групп лечения (n=9). День рандомизации обозначали как день 0 и лечение начинали с него.
Измерения объема опухоли и массы тела: Размер опухоли измеряли два раза в неделю в двух измерениях с применением штангенциркуля, а объем выражали в мм3 с применением формулы: V=0,5 a × b2, где a и b представляли собой длинные и короткие диаметры опухоли, соответственно. Массу тела измеряли по меньшей мере два раза в неделю.
Объемы опухолей несущих Hep3B бестимусных мышей: Фиг. 1 представляет собой линейный график, отражающий ингибирование роста в обработанных Соединением 27 группах относительно опухолей ксенотрансплантатов Hep3B у бестимусных мышей. Статистически значимое снижение объемов опухолей наблюдалось в группах с эффективностью 30 и 100 мг/кг п/о дважды в сутки, по сравнении с контрольной группой, получающей носитель. Увеличение дозировки Соединения 27 повышало эффективность ингибирования опухоли. Опухоли в обработанной Соединением 27 группе (100 мг/кг п/о дважды в сутки) регрессировали.
Изменение массы тела (%) несущих Hep3B бестимусных мышей: Фиг. 2 представляет собой линейный график, отображающий изменение массы тела (%) в течение всего периода исследования. Все мыши, за исключением мышей обработанных Соединением 27 групп (100 мг/кг п/о дважды в сутки) показывали значительную потерю массы тела. Масса тела мышей в группе, получавшей носитель, сократилась примерно на 15% к 10-ому Дню опухолевой нагрузки. Этот результат указывает на то, что Соединение 27 хорошо переносилось при текущих дозировках и режиме дозирования у бестимусных мышей и что Соединение 27 может облегчить потерю массы тела путем ингибирования роста опухоли.
У мышей, обработанных с помощью Соединения 27, наблюдалось значительное уменьшение объема опухоли по сравнению с группой, получавшей носитель, в течение всего периода исследования. Увеличение дозировки Соединения 27 от 10 мг/кг до 100 мг/кг повышало эффективность ингибирования опухоли. Опухоли у мышей в обработанной Соединением 27 группе (100 мг/кг п/о дважды в сутки) регрессировали и почти исчезли. Все мыши, за исключением мышей обработанных Соединением 27 групп (100 мг/кг п/о дважды в сутки) теряли массу тела. Масса тела мышей в группе, получавшей носитель, сократилась примерно на 15% к 10-ому Дню опухолевой нагрузки. Эти результаты указывают на то, что Соединение 27 хорошо переносилось при текущих дозировках и режиме дозирования у бестимусных мышей и что Соединение 27 может облегчить потерю массы тела путем ингибирования роста опухоли.
Включение посредством ссылки
Все публикации и патенты, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и отдельно указаны как включенные посредством ссылки.
Эквиваленты
Специалист в данной области техники поймет или будет в состоянии определить множество эквивалентов конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в данном документе, с применением не более чем рутинных экспериментов. Такие эквиваленты, как предполагается, охвачены следующей формулой изобретения.

Claims (60)

1. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000313
Формула I,
где
головная часть представляет собой
Figure 00000314
, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо выбран из H, C1-4 алкила, C1-4 циклоалкила или циано;
кольцо A представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из галогена, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо и C1-6 алкила, где каждый из C1-6 алкокси и C1-6 алкила независимо замещен 0-5 случаями R4;
R3 представляет собой галоген;
каждый R4 независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидрокси, оксо, амино и циано;
m равен 0-3;
n равен 0-4; и
p равен 0-2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где головная часть представляет собой
Figure 00000315
.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из галогена, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо и C1-6 алкила.
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 независимо выбран из галогена, циано, C1-6 алкокси, гидрокси и C1-6 алкила;
R3 представляет собой галоген;
m равен 0;
n равен 4; и
p равен 0 или 1.
5. Соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000316
Формула II,
где:
кольцо A представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
R1 выбран из галогена, циано, C1-6 алкокси, гидрокси, оксо, амино, амидо и C1-6 алкила;
каждый R2 независимо выбран из галогена и C1-6 алкокси;
R3 представляет собой галоген;
m равен 0-1;
n равен 0-4; и
p равен 0-1.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равен 0; и
n равен 1-4.
7. Соединение по п. 5 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
m равен 0; и
n равен 4.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой тетрагидрофуранил.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой тетрагидропиранил.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где часть соединения, представленная
Figure 00000317
, представляет собой
Figure 00000318
.
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
,
Figure 00000319
,
Figure 00000320
,
Figure 00000321
Figure 00000322
и
Figure 00000323
или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Соединение, представляющее собой
Figure 00000324
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, представляющее собой
Figure 00000325
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая FGF-19 модулирующей активностью, содержащая:
фармацевтически приемлемый носитель; и
терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ лечения состояния, опосредованного FGFR-4, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
16. Способ лечения состояния, характеризующегося чрезмерной экспрессией FGFR-4, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
17. Способ лечения состояния, характеризующегося амплификацией FGF-19, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
18. Способ лечения состояния, характеризующегося чрезмерной экспрессией FGF-19, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
19. Способ лечения рака, опосредованного FGFR-4, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14, причем рак, опосредованный FGFR-4, выбран из рака печени, рака молочной железы, рака легких, рака яичника и саркомы.
20. Способ лечения гепатоклеточной карциномы, опосредованной FGFR-4, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
21. Способ лечения гиперлипидемии, опосредованной FGFR-4, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14.
RU2016120012A 2013-10-25 2014-10-23 Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов RU2704112C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361895472P 2013-10-25 2013-10-25
US61/895,472 2013-10-25
US201461927782P 2014-01-15 2014-01-15
US61/927,782 2014-01-15
PCT/US2014/061974 WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2014-10-23 Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016120012A RU2016120012A (ru) 2017-12-01
RU2016120012A3 RU2016120012A3 (ru) 2018-07-09
RU2704112C2 true RU2704112C2 (ru) 2019-10-24

Family

ID=51947473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016120012A RU2704112C2 (ru) 2013-10-25 2014-10-23 Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Country Status (26)

Country Link
US (4) US9434700B2 (ru)
EP (2) EP3060560A1 (ru)
JP (2) JP6458023B2 (ru)
KR (1) KR102405452B1 (ru)
CN (2) CN105658642B (ru)
AU (1) AU2014339972B9 (ru)
BR (1) BR112016008849B8 (ru)
CA (1) CA2928042C (ru)
DK (1) DK3395814T3 (ru)
ES (1) ES2924111T3 (ru)
HK (1) HK1221460A1 (ru)
HR (1) HRP20220840T1 (ru)
HU (1) HUE059037T2 (ru)
IL (1) IL244738B (ru)
LT (1) LT3395814T (ru)
MX (1) MX2016005297A (ru)
PH (1) PH12016500739A1 (ru)
PL (1) PL3395814T3 (ru)
PT (1) PT3395814T (ru)
RS (1) RS63405B1 (ru)
RU (1) RU2704112C2 (ru)
SI (1) SI3395814T1 (ru)
TW (1) TWI675828B (ru)
UY (1) UY35798A (ru)
WO (1) WO2015061572A1 (ru)
ZA (1) ZA201601971B (ru)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
AU2013287176C1 (en) 2012-06-13 2023-01-19 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
KR102163776B1 (ko) * 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
MX2015011514A (es) 2013-03-15 2016-08-11 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y sus usos.
UA120087C2 (uk) 2013-04-19 2019-10-10 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
AU2014337314B2 (en) 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
WO2015057938A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine fgfr4 inhibitors
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US9828373B2 (en) 2014-07-26 2017-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
PL3200786T3 (pl) 2014-10-03 2020-03-31 Novartis Ag Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
SG10201810057UA (en) 2015-04-14 2018-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd Crystalline fgfr4 inhibitor compound and uses thereof
DK3322706T3 (da) 2015-07-16 2021-02-01 Array Biopharma Inc Substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-forbindelser som ret-kinaseinhibitorer
AU2016297754A1 (en) 2015-07-24 2018-02-15 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR
CN108137607B (zh) 2015-08-26 2021-04-06 缆图药品公司 适用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
US10370379B2 (en) 2015-11-19 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
CA3019671C (en) 2016-04-04 2024-02-20 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MX2018012664A (es) 2016-04-15 2019-03-07 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina.
EP3454898B1 (en) 2016-05-10 2021-11-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug combinations for reducing cell viability and/or cell proliferation
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
US10744139B2 (en) * 2016-09-01 2020-08-18 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor and use thereof
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN106986809B (zh) * 2016-12-02 2020-03-24 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法
US10968220B2 (en) 2016-12-19 2021-04-06 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN108264511B (zh) * 2017-01-03 2021-04-13 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
EP3589634A4 (en) * 2017-03-03 2020-08-12 Auckland Uniservices Limited FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
CN108689878B (zh) * 2017-04-10 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 光学活性二氨基衍生物的制备方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7346420B2 (ja) * 2017-09-05 2023-09-19 バイオアーディス エルエルシー 芳香族誘導体、その調製方法、およびその医学的適用
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019079649A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Blueprint Medicines Corporation SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE
CA3080827A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Salt form and crystal form of compound as fgfr4 inhibitor and preparation method thereof
CN109745325B (zh) * 2017-11-08 2022-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740486A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN111868058B (zh) * 2018-05-25 2023-06-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
CN110950867A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 首药控股(北京)有限公司 一种fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
EA202190885A1 (ru) 2018-09-27 2021-06-25 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Ингибитор fgfr4 и его применение
CN111138459B (zh) * 2018-11-06 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用
WO2020119606A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11535609B2 (en) 2019-08-08 2022-12-27 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound preparation method
WO2021023192A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112759593A (zh) 2019-11-01 2021-05-07 北京伯汇生物技术有限公司 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用
CN114728058A (zh) * 2019-11-04 2022-07-08 基石药业（苏州）有限公司 Fgfr4/pd-1组合治疗
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
CN113087696A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 江苏开元药业有限公司 喹啉类化合物及其应用
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
KR20220159457A (ko) 2020-03-27 2022-12-02 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도
EP4211140A1 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3191617A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel amine derivatives
TW202228692A (zh) 2020-10-05 2022-08-01 日商凱依歐姆 生物科學股份有限公司 癌症治療用醫藥
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
WO2022194160A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海启晟合研医药科技有限公司 非索替尼固体形式及其制备方法
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1836174A2 (en) * 2004-10-01 2007-09-26 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20012444B (en) 1994-11-14 2001-05-25 Warner Lambert Company Us 6-Aryl Pyrido[2,3-d]Pyrimidines and Naphthyridines, Pharmaceutical Composition on Their Basis and Application for Inhibiting Cellular Proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
GB9708917D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
HUP0102514A3 (en) 1998-05-26 2002-03-28 Warner Lambert Co Pyrido-pyrimidin and pyrimido-pyrimidin derivatives as inhibitors of cellular proliferation and pharmaceutical compositions thereof
AU776250B2 (en) 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
JP2003514901A (ja) 1999-11-22 2003-04-22 ワーナー−ランバート・カンパニー キナゾリン類およびシクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するためのその使用
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
US7022711B2 (en) 2000-08-04 2006-04-04 Warner-Lambert Company 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
OA12755A (en) 2002-01-22 2006-07-03 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyridoÄ2,3dÜpyrimidin-7-ones.
US20050009849A1 (en) 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
US20050124562A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
RU2007132438A (ru) 2005-01-28 2009-03-10 Актелион Фармасьютикалз Лтд (Ch) Циклопропил-(2,3-диметилбензил)амид 7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты в качестве ингибиторов ренина для лечения артериальной гипертензии
JP5079500B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
US20100216767A1 (en) 2006-12-22 2010-08-26 Mina Aikawa Quinazolines for pdk1 inhibition
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
RU2011111330A (ru) 2008-09-03 2012-10-10 Лайсентия Лтд. (Fi) Материалы и методы для ингибирования инвазии раковых клеток, связанной с fgfr4
US8389530B2 (en) 2008-12-29 2013-03-05 Fovea Pharmaceuticals Substituted quinazoline compounds
AR084370A1 (es) 2009-08-07 2013-05-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminopirazol
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR20200110822A (ko) 2011-04-21 2020-09-25 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 B형 간염 바이러스(hbv) 발현 조절
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
MX351513B (es) 2012-01-19 2017-10-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sales del mismo.
TW201336847A (zh) * 2012-02-07 2013-09-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
US20160002223A1 (en) 2013-02-21 2016-01-07 Pfizer Inc. Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
MX2015011514A (es) 2013-03-15 2016-08-11 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y sus usos.
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
AU2014337314B2 (en) 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2015057938A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine fgfr4 inhibitors
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US9715813B1 (en) 2014-03-02 2017-07-25 Durex International Corp Visibility electronic controller and current-based status monitor
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AU2016297754A1 (en) 2015-07-24 2018-02-15 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to KIT and PDGFR
CN108137607B (zh) 2015-08-26 2021-04-06 缆图药品公司 适用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
US10370379B2 (en) 2015-11-19 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
MX2018012664A (es) 2016-04-15 2019-03-07 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina.
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1836174A2 (en) * 2004-10-01 2007-09-26 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
RU2542963C2 (ru) * 2008-09-05 2015-02-27 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк., Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
RU2012114902A (ru) * 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
RU2015104342A (ru) * 2012-07-11 2016-08-27 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Also Published As

Publication number Publication date
US20200109127A1 (en) 2020-04-09
PL3395814T3 (pl) 2022-08-22
DK3395814T3 (da) 2022-07-04
CN105658642B (zh) 2019-05-03
JP6458023B2 (ja) 2019-01-23
CA2928042A1 (en) 2015-04-30
KR20160070118A (ko) 2016-06-17
EP3395814A1 (en) 2018-10-31
RS63405B1 (sr) 2022-08-31
PT3395814T (pt) 2022-07-27
ZA201601971B (en) 2019-06-26
HRP20220840T1 (hr) 2022-10-14
BR112016008849B1 (pt) 2022-08-23
AU2014339972B9 (en) 2019-05-30
HUE059037T2 (hu) 2022-10-28
US10221154B2 (en) 2019-03-05
CA2928042C (en) 2022-05-10
EP3060560A1 (en) 2016-08-31
EP3395814B1 (en) 2022-04-06
RU2016120012A (ru) 2017-12-01
SI3395814T1 (sl) 2022-10-28
US9434700B2 (en) 2016-09-06
US20150119405A1 (en) 2015-04-30
LT3395814T (lt) 2022-07-25
AU2014339972B2 (en) 2019-01-24
AU2014339972A9 (en) 2019-02-14
HK1221460A1 (zh) 2017-06-02
CN105658642A (zh) 2016-06-08
NZ718076A (en) 2021-09-24
PH12016500739A1 (en) 2016-05-30
JP2019019131A (ja) 2019-02-07
IL244738A0 (en) 2016-05-31
US20170174652A1 (en) 2017-06-22
IL244738B (en) 2022-06-01
TWI675828B (zh) 2019-11-01
AU2014339972A1 (en) 2016-04-07
ES2924111T3 (es) 2022-10-04
BR112016008849A2 (ru) 2017-08-01
US20210347756A1 (en) 2021-11-11
RU2016120012A3 (ru) 2018-07-09
KR102405452B1 (ko) 2022-06-03
UY35798A (es) 2015-05-29
WO2015061572A8 (en) 2015-07-02
WO2015061572A1 (en) 2015-04-30
TW201602084A (zh) 2016-01-16
JP2016534059A (ja) 2016-11-04
CN110028491B (zh) 2022-02-11
US10875837B2 (en) 2020-12-29
CN110028491A (zh) 2019-07-19
BR112016008849B8 (pt) 2022-09-06
MX2016005297A (es) 2016-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2704112C2 (ru) Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
JP7017521B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
RU2679130C2 (ru) Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
EP3889154A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
AU2011304285B2 (en) Cyclopropane compound
WO2015108992A1 (en) Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
AU2013216721A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3632903B1 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
KR20070085438A (ko) 2,4 (4,6) 피리미딘 유도체
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
CN111132967B (zh) 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
EP4299575A1 (en) Btk and/or btk c481s small molecule inhibitor and use thereof
WO2023288195A1 (en) Cd38 modulators and methods of use thereof
EP3686197B1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
NZ718076B2 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor