JP7017521B2 - アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
本出願は、2016年4月15日に出願されたU.S.S.N.62/332,948、及び2016年10月21日に出願されたU.S.S.N.62/411,172からの優先権を主張し、その各々はその全体が本明細書に組み込まれる。
慢性疾患、炎症またはがんの貧血は、慢性炎症性、感染性、または新生物性疾患の状況で発症し得る。この貧血の形態では、炎症性サイトカインは、フェロポルチンを不活性化することによって鉄の生物学的利用能を負に調節するヘプシジンの肝臓発現を誘発する。ヘプシジンは、とりわけ、骨形成タンパク質(BMP)のシグナル伝達によって転写的に調節される。ALK2の阻害によるBMPリン酸化の阻害は、BMP媒介シグナル伝達を調節し、それ故、ヘプシジン発現を減少させ得る。ヘプシジン発現の減少は、慢性疾患、炎症、またはがんの貧血の治療のための有効な策略であり得る。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
環Aは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Aは、R 2 に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R 1 は、NH(C 1 -C 6 アルキル)、N(C 1 -C 6 アルキル) 2 、C 1 -C 6 アルキル、-O-C 1 -C 6 アルキル、-C(O)-C 1 -C 4 アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-O-(C 0 -C 4 アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C 0 -C 4 アルキレン)-ヘテロシクリル、-NH-(C 0 -C 4 アルキレン)-カルボシクリル、-NH-アリール、-NH-O-(C 1 -C 4 アルキル)、-S-ヘテロシクリル、及び-NH-(C 0 -C 4 アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R 1 の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか;または
R 1 は、1つのR 3 と一緒になって、式(I)中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、R 1 及びR 3 によって形成される前記環は、非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R 2 は、ハロ、C 1 -C 6 アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、-NH-(C 0 -C 4 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 1 -C 4 アルキレン)-NH-ヘテロシクリル、及び-O-(C 0 -C 4 アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R 2 の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で置換されているか;または
R 2 は、環A中の任意の環原子と一緒になって、環Aに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、R 2 及び環A中の前記環原子によって形成される前記環は、非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
各R 3 は、存在する場合、C 1 -C 4 アルキル及びC 1 -C 4 ハロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2、または3である)。
(項目2)
nは、0または1であり;R 3 は、存在する場合、メチル、エチル、及び-CHF 2 から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Aは:
(式中:
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R 2 に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R 2 に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されている)から選択される、項目1~2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
環Aは、
から選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
環Aは、R 2 に加えて、0、1、または2個の置換基で置換されており、前記置換基の各々は、-CN、ハロ、メチル、及び-OCHF 2 から独立して選択される、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 は、-C(O)-(C 1 -C 3 アルキル)、C 1 -C 3 アルキル、-O-(C 1 -C 5 アルキル)、-NH(C 1 -C 5 アルキル)、-N(C 1 -C 4 アルキル) 2 、-NH-(C 3 -C 6 シクロアルキル)、C 3 -C 6 シクロアルキル、-O-(C 3 -C 6 シクロアルキル)、-O-(C 1 -C 3 アルキル)-(C 3 -C 6 シクロアルキル)、-(C 1 -C 3 アルキレン)-(C 3 -C 6 シクロアルキル)、-O-(C 0 -C 3 アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、-NH-(C 0 -C 3 アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、O含有ヘテロシクリル、N含有ヘテロシクリル、-O-(C 0 -C 3 アルキレン)-(N含有ヘテロシクリル)、-S-(C 0 -C 3 アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、-NH-O-(C 1 -C 3 アルキル)、及び-NH-フェニルから選択され、R 1 の任意のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、アセチル、C 1 -C 4 アルキル、C 1 -C 4 ハロアルキル、-O-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 アルキレン-O-C 1 -C 4 アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、-COOH、及び-OHから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されているか;またはR 1 は、式(I)の前記ピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、前記ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 は、1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル、1-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル、1-アセチルシクロプロピル、1-シクロプロピルシクロプロピル、1-ジフルオロメチルシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピル、1-メチルプロピルアミノ1-ピリジン-3-イルシクロプロピル、1-チアゾール-2-イルシクロプロピル、1-チエン-2-イルシクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,2-ジメチルシクロプロピル、2-シアノシクロプロピル、2-シアノエチル、2-シアノエチルアミノ2-シクロブチルシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、2-フルオロエトキシ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエトキシ、2-メチルシクロプロピル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3,3-ジフルオロシクロブチル、3-シアノアゼチジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル、3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルシクロブチル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシシクロブチル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、3-メトキシメチルアゼチジン-1-イル、3-フェニル-3-ヒドロキシシクロブチル、4-シアノシクロヘキシル、4-シアノイピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン-1-イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、N-エチル-N-メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン-1-イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン-1-イル、及びt-ブチルアミノ、t-ブトキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、N-(2,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,2-ジメチルプロピル)アミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、N-(メトキシメチル)アミノ、オキセタン-3-イルオキシ、オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イルアミノ、オキセタン-3-イルメトキシ、N-(オキセタン-3-イルメチル)アミノ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、3-シアノシクロブトキシ、1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ、1-アセチルアゼチジン-3-イルオキシ、1-ヒドロキシ-2-ヒドロキシカルボニルエタン-2-イルオキシ、1-メチル-2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエチルアミノ、2-シアノエタン-1-イルオキシ、2-フルオロエチルアミノ、2-フルオロフェニルアミノ、2-フルオロプロポキシ、2-メチルオキセタン-3-イルオキシ、3-シアノ-オキセタン-3-イルオキシ、3-デューテロ-オキセタン-3-イルオキシ、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン-3-イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルオキシ、及びテトラヒドロフラン-3-イルから選択されるか、または
R 1 は、前記ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、6-オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルまたは2-エチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イルを形成する、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R 2 は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-(C 0 -C 4 アルキレン)-(ヘテロシクリル)、-(C 1 -C 3 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 1 -C 3 アルキレン)-NH-(C 1 -C 3 アルキル)、-(ヒドロキシ置換C 1 -C 3 アルキレン)-NH-(C 1 -C 3 アルキル)、ヒドロキシと、アミノ、C 1 -C 4 アルキルアミノまたはジ-C 1 -C 4 アルキルアミノのうちの1つ以上との両方で置換されたC 1 -C 4 アルキル、シアノ置換C 1 -C 4 アルキル、-OH、-S(O) 2 -C 1 -C 4 アルキル、及び-(アミノ置換C 1 -C 3 アルキレン)-ヘテロシクリルから選択されるか、またはR 2 は、環A中の環原子と一緒になって、環Aに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、-OH、-NH 2 、-NH(C 1 -C 4 アルキル)、-NH-C(O)-O-(C 1 -C 4 アルキル)、=O、-OH、-C(O)-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 アルキル、重水素化C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 ハロアルキル、ヒドロキシ置換-C 1 -C 4 アルキル、-O-C 1 -C 4 アルキル、-O-C 1 -C 4 ハロアルキル、-(C 1 -C 4 アルキレン)-O-(C 1 -C 4 アルキル)、-(アミノ置換C 1 -C 4 アルキレン)-O-(C 1 -C 4 アルキル)、-(C 1 -C 4 アルキレン)-O-(C 1 -C 4 ハロアルキル)、-C(O)-O-C 1 -C 4 アルキル、-COOH、C 3 -C 6 シクロアルキル、任意に置換された第2のヘテロシクリル、及び-NH-(任意に置換された第2のヘテロシクリル)から独立して選択される最大で3個の置換基で任意に置換されている、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 2 は、1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(3-ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(3-メトキシ)プロパン-2-イル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル、1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,4-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-4-イル、1-アセチルピペルジン-4-イル、1-シクロブチルピペリジン-3-イル、1-エチル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-エチル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、1-エチル-4-フルオロピロリジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イルオキシ、1-エチルピペリジン-3-イル、1-エチルピペリジン-3-イルオキシ、1-エチルピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イルオキシ、1-エチルピロリジン-3-イル、1-エチルピロリジン-3-イルメトキシ、1-エチルピロリジン-3-イルオキシ、1H-ピロリジン-2-イル、1-ヒドロキシ-2-アミノプロパ-2-イル、1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル、1-イソプロピル-3,4-ジメチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-3-エトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-フルオロピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシアゼチジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-4-シアノピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-フルオロピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-4-メチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-5-メチルピロリジン-3-イル、1-イソプロピルアゼチジン-2-イルメトキシ、1-イソプロピルアゼチジン-3-イル、1-イソプロピルアゼチジン-3-イルメトキシ、1-イソプロピルアゼチジン-3-イルオキシ、1-イソプロピルピペラジン-3-イル、1-イソプロピルピペラジン-4-イル、1-イソプロピルピペリジン-2-イル、1-イソプロピルピペリジン-3-イル、1-イソプロピルピペリジン-4-イル、1-イソプロピルピロリジン-2-イル、1-イソプロピルピロリジン-3-イル、1-メチル-1-シアノエチル、1-sec-ブチルピペリジン-4-イル、1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジン-4-イル、2-(イソプロピルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、2-(イソプロピルアミノ)-プロパン-2-イル、2,3,5,6-テトラヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-ジフルオロメチルピペラジン-1-イル、2-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、2-メチル-1H-ピロリジン-2-イル、2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル、2-オキソ-4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソピペラジン-1-イル、2-トリフルオロメチルピペラジン-1-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジメチル-4-エチルピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、3-フルオロピペリジン-3-イル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、3-ヒドロキシキヌクリジン-3-イル、3-メチル-4-エチルピペラジン-1-イル、3-メチルピペラジン-1-イル、3-トリフルオロメチルピペラジン-1-イル、4-(1,1,2,2,2-ペンタデューテロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル、4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ、4-アミノピペリジン-1-イル、4-シアノピペリジン-4-イル、4-エトキシピペリジン-4-イル、4-エチルモルホリン-2-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イルエトキシ、4-フルオロピペリジン-4-イル、4-フルオロピロリジン-3-イル、4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-イソプロピルモルホリン-3-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-メトキシピペリジン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル、5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-メチルモルホリン-2-イル、アゼチジン-2-イルメトキシ、アゼチジン-3-イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イルエトキシ、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イルメトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、キヌクリジン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1-(1-フルオロプロパン-2-イル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(1-フルオロプロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロプロピル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロプロピル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(3-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1-アミノメチル、1-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、1-アミノ-2-メトキシエチル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル、1-シクロプロピル-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル、1-エチルアミノ-2-ヒドロキシエチル、1-イソプロピル-4-ジフルオロメトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ジフルオロメトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-(メトキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-メチル-1-イソプロピルアミノ-2-ヒドロキシエチル、2,2,5,5-テトラメチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル、2,2-ジメチル-4-メトキシピペリジン-4-イル、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、2-ヒドロキシ-1-アミノエチル、2-ヒドロキシ-1-イソプロピルアミノエチル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、3-アミノ-オキセタン-3-イル、3-エトキシピペリジン-3-イル、3-メトキシピペリジン-3-イル、4-アミノ-テトラヒドロピラン-4-イル、4-エトキシテトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-4-イル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-4-イル、4-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル、4-トリフルオロメチルピペリジン-4-イル、エチルスルホニル、及びオキセタン-3-イルアミノメチルから選択されるか、または
R 2 は、環Aと一緒になって、3’H-スピロ[アゼチジン-3,1’-イソベンゾフラン]-5’-イル、6-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル、7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、または1-(イソプロピルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルを形成する、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式(II)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
Xは、C(R 13 )またはNであり;
R 11 は、-NH-(C 3 -C 4 シクロアルキル);-NH-C 1 -C 3 アルキル;-O-C 3 -C 4 シクロアルキル;フルオロ、ヒドロキシ、-CN、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された-O-C 1 -C 3 アルキル;及び-O-(O含有ヘテロ環)から選択され;
R 12 は、C 1 -C 3 アルコキシ、フルオロ、C 1 -C 3 アルキル、または-CNで任意に3置換されたピペリジン-3-イル;及びC 1 -C 3 アルコキシ、フルオロ、C 1 -C 3 アルキル、-CNで任意に4置換されたピペリジン-4-イルから選択され、R 12 は、1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH 2 で任意に置換されたC 1 -C 5 アルキルで追加的に任意に1置換されており;
R 13 は、水素、-CN及びフルオロから選択され;
R 14 は、存在する場合、フルオロである)。
(項目11)
前記化合物は、式IIaの化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
X、R 11 、R 14 、及びその副変数は、項目10で定義されたとおりであり;
R 15 は、水素、C 1 -C 3 アルコキシ、フルオロ、C 1 -C 3 アルキル、及び-CNから選択され;
R 16 は、水素または1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH 2 で任意に置換されたC 1 -C 5 アルキルである)である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物は、式IIbの化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
X、R 11 、R 14 、及びその副変数は、項目10で定義されたとおりであり;
R 15 は、水素、C 1 -C 3 アルコキシ、フルオロ、C 1 -C 3 アルキル、及び-CNから選択され;
R 16 は、水素または1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH 2 で任意に置換されたC 1 -C 5 アルキルである)である、項目10に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物は、式IIb-1の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、式IIb-2の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目12に記載の化合物。
(項目15)
R 14 が存在しない、項目10~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 13 が水素である、項目10~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 11 は、-NH-C 1 -C 3 アルキル;フルオロ、ヒドロキシ、-CN、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された-O-C 1 -C 3 アルキル;オキセタン-3-イルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルから選択される、項目10~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 11 は、-OCH 2 CH 3 、-NHCH(CH 3 ) 2 、オキセタン-3-イルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルから選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
表1中の100~899の化合物のいずれか1つから選択される化合物。
(項目20)
項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目21)
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目22)
前記対象が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目21または22に記載の方法。
(項目24)
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目25)
前記対象が、R206H、G328V、G328W、G328E、及びG356Dのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目25に記載の方法。
(項目27)
対象における異常ALK2活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
(項目28)
前記異常ALK2活性が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異によって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、項目27~29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
6-ハロ-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-オールである化合物であって、ハロが、Cl、I、及びBrから選択され、特に6-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-オールである、前記化合物。
(項目32)
90%よりも高い純度を有する、項目31に記載の化合物。
(項目33)
項目31に記載の化合物を合成する方法。
(項目34)
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
(項目35)
前記対象が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、項目34に記載の使用のための化合物。
(項目36)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目34または35に記載の使用のための化合物。
(項目37)
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
(項目38)
前記対象が、R206H、G328V、G328W、G328E、及びG356Dのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、項目37に記載の使用のための化合物。
(項目39)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目38に記載の使用のための化合物。
(項目40)
対象における異常ALK2活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
(項目41)
前記異常ALK2活性が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異によって引き起こされる、項目40に記載の使用のための化合物。
(項目42)
前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、項目41に記載の使用のための化合物。
(項目43)
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、項目40に記載の使用のための化合物。
定義
本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」、「個体」及び「ホスト」という用語は、異常ALK2活性(すなわち、アミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異に起因する異常ALK2活性)または異常ALK2生物学的活性に関連する疾患または障害に罹患しているかまたは罹患している疑いがあるヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。
ee=(90-10)/100=80%.
一態様では、本開示は、構造式(I)を有する化合物:
環Aは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R1は、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-NH-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、及び-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R1の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか;または
R1は、1つのR3と一緒になって、式(I)中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、R1及びR3によって形成される環は非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R2は、ハロ、C1-C6アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、及び-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R2の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキル、またはアルキレン部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で置換されているか;または
R2は、環A中の任意の環原子と一緒になって、環Aに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、R2及び環A中の環原子によって形成される環は、非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
各R3は、存在する場合、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2、または3である)を特徴とする。
環Aは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R1は、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-NH-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、及び-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R1の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか;または
R1は、1つのR3と一緒になって、式(I)中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、R1及びR3によって形成される環は非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R2は、ハロ、C1-C6アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、及び-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R2の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキル、またはアルキレン部分は、非置換であるか、または1、2、3、または4個の独立して選択される置換基で置換されているか;または
R2は、環A中の任意の環原子と一緒になって、環Aに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、R2及び環A中の環原子によって形成される環は、非置換であるか、または1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
各R3は、存在する場合、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2、または3である)である。
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されている)から選択される。
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されている)から選択される。
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R1は、C1-C3アルキル、-O-(C1-C5アルキル)、-NH(C1-C5アルキル)、-NH-(C3-C6シクロアルキル)、C3-C6シクロアルキル、-O-(C3-C6シクロアルキル)、N含有ヘテロシクリル、-O-(C0-C3アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、-NH-(C0-C3アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、及びO含有ヘテロシクリルから選択され、R1の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-O-C1-C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R2は、ヘテロシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-(ヘテロシクリル)、-(C1-C3アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1-C3アルキレン)-NH-(C1-C3アルキル)、-(ヒドロキシ置換C1-C3アルキレン)-NH-(C1-C3アルキル)、及びヒドロキシとアミノの両方で置換されたC1-C3アルキルから選択されるか、またはR2は、環A中の環原子と一緒になって、環Aに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロ、シアノ、-NH2、-OH、-C1-C4アルキル、重水素化C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ置換-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NH(C1-C4アルキル)、-NH-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ハロアルキル)、-C(O)-O-C1-C4アルキル、及び任意に置換された第2のヘテロシクリルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R3aは、水素及びC1-C4アルキルから選択される)から選択される。
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R1は、C1-C3アルキル、-O-(C1-C3アルキル)、-NH(C1-C3アルキル)、-NH-(C3-C6シクロアルキル)、C3-C6シクロアルキル、-O-(C3-C6シクロアルキル)、及びN含有ヘテロシクリルから選択され、R1の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、及び-OHから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R2は、ヘテロシクリル、及び-O-(C0-C4アルキレン)-(ヘテロシクリル)から選択されるか、またはR2は、環A中の環原子と一緒になって、環Aに縮合したヘテロシクリルを形成し、任意のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-C1-C4アルキル、重水素化C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-O-C1-C4アルキル、及びC3-C6シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R3aは、水素及びC1-C4アルキルから選択される)から選択される。
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、0、1、2、または3個の独立して選択される置換基で置換されており;
R1は、C1-C3アルキル、-O-(C1-C3アルキル)、-NH(C1-C3アルキル)、-NH-(C3-C6シクロアルキル)、C3-C6シクロアルキル、-O-(C3-C6シクロアルキル)、N含有ヘテロシクリル、-O-(O含有ヘテロ環)、及び-O-(N含有ヘテロ環)から選択され、R1の任意のアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、及び-OHから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R2は、ヘテロシクリル、及び-O-(C0-C4アルキレン)-(ヘテロシクリル)から選択されるか、またはR2は、環A中の環原子と一緒になって、環Aに縮合したヘテロシクリルを形成し、R2の任意のヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはハロ、-CN、-OH、1つ以上の-OH及び/又は1つ以上の-NH2で任意に置換された-C1-C5アルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
R3aは、水素及びC1-C4アルキルで置換されている)から選択される。
R2は、環Aと一緒になって、6-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、または1-(イソプロピルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルを形成する。
R2は、環Aと一緒になって、6-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、または5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルを形成する。
Xは、C(R13)またはNであり;
R11は、-NH-(C3-C4シクロアルキル);-NH-C1-C3アルキル;-O-C3-C4シクロアルキル;フルオロ、ヒドロキシ、-CN、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された-O-C1-C3アルキル;及び-O-(O含有ヘテロ環)から選択され;
R12は、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、または-CNで任意に3置換されたピペリジン-3-イル;及びC1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、-CNで任意に4置換されたピペリジン-4-イルから選択され、R12は、1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH2で任意に置換されたC1-C5アルキルで追加的に任意に1置換されており;
R13は、水素、-CN及びフルオロから選択され;
R14は、存在する場合、フルオロである)である。
X、R11、R14、及びその副変数は、式IIで定義されたとおりであり;
本明細書で使用される「副変数」という用語は、変数を定義するために使用される変数を意味する。例えば、XはC(R13)であり;R13はXの副変数である。
R15は、水素、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、及び-CNから選択され;
R16は、1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH2で任意に置換されたC1-C5アルキルである)である。
X、R11、R14、及びその副変数は、式IIで定義されたとおりであり;
R15は、水素、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、及び-CNから選択され;
R16は、1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH2で任意に置換されたC1-C5アルキルである)である。
本開示の薬学的組成物は、本開示の1種以上の化合物及び1種以上の薬学的に許容可能な担体(複数可)を含む。「薬学的に許容可能な担体」という用語は、任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封止材料を指す。各担体は、対象組成物及びその成分に適合し、患者に対して有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例には:(1)ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類;(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体;(4)粉末化トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤;(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質非含有水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
薬学的に許容可能な塩及び重水素化類型を含む、本開示の化合物の毒性及び治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。LD50は、集団の50%に致死の用量である。ED50は、集団の50%において治療的に有効な用量である。毒性効果と治療効果の間の用量比(LD50/ED50)は治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用され得るが、感染していない細胞への潜在的損傷を最小限にし、それによって副作用を低減するために、そのような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意すべきである。
ALK2における突然変異は、キナーゼを不適切に活性化させ、様々な疾患に関連している。本開示は、突然変異ALK2遺伝子、例えば、アミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらす突然変異ALK2遺伝子を阻害する化合物を提供する。別の態様では、本開示は、野生型(WT)ALK2タンパク質及び突然変異形態のALK2タンパク質の両方を阻害する化合物を提供する。本開示の目的のため、ALK2の配列情報は、ACVR1アクチビンA受容体1型[ホモサピエンス(ヒト)];Entrez Gene ID(NCBI):90の下でthe National Center for Biological Information (NCBI)のウェブサイト(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)で見られる。それはまた、FOP;ALK2;SKR1;TSRI;ACTRI;ACVR1A;ACVRLK2として知られており、前述の配列情報は本明細書に組み込まれる。
以下のスキームは、本開示の化合物を調製することに関連する一般的なガイダンスを提供することを意味している。当業者は、スキームに示される調製が、本開示の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
R21は、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択され;
R22は脱離基であり;
R23は電子求引性基である)を含む。
LC-MS:他に示されない限り、全ての液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)データ(純度及び同一性について分析された試料)は、22.4セルシウス度でAgilent Poroshel120(EC-C18、2.7μmの粒子サイズ、3.0×50mmの寸法)逆相カラムが装着されたES-APIイオン化を利用するAgilentモデル6120またはモデル1956質量分析計を使用するAgilentモデル-1260LCシステムを用いて得た。移動相は、水中に0.1%のギ酸及びアセトニトリル中に0.1%のギ酸の溶媒の混合物からなっていた。4分の過程にわたる95%水性/5%有機から5%水性/95%有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は1mL/分で一定であった。
以下の実施例は例示であることが意図されており、決して限定することを意味するものではない。
工程1:1-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)エタノン(中間体B)の合成
中間体Eの代替的合成は以下のように行った。
工程1:6-ブロモ-4-ヒドロキシ-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル
工程1:(4-(6-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノンの合成。
工程1:tert-ブチル4-(4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル5-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:シクロプロピル(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの合成
工程1:4-ベンジル-1-(4-ブロモフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジンの合成
工程1:6-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジンの合成
工程1:tert-ブチル-4-(6-ブロモ-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(6-(4-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(5-ブロモピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(6-(4-(1-エチルピロリジン-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナンの合成
工程1:1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジンの合成
工程1:2-(ジフルオロメチル)ピペラジンの合成
工程1:(4-(6-(4-アミノフェニル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノンの合成
工程1:4-(ピペラジン-1-イル)-6-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-b]ピリダジンの合成
工程1.ベンジル2,3-ジヒドロキシプロパノエートの合成
工程1.2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル4-(6-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:4-(ピペラジン-1-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン塩酸塩の合成
A.1-シクロペンチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
工程1:2,2-ジフルオロアセトアルデヒドの合成
工程1:tert-ブチル4-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-メトキシ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:1,4-ジブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
5-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(2.00g、11.1ミリモル)を33mLの乾燥THFに溶解し、-78℃に冷却した。ボロントリフルオリドジエチルエーテレート(2.8mL、22.3ミリモル)を滴下して添加し、-78℃で40分間撹拌し、次いでエーテル中の0.5Mメチルリチウム(13.9mL、22.3ミリモル)を滴下して添加し、次いで室温まで一晩徐々に温めた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を1MのHClで酸性化し、次いで分液漏斗に移した。次いで、水層を6MのNaOHでpH約12~13に塩基性にし、次いで酢酸エチル(2回)で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発させて、所望の生成物及び出発材料からなる粗生成物を得た。その2つはクロマトグラフィーによって分離するのが困難であったので、分離を容易にするためにBoc保護生成物に転化した:粗生成物を30mLのジクロロメタンに溶解し、次いでBoc無水物(1.74g、8.0ミリモル)を5mLのジクロロメタン中の溶液として添加し、続いてDMAP(100mg、0.8ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー(0~40%の酢酸エチル/ヘキサン、UV活性が低いために全ての画分を収集する)に供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、920mg(28%)の表題化合物を無色油(放置すると結晶化する)として得た。
tert-ブチル2-(4-クロロフェニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(915mg、3.1ミリモル)を12mLのジクロロメタン12mLに溶解し、トリフルオロ酢酸(3.6ミリモル、46.4ミリモル)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を徹底的に蒸発させ、次いで残渣をジクロロメタンと1MのNaOHとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、610mg(100%)の2-(4-クロロフェニル)-2-メチルピロリジンを粘稠な橙色の油として得た。次いで、この材料を重壁圧力容器内で10mLのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム(646mg、4.7ミリモル)を添加し、続いて2-ヨードプロパン(374uL、3.7ミリモル)を添加した。反応混合物を90℃で3日間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈した。反応物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物を0~30%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配のIscoアミンカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、蒸発させて、509mg(69%)の所望の生成物を淡黄色油として得た。
ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(937mg、4.0ミリモル)及び1,4-ジブロモベンゼン(790mg、3.4ミリモル)を15mLのTHFに溶解し、-78℃に冷却した。nBuLi(1.47mLの2.5Mヘキサン溶液、3.7ミリモル)を滴下して添加し、反応混合物を数時間かけて室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発により粗生成物を得、これを0~35%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーに供し、全ての画分を収集し、ELSDによって監視した。きれいな画分を組み合わせ、蒸発させて、732mg(56%)の所望の生成物を無色油として得た。
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(731mg、1.87ミリモル)を8mLのジクロロメタンに溶解し、-78℃に冷却した。DAST(272uL、2.06ミリモル)を滴下して添加し、次いで数時間かけて室温まで徐々に温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。0~35%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、全ての画分を収集し、ELSDによって監視した。きれいな画分を組み合わせ、蒸発させて、236mg(32%)の所望の生成物を無色油として得た。
工程1:エチル2-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパノエートの合成
工程1:tert-ブチル4-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:3-(4-ブロモフェニル)ピペリジン塩酸塩のキラル分離
工程1:tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテートの合成
工程1:tert-ブチル6’-ブロモ-5,6-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:2-(4-(6-ブロモピリジン-3-イル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オールの合成
工程1:(S)-2-ブロモ-5-(4-メトキシ-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジンの合成
工程1:tert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル3-(6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1:tert-ブチル3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの合成
表1は、本明細書に記載の様々な化合物を合成するために本開示に記載された合成プロトコル1、2、3、または4のどれが使用されたのかを示している。ブランク値は、合成プロトコル1~4の1つ以外の合成スキームが使用され、そのような化合物のための合成スキームが実施例に説明されていることを示している。
結合アッセイは、LANTHASCREEN(登録商標)技術(ThermoFisher Scientific)を使用して行った。LANTHASCREEN(登録商標)は、蛍光トレーサーと、目的のキナーゼまたは発現標識(例えば、GST)に特異的なユウロピウム(Eu)標識抗体との間の時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)の読み取り値を使用して結合部位の想定定常状態占有率を測定する競合結合置換アッセイである。本開示の化合物によるトレーサーの置換は、トレーサーと抗体との間のTR-FRETを減少させ、それに直接比例する。トレーサーは、キナーゼのそのKdに等しいかまたは近い濃度で使用した。Eu標識抗体は、典型的には、トレーサーに結合することが可能な全ての適格性のあるタンパク質のサンプリングを保証するために過剰に使用した。
A.細胞株HEK293-ALK2-R206H
ヒトALK2 R206H cDNA(GeneScript、Piscataway、NJによって合成)及びC末端にFLAG標識を発現するHEK293(ATCC、Cat#CRL1573)をベースとする安定な細胞株を、レンチウイルス形質導入及びその後の10μg/mlでの>2週間のブラストサイジン(Life Technologies,Cat#A1113902)選択によって生成した。この細胞株をHEK293-ALK2-R206Hと命名した。
HEK293-ALK2-R206H細胞を増殖させ、採取し、次いで、血清非含有、フェノールレッド非含有DMEM高グルコース培地(Life Technologies,Cat#-31053)に再懸濁した。その培地はまた、50単位/mlのペニシリン及び50μg/mlのストレプトマイシン(Life Technologies,Cat#-15070-063)を含有していた。次いで、HEK293-ALK2-R206H細胞を白色不透明384ウェルマイクロプレート(2×104/ウェル)(OptiPlate-384,PerkinElmer,Waltham,MA,Cat#6007299)においてアッセイでの使用のために37℃、5%CO2で一晩(>16時間)固定した。
「結合アッセイ」データについて:≦10nM=A;≧10~50nM=B;>50nM=C;表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、各々の個々の刊行物または特許が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許請求の範囲において、「a」、「an」及び「the」などの冠詞は、逆に示されていない限りまたはそうでなければ文脈から明らかでない限り、1つまたは1つよりも多いことを意味する。群の1つ以上の要素の間の「または」を含む請求項または記載は、逆に示されていない限りまたはそうでなければ文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの1つ、1つよりも多い、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連する場合、満足しているものとみなされる。本開示は、群のまさに1つの要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、群の要素の1つを超える、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在し、用いられ、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
Claims (48)
- 式(I)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
環Aは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Aは、R2に加えて、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;
R1は、NH(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-NH-(C0-C4アルキレン)-カルボシクリル、-NH-アリール、-NH-O-(C1-C4アルキル)、-S-ヘテロシクリル、及び-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R1の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、前記置換基が、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されているか、またはR 1 の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、1、2、または3個の重水素で必要に応じて置換されており;または
R 1 は、-S-(C 0 -C 3 アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)であり、-S-(C 0 -C 3 アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)のアルキレンまたはヘテロシクリル部分は、重水素、ハロ、シアノ、アセチル、C 1 -C 4 アルキル、C 1 -C 4 ハロアルキル、-O-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 アルキレン-O-C 1 -C 4 アルキル、ヘテロアリール、フェニル、シクロアルキル、-COOH、及びヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記ヘテロアリール、フェニル、およびシクロアルキルの各々は、ハロ、OR c 、-NO 2 、シアノ、-NR c C(=O)R c 、-NR d R e 、-S(O) k R c 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR d R e 、-C(=O)R c 、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、またはC 1 -C 6 ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;または
R 1 は、-NH-フェニルであり、-NH-フェニルのフェニル部分は、重水素、ハロ、シアノ、アセチル、C 1 -C 4 アルキル、C 1 -C 4 ハロアルキル、-O-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 アルキレン-O-C 1 -C 4 アルキル、ヘテロアリール、フェニル、シクロアルキル、-COOH、及びヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記ヘテロアリール、フェニル、およびシクロアルキルの各々は、ハロ、OR c 、-NO 2 、シアノ、-NR c C(=O)R c 、-NR d R e 、-S(O) k R c 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR d R e 、-C(=O)R c 、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、またはC 1 -C 6 ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;または
R1は、1つのR3と一緒になって、式(I)中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、R1及びR3によって形成される前記環は、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;
R2は、ハロ、C1-C6アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、-NH-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1-C4アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1-C4アルキレン)-NH-ヘテロシクリル、ヒドロキシ、及び-O-(C0-C4アルキレン)-ヘテロシクリルから選択され、R2の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されているか、またはR2は、-S(O)2-C1-C4アルキルであり、-S(O)2-C1-C4アルキルのアルキル部分は、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、前記置換基が、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されているか、またはR2は、環A中の任意の環原子と一緒になって、環Aに縮合されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、R2によって形成された環および環A中の環原子は、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されるか;または
R2は、環A中の任意の飽和環原子と一緒になって、環Aにスピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、R2及び環A中の前記環原子によって形成される前記環は、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;
各R3は、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され;
各Rcは、水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、または(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから選択され、これらの各々は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており;
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルから選択され;
kは、それぞれ独立して、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3である)。 - nは、0であるか、またはnは、1であり;R3は、メチル、エチル、及び-CHF2から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aは:
(式中:
「1」は、ピロロ[1,2-b]ピリダジン部分に結合した環Aの部分を表し;
「2」は、R2に結合した環Aの部分を表し;
環Aは、R2に加えて、ハロ、=O、シアノ、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(=O)ORc、-OC(=O)ORc、-OC(=O)Rc、-OC(=S)ORc、-C(=S)ORc、-O(C=S)Rc、-C(=O)NRdRe、-NRcC(=O)Rc、-C(=S)NRdRe、-NRcC(=S)Rc、-NRc(C=O)ORc、-O(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)ORc、-O(C=S)NRdRe、-NRc(C=O)NRdRe、-NRc(C=S)NRdRe、-C(=S)Rc、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、カルボシクリル、(C1-C6-アルキレン)-カルボシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-カルボシクリル、ヘテロシクリル、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロシクリル、アリール、(C1-C6-アルキレン)-アリール、(C1-C6-ヘテロアルキレン)-アリール、ヘテロアリール、(C1-C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および(C1-C6-ヘテロアルキレン)-ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されており)から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Aは、R2に加えて、1、または2個の置換基で必要に応じて置換されており、前記任意の置換基の各々は、シアノ、ハロ、メチル、及び-OCHF2から独立して選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、-C(O)-(C1-C3アルキル)、C1-C3アルキル、-O-(C1-C5アルキル)、-NH(C1-C5アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、-NH-(C3-C6シクロアルキル)、C3-C6シクロアルキル、-O-(C3-C6シクロアルキル)、-O-(C1-C3アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、-(C1-C3アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、-O-(C0-C3アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、-NH-(C0-C3アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、O含有ヘテロシクリル、N含有ヘテロシクリル、-O-(C0-C3アルキレン)-(N含有ヘテロシクリル)、-S-(C0-C3アルキレン)-(O含有ヘテロシクリル)、-NH-O-(C1-C3アルキル)、及び-NH-フェニルから選択され、R1の任意のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、重水素、ハロ、シアノ、アセチル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-O-C1-C4アルキル、-C1-C4アルキレン-O-C1-C4アルキル、ヘテロアリール、フェニル、シクロアルキル、-COOH、及びヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロアリール、フェニル、およびシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されているか;または
R1は、式(I)の前記ピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、前記ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1は、1-(3-クロロフェニル)シクロプロピル、1-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル、1-アセチルシクロプロピル、1-シクロプロピルシクロプロピル、1-ジフルオロメチルシクロプロピル、1-フルオロシクロプロピル、1-メチルプロピルアミノ1-ピリジン-3-イルシクロプロピル、1-チアゾール-2-イルシクロプロピル、1-チエン-2-イルシクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,2-ジメチルシクロプロピル、2-シアノシクロプロピル、2-シアノエチル、2-シアノエチルアミノ2-シクロブチルシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、2-フルオロエトキシ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエトキシ、2-メチルシクロプロピル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、3,3-ジフルオロシクロブチル、3-シアノアゼチジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、3-フルオロシクロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル、3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルシクロブチル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシシクロブチル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、3-メトキシメチルアゼチジン-1-イル、3-フェニル-3-ヒドロキシシクロブチル、4-シアノシクロヘキシル、4-シアノイピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン-1-イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、N-エチル-N-メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン-1-イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン-1-イル、及びt-ブチルアミノ、t-ブトキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、N-(2,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,2-ジメチルプロピル)アミノ、2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、N-(メトキシメチル)アミノ、オキセタン-3-イルオキシ、オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イルアミノ、オキセタン-3-イルメトキシ、N-(オキセタン-3-イルメチル)アミノ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、3-シアノシクロブトキシ、1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルオキシ、1-アセチルアゼチジン-3-イルオキシ、1-ヒドロキシ-2-ヒドロキシカルボニルエタン-2-イルオキシ、1-メチル-2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエチルアミノ、2-シアノエタン-1-イルオキシ、2-フルオロエチルアミノ、2-フルオロフェニルアミノ、2-フルオロプロポキシ、2-メチルオキセタン-3-イルオキシ、3-シアノ-オキセタン-3-イルオキシ、3-デューテロ-オキセタン-3-イルオキシ、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン-3-イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルオキシ、及びテトラヒドロフラン-3-イルから選択されるか、または
R1は、前記ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、6-オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルまたは2-エチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イルを形成する、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-(C0-C4アルキレン)-(ヘテロシクリル)、-(C1-C3アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1-C3アルキレン)-NH-(C1-C3アルキル)、-(ヒドロキシ置換C1-C3アルキレン)-NH-(C1-C3アルキル)、ヒドロキシと、アミノ、C1-C4アルキルアミノまたはジ-C1-C4アルキルアミノのうちの1つ以上との両方で置換されたC1-C4アルキル、シアノ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ、-S(O)2-C1-C4アルキル、及び-(アミノ置換C1-C3アルキレン)-ヘテロシクリルから選択されるか、または
R2は、環A中の環原子と一緒になって、環Aに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-NH-C(O)-O-(C1-C4アルキル)、=O、-C(O)-C1-C4アルキル、-C1-C4アルキル、重水素化C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ置換-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4ハロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4アルキル)、-(アミノ置換C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ハロアルキル)、-C(O)-O-C1-C4アルキル、-COOH、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び-NH-ヘテロシクリルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、前記ヘテロシクリルのそれぞれは、ハロ、ORc、-NO2、シアノ、-NRcC(=O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRdRe、-C(=O)Rc、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルのうちの1つ以上で必要に応じて置換されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2は、1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(3-ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(3-メトキシ)プロパン-2-イル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル、1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,4-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-4-イル、1-アセチルピペルジン-4-イル、1-シクロブチルピペリジン-3-イル、1-エチル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-エチル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、1-エチル-4-フルオロピロリジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イルオキシ、1-エチルピペリジン-3-イル、1-エチルピペリジン-3-イルオキシ、1-エチルピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イルオキシ、1-エチルピロリジン-3-イル、1-エチルピロリジン-3-イルメトキシ、1-エチルピロリジン-3-イルオキシ、1H-ピロリジン-2-イル、1-ヒドロキシ-2-アミノプロパ-2-イル、1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル、1-イソプロピル-3,4-ジメチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-3-エトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-フルオロピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシアゼチジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メトキシピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-3-メチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-4-シアノピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-フルオロピロリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メチルピペラジン-3-イル、1-イソプロピル-4-メチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-5-メチルピロリジン-3-イル、1-イソプロピルアゼチジン-2-イルメトキシ、1-イソプロピルアゼチジン-3-イル、1-イソプロピルアゼチジン-3-イルメトキシ、1-イソプロピルアゼチジン-3-イルオキシ、1-イソプロピルピペラジン-3-イル、1-イソプロピルピペラジン-4-イル、1-イソプロピルピペリジン-2-イル、1-イソプロピルピペリジン-3-イル、1-イソプロピルピペリジン-4-イル、1-イソプロピルピロリジン-2-イル、1-イソプロピルピロリジン-3-イル、1-メチル-1-シアノエチル、1-sec-ブチルピペリジン-4-イル、1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジン-4-イル、2-(イソプロピルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、2-(イソプロピルアミノ)-プロパン-2-イル、2,3,5,6-テトラヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-ジフルオロメチルピペラジン-1-イル、2-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、2-メチル-1H-ピロリジン-2-イル、2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-イル、2-オキソ-4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソピペラジン-1-イル、2-トリフルオロメチルピペラジン-1-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジメチル-4-エチルピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、3-フルオロピペリジン-3-イル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル、3-ヒドロキシキヌクリジン-3-イル、3-メチル-4-エチルピペラジン-1-イル、3-メチルピペラジン-1-イル、3-トリフルオロメチルピペラジン-1-イル、4-(1,1,2,2,2-ペンタデューテロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル、4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ、4-アミノピペリジン-1-イル、4-シアノピペリジン-4-イル、4-エトキシピペリジン-4-イル、4-エチルモルホリン-2-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イルエトキシ、4-フルオロピペリジン-4-イル、4-フルオロピロリジン-3-イル、4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-イソプロピルモルホリン-3-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-メトキシピペリジン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル、5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、6-メチルモルホリン-2-イル、アゼチジン-2-イルメトキシ、アゼチジン-3-イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イルエトキシ、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イルメトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、キヌクリジン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1-(1-フルオロプロパン-2-イル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(1-フルオロプロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロプロピル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロプロピル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(3-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(オキセタン-3-イル)-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1-アミノメチル、1-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、1-アミノ-2-メトキシエチル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル、1-シクロプロピル-4-エトキシピペリジン-4-イル、1-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシエチル、1-エチルアミノ-2-ヒドロキシエチル、1-イソプロピル-4-ジフルオロメトキシピペリジン-3-イル、1-イソプロピル-4-ジフルオロメトキシピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-(メトキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-メチル-1-イソプロピルアミノ-2-ヒドロキシエチル、2,2,5,5-テトラメチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル、2,2-ジメチル-4-メトキシピペリジン-4-イル、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル、2-アミノ-3-ヒドロキシプロピル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、2-ヒドロキシ-1-アミノエチル、2-ヒドロキシ-1-イソプロピルアミノエチル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、3-アミノ-オキセタン-3-イル、3-エトキシピペリジン-3-イル、3-メトキシピペリジン-3-イル、4-アミノ-テトラヒドロピラン-4-イル、4-エトキシテトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-4-イル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-4-イル、4-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル、4-トリフルオロメチルピペリジン-4-イル、エチルスルホニル、及びオキセタン-3-イルアミノメチルから選択されるか、または
R2は、環Aと一緒になって、3’H-スピロ[アゼチジン-3,1’-イソベンゾフラン]-5’-イル、6-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル、7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、5-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、または1-(イソプロピルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルを形成する、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(II)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
Xは、C(R13)またはNであり;
R11は、-NH-(C3-C4シクロアルキル);-NH-C1-C3アルキル;-O-C3-C4シクロアルキル;フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換された-O-C1-C3アルキル;及び-O-(O含有ヘテロ環)から選択され;
R12は、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、またはシアノで必要に応じて3置換されたピペリジン-3-イル;及びC1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、シアノで必要に応じて4置換されたピペリジン-4-イルから選択され、R12は、1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH2で必要に応じて置換されたC1-C5アルキルで追加的に必要に応じて1置換されており;
R13は、水素、シアノ及びフルオロから選択され;
R14は、フルオロである)。 - 前記化合物は、式(IIa)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
Xは、C(R13)またはNであり;
R11は、-NH-(C3-C4シクロアルキル);-NH-C1-C3アルキル;-O-C3-C4シクロアルキル;フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換された-O-C1-C3アルキル;及び-O-(O含有ヘテロ環)から選択され;
R13は、水素、シアノ及びフルオロから選択され;
R14は、フルオロであり;
R15は、水素、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、及びシアノから選択され;
R16は、水素または1つ以上の-OH及び/または1つ以上の-NH2で必要に応じて置換されたC1-C5アルキルである)である、請求項10に記載の化合物。 - 前記化合物は、式(IIb)の化合物:
、またはその薬学的に許容可能な塩(式中:
Xは、C(R13)またはNであり;
R11は、-NH-(C3-C4シクロアルキル);-NH-C1-C3アルキル;-O-C3-C4シクロアルキル;フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換された-O-C1-C3アルキル;及び-O-(O含有ヘテロ環)から選択され;
R13は、水素、シアノ及びフルオロから選択され;
R14は、フルオロであり;
R15は、水素、C1-C3アルコキシ、フルオロ、C1-C3アルキル、及びシアノから選択され;
R16は、水素または1つ以上のヒドロキシ及び/または1つ以上の-NH2で必要に応じて置換されたC1-C5アルキルである)である、請求項10に記載の化合物。 - R14が存在しない、請求項10~14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R13が水素である、請求項10~14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R11は、-NH-C1-C3アルキル;フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、及び重水素から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換された-O-C1-C3アルキル;オキセタン-3-イルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択される、請求項10~14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R11は、-OCH2CH3、-NHCH(CH3)2、オキセタン-3-イルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択される、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含む組成物または請求項21または22に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、請求項23に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、請求項23または24に記載の組成物または薬学的組成物。
- 対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含む組成物または請求項21または22に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、R206H、G328V、G328W、G328E、及びG356Dのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異を有する、請求項26に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、請求項27に記載の組成物または薬学的組成物。
- 対象における異常ALK2活性を阻害するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含む組成物または請求項21または22に記載の薬学的組成物。
- 前記異常ALK2活性が、L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D、及びR375Pのうちの1つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子における突然変異によって引き起こされる、請求項29に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記ALK2酵素が、アミノ酸修飾R206Hを有する、請求項30に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、請求項29~31のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
- 6-ハロ-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-オールである化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、ハロが、Cl、I、及びBrから選択される、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、6-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-4-オールである、請求項33に記載の化合物。
- 90%よりも高い純度を有する、請求項33または34に記載の化合物。
- 請求項33~35のいずれか1項に記載の化合物を合成する方法であって、
式C-1の化合物:
を、式D-1の化合物:
と組み合わせる工程(式中:
R21は、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択され;
R22は、-N(R24)(R25)及び-OR24(式中、R24及びR25の各々は、独立してC1-C4アルキルである)から選択される脱離基であり;
R23は、メチルカルボニル、t-ブチルカルボニル、4-ニトロフェニルカルボニル、4-シアノフェニルカルボニル、4-トリフルオロメチルフェニルカルボニル、4-フルオロフェニルカルボニル、4-トリフルオロメチルカルボニルフェニルカルボニル、4-エトキシカルボニルフェニルカルボニル、4-トリフルオロメチルスルホニルフェニルカルボニル、2,4,6-トリメチルフェニルカルボニル、2,4,6-トリメチル-3,5-ジニトロフェニルカルボニル、2-トリフルオロメチル-4-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル及びジフェニルホスフィニルから選択される電子求引性基である)を含む、方法。 - R21は、ブロモである、請求項36に記載の方法。
- R22は、-N(CH3)2である、請求項36または37に記載の方法。
- R23は、4-ニトロフェニルカルボニルである、請求項36~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式C-1の化合物および前記式D-1の化合物が、極性溶媒に溶解される、請求項36~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記極性溶媒が、N-メチル-2-ピロリジン(「NMP」)、N,N-ジメチルアセトアミド(「DMAC」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、テトラヒドロフラン(「THF」)、メチル-テトラヒドロフラン(「MeTHF」)、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)、及びシクロペンチルメチルエーテル(「CPME」)から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記極性溶媒が、NMPまたはDMACである、請求項40に記載の方法。
- 前記式C-1の化合物が、塩基で処理される、請求項36~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が、KOC(CH3)3、NaOC(CH3)3、LiOC(CH3)3、LiC(CH3)3、Li(CH2)3CH3、LiN(C3H7)2、NaOCH3、NaOCH2CH3、KOCH3、LiOCH3、LiOCH2CH3、及びKOCH2CH3から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記塩基が、KOC(CH3)3である、請求項43に記載の方法。
- 前記方法が、プロトン化剤を添加する工程をさらに包含する、請求項36~45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロトン化剤が、NH4Cl、NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、酢酸、HCl、HBr、及びH2SO4から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記プロトン化剤が、NH4Clである、請求項46に記載の方法。
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