KR102405452B1 - 섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제 - Google Patents

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Abstract

FGFR-4의 억제제, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물및 조성물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제{INHIBITORS OF THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR}
우선권 주장
본 출원은 2013년 10월 25일자로 출원된 U.S.S.N. 61/895,472, 및 2014년 1월 15일자로 출원된 U.S.S.N. 61/927,782에 대한 우선권을 주장하고 이는 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
아세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR-4)는 인간에서 FGFR-4 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. 본 단백질은 아미노산 서열이 진화 전반에 걸쳐 구성원 간에 고도로 보존되어 있는 섬유아세포 성장 인자 수용체 계열의 구성원이다. FGFR 계열 구성원 1-4는 이들의 리간드 친화성 및 조직 분포에서 서로 상이하다. 전장의 대표적인 단백질은 3개의 면역글로불린형 도메인, 단일 소수성 막-스패닝 분절 및 세포질티로신 키나제 도메인으로 구성된 세포외 영역으로 이루어진다. 상기 단백질의 세포외 부분은 섬유아세포 성장 인자와 상호작용하여 다운스트림 시그날의 캐스케이드를 개시하고 궁극적으로 체세포분화 유도 및 분화에 영향을 미친다. FGFR-4 유전자의 게놈 구성은 18개의 엑손을 포함한다. 대안적 스플라이싱이 관찰되었지만 상기 단백질의 IgIII 도메인의 C-말단 절반이 FGFR 1-3에 대해지적된 바와 같이 3개의 대안적 형태 간에 다양하다는 증거가 없다.
연조직에서 부적당한 칼슘-인 침적을 특징으로 하는 이소성 광화작용은 FGFR-1 억제제로 처리된랫트에서 관찰되었다(문헌참조: Brown, AP et al. (2005), Toxicol. Pathol., p. 449-455). 이것은 FGFR-1을 포함하는 FGFR의 다른 이소형의 억제 없이 FGFR-4의 선택적 억제가 특정 독성을 피하기 위해 요구될 수 있음을 시사한다. FGFR-4는 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)에 우선적으로 결합하고 최근에 특정 육종, 신장 세포 암, 유방암 및 간암의 진행과 연관되어 있었다.
도 1은 누드 마우스에서 Hep3B 이종이식체에 대한 화합물 27 처리된 그룹의 성장 억제를 도시하는 그래프이다.
도 2는 연구 기간 과정 동안에 Hep3B-함유 누드 마우스의 체중 변화(%)를 도시하는 그래프이다.
발명의 요약
본 발명은 FGFR-4의 억제제를 기재한다. 본 발명은 FGFR-4의 억제제를 포함하는 약제학적 제형을 추가로 기재한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112016044888519-pct00001

여기서,
탄두는 친핵체를 갖는 공유 결합을 형성할 수 있는 잔기이고;
환 A는 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로, 할로, 시아노, C1-6 알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 설포닐, 설폰아미도, 에스테르, 알킬 우레아, C1-6 알킬, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬아미노, C1-6 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서, C1-6 알콕시, 아미노, 아미도, 설폰아미도, 에스테르, 알킬 우레아, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 각각은 독립적으로 0 내지 5개의 R4로 치환되고;
R3은 할로이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, 아미노, 시아노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
m은 0 내지 3이고;
n은 0 내지 4이고;
P는 0 내지 2이다.
일부 양태에서, 환 A는 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 양태에서, 환 A는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R3은 독립적으로 할로이다.
일부 양태에서, 환 A는 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 환 A는 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 양태에서, R3은 독립적으로 할로이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112016044888519-pct00002

여기서,
환 A는 3 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1은 독립적으로, 할로, 시아노, C1-6 알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 설포닐, 설폰아미도, 에스테르, 알킬 우레아, C1-6 알킬, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 헤테로알킬이고;
R2는 할로 또는 C1-6 알콕시이고;
R3은 할로이고;
m은 0 내지 1이고; n은 0 내지 4이고; p는 0 내지 1이다.
일부 양태에서, 환 A는 사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 환 A는 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, R3은 독립적으로 할로이다.
일부 양태에서, 환 A는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
본원에 기재된 화합물에서, 탄두는 예를 들어, 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있는, 친핵체와 반응하는 잔기이다. 탄두의 예는 제한 없이 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트, 헤테로아릴 할라이드, 에폭사이드, 할로아세트아미드, 말레이미드, 설포네이트 에스테르, 알파-베타 불포화 케톤, 알파-베타 불포화 에스테르, 비닐 설폰, 프로파길 아미드, 아크릴아미드를 포함한다. 이들 일부 경우, 예를 들어, 아크릴아미드 및 프로파길 아미드에서, 탄두의 N은 상기에 나타낸 화학식에서 인접한 N이다. 예시적 탄두의 구조는 하기에 나타낸다:
Figure 112016044888519-pct00003

여기서, X는 할로 또는 활성화된 하이드록실 잔기 (예를 들어, 트리플레이트)와 같은 이탈 그룹이고; Ra, Rb, 및 Rc 각각은 독립적으로, H, 치환된 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-4 사이클로알킬 또는 시아노이다.
상기 나타낸 화학식에서, 탄두는 전형적으로 억제제 상에 N원자에 부착된다. 다른 양태에서, 탄두는 대안적으로 N 이외의 다른 원자에 부착될 수 있다. 예시적인 탄두의 예는 제한없이 다음을 포함한다,
Figure 112016044888519-pct00004

Figure 112016044888519-pct00005

탄두의 다른 예는 예를 들어 , WO 2010/028236 및 WO 2011/034907에서 찾을 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 FGFR-4 억제제는 이들이 FGFR-1 활성을 억제하는 것보다 강력하게FGFR-4 활성을 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 FGFR-4 억제제는 이들이 FGFR-1 활성을 억제하는 것 보다 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배 또는 적어도 500배 더 강력하게 FGFR-4 활성을 억제할 수 있다.
하나의 측면에서, 선택성은 동일한 유형의 분석에서 본 발명의 화합물에 의해 유발되는 FGFR-1 및 FGFR-4의 억제를 비교함에 의해 측정된다. 하나의 양태에서, FGFR-1 및 FGFR-4의 억제를 측정하기 위해 사용되는 분석은 본원에 기재된 임의의 분석이다. 전형적으로, 억제는 IC50 (효소 활성의 50%가 억제되는 억제제의 농도)로서 표현되고 따라서, 배수-선택성은 수학식에 의해 측정된다:
(IC50 FGFR-1)/ (IC50 FGFR-4). 동일한 측정 및 계산을 사용하여 또한 FGFR-2 및 FGFR-3에 대한 선택성을 측정할 수 있다.
FGFR 활성의 임의의 다른 분석은 상기 분석이 당업자가 FGFR 활성을 측정하는 것과 동일한 파라미터인 것으로 간주하는 것을 사용하는 한, 본 발명의 화합물에 의한 FGFR-1 및 FGFR-4의 상대적 억제를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 담체 및 화합물을 포함하는약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR-4에 의해 매개되는 병태, FGFR-4의 과발현을 특징으로 하는 병태, FGFR4의 증폭을 특징으로 하는 병태, FGF19에 의해 매개되는 병태, 증폭된 FGF-19를 특징으로 하는 병태, 또는 FGF19의 과발현을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위한 방법을 특징으로 하고, 이들 임의의 방법은 본원에 기재된 치료학적 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료학적 유효량의 화합물을 대상체에게 투여함에의해 하기의 임의의 병태를 치료하는 방법을 특징으로 한다: 간세포 암종, 유방암, 난소암, 폐암, 간암, 육종 또는 고지질혈증.
본 발명은 상기 및 하기된 양태들의 모든 가능한 조합을 포함한다.
하기된 화합물은 FGFR4 단백질과 공유 결합을 형성할 수 있고; 예를 들어, 상기 화합물은 FGFR4의 시스테인 잔기, 예를 들어, 552번 잔기의 시스테인과 공유 결합을 형성할 수 있다. FGFR 1-3은 상기 시스테인을 함유하지 않는다. 화합물과 FGFR4 간에 공유 결합을 형성하는 능력은 따라서 FGFR4에 대해 본원에 기재된 화합물의 선택성에 중요한 인자이다.
하기에 제시되거나 도면에 도시된 성분들의 구성 및 배열의 세부사항은 제한적인 것으로 의미되지 않는다. 본 발명을 수행하기 위한 다른 양태 및 상이한 방법은 표현적으로 포함된다. 또한, 본원에 사용된 어법 및 용어는 기재를 목적으로 하는 것이고 제한하는 것으로서 간주되지말아야 한다. "포함하는(including)", "포함한다(includes)", "포함한다(include)", "포함하는(comprising)" 또는 "갖는", "함유하는(containing)", "포함하는(involving)", 및 본원에서 이의 변형어구의 사용은 추가의 용어 뿐만 아니라 이후 열거된 용어들 및 이의 등가물을 포괄하는 것으로 의미된다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 "지방족 그룹"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하고 포화 및 불포화 그룹, 예를 들어, 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알콕실" 또는 "알콕시"는 여기에 부착된 산소 라디칼을 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
알킬"은 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들어, 본원에서 각각 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬로서 지칭되는 1-12, 1-10, 또는 1-6 탄소 원자들의 직쇄 또는 측쇄 그룹의 1가 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸 -2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌"은 알킬 그룹, 들어, -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2- 2 라디칼을 지칭한다.
"알키닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 가짐을 특징으로 하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로파길 및 3-헥시닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 삼중 결합 탄소의 하나는 임의로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
"알키닐렌"은 2개의 연결점을 갖는 알키닐을 지칭한다. 예를 들어, "에티닐렌"은 그룹 -C=C-를 나타낸다. 알키닐렌 그룹은 또한 비치환된 형태 또는 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬티오"는 여기에 부착된 황 라디칼을 갖는 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 일부 양태에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, 또는 -S-알키닐 중 하나로 나타낸다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아미도"는 -C(=O)-N(R1)( R2) -N(R1)-C(=O)-R2 를 지칭하고, 여기서, R1 R2 은 H, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 하이드록시이다.
본원에 사용된 바와 같은 "아미노"는 -NH2, -NH(알킬), 또는 -N(알킬)(알킬)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "증폭된"은 유전자 또는 염색체 분절의 추가의 카피물이 성장 또는 생존 이점을 부여할 수 있는 암 세포에서 생성됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 아릴 그룹 (예를 들어 , 방향족 또는 헤테로방향족 그룹)으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 아르알킬은 하나 이상의 수소 원자가 아릴 그룹에 의해 대체된 그룹을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일환 방향족 그룹, 예를 들어, 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등을 지칭한다. 환 구조에서 헤테로원자를 갖는 상기 아릴 그룹들은 또한 "아릴 헤테로사이클 " 또는 "헤테로방향족"으로서 지칭될 수 있다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 상기된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 폴리사이클릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN, 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 환(환은 "융합된 환"이다)에 공통이고, 여기서, 상기 환들 중 적어도 하는 방향족인 2개 이상의 사이클릭 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하고, 예를 들어, 다른 사이클릭 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 각각의 환은 예를 들어 , 5 내지 7의 구성원을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "카보사이클릭 환 시스템"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 지칭하고, 여기서, 각각의 환은 완전히 포화된 것이나 하나 이상의 비포화 단위를 함유하지만 방향족 환이 없다.
본원에 사용된 바와 같은 "카보사이클릴"은 카보사이클릭 환 시스템의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴 그룹은 사이클로알킬 그룹(예를 들어 , 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 및 사이클로알케닐 그룹 (예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐 등)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 3 내지 12개 탄소를 갖는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 임의의 치환 가능한 환 원자는 치환(예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해)될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 융합된 또는 스피로 환을 함유할 수 있다. 융합된 환은 공통의 탄소 원자를 공유하는 환이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸 및 노르보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬이 본원에 기재된 바와 같은 -(사이클로알킬)-알킬 라디칼을 지칭한다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 그룹을 통해 모 분자 구조에 결합된다.
본원에 사용된 바와 같은 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공유 억제제"는 단백질과 공유 결합을 형성할 수 있는 억제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "에스테르"는 -C(=O)-O(R1) 또는 -O-C(=O)-R1을 지칭하고, 여기서, R1은 H 또는 알킬이다.
"FGFR-4" 또는 "FGFR-4 단백질"은 임의의 형태의 FGFR-4 단백질을 지칭하고 야생형 및 모든 변이체 형태(제한 없이 돌연변이체 형태 및 스플라이스 변이체를 포함하는)를 포함한다. FGFR-4 단백질은 FGFR-4 유전자의 생성물이고, 따라서 FGFR-4 단백질은 모든 변형체, 예를 들어, 점 돌연변이, 인델스(indels), 전좌 융합 및 집중 증폭을 포함하는 임의의 형태의 FGFR-4 유전자에 의해 암호화된 임의의 단백질을 포함한다.
"헤테로방향족 환 시스템"은 당업계에 - 인지되고 있고 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 적어도 하나의 환은 2개의 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 포함하고; 어떠한 다른 환도 헤테로사이클릴(하기 정의된 바와 같은)이다. 특정 경우에, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 환은 상기 환 중에 1, 2, 3, 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 (i) 각각의 환이 헤테로원자를 포함하고 방향족, 예를 들어, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지질, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 프테리디닐을 포함하고; (ii) 각각의 환이 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 환은 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 환이 탄화수소 환 또는 예를 들어 , 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피리도 [2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐이고; (iii) 각각의 환은 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 환은 또 다른 방향족 환, 예를 들어 , 4H- 퀴놀리지닐과 브릿지헤드 헤테로원자를 공유하는 환 시스템을 포함한다.
"헤테로사이클릭 환 시스템"은 적어도 하나의 환이 포화되거나 부분적으로 불포화되고(그러나 방향족이 아님) 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 환 시스템은 안정한 구조를 유도하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고 임의의 환 원자들은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 환 시스템의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 (i) 모든 환이 비-방향족이고 적어도 하나의 환이 헤테로원자를 포함하는, 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피라닐, 티아닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함하고; (ii) 적어도 하나의 환이 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 환이 방향족 탄소 환 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이고; (iii) 적어도 하나의 환이 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 환이 방향족이고 헤테로원자를 포함하는, 예를 들어, 3,4-디하이드로-1H-피라노 [4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함하는, 환 시스템을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 포함할 수 있다:
Figure 112016044888519-pct00006
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "억제제"는 예를 들어 , 생화학적 분석에서 효소 활성에서의 감소가 관찰될 수 있도록 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. 특정 양태에서, 억제제는 약 1 μM 미만, 약 500nM 미만, 250nM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만 또는 약 10nM 미만의 IC50을 갖는다. FGFR-4의 억제제는 FGFR-4를 억제하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "친핵체"는 친핵체에 전자쌍을 부여하여 반응에서 화학적 결합을 형성하는 종을 지칭한다. 일부 양태에서, 친핵체는 산소 친핵체, 예를 들어 , 물 또는 하이드록실, 질소 친핵체, 예를 들어, 아민, 또는 황 친핵체, 예를 들어, 티올 예를 들어, 시스테인 잔기의 측쇄 중의 티올일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "과발현된"은 대조군 샘플(예를 들어 정상 조직)의 집단에서 관찰되는 것 보다 샘플 중에 실질적으로 높은 유전자 생성물의 생성이 있음을 의미한다.
"선택적"은 이것이 또 다른 단백질의 활성을 억제하는 것 보다 강하게 표적 단백질 예를 들어, FGFR-4의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이 경우에, 이소형 FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, 및 FGFR-4는 모두 독특한 단백질로서 고려된다. 일부 양태에서, 화합물은 표적 단백질 예를 들어, FGFR-4의 활성을 비-표적 단백질의 활성을 억제하는 것 보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 200, 적어도 500, 또는 적어도 1000배 이상 강하게 억제할 수 있다.
용어 "임의로"가 선행되어 기재되어 있든지에 상관없이 "치환된"은 본원에서 골격의 하나 이상의 탄소상에 수소를 대체하는 치환체를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 원자가에 따르고 치환이 예를 들어, 재배열, 폐환, 제거 등에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 진행하지 않는 안정한 화합물을 유도한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 직쇄 및 측쇄, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환체는 적당한 유기 화합물을 위한 하나 이상 및 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예를 들어, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당업자는 탄화수소 쇄 상에 치환된 잔기가 적당히 자체적으로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 치환되고 비치환된 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트를 포함하는), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트를 포함하는) 및 실릴 그룹, 및 에테르, 알킬티오, 카보닐(케톤, 알데하이드, 카복실레이트 및 에스테르를 포함하는), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다. 유사 치환은 알케닐 및 알키닐 그룹에 적용되어 예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 각각의 표현 예를 들어, 이것이 임의의 구조에 1회 이상 존재하는 경우 알킬, m, n, 등의 정의는 동일한 구조에서 그밖에 다른 정의와는 무관한 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "설포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "설폰아미도"는 -S(=O)-N(R1)( R2) -N(R1)-S(=O)-R2 를 지칭하고, 여기서, R1 R2 은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
"탄두 잔기" 또는 "탄두"는 공여체, 예를 들어, 단백질과 기질의 반응과 함께 가역적으로 또는 비가역적으로 침전시키는 억제제의 잔기를 지칭한다. 탄두는 예를 들어, 단백질과의 공유 결합을 형성할 수 있거나 안정한 전이 상태를 생성시킬 수 있거나, 가역적 또는 비가역적 알킬화제일 수 있다. 예를 들어, 탄두 잔기는 결합 형성 반응에서 침전할 수 있는 억제제 상의 기능성 그룹일 수 있고, 여기서, 새로운 공유 결합은 탄두 부분과 공여체, 예를 들어, 단백질의 아미노산 잔기 간에 형성된다. 탄두는 친핵체이고 "공여체"는 시스테인 잔기의 측쇄와 같은 친핵체이다. 적합한 탄두의 예는 제한없이 하기에 나타낸 그룹을 포함한다:
Figure 112016044888519-pct00007
Figure 112016044888519-pct00008
여기서, X는 할로 또는 활성화된 하이드록실 잔기 (예를 들어, 트리플레이트)와 같은 이탈 그룹이고; Ra, Rb, 및 Rc 각각은 독립적으로, H, 치환된 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-4 사이클로알킬 또는 시아노이다.
본원에 기재된 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 예를 들어, 삼중수소 (3H) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 동위원소 변화는 방사성 활성이든 상관없이 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소화된 화합물 또는 13C를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
특정 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있고 본원에 기재된 모든 화합물의 모든 가능한토토머 형태는 본 발명의 범위내에 포괄되는 것으로 의도된다.
조성물의 "에난티오머 과량" 또는 "% 에난티오머 과량"은 하기에 나타낸 수학식을 사용하여 계산될 수 있다. 하기에 나타낸 예에서, 조성물은 90%의 하나의 에난티오머, 예를 들어, S-에난티오머, 및 10%의 다른 에난티오머, 즉, R-에난티오머를 함유한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 에난티오머 및 10%의 다른 에난티오머를 함유하는 조성물은 80%의 에난티오머 과량을 갖는 것으로 일컬어진다. 본원에 기재된 조성물의 일부는 화합물 1(S-에난티오머)의 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 에난티오머 과량을 함유한다. 다른 말로, 조성물은 R-에난티오머 보다 S-에난티오머의 에난티오머 과량을 함유한다.
달리 진술되지 않는 경우, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체 형태 (예를 들어, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적 (또는 형태적)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위, Z 및 E 이중결합 이성체 및 Z 및 E 형태적 이성체를 포함하는 것으로 의미된다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체, 및 본 발명의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하하적 (또는 형태적) 혼합물이 본 발명의 범위에 있다. 달리 진술되지 않는 경우, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위내에 있다.
본원에 기재된 화합물은 유기 염기로서 또는 염으로서 유용할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (문헌참조: 예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
본원에 기재된 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등하고 본 발명의 범위내에 포함된다. 본원에 기재된 특정 화합물은 다중 결정성 형태 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 균등하고 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 상기 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 배합된 약제학적 제형으로서 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 인간 또는 척추동물 의약에 사용하기 위한 임의의 간편한 방식으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 제제 중에 포함된 화합물은 활성 자체일 수 있거나 프로드럭, 예를 들어, 생리학적 세팅에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 프로드럭일 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 이들의 수화물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 합당한 이득/위험 비율에 맞는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완전한 의학적 판단의 범위내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약제학적으로 허용되는 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.　 적당한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼린 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함한다.　 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 상기 4급화에 의해 수득될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체의 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; (21) 사이클로덱스트린, 예를 들어, Captisol®; 나노입자에 부착된 표적화 리간드, 예를 들어, AccurinsTM; 및 (22) 다른 비독성 혼화성 물질, 예를 들어, 약제학적 제형에 사용되는 중합체 기반 조성물.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타바이설피트, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니졸 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 렉시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
고체 투여 형태 (예를 들어 , 캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 입제 등)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 어느 하나를 포함할 수 있다: (1) 충전제 또는 연장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 실리산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤화제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제.
액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 또는 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 활성 성분에 추가로, 액체 투여 형태는 통상적으로 당업계에 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 검 오일, 올리브유, 아주까리유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물에 추가로 현탁물은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
연고, 호상제, 크림 및 겔은 활성 화합물에 추가로 부형제, 예를 들어, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 활성 화합물에 추가로, 부형제, 예를 들어, 락토스, 탈크, 실리산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 산제 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상의 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예를 들어, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
제형은 간편하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 산업에 널리 공지된 임의의 방법에 의해제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 나타내는 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고, 호상제, 크림, 로션, 겔, 용제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 약제로서 인간 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 이들 자체 또는 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
상기 제형은 국소적으로, 경구적으로, 경피적으로, 직장으로, 질내로, 비경구적으로, 비강내로, 폐내로, 안내로, 정맥내로, 근육내로, 동맥내로, 외피적으로, 캡슐내로, 피내로, 복강내로, 피하내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
지적 사항
FGFR-4는 간세포 암종(HCC) 진행 동안에 증식, 생존 및 알파-페토단백질 분비를 조절하고; FGFR-4의 억제제는 따라서 상기 불충족된 의학적 필요를 위해 전망있는 치료학적 제제이다(문헌참조: Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50:118-27). HCC는 매해 전세계적으로 550,000명 초과의 인간들에게 영향을 미치고 임의의 암 유형의 최악 1년 생존율 중 하나를 갖는다.
FGFR-4와 HCC 간에 연결되어 있다는 추가의 증거는 글루코스, 지질 및 에너지 항상성을 조절하는 호르몬들로 이루어진 섬유아세포 성장 인자(FGF) 계열의 구성원인 FGF19의 관여를 통해 나타난다. 증가된 간세포 증식 및 간 종양 형성은 FGF19 유전자전이 마우스에서 관찰되었다. FGF19는 간에서 이의 주요 수용체인 FGFR-4를 활성화시키고 FGFR-4의 활성화는 FGF19가 간세포 증식을 증가시키고 간세포 암종 형성을 유도할 수 있는 기작인 것으로 사료된다(문헌참조: Wu et al., J Biol Chem (2010) 285(8):5165-5170). FGF19는 또한 다른 것들에 의해 HCC에서 구동 유전자로서 동정되었다(문헌참조: Sawey et al., Cancer Cell (2011) 19: 347-358). 따라서, FGFR-4의 강력하고 선택적 억제제인 본원에 기재된 화합물은 HCC 및 다른 간암을 치료하기위해 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
발암유전자 스크리닝은 인간 유방암 세포주 MDA-MB-453에서 활성화 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR-4) Y367C 돌연변이를 동정하였다. 상기 돌연변이는 항상성 인산화를 유발하여 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제 캐스케이드의활성화를 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, FGFR-4가 유방암에서 종양 성장의 구동체일 수 있는 것으로 시사되었다(문헌참조: Roidl et al., Oncogene (2010) 29(10):1543-1552). 따라서, FGFR-4의 강력하고 선택적 억제제인 본원에 기재된 화합물이 FGFR-4 조절된 유방암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
FGFR-4의 유전자 업스트림에서 분자 변화 (예를 들어, 전좌)는 FGFR-4의 활성화/과발현을 유도할 수 있다. 예를 들어, PAX3-FKHR 전좌/유전자 융합은 FGFR-4 과발현을 유도할 수 있다. 이의 기작으로 인해 FGFR-4의 과발현은 횡문근육종(RMS)과 관련되어 있다(문헌참조: Cao et al., Cancer Res (2010) 70(16): 6497-6508). FGFR-4 자체의 돌연변이(예를 들어, 키나제 도메인 돌연변이)는 단백질의 과활성화를 유도할 수 있고; 상기 기작은 RMS의 아집단과 관련되어 있다(문헌참조: Taylor et al., J Clin Invest (2009) 119: 3395-3407). 따라서, FGFR-4의 강력하고 선택적 억제제인 본원에 기재된 화합물이 FGFR-4 조절된 RMS 및 다른 육종을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
다른 질환은 FGFR-4의 유전자 없스트림에서 변화 또는 FGFR-4 자체의 돌연변이와 관련되었다. 예를 들어, FGFR-4의 키나제 도메인내 돌연변이는 폐 선암종과 관련된 과-활성화를 유도한다 (문헌참조: Ding et al., Nature (2008) 455(7216): 1069-1075). FGFR-4의 증폭은 신장 세포 암종(TCGA 일시적 데이터)과 같은 병태와 관련되었다. 추가로, FGFR4의 사일런싱 및 리간드-수용체 결합의 억제는 난소 종양 성장을 상당히 억제하고, 이는 FGFR4의 억제제가 난소암을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다. (문헌참조: Zaid et al., Clin. Cancer Res. (2013) 809).
담즙산 수준의 병원성 상승은 FGF19 수준에서의 변화와 연관되어 있다(문헌참조: Vergnes et al., Cell Metabolism (2013) 17, 916-28). 따라서, FGF19의 수준에서 감소는 담즙산의 합성을 촉진시킴에 따라서 고지혈증의 치료에 이득이될 수 있다.
용량 수준
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 성취하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.
선택된 용량 수준은 사용된 본원에 기재된 특정 화합물, 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출율, 치료의 지속성, 다른 약물, 사용되는 특정 화합물과 배합하여 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료의 지속성, 다른 약물, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 화합물 및 물질, 나이, 성별, 체중, 조건, 일반 건강 상태 및 치료될 환자의 이전 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
통상의 기술을 갖는 담당의 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 담당의 또는 수의사는 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것 보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 용량을 개시할 수 있고 목적하는 효과가 성취될때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 하루 용량은 치료학적 효과를 생성하기에 효과적인 최저용량인 화합물의 양이다. 상기 유효량은 일반적으로 상기된 인자에 의존한다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 용량은 하루 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위이다. 예를 들어, 상기 용량은 하루 10 내지 2000mg일 수 있다. 대안적으로, 용량은 하루 100 내지 1000 mg, 또는 하루 200 내지 600 mg일 수 있다. 경우에 따라, 활성 화합물의 하루 유효 용량은 하루 전반에 걸쳐 임의로 단위 투여 형태로 적당한 간격에서 별도로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회 이상 서브 용량으로 투여될 수 있다.
조합 및 표적화된 치료
본원에 기재된 FGFR-4 억제제의 투여는 다른 항암 치료와 조합될 수 있다. 예를 들어, 억제제는 수술적 치료, 방사성 조사 또는 항체, 다른 선택적 키나제 억제제 또는 화학치료제와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 억제제는 또한 RNAi 치료 또는 안티센스 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 기재된 FGFR-4 억제제는 1개 또는 2개 이상의 다른 치료제와 조합될 수 있다. 하기에 명시된 실시예에서, "제2 치료제"는 또한 FGFR-4 억제제 이외의 다른 하나 이상의 치료제를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 소라페니브와 같은 제제와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 FGFR-4 억제제는 1개 또는 2개 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본원에 기재된 FGFR-4 억제제 및 제2 치료제는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요는 없고 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, FGFR-4 억제제는 경구 투여될 수 있고, 제2 치료제는 정맥내 투여된다. 가능한 경우 동일한 약제학적 조성물에서 투여 방식 및 투여 타당성의 결정은 통상의 기술을 가진 담당의의 지식 범위내에 있다. 초기의 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고 따라서 관찰된 효과에 의존하여 투여 방식 및 투여 시간은 통상의 기술을 가진 담당의에 의해 변형될 수 있다.
FGFR-4 억제제 및 제2 치료제는 함께 (예를 들어, 동시에, 필수적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜내에서) 또는 후속적으로 (즉, 사이의 임의의 시간 간격과 함께 하나의 투여에 이어서 또 다른 투여), 증식성 질환의 성질, 환자의 조건 및 투여될 제2 치료제의 실제 선택에 의존한다.
추가로, 본원에 기재된 FGFR-4 억제제는 항체-약물 접합체의 일부로서 투여될 수 있고, 여기서, 상기 FGFR-4 억제제는 접합체의 "페이로드" 부분이다.
화합물
하기 표는 본원에 기재된 화합물의 구조를 나타낸다.
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합성
이의 염 및 N-옥사이드를 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 화학 기술을 사용하여 제조될 수 있으며 하기 반응식에서의 합성 경로와 같이 임의의 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 실질적으로 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 생성물과 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들어, 문헌[참조: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006), 이의 전문은 본원에 참조로 인용되어 있음]에서 발견할 수 있다.
반응은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링 할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 (NMR) 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 (IR) 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시선), 질량 분광분석법 (MS)과 같은 분광학적 수단에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링 할 수 있다.화합물 특성확인을 위한 분석 장치 및 방법:
LC-MS: 달리 나타내지 않는 한, 모든 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (LC-MS) 데이터 (순도 및 동일성에 대해 분석된 샘플)는 22.4 에서 Agilent Poroshel 120 (EC-C18, 2.7um 입자 크기, 3.0 x 50mm 치수) 역상 컬럼을 갖춘 ES-API 이온화를 사용하는 Agilent 모델 6120 질량 분광계를 사용하는 Agilent 모델-1260 LC 시스템으로 수득하였다. 이동상은 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 용매의 혼합물로 이루어진다. 95% 수성/5% 유기 내지 5% 수성/95% 유기 이동상의 일정한 구배가 4분에 걸쳐 사용되었다. 유속은 1mL/분으로 일정하였다.
분취용 LC- MS: 분취용 HPLC는 22.4 에서 Luna 5u C18(2) 100A (AXIA 충전됨) 250 x 21.2 mm 역상 컬럼을 갖춘 Shimadzu Discovery VP® 분취용 시스템에서 수행하였다. 이동상은 물 중의 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 용매의 혼합물로 이루어진다. 95% 수성/5% 유기 내지 5% 수성/95% 유기 이동상의 일정한 구배가 25분에 걸쳐 사용되었다. 유속은 20mL/분으로 일정하였다. 마이크로파에서 수행된 반응은 Biotage Initiator 마이크로파 장치에서와 마찬가지로 수행되었다.
실리카 겔 크로마토그래피: 실리카 겔 크로마토그래피는 Teledyne Isco CombiFlash® Rf 장치 또는 Biotage® Isolera Four 장치에서 수행되었다.
양성자 NMR: 달리 나타내지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR 장치 (획득 시간 = 1초 지연으로 3.5초; 16 내지 64 스캔)를 사용하여 수득하였다. 특성확인된 경우, 모든 양성자는 잔류 DMSO (2.50 ppm)에 대해 ppm (parts-per million)으로서DMSO-d6 용매로 기록되었다.
실시예
하기 실시예는 예시하려는 것이며 어떠한 방식으로도 제한됨을 의미하지 않는다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련하여 일반적인 지침을 제공함을 의미한다. 당업자는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 반응식에 나타낸 제조를 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변경하거나 최적화시킬 수 있음을 이해할 것이다.
합성 프로토콜 1
Figure 112016044888519-pct00034
6-브로모2-클로로퀴나졸린을 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기를 사용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 1,2-모노-보호된 사이클로알킬디아민으로 치환하여 디아민-치환된 퀴나졸린을 제공할 수 있다. 6-브로모퀴나졸린을 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들어, 스즈키, 스틸, 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴 시약에 커플링시켜 중간체를 제공할 수 있으며, 이를 후속적으로 탈보호하여 아민을 드러낸다. 사이클로알칸 상의 아민을 아미드 커플링 반응 조건을 사용하여 프로피올산과 반응시키거나 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아크릴아미드를 제조할 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 및 6을 합성 프로토콜 1을 사용하여 제조하였다.
실시예 1: N-(( 1S,1R )-2-((6-(2,6,- 디플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드 (화합물 2)의 합성
Figure 112016044888519-pct00035
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00036
1,4-디옥산/물 (1 mL/0.2 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (25 mg, 0.06 mmol), (2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (24 mg, 0.12 mmol), 비스(디-3급-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (3 mg, 0.003 mmol) 및 인산칼륨 (40 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 100 ℃ 30분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (21 mg, 37%)를 수득하였다. MS (ES+) C26H30N4O5 치: 470, 실측치: 471 [M+H]+.
단계 3: (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로펜탄-1,2-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00037
디클로로메탄 (1 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (21 mg, 0.045 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL) 중의 4M HCl의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00038
디클로로메탄 (1 mL) 중의 (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로펜탄-1,2-디아민 (0.045 mmol), 프로피올산 (0.004 mL, 0.067 mmol), HATU (25 mg, 0.067 mmol) 및 DIEA (0.023 mL, 0.135 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드 (화합물 2) (13 mg, 68%)를 수득하였다. MS (ES+) C27H27N5O3 요구치: 422, 실측치: 423 [M+H]+.
실시예 2: N-(( 1S,2R )-2-((6-(2- 클로로 -3- 에톡시 -6- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드 (화합물 6)의 합성
Figure 112016044888519-pct00039
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00040
6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1 g, 4.14 mmol) 및 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트 (0.826 g, 4.14 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 디옥산 (10 mL) 중에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (1 g, 59%)를 수득하였다. MS (ES+) C18H23BrN4O2 치: 406, 실측치: 407 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00041
1,4-디옥산/물 (1.15 mL/0.15 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (50 mg, 0.12 mmol), (2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)보론산 (40 mg, 0.18 mmol), 비스(디-3급-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (4 mg, 0.005 mmol) 및 인산칼륨 (78 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 100 ℃ 30분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (51 mg, 83%)를 수득하였다. MS (ES+) C26H30ClFN4O3 치: 500, 실측치: 501 [M+H]+.
단계 3: (1R,2S)-N1-(6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로펜탄-1,2-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00042
디클로로메탄 (1 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (51 mg, 0.1 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL) 중의 4M HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: N-((1S,2R)-2-((6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00043
디클로로메탄 (1 mL) 중의 (1R,2S)-N1-(6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로펜탄-1,2-디아민 (0.1 mmol), 프로피올산 (0.007 mL, 0.12 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (0.052 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R)-2-((6-(2-클로로-3-에톡시-6-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)프로피올아미드 (화합물 6) (35 mg, 76%)를 수득하였다. MS (ES+) C24H22ClFN4O2요구치: 452, 실측치: 453 [M+H]+.
합성 프로토콜 2
Figure 112016044888519-pct00044
6-브로모2-클로로퀴나졸린을 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기를 사용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 1,2-모노-보호된 사이클로알킬디아민으로 치환하여 디아민-치환된 퀴나졸린을 제공할 수 있다. 6-브로모퀴나졸린을 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들어, 스즈키, 스틸, 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 카복실산 또는 에스테르 시약에 커플링시킬 수 있다. 이어서, 카복실산을 아미드 커플링 반응 조건 (예를 들어, HATU 및 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 아민과 반응시켜 중간체를 제공할 수 있으며, 이를 후속적으로 탈보호하여 사이클로알칸 상의 아민을 드러낸다. 아민을 아미드 커플링 반응 조건을 사용하여 프로피올산과 반응시키거나 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아크릴아미드를 제조할 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 13은 합성 프로토콜 2를 사용하여 제조하였다.
화합물 13
Figure 112016044888519-pct00045
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00046
6-브로모-2-클로로퀴나졸린 (1 g, 4.14 mmol) 및 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트 (0.826 g, 4.14 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 디옥산 (10 mL) 중에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (1 g, 59%)를 수득하였다. MS (ES+) C18H23BrN4O2 치: 406, 실측치: 407 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(((1R,2S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸l)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-메톡시벤조산의 합성
Figure 112016044888519-pct00047
1,4-디옥산/물 (2.5 mL/0.25 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (100 mg, 0.25 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (82 mg, 0.29 mmol), 비스(디-3급-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.01 mmol) 및 인산칼륨 (157 mg, 0.74 mmol)의 혼합물 질소로 5분 동안 탈기시키고, 100 ℃ 30분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-(((1R,2S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-메톡시벤조산 (114 mg, 96%)을 수득하였다. MS (ES+) C26H30N4O5 치: 478, 실측치: 479 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(4-(사이클로프로필카바모일)-2-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00048
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 4-(2-(((1R,2S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-메톡시벤조산 (57 mg, 0.12 mmol), 사이클로프로필 아민 (0.012 mL, 0.18 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA (0.052 mL, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(4-(사이클로프로필카바모일)-2-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (58 mg, 93%)를 수득하였다. MS (ES+) C29H35N5O4요구치: 517, 실측치: 518 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00049
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(4-(사이클로프로필카바모일)-2-메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (58 mg, 0.11 mmol) 및 디옥산 (0.8 mL) 중의 4M HCl의 혼합물을 실온에서 120분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: N-사이클로프로필-3-메톡시-4-(2-(((1R,2S)-2-프로피올아미도사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00050
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 4-(2-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드 (0.11 mmol), 프로피올산 (0.010 mL, 0.17 mmol), HATU (64 mg, 0.17 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로프로필-3-메톡시-4-(2-(((1R,2S)-2-프로피올아미도사이클로펜틸)아미노)퀴나졸린-6-일)벤즈아미드 (화합물 13) (35 mg, 69%)를 수득하였다. MS (ES+) C27H27N5O3 요구치: 469, 실측치: 470 [M+H]+.
합성 프로토콜 3
Figure 112016044888519-pct00051
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (WO 2014011900에 기재되어 있음)은 극성 용매 (예를 들어, 디옥산, CH3CN 또는 NMP) 중에서 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), DBU 또는 NaHCO3)를 사용하여 다양한 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 또는 팔라듐-매개된 부흐발트 커플링 반응을 통해 1,2-모노-보호된 사이클로알킬디아민으로 치환하여 디아민-치환된 퀴나졸린을 제공할 수 있다. 아민 상의 보호 그룹을 제거하여 사이클로알칸 상의 아민을 드러낸다. 아민을 아미드 커플링 반응 조건을 사용하여 프로피올산과 반응시키거나 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아크릴아미드를 제조할 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 27, 32, 34, 36, 및 40은 합성 프토토콜 3을 사용하여 제조하였다.
화합물 27
N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}옥솔란-3-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00052
단계 1: 3급-부틸 ((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트의 담황색 발포체로서의 합성
Figure 112016044888519-pct00053
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (1.02 g, 2.76 mmol), 3급-부틸 ((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트 (0.85 g, 4.20 mmol), 및 중탄산나트륨 (0.58 g, 6.90 mmol)의 혼합물을 NMP (5.5 mL, 0.5M) 중에서 95°C에서 12시간 동안 교반하였다.
반응을 오일 욕(oil bath)으로부터 제거하고, 약 90 mL의 물로 처리하여 실온으로 냉각시킨 다음, 초음파처리하고, 20분 동안 교반하였다. 황색-오렌지색 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 물로 수회 세정하고, 거의 1시간 동안 진공 하에 건조시켜 3.35 g의 조생성물 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.10 g (74.5% 수율)의 3급-부틸 ((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트를 담황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES+) C25H28Cl2N4O5 치: 534, 실측치: 535 [M+H]+.
단계 2: (3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로푸란-3,4-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00054
DCM (15 mL, 0.137 M) 및 TFA (11.7 g, 102 mmol) 중의 3급-부틸 ((3R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트 (1.097 g, 2.049 mmol)의 용액을 실온에서 약 40분 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 황색 오일을 DCM (~60 mL) 중에 용해시키고, 수성 1N NaOH (~30 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 염수 (~15 mL)로 희석시키고, 신선한 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 (3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로푸란-3,4-디아민을 매우 담황색인 발포체 (0.879 g, 99%)로서 수득하였다.
단계 3: N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}옥솔란-3-일]프로프-2-엔아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00055
0 ℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중의 (3S,4R)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로푸란-3,4-디아민 (0.94 g, 2.1 mmol)의 용액에 DIEA (0.37 mL, 2.1 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.17 mL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 27) (0.8 g, 76 %)를 수득하였다. MS (ES+) C23H22Cl2N4O4요구치: 488, 실측치: 489
화합물 32
N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00056
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00057
N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (250 mg, 0.977 mmol), 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (300 mg, 0.814 mmol) 및 중탄산나트륨 (205 mg, 2.442 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (8회) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 4 : 2)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C28H34Cl2N4O4Si 요구치: 588, 590, 실측치: 589, 591 [M + H]+.
단계 2: (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00058
디옥산 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (200 mg, 340 mmol의 용액에 12 M 진한 HCl (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 용액의 pH를 탄산나트륨의 포화 용액으로 pH = 8-9로 되도록 하였다. 용액 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 (분취용-TLC) (디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 추가로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C22H22Cl2N4O2 요구치: 444, 446, 실측치: 445, 447 [M + H]+.
단계 3: N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00059
0 ℃에서 디클로로메탄 (1.9 mL) 중의 (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디아민 (42 mg, 0.094 mmol)의 용액에 DIEA (0.025 mL, 0.14 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.009 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아크릴아미드 (36 mg, 76%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C25H24Cl2N4O3요구치: 498, 실측치: 499
화합물 34
N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00060
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00061
아세토니트릴 (9 mL) 중의 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (0.95 g, 2.6 mmol), 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 (1.1 g, 5.14 mmol), 및 DBU (0.77 mL, 5.14 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 70 oC에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (1.1 g, 81%)를 수득하였다. MS (ES+) C27H32Cl2N4O4 요구치: 546, 실측치: 547 [M+H]+.
단계 2: (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00062
디클로로메탄 (10 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (1.14 g, 2.1 mmol) 및 디옥산 (5.2 mL) 중의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 시켜 (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민 (0.94g, 100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00063
0 ℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중의 (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민 (0.94 g, 2.1 mmol)의 용액에 DIEA (0.37 mL, 2.1 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.17 mL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드 (0.8 g, 76 %)를 수득하였다. MS (ES+) C25H26Cl2N4O3요구치: 500, 실측치: 501.
화합물 36
N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00064
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00065
DMA (1.8 mL) 중의 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (0.1 g, 0.27 mmol), 3급-부틸 ((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)카바메이트 (75 mg, 0.35 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), X-Phos (13 mg, 0.027 mmol) 및 Pd2dba3 (12.5 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 125 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물에 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (67 mg, 45%)를 수득하였다. MS (ES+) C27H32Cl2N4O4 요구치: 546, 실측치: 547 [M+H]+.
단계 2: (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00066
디클로로메탄 (0.6 mL) 중의 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (67 mg, 0.12 mmol) 및 TFA (0.6 mL)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민을 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00067
0 ℃에서 디클로로메탄 (1.3 mL) 중의 (1R,2S)-N1-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)사이클로헥산-1,2-디아민 (0.12 mmol)의 용액에 DIEA (0.004 mL, 0.02 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.012 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드 (35 mg, 58 %)를 수득하였다. MS (ES+) C25H26Cl2N4O3요구치: 500, 실측치: 501.
화합물 40
N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00068
단계 1: N-((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00069
(3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-아민, HCl (0.200 g, 1.120 mmol) 및 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (0.318 g, 0.861 mmol)을 NMP (2 ml) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 (0.217 g, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응을 100 °C로 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응을 5ml의 물에 부어넣고, 30분 동안 교반하였다. 고체 층을 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 추가로 건조시켜 N-((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아민 (0.300 g, 0.631 mmol, 73.3 % 수율)을 제공하였다. MS (ES+) C21H20Cl2N6O3 요구치: 474, 실측치: 475 [M + H]+.
단계 2: (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00070
N-((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아민 (0.063 g, 0.133 mmol)을 메탄올 (7 ml) 및 EtOAc (7.00 ml) 중에 용해시키고, Pd-C (0.014 g, 0.133 mmol)를 첨가하고, H2 벌룬 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. (3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디아민 (0.060 g, 0.134 mmol, 101 % 수율)을 황색 고체로서 회수하고, 이를 추가의 정제 없이 수행하였다. MS (ES+) C21H22Cl2N4O3 요구치: 448, 실측치: 449 [M + H]+.
단계 3: N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00071
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디아민 (0.060 g, 0.134 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml) 중에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 이어서 DIEA (0.023 ml, 0.134 mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (0.012 ml, 0.147 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 0 °C에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 0-10% CH2Cl2/MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드 (0.041 g, 0.081 mmol, 61% 수율)를 회백색 고체로서 회수하였다. MS (ES+) C24H24Cl2N4O4 요구치: 502, 실측치: 503 [M + H]+.
합성 프로토콜 4
Figure 112016044888519-pct00072
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (WO 2014011900에 기재되어 있음)을 극성 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, NaHCO3)를 사용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 1,2-모노-보호된 피롤리딘 디아민으로 치환하여 디아민-치환된 퀴나졸린을 제공할 수 있다. 아민 상의 보호 그룹을 적절한 조건 하에 제거하여 피롤리딘 상의 아민을 드러낸다. 아민을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아크릴아미드를 제조하였다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 56 및 83을 합성 프로토콜 4를 사용하여 제조하였다.
화합물 56
N-((3S,4R)-1-아세틸-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00073
단계 1: 3급-부틸 (3R,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00074
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (2.65 g, 7.17 mmol), 3급-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.97 g, 8.6 mmol), 및 중탄산나트륨 (2.41 g, 28.7 mmol)의 혼합물을 NMP (40 mL) 중에서 95°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 오일 욕으로부터 제거하고, 실온으로 냉각시키고, 300 mL의 물을 첨가하였다. 황색-오렌지색 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 물로 수회 세정하고, 진공 하에 건조시켜 5 g의 조생성물 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.82 g (58% 수율)의 3급-부틸 (3R,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS (ES+) C31H41Cl2N5O6Si 요구치: 677, 실측치: 678 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00075
THF (6.1 mL, 6.1 mmol) 중의 3급-부틸 (3R,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.77 g, 4.1 mmol) 및 1M TBAF의 혼합물을 THF (27 mL) 중에서 50 °C에서 4시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 중의 10% 메탄올로 희석시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 신선한 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 3급-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체 (2.1 g, 94%)로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00076
0 ℃에서 디클로로메탄 (82 mL) 중의 (3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.1 g, 4.1 mmol)의 용액에 DIEA (1.07 mL, 6.1 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.36 mL, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.26 g, 52 %)를 수득하였다. MS (ES+) C28H31Cl2N5O5요구치: 587, 실측치: 588.
단계 4: N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00077
DCM (8 mL) 및 TFA (3 mL, 39 mmol) 중의 3급-부틸 (3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.26 g, 2.14 mmol)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하였다. 황색 오일을 DCM (~100 mL) 중에 용해시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (~50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 신선한 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축키고, 건조시켜 N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: N-((3S,4R)-1-아세틸-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00078
0 ℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중의 N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드 (0.37 g, 0.76 mmol)의 용액에 DIEA (0.16 mL, 0.92 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.054 mL, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응을 60분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((3S,4R)-1-아세틸-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드 (0.207 g, 51 %)를 수득하였다. MS (ES+) C25H25Cl2N5O4 요구치: 529, 실측치: 530.
화합물 83
(3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-에틸피롤리딘-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00079
0 ℃에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드 (0.040 g, 0.082 mmol)의 용액에 TEA (0.014 mL, 0.098 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.008 mL, 0.098 mmol)를 첨가하고, 반응을 45분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-에틸피롤리딘-1-카복스아미드 (0.035 g, 76 %)를 수득하였다. MS (ES+) C26H28Cl2N6O4 요구치: 558, 실측치: 559.
합성 프로토콜 5
Figure 112016044888519-pct00080
2-Cl 헤테로사이클 (WO 2014/011900에 기재된 바와 같음)을 팔라듐-매개된 부흐발트 커플링 반응을 통해 1,2-모노-보호된 디아민으로 치환하여 디아민-치환된 헤테로사이클을 제공하였다. 이어서, 아민 상의 보호 그룹을 제거하여 사이클로알칸 상의 아민을 드러낸다. 아민을 아미드 커플링 반응 조건을 사용하여 프로피올산과 반응시켜 프로파르길 아미드를 수득할수 있거나 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아크릴아미드를 제공할 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 62를 합성 프로토콜 5를 사용하여 제조하였다.
화합물 62
N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00081
단계 1: 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00082
DMA (3.2 mL) 중의 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.2 g, 0.48 mmol), 3급-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트 (145 mg, 0.72 mmol), Cs2CO3 (393 mg, 1.21 mmol), X-Phos (23 mg, 0.048 mmol) 및 Pd2dba3 (22 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 115 ℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (4x)에 이어 포화 염수 용액으로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (60 mg, 22%)를 수득하였다. MS (ES+) C27H33Cl2N5O5 요구치: 577, 실측치: 578 [M+H]+.
단계 2: 2-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00083
디클로로메탄 (2 mL) 중의 3급-부틸 3급-부틸 ((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트 (60 mg, 0.105 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00084
-20 ℃에서 디클로로메탄 (2.1 mL) 중의 2-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.105 mmol)의 용액에 DIEA (0.018 mL, 0.105 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.008 mL, 0.105 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드 (36 mg, 65 %)를 수득하였다. MS (ES+) C25H27Cl2N5O4요구치: 531, 실측치: 532.
합성 프로토콜 6
Figure 112016044888519-pct00085
2-Cl 헤테로사이클을 극성 용매 (예를 들어, 디옥산, CH3CN 또는 NMP) 중에서 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), DBU 또는 NaHCO3)를 사용하여 다양한 친핵성 방향족 치환 반응 조건을 통해, 또는 팔라듐-매개된 부흐발트 커플링 반응을 통해 1,2-트랜스-아미노 알코올로 치환하여 치환된 퀴나졸린을 제공할 수 있다. 사이클로알칸 상의 알콜을 친핵성 치환 반응 조건 (예를 들어, 미츠노부 반응) 하에 반응시켜 보호된 아민을 수득하였다. 아민 상의 보호 그룹의 제거 (예를 들어, 프탈아미드 보호 그룹에 대한 하이드라진)하여 사이클로알칸 상의 아민을 수득하였다. 아민을 프로파르길산 (HATU, DIPEA와 같은 아미드 커플링 조건을 사용함)과 반응시키거나 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 최종 화합물을 제조할 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 화합물 81 및 82는 합성 프로토콜 6을 사용하여 제조하였다.
화합물 81 및 82
(1S,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메톡시사이클로펜탄카복스아미드 및 (1R,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00086
단계 1: 라세미 메틸 (3R,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-퀴나졸린-2-일)아미노)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00087
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (0.576 g, 1.558 mmol), 메틸 (3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실레이트 (0.372 g, 2.337 mmol)를 아세토니트릴 (3 ml) 중에 용해시키고, DBU (0.470 ml, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응을 N2로 5분 동안 퍼징한 다음, 65°C로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% Hex/EtOAc; 12g 컬럼)를 통해 정제하고, (1S,3R,4R)-메틸 3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-하이드록시사이클로펜탄카복실레이트 (0.520 g, 1.056 mmol, 67.8 % 수율)를 회수하였다. MS (ES+) C23H23Cl2N3O5 요구치: 492, 실측치: 493 [M + H]+.
단계 2: 라세미 메틸 (3R,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00088
Ph3P (0.213 g, 0.812 mmol)를 THF (6 ml) 중에 용해시키고, N2 하에 -78 °C로 냉각시켰다. DIAD (0.126 ml, 0.650 mmol)를 첨가하고, 이어서 프탈아미드 (0.105 g, 0.711 mmol)를 첨가하고, -78 °C 에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4 ml의 THF 중의 (1S,3R,4R)-메틸 3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-하이드록시사이클로펜탄카복실레이트 (0.100 g, 0.203 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. 실온으로 승온시키면서 반응을 밤새 교반하고, 이후 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% Hex/EtOAc; 12g 컬럼)로 정제하여 메틸 (3R,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)사이클로펜탄-1-카복실레이트(0.126g, 0.203 mmol)를 수득하였다. MS (ES+) C31H26Cl2N4O6 요구치: 621, 실측치: 622 [M + H]+.
단계 3: 라세미 메틸 (3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00089
(1S,3R,4S)-메틸 3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)사이클로펜탄카복실레이트 (0.500 g, 0.805 mmol)를 EtOH (20 ml) 중에 용해시키고, 하이드라진 일수화물 (0.079 ml, 1.61 mmol)을 첨가하였다 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 에테르로 분쇄하고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하여 메틸 (3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (0.395 g, 0.805 mmol)를 정량적 수율로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 수행하였다. MS (ES+) C23H24Cl2N4O4 요구치: 491, 실측치: 492 [M + H]+.
단계 4: 라세미 메틸 (3S,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00090
(3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (0.550 g, 1.119 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 Et3N (0.156 ml, 1.119 mmol) 및 BOC-무수물 (0.286 ml, 1.231 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 메틸(3S,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (0.662g, 1.119 mmol)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 수행하였다. MS (ES+) C28H32Cl2N4O6 요구치: 591, 실측치 592 [M + H]+.
단계 5: 라세미 (3S,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산의 합성
Figure 112016044888519-pct00091
메틸 (3S,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (0.662g, 1.119 mmol)를 메탄올 (10ml), THF (4ml) 중에 용해시키고, 10ml의 1N NaOH로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거한 다음, 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAcx3으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 조생성물 (3S,4R)-3-(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (0.580 g, 1.00 mmol, 91% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 수행하였다. MS (ES+) C27H30Cl2N4O6 요구치: 577, 실측치: 578 [M + H]+.
단계 6: 3급-부틸 ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카보닐)사이클로펜틸)카바메이트 및 3급-부틸 ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카보닐)사이클로펜틸)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00092
(3S,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (0.270g, 0.468 mmol)을 DMF (3ml) 중에 용해시키고, HATU (0.267 g, 0.701 mmol), THF (0.250 ml, 0.500 mmol) 중의 디메틸아민 2M 및 DIEA (0.245 ml, 1.403 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. LCMS로 모니터링 후에 반응을 완료하였는데, 이는 정확한 질량을 함유하는 2개의 피크를 나타냈다. 반응을 역상 크로마토그래피 (5-60% 아세토니트릴/물 + 0.01% 포름산; 12g 컬럼)로 정제하였다. 피크 A: 3급-부틸 ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카바모일)사이클로펜틸)카바메이트 (0.086g, 0.142mmol) MS (ES+) C29H35Cl2N5O5 요구치: 604, 실측치: 605 [M + H]+, 체류 시간 3.039. 피크 B: 3급-부틸 ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카보닐)사이클로펜틸)카바메이트 (0.062g, 0.103mmol) MS (ES+) C29H35Cl2N5O5 요구치: 604, 실측치: 605 [M + H]+, 체류 시간 2.879. 주의: 절대 배열은 임의로 지정하였다.
단계 7a: (1S,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00093
3급-부틸 ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카바모일)사이클로펜틸)카바메이트 (0.086g, 0.142mmol)를 DCM (2ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (3ml) 중의 4M HCl로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조생성물 (1S,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드 (정량적 수율)를 제공하였다. MS (ES+) C24H27Cl2N5O3 요구치: 504, 실측치: 505 [M + H]+.
단계 8a: (1R,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00094
(1S,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄카복스아미드 (0.050 g, 0.099 mmol)를 CH2Cl2 (25 ml) 중에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 이어서 DIEA (0.017 ml, 0.099 mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (8.86 μl, 0.109 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% CH2Cl2/MeOH; 12g 컬럼)를 통해 정제하여 (1R,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄카복스아미드 (0.043 g, 0.077 mmol, 78 % 수율)를 수득하였다. MS (ES+) C27H29Cl2N5O4 요구치: 558, 실측치: 559 [M + H]+.
단계 7b: (1R,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00095
3급-부틸 ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-(디메틸카바모일)사이클로펜틸)카바메이트 (0.062g, 0.103mmol)를 DCM (2ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (3ml) 중의 4M HCl로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조생성물 (1S,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드 (정량적 수율)를 제공하였다. MS (ES+) C24H27Cl2N5O3 요구치: 504, 실측치: 505 [M + H]+.
단계 8b: (1S,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카복스아미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00096
(1R,3S,4R)-3-아미노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄카복스아미드 (0.050 g, 0.099 mmol)를 CH2Cl2 (25 ml) 중에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 이어서 DIEA (0.017 ml, 0.099 mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (8.86 μl, 0.109 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 이를 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% CH2Cl2/MeOH; 12g 컬럼)를 통해 정제하여 (1S,3S,4R)-3-아크릴아미도-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-이)아미노)-N,N-디메틸사이클로펜탄카복스아미드 (0.029 g, 0.052 mmol, 52.4 % 수율)를 수득하였다. MS (ES+) C27H29Cl2N5O4 요구치: 558, 실측치: 559 [M + H]+.
공통 중간체의 제조
3급-부틸 (( 3R,4S )-4- 아미노테트라하이드로푸란 -3-일) 카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00097
단계 1: 3급-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트의 합성
중간체 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 WO 01/29013 (PCT/US00/28815; pp. 44-45; 실시예 1)에서와 같이 제조하였다. 메탄올 (206 mL, 0.5 M) 중의 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 (10.6 g, 103 mmol), 트리에틸아민 (26 g, 257 mmol), 및 BOC 무수물 (24.7 g, 113 mmol)의 용액을 실온에서 45시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 베이지색 고체를 물 (약 120 mL)로 처리하였다. 백색 결정성 고체를 여과에 의해 분리하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 3급-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트를 백색 고체 (17.08 g, 82%)로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 ((3R,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트의 합성
3급-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트 (15.36 g, 76 mmol), 프탈이미드 (13.34 g, 91 mmol), 및 트리페닐포스핀 (23.8 g, 91 mmol)의 혼합물을 was stirred in THF (378 mL, 0.2 M) 중에서 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, DIAD (18.34 g, 91 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 약 40분 동안 0°C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물 오일을 50 mL 미만의 디에틸 에테르로 처리하고, 초음파처리하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 소량의 에테르로 세척하고, 10.62 g의 백색 고체를 수득하였다. 냉각시킨 여액을 재여과하여 추가의 2.54 g의 백색 고체를 총 수율 13.16 g의 3급-부틸 ((3R,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트에 대해 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 ((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트의 합성
3급-부틸 ((3R,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라하이드로푸란-3일)카바메이트 (13.08 g, 39.4 mmol)를 에탄올 (98 mL, 0.4 M)) 중에 용해시켰다. 하이드라진 일수화물 (1.97 g, 39.4 mmol)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 50°C에서 교반한 다음, 2시간 동안 75°C에서 교반하였다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 건조시킨 다음, 에탄올 (약 15 mL)로 처리하였다. 추가의 백색 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축시키고, 건조시켜 3급-부틸 ((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트를 농후한 투명 오일 (90% 순도로 8.724 g; 99%)로서 수득하였다.
( 3S,4S )-4- 아지도테트라하이드로 -2H-피란-3- 아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00098
단계 1: (3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00099
(3R,4R)-3-(((S)-1-페닐에틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (2.0 g, 9.04 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 Et3N (1.260 ml, 9.04 mmol) 및 BOC 무수물 (2.308 ml, 9.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 DCM (10ml) 및 헥산 (20ml) 중에 용해시키고, 용매 수준이 반으로 감소될 때까지 80°C까지 가열하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 5 ml의 에테르를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 3급-부틸 ((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (1.6 g, 7.36 mmol, 81 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3R,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00100
3급-부틸 ((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (1.6 g, 7.36 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml) 중에 용해시키고, 0 °C로 냉각시키고, 이어서 Et3N (1.232 ml, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, DCM (5ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (0.631 ml, 8.10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반하고, 2시간 동안 교반하면서 주위 온도로 승온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 합하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 고 진공 하에 밤새 건조시켜 회수된 (3R,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (2.2 g, 7.45 mmol, 100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 ((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00101
(3R,4R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (2.2 g, 7.45 mmol), 아지드화나트륨 (0.968 g, 14.90 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.222 g, 14.90 mmol)를 DMF (15 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 95 °C까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고, 20ml의 물을 첨가하고, 냉각시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 용매를 제거하여 3급-부틸 ((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (1.8 g, 7.43 mmol, 100 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+) C10H18N4O3 요구치: 242, 실측치: 265 [M + Na]+.
단계 4: (3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00102
3급-부틸 ((3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (1.5 g, 6.19 mmol)를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 4N HCl 디옥산 (4.64 ml, 18.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (3S,4S)-4-아지도테트라하이드로-2H-피란-3-아민 (1.1 g, 6.16 mmol, 99 % 수율)을 HCl 염으로서 제공하였다. MS (ES+) C5H10N4O 요구치: 142, 실측치: 143 [M + H]+.
2-( 트리메틸실릴 )에틸 ( 1S,2R,3S,5S )-2- 아미노바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00103
단계 1: (R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00104
THF (300 mL) 중의 (4R)-4-(페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (50 g, 282 mmol)의 용액에 THF (2.4 M, 176 mL, 423 mmol) 중에서 질소 하에 -78°C에서 n-BuLi를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-펜테노일 클로라이드 (49 mL, 423 mmol)를 적가하였다. -78°C에서 추가의 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 승온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 물로 희석시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 400 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 10)로 정제하여 표제 화합물 (68 g, 93%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C15H17NO3 요구치: 259, 실측치: 260 [M + H]+.
단계 2: (R)-3-((2S,3S,E)-2-알릴-3-하이드록시-5-페닐펜트-4-에노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00105
에틸 아세테이트 (500 mL) 중의 (R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일옥사졸리딘-2-온 (50 g, 193 mmol), 염화마그네슘 (18.3 g, 193 mmol), 나트륨 헥사플루오로스티베이트(V) (14.9 g, 58 mmol), 트리에틸아민 (80 mL, 579 mmol), (트랜스)-신남알데하이드 (30.6 g, 232 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (37.2 mL, 290 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 작은 용적으로 농축시킨 다음, 메탄올 (500 mL) 및 소량의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리한 후에, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 10)로 정제하여 표제 화합물 (60 g,80 %)을 황색 반-고체로서 수득하였다. MS (ES+) C24H25NO4 요구치: 391, 실측치: 374 [M + H - H2O]+.
단계 3: (S)-5-벤질-1-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜트-3-엔카보닐)피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00106
톨루엔 (300 mL) 중의 (R)-3-((2S,3S,E)-2-알릴-3-하이드록시-5-페닐펜트-4-에노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (50 g, 128 mmol) 및 그럽스 2nd 생성 촉매 (5.4 g, 6.4 mmol)의 용액을 질소로 3회 탈기시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물 (32 g, 87 %)을 암갈색 오일로서 수득하고, 이는 방치시 고화되었다. MS (ES+) C17H19NO3 요구치: 285, 실측치: 270 [M + H-H2O]+.
단계 4: (R)-4-벤질-3-((1S,2S,3S,5S)-2-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00107
디클로로메탄 (300 mL) 중의 (S)-5-벤질-1-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜트-3-엔카보닐)피롤리딘-2-온 (25 g, 87.1 mmol)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 헥산 (435 mL, 435 mmol) 중의 1 M 디에틸아연으로 적가에 의해 처리하였다. 0 °C에서 20분 동안 교반한 후에, 디요오도메탄 (69.6 mL, 871 mmol)을 적가하였다. 생성된 탁한 용액을 0 °C에서 추가의 20분 동안 교반한 다음, 실온까지 승온되도록 하였다. 6시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조생성물 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물 (308 mg, 89%)을 연갈색의 점성 오일을 수득하였다. MS (ES+) C17H19NO4 요구치: 301, 실측치: 284 [M + H - H2O]+.
단계 5: (R)-4-벤질-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00108
디클로로메탄 (300 mL) 중의 (R)-4-벤질-3-((1S,2S,3S,5S)-2-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)옥사졸리딘-2-온 (25 g, 83 mmol) 및 2,6-루티딘 (38.2 mL, 332 mmol)의 교반된 용액에 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (47.6 mL, 207.5 mmol)를 0 °C에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 °C에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (25 mL)로 희석시킨 후에, 혼합물을 물에 부어넣고, 에테르 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 8)로 정제하여 표제 화합물 (29 g, 86 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C23H33NO4Si 요구치: 415, 실측치: 416 [M + H - H2O]+.
단계 6: (1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의 합성
Figure 112016044888519-pct00109
THF (200 mL) 및 물 (50 mL) 중의 (R)-4-벤질-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-카보닐)옥사졸리딘-2-온 (40 g, 96.4 mmol)의 용액에 30% 수성 과산화수소 (88 mL, 771 mmol)를 0 °C에서 적가하고, 이어서 물 (100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (16 g, 386 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 0°C에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 과산화수소를 포화 수성 중황산나트륨을 첨가하여 완전히 소모하였다. 이어서, 혼합물을 1 N NaOH를 사용하여 pH = 14로 조정하고, 에테르 (400 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 M 수성 황산수소칼륨을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (22 g, 88 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 벤질 (1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00110
톨루엔 (50 mL) 중의 (1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (4 g, 15.625 mmol), 트리에틸아민 (22 mL, 156 mmol) 및 벤질 알콜 (17 mL, 156 mmol)의 용액에 실온에서 디페닐 포스포릴 아지드 (33.7 mL, 156 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (3 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 8)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C20H31NO3Si 요구치: 361, 실측치: 362 [M + H]+.
단계 8: 벤질 (1S,2S,3S,5S)-2-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00111
THF (20) 중의 벤질 (1S,2S,3S,5S)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (2.0 g, 5.540 mmol)의 용액에 실온에서 THF (55 mL, 55.4 mmol) 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (3 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 92 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C14H17NO3 요구치: 247, 실측치: 230 [M + H - H2O]+.
단계 9: 벤질 (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00112
톨루엔 (250 mL) 중의 트리페닐포스핀 (6.4 g, 24.292 mmol), 프탈이미드 (6.2 g, 42.511 mmol) 및 벤질 (1S,2S,3S,5S)-2-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (3.0 g, 12.146 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 질소 보호 하에 교반하고, 이어서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (8.6 mL, 42.511 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 추가의 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 메탄올로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조생성물 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 65 %)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C22H20N2O4 요구치: 376, 실측치: 399 [M + 23]+.
단계 10: 2-((1S,2R,3S,5S)-3-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure 112016044888519-pct00113
클로로포름 (30 mL) 중의 벤질 (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (4.0 g, 10.638 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸실릴 요오다이드 (14.6 mL, 106.380 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (5 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (3 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 화합물을 수득하고, 이를 다음 반응에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C14H14N2O2 요구치: 242, 실측치: 243 [M + H]+.
단계 11: 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00114
디옥산/물 (100 mL, v/v = 1/1) 중의 2-((1S,2R,3S,5S)-3-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (2.0 g, 8.264 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (3.2 g, 12.396 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.792 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (2 × 50 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 78 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C20H26N2O4Si 요구치: 386, 실측치: 410 [M + 23]+.
단계 12: 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-아미노바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00115
에탄올 (20 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일카바메이트 (1.5 g, 3.886 mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 (1.9 ml, 38.860 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 80 %)을 담황색 반-고체를 수득하였다.
시스 -3급-부틸-3- 하이드록시 -1,1- 디옥소헥사하이드로 -1- 티오피란 -4- 일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00116
단계 1: (S)-메틸 2-아미노-4-(메틸티오)부타노에이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00117
질소 하에 불꽃 건조된 플라스크에 메탄올 (60 mL)을 첨가하였다. 교반된 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에 염화티오닐 (7.32 mL, 100.34 mmol)을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에 메티오닌 (10 g, 33.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 이후 휘발물을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체를 제공하였다.
단계 2: (S)-메틸 2-(3급-부톡시카보닐 아미노)-4-(메틸티오)부타노에이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00118
디클로로메탄 (300 mL) 중의 (S)-메틸 2-아미노-4-(메틸티오)부타노에이트의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (35 mL)을 첨가하고, 이어서 디-3급-부틸 디카보네이트 (26.98 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 물 (2*150 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 (Rf = 0.5, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:4)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15g, 85% 수율)을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 3: (S)-메틸 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(메틸설포닐)부타노에이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00119
N-(3급-부톡시카보닐)-L-메티오닌 메틸 에스테르 (8.76 g, 33.3 mmol)를 1000 mL 환저 플라스크에 첨가하고, 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시켰다. 교반된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 30 mL의 디클로로메탄 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 18.0 g, 7.32 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이때 디클로로메탄 (200 mL) 및 탄산수소나트륨 (300 mL의 포화 수용액)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 (2 * 300 mL의 포화 수용액)으로 연속해서 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. p생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 6:4)로 정제하여 표제 화합물 (5 g, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (1,1-디옥시도-3-옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00120
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 (S)-메틸 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(메틸설포닐)부타노에이트 (2 g, 6.78 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 톨루엔 용액, 15 ml)를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (1 M)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 액체 분리시켰다. 이어서, 생성된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 이전에 분리된 물 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 생성된 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 합한 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 3:1)로 정제하여 표제화합물 (55 mg, 수율 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (Z)-3급-부틸 (3-(하이드록시이미노)-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00121
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.379 mmol)를 물 (5 mL) 중의 화합물 5 (50 mg, 0.189 mmol) 및 탄산나트륨 (64 mg, 0.757 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 50 ℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물 (50 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C10H18N2O5S 요구치: 278, 실측치: 179 [M + H - 100]+, 223 [M + H - 56]+.
단계 6: 시스-3급-부틸-3-하이드록시-1,1-디옥소헥사하이드로-1-티오피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00122
메탄올 (200 mL) 및 THF (200 mL) 중의 화합물 (Z)-3급-부틸 (3-(하이드록시이미노)-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카바메이트 (2.5 g, 7.6mmol) 및 라니-니켈 (과량)의 혼합물을 실온에서 수소 벌룬 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄, 1:2)로 정제하여 낮은 극성 화합물 라세미혼합물(400 mg, 16% 수율) 및 높은 극성 화합물 (600 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
단계 7: (3R,4S)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 (3S,4R)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00123
단계 8: 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00124
80 mL의 디클로로메탄 중의 트랜스-3급-부틸 4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.05 g, 4.86 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸 아민 (5.89 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (1.27 g, 5.10 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 용액 혼합물을 5% 시트르산 용액 (2 X 100 mL), 5% 탄산칼륨 용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일성 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:4~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, ~100%, 조생성물)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C18H26N2O5요구치: 350, 실측치: 251 [M + H - 100]+.
단계 9: 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(메틸설포닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00125
디클로로메탄 (100 mL) 중의 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (5.0 g, 14.3 mmol) 및 트리에틸아민 (4.5 g, 43.0 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (4.9 g, 43.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (150 mL X 3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.0 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C19H28N2O7S 요구치: 428, 실측치: 329 [M + H - 100]+.
단계 10: 트랜스-3급-부틸 3-아지도-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00126
디메틸 설폭사이드 (40 mL) 중의 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (6.0 g, 14 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (9.11 g, 140 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 용액 혼합물을 ~30 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~300 mL)로 희석시키고, 물 (700 mL X 3) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로서 표제 화합물 (3.8 g, 72%)로 농축시켰다. MS (ES+) C18H25N5O4 요구치: 375, 실측치: 276 [M + H - 100]+, 373 [M + Na]+.
단계 11: (3R,4S)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 (3S,4R)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00127
THF (100 mL) 및 물 (5 mL) 중의 조생성물 트랜스-3급-부틸 3-아지도-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (12 g, ~32 mmol) 및 트리페닐포스핀 (41.9 g, 160 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 직접 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1~1:1)로 정제하여 트랜스-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(5.0 g, 44%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C18H27N3O4요구치: 349, 실측치: 350 [M + H]+.
2 g의 상기 라세미 샘플을 키랄-HPLC로 분리하여 (3R,4S)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (550 mg, 키랄-HPLC에서 피크 1) 및 (3S,4R)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (620 mg, 키랄-HPLC에서 피크 2)를 수득하였다.
시스 -3급-부틸-4-아미노-3-(((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 카보닐 )아미노)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00128
단계 1: 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00129
80 mL의 디클로로메탄 중의 트랜스-3급-부틸 4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.05 g, 4.86 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (5.89 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (1.27 g, 5.10 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 용액 혼합물을 5% 시트르산 용액 (2 x 100 mL), 5% 탄산칼륨 용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일성 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:4~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, ~100%, 조생성물)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C18H26N2O5요구치: 350, 실측치: 251 [M + H - 100]+.
단계 2: 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00130
디클로로메탄 (100 mL) 중의 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (5.0 g, 14.3 mmol) 및 트리에틸아민 (4.5 g, 43.0 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (4.9 g, 43.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (150 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.0 g, 조생성물)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+) C19H28N2O7S 요구치: 428, 실측치: 329 [M + H - 100]+.
단계 3: 시스-3급-부틸 3-아지도-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00131
디메틸 설폭사이드 (40 mL) 중의 트랜스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (6.0 g, 14 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (9.11 g, 140 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 용액 혼합물을 ~30 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~300 mL)로 희석시키고, 물 (700 mL x 3) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로서 표제 화합물 (3.8 g, 72%)로 농축시켰다. MS (ES+) C18H25N5O4 요구치: 375, 실측치: 276 [M + H - 100]+, 373 [M + Na]+.
단계 4: 시스-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 (3S,4R)-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00132
THF (100 mL) 및 물 (5 mL) 중의 조생성물 시스-3급-부틸 3-아지도-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (12 g, ~32 mmol) 및 트리페닐포스핀 (41.9 g, 160 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 직접 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1~1:1)로 정제하여 표제 화합물(라세미체, 5.0 g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C18H27N3O4 요구치: 349, 실측치: 350 [M + H]+.
단계 5: 시스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00133
디옥산/물(40 mL, v/v = 1/1) 중의 시스-3급-부틸 3-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (3.0 g, 8.6 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (2.5 g, 9.5 mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C24H39N3O6Si 요구치: 493, 실측치: 516 [M + 23]+.
단계 6: 시스-3급-부틸 4-아미노-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00134
이소프로판올 (60 mL) 중의 시스-3급-부틸 4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.8 g, 3.6 mmol) 및 10% Pd/C (180 mg)의 혼합물을 1 atm 수소 대기 (수소 벌룬) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/30 내지 1/10)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C16H33N3O4Si 요구치: 359, 실측치: 360 [M + H]+.
라세미체-에틸 4-아미노-3-(3급- 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00135
단계 1: 라세미체-4-요오도-6-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온의 합성
Figure 112016044888519-pct00136
메틸렌 클로라이드 (750 mL) 및 물 (750 mL) 중의 사이클로헥스-3-엔카복실산 (라세미체, 42.0 g, 333 mmol), 요오드화칼륨 (72.0 g, 433 mmol) 및 탄산수소나트륨 (36.4 g, 433 mmol)의 혼합물에 요오드 (110.0 g, 433 mmol)를 5 ℃의 내부 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 티오황산나트륨 (1500 mL)으로 켄칭시킨 후에, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (1000 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 탄산수소나트륨 (1000 mL), 물 (2000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 이어서 건조시켜 표제 화합물 (80.2 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 라세미체-에틸 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00137
에탄올 (400 mL) 중의 라세미체-4-요오도-6-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 (45.0 g, 180 mmol)의 현탁액에 2 N 수성 수산화나트륨 (110 mL, 220 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35 ℃의 온도의 욕에서 감압 하에 농축시켰다. 물 (500 mL)을 상기 생성된 오일 물질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에농축시켰다. 생성된 오일성 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:10 ~ 1:5)로 정제하여 표제 화합물 (15.9 g, 52%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 라세미체-에틸 3-아지도-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00138
N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중의 라세미체-에틸 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 (24.0 g, 140 mmol), 염화암모늄 (13.6 g, 210 mmol) 및 아지드화나트륨 (13.7 g, 210 mmol)의 혼합물을 76 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 수집한 후에, 용매가 증발되어 건조되지 않도록 하면서 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이전 여과에 의해 수집된 고체 물질과 합하고, 이와 같이 수득한 혼합물을 물 (500 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (500 mL x 5) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (28 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C9H15N3O3 요구치: 213, 실측치: 214 [M + H]+, 236 [M + Na]+.
단계 4: 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00139
에틸 아세테이트 (300 mL) 중의 라세메이트-에틸 3-아지도-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (14.0 g, 66 mmol), 디-3급-부틸디카보네이트 (18.5 g, 85 mmol) 및 5% Pd/C (50% wet, 2.5 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 ~1 atm의 수소 압력에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에, 여액을 농축시키고, 이와 같이 수득한 오일성 물질을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1-3:1)로 정제하였다. 이와 같이 수득한 화합물을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (12.0 g, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C14H25NO5 요구치: 287, 실측치: 188 [M + H - 100]+.
단계 5: 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(메틸설포닐옥시) 사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00140
디클로로메탄 (150 mL) 중의 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (12.0 g, 42 mmol) 및 트리에틸아민 (12.7 g, 126 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (9.5 g, 84 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (15 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C15H27NO7S 요구치: 365, 실측치: 266 [M + H - 100]+.
단계 6: 라세미체-에틸 4-아지도-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00141
디메틸 설폭사이드 (110 mL) 중의 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(메틸설포닐옥시)사이클로헥산카복실레이트 (11.0 g, 30 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (20 g, 300 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 용액을 ~30 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~500 mL) 중에 용해시키고, 물 (500 mL X 5) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.1 g, 44%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ES+) C14H24N4O4 요구치: 312, 실측치: 213 [M + H - 100]+.
단계 7: 라세미체-에틸 4-아미노-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00142
에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 라세미체-에틸 4-아지도-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (14.0 g, 66 mmol) 및 5% Pd/C (50% wet, 1.0 g)의 혼합물을 실온에서 ~1 atm의 수소 압력에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에, 여액을 농축시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다.
라세메이트 -4-아미노-3-(6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -2- 일아미노 )사이클로헥산카복사미드의 합성
Figure 112016044888519-pct00143
단계 1: 라세미체-에틸 3-아미노-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00144
에틸 아세테이트 (250 mL) 중의 라세미체-에틸 3-아지도-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (8.0 g, 37.5 mmol) 및 5% Pd/C (50% 습윤, 2.0 g)의 현탁액 혼합물을 수소 대기 (~1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (5.8 g, 83%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C9H17NO3 요구치: 187, 실측치: 188 [M + H]+.
단계 2: 라세미체-에틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00145
120 mL의 디클로로메탄 중의 라세미체-에틸 3-아미노-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (4.7 g, 25 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (3.03 g, 30 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (6.55 g, 26.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 200 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 용액을 5% 시트르산 용액 (2 x 150 mL), 5% 탄산칼륨 용액 (2 x 150 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일성 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:4 ~ 2:5)로 정제하여 표제 화합물 (7.0 g, 87%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+) C17H23NO5 요구치: 321, 실측치: 322 [M + H]+.
단계 3: 라세미체-에틸 4-아지도-3-(벤질옥시카보닐아미노)-사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00146
디클로로메탄 (100 mL) 중의 라세미체-에틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (7.0 g, 22 mmol) 및 트리에틸아민 (6.7 g, 66 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (5.1 g, 44 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL x 3) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 생성물 (8.0 g, 조생성물)을 황색 오일로서 제공하였다. 디메틸설폭사이드 (50 mL) 중의 상기 잔류물 (8.0 g, 20 mmol) 및 아지드화나트륨 (7.8 g, 120 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~30 ℃로 냉각시키고, 물 (~300 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (~200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (3.5 g, 두 단계에 대해 총 수율 46%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ES+) C17H22N4O4 요구치: 346, 실측치: 347 [M + H]+, 369 [M + Na]+.
단계 4: 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00147
THF (200 mL) 및 물 (10 mL) 중의 라세미체-에틸 4-아지도-3-(벤질옥시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (3.5 g, 10 mmol) 및 트리페닐포스핀 (10.4 g, 40 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 염수 (200 mL)로 세척하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 디클로로메탄/메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C17H24N2O4요구치s: 320, 실측치: 321 [M + H]+.
단계 5: 라세미체-에틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00148
디옥산/물 (25/25 mL) 중의 라세미체-에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (1.6 g, 5.0 mmol), 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (1.42 g, 5.5 mmol) 및 트리에틸아민 (760 mg, 7.5 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 1 M 염산 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C23H36N2O6Si 요구치s: 464, 실측치: 487 [M + Na]+.
단계 6: 라세미체-에틸 3-아미노-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노) 사이클로헥산카복실레이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00149
이소프로판올 (35 mL) 중의 라세미체-에틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (1.7 g, 3.7 mmol) 및 5% Pd/C (50% 습윤, 300 mg)의 혼합물을 1 atm 수소 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 = 1/30 내지 1/10)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+) C15H30N2O4Si 요구치: 330, 실측치: 331 [M + H]+.
3급-부틸 ( 4S,5S )-5-아미노-2,2-디메틸- 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일카바메이트 및 3급-부틸 ( 4R,5R )-5-아미노-2,2-디메틸- 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00150
단계 1: 2-메틸펜트-4-엔-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00151
무수 THF(1.7 M, 200 mL, 340 mmol) 중의 알릴마그네슘 클로라이드의 용액에 아세톤(13.2 g, 227 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 15분 동안 0 ℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응을 aq. 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압 (~10-15 bars, b.p. 50 ℃) 하에 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 g, 66%)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4-(알릴옥시)-4-메틸펜트-1-엔의 합성
Figure 112016044888519-pct00152
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 수소화나트륨 (60%, 24 g, 60 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 2-메틸펜트-4-엔-2-올 (20.0 g, 200 mmol)을 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 알릴 브로마이드 (48.0 g 400 mmol)를 0~5 ℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응을 aq. 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (44 g, 조생성물)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: 2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란의 합성
Figure 112016044888519-pct00153
그럽스 II 촉매 (1.20 g, 1.43 mmol)를 디클로로메탄 (300 mL) 중의 4-(알릴옥시)-4-메틸펜트-1-엔 (10.0 g, 71.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 감압 하에 증류시켜 표제 화합물 (4.0 g, 50%)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 4,4-디메틸-3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄의 합성
Figure 112016044888519-pct00154
디클로로메탄 (20 mL) 중의 2,2-디메틸-3,6-디하이드로-2H-피란 (4.0 g, 36 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (18.4 g, 107 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g, 조생성물)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5: (4R,5R)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4올 (6a) 및 (4S,5S)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (6b)의 합성
Figure 112016044888519-pct00155
이소프로판올 (50 mL) 중의 4,4-디메틸-3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 (7.0 g, 54 mmol) 및 (R)-1-페닐에탄아민 (9.9 g, 82 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 1% 암모니아-메탄올 (7 M)을 함유하는 석유 에테르:디클로로메탄, 10:1 내지 1% 암모니아/메탄올 (7 M)을 함유하는 디클로로메탄으로 정제하여 (4R,5R)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (6a) (더 극성 분획, 1.5 g) 및 (4S,5S)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (6b) (덜 극성 분획, 1.7 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 주의: 생성물의 절대 배열은 랜덤하게 지정하였다. MS (ES+) C15H23NO2 요구치: 249, 실측치: 250 [M + H]+. TLC에 대한 이동상: 에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 2/1.
단계 6: (4R,5R)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00156
메탄올 (50 mL) 중의 (4R,5R)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (600 mg, 2.40 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 혼합물을 실온에서 수소화 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 7: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-하이드록시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00157
디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 (4R,5R)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (550 mg, 2.40 mmol) 및 트리에틸아민 (484 mg, 4.80 mmol)의 용액에 2-(트리에틸실릴)에틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (750 mg, 2.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 석유에테르 /에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 2 단계에 대해 52%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 8: (4R,5R)-2,2-디메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄설포네이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00158
디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-하이드록시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (360 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (378 mg, 3.75 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (213 mg, 1.87 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 9: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-아지도-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00159
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 (4R,5R)-2,2-디메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (550 mg, 1.25 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (812 mg, 12.5 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.05 mg, 12.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 물 (100 mL × 8) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (510 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 10: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-아미노-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00160
메탄올 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-아지도-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (510 mg, 1.25 mmol), 10% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 실온에서 1 atm 수소 대기 (수소 벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 조생성물)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 11: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-(4-3급-부톡시카보닐아미노)-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00161
디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-아미노-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (450 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (379 mg, 3.75 mmol)의 용액에 실온에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (410 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 4 단계에 대해 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 12: 3급-부틸 (4S,5S)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00162
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 화합물 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-(4-3급-부톡시카보닐아미노)-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (160 mg, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란 (1 M, 1.23 mL, 1.23 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016044888519-pct00163
단계 1: (4S,5S)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00164
메탄올 (20 mL) 중의 (4S,5S)-2,2-디메틸-5-((R)-1-페닐에틸아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 현탁액 혼합물을 실온에서 1atm 수소 대기 (수소 벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-하이드록시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00165
디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 (4S,5S)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-올 (1.1 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.0 mmol)의 용액에 실온에서 2-(트리메틸실릴)에틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 2 단계에 대해 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (4S,5S)-2,2-디메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄설포네이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00166
디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3S,4S)-4-하이드록시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (1.0 g, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메실 클로라이드 (600 mg, 5.20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.6 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-아지도-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00167
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 (4S,5S)-2,2-디메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카보닐아미노)-테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (1.6 g, 3.5 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (2.3 g, 35 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (2.8 g, 35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 (100 mL × 8) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-아미노-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00168
메탄올 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-아지도-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (1.3 g, 3.5 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 혼합물을 실온에서 1 atm 수소 대기 (수소 벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 영액을 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 6: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-(4-3급-부톡시카보닐아미노)-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00169
디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-4-아미노-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3일카바메이트 (1.2 g, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.5 mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.1 g, 5.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 직접 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(440 mg, 4 단계에 대해 32%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (4R,5R)-5-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00170
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,4R)-(4-3급-부톡시카보닐아미노)-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트 (440 mg, 1.13 mmol)의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란 (1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다.
3급 -부틸 ( 2S,4S,5S )-5-아미노-2- 메틸테트라하이드로 -2 H -피란-4- 일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00171
단계 1: (S)-4-(알릴옥시)펜트-1-엔의 합성
Figure 112016044888519-pct00172
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 수소화나트륨 (21 g, 34 mmol)의 현탁액에 (S)-펜트-4-엔-2-올 (10 g, 116 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 알릴 브로마이드 (14.0 g, 116.2 mmol)를 상기 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 추가의 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (500 mL)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에테르 (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-(알릴옥시)펜트-1-엔 (~20 ml 3급-부틸 메틸 에테르 용액)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-2-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란의 합성
Figure 112016044888519-pct00173
디클로로메탄 (500 mL) 중의 (S)-4-(알릴옥시)펜트-1-엔 (~20 mL 용액, 116 mmol), 2nd 생성 그럽스 촉매 (1.8 g)의 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 표제 화합물 (~3.5 g, 2 단계에 대해 31%)을 진공 증류에 의해 수득하였다.
단계 3: (4S)-4-메틸-3,7-디옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄의 합성
Figure 112016044888519-pct00174
디클로로메탄 (20 mL) 중의 (S)-2-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란(~1 g, 10 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.8 g, 20 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액 (15 mL), 탄산나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (~3 mL 디클로로메탄 용액)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: (3R,4S,6S)-6-메틸-4-((S)-1-페닐에틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00175
이소프로필 알콜 (20 mL) 중의 (4S)-4-메틸-3,7-디옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄 (~3 mL 디클로로메탄 용액, 10 mmol) 및 (R)-1-페닐에탄아민 (2.4 g, 20 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 1주 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (더 극성, 120 mg, 2 단계에 대해 10%)을 황색 고체로서 수득하고, 부산물 (덜 극성, 400 mg, 2 단계에 대해 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C14H21NO2 요구치: 235, 실측치: 236 [M + H]+.
단계 5: (3R,4S,6S)-4-아미노-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00176
이소프로판올 (10 mL) 중의 (3S,4R)-3급-부틸 3급-부틸 (2S,4S,5R)-5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트 (200 mg, 0.85 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소화 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4S,5R)-5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00177
디클로로메탄 (80 mL) 중의 (3R,4S,6S)-4-아미노-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올 (150 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (333 mg, 3.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (475 mg, 2.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시키고, 메탄올/디클로로에탄 = 1/30 내지 1/15을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 2 단계에 대해 51%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4S,5S)-5-아지도-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00178
디클로로메탄 (10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4S,5R)-5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트 7 (130 mg, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (202 mg, 2.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메실 클로라이드 (194 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (190 mg, 조생성물)을 황색 오일 (4.0 g, 98%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,4S,5S)-5-아지도-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00179
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4S,5S)-5-아지도-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트 (190 mg, 0.6 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (375 mg, 5.6 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (459 mg, 5.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (180 mg, 조생성물)을 황색 오일 (4.0 g, 98%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 9: 3급-부틸 (2S,4S,5S)-5-아미노-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트의 합성
Figure 112016044888519-pct00180
이소프로판올 (10 mL) 중의 3급-부틸 (2S,4S,5S)-5-아지도-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일카바메이트 (1.8 g, 3.6 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소화 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 조생성물)을 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
2,8- 디클로로 -6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00181
단계 1: 2-아미노-5-브로모-3-클로로벤조산의 합성
Figure 112016044888519-pct00182
디클로로메탄 (150 mL) 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산 (10.0 g, 58.5 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (10.4 g, 58.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (13.0 g, 89 %)로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H5BrClNO2 요구치: 249, 251, 실측치: 250, 252 [M + H]+.
단계 2: (2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올의 합성
Figure 112016044888519-pct00183
THF (200 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-클로로벤조산 (13.0 g, 52.0 mmol)의 용액에 얼음/물 욕 에서 THF (300 mL, 1N) 중의 수소화붕소를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (100 mL)로 켄칭시키고, 50 mL의 용적으로 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (400 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (200mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 (10.0 g, 82%)을 수득하였다. MS (ES+) C7H7BrClNO 요구치: 234, 236, 실측치: 236, 238 [M + H]+.
단계 3: 2-아미노-5-브로모-3-클로로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00184
디클로로메탄 (400 mL) 중의 (2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올 (10.0 g, 42.5 mmol) 및 산화망간 (21.9 g, 255 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (9.0 g, 91%)로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: 6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00185
2-아미노-5-브로모-3-클로로벤즈알데하이드 (9.0 g, 38.6 mmol) 및 우레아 (34.7 g, 579 mmol)의 혼합물을 180 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 물로 희석시키고(1 L) 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 트래핑된 수분을 톨루엔으로 3회 동시증발시켜 완전히 제거하였다. 표제 화합물 (9.0 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C8H4BrClN2O 요구치: 257, 259, 실측치: 258, 260 [M+H]+.
단계 5: 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00186
옥시염화인 (100 mL) 중의 6-브로모-8-클로로퀴나졸린-2-올 (9.0 g, 35 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 대부분의 옥시염화인을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 교반 빙수 (500 mL)에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, THF 중에서 환류시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 g, 78 %)를 제공하였다. MS (ES+) C8H4BrClN2 요구치: 275, 277, 실측치: 276, 278 [M + H]+.
단계 6: 2,8-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00187
THF (200 mL) 및 물 (10 mL) 중의 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린(4.0 g, 14.5 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (4.23 g, 16.0 mmol), 탄산세슘 (9.42 g, 29.0 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (220 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:디클로로메탄 = 2:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.0 g, 41 %)로서 수득하였다. MS (ES+) C16H12Cl2N2O2 요구치: 334, 336, 실측치: 335, 337 [M + H]+.
단계 7: 2,8-디클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-다메톡시페닐)퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00188
무수 THF (40 mL) 중의 2,8-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (1.59 g, 1.75 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 (1.3 g, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C16H10Cl4N2O2 요구치: 402, 404, 실측치: 403, 405 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.01 (s, 6H).
2,7- 디클로로 -6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00189
단계 1: 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조산의 합성
Figure 112016044888519-pct00190
메탄올 (150 mL) 중의 2-아미노-4-클로로벤조산 (10.0 g, 58.5 mmol)의 용액에 브롬 (15.7 mL)을 -78 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL) 및 aq. 티오황산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (150mL ×3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (9 g, 62%)을 수득하였다.
단계 2: (2-아미노-5-브로모-4-클로로페닐)메탄올의 합성
Figure 112016044888519-pct00191
THF (150 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤조산 (9.0 g, 36.0 mmol)의 용액에 실온에서 THF (144 mL, 1 M) 중의 수소화붕소를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭시키고, 50 mL의 용적으로 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (조생성물, 6 g, 71%)을 수득하였다.
단계 3: 2-아미노-5-브로모-4-클로로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00192
디클로로메탄 (100 mL) 중의 (2-아미노-5-브로모-4-클로로페닐)메탄올 (6 g, 25.5 mmol) 및 산화망간(IV) (15.5 g, 0.178 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (5 g, 81%)로서 제공하였다. MS (ES+) C7H5BrClNO 요구치: 233, 235, 실측치: 234, 236 [M + H]+.
단계 4: 6-브로모-7-클로로퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00193
2-아미노-5-브로모-4-클로로벤즈알데하이드 (5 g, 21.46 mmol) 및 우레아 (18 g, 300.0 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(6 g (조생성물, 100%)로서 수득하였다. MS (ES+) C8H4BrClN2O 요구치: 258, 260, 실측치: 259, 261 [M + H]+.
단계 5: 6-브로모-2,7-디클로로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00194
옥시염화인 (50 mL) 중의 6-브로모-7-클로로퀴나졸린-2-올 (6.0 g, 23 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 옥시염화인을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 빙수 (500 mL)에 적가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (3 g, 48%)로서 수득하였다.
단계 6: 2,7-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00195
THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 중의 6-브로모-2,7-디클로로퀴나졸린(3 g, 10.8 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (2.2 g, 11.9 mmol), 탄산세슘 (1.06 g, 32.4 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (702 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 수율:55%)을 황색을 띤 고체로서 제공하였다. MS (ES+) 요구치: 334, 336, C16H12Cl2N2O2, 실측치: 335, 337 [M + H]+.
단계 7: 2,7-디클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00196
THF (30 mL) 중의 2,7-디클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린 (2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (1.77 g, 13.2 mmol)을 -10 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C16H10Cl4N2O2 요구치: 402, 404, 실측치: 403, 405 [M + H]+.
단계 8: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure 112016044888519-pct00197
단계 9: 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00198
2-아미노-5-브로모니코틴알데하이드 (2.0 g, 10.0 mmol) 및 우레아 (9.0 g, 150.0 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 가열하고, 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 수집하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 트래핑된 수분을 완전히 제거하였다. 표제 화합물 (2.1 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C8H5BrN2O 요구치: 225, 227, 실측치: 226, 228 [M + H]+.
단계 10: 6-브로모-2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure 112016044888519-pct00199
30 mL의 삼염화포스포릴 중의 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-2-올 (1.1 g, 4.9 mmol)의 교반된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (1.6 g, 12.2 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 대부분의 삼염화포스포릴을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C7H3BrClN3 요구치: 243, 245, 실측치: 244, 246 [M + H]+.
단계 11: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성:
Figure 112016044888519-pct00200
THF (30 mL) 및 물 (6 mL) 중의 6-브로모-2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (800 mg, 3.3 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (655 mg, 3.6 mmol), 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(83 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (1.06 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 85 ℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마톡래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체(460 mg, 47%)로서 수득하였다. MS (ES+) C15H12ClN3O2 요구치: 301, 302, 실측치: 302, 304 [M + H]+.
단계 12: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure 112016044888519-pct00201
THF (30 mL) 중의 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (337 mg, 2.5 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 20분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (240 mg, 65%)로서 수득하였다. MS (ES+) C15H10Cl3N3O2 요구치: 369, 실측치: 370, 372 [M + H]+.
2- 클로로 -6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-7- 플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00202
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-니트로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00203
농축된 황산 (60 mL) 중의 농축된 질산 (6.8 mL, 101.0 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (10 g, 49.5 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응을 실온으로 승온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (조생성물, 12 g, 100%)로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 6-플루오로-3',5'-디메톡시-4-니트로바이페닐-3-카브알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00204
디옥산/물 (550 mL, v/v = 10/1) 중의 5-브로모-4-플루오로-2-니트로벤즈알데하이드 (10.0 g, 40.0 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (7.3 g, 40.0 mmol), 비스(트리페닐포스피노) 팔라듐(II) 클로라이드 (1.4 g, 2.0 mmol) 및 탄산세슘 (32.6 g, 100.0 mmol)의 혼합물 질소로 3회 탈기시키고, 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석시키고, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(9 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C15H12FNO5 요구치: 305, 실측치: 306 [M + H]+.
단계 3: 2-(6-플루오로-3',5'-디메톡시-4-니트로바이페닐-3-일)-1,3-디옥솔란의 합성
Figure 112016044888519-pct00205
1,2-에탄디올 (4.3 mL) 및 톨루엔 (60 mL) 중의 6-플루오로-3',5'-디메톡시-4-니트로바이페닐-3-카브알데하이드 (1.7 g, 5.6 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 (95.8 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL * 3) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 89%)을 황색 고체를 수득하였다. MS (ES+) C17H16FNO6 요구치: 349, 실측치: 350 [M + H]+.
단계 4: 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-플루오로-3',5'-디메톡시바이페닐-4-아민의 합성
Figure 112016044888519-pct00206
에탄올/물 (33 mL, v/v = 10/1) 중의 2-(6-플루오로-3',5'-디메톡시-4-니트로바이페닐-3-일)-1,3-디옥솔란 (1.8 g, 5.2 mmol), 수소화붕소나트륨 (587.9 mg, 15.5 mmol) 및 10% Pd/C (0.2 g)의 혼합물을 90 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 4/1)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C17H18FNO4 요구치: 319, 실측치: 320 [M + H]+.
단계 5: 6-(3,5-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00207
THF (20 mL) 중의 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-플루오로-3',5'-디메톡시바이페닐-4-아민 (1.9 g, 6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리포스겐 (0.6 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 메타올 중의 암모니아 (3 mL, 21 mmol, 7 mol/L)를 첨가하였다. 반응을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도로 신속하게 승온시켰다. 추가의 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 디옥산 (8.2 mL) 중의 4 mol/L HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C16H13FN2O3 요구치: 300, 실측치: 301 [M + H]+.
단계 6: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00208
POCl3 (30 mL) 중의 6-(3,5-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴나졸린-2-올 (2.0 g, 6.7 mmol)의 용액을 135 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (800 mL)에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 52%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C16H12ClFN2O2요구치s: 318, 실측치: 319 [M + H]+.
단계 7: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00209
아세토니트릴/테트라하이드로푸란 (200 mL, v/v = 1/1) 중의 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-7-플루오로퀴나졸린 (1.2 g, 3.8 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (1.7 mL, 18.9mmol)을 0 oC에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0 oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(946 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C16H10Cl3FN2O2 요구치: 386, 실측치: 387 [M + H]+.
단계 8: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00210
단계 9: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산의 합성
Figure 112016044888519-pct00211
디클로로메탄 (175 mL) 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산 (10.85 g, 70 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (12.46 g, 70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 (100 mL*3)으로 세척하여 표제 화합물 (12.7 g, 78%)을 회색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H5BrFNO2 요구치: 233, 235, 실측치: 232, 234 [M + H]+.
단계 10: (2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올의 합성
Figure 112016044888519-pct00212
THF (150 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산(14.5 g, 62.2 mmol)의 용액에 0 oC에서 THF (1 M, 310 mL) 중의 수소화붕소를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 메탄올 (150 mL)로 켄칭시키고, 진공 중에서 농축시키고, 수성 중탄산나트륨 (400 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (200mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (13.0 g, 조생성물)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H7BrFNO 요구치: 219, 221, 실측치: 220, 222 [M + H]+.
단계 11: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00213
디클로로메탄 (400 mL) 중의 (2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (13 g, 59.4 mmol) 및 산화망간 (31 g, 356.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (11 g, 85%)을 담황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 12: 6-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00214
2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드 (2.17 g, 10 mmol) 및 우레아 (9 g, 150 mmol)의 교반된 혼합물을 180 oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (500 mL *3)로 세척하였다. 트래핑된 수분을 톨루엔으로 3회 동시 증발시킴으로써 완전히 제거하였다. 표제 화합물 (2 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C8H4BrFN2O 요구치: 242, 244, 실측치: 243, 245 [M + H]+.
단계 13: 6-브로모-2-클로로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00215
옥시염화인 (100 mL) 중의 6-브로모퀴나졸린-2-올 (9.72 g, 40 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 옥시염화인을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 빙수 (500 mL)에 적가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (9 g, 87 %)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C8H3BrClFN2 요구치: 260, 262, 실측치: 261, 263 [M + H]+.
단계 14: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00216
THF (200 mL) 및 물 (10 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린 (4.0 g, 15.4 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (4.47 g, 16.9 mmol), 탄산세슘 (10.0 g, 30.8 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (236 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 80 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:디클로로메탄 = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C16H12ClFN2O2 요구치: 318/320, 실측치: 319/321 [M + H]+.
단계 15: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00217
무수 THF (40 mL) 중의 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-8-플루오로퀴나졸린 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (1.59 g, 1.75 mmol)을 0 oC에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (700 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. (MS (ES+) C16H10Cl3FN2O2 요구치: 386, 388, 실측치: 387, 389 [M + H]+.
2- 클로로 -6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-5- 플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00218
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112016044888519-pct00219
메탄올 (150 mL) 중의 2-아미노-6-플루오로벤조산 (12.0 g, 77.35 mmol)의 용액에 브롬 (15.7 mL)을 -78 0C에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 -78 oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL) 및 나트륨 설포티오에이트의 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 표제 생성물 (9.0 g, 50%)을 수득하였다. MS (ES+) C7H5BrFNO2 요구치: 232, 실측치: 233, 235 [M + H]+.
단계 2: (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올의 합성
Figure 112016044888519-pct00220
THF (150 mL) 중의 6-아미노-3-브로모2-플루오로벤조산 (9.0 g, 38.46 mmol)의 용액에 BH3-THF (1 M, 193 mL)를 0 oC에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 메탄올 (50 mL)로 서서히 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (8.3 g, 98%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H7BrFNO 요구치: 219, 실측치: 220, 222 [M + H]+.
단계 3: 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00221
디클로로메탄 (400 mL) 중의 (6-아미노-3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (8.3 g, 37.72 mmol) 및 산화망간(IV) (19.68 g, 226.32 mmol)의 현탁액 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 생성물을 담황색 고체 (6.0 g, 73%)로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H5BrFNO 요구치: 217, 실측치: 218, 220 [M + H]+.
단계 4: 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00222
6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 (3.0 g, 13.76 mmol) 및 우레아 (12.40 g, 206.40 mmol)의 혼합물을 180 oC로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 톨루엔으로 3회 동시 증발시켜 트래핑된 수분을 완전히 제거하였다. 표제 화합물 (3.3 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C8H4BrFN2O 요구치: 242, 실측치: 243, 245 [M + H]+.
단계 5: 6-브로모-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00223
삼염화포스포릴 (10 mL) 중의 6-브로모-5-플루오로퀴나졸린-2-올 (3.0 g, 12.34 mmol)의 용액을 135 oC에서 5시간 동안 환류시켰다. 대부분의 삼염화포스포릴을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 빙수 (200 mL)에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 황색 고체 (3.1 g, 96%)로서 수집하였다. MS (ES+) C8H3BrClFN2 요구치: 260, 실측치: 261, 263 [M + H]+.
단계 6: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00224
THF (30 mL) 및 물 (3 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (1.5 g, 5.74 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (1.15 g, 6.31 mmol), 탄산세륨 (1.87 g, 5.74 mmol) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐 (148 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 동안 탈기시키고, 80 oC에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체 (1.3 g, 70%)로서 수득하였다. MS (ES+) C16H12ClFN2O2 요구치: 318, 실측치: 319, 321 [M + H]+.
단계 7: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00225
무수 아세토니트릴/THF (20 mL/10 mL) 중의 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로퀴나졸린 (1.25 g, 3.92 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (1.32 g, 9.80 mmol)을 -20 oC에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (886.5 mg, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C16H10Cl3FN2O2 요구치: 386, 실측치: 387, 389 [M + H]+.
2- 클로로 -6-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00226
단계 1: (2-아미노-4-메톡시페닐)메탄올의 합성
Figure 112016044888519-pct00227
THF (300 mL) 중의 2-아미노-4-메톡시벤조산 (15.0 g, 89.8 mmol)의 용액에 THF (450 mL, 450 mmol) 증의 수소화붕소에 0 oC에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (150 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL ×3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) C8H11NO2 요구치: 153, 실측치: 154 [M + H]+.
단계 2: 2-아미노-4-메톡시벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00228
디클로로메탄 (300 mL) 중의 (2-아미노-4-메톡시페닐)메탄올 (20 g, 131.0 mmol) 및 산화망간 (68 g, 786.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 표제 화합물 (7 g, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C8H9NO2 요구치: 151, 실측치: 152 [M + H]+.
단계 3: 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드의 합성
Figure 112016044888519-pct00229
디클로로메탄 (100 mL) 중의 2-아미노-4-메톡시벤즈알데하이드 (6 g, 39.7 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (7 g, 39.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C8H8BrNO2 요구치: 229, 231, 실측치: 230, 232 [M + H]+.
단계 4: 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올의 합성
Figure 112016044888519-pct00230
2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드 (3 g, 13.1 mmol) 및 우레아 (12 g, 196.5 mmol)의 혼합물을 180 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (3 g, 조생성물)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C8H7BrN2O2 요구치: 254, 256, 실측치: 255, 257 [M + H]+.
단계 5: 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00231
삼염화포스포릴 (30 mL) 중의 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-올 (3.0 g, 11.8 mmol)의 용액에 130 oC에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 삼염화포스포릴을 증발시켰다. 잔류물을 빙수 (100 mL)에 적가하고, 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.4 g, 75%)로서 제공하였다. MS (ES+) C9H6BrClN2O 요구치: 272, 274, 실측치: 273, 275 [M + H]+.
단계 6: 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00232
THF (10 mL), 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린(2.4 g, 8.82 mmol), 3,5-디메톡시페닐보론산 (1.6 g, 8.82 mmol), 탄산세슘 (8.6 g, 26.46 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 85 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+) C17H15ClN2O3 요구치: 330, 332, 실측치: 331, 333 [M + H]+.
단계 7: 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시퀴나졸린의 합성
Figure 112016044888519-pct00233
아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-클로로-6-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시퀴나졸린 (200 mg, 0.61 mmol)의 용액에 염화설푸릴 (205 mg, 1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 침전물을 아세토니르릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 50%)로서 제공하였다. MS (ES+) C17H13Cl3N2O3 요구치: 398, 실측치: 399, 401 [M+H]+.
특정 화합물에 대한 NMR 및 LC-MS 데이터를 하기 표에 나타낸다. 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 프로토콜을 또한 나타낸다.
Figure 112016044888519-pct00234
Figure 112016044888519-pct00235
Figure 112016044888519-pct00236
Figure 112016044888519-pct00237
Figure 112016044888519-pct00238
Figure 112016044888519-pct00239
Figure 112016044888519-pct00240
Figure 112016044888519-pct00241
Figure 112016044888519-pct00242
Figure 112016044888519-pct00243
Figure 112016044888519-pct00244
Figure 112016044888519-pct00245
생화학적 활성 평가
목적하는 관련된 키나제에 대한 화학적 화합물의 활성을 평가하기 위해, 제조원(Caliper LifeSciences)의 전기영동 이동성 전환 기술 플랫폼이 사용된다. 형광적으로 표지된 기질 펩타이드는 화합물의 용량 수준, 키나제 및 ATP의 설정된 농도의 존재하에 항온처리하여 펩타이드의 반영 비율을 인산화시킨다. 반응 말기에, 인산화된(생성물) 및 비-인산화된 (기질) 펩타이드의 혼합물은 적용된 전위차하에 Caliper LabChip® EZ 판독기 II의 미세유동 시스템에 통과시킨다. 생성물 펩타이드 상의 포스페이트 그룹의 존재는 생성물 펩타이드와 기질 펩타이드간의 질량 및전하 차이를 제공하여 샘플 중에서 기질 및 생성물 풀을 분리시킨다. 풀이 장치내에서 LEDS를 통과함에 따라, 이들 풀은 별도의 피크들로서 검출되고 분리된다. 따라서, 이들 피크 간의 비율은 이들 조건 하에서 상기 웰내 상기 농도에서 화학적 질량의 활성을반영한다.
Km에서 FGFR-4 야생형 분석: 384웰 플레이트의 각각의 웰에서, 0.5 ng/ul의 야생형 FGFR-4 (Carna Biosciences, Inc.)는 총 12.5 ul의 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)에서 일련의 투여 농도의 화합물(1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재하에 25에서 90분 동안 1 uM CSKtide (5-FAM- KKKKEEIYFFFG-NH2) 및 400 uM ATP로 항온처리하였다. 상기 반응은 70 ul의 종료 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA 및 0.2%의 코팅 시약 3 (Caliper Lifesciences))을 첨가하여 종료시켰다. 이어서 상기 플레이트는 Caliper LabChip® EZ 판독기 II (프로토콜 세팅: -1.9 psi, 업스트림 전압 -700, 다운스트림 전압 -3000, 후 샘플 sip 35s)상에서 판독하였다.
알파 Elisa를 사용한 pMAPK (Thr202/Tyr204)의 검출
MDA-MB453 또는 DMS 114 세포는 각각 1x105 세포 또는 3x104 세포의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 분주하였다. 세포는 부착하도록 방치하였고, 성장 배지는 혈청 부재 배지로 대체하였다. 화합물은 상기 지정된 농도로 첨가하였다. 화합물의 존재하에 1시간 항온처리한 후, 세포를 수거하였다. DMS 114 세포에 대해, 100 ng/mL의 FGF2는 세포 수거전 10분 동안 첨가하였다. 세포 용해물은 제조업자의 지침 (AlphaScreen® SureFire™ Phospho-ERK 1/2 키트 (Perkin Elmer)에 따라 제조하고 가공하였다.
하기 표는 화합물 1 내지 92에 대한 생화학적 데이터를 요약한다. 하기의 표에서, FGFR4 및 pERK 알파LISA에 대해: "A"는 IC50이 10nM 미만임을 의미하고; "B"는 IC50이 10 이상이고 100nM 미만임을 의미하고; "C"는 IC50가 100 이상 및 1000nM 미만임을 의미하고; "D"는 IC50이 1000nM 초과임을 의미한다.
Figure 112016044888519-pct00246
Figure 112016044888519-pct00247
Figure 112016044888519-pct00248
Figure 112016044888519-pct00249
생체내 모델에서 효능
상이한 용량과 함께 Hep3B 간 암 세포 피하 이종이식체 모델에서 종양 성장 억제에 대한 화합물27의 효과를 연구하였다.
6주령 내지 8주령의 암컷 누드 마우스 (Mus Musculus)를 사용하였다. 종양 세포 배양 및 접종: Hep3B 세포는 10% FBS(Gibco, Australia)가 보충된 EMEM 배지(Invitrogen, USA)로 배양하였다. 세포는 90% 컨플루언스에서 수거하고 생존능은 90% 이상이었다. 연구 개시일에 우측 옆구리에 50% Matrigel 중의 200 μL의 10 × 106 Hep3B 세포를 마우스의 피하(s.c.)내로 이식하였다.
동물 분류 및 투여 스케줄: 세포 이식한지 10일 후에, 종양이 284 mm3의 평균 용적에 도달한 경우, 36마리의 마우스는 종양 용적을 기준으로 선택하고 5개 치료 그룹(n=9)에 무작위로 할당하였다. 무작위화 일자는 0일로서 지정하고 처리는 이어지는 시점으로부터 개시하였다.
종양 용적 및 체중 측정: 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 2차원에서 주당 2회 측정하였고 용적은 수학식: V = 0.5 a × b2 (여기서, a 및 b는 각각 종양의 길고 짧은 직경이었다)을 사용하여 mm3로 표현하였다. 체중은 주당 적어도 2회 측정하였다.
Hep3B-함유 누드 마우스의 종양 용적: 도 1은 누드 마우스에서 Hep3B 이종이식체 종양에 대한 화합물 27-처리된 그룹의 성장 억제를 도시하는 선 그래프이다. 종양 용적의 통계학적으로 유의적인 감소는 비히클 그룹과 비교하는 경우 30 및 100 mg/kg PO BID 효능 그룹으로 관찰되었다. 화합물 27의 용량 증가는 종양 억제 효능을 증진시켰다. 화합물 27 처리된 (100mg/kg PO BID) 그룹에서의 종양은 퇴보하였다.
Hep3B-함유 누드 마우스의 체중 변화(%): 도 2는 전체 연구 기간동안에 체중 변화(%)를 도시하는 선 그래프이다. 화합물 27-처리된 (100 mg/kg PO BID) 그룹에서의 마우스를 제외한 모든 마우스는 체중에서의 상당한 감소를 보여주었다. 비히클 그룹에서 마우스의 체중은 종양 부하 동안 10일까지 대략 15%까지 감소하였다. 상기 결과는 화합물 27이 현재 용량에서 및 누드 마우스에서 투여 스케줄에서 매우 관용성이고 화합물 27이 종양 성장을 억제함에 의해 체중 감소를 완화시킬 수 있음을 지적했다.
화합물 27로 처리된 마우스는 전체 연구 동안에 비히클 그룹과 비교하는 경우 종양 용적의 상당한 감소를 나타냈다. 10 mg/kg에서 100 mg/kg으로의 화합물 27의 용량 증가는 종양 억제 효능을 증진시켰다. 화합물 27 처리된 (100 mg/kg PO BID) 그룹에서의 마우스의 종양은 퇴행하였고 거의 소실되었다. 화합물 27-처리된 (100 mg/kg PO BID) 그룹에서의 마우스들을 제외한 모든 마우스는 체중이 감소하였다. 비히클 그룹에서 마우스의 체중은 종양의 부하에 대해 10일까지 대략 15%까지 감소하였다. 이들 결과는 화합물 27이 현재 용량에서 및 누드 마우스에서 투여 계획에서 매우 관용적이고 화합물 27이 종양 성장을 억제함에 의해 체중 감소를 완화시킬 수 있음을 지적하였다.
문헌 인용
본원에 지칭된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되는 것과 같이 이들의 전문이 참조로 본원에 인용된다.
등가물
당업자는 단지 통상의 실험과정을 사용하여 본원에 기재된 발명의 특정 양태에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 하기의 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019108126451-pct00262

    상기 식 중에서,
    상기 탄두는
    Figure 112019108126451-pct00263
    이고, 상기 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-4알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4사이클로알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
    환 A는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 알킬 우레아, C1-6알킬, 및 헤테로사이클릴으로부터 선택되고, 상기 C1-6알콕시, C1-6알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 5개의 R4로 치환되고;
    R3은 할로이고;
    R4은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 0 내지 4이고; 및
    p는 0 내지 2이다.
  2. 청구항 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 탄두는
    Figure 112019108126451-pct00264
    인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 알킬 우레아, C1-6알킬, 및 헤테로사이클릴으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 알킬 우레아, 및 C1-6알킬으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 청구항 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 알킬 우레아, 및 C1-6알킬으로부터 선택되고, 상기 C1-6알콕시, 및 C1-6알킬은 각각 독립적으로 0 내지 5개의 R4로 치환된, 화합물.
  6. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019108126451-pct00265

    상기 식 중에서,
    환 A는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고;
    R1은 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 알킬 우레아, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2는, 독립적으로, 할로 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 할로이고;
    m은 0 내지 1이고; n은 0 내지 4이고; p는 0 내지 1이다.
  7. 청구항 6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 R1은 할로, 시아노, C1-6알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 및
    n은 1 내지 4인, 화합물.
  8. 청구항 1 또는 6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, A가 테트라하이드로푸라닐인, 화합물.
  9. 청구항 1 또는 6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, A가 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
  10. 청구항 1 또는 6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기
    Figure 112019108126451-pct00266
    로 표시한 부분이
    Figure 112019108126451-pct00267
    인, 화합물.
  11. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019108126451-pct00268
    ,
    Figure 112019108126451-pct00269
    ,
    Figure 112019108126451-pct00270
    ,
    Figure 112019108126451-pct00271
    ,
    Figure 112019108126451-pct00272
    ,
    Figure 112019108126451-pct00273
    ,
    Figure 112019108126451-pct00274
    ,
    Figure 112019108126451-pct00275
    ,
    Figure 112019108126451-pct00276
    , 및
    Figure 112019108126451-pct00277
    .
  12. 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019108126451-pct00278
    .
  13. 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019108126451-pct00279
    .
  14. 청구항 1 또는 6의 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 간암, 유방암, 폐암, 난소암, 또는 육종 치료용 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제14항에 있어서,
    상기 간암, 유방암, 폐암, 난소암, 또는 육종은 FGFR-4가 과발현 된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 간암, 유방암, 폐암, 난소암, 또는 육종은 FGF-19가 증폭된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 간암, 유방암, 폐암, 난소암, 또는 육종은 FGF-19가 과발현 된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 청구항 1 또는 6의 화합물을 유효성분으로 하는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma) 치료용 약제학적 조성물.
  21. 청구항 1 또는 6의 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물.
  22. Figure 112019108126451-pct00280
    또는
    Figure 112019108126451-pct00281
    로 표시되는 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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