KR20220159457A - Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도 - Google Patents

Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 및/또는 말레산염, 인산염, L-주석산염과 아디핀산염, 및 각 염 형태의 여러 가지 결정 형태, 그 제조방법 및 그 응용에 관한 것이다.
Figure pct00016

구조식 I

Description

FGFR4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도
본 발명은 N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-9-메틸-5,6- 디히드로피리미도[5,4-c][1,8]나프티리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드의 새로운 결정 형태, 염 형태 및 상기 염 형태의 결정 형식에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정 형태 또는 염 형태을 포함하는 약학적 조성물, FGFR4 억제제로서의 상기 결정 형태, 염 형태 및 약학적 조성물의 용도, 및 FGFR4가 매개하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 수용체형 티로신 단백질 키나아제(Receptor Tyrosine Kinase, RTK) 슈퍼 패밀리 구성원이고, FGFR은 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF)와 결합하는 것을 통해, 상이한 조직에서 복잡한 신호 전달 경로를 거쳐 세포의 증식, 분화 및 이동을 조절한다(Jouanneau J et al. Oncogene, 1999, 18:327-333). FGFR은 세포외 영역, 단일 막관통 영역 및 세포질 내의 티로신 키나아제 영역으로 구성된 단일 사슬 당단백질이고, 여기서 세포외 영역은 리더 펩타이드와 3개의 면역글로불린 도메인으로 구성된다. FGFR 티로신 키나아제 패밀리는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 포함한다. 여기서 FGFR4 유전자는 염색체의 5q35.1에 위치하며, 그 길이는 약 11.3kb이고, 18개의 엑손이 있다(Kostrzewa M. Mammalian genome, 1998, 9(2):131-135). FGFR4 단백질은 FGFR 티로신 키나아제 패밀리의 중요한 구성원이고, 이의 388번 아미노산은 RTK 구조의 고도로 보존된 막관통 영역에 위치하며, 해당 구조의 개변으로 인한 FGFR4 단백질의 병태 생리 기능의 변화는, 티로신 키나아제의 활성을 향상시킬 수 있다. FGFR4 단백질은 자가인산화 활성을 갖는 일종의 막관통 티로신 키나아제 수용체이고, 배아 발달, 조직 복구 및 혈관신생 등 과정에서 중요한 역할을 한다(Eswarakumar VP et al. Cytokine Growth Factor Rev, 2005, 16(2):139-149).
FGFR4의 신호 전달 경로: 리간드가 헤파린 또는 헤파리노이드에 의해 매개되면 FGFR4와 결합하여 FGFR4 단량체의 이합체화(dimerization)를 초래하고, 세포질 내의 C-말단, 키나아제 삽입 영역 및 막 근처 영역의 티로신이 인산화함에 따라, A 루프(activation loop, A loop) 키나아제 영역이 인산화를 거쳐 FGFR4를 활성화시킨다(Schlessinger J et al. Mol Cell, 2000, 6:743-750). 활성화된 FGFR4는 주로 2개의 세포내 작용제: 포스포리파제 C 및 FGF 수용체 기질 2(FRS2)이 있다(Dailey L et al. Cytokine Growth Factor Rev, 2005, 16:233-247).
FGFR4가 활성화된 후, 포스포리파제 C의 Src 상동성 영역 2(SH2) 도메인은 이의 활성화된 C-말단 티로신와 결합하여, PLC가 인산화된 후 C-말단 티로신 위치에 결합하도록 한다. 활성화된 PLC는 이의 기질인 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP2)를 가수분해하여 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 트리포스페이트(IP3)를 형성한다. IP3는 세포내 특정 수용체와 결합하여 세포 내의 칼슘-풀(calcium pool)을 자극하여 Ca2+를 방출하도록 하고, Ca2+는 칼모듈린과 결합하여 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제를 활성화한다. 또한, Ca2+와 디아실글리세롤은 모두 단백질 키나아제 C 패밀리의 구성원을 활성화할 수 있다. PIP2 가수분해에 의해 생성된 2차 신호는 전사 인자를 활성화 할수 있는 외에, 또한 다양한 세포 내의 반응을 활성화할 수 있다.
SOS 단백질은 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(growth factor receptor bound 2, Grb2)의 Src 상동성 영역 3(SH3) 도메인과 결합하여 Grb2/SOS 복합물을 형성하고, 해당 복합물은 FGFR4과 연결하거나 FGF 수용체 기질 2α(FGFR substrate 2α, FRS2α)과 결합할 수 있으며, 여기서 FRS2α는 막관통 단백질-포스포티로신 결합 도메인(phosphotyrosine binding domain, PTB)과 연결하여, Ras에서 구아노신의 교환을 촉진하여 Ras가 Ras-GTP로 되도록 함으로써, 다운스트림의 MAPK 신호 전달 경로를 개시한다.
FGFR4의 자가인산화는 JAK 패밀리 인자(JAK)를 활성화시키고, 활성화된 JAK는 FGFR4의 특이성 신호 단백질 흡착 부위를 인산화하며, 해당 부위는 신호 변환자 및 전사 활성자(signal transducer and activator of transcription, STAT), 및 기타 신호 분자의 도킹 위치 역할을 할 수 있다. STAT 단백질이 FGFR4의 도킹 위치에 흡착된 후, 그의 C-말단의 티로신 잔기는 JAK에 의해 인산화되고, 그 후 수용체를 떠나 안정적인 동종 또는 이종이량체를 형성하며 세포핵으로 전이하여 인터페론-γ 활성화 부위(gammainterferon activation site, GAS) 인핸서 패밀리 구성원과 결합하여 표적 유전자의 전사를 활성화한다.
소분자 FGFR4 억제제는 세포외 리간드 분자와 수용체의 결합 또는 세포내 키나아제 신호의 전달을 차단함으로써 FGFR4에 의해 매개되는 증식 신호를 억제한다. 현재 개발 중인 표적화 FGFR4 억제제는 여러 가지가 있으며, 아스트라제네카는 FGFR4의 선택적 억제제인 AZ709를 개발하였으며, 그것의 체외 실험에서 높은 수준의 FGF19 또는 FGFR4를 발현하는 세포에 대해 우수한 억제 효과를 나타내지만, 생체 내 실험에서는 뚜렷한 작용이 없다. 노바티스의 FGFR4 선택적 억제제인 FGF401은 FGFR4를 특이적으로 표적하여, FGFR4를 과발현하는 간암 등 악성 종양을 치료할 수 있다. H3 생물 의약 회사의 FGFR4 특이적 억제제인 H3B6527은 FGF19 유전자 증폭의 세포에 대해 강력한 항종양 활성을 보이며, 또한 마우스와 원숭이의 동물 모델에서 담즙산 관련의 부작용이 없다. Blueprint Medicine은 FGFR4 과발현 간암 및 담관암 치료를 위한 FGFR4 특이적 억제제인 BLU554를 개발 및 보고하였다.
FGFR4의 구조와 기능 관계에 대한 심층적인 이해와 기타 유전자와의 상호작용에 대한 심층 연구에 따라, 특이성이 강하고, 치료 효과가 좋으며 불량반응이 낮은 FGFR4가 설계되어 개발될 것이며, FGFR4 분자를 사용하여 종양을 표적 치료하는 것은 매우 의미가 있다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 저장 주기 등 성능이 모두 약품에 있어 매우 중요한 요소이기에, 약물로 사용 가능한 화합물의 새로운 염 형태, 새로운 결정 형태 또는 다형체(polymorphs)의 탐색은 의약제품의 전반적인 성능을 개선하는 기회를 제공하며, 아울러 제형 과학자가 설계 시, 사용할 수 있는 재료의 종류를 확대하였다. 특정 유기 약물 화합물의 염 형태 및/또는 다형체는 각자의 독특한 구조로 인해, 예를 들어 형태, 융점, 용해성, 흡습성 및 안정성 등이 현저히 다른 물리적 성능을 가지고 있기에, 약물 제제의 제조, 치료 활성과 화학, 물리적 안정성 방면에서 서로 다른 행위를 보인다. 비록 기술자는 특정 유기 약물 화합물의 염 형태 및/또는 결정 형태에 대한 탐구를 진행하는 동기가 있지만, 통상적으로 분자 구조만으로는 화합물이 어떠한 염 형성 또는 결정화 행위가 발생될지 예측할 수 없고, 특정 유기 약물 화합물이 몇 가지의 결정 형식 및 어떤 결정 형식이 존재하는지 예측할 수 없으며, 결정 형태 자체의 구조와 성질을 예측하는 것은 더 불가능하다.
본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물 N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-9-메틸-5,6-디히드로피리미도[5,4-c][1,8]나프티리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴아미드의 염 형태 및 그 결정 형태에 관한 것이다.
Figure pct00001
구조식 I
본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A, 및 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염, 인산염, 아디핀산염 및 L-주석산염을 제공한다.
바람직하게는, 구조식 I로 표시되는 화합물의 바람직한 염은 말레산염과 인산염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염, L-주석산염, 아디핀산염 및 인산염 결정 형태를 제공한다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A를 제공하고, 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 15.1°±0.2°인 특징 피크(characteristic Peak)를 갖는다.
바람직하게는, 상기 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.1°±0.2°, 20.9°±0.2°, 25.2°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.1°±0.2°, 20.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.8°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.2°±0.2°, 30.2±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 결정 형태 A는 대략 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 측면에서, 상기 결정 형태 A는 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴 및 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 더 갖는다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 1을 제공하고, 해당 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 16.2°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.2°±0.2°, 20.6°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.4°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 1은 대략 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 측면에서, 상기 말레산염 결정 형태 1은 기본적으로 도 5에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴 및 도 6에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 더 갖는다.
일부 실시방안에서, 상기 말레산염과 구조식 I로 표시되는 화합물의 화학양론비(stoichiometric ratio)는 1:1이다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 2를 제공하고, 해당 결정형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.6°±0.2°, 7.0°±0.2°, 19.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 2의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.6°±0.2°, 7.0°±0.2°, 9.9°±0.2°, 14.5°±0.2°, 19.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 2는 대략 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 상기 말레산염 결정 형태 2는 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염을 제공하고, 여기서 인산염과 구조식 I로 표시되는 화합물의 화학양론비는 1.5:1이고, 식 II로 표시될 수 있다:
Figure pct00002
식 II
본 발명은 식 II의 결정 형태 1을 제공하며, 편의상 인산염 결정 형태 1이라고 칭하며, 해당 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 10.7°±0.2°, 16.8°±0.2°, 21.3°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 12.8±0.2°, 16.8°±0.2°, 21.3°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 12.8°±0.2°, 16.8°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.3°±0.2°, 28.5°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 12.8°±0.2°, 16.8°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.3°±0.2°, 24.7°±0.2°, 28.5°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 인산염 결정 형태 1은 대략 도 9 또는 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 측면에서, 상기 인산염 결정 형태 1은 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같은 TGA 패턴 및 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 더 갖는다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 L-주석산염 결정 형태 1을 제공하고, 해당 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 12.9°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 12.9°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°, 22.2°±0.2°, 26.4°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 L-주석산염 결정 형태 1은 대략 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 상기 L-주석산염 결정 형태 1은 대략 도 14에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 상기 L-주석산염 결정 형태 1은 대략 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 구조식 I로 표시되는 화합물의 아디핀산염 결정 형태 1를 제공하고, 해당 결정 형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 22.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 17.5°±0.2°, 22.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 17.5°±0.2°, 22.9°±0.2°, 25.4°±0.2°, 25.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는다.
바람직하게는, 상기 바람직하게는, 상기 아디핀산염 결정 형태 1은 대략 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 상기 아디핀산염 결정 형태 1은 대략 도 17에 도시된 바와 같은 TGA 패턴 및 대략 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 갖는다.
구조식 I로 표시되는 화합물은 비정질 용해도가 비교적 낮고, 안정성이 비교적 나쁘며, 또한 비교적 높은 흡습성을 구비한다. 본 발명의 연구에 따르면, 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A 및 인산염 결정 형태 1은 비교적 좋은 안정성과 더 낮은 흡습성을 구비하고, 아디핀산염 결정 형태 1과 말레산염 결정 형태 1은 더 우수한 안정성을 구비하며, 따라서 이러한 염 및 결정 형태는 약물의 생산 및 그의 화학적 안정성과 안전성에 유리한 것이다. 또한, 인산염 결정 형태 1의 제조공정은 안정적이고, 비용이 저렴하며, 또한 동시에 낮은 흡습성, 높은 안정성 및 더 좋은 약동학의 성질을 겸비하는 것이 가장 놀라운 점이다.
달리 명시하지 않는 한, 상기 X선 분말 회절 패턴은 모두 Cu 타겟의 Kα선을 사용함으로써 측정하여 얻는다.
달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 실험 온도는 모두 실온이다.
본 발명은 추가로 구조식 I로 표시되는 화합물 및 이의 결정 형태 A, 말레산염 결정 형태 1, 말레산염 결정 형태 2, 인산염 결정 형태 1, 아디핀산염 결정 형태 1 및 L-주석산염 결정 형태 1을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서, 구조식 I로 표시되는 화합물은 하기 경로에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00003
상기 구조식 I로 표시되는 화합물 제조 경로의 구체적인 반응 조건은 구체적인 실시예에서 설명하고, 상기 제조 경로에 응용된 반응 용매 및 조건은 구체적인 실시예에 사용된 용매 및 조건에 제한되지 않음을 이해해야 하며, 기타 반응 조건이 또한 상기 구조식 I로 표시되는 화합물의 제조에 적용 가능하다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 상기 염 형태 또는 결정 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
다음, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 바람직한 실시방식을 더 제공한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 염 형태 또는 결정 형태, 적어도 1종의 기타 활성 성분과 조합하여 함유한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 사용된다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐제에 사용된다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 0.01 중량%-99 중량%의 본 발명의 결정 형태를 함유한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 10 중량%-70 중량%의 본 발명의 결정 형태를 함유한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 20 중량%-50 중량%의 본 발명의 결정 형태를 함유한다.
본 발명은 약물 제조에서의 상기 결정 형태 또는 약학적 조성물의 응용을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 응용의 바람직한 기술방안을 추가로 제공한다:
바람직하게는, 상기 응용은 암을 치료, 예방, 지연 혹은 암 전이의 발생 또는 진행을 정지시키는 것이다.
바람직하게는, 상기 응용은 FGFR4에 의해 매개되는 질병을 치료하는 약물을 제조하는 것이다.
바람직하게는, 상기 질병은 암이다.
바람직하게는, 상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁 내막암, 위암, 자궁 경부암, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장 직장암, 간세포 암, 두경부종양, 두개내종양, 간담관세포암, 골수이형성증후군, 악성 신경 교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양(Schwann cell tumor), 폐편평상피세포암, 태선양 각화증, 활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 또는 지방 육종으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 응용은 FGFR 억제제로 사용되는 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 적어도 어느 1종의 결정 형태 또는 약학적 조성물을 치료 대상에게 투여하는, FGFR4에 의해 매개되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법에 있어서, 상기 FGFR4에 의해 매개되는 질병은 암이다.
바람직하게는, 상기 방법에 있어서, 상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁 내막암, 위암, 자궁 경부암, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장 직장암, 간세포 암, 두경부종양, 두개내종양, 간담관세포암, 골수이형성증후군, 악성 신경 교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐편평상피세포암, 태선양 각화증, 활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 또는 지방 육종으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료 대상에 치료 유효량의 적어도 어느 1종의 결정 형태 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공하되, 상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁 내막암, 위암, 자궁 경부암, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장 직장암, 간세포 암, 두경부종양, 두개내종양, 간담관세포암, 골수이형성증후군, 악성 신경 교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐편평상피세포암, 태선양 각화증, 활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 또는 지방 육종이다.
바람직하게는, 상기 방법에 있어서, 상기 치료 대상은 인간이다.
본 발명의 모든 결정 형태는 모두 기본적으로 순수한 것이다.
일부 실시방안에서, 산과 구조식 I로 표시되는 화합물은 상응하는 염을 형성하고, 이러한 염 형태 화합물은 다양한 물리적 형식으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 고체 형태일 수 있다. 일부 실시방안에서, 염 형태 화합물은 고체 형태이다. 고체 형태일 때, 상기 화합물은 비정질 물질(amorphous substance), 결정질 물질, 공정 물질(eutectic) 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "염" 또는 "염 형태"는 유리 염기 API 및 산이 이온화된 비정질 또는 결정 재료로 정의할 수 있으며, 혹은, 여기서 유리 염기 API와 산, 이 두 가지 성분이 수소 결합과 같은 현저한 분자간 상호 작용에 의해 결합하여 산생된 균일한 결정 재료를 공정이라고 칭한다. 본 발명의 염은 또한 부분적으로 이온화된 것과 부분적으로 공정된 것일 수 있음을 이해해야 한다.
본문에 사용된 용어 "기본적으로 순수한"은 상기 결정 형태의 함량을 중량으로 계산시, 85%를 초과, 바람직하게는 95%를 초과, 보다 바람직하게는 98%를 초과함을 의미한다.
본 발명에서, "대략 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가짐" 또는 "이의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같음"에 사용된 용어 "대략" 및 "기본적으로"는 도면에서의 피크의 정확한 위치가 절대값으로 해석되어서는 안 된다는 것을 의미한다. X선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 상이한 측정 조건(예를 들어 사용된 설비 및 기기) 및 상이한 샘플(예를 들어 상이한 배치의 샘플)로 인해 오차가 발생할 수 있으며, X선 분말 회절 패턴의 회절각의 측정오차는 5% 또는 더 작으며, 통상적으로, 주어진 값의 ±0.2°의 차이는 적절한 것으로 간주되는 것을 당업자는 알고 있다. 또한, 피크의 상대강도는 실험 조건 및 샘플 내에서 과립의 바람직한 방향과 같은 샘플 제조에 따라 파동될 수 있음을 이해해야 한다. 자동 또는 고정된 발산 슬릿의 사용도 상대강도의 계산에 영향을 미친다. 여기에 포함된 XRD 곡선에 표시된 강도는 예시일 뿐이며, 절대 비교로 사용할 수 없다.
당업자는 샘플 순도, 샘플 제조 및 측정 조건(예를 들어 가열 속도)의 변화로 인해, DSC에 의해 측정된 데이터는 작은 변화가 발생할 수 있음을 이해할 것이다. 기타 종류의 기기 또는 하문에 기재된 것과 상이한 조건을 사용하는 것을 통해, 대체가능한 융점의 판독값이 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 출원에 인용된 흡열 플롯은 절대값으로 간주되지 않으며, DSC 데이터를 해석할 때 이러한 측정 오차를 고려할 것이다.
본문에 사용된 용어 "치료 유효량"은 하나의 화합물을 치료 대상에게 투여할 경우, 1종 질병, 혹은 1종 질병 또는 병증의 적어도 1종의 임상적 증상을 치료할 때, 충분히 질병, 병증 또는 증상에 영향을 미칠 수 있는 이러한 치료의 량을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병, 병증 및/또는 질병 혹은 병증의 증상, 질병, 병증 및/또는 질병 혹은 병증의 증상의 엄중정도, 치료될 환자의 연령, 및/또는 치료될 환자의 체중 등에 따라 변화할 수 있다. 임의의 특정한 정황하에, 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나 통상적인 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 연합 치료의 정황하에, "치료 유효량"은 질병, 병증 또는 병 상태를 효과적으로 치료하는 연합 사용 대상의 총량을 의미한다.
본 발명에 기재된 염 형태 또는 결정 형태는 활성 성분으로서 합병하여 사용할 수 있으며, 약물 담체와 약학적 조성물로 혼합될 수 있다. 상기 약물 담체는 예를 들어, 경구 또는 주사(정맥 주사 포함)와 같은 의도된 투여 방식에 따라, 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 개별 단위의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어 투여량을 미리 확정한 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카시에제(cachet) 또는 정제가 있다. 추가적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 현탁액, 비수성 액체, 수중유형 에멀젼 또는 유중수형 에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 또한, 상기 언급된 통상적인 제형 외에, 본 발명의 상술한 염 형태 또는 결정 형태는 또한 제어 방출(controlled release)의 방식 및/또는 수송 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 또는 여러 개의 필수 성분을 구성하는 담체와 어소시에이션(association)하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 양자의 혼합물이 균일한 밀접 혼합(intimate mixture)에 의해 제조하여 얻는다. 또한, 해당 제품은 필요하는 외관으로 편의하게 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 원하는 약물 제형에 적합한 통상적인 약학적 담체를 의미하며, 예를 들어: 물, 각종 유기용매 등의 희석제, 부형제; 전분, 호화전분(Pregelatinized Starch), 자당, 덱스트린, 만니톨, 유당, 분무건조 유당, 미결정 셀룰로오스, 규화미결정 셀룰로오스, 무기염류 등의 충전제; 전분 슬러리, 덱스트린, 아이싱 슈가(icing sugar), 시럽, 점액질(mucilage), 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 결합제; 증류수, 에탄올 및 글리세린 등의 습윤제; 건조 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 한천(agar), 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸 전분나트륨 등의 붕해제; 4급 암모늄 화합물, 아미노산 에틸아민 유도체, 아세토아세테이트류, β-디카르복실레이트, 방향족산성 화합물, 지방족산성 화합물 등의 흡수 촉진제; 소듐 세틸 설페이트, 소듐 옥타데실 설페이트, 소듐 디옥틸 숙시네이트 설포네이트, 소듐 도데실 설포네이트, 벤잘코늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 도미펜(Domiphen), 레시틴, 세틸 알코올, 도데실 황산나트륨(Sodium dodecyl sulfate), 트윈(Tween) 및 스팬(Span)등의 계면활성제; 폴리에틸렌 글리콜, 카보머, 셀룰로오스 유도체, 글리세린 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 코코아 버터, 합성 또는 완전 합성 지방산 글리세리드, 폴리비닐 알코올 40 스테아레이트, 바셀린, 고체 파라핀, 액체 파라핀, 디메티콘, 라놀린, 밀랍 및 돌고래 에스테르 등의 약물 운반 메트릭스; 카올린 및 벤토나이트 등의 흡수성 담체; 탤컴 파우더, 미분화된 실리카겔, 이산화규소, 수소화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 라우릴 황산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제가 있다. 또한, 약학적 조성물에 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 첨가할 수 있으며, 예를 들어 항산화제, 착색제, 방부제, pH 조절제, 경화제, 유화제, 추진제(propellants), 분산제, 안정제, 증점제, 착화제, 완충제, 침투 증진제, 중합체, 방향제, 감미제 및 염료가 있다. 바람직하게 원하는 제형 및 원하는 투여 방식에 적합한 부형제를 사용한다.
용어 "질병" 또는 "병증" 또는 "증상"은 임의의 질병, 불편함, 병, 증상 또는 징후를 의미한다.
도 1은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 열중량 분석(TGA) 패턴이다.
도 3은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴이다.
도 4은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 1의 열중량 분석(TGA) 패턴이다.
도 6은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 1의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴이다.
도 7은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 2의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 2의 DSC 패턴이다.
도 9은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 10은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 TGA 패턴이다.
도 12은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 DSC 패턴이다.
도 13은 구조식 I로 표시되는 화합물 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 14은 구조식 I로 표시되는 화합물 L-주석산염 결정 형태 1의 TGA 패턴이다.
도 15은 구조식 I로 표시되는 화합물 L-주석산염 결정 형태 1의 DSC 패턴이다.
도 16은 구조식 I로 표시되는 화합물 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 구조식 I로 표시되는 화합물 아디핀산염 결정 형태 1의 TGA 패턴이다.
도 18은 구조식 I로 표시되는 화합물 아디핀산염 결정 형태 1의 DSC 패턴이다.
도 19은 구조식 I로 표시되는 화합물 비정질의 동적 수분 흡착 곡선이다.
도 20은 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 동적 수분 흡착 곡선이다.
도 21은 구조식 I로 표시되는 화합물 말레산염 결정 형태 2의 동적 수분 흡착 곡선이다.
도 22은 구조식 I로 표시되는 화합물 L-주석산염 결정 형태 1의 동적 수분 흡착 곡선이다.
도 23은 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 동적 수분 흡착 곡선이다.
달리 명시하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 측정 기기 정보 및 측정 방법 파라미터는 다음과 같다:
[표 1]
Figure pct00004

[표 2]
Figure pct00005

[표 3]
Figure pct00006

[표 4]
Figure pct00007

[표 5]
Figure pct00008

[표 6]
Figure pct00009

인산 함량 측정 방법: 이온 크로마토그래피
기기: 이온 크로마토그래프
크로마토그래피 컬럼: Dionex Ionpac® AS11-HC Analytical Column, 4.0Х250mm
보호 컬럼: Dionex Ionpac® AG11-HC
유속: 1.0ml/min
주입량: 10μl
컬럼 온도: 30℃
작동 시간: 약 20분
린싱액: 25mmol/L 수산화칼륨 용액
전류: 62mA
희석제: 아세토니트릴-물(50:50)
구체적 테스트 작업: 암실에서 레드 라이트 아래에서 작업한다.
대조품 용액의 조제: 무수인산이수소나트륨 표준물 약 25mg을 취해 정확하게 칭량하여 100ml의 정량 플라스크에 넣고, 물로 녹여 표시선까지 희석하고 균일하게 흔든 다음 1ml를 정확하게 계량하여 10ml의 정량 플라스크에 넣고, 물로 표시선까지 희석한 다음 균일하게 흔들어 얻는다.
테스트품 용액의 조제: 본품 약 20mg을 취해 정확하게 칭량하여 200ml의 갈색 정량 플라스크에 넣고, 적당량의 희석제를 넣어 초음파로 용해시킨 후, 희석제로 표시선까지 희석한 다음 균일하게 흔들어 얻는다.
측정 방법: 대조품 용액과 테스트품 용액을 각각 10μl씩 정밀하게 칭량하여, 이온 크로마토그래프에 각각 주입하고, 크로마토그램을 기록한다. 외부 표준법에 따라 피크 면적을 계산한다.
계산 공식:
Figure pct00010
.
단일 결정 측정
BRUKER D8 VENTURE를 사용하여, 150K에서 단일 결정 데이터를 수집하며, Cu Kα 방사선이고; 직접법(Shelxs97)으로 결정 구조를 분석하며, 최소제곱법을 사용하여 구조 파라미터와 원자 종류를 수정하며, 기하계산법과 차분 푸리에(Fourier)법을 사용하여 전체 수소 원자 위치를 얻는다.
이하 주어진 실시예를 통해 본 발명에 대해 추가로 설명하지만, 상기 실시예는 본 발명의 보호 범위에 대한 어떠한 제한도 구성하지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 상기 기술 또는 방법은 당업계의 통상적인 기술 또는 방법 등이다. 달리 명시하지 않는 한, 하기 실시예 2-10에서 시재료(starting material)로 사용된 구조식 I로 표시되는 화합물은 모두 실시예 1의 제조방법을 참조하여 획득한 구조식 I로 표시되는 화합물이다. 이하 실시예에서 달리 명시하지 않는 한, 상술한 원료 및 시약은 상업적 구매를 통해 얻어지며; 상기 백분율, 비례, 비율 또는 부수 등은 중량에 따라 계산한다.
약어:
API：원료약;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
EA: 에틸 아세테이트;
CH3OH: 메탄올;
Cs2CO3: 탄산세슘;
hrs/h: 시간;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
LCMS/LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석;
Lux: 럭스;
min: 분;
mCPBA: m-클로로퍼옥시벤조산;
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐;
Pd(OAc): 팔라듐 아세테이트;
KOAc: 아세트산칼륨;
K2CO3: 탄산칼륨;
Na2CO3: 탄산나트륨;
NaH: 수소화 나트륨;
PdCl2(dppf)CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물;
Xant-phos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐;
RH: 상대 습도;
RRT: 상대 체류 시간;
TEA: 트리에틸아민;
1H-NMR/HNMR: 핵 자기 공명 수소 스펙트럼;
XRD/XRPD: X-선 분말 회절;
DSC: 시차 주사 열량계;
TGA: 열중량 분석;
DVS: 동적 수분 흡착.
중간물 1-S4의 합성
Figure pct00011
3.57g의 1-M1, 6.2mL의 TEA 및 2.09g의 포름산(함량 88%)을 100mL의 에틸 포르메이트에 용해시킨 후, 승온하여 4시간 동안 환류 반응시킨다. LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 감지한다. 감압 농축하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 용해시킨 후, 유기층을 차례로 소량의 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하고, 농축하여 3.49g의 화합물 1-S4을 얻으며, 정제할 필요없이 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS [M+H+] 171.08.
실시예 1: 구조식 I로 표시되는 화합물의 합성
Figure pct00012
단계 1: 화합물 1-A1의 제조
15.0g의 1-B2, 17.80g의 1-S1, 44.02g의 Cs2CO3, 1.52g의 Pd(OAc)2 및 5.86g의 Xant-phos를 500mL의 톨루엔에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 115℃에서 8시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지하고, 감압 농축하며, 물을 사용하여 잔류물을 용해시키고 DCM으로 추출한다. 유기층을 차례로 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하고, 용리액은 n-헥산:디클로로메탄=5:1이며, 이로부터 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 390.95.
단계 2: 화합물 1-A2의 제조
21.91g의 1-A1, 21.29g의 1-S2, 16.46g의 KOAc 및 3.66g의 PdCl2(dppf)CH2Cl2를 340mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지하고, 감압 농축하며, 잔류물에 물과 EA의 혼합 용매를 첨가하고, 교반 및 분산시키고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시켜 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 357.05.
단계 3: 화합물 1-A3의 제조
15.84g의 1-A2, 9.21g의 1-S3, 12.27g의 K2CO3 및 5.12g의 Pd(PPh3)4을 1,4-디옥산 350mL/물 40mL에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 90℃에서 6시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지하고, 감압 농축하며, 물을 사용하여 잔류물을 용해시키고 DCM으로 추출한다. 유기층을 차례로 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하고, 용리액은 디클로로메탄:메탄올=200:1이며, 이로부터 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 465.05.
단계 4: 화합물 1-01의 제조
8.50g의 1-A3, 1.65g의 빙초산, 1.72g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 100mL의 메탄올과 150mL의 디클로로메탄의 혼합액에 용해시킨 후, 질소 가스 보호 하에 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지하고, 감압 농축하며, 잔류물에 Na2CO3 수용액을 첨가하여 분산 용해시키고, 얻어진 혼합물을 DCM으로 2회 추출하며, 유기상을 합병한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하며, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 449.05.
단계 5: 화합물 1-02의 제조
7.17g의 1-01을 200mL의 DCM에 용해시키고, 얼음 수욕(ice-water bath) 조건하에 10.37g의 mCPBA(함량 85%)를 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후, 실온까지 자연 승온한 다음 4시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지한다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 2회 세척하고, 유기층을 차례로 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하며, 용리액은 디클로로메탄이고, 이로부터 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 465.05.
단계 6: 화합물 1-03의 제조
2.83g의 1-S4를 20mL의 DMF에 용해시키고, 0℃까지 낮춘 조건하에 0.77g의 수소화나트륨(함량 60%)을 천천히 첨가하며, 이 온도에서 40분 동안 반응시킨다. 그 후 화합물 1-02(6.18g)의 DMF 용액 10mL를 첨가하고, 40분 동안 교반하며, DCM 및 물을 반응액에 첨가하여 ?칭하고, 분액하며, 수층(water layer)은 DCM으로 2회 추출한다. 합병한 유기층을 차례로 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하며, 유기층을 분리하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하고, 용리액은 디클로로메탄:메탄올=100:1이며, 이로부터 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 543.13.
단계 7: 화합물 1-04의 제조
1.29g의 화합물 1-03과 0.52g의 10% Pd/C를 40mL/40mL의 EA/CH3OH 혼합 용매에 용해시키고, H2 하에서 30℃까지 가열하며 2시간 동안 반응시킨다. 여과 및 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하고, 용리액은 디클로로메탄:메탄올=40:1이며, 이로부터 타이틀 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 517.14.
단계 8: 구조식 I로 표시되는 화합물의 제조(유리 염기 FB)
1.77g의 화합물 1-04를 40mL의 DCM에 용해시키고, 1.90mL의 트리에틸아민을 첨가하며, 온도를 -20℃까지 냉각시키고, 0.31g의 아크릴로일 클로라이드를 천천히 적가하며, 이 온도하에서 1시간 동안 반응시킨다. LCMS로 반응이 완료되었음을 감지하고, 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 ?칭하며, 유기층을 차례로 물과 포화 식염수를 사용하여 세척하고, 감압 농축하며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 분리하여 정제하고, 용리액은 DCM:MeOH=80:1이며, 이로부터 타이틀 구조식 I로 표시되는 화합물을 얻는다.
LC-MS [M+H+] 571.15.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (br, 1H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H).
실시예 2: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 염의 선별
구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 염에 대해 선별하고, 표 7에 도시된 바와 같이, 상이한 용매 체계에서 구조식 I로 표시되는 화합물과 이온을 투여하여 실험을 수행한다.
염 형태 선별의 실험 데이터 요약
염 투여 몰비
(유리 염기:산) 		용매 결과
말레산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 결정 염
L-주석산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 결정 염
인산 1:1.1 아세톤 결정 염
벤젠술폰산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 결정 염을 형성하지 않음
메탄술폰산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 메실레이트의 약한 결정 상태를 얻음
황산 1:1.1 아세톤 결정 염을 형성하지 않음
p-톨루엔술폰산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 결정 염을 형성하지 않음
아스파르트산 1:1.1 아세톤 염을 형성하지 않음
구연산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 염을 형성하지 않음
L-말산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 염을 형성하지 않음
푸마르산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 염을 형성하지 않음
옥살산 1:1.1 아세톤/메틸 tert-부틸 에테르 염을 형성하지 않음
실험 조건 하에서, 벤젠술폰산, 황산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 구연산, L-말산, 푸마르산 및 옥살산의 존재하에서, 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 염의 형성이 관찰되지 않았다. 메탄술폰산, 말레산, 주석산 및 인산의 존재하에서, 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 염의 형성이 관찰되었으나, 메탄술폰산염 결정은 약한 결정 상태를 나타낸다.
실시예 3: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 제조방법
8.3g의 구조식 I로 표시되는 화합물을 취하고, 80mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 15시간 동안 비팅(beating)한 후, 감압 여과하며, 필터 케이크를 진공 건조 오븐에서, 50℃로 6시간 동안 감압 건조하여 7.10g의 황색 고체를 얻으며, 이는 즉 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A이다.
실시예 4: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 제조방법
구조식 I로 표시되는 화합물(1.5kg)의 디클로로메탄(16L) 용액을 감압 농축하고, 농축 체계에 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A를 천천히 첨가하여 시드 결정(10.01g의 결정 형태 A가 500mL의 에틸 아세테이트에 분산된 현탁 체계)를 제조한다. 감압 농축을 계속하면서, 동시에 에틸 아세테이트(12L)를 천천히 첨가한다. 잔여 용매량이 약 6-7L가 될 때까지 농축하고, 농축을 중지한다. 얻어진 농축 체계를 20L의 반응 케틀로 옮기고, 12시간 동안 계속 교반한다. 여과 후, 얻은 고체를 진공 건조 오븐에 넣고, 6 내지 18시간 동안 50℃에서 진공 건조한다. 칭량하며, 0.84kg의 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A를 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (br, 1H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H).
구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴의 주요 데이터는 표 8에서 나타낸 바와 같다.
번호 2θ±0.2(°) 면간 거리[Å] 상대강도(%)
1 7.5 11.771 100.0
2 8.1 10.932 7.8
3 9.1 9.721 9.0
4 10.1 8.726 14.0
5 10.4 8.511 19.9
6 10.7 8.229 93.8
7 11.3 7.798 68.9
8 13.1 6.763 58.1
9 15.1 5.878 86.5
10 16.0 5.549 17.5
11 17.5 5.054 18.8
12 19.3 4.585 13.2
13 19.9 4.468 13.9
14 20.4 4.356 27.6
15 20.9 4.249 80.5
16 21.6 4.108 44.1
17 22.2 4.006 18.5
18 22.4 3.961 26.6
19 22.8 3.895 39.3
20 23.5 3.788 53.8
21 24.0 3.703 21.2
22 24.5 3.628 13.6
23 24.8 3.591 12.5
24 25.2 3.525 63.6
25 28.2 3.160 7.8
26 30.2 2.958 49.9
실시예 5: 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 제조방법
이소프로판올(608mL)과 구조식 I로 표시되는 화합물(34.20g)을 차례로 4구 플라스크에 첨가하고, 교반하면서 가열하며, 72℃까지 승온한 후, 20.70g의 인산 수용액(86mL의 정제수에 용해된 85% 인산)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 계속하여 81℃까지 승온하여 체계를 완전히 용해시킨다. 여과 후, 여액을 80℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 밤새 교반한다. 그 후 n-헵탄(628mL)을 반응 체계에 적가하고, 6시간 동안 계속 교반한다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 흡입 건조하며, 60℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 41.49g의 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1을 얻으며, XRPD 패턴은 도 9에서 나타낸 바와 같다.
실시예 6: 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 제조방법
구조식 I로 표시되는 화합물(700.38g, 1.23mol), 이소프로판올(11L) 및 정제수(1.58L)를 반응 케틀에 첨가하고, 교반하며 승온시킨다. 내부 온도가 77℃일 때, 85% 인산 수용액(423.87g, 3.68mol)을 천천히 적가하며, 45분 만에 적가를 완료하고, 보온 반응을 계속하며, 80℃일 때 체계는 완전히 청정(clarification)되고, 물질을 배출(discharging)하며, 뜨거울 때 여과하고, 여액을 반응 케틀에 다시 추가한다. 80℃까지 가열하고, 오일 배스를 제거하며 온도를 자연 냉각시킨다. 온도가 65℃로 냉각되었을 때 3.5g의 인산염 결정 형태 1을 첨가하여 시드 결정을 제조한다. 온도가 약 45℃로 냉각되면 고체가 점차적으로 석출된다. 12시간 후, n-헵탄(11L)을 적가하되, 2시간 만에 적가를 완료하고, 6시간 동안 교반하며, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 60℃에서 진공 건조하여 766.21g의 구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1을 얻으며, XRPD 패턴은 도 10에서 나타낸 바와 같다.
1H NMR (500 MHz, DMSO)：δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.74 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.65 - 1.63 (m, 1H).
구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴의 주요 데이터는 표 9에서 나타낸 바와 같다.
번호 2θ±0.2(°) 면간 거리[Å] 상대강도(%)
1 4.9 17.944 59.9
7.9 11.203 13.8
2 8.3 10.693 50.1
3 9.3 9.509 11.9
4 9.9 8.970 16.7
5 10.7 8.229 46.8
6 11.6 7.654 38.0
7 12.8 6.907 48.2
8 13.2 6.688 21.7
9 13.5 6.573 21.0
10 14.1 6.268 11.2
11 14.4 6.152 23.6
12 14.9 5.920 11.4
14 16.8 5.275 100.0
15 19.8 4.480 19.4
16 20.1 4.415 75.5
17 20.6 4.315 37.7
18 21.3 4.167 98.5
19 21.6 4.111 65.6
20 22.8 3.889 45.7
21 24.7 3.596 22.8
22 28.5 3.133 43.5
23 29.9 2.989 13.6
이온 크로마토그래피로 인산염 라디칼 함량을 측정하며(동일한 샘플은 2회 측정함), 1.5개 인산 함량의 이론값은 20.46%이고, ±10% 범위는 18.41%-22.50%이며, 측정 결과는 표 10에 나타낸 바와 같다.
측정 원료 함량(%) 평균 함량(%)
인산염 결정 형태 1 20.88 20.77
20.66
인산염 결정 형태 1의 단위 셀 파라미터는 다음과 같다:
결정은 단사정계(monoclinic system)에 속하고, 공간군은 P21이며,
a=8.4064(17),
b=35.714(7),
c=11.122(2)Å
α=γ=90.00°
β=91.14(3)°;
단위 셀 부피 V=3338.5(12)Å3;
단위 셀 내 비대칭 단위 수 Z=2.
실시예 7: 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 1의 제조방법
500mg의 구조식 I로 표시되는 화합물을 취하여 10mL의 아세톤에 첨가하며, 40℃의 수욕에서 교반하여 용해시키고, 112mg의 말레산을 취하여 0.5mL의 아세톤에 용해시키고, 실온하에서 상기 체계에 적가하며, 50℃까지 승온하고 20분 동안 교반하면 고체가 석출되고, 반응액을 실온으로 자연 냉각시키며 계속하여 14시간 동안 교반한다. 여과 후, 필터 케이크를 5mL의 아세톤으로 씻어내고, 필터 케이크를 실온에서 진공 건조하여 400mg의 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 1을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.74 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H).
구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴의 주요 데이터는 표 11에서 나타낸 바와 같다.
번호 2θ±0.2(°) 상대강도(%)
1 3.7 57.9
2 9.7 60.7
3 9.9 71.5
4 11.0 93.5
5 11.7 44.9
6 13.4 53.6
7 14.4 11.5
8 16.2 100.0
9 17.2 47.6
10 18.7 42.7
11 19.2 26.6
12 19.4 56.0
13 19.9 12.1
14 20.6 68.9
15 20.9 25.6
16 21.8 33.1
17 22.6 56.9
18 23.5 15.3
19 24.4 57.2
20 26.4 26.1
실시예 8: 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 2의 제조방법600mg의 구조식 I로 표시되는 화합물을 20mL의 아세톤에 첨가하고, 50℃의 수욕에서 교반하여 깨끗이 용해시킨 후, 여과하고, 실온으로 냉각시킨다. 134.2mg의 말레산을 1mL의 아세톤에 용해시키고, 실온하에서 상기 체계에 교반하면서 적가하고, 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응액에 54mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 4℃에서 밤새 교반하며, 고체가 석출된 후, 감압 여과하고, 실온에서 진공 건조하여 486mg의 구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 2를 얻는다.
실시예 9: 구조식 I로 표시되는 화합물의 L-주석산염 결정 형태 1의 제조방법
구조식 I로 표시되는 화합물 120mg을 취하여 4mL의 아세톤에 첨가하여 50℃에서 교반하고 여과하며 상온으로 냉각시킨다. 34.7mg의 L-주석산을 1mL의 아세톤에 용해시키고, 상기 청정 체계에 적가하며, 30분 동안 교반한 후 16mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 적가하고, 4°C로 옮겨 밤새 교반하여 고체를 석출시키며, 감압 여과하고 실온에서 진공 건조하여 106mg의 구조식 I로 표시되는 화합물의 L-주석산염 결정 형태 1을 얻는다.
L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴의 주요 데이터는 표 12에서 나타낸 바와 같다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 거리[Å] 상대강도(%)
1 5.4 16.370 100.0
2 12.9 6.845 23.0
3 13.6 6.513 10.4
4 15.4 5.757 11.3
5 16.1 5.501 13.5
6 16.5 5.374 42.6
7 17.6 5.024 74.6
8 19.7 4.502 62.8
9 20.1 4.409 21.8
10 20.7 4.287 53.5
11 21.8 4.065 15.6
12 22.2 3.997 34.6
13 22.6 3.931 27.1
14 26.4 3.374 23.3
실시예 10: 구조식 I로 표시되는 화합물의 L-주석산염 결정 형태 1의 제조방법
206mg의 구조식 I로 표시되는 화합물과 63.3mg의 아디핀산을 취하여 5ml 유리병에 넣고, 그 후 2.5mL의 에틸 아세테이트를 첨가하며 실온에서 약 2.5일 동안 교반한 후 원심분리하고, 40Å에서 송풍 건조하여 구조식 I로 표시되는 화합물의 아디핀산염 결정 형태 1을 얻는다.
아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴의 주요 데이터는 표 13에서 나타낸 바와 같다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 거리[Å] 상대강도(%)
1 5.8 15.236 62.9
2 8.4 10.476 74.6
3 10.0 8.816 30.7
4 10.4 8.475 35.7
5 12.3 7.196 97.0
6 13.1 6.769 10.3
7 14.7 6.040 17.1
8 17.5 5.071 49.9
9 20.1 4.407 30.1
10 20.9 4.243 26.5
11 22.9 3.883 100.0
12 23.4 3.804 13.8
13 25.4 3.500 44.1
14 25.9 3.444 43.7
15 26.4 3.379 17.6
16 27.6 3.229 14.5
실시예 11: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태의 흡습성 측정
동적 수분 흡착 기기(DVS)를 사용하여 샘플(상기 샘플은 표 14에서 나타낸 다양한 결정 형태임)에 대해 흡습성을 측정하고, 샘플에 대해 0%RH(상대습도) 내지 80%RH 범위 내 흡습에 의한 중량 증가 변화를 테스트하며, 그 결과는 도 19-23 및 표 14에서 나타낸 바와 같다.
샘플의 0%RH 내지 80%RH 범위 내 흡습 중량 증가 변화
결정 형태 흡습에 의한 중량 증가
구조식 I로 표시되는 화합물의 비정질 6.53%
결정 형태 A 0.03%
말레산염 결정 형태 2 6.64%
L-주석산염 결정 형태 1 0.07%
인산염 결정 형태 1 0.19%
상기 테스트 결과로부터, 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A, L-주석산염 결정 형태 1 및 인산염 결정 형태 1은 테스트 조건에서 비흡습성이고, 특출한 장점을 가지고 있음을 알 수 있다.
실시예 12: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태의 안정성 측정
샘플 및 실험 준비: 구조식 I로 표시되는 화합물의 비정질, 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A, 말레산염 결정 형태 1, 말레산염 결정 형태 2, 인산염 결정 형태 1 및 아디핀산염 결정 형태 1을 적당량 취하여 안정성 테스트를 수행하되, 각각 상이한 시간에서 샘플을 취하여 HPLC 검출을 수행하며, 실험 조건 및 측정 결과는 표 15에 나타낸 바와 같고, 여기서 포장은 모두 폴리에스테르/알루미늄/폴리아미드/폴리에틸렌 약물용 복합 필름, 백이다.
HPLC 검출 결과는 본 발명에 의해 제공된 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A, 말레산염 결정 형태 1, 인산염 결정 형태 1 및 아디핀산염 결정 형태 1은 비교적 우수한 안정성을 가짐을 나타낸다.
샘플 테스트 조건 샘플링 시간/일 변화가 가장 큰 단일 불순물/% API함량/%
구조식 I로 표시되는 화합물의 비정질 ―― 0 0.41 98.30
40℃, 노출 10 1.15 97.45
25℃/75%RH, 노출 10 1.26 97.21
말레산염 결정 형태 2 ―― 0 0.29 99.63
40℃, 노출 10 0.48 99.32
25℃/75%RH, 노출 10 1.1 98.61
구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A ―― 0 0.19 99.16
60℃, 노출 12 0.24 99.14
25℃/92.5%RH, 노출 20 0.17 99.32
40℃/75%RH, 포장이 있음 5 0.19 99.25
20 0.17 99.47
인산염 결정 형태 1 ―― 0 0.15 99.32
40℃/75%RH, 포장이 있음 5 0.15 99.39
12 0.11 99.56
아디핀산염 결정 형태 1 ―― 0 0.15 99.38
40℃/75%RH, 포장이 있음 5 0.16 99.35
12 0.15 99.45
말레산염 결정 형태 1 ―― 0 0.2 99.62
40℃/75%RH, 포장이 있음 5 0.26 99.48
12 0.28 99.34
구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 및 말레산염은 기타 염에 비해, 높은 물리적 안정성 및 화학적 안정성과 같은 예상치 못한 현저한 장점이 있다. 염 형태 선별과정에서, 벤젠술폰산, 황산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 구연산, L-말산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 산의 존재 하에서 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 염의 형성은 관찰되지 않았다. 추가적으로, 구조식 I로 표시되는 화합물의 안정적인 결정 형태 A, 말레산염 결정 형태 1 및 인산염 결정 형태 1은 놀라운 장점을 갖고 있다. 예를 들어 FB 결정 형태 A, 말레산염 결정 형태 1 및 인산염 결정 형태 1은 낮은 흡습성을 구비하고, 또한 환경 온도 및 습도의 변화로 인해 결정 형태가 쉽게 개변되지 않는다. 이와 비교하여, 말레산염 결정 형태 2 및 구조식 I로 표시되는 화합물의 비정질은 상대습도 조건하에서 흡습적이고, 안정성도 비교적 나쁘기에, 중량 개변 및/또는 상 개변을 쉽게 초래한다.
실시예 13: 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태의 약동학 테스트
약물 조제: 말레산염 결정 형태 1, 인산염 결정 형태 1 및 아디핀산염 결정 형태 1을 각각 칭량하며, 각각 0.5% CMC-Na 용액에서 현탁 테스트품 용액으로 조제하되, 각 화합물의 최종 농도는 5 mg/mL이다.
테스트 동물: SD 렛트(rat)를 무작위로 3개의 그룹으로 나누며, 각 그룹에는 3마리의 수컷 렛트를 포함하고, 각각 말레산염 그룹, 인산염 그룹 및 아디핀산염 그룹으로 명명한다.
약물 투여 및 샘플 수집: 각 그룹의 SD 렛트에 대해 50mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다. 채혈 시간은 약물 투여 전(0시간), 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간이고, 혈액 샘플은 EDTA-K의 사전 항응고 튜브에 수집한다. 4°C에서, 4,000rpm/분의 속도로 10분 동안 원심분리하여 샘플 중의 혈장을 분리해낸다. 분석을 하는데 사용하기 위해, 혈장 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관한다. AB4000 API LC/MS에 HPLC를 통해 혈장 샘플 내 테스트 화합물의 농도의 분석을 결합하고, 또한 각 동물의 혈장 농도-시간 데이터를 분석하는 것을 통해, 테스트 화합물의 약동학적 파라미터를 얻으며, 그 데이터는 표 16에 나타낸 바와 같다.
결정 형태 AUClast(h*ng/mL) Cmax (ng/mL)(ng/mL*h)
구조식 I로 표시되는 화합물의 아디핀산염 결정 형태 1 3897 584
구조식 I로 표시되는 화합물의 말레산염 결정 형태 1 8355 2713
구조식 I로 표시되는 화합물의 인산염 결정 형태 1 6894 1137
실시예 14: 구조식 I로 표시되는 화합물의 약리학적 테스트
실시예 A: 키나아제 테스트
체외 키나아제 측정 실험을 사용하여 본 발명의 구조식 I로 표시되는 화합물이 티로신 키나아제 FGFR4의 활성에 대한 효과를 평가한다. 테스트에 사용된 방법은 Mobility shift assay법이고, 실험에 사용된 기질은 형광 표지된 폴리펩타이드이며, 반응 체계에서 효소의 작용하에, 기질이 생성물로 전환되고, 이의 전하도 상응한 변화가 발생하였으며, 해당 방법은 기질과 생성물의 전하가 상이한 것을 이용하여, 양자를 분리하고 각각 측정할 수 있다.
테스트 단계:
1) 화합물의 조제
300μM의 화합물 DMSO 용액을 384웰 플레이트에서 100배 최종 농도의 DMSO 용액으로 희석하고, 3배 구배 희석하며, 디스펜서 550 Echo를 사용하여 100배 최종 농도의 화합물 250nL을 표적 플레이트 OptiPlate-384F로 옮긴다. 화합물의 최종 농도는 3,000nM, 1,000nM, 333.3nM, 111.1nM, 37.04nM, 12.35nM, 4.115nM, 1.372nM, 0.4572nM, 0.1524nM이고, 화합물과 효소의 사전 배양 시간은 60분이며;
2) 키나아제 반응:
1Х키나아제 완충액(Kinase buffer)를 조제하고, 1Х키나아제 완충액을 사용하여 2.5배 최종 농도의 키나아제 용액을 조제하며, 화합물 웰과 양성 대조군 웰에 각각 2.5배 최종 농도의 키나아제 용액 10μL를 첨가하고, 음성 대조군 웰에 1Х키나아제 완충액 10μL를 첨가하며, 원심분리 후, 반응 플레이트를 진탕하고 균일하게 혼합하여 실온에서 60분 동안 배양하고, 1Х키나아제 완충액을 사용하여 25/15배 최종 농도의 아데노신 삼인산(Adenosine Triphosphate, ATP)과 키나아제 기질(Kinase substrate) 22의 혼합 용액을 준비하며, 25/15배 최종 농도의 ATP과 기질의 혼합 용액 15μL을 첨가하여 반응을 시작하며, 384웰 플레이트를 원심분리 및 진탕하고 균일하게 혼합하여 실온에서 30분 동안 배양한 후, 30μL의 종료 측정액을 첨가하여 키나아제 반응을 종료시키고, 원심분리하고 진탕하며 균일하게 혼합 후 Caliper EZ Reader를 사용하여 전환율을 판독하며;
3) 데이터 분석
계산 공식: 억제율%=
Figure pct00013
*100
여기서: Conversion%_sample은 샘플의 전환율 판독값이고; Conversion%_min은 음성 대조군 웰의 평균값이며, 효소 활성이 없는 웰의 전환율 판독값을 의미하고; Conversion%_max는 양성 대조군 웰의 비율 평균값이고, 화합물 억제가 없는 웰의 전환율 판독값을 의미한다.
농도의 log 값을 X축으로, 백분비 억제율을 Y축으로 하여, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism의 log(inhibitor) vs. response-Variable slope(four parameters)를 사용하여 선량-효과 곡선(dose-response curve)을 피팅(fitting)하며, 이로부터 효소 활성에 대한 각 화합물의 IC50 값을 얻는다. 공식은 다음과 같다: Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10∞((LogIC50-X)*HillSlope))
얻어진 IC50 데이터는 표 17에 나타낸 바와 같다.
화합물 화합물의 IC 50 (nM)
FGFR1 FGFR4
구조식 I로 표시되는 화합물 367 1.0
BLU554① 1480 13
참고: ① BLU554는 Blueprint Medicines Corporation가 WO2015061572에서 개시한 No.40 화합물이다.본 발명의 화합물은 FGFR4 키나아제에 대해 억제 작용을 가지고, FGFR4에 대한 화합물의 억제 효과는 FGFR1에 대한 억제 효과보다 훨씬 강하며, 아주 훌륭한 선택성을 구비한다.
실시예 B: 세포 증식 테스트
인간 간암 세포인 Hep3B의 세포 증식에 본 발명의 화합물의 대한 영향을 체외 세포 테스트를 사용하여 평가한다. 테스트에 사용된 측정 방법은 ATP에 대한 정량측정을 통해 생존 세포(living cell)의 수를 측정할 수 있는 CELL TITER-GLO(CTG)발광법이다. ATP는 생체 내의 다양한 효소 반응에 참여하기 때문에, 생존 세포의 신진대사의 하나의 지표이며, 그 함량은 세포의 수와 세포의 상태를 직접적으로 반영하기에, 실험 과정 중 CellTiter-Glo? 시약을 세포 배양 배지에 첨가하고, 발광값을 측정하며, 발광값은 ATP의 양에 정비례되고, ATP는 또한 생존 세포의 수와 양의 상관관계가 있으므로 ATP 함량을 측정하는 것을 통해 세포 활력을 고찰할 수 있다.
테스트 단계:
(1)세포 플레이팅(cell plating):
대수 증식기의 Hep3B 세포 한 병을 취하여 세포를 소화 및 재현탁한 후 계수하고, 세포 밀도를 조절한 후 웰당 180μL(1500개 세포/웰)씩 96-웰 플레이트에 접종하며, 플레이트를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하고;
(2)세포에 약물 투여:
DMSO에 용해된 600μM의 시험물을 DMSO로 1:3의 비율로 200배 최종 농도의 용액으로 구배 희석한 후, 세포 배양액을 20배(10Х) 희석하고, 20μL의 화합물 용액을 세포가 포함된 96-웰 플레이트에 첨가하며, 화합물의 최종 농도는 높음부터 낮음까지 순서대로 3,000nM, 1,000nM, 333.3nM, 111.1nM, 37.04nM, 12.35nM, 4.115nM, 1.372nM, 0.4572nM이고, 플레이트를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 96시간 동안 배양하며;
(3)GTG 측정:
96시간 동안 배양한 후, 60μL의 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 용액을 각 웰에 추가하고, 2분 동안 부드럽게 진탕한 다음 실온에서 10분 동안 계속 배양하고, 다기능 마이크로플레이트 판독기에서 각 웰의 발광값을 읽는다.
(4)데이터 분석:
발광값 판독값에 의해 억제율을 계산하며,
억제율%=(블랭크 그룹의 값-약물 투여 그룹의 값)/(블랭크 그룹의 값-영점 조정 그룹(zero-adjustment group)의 값)*100
농도의 log 값을 X축으로, 백분비 억제율을 Y축으로 하여, GraphPad Prism의 log(inhibitor) vs. response-Variable slope(four parameters)를 사용하여 선량-효과 곡선(dose-response curve)을 맞추며, 세포 증식을 억제하는 화합물의 IC50을 계산한다.
실험 데이터는 표 18에서 나타낸 바와 같다.
화합물 번호 Hep3B 세포에 대한 화합물의 IC 50 (nM)
BLU554 62.7
구조식 I로 표시되는 화합물 5.1
본 발명의 구조식 I로 표시되는 화합물은 Hep3B 세포의 증식에 양호한 억제 작용를 갖는다.
실시예 C: 이종이식(Xenograft)의 종양 모델
BALB/c nu/nu 암컷 마우스의 우측 전방 견갑골에 5Х106개의 인간 간암 세포 Hep3B를 피하 접종하며, 세포 현탁액과 마트리겔(Matrigel)의 부피비는 1:1(0.2/mL/마우스)이다. 종양의 평균 부피가 158mm3일 때, 그룹을 종양 크기에 따라 무작위로 그룹화하며, 처리군에는 적절한 용매로 제조한 테스트 할 화합물 용액을 투여하고, 용매 대조군에는 블랭크 용매를 투여한다. 치료 과정에서, 종양 부피를 매주 2회 측정하고, 마지막 투여 후 종양 중량을 측정하여 화합물의 활성을 확인한다. 처리군 및 용매 대조군의 종양 부피 및 중량을 비교하는 것을 통해, 종양 성장 억제율(%, TGI)를 계산한다. 체중 측정은 독성의 통상적인 측정으로, 종양 부피 측정과 빈도가 동일하다. 해당 모델에서, 본 발명의 구조식 I로 표시되는 화합물은 우수한 항종양 활성을 나타낸다. 예를 들어, 투여량이 50mg/kg, 100mg/kg 및 200mg/kg(BIDХ14)인 경우, 구조식 I로 표시되는 화합물은 Hep3B 종양 부피 성장에 대한 억제율이 각각 73.02%, 86.26% 및 90.26%이고, HepB 종양 중량 성장에 대한 억제율이 각각 84.76%, 92.27% 및 98.15%이므로, 이는 구조식 I로 표시되는 화합물이 종양 부피 및 중량을 억제하는 방면에서 모두 투여량 의존적 효과를 나타냄을 나타낸다. 또한, 전반적 실험 과정에서, 구조식 I로 표시되는 화합물을 투여한 동물은 모두 현저한 체중 감소를 나타내지 않았으며, 이는 두 가지 화합물이 테스트 투여량 조건에서 내성(tolerance)이 양호함을 시사한다.

Claims (30)

  1. 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태 또는 그 결정 형태:
    Figure pct00014

    구조식 I
  2. 말레산염, 인산염, L-주석산염 또는 아디핀산염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 염 형태는 인산염이며, 상기 인산염의 구조는 식 II로 나타내는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태:
    Figure pct00015

    식 II
  4. 제3항에 있어서,
    상기 인산염은 인산염 결정 형태 1이고, 상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 10.7°±0.2°, 16.8°±0.2°, 21.3°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 12.8±0.2°, 16.8°±0.2°, 21.3°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 인산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.9°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.6°±0.2°, 12.8°±0.2°, 16.8°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.3°±0.2°, 28.5°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인산염 결정 형태 1은 기본적으로 도 9 또는 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 염 형태는 말레산염인 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 말레산염은 말레산염 결정 형태 1이고, 그의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 16.2°±0.2°, 11.0°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.2°±0.2°, 20.6°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 3.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.6°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.4°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 말레산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 결정 형태는 구조식 I로 표시되는 화합물의 결정 형태 A이고, 그의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.1°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태 또는 그 결정 형태.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.1°±0.2°, 20.9°±0.2°, 25.2°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태 또는 그 결정 형태.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 7.5°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.1°±0.2°, 15.1°±0.2°, 20.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.8°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.2°±0.2°, 30.2±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태 또는 그 결정 형태.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태 또는 그 결정 형태.
  17. 제2항에 있어서,
    상기 염 형태는 L-주석산염이고, 상기 L-주석산염은 L-주석산염 결정 형태 1이며, 그의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 12.9°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.4°±0.2°, 12.9°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.7°±0.2°, 22.2°±0.2°, 26.4°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L-주석산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 13에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  21. 제2항에 있어서,
    상기 염 형태는 아디핀산염이고, 상기 아디핀산염은 아디핀산염 결정 형태 1이며, 그의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 22.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 17.5°±0.2°, 22.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 5.8°±0.2°, 8.4°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.3°±0.2°, 17.5°±0.2°, 22.9°±0.2°, 25.4°±0.2°, 25.9°±0.2°인 특징 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아디핀산염 결정 형태 1의 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 16에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 구조식 I로 표시되는 화합물의 염 형태.
  25. 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 염 형태 또는 결정 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 보조제 및/또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 암 또는 암 전이의 발생 혹은 진행을 치료, 예방, 지연 혹은 방지하는 약물을 제조하는 데에 사용되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 염 형태 또는 결정 형태, 혹은 제25항에 따른 조성물의 응용.
  27. FGFR4에 의해 매개되는 질병을 치료하는 약물을 제조하는 데에 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 염 형태 또는 결정 형태, 혹은 제25항에 따른 조성물의 응용.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 FGFR4에 의해 매개되는 질병은 암인 것을 특징으로 하는 응용.
  29. 제26항 또는 제28항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁 내막암, 위암, 자궁 경부암, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장 직장암, 간세포 암, 두경부종양, 두개내종양, 간담관세포암, 골수이형성증후군, 악성 신경 교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양(Schwann cell tumor), 폐편평상피세포암, 태선양 각화증, 활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 또는 지방 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  30. 암의 치료 방법에 있어서,
    치료 대상에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 염 형태 또는 결정 형태, 혹은 제25항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁 내막암, 위암, 자궁 경부암, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장 직장암, 간세포 암, 두경부종양, 두개내종양, 간담관세포암, 골수이형성증후군, 악성 신경 교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양(Schwann cell tumor), 폐편평상피세포암, 태선양 각화증, 활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 또는 지방 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 방법.
KR1020227037683A 2020-03-27 2021-03-26 Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도 KR20220159457A (ko)

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