ES2924111T3 - Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se describen inhibidores de FGFR-4, composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos y métodos para usar tales compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
Antecedentes
El receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-4) es una proteína que, en seres humanos, está codificada por el gen FGFR-4. Esta proteína pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, donde la secuencia de aminoácidos estaba altamente conservada entre los miembros durante la evolución. Los miembros 1-4 de la familia de FGFR difieren entre sí por sus afinidades por el ligando y la distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa consiste en una región extracelular formada por tres dominios similares a inmunoglobulina, un solo segmento transmembrana hidrófobo y un dominio de tirosina cinasa citoplasmático. La parte extracelular de la proteína interacciona con factores de crecimiento de fibroblastos, poniendo en movimiento una cascada de señales posteriores, que influyen en última instancia en la mitogénesis y la diferenciación. La organización genómica del gen de FGFR-4 abarca 18 exones. Aunque se ha observado corte y empalme alternativo, no hay evidencias de que la mitad C-terminal del dominio IgIII de esta proteína varíe entre las tres formas alternativas, como se indica para FGFR 1-3.
La mineralización ectópica, caracterizada por la deposición inadecuada de calcio y fósforo en los tejidos blandos, se ha observado en ratas tratadas con un inhibidor de FGFR-1 (Brown, AP et al. (2005), Toxicol. Pathol., págs. 449-455). Esto sugiere que la inhibición selectiva de FGFR-4 sin inhibición de otras isoformas del FGFR, incluido el FGFR-1, puede ser deseable para evitar ciertas toxicidades. FGFR-4 se une preferentemente al factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) y recientemente se ha asociado con la progresión de determinados sarcomas, cáncer de células renales, cáncer de mama y cáncer hepático.
Se describen compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasas, por ejemplo, en el documento EP 1836174 (publicado como el documento WO 2006/039718 a 2). Este documento describe compuestos de arilo que contienen nitrógeno, incluidas quinazolinas 2,6-sustituidas. Sin embargo, los compuestos se describen generalmente como inhibidoras de proteínas cinasas y ninguno se describe como dirigido específicamente o selectivo para el FGFR-4.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una gráfica que ilustra la inhibición del crecimiento de los grupos tratados con el compuesto 27 frente a los tumores por xenoinjerto de Hep3B en ratones desnudos.
La figura 2 es una gráfica que representa el cambio en el peso corporal (%) de ratones desnudos portadores de Hep3B durante el periodo del estudio.
Sumario
La presente invención se refiere a compuestos como se expone en las reivindicaciones adjuntas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso terapéutico de dichos compuestos, por ejemplo, a su uso en el tratamiento de determinados cánceres o de la hiperlipidemia. Concretamente, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
Warhead es un resto capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo;
el anillo A es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilurea, alquilo C1-6 y heterociclilo, en donde cada uno de alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 0-5 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, amino, ciano y heterociclilo;
R3 es halo;
m es 0-3;
n es 0-4; y
p es 0 -2 ,
en donde Warhead se selecciona entre:
Figure imgf000003_0001
en donde X es un grupo saliente; y cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente, H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o ciano.
De forma más general, la presente divulgación (que incluye la presente invención) describe inhibidores de FGFR-4. La presente divulgación describe adicionalmente formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de FGFR-4.
En un aspecto, la divulgación presenta un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0002
en donde
Warhead es un resto capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo;
el anillo A es un cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros monocíclico o bicíclico;
cada uno de R1 y R2 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi C1-6 , hidroxi, oxo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamido, éster, alquilurea, alquilo C1-6 , -C(O)O-, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alquilamino C1-6 , heteroalquilo C1-6 , heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cada uno de alcoxi C1-6 , amino, amido, sulfonamido, éster, alquilurea, alquilo C1-6 , heteroalquilo C1-6 , heterociclilo o heterocililalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R4;
R3 es halo;
cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, halo, hidroxi, oxo, amino, ciano, cicloalquilo y heterociclilo;
m es 0-3;
n es 0-4; y
p es 0-2.
En algunos casos, el anillo A es cicloalquilo monocíclico. En algunos casos, el anillo A es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunos casos, el anillo A es cicloalquilo bicíclico.
En algunos casos, el anillo A es heterociclilo. En algunos casos, el anillo A es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
En otro aspecto, la divulgación presenta un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde
el anillo A es un cicloalquilo o heterociclilo de 3-6 miembros;
R1, es, independientemente, halo, ciano, alcoxi C1-6 , hidroxi, oxo, amino, amido, sulfonilo, sulfonamido, éster, alquilurea, alquilo C1-6, -C(O)O-, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alquilamino C1-6 o heteroalquilo C1-6;
R2 es halo o alcoxi C1-6 ;
R3 es halo; y
m es 0-1; n es 0-4; y p es 0-1.
En algunos casos, el anillo A es cicloalquilo.
En algunos casos, el anillo A es heterociclilo. En algunos casos, R3 es, independientemente, halo.
En algunos casos, el anillo A es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
En los compuestos divulgados en el presente documento, warhead es un resto que reacciona con un nucleófilo, por ejemplo, capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo. Algunos ejemplos de warhead incluyen, sin limitación, haluros de alquilo, sulfonatos de alquilo, haluros de heteroarilo, epóxidos, haloacetamidas, maleimidas, ésteres de sulfonato, cetonas alfa-beta insaturadas, ésteres alfa-beta insaturados, vinil sulfonas, amidas de propargilo, acrilamidas. En algunos de estos casos, por ejemplo, acrilamida y propargilamida, el N de warhead es el N adyacente en las fórmulas mostradas anteriormente. Las estructuras de warhead ilustrativas se muestran a continuación:
Figure imgf000004_0002
en donde X es un grupo saliente, tal como halo o un resto hidroxilo activado (por ejemplo, triflato); y cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente, H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o ciano.
En las fórmulas mostradas anteriormente, los warhead se unen típicamente a un átomo de N en el inhibidor. En otros casos, el warhead puede unirse como alternativa a un átomo distinto de N. Algunos ejemplos ilustrativos de warhead incluyen, sin limitación,
Figure imgf000005_0001
Otros ejemplos de warhead pueden encontrarse, por ejemplo, en los documentos WO 2010/028236 y WO 2011/034907.
En ciertos casos, los inhibidores de FGFR-4 de la divulgación inhiben con mayor potencia la actividad de FGFR-4 que la actividad de FGFR-1. Por ejemplo, los inhibidores de FGFR-4 pueden inhibir la actividad de FGFR-4 al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 200 veces o al menos 500 veces con más potencia que la actividad de inhibición de FGFR-1.
En un aspecto, la selectividad se mide comparando la inhibición de FGFR-1 y FGFR-4 provocada por los compuestos de la presente divulgación en el mismo tipo de ensayo. En un caso, los ensayos utilizados para medir la inhibición de FGFR-1 y FGFR-4 son cualquiera de los ensayos descritos en el presente documento. Normalmente, la inhibición se expresa como CI50 (la concentración del inhibidor a la cual se inhibe un 50 % de la actividad de la enzima) y por tanto, el múltiplo de selectividad se mide mediante la ecuación: (CI50 FGFR-1)/ (CI50 FGFR-4). También pueden utilizarse las mismas mediciones y cálculos para medir la selectividad respecto de FGFR-2 y FGFR-3.
Pueden utilizarse cualesquiera otros ensayos de actividad de FGFR para determinar la inhibición relativa de FGFR-1 y FGFR-4 mediante los compuestos de la presente divulgación, en tanto que dichos ensayos utilicen lo que un experto en la materia consideraría los mismos parámetros en la medición de la actividad de FGFR.
En otro aspecto, la divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, la presente divulgación presenta un método de tratamiento de una afección mediada por FGFR-4, una afección caracterizada por la sobreexpresión de FGFR-4, una afección caracterizada por la amplificación de FGFR4, una afección mediada por FGF19, una afección caracterizada por FGF-19 amplificada o una afección caracterizada por la sobreexpresión de FGF19, comprendiendo cualquiera de estos métodos administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento a un sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de tratamiento de cualquiera de las siguientes afecciones mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento a un sujeto: carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, un sarcoma o hiperlipidemia.
La divulgación incluye todas las posibles combinaciones de los casos descritos anteriormente y a continuación.
Descripción detallada
Los compuestos divulgados a continuación pueden formar un enlace covalente con la proteína FGFR4; por ejemplo, los compuestos pueden formar un enlace covalente con un resto de cisteína de FGFR4, por ejemplo, la cisteína en el resto 552. Los FGFR1-3 no contienen esta cisteína. Por tanto, la capacidad para formar un enlace covalente entre el compuesto y FGFR4 es un factor importante para la selectividad de los compuestos divulgados en el presente documento por FGFR4.
Los detalles sobre la construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no pretenden ser limitantes. Asimismo, la fraseología y terminología empleadas en el presente documento tienen una finalidad descriptiva y no deben considerarse limitantes. El uso de "incluyendo", "incluye", "incluir", "comprendiendo", o "teniendo", "que contiene", "que implica" y variaciones de los mismos en el presente documento, pretende abarcar los elementos enumerados a continuación en el presente documento y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones
"Grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico e incluye grupos saturados e insaturados, tales como un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo.
"Alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace.
"Alcoxilo" o "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene un radical de oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares.
"Alquilo" se refiere a un radical monovalente de un hidrocarburo lineal o ramificado saturado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-12, 1-10 o 1-6 átomos de carbono, citados en el presente documento como alquilo C1-C12, alquilo C1-C10 y alquilo C1-C6 , respectivamente. Algunos grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente de un grupo alquilo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y CH2CH2CH2-.
"Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por que tiene uno o más triples enlaces. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos con triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
"Alquinileno" se refiere a un alquinilo que tiene dos puntos de conexión. Por ejemplo, "etinileno" representa el grupo -C=C-. Los grupos alquinileno también pueden estar en una forma no sustituida o en una forma sustituida con uno o más sustituyentes.
"Alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo que tiene un radical azufre unido al mismo. En algunos casos, el resto "alquiltio" está representado por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo o -S-alquinilo. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.
"Amido", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(=O)-N(R1)(R2) o -N(R1)-C(=O)-R2, donde cada uno de R1 y R2 es H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o hidroxi.
"Amino", como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquil)(alquilo).
"Amplificado", como se usa en el presente documento, significa que se producen copias adicionales de un gen o cromosoma en las células cancerosas, que pueden conferir una ventaja de proliferación o supervivencia.
"Arilalquilo" o "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático). Aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo. Algunos ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
"Arilo", como se usa en el presente documento, se refieren a grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6 o 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y similares. Dichos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse "aril heterociclos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes como los descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, policiclilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3 , -CN o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos condensados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. Cada anillo puede contener, por ejemplo, 5-7 miembros.
"Sistema de anillo carbocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico, en donde cada anillo está o bien completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero donde ningún anillo es aromático.
"Carbociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillo carbocíclico. Algunos grupos carbocíclicos representativos incluyen grupos cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) y grupos cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares).
"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo no aromáticos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo sustituible del anillo puede estar sustituido (por ejemplo, con uno o más sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados o espiro. Los anillos condensados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical -(cicloalquil)-alquilo, donde el cicloalquilo y el alquilo son como se divulgan en el presente documento. El "cicloalquilalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo cicloalquilo.
"Ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
"Inhibidor covalente", como se usa en el presente documento, significa un inhibidor que puede formar un enlace covalente con una proteína.
"Éster", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(=O)-O(R1) o -O-C(=O)-R1, donde R1 es H o alquilo.
"FGFR-4" o "proteína FGFR-4" se refiere a cualquier forma de la proteína FGFR-4, incluyendo el tipo silvestre y todas las formas variantes (incluyendo, sin limitación, formas mutantes y variantes de corte y empalme). La proteína FGFR-4 es un producto del gen FGFR-4 y por tanto, la proteína FGFR-4 incluye cualquier proteína codificada por cualquier forma del gen FGFR-4, incluidas todas las aberraciones, por ejemplo, mutaciones puntuales, indeles, fusiones de traslocación y amplificaciones focales.
"Sistema de anillo heteroaromático" es un término reconocido en la técnica y se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico en donde al menos un anillo es aromático y comprende al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O u S); y en donde ninguno de los otros anillos es heterociclilo (como se define a continuación). En ciertos casos, un anillo que es aromático y comprende un heteroátomo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo en dicho anillo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillo heteroaromático. Algunos grupos heteroarilo representativos incluyen sistemas de anillo donde (i) cada anillo comprende un heteroátomo y es aromático, por ejemplo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pirido[2,3-d]pirimidina y pteridinilo; (ii) cada anillo es aromático o de carbociclilo, al menos un anillo aromático comprende un heteroátomo y al menos otro anillo diferente es un anillo hidrocarburo o, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) cada anillo es aromático o carbociclilo y al menos un anillo aromático comparte un heteroátomo de cabeza de puente con otro anillo aromático, por ejemplo, 4H-quinolizinilo.
"Sistema de anillo heterocíclico" se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y policíclicos donde al menos un anillo está saturado o parcialmente insaturado (pero no es aromático) y comprende al menos un heteroátomo. Un sistema de anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo" se refiere a un radical monovalente de un sistema de anillo heterocíclico. Algunos heterociclilos representativos incluyen sistemas de anillo en los que (i) cada anillo es no aromático y al menos un anillo comprende un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piranilo, tianilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo; (ii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos un anillo diferente es un anillo de carbono aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es aromático y comprende un heteroátomo, por ejemplo, 3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridina y 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina. En algunos casos, heterociclilo puede incluir:
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"Heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.
"Heteroarilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
"Hidroxi" o "hidroxilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
"Inhibidor", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe una enzima, de tal forma que puede observarse una reducción en la actividad de la enzima, por ejemplo, en un ensayo bioquímico. En ciertos casos, un inhibidor tiene una CI50 de menos de aproximadamente 1 ^M, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM o menos de aproximadamente 10 nM. Un inhibidor de FGFR-4 se refiere a un compuesto que inhibe a FGFR-4.
"Nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
"Nucleófilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una especie que dona un par de electrones a un electrófilo, formándose un enlace químico en una reacción. En algunos casos, un nucleófilo puede ser un nucleófilo de oxígeno, por ejemplo, agua o hidroxilo, un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo, amina o un nucleófilo de azufre, por ejemplo, tiol, tal como, por ejemplo, el tiol en la cadena lateral de un resto de cisteína.
"Sobreexpresado", como se usa en el presente documento, significa que hay producción de un producto génico en una muestra que es sustancialmente mayor que la observada en una población de muestras de control (por ejemplo, tejido normal).
"Selectivo" se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de una proteína diana, por ejemplo, FGFR-4, con mayor potencia que la inhibición de la actividad de otras proteínas. En este caso, las isoformas FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 y FGFR-4 se consideran proteínas diferentes. En algunos casos, un compuesto puede inhibir la actividad de la proteína diana, por ejemplo, Fg Fr -4, al menos 1,5, al menos 2, al menos 5, al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90, al menos 100, al menos 200, al menos 500 o al menos 1000 o más veces con más potencia que la inhibición de una proteína no diana.
"Sustituido", independientemente de que esté o no precedido por el término "opcionalmente", se refiere en el presente documento a restos que tiene sustituyentes que reemplazan al hidrógeno o uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que el término "sustitución" o la expresión "sustituido con" incluyen la condición implícita de que cada sustitución está conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y de que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no sufre transformación espontánea, tal como reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes admisibles de los compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes admisibles incluyen sustituyentes de compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos, ramificados o no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes admisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los compuestos orgánicos adecuados. A efectos de la presente divulgación, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente admisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la materia entenderán que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden estar en sí sustituidos, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluidos cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3 , -CN y similares. Se describen alquilos sustituidos ilustrativos más adelante. Los cicloalquilos pueden sustituirse además con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3, -CN, y similares. Se pueden realizar sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos sustituidos con carbonilo o alquinilos.
Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otra parte de la misma estructura.
"Sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
"Sulfonamido", como se usa en el presente documento, se refiere a -S(=O)-N(R1)( R2) o -N(R1)-S(=O)-R2, en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente H o alquilo.
"Resto warhead" o "warhead" se refiere a un resto de un inhibidor que participa, ya sea de manera reversible o irreversible, con la reacción de un donante, por ejemplo, una proteína, con un sustrato. Los warhead pueden, por ejemplo, formar enlaces covalentes con la proteína o pueden crear estados de transición estables o ser un agente alquilante reversible o irreversible. Por ejemplo, el resto warhead puede ser un grupo funcional o un inhibidor que pueda participar en la reacción de formación de un enlace, en donde se forma un nuevo enlace covalente entre una parte del warhead y un donante, por ejemplo, un resto de aminoácido de una proteína. El warhead es un electrófilo y el "donante" es un nucleófilo, tal como la cadena lateral de un resto de cisteína. Algunos ejemplos adecuados de warhead incluyen, sin limitación, los grupos mostrados a continuación:
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en donde X es un grupo saliente, tal como halo o un resto hidroxilo activado (por ejemplo, triflato); y cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente, H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o ciano.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, tritio (3H) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos divulgados en el presente documento, ya sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro del ámbito de la presente divulgación. Por ejemplo, se pretende que estén abarcados los compuestos deuterados o los compuestos que contienen 13C.
Ciertos compuestos pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que todas las posibles formas tautoméricas de todos los compuestos estén abarcadas dentro del ámbito de la divulgación.
El "exceso enantiomérico" o el "% de exceso enantiomérico" de una composición puede calcularse utilizando la ecuación mostrada a continuación. En el ejemplo mostrado a continuación, una composición contiene un 90 % de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S y un 10 % del otro enantiómero, es decir, el enantiómero R.
ee= (90-10)7100 = 80%
Por tanto, se dice que una composición que contiene un 90 % de un enantiómero y un 10 % del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico del 80 %. Algunas de las composiciones descritas en el presente documento contienen un exceso enantiomérico de al menos un 50 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % o al menos un 99 % del compuesto 1 (el enantiómero S). En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S con respecto al enantiómero R.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, se encuentran dentro del alcance de la divulgación los isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la divulgación se encuentran dentro del ámbito de la divulgación.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles en forma de la base libre o como una sal. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Ciertos compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y se pretende que se encuentren dentro del ámbito de la misma.
Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible administrar de manera individual un compuesto divulgado en el presente documento, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica, donde el compuesto se combina con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden formularse para su administración de cualquier modo conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria. En ciertos casos, el compuesto incluido en la preparación farmacéutica puede ser en sí activo o puede ser un profármaco, por ejemplo, que puede convertirse en un compuesto activo en un contexto fisiológico. En ciertos casos, los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen sus hidratos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento incluyen las procedentes de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formiato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N-(alquilo)4+. La presente divulgación también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Algunos ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua despirogenada; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; (21) ciclodextrinas, tales como Captisol®; ligandos de direccionamiento unidos a nanopartículas, tales como Accurins™; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas, tales como composiciones a base de polímeros, empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
Algunos ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes liposolubles, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Las formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares) pueden incluir uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. Las formas farmacéuticas líquidas pueden incluir emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, colza y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma farmacéutica individual variará en función del hospedador que se esté tratando, del modo particular de administración. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma farmacéutica individual generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Cuando los compuestos divulgados en el presente documento se administran como composiciones farmacéuticas, a seres humanos y a animales, pueden administrarse tal cual o en forma de una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5 % (más preferentemente, del 0,5 al 90 %) de principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden administrarse por vía tópica, por vía oral, por vía transdérmica, por vía rectal, por vía vaginal, por vía parental, por vía intranasal, por vía intrapulmonar, por vía intraocular, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraarterial, por vía intratecal, por vía intracapsular, por vía intradérmica, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía subcuticular o por inhalación.
Indicaciones
El FGFR-4 regula la proliferación, la supervivencia y la secreción de la alfa-fetoproteína durante la progresión del carcinoma hepatocelular (HCC); por tanto, los inhibidores del FGFR-4 son agentes terapéuticos potenciales prometedores para esta necesidad médica no satisfecha (Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50:118-27). El CHC afecta a más de 550.000 personas cada año en todo el mundo y tiene una de las peores tasas de supervivencia en 1 año de cualquier tipo de cáncer.
Otras pruebas de la relación entre el FGFR-4 y el HCC se muestran a través de la implicación del FGF19, un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), que consiste en hormonas que regulan la homeostasis de la glucosa, los lípidos y la energía. Se ha observado un aumento de la proliferación de hepatocitos y la formación de tumores hepáticos en ratones transgénicos con FGF19. FGF19 activa a FGFR-4, su receptor predominante en el hígado y se cree que la activación del FGFR-4 es el mecanismo por el que el FGF19 puede aumentar la proliferación de los hepatocitos e inducir la formación de carcinomas hepatocelulares (Wu et al., J Biol Chem (2010) 285(8):5165-5170). El FGF19 también se ha identificado como un gen causante del CHC por otros (Sawey et al., Cancer Cell (2011) 19: 347-358). Por lo tanto, se cree que los compuestos divulgados en el presente documento, que son inhibidores potentes y selectivos del FGFR-4, puede utilizarse para tratar el CHC y otros cánceres de hígado.
El cribado del oncogenoma ha identificado una mutación Y367C activadora del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-4) en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-453. Se ha demostrado que esta mutación provoca una fosforilación constitutiva, lo que da lugar a una activación de la cascada de la proteína cinasa activada por mitógenos. Por consiguiente, se ha sugerido que el FGFR-4 puede ser un impulsor del crecimiento tumoral en el cáncer de mama (Roidl et al., Oncogene (2010) 29(10): 1543-1552). Por lo tanto, se cree que los compuestos divulgados en el presente documento, que son inhibidores potentes y selectivos del FGFR-4, pueden usarse para tratar el cáncer de mama modulado por FGFR-4.
Los cambios moleculares (por ejemplo, las translocaciones) en los genes anteriores al FGFR-4 pueden conducir a la activación/sobreexpresión del FGFR-4. Por ejemplo, una translocación/fusión génica de PAX3-FKHR puede dar lugar a la sobreexpresión de FGFR-4. La sobreexpresión de FGFR-4 debido a este mecanismo se ha asociado con el rabdomiosarcoma (RMS) (Cao et al., Cancer Res (2010) 70(16): 6497-6508). Las mutaciones en el propio FGFR-4 (por ejemplo, mutaciones en el dominio de cinasa) pueden dar lugar a la sobreactivación de la proteína; este mecanismo se ha asociado con una subpoblación de RMS (Taylor et al., J Clin Invest (2009) 119: 3395-3407). Por lo tanto, se cree que los compuestos divulgados en el presente documento, que son inhibidores potentes y selectivos del FGFR-4, puede usarse para tratar el RMS modulado por FGFR-4 y otros sarcomas.
Otras enfermedades se han asociado a cambios en los genes anteriores al FGFR-4 o a mutaciones en el propio FGFR-4. Por ejemplo, las mutaciones en el dominio cinasa de FGFR-4 conducen a la sobreactivación, que se ha asociado al adenocarcinoma de pulmón (Ding et al., Nature (2008) 455(7216): 1069-1075). La amplificación de FGFR-4 se ha asociado a enfermedades como el carcinoma de células renales (datos provisionales del TCGA). Además, el silenciamiento de FGFR4 y la inhibición de la unión entre el ligando y el receptor disminuyen significativamente el crecimiento del tumor de ovario, lo que sugiere que los inhibidores del FGFR4 podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer de ovario. (Zaid et al., Clin. Cancer Res. (2013) 809).
Las elevaciones patógenas de los niveles de ácidos biliares se han relacionado con variaciones en los niveles de FGF19 (Vergnes et al., Cell Metabolism (2013) 17, 916-28). Por lo tanto, la reducción del nivel de FGF19 puede ser beneficiosa para promover la síntesis de ácidos biliares y, por lo tanto, para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Niveles de dosis
Los niveles de dosis reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden variarse a fin de obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxico para el paciente.
El nivel de dosis seleccionado dependerá de diversos factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto particular divulgado en el presente documento empleado o el éster, la sal o la amida de las mismas, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se esté empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y la anamnesis previa del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tenga experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica necesaria. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la divulgación empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la divulgación será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis de los compuestos de la presente divulgación para un paciente oscilarán de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis podría ser de entre 10 y 2000 mg por día. Como alternativa, la dosis puede ser de entre 100 y 1000 mg por día o de entre 200 y 600 mg por día. Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro o más subdosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias.
Terapia combinada y dirigida
La administración de los inhibidores de FGFR-4 divulgados en el presente documento puede combinarse con otros tratamientos antineoplásicos. Por ejemplo, los inhibidores pueden administrarse combinados con tratamientos quirúrgicos, radiación u otros agentes terapéuticos, tales como anticuerpos, otros inhibidores de cinasa selectivos o quimioterápicos. Los inhibidores también pueden administrarse combinados con tratamiento de iARN o tratamiento de antisentido. Los inhibidores de FGFR-4 descritos en el presente documento pueden combinarse con uno, dos o más agentes terapéuticos diferentes. En los ejemplos expuestos a continuación, se entiende que el "segundo agente terapéutico" también incluye más de un agente terapéutico distinto del inhibidor de FGFR-4. Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento pueden combinarse con un agente, tal como sorafenib. Un inhibidor de FGFR-4 descrito en el presente documento puede administrarse con uno, dos o más agentes terapéuticos diferentes.
Los inhibidores de FGFR-4 descritos en el presente documento y el segundo agente terapéutico no tienen por qué administrarse en la misma composición farmacéutica y pueden, debido a las diferentes características físicas y químicas, administrarse por diferentes vías. Por ejemplo, el inhibidor de FGFR-4 puede administrarse por vía oral, mientras que el segundo agente terapéutico se administra por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y de la conveniencia de la misma, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está al alcance de los conocimientos del médico experto. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con protocolos establecidos conocidos la técnica, y después, basándose en los efectos observados, el médico experto puede modificar la dosis, los modos y los tiempos de administración.
El inhibidor de FGFR-4 y el segundo agente terapéutico pueden administrarse de manera concurrente (por ejemplo, de manera simultánea, de manera esencialmente simultánea o en el mismo protocolo de tratamiento) o de manera secuencial (es decir, uno seguido del otro, con un intervalo de tiempo opcional entre ellos), dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente y la elección del segundo agente terapéutico que se vaya a administrar.
Además, los inhibidores de FGFR-4 divulgados en el presente documento pueden administrarse como parte de un conjugado de anticuerpo-fármaco, donde el inhibidor de FGFR-4 es la porción de "carga útil" del conjugado.
Compuestos
La tabla a continuación muestra las estructuras de los compuestos descritos en el presente documento.
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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(continuación)
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Síntesis
Los compuestos de la divulgación, incluidas las sales y N-óxidos de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas a continuación. Las reacciones para preparar compuestos de la divulgación pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción concreta puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los expertos en la materia pueden elegir los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de compuestos de la divulgación puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados, puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, (2006).
El seguimiento de las reacciones puede realizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN) (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía infrarroja (IR), espectrometría (por ejemplo, de absorción en el UV-visible), espectrometría de masas (Em ) o mediante métodos cromatográficos, tales como cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC). Instrumentos analíticos y métodos para la caracterización de compuestos:
CL-EM: A menos que se indique de otro modo, todos los datos de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (CL-EM) (muestra analizada para determinar la pureza y la identidad) se obtuvieron con un sistema de CL Agilent modelo 1260 usando un espectrómetro de masas Agilent modelo 6120 que utiliza ionización por EN-API con una columna de fase inversa Agilent Poroshel 120 (EC-C18, tamaño de partículas de 2,7 um, dimensiones: 3,0 x 5 0 mm) a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistía en una mezcla de disolvente de ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de fase móvil de 95 % acuosa/5 % orgánica a 5 % acuosa/95 % orgánica a lo largo de 4 minutos. El caudal fue constante a 1 ml/min.
CL-EM preparativa: La HPLC preparativa se realizó en un sistema Shimadzu Discovery VP® Preparative equipado con una columna Luna 5u C18(2) 100A, empaquetada con AXIA, de 250 x 21,2 mm de fase inversa a 22,4 grados Celsius. La fase móvil consistía en una mezcla de disolvente de ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Se utilizó un gradiente constante de fase móvil de 95 % acuosa/5 % orgánica a 5 % acuosa/95 % orgánica a lo largo de 25 minutos. El caudal fue constante a 20 ml/min. Las reacciones llevadas a cabo en un microondas se realizaron en una unidad de microondas Biotage Initiator.
Cromatografía de gel de sílice: La cromatografía de gel de sílice se realizó en una unidad Teledyne Isco CombiFlash® Rf o en una unidad Biotage® Isolera Four.
RMN de protones: A menos que se indique de otro modo, todos los espectros de RMN 1H se obtuvieron con un instrumento de RMN Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz (tiempo de adquisición = 3,5 segundos con un retardo de 1 segundo; 16 a 64 barridos). Cuando se caracterizaron, todos los protones se notificaron en disolvente de DMSO-d6 como partes por millón (ppm) con respecto al DMSO residual (2,50 ppm).
Ejemplos
Se presente de que los siguientes ejemplos sean ilustrativos y no pretenden ser en modo alguno limitantes.
Se pretende que los esquemas a continuación proporcionen orientación general en relación con la preparación de los compuestos de la divulgación. Un experto en la materia entenderá que las preparaciones mostradas en los esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando el conocimiento general en química orgánica para preparar diversos compuestos de la divulgación.
Protocolo sintético 1
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= grupo pro ec or p. e., oc
2 = reactivo de B o Sn o Zn
La 6-bromo-2-cloroquinazolina puede sustituirse por una cicloalquildiamina 1,2-mono-protegida en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila usando una base, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA) en un disolvente polar, tal como dioxano, para proporcionar la quinazolina sustituida con diamina. La 6-bromoquinazolina puede acoplarse a un reactivo de aril boro, estaño o zinc o heteroarilo a través de una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo, Suzuki, Stille, acoplamiento de Negishi, para proporcionar el intermedio que posteriormente se desprotege para revelar la amina. La amina en el cicloalcano puede hacerse reaccionar con ácido propiólico usando condiciones de reacción de acoplamiento de amida o hacerse reaccionar con cloruro de acriloílo para preparar la acrilamida. Como se muestra a continuación, Los compuestos 2 y 6 se prepararon usando el protocolo sintético 1.
Ejemplo 1: Síntesis de N-((1S.1R)-2-((6-(2.6.-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)ciclopent¡l)prop¡olam¡da (compuesto 2)
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino) ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)cidopentil)carbamato de ferc-butilo (25 mg, 0,06 mmol), ácido (2,6-difluoro-3-metoxifenil)borónico (24 mg, 0,12 mmol), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (3 mg, 0,003 mmol) y fosfato de potasio (40 mg, 0,19 mmol) en 1,4-dioxano/agua (1 ml/0,2 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min y se agitó a 100 °C durante 30 min con microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro de amonio y se secó con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (21 mg, 37 %). EM (EN+) C26H30N4O5 requiere: 470, encontrado: 471 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)ciclopentano-1,2-diamina
Figure imgf000035_0003
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (21 mg, 0,045 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró y se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 4: Síntesis de N-((lS,2R)-2-((6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)propiolamida
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)cidopentano-1,2-diamina (0,045 mmol), ácido propiólico (0,004 ml, 0,067 mmol), HATU (25 mg, 0,067 mmol) y DIEA (0,023 ml, 0,135 mmol) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)propiolamida (compuesto 2) (13 mg, 6 8 %). EM (EN+) C27H27N5O3 requiere: 422, encontrado: 423 [M+H]+.
Ejemplo 2: Síntesis de N-((1S.2R)-2-((6-(2-cloro-3-etox¡-6-fluorofen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)ciclopent¡l)prop¡olam¡da (compuesto 6 )
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Etapa 1: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinazolina (1 g, 4,14 mmol) y ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamato de ferc-butilo (0,826 g, 4,14 mmol) se agitó a 100 °C en dioxano (10 ml) durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 59%). EM (EN+) C1sH23BrN4O2 requiere: 406, encontrado: 407 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)cidopentil)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,12 mmol), ácido (2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)borónico (40 mg, 0,18 mmol), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (4 mg, 0,005 mmol) y fosfato de potasio (78 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano/agua (1,15 ml/0,15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min y se agitó a 100 °C durante 30 min con microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro de amonio y se secó con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (51 mg, 83 %). EM (EN+) C26H30CFN 4O3 requiere: 500, encontrado: 501 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de (1R,2S)-N1-(6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)ciclopentano-1,2-diamina
Figure imgf000037_0002
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (51 mg, 0,1 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró y se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 4: Síntesis de N-((lS,2R)-2-((6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)propiolamida
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de (1R,2S)-N1-(6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)ciclopentano-1,2-diamina (0,1 mmol), ácido propiólico (0,007 ml, 0,12 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y DIEA (0,052 ml, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R)-2-((6-(2-cloro-3-etoxi-6-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)propiolamida (compuesto 6 ) (35 mg, 76 %). EM (EN+) C24H22CFN 4O2 requiere: 452, encontrado: 453 [M+H]+.
Protocolo sintético 2
Figure imgf000038_0001
La 6-bromo-2-cloroquinazolina puede sustituirse por una cicloalquildiamina 1,2-mono-protegida en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila usando una base, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA) en un disolvente polar, tal como dioxano, para proporcionar la quinazolina sustituida con diamina. La 6-bromoquinazolian puede acoplarse a un reactivo de aril boro, estaño o cinc, heteroarilo, ácido carboxílico o éster mediante una reacción de acoplamiento mediada por paladio, por ejemplo, Suzuki, Stille, acoplamiento de Negishi. Posteriormente, el ácido carboxílico puede hacerse reaccionar con una amina usando condiciones de reacción de acoplamiento de amida (tales como HATU y diisopropiletilamina), obteniéndose un intermedio que posteriormente se desprotege y revelando la amina en el cicloalcano. La amina puede hacerse reaccionar con ácido propiólico usando condiciones de reacción de acoplamiento de amida o hacerse reaccionar con cloruro de acriloílo para preparar la acrilamida. Como se muestra a continuación, el compuesto 13 se preparó usando el protocolo sintético 2.
Compuesto 13
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)cidopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinazolina (1 g, 4,14 mmol) y ((1S,2R)-2-aminocidopentil)carbamato de ferc-butilo (0,826 g, 4,14 mmol) se agitó a 100 °C en dioxano (10 ml) durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 59%). EM (EN+) C1sH23BrN4O2 requiere: 406, encontrado: 407 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(2-(((1R,2S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)amino)quinazolin-6-il)-3-metoxibenzoico
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-bromoquinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (82 mg, 0,29 mmol), bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (9 mg, 0,01 mmol) y fosfato de potasio (157 mg, 0,74 mmol) en 1,4-dioxano/agua (2,5 ml/0,25 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min y se agitó a 100 °C durante 30 min con microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro de amonio y se secó con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ácido metil 4-(2-(((1R,2S)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)ciclopentil)amino)quinazolin-6-il)-3-metoxibenzoico (114 mg, 96%). EM (EN+) C26H30N4O5 requiere: 478, encontrado: 479 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-(4-(ciclopropilcarbamoil)-2-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de ácido 4-(2-(((1R,2S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentil)amino)quinazolin-6-il)-3-metoxibenzoico (57 mg, 0,12 mmol), ciclopropilamina (0,012 ml, 0,18 mmol), HAt U ( 68 mg, 0,18 mmol) y DIEA (0,052 ml, 0,30 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La CL-Em indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-(4-(ciclopropilcarbamoil)-2-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (58 mg, 93 %). EM (EN+) C29H35N5O4 requiere: 517, encontrado: 518 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)amino)quinazolin-6-il)-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-(4-(cidopropilcarbamoil)-2-metoxifenil)quinazolin-2-il)amino)cidopentil)carbamato de ferc-butilo (58 mg, 0,11 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) en diclorometano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos. La CL-Em indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró y se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 5: Síntesis de N-ciclopropil-3-metoxi-4-(2-(((1R,2S)-2-propiolamidociclopentil)amino)quinazolin-6-il)benzamida
Figure imgf000040_0002
Una mezcla de 4-(2-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)amino)quinazolin-6-il)-N-ciclopropil-3-metoxibenzamida (0,11 mmol), ácido propiólico (0,010 ml, 0,17 mmol), HATU (64 mg, 0,17 mmol) y DIEA (0,06 ml, 0,34 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-ciclopropil-3-metoxi-4-(2-(((1R,2S)-2-propiolamidociclopentil)amino)quinazolin-6-il)benzamida (compuesto 13) (35 mg, 69%). EM (EN+) C27H27N5O3 requiere: 469, encontrado: 470 [M+H]+.
Protocolo sintético 3
Figure imgf000040_0003
La 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (descrita en el documento WO 2014011900) puede sustituirse con una cicloalquildiamina 1 ,2 -mono-protegida en diversas condiciones de reacción de sustitución aromática-nucleófila usando una base (tal como diisopropiletilamina (DIPEA), DBU o NaHCOa) en un disolvente polar (tal como dioxano, CH3CN o NMP) o mediante una reacción de acoplamiento de Buchwald mediada por paladio, obteniéndose la quinazolina sustituida con diamina. El grupo protector de la amina se elimina para revelar la amina en el cicloalcano. La amina puede hacerse reaccionar con ácido propiólico usando condiciones de reacción de acoplamiento de amida o hacerse reaccionar con cloruro de acriloílo para preparar la acrilamida. Como se muestra a continuación, los compuestos 27, 32, 34, 36 y 40 se prepararon usando el protocolo sintético 3.
Compuesto 27
Síntesis de N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il]amino}oxolan-3-il]prop-2-enamida
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Síntesis de ((3R,4S)-4-((6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de tere-butilo en forma de una espuma de color amarillo.
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (1,02 g, 2,76 mmol), ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de tere-butilo (0,85 g, 4,20 mmol) y bicarbonato de sodio (0,58 g, 6,90 mmol) se agitó en NMP (5,5 ml, 0,5M) a 95 °C durante 12 horas.
La reacción se eliminó del baño de aceite y mientras se enfriaba hasta temperatura ambiente, se trató con aproximadamente 90 ml de agua y posteriormente se trató con ultrasonidos y se agitó durante 20 minutos. Se aisló un sólido de color amarillo-naranja mediante filtración, se aclaró varias veces con pequeñas cantidades de agua, y se secó al vacío durante aproximadamente 1 hora, obteniéndose 3,35 g de producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, obteniéndose 1,10 g (rendimiento del 74,5%) de ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de tere-butilo en forma de una espuma de color amarillo. EM (EN+) C25H28Cl2N4O5 requiere: 534, encontrado: 535 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (3S,4R)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diamina
Figure imgf000041_0003
Una solución de ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de tere-butilo (1,097 g, 2,049 mmol) en DCM (15 ml, 0,137 M) y TFA (11,7 g, 102 mmol) se agitó durante aproximadamente 40 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes en exceso se eliminaron a presión reducida. El aceite de color amarillo se disolvió en DCM (-60 ml) y se lavó con NaOH 1 N (-30 ml). Posteriormente se diluyó la capa acuosa con salmuera (-15 ml) y se extrajo con DCM fresco (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se secaron, obteniéndose (3S,4R)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diamina en forma de una espuma de color amarillo muy claro (0,879 g, 99 %).
Etapa 3: Síntesis de N-[(3R,4S)-4-{[6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il]amino}oxolan-3-il]prop-2-enamida
Figure imgf000042_0001
A una solución de (3S,4R)-N3-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diamina (0,94 g, 2.1 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (0,37 ml, 2,1 mmol) y cloruro de acriloílo (0,17 ml, 2.1 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida (compuesto 27) (0,8 g, 76 %). EM (EN+) C23H22Cl2N4O4 requiere: 488, encontrado: 489
Compuesto 32
Síntesis de N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acrilamida
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: Síntesis de (1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-ilamino)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000042_0003
Una solución de (1S,2R,3S,5S)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (250 mg, 0,977 mmol), 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (300 mg, 0,814 mmol) y bicarbonato de sodio (205 mg, 2,442 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (10 ml) se agitó a 100 °C durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (ocho veces) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 4:2), obteniéndose el compuesto del título (300 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C28H34ChN4O4Si requiere: 588, 590, encontrado: 589, 591 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diamina
Figure imgf000043_0001
A una solución de (1S,2R,3S,5S)-2-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-ilamino)bicido[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (200 mg, 340 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl conc. 12 M (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante una noche, después se inactivó con agua (50 ml), y se ajustó el pH de la solución a pH = 8-9 con solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla de solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las capas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (Prep-TLC) (diclorometano:metanol = 15:1), y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1), obteniéndose el compuesto del título (70 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C22H22Cl2N4O2 requiere: 444, 446, encontrado: 445, 447 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acrilamida
Figure imgf000043_0002
A una solución de (1S,2R,3S,5S)-N2-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diamina (42 mg, 0,094 mmol) en diclorometano (1,9 ml) a 0 °C se le añadió DiEa (0,025 ml, 0,14 mmol) y cloruro de acriloílo (0,009 ml, 0,11 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R,3S,5S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)biciclo[3.1.0]hexan-3-il)acrilamida (36 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (EN+) C25H24Cl2N4O3 requiere: 498, encontrado: 499
Compuesto 34
Síntesis de N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida
Figure imgf000043_0003
Etapa 1: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (0,95 g, 2,6 mmol), ((1S,2R)-2-aminoddohexil)carbamato de tere-butilo (1,1 g, 5,14 mmol), y DBU (0,77 ml, 5,14 mmol) en acetonitrilo (9 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (1 ,1 g, 81 %). EM (EN+) C27H32G 2N4O4 requiere: 546, encontrado: 547 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (1,14 g, 2,1 mmol) y HCl 4 N en dioxano (5,2 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró, obteniéndose (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina (0,94 g, 100 %) que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida
Figure imgf000044_0003
A una solución de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina (0,94 g, 2.1 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (0,37 ml, 2,1 mmol) y cloruro de acriloílo (0,17 ml, 2.1 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida (0,8 g, 76 %). EM (EN+) C25 H26Cl2 N4O3 requiere: 500, encontrado: 501.
Compuesto 36
Síntesis de N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de 2-doro-6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (0,1 g, 0,27 mmol), ((1S,2S)-2-aminoddohexil)carbamato de /ere-butilo (75 mg, 0,35 mmol), Cs2CÜ3 (176 mg, 0,54 mmol), X-Phos (13 mg, 0,027 mmol) y Pd2dba3 (12,5 mg, 0,013 mmol) en DMA (1,8 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con agua, seguido de solución de salmuera saturada. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de /ere-butilo (67 mg, 45 %). EM (EN+) C27H32Cl2N4O4 requiere: 546, encontrado: 547 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)carbamato de /ere-butilo (67 mg, 0,12 mmol) y TFA (0,6 ml) en diclorometano (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La Cl-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCÜ3 saturado y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida
Figure imgf000045_0003
A una solución de (1R,2S)-N1-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)ciclohexano-1,2-diamina (0,12 mmol) en diclorometano (1,3 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (0,004 ml, 0,02 mmol) y cloruro de acriloílo (0,012 ml, 0,15 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclohexil)acrilamida (35 mg, 58 %). EM (EN+) C2sH26Cl2N4Ü3 requiere: 500, encontrado: 501.
Compuesto 40
Síntesis de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: Síntesis de N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000046_0002
Se cargaron (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina, HCl (0,200 g, 1,120 mmol) y 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (0,318 g, 0,861 mmol) en NMP (2 ml) y se añadió carbonato de sodio (0,217 g, 2,58 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió en 5 ml de agua y se agitó durante 30 min. La capa sólida se eliminó por filtración y se lavó con agua y se secó adicionalmente con alto vacío, obteniéndose N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amina (0,300 g, 0,631 mmol, rendimiento del 73,3 %). EM (EN+) C21H20Cl2N6O3 requiere: 474, encontrado: 475 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (3S,4S)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina
Figure imgf000046_0003
Se cargó N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amina (0,063 g, 0,133 mmol) en metanol (7 ml) y EtOAc (7,00 ml), se añadió Pd-C (0,014 g, 0,133 mmol) y se agitó bajo un globo de H2 durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se filtró a través de celite y se eliminó el disolvente. La (3S,4S)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina (0,060 g, 0,134 mmol, rendimiento del 101 %) se recuperó en forma de un sólido de color amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) C21H22Cl2N¿O3 requiere: 448, encontrado: 449 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
Figure imgf000047_0001
Se cargó (3S,4S)-N3-(6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina (0,060 g, 0,134 mmol) en CH2CI2 (2 ml) y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de DIEA (0,023 ml, 0,134 mmol) y después cloruro de acriloílo (0,012 ml, 0,147 mmol) lentamente. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después la mezcla se cargó directamente en sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2 al 0­ 10 %/MeOH. Se recuperó N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida (0,041 g, 0,081 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN+) C24H24CbN4O4 requiere: 502, encontrado: 503 [M H]+.
Protocolo sintético 4
Figure imgf000047_0002
La 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (descrita en el documento WO 2014011900) puede sustituirse con una pirrolidin diamina 1,2-mono-protegida en condiciones de reacción de sustitución nucleófila-aromática usando una base (tal como NaHCO3) en un disolvente polar (tal como NMP) obteniéndose la quinazolina sustituida con diamina. El grupo protector de la amina se elimina en condiciones adecuadas para revelar la amina en la pirrolidina. Puede hacerse reaccionar la amina con cloruro de acriloílo para preparar la acrilamida. Como se muestra a continuación, Los compuestos 56 y 83 se prepararon usando el protocolo sintético 4.
Compuesto 56
Síntesis de N-((3S,4R)-1-acetil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: Síntesis de (3R,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (2,65 g, 7,17 mmol), (3R,4S)-3-amino-4-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,97 g, 8,6 mmol), y bicarbonato de sodio (2,41 g, 28,7 mmol) se agitó en NMP (40 ml) a 95 °C durante 16 horas. La reacción se eliminó del baño de aceite, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 300 ml de agua. Se aisló un sólido de color amarillo-naranja mediante filtración, se enjuagó varias veces con pequeñas cantidades de agua y se secó al vacío, obteniéndose 5 g de producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, obteniéndose 2,82 g (rendimiento del 58 %) de (3R,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo. EM (EN+) Cs-iH^Ch^OaSi requiere: 677, encontrado: 678 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000048_0003
Una mezcla de (3R,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,77 g, 4,1 mmol) y TBAF 1 M en THF (6,1 ml, 6,1 mmol) se agitó en THF (27 ml) a 50 °C durante 4 h y después 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol al 10 % en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). Después, se extrajo la capa acuosa con diclorometano fresco (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y se secaron, obteniéndose (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo (2,1 g, 94 %).
Etapa 3: Síntesis de (3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000049_0001
A una solución de (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato (2,1 g, 4,1 mmol) en diclorometano (82 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (1,07 ml, 6,1 mmol) y cloruro de acriloílo (0,36 ml, 4,5 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose (3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,26 g, 52%). EM (EN+) C28H3-iCl2N5O5 requiere: 587, encontrado: 588.
Etapa 4: Síntesis de N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida
Figure imgf000049_0002
Una solución de (3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,26 g, 2,14 mmol) en DCM (8 ml) y TFA (3 ml, 39 mmol) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes en exceso se eliminaron a presión reducida. El aceite de color amarillo se disolvió en DCM (-100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (-50 ml). Después, la capa acuosa se extrajo con DCM fresco (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se secaron, obteniéndose N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente
Etapa 5: Síntesis de N-((3S,4R)-1-acetil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida
Figure imgf000049_0003
A una solución de N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida (0,37 g, 0,76 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (0,16 ml, 0,92 mmol) y cloruro de acetilo (0,054 ml, 0,76 mmol) y la reacción se agitó durante 60 min. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((3S,4R)-1-acetil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida (0,207 g, 51 %). EM (EN+) C25H25Cl2N5O4 requiere: 529, encontrado: 530.
Compuesto 83
Síntesis de (3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-etilpirrolidin-1-carboxamida
Figure imgf000050_0001
A una solución de N-((3S,4R)-4-((6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-3-il)acrilamida (0,040 g, 0,082 mmol) en diclorometano (l,5 ml) a 0 °C se le añadió TEA (0,014 ml, 0,098 mmol) e isocianato de etilo (0,008 ml, 0,098 mmol) y la reacción se agitó durante 45 min. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose (3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-etilpirrolidin-1-carboxamida (0,035 g, 76 %). EM (EN+) C26H28ChN6O4 requiere: 558, encontrado: 559.
Protocolo sintético 5
Figure imgf000050_0002
El heterociclo 2-Cl (descrito en el documento WO 2014/011900) puede sustituirse con una diamina 1,2-mono-protegida mediante una reacción de acoplamiento de Buchwald mediada por paladio, obteniéndose el heterociclo sustituido con diamina. Después, el grupo protector de la amina se elimina para revelar la amina en el cicloalcano. La amina puede hacerse reaccionar con ácido propiólico usando condiciones de reacción de acoplamiento de amida, obteniéndose la propargil amida o se hizo reaccionar con cloruro de acriloílo, obteniéndose la acrilamida. Como se muestra a continuación, el compuesto 62 se preparó usando el protocolo sintético 5.
Compuesto 62
Síntesis de N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)acrilamida
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: Síntesis de ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000051_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,2 g, 0,48 mmol), ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamato de ferc-butilo (145 mg, 0,72 mmol), Cs2CO3 (393 mg, 1,21 mmol), X-Phos (23 mg, 0,048 mmol) y Pd2dba3 (22 mg, 0,024 mmol) en DMA (3,2 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó en un reactor de microondas a 115 °C durante 60 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se lavó con agua (4x) seguido de solución saturada de salmuera. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, obteniéndose ferc-butil ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 22 %). EM (EN+) C27H33Cl2NaO5 requiere: 577, encontrado: 578 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
Figure imgf000051_0003
Una mezcla de ferc-butil ((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 0,105 mmol) y TFA (0,5 ml) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 2-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)acrilamida
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000052_0001
A una solución de 2-(((1R,2S)-2-aminocidopentil)amino)-6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,105 mmol) en diclorometano (2,1 ml) a -20 °C se le añadió DIEA (0,018 ml, 0,105 mmol) y cloruro de acriloílo (0,008 ml, 0,105 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La CL-EM indicó que el MP se había consumido por completo. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, obteniéndose N-((1S,2R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)ciclopentil)acrilamida (36 mg, 6 5 %). EM (EN+) C25H27Cl2N5O4 requiere: 531, encontrado: 532.
Protocolo sintético 6
Figure imgf000052_0002
El heterociclo 2-Cl puede sustituirse con un 1,2-trans-amino alcohol a través de varias condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila utilizando una base (tal como diisopropiletilamina (DIPEA), DBU o NaHCOa) en un disolvente polar (tal como dioxano, CH3CN o NMP) o mediante una reacción de acoplamiento de Buchwald mediada por paladio, obteniéndose la quinazolina sustituida. El alcohol en el cicloalcano se hace reaccionar en condiciones de reacción de sustitución nucleófila (tales como la reacción de Mitsunobu), obteniéndose la amina protegida. La eliminación del grupo protector en la amina (tal como hidrazina para el grupo protector de ftalimida) proporcionó la amina en el cicloalcano. La amina puede hacerse reaccionar con ácido propargílico (utilizando condiciones de acoplamiento de amida, tales como HATU, DIPEA) o hacerse reaccionar con cloruro de acriloílo para preparar los compuestos finales. Como se muestra a continuación, Los compuestos 81 y 82 se prepararon usando el protocolo sintético 6.
Compuestos 81 y 82
Síntesis de (1S,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentanocarboxamida y (1R,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1 -carboxamida
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: Síntesis de (3R,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-quinazolin-2-il)amino)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxilato de metilo racémico
Figure imgf000053_0002
Se combinaron 2-doro-6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenN)quinazolina (0,576 g, 1,558 mmol), (3R,4R)-3-amino-4-hidroxiddopentano-1-carboxilato de metilo (0,372 g, 2,337 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y se añadió DBU (0,470 ml, 3,12 mmol). La reacción se purgó con N2 durante 5 minutos y después se calentó a 65 °C durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hex al 0-100 %/EtOAc; columna de 12 g), y se recuperó el 3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de (1S,3R,4R)-metilo (0,520 g, 1,056 mmol, rendimiento del 67,8 %). EM (EN+) C23 H23Cl2N3O5 requiere: 492, encontrado: 493 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (3R,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)ciclopentano-1-carboxilato de metilo racémico
Figure imgf000053_0003
Se cargó Ph3P (0,213 g, 0,812 mmol) en THF (6 ml) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de N2. Se añadió DIAD (0,126 ml, 0,650 mmol) seguido de la adición de ftalimida (0,105 g, 0,711 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 hora, seguido de la adición de 3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de (1S,3R,4R)-metilo (0,100 g, 0,203 mmol) en 4 ml de THF a -78 °C. La reacción se agitó durante una noche mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, tras lo cual se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hex al 0-100 %/EtOAc; columna de 12 g), obteniéndose (3R,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (0,126 g, 0,203 mmol). EM (EN+) C31H26Cl2N4O6 requiere: 621, encontrado: 622 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato de metilo racémico
Figure imgf000054_0001
Se cargó 3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)ciclopentanocarboxilato de (1S,3R,4S)-metilo (0,500 g, 0,805 mmol) en EtOH (20 ml) y se añadió monohidrato de hidrazina (0,079 ml, 1,61 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se retiró por filtración un precipitado de color blanco y el disolvente se eliminó a presión reducida. El precipitado se trituró con éter, seguido de la eliminación del disolvente a presión reducida, obteniéndose (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (0,395 g, 0,805 mmol) con un rendimiento cuantitativo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) C23H24ChN4O4 requiere: 491, encontrado: 492 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato de metilo racémico
Figure imgf000054_0002
Se cargó (3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato (0,550 g, 1,119 mmol) en metanol (10 ml) seguido de la adición de Et3N (0,156 ml, 1,119 mmol) y BOC-anhídrido (0,286 ml, 1,231 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminar el disolvente al vacío, el residuo se recogió en DCM y se lavó con agua (2x), se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (0,662g, 1,119 mmol), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) C28H32ChN4O6 requiere: 591, encontrado: 592 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxílico racémico
Figure imgf000054_0003
Se cargó (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (0,662 g, 1,119 mmol) en metanol (10 ml), THF (4ml) y se trató con 10ml de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida, posteriormente se acidificó la capa acuosa con HCl 1 N hasta pH ~2. La capa acuosa se extrajo con EtOAcx3. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó, obteniéndose ácido (3S,4R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxílico en bruto (0,580 g, 1,00 mmol, rendimiento del 91 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) C27H3üCl2N4O6 requiere: 577, encontrado: 578 [M H]+.
Etapa 6: Síntesis de ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000055_0001
Se cargó ácido (3S,4R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)ciclopentano-1-carboxílico (0,270 g, 0,468 mmol) en DMF (3 ml), Se añadieron HATU (0,267 g, 0,701 mmol), dimetilamina 2 M en THF (0,250 ml, 0,500 mmol) y DIeA (0,245 ml, 1,403 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se completó tras su supervisión mediante CLEM, que mostró dos picos que contenían la masa correcta. La reacción se purificó mediante cromatografía en fase inversa (acetonitrilo al 5-60 %/agua ácido fórmico al 0,01 %; columna de 12 g). Pico A: ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (0,086 g, 0,142 mmol) EM (EN+) C29H35O 2N5O5 requiere: 604, encontrado: 605 [M H]+, tiempo de retención 3,039. Pico B: ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (0,062 g, 0,103 mmol) EM (EN+) C29H35Cl2N5O5 requiere: 604, encontrado: 605 [M H]+, tiempo de retención 2,879. Nota: la configuración absoluta se asignó de manera arbitraria.
Etapa 7a: Síntesis de (1S,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1-carboxamida
Figure imgf000055_0002
Se cargó ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (0,086 g, 0,142 mmol) en DCM (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (3 ml) y se agitó durante 3 horas. Se eliminó el disolvente, obteniéndose (1S,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1-carboxamida en bruto, rendimiento cuantitativo. EM (EN+) C24H27Cl2N5O3 requiere: 504, encontrado: 505 [M H]+.
Etapa 8 a: Síntesis de (1R,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Se cargó (1S,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilcidopentanocarboxamida (0,050 g, 0,099 mmol) en CH2CI2 (25 ml) y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de DIEA (0,017 ml, 0,099 mmol) y después de cloruro de acriloílo (8 , 8 6 pl, 0,109 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0 - 1 0 % CH2Cl2/MeOH; columna de 12 g) obteniéndose (1R,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentanocarboxamida (0,043 g, 0,077 mmol, rendimiento del 78 %). EM (EN+) C27H29O 2N5O4 requiere: 558, encontrado: 559 [M H]+.
Etapa 7b: Síntesis de (1R,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1 -carboxamida
Figure imgf000056_0002
Se cargó ((1S,2R,4S)-2-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilcarbamoil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (0,062 g, 0,103 mmol) en DCM (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (3 ml) y se agitó durante 3 horas. Se eliminó el disolvente, obteniéndose (1S,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1-carboxamida en bruto, rendimiento cuantitativo. EM (EN+) C24H27Cl2N5O3 requiere: 504, encontrado: 505 [M H]+.
Etapa 8 b: Síntesis de (1S,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentano-1 -carboxamida
Figure imgf000056_0003
Se cargó (1R,3S,4R)-3-amino-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentanocarboxamida (0,050 g, 0,099 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de DIEA (0,017 ml, 0,099 mmol) y después de cloruro de acriloílo (8,86 pl, 0,109 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, se cargó directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2 al 0-10%/MeOH; columna de 12 g) obteniéndose (1S,3S,4R)-3-acrilamido-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N,N-dimetilciclopentanocarboxamida (0,029 g, 0,052 mmol, rendimiento del 52,4 %). EM (EN+) C27H29O 2N5O4 requiere: 558, encontrado: 559 [M H]+.
Preparación de los intermedios comunes
Síntesis de ((3R,4S)-4-am¡notetrah¡drofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: Síntesis de ((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo
El intermedio (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol se preparó como en el documento WO 01/29013 (PCT/US00/28815; págs. 44-45; Ejemplo 1). Una solución de (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol (10,6 g, 103 mmol), trietilamina (26 g, 257 mmol), y BOC anhídrido (24,7 g, 113 mmol) en metanol (206 ml, 0,5 M) se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Después, los disolventes se eliminaron a presión reducida. El sólido de color beige se trató con agua (aproximadamente 120 ml). Se aisló un sólido cristalino de color blanco mediante filtración y se secó durante una noche al vacío, obteniéndose ((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco (17,08 g, 82 %).
Etapa 2: Síntesis de ((3R,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de ((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo (15,36 g, 76 mmol), ftalimida (13,34 g, 91 mmol), y trifenilfosfina (23,8 g, 91 mmol) se agitó en THF (378 ml, 0,2 M) a 0 °C durante 10 minutos antes de la adición gota a gota de DIAD (18,34 g, 91 mmol) durante 20 minutos. La reacción se agitó aproximadamente 40 minutos a 0 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el aceite en bruto se trató con menos de 50 ml de éter dietílico y con ultrasonidos. Se formó un precipitado de color blanco. El sólido se aisló por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de éter y se secó, obteniéndose 10,62 g de un sólido de color blanco. El filtrado enfriado se volvió a filtrar, obteniéndose 2,54 g adicionales de un sólido de color blanco, con un rendimiento total de 13,16 g de ((3R,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3: Síntesis de ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo
Se disolvió ((3R,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo (13,08 g, 39,4 mmol) en etanol (98 ml, 0,4 M)). Se añadió monohidrato de hidrazina (1,97 g, 39,4 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos a 50 °C y después durante 2 horas a 75 °C. Después se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el sólido de color blanco se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se secó, después se trató con etanol (aproximadamente 15 ml). El sólido de color blanco adicional se eliminó por filtración, después se concentró el filtrado y se secó, obteniéndose ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite espeso transparente (8,724 g con una pureza del 90 %; 99 %).
Síntesis de (3S,4S)-4-az¡dotetrah¡dro-2H-piran-3-am¡na
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: Síntesis de (3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato
Figure imgf000057_0003
Se cargó (3R,4R)-3-(((S)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-ol (2,0 g, 9,04 mmol) en metanol (10 ml) seguido de la adición de Et3N (1,260 ml, 9,04 mmol) y BOC-anhídrido (2,308 ml, 9,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se cargó en DCM (10ml) y hexano (20ml) y se calentó a 80 °C hasta que el nivel de disolvente se había reducido a la mitad. La mezcla de reacción se eliminó del calor y se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación. Después se añadieron 5 ml de éter y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los sólidos, se lavó con éter y se secó, obteniéndose ((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,6 g, 7,36 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Síntesis de metanosulfonato de (3R,4R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-ilo
Figure imgf000058_0001
Se cargó ((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,6 g, 7,36 mmol) en CH2O 2 (20 ml) y se enfrió a 0 °C seguido de la adición de Et3N (1,232 ml, 8,84 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,631 ml, 8,10 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM y se separaron las capas. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua dos veces, se secaron sobre Na2SO4 , y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se secó a alto vacío durante una noche, obteniéndose el metanosulfonato de (3R,4R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-ilo recuperado (2,2 g, 7,45 mmol, rendimiento del 10 0 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Síntesis de ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0002
Se cargaron metanosulfonato de (3R,4R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-ilo (2,2 g, 7,45 mmol), azida de sodio (0,968 g, 14,90 mmol) y acetato de sodio (1,222 g, 14,90 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante una noche. La mezcla de reacción se eliminó del calor y se añadieron 20 ml de agua y se agitó mientras se enfriaba. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua. Los extractos orgánicos se secaron y se eliminó el disolvente, obteniéndose ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,8 g, 7,43 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C10H18N4O3 requiere: 242, encontrado: 265 [M Na]+.
Etapa 4: Síntesis de (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina
Figure imgf000058_0003
Se cargó ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 6,19 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (4,64 ml, 18,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, obteniéndose (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina (1,1 g, 6,16 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de una sal de HCl. e M (EN+) CSH10N4O requiere: 142, encontrado: 143 [M H]+.
Síntesis de (1S.2R.3S,5S)-2-am¡nob¡c¡clo[3.1.01hexan-3-¡lcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: Síntesis de (R)-4-bencil-3-pent-4-enoiloxazolidin-2-ona
Figure imgf000059_0002
A una solución de (4R)-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (50 g, 282 mmol) en THF (300 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi en THF (2,4 M, 176 ml, 423 mmol) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Después se añadió cloruro de 4-pentenoílo (49 ml, 423 mmol) gota a gota. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora más, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de diluir con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 400 ml). Los extractos combinados en acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10), obteniéndose el compuesto del título ( 68 g, 93 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (EN+) C15H17NO3 requiere: 259, encontrado: 260 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (R)-3-((2S,3S,E)-2-alil-3-hidroxi-5-fenilpent-4-enoil)-4-benciloxazolidin-2-ona
Figure imgf000059_0003
Una mezcla de (R)-4-bencil-3-pent-4-enoiloxazolidin-2-ona (50 g, 193 mmol), cloruro de magnesio (18,3 g, 193 mmol), hexafluoroestibato(V) de sodio (14,9 g, 58 mmol), trietilamina (80 ml, 579 mmol), (trans)-cinamaldehído (30,6 g, 232 mmol) y clorotrimetilsilano (37,2 ml, 290 mmol) en acetato de etilo (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró hasta un pequeño volumen, y después se diluyó con metanol (500 ml) y una pequeña cantidad de acetato de etilo. Después del tratamiento con ácido trifluoroacético (3 ml), la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1 :1 0 ), obteniéndose el compuesto del título (60 g,80 %) en forma de un semisólido de color amarillo. EM (En ) C24H25NO4 requiere: 391, encontrado: 374 [M H - H2O]+.
Etapa 3: Síntesis de (S)-5-bencil-1-((1S,2S)-2-hidroxicidopent-3-enecarbonil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000060_0001
Una solución de (R)-3-((2S,3S,E)-2-alil-3-hidroxi-5-fenilpent-4-enoil)-4-benciloxazolidin-2-ona (50 g, 128 mmol) y catalizador de Grubbs de 2.a generación (5,4 g, 6,4 mmol) en tolueno (300 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró posteriormente a sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:4), obteniéndose el compuesto del título (32 g, 87 %) en forma de un aceite de color pardo oscuro, que solidificó después de un periodo de reposo. EM (EN+) C17H19NO3 requiere: 285, encontrado: 270 [M H-H2O]+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-4-bencil-3-((1S,2S,3S,5S)-2-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000060_0002
Una solución de (S)-5-bencil-1-((1S,2S)-2-hidroxiciclopent-3-enecarbonil)pirrolidin-2-ona (25 g, 87,1 mmol) en diclorometano (300 ml) se enfrió en un baño de agua y hielo y se trató con dietilcinc 1 M en hexano (435 ml, 435 mmol) mediante adición gota a gota. Después de agitar a 0 °C durante 20 minutos, se añadió gota a gota diyodometano (69,6 ml, 871 mmol). La solución turbia resultante se agitó a 0 °C durante otros 20 minutos, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:4), obteniéndose el compuesto del título (308 mg, 89 %) en forma de un aceite viscoso de color pardo claro. EM (EN+) C17H19NO4 requiere: 301, encontrado: 284 [M H - H2O]+.
Etapa 5: Síntesis de (R)-4-bencil-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000060_0003
A una solución en agitación de (R)-4-bencil-3-((1S,2S,3S,5S)-2-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)oxazolidin-2-ona (25 g, 83 mmol) y 2,6-lutidina (38,2 ml, 332 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (47,6 ml, 207,5 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras diluirse con metanol (25 ml), la mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter (2 * 400 ml). Los extractos en éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:8), obteniéndose el compuesto del título (29 g, 86%) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) C23H33NO4Si requiere: 415, encontrado: 416 [M H - H2O]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido (1S,2S,3S,5S)-2-(fe/r-butildimetilsililoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico
Figure imgf000061_0001
A una solución de (R)-4-bencil-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)oxazolidin-2-ona (40 g, 96,4 mmol) en THF (200 ml) y agua (50 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % ( 8 8 ml, 771 mmol) gota a gota a 0 °C, seguido de la adición de una solución de hidróxido de litio monohidratado (16 g, 386 mmol) en agua (100 ml). Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de peróxido de hidrógeno se consumió por completo mediante la adición de bisulfato de sodio acuoso saturado. Después se ajustó el pH de la mezcla a pH = 14 con NaOH 1 N y se lavó con éter (400 ml). La capa acuosa se acidificó posteriormente a pH = 3 con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 * 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título ( 2 2 g, 88 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7: Síntesis de (1S,2S,3S,5S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo
Figure imgf000061_0002
A una solución de ácido (1S,2S,3S,5S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (4 g, 15,625 mmol), trietilamina (22 ml, 156 mmol) y alcohol bencílico (17 ml, 156 mmol) en tolueno (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió difenil fosforil azida (33,7 ml, 156 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 * 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:8), obteniéndose el compuesto del título (3,0 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C20H31 NOsSi requiere: 361, encontrado: 362 [M H]+.
Etapa 8 : Síntesis de (1S,2S,3S,5S)-2-hidroxibiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo
Figure imgf000061_0003
A una solución de (1S,2S,3S,5S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo (2,0 g, 5,540 mmol) en THF (20) a temperatura ambiente se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (55 ml, 55,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua (3 * 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (1,2 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C14H17NO3 requiere: 247, encontrado: 230 [M H - H2O]+.
Etapa 9: Síntesis de (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo
Figure imgf000061_0004
Una solución de trifenilfosfina (6,4 g, 24,292 mmol), ftalimida (6,2 g, 42,511 mmol) y (1S,2S,3S,5S)-2-hidroxibiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo (3,0 g, 12,146 mmol) en tolueno (250 ml) se agitó a -78 °C durante 30 minutos con protección de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (8 , 6 ml, 42,511 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora más y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con 10 ml de metanol, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:2), obteniéndose el compuesto del título (3,0 g, 65% ) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (EN+) C22H20N2O4 requiere: 376, encontrado: 399 [M 23]+.
Etapa 10: Síntesis de 2-((1S,2R,3S,5S)-3-aminobiciclo[3.1.0]hexan-2-il)isoindolin-1,3-diona
Figure imgf000062_0001
A una solución de (1S,2R,3S,SS)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de bencilo (4,0 g, 10,638 mmol) en cloroformo (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió yoduro de trimetilsililo (14,6 ml, 106,380 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con metanol (5 ml), se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y se lavó con agua (3 * 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose un compuesto en bruto, que se usó directamente en la reacción siguiente sin purificación adicional. EM (EN+) C14H14N2O2 requiere: 242, encontrado: 243 [M H]+.
Etapa 11: Síntesis de (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000062_0002
Una solución de 2-((1S,2R,3S,5S)-3-aminobiciclo[3.1.0]hexan-2-il)isoindolin-1,3-diona (2,0 g, 8,264 mmol), carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il 2-(trimetilsilil)etilo (3,2 g, 12,396 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 24,792 mmol) en dioxano/agua (100 ml, v/v = 1/1) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 * 50 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (2 * 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:4), obteniéndose el compuesto del título (2,5 g, 78 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C20H26N2O4Si requiere: 386, encontrado: 410 [M 23]+.
Etapa 12: Síntesis de (1S,2R,3S,5S)-2-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000062_0003
A una solución de (1S,2R,3S,5S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,5 g, 3,886 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina (1,9 ml, 38,860 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:4), obteniéndose el compuesto del título (800 mg, 80 %) en forma de un semisólido de color amarillo claro.
Síntesis de 3-h¡drox¡-1.1-d¡oxohexahidro-1-t¡op¡ran-4-¡lcarbamato de c/s-terc-butilo
Figure imgf000063_0001
En un matraz secado a la llama en atmósfera de nitrógeno se le añadió metanol (60 ml). La solución en agitación se enfrió a 0 °C antes de añadir cloruro de tionilo (7,32 ml, 100,34 mmol) gota a gota. La solución se agitó a 0 °C durante 10 min antes de añadir metionina (10 g, 33,8 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, tras lo cual se eliminaron los volátiles a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento.
Etapa 2: Síntesis de 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(metiltio)butanoato de (S)-metilo
Figure imgf000063_0002
A una solución de 2-amino-4-(metiltio)butanoato de (S)-metilo en diclorometano (300 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (35 ml), seguido de la adición de dicarbonato de di-ferc-butilo (26,98 g, 125 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto (Fr = 0,5, acetato de etilo:éter de petróleo, 1:4) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, obteniéndose el compuesto del título (15g, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite transparente.
Etapa 3: Síntesis de 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfonil)butanoato de (S)-metilo
Figure imgf000063_0003
Se añadió éster metílico de N-(fe/c-butoxicarbonil)-L-metionina (8,76 g, 33,3 mmol) a un matraz de fondo redondo de 1000 ml y se disolvió en diclorometano (150 ml). La solución en agitación se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de ácido 3-45 cloroperoxibenzoico (70 %, 18,0 g, 7,32 mmol) en 30 ml de diclorometano a lo largo de un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, tras lo cual se diluyó con diclorometano (200 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (300 ml de una solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio (2* 300 ml de una solución acuosa saturada), se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de 50 etilo:éter de petróleo, 6:4), obteniéndose el compuesto del título (5 g, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: Síntesis de (1,1-dioxido-3-oxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000064_0001
Una solución de 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfonil)butanoato de (S)-metilo (2 g, 6,78 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 °C, a lo que se añadió bis(trimetilsiMl)amida de potasio (1,0 M, solución en tolueno, 15 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (1 M), y se agitó la mezcla. La mezcla de reacción se sometió a separación de líquidos. La capa orgánica resultante se lavó posteriormente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el sólido formado se recogió mediante filtración, obteniéndose el compuesto del título. La capa acuosa previamente separada se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los extractos en acetato de etilo se combinaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título. El producto combinado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo:éter de petróleo, 3:1), obteniéndose el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 2 2 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: Síntesis de (3-(hidroxiimino)-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamato de (Z)-ferc-butilo
Figure imgf000064_0002
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (26 mg, 0,379 mmol) a una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0,189 mmol) y carbonato de sodio (64 mg, 0,757 mmol) en agua (5 ml). Después de agitarse a 50 °C durante 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se enfrió, obteniéndose el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C10H18N2O5S requiere: 278, encontrado: 179 [M H -100]+, 223 [M H - 56]+.
Etapa 6 : Síntesis de 3-hidroxi-1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran-4-ilcarbamato de c/s-terc-butilo
Figure imgf000064_0003
Una mezcla del compuesto (3-(hidroxiimino)-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbamato de (Z)-terc-butilo (2,5 g, 7,6mmol) y níquel Raney (en exceso) en metanol (200 ml) y THF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (metanol:diclorometano, 1 :2 ) obteniéndose una mezcla racémica de un compuesto de baja polaridad (400 mg, rendimiento del 16 %) y un compuesto de alta polaridad (600 mg, rendimiento del 25 %).
Etapa 7: Síntesis de 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butilo y 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-ferc-butilo
Figure imgf000065_0001
A una mezcla en agitación de 4-amino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (1,05 g, 4,86 mmol) en 80 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (5,89 g, 5,83 mmol), seguido de la adición de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1,27 g, 5,10 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con 100 ml de diclorometano. La mezcla de solución se lavó con solución de ácido cítrico al 5 % (2 X 100 ml), solución de carbonato de potasio al 5 % (2 * 100 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de concentración a presión reducida. El material oleoso resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:4-1:2), obteniéndose el compuesto del título (1,7 g, -100 %, en bruto) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) C18H26N2O5 requiere: 350, encontrado: 251 [M H -100]+.
Etapa 9: Síntesis de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-(metilsulfoniloxi)-piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo
Figure imgf000065_0002
A una solución de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (5,0 g, 14,3 mmol) y trietilamina (4,5 g, 43,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (4,9 g, 43,0 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La solución se lavó con agua (150 ml * 3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de concentración a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (6,0 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C19H28N2O7S requiere: 428, encontrado: 329 [M H -100]+.
Etapa 10: Síntesis de 3-azido-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo
Figure imgf000065_0003
A una solución de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (6,0 g, 14 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se le añadió azida de sodio (9,11 g, 140 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de solución se enfrió a -30 °C, se diluyó con acetato de etilo (-300 ml), y se lavó con agua (700 ml * 3) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (3,8 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C18H25N5O4 requiere: 375, encontrado: 276 [M H -100]+, 373 [M Na]+.
Etapa 11: Síntesis de 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-l-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de 3-azido-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo en bruto (12 g, -32 mmol) y trifenilfosfina (41,9 g, 160 mmol) en THF (100 ml) y agua (5 ml) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se evaporó directamente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 -1:1), obteniéndose 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (5,0 g, 44% ) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C18H27N3O4 requiere: 349, encontrado: 350 [M H]+.
Se separaron 2 g de la muestra racémica anterior mediante HPLC quiral, obteniéndose 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (550 mg, pico 1 en la HPLC quiral) y 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo (620 mg, pico 2 en la HPLC quiral).
Síntesis de 4-am¡no-3-(((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)carbon¡l)amino)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de c/s-terc-butilo
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo
Figure imgf000066_0003
A una mezcla en agitación de 4-amino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (1,05 g, 4,86 mmol) en 80 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (5,89 g, 5,83 mmol), seguido de la adición de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1,27 g, 5,10 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con 100 ml de diclorometano. La mezcla de solución se lavó con solución de ácido cítrico al 5 % (2 * 100 ml), solución de carbonato de potasio al 5 % (2 * 100 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de concentración a presión reducida. El material oleoso resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:4-1:2), obteniéndose el compuesto del título (1,7 g, -100%, en bruto) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) C18H26N2O5 requiere: 350, encontrado: 251 [M H -100]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo NHCbz NHCbz
Figure imgf000067_0001
, ,
Boc Boc
A una solución de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (5,0 g, 14,3 mmol) y trietilamina (4,5 g, 43,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (4,9 g, 43,0 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La solución se lavó con agua (150 ml * 3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de concentración a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (6,0 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C19H28N2O7S requiere: 428, encontrado: 329 [M H -100]+.
Etapa 3: Síntesis de 3-azido-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo
Figure imgf000067_0002
A una solución de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (6,0 g, 14 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se le añadió azida de sodio (9,11 g, 140 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de solución se enfrió a -30 °C, se diluyó con acetato de etilo (~300 ml), y se lavó con agua (700 ml * 3) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (3,8 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C18H25N5O4 requiere: 375, encontrado: 276 [M H -100]+, 373 [M Na]+.
Etapa 4: Síntesis de 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo y 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
Figure imgf000067_0003
Una mezcla de 3-azido-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo en bruto (12 g, -32 mmol) y trifenilfosfina (41,9 g, 160 mmol) en THF (100 ml) yagua (5 ml) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se evaporó directamente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1~1:1), obteniéndose el compuesto del título (racemato, 5,0 g, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C18H27N3O4 requiere: 349, encontrado: 350 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)-carbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/sterc-butilo
Figure imgf000067_0004
Una solución de 3-amino-4-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo (3,0 g, 8,6 mmol), carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il 2-(trimetilsilil)etilo (2,5 g, 9,5 mmol) y trietilamina en dioxano/agua (40 ml, v/v = 1/1) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto, la solución se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1), obteniéndose el compuesto del título (3,5 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C24H3gN3O6Si requiere: 493, encontrado: 516 [M 23]+.
Etapa 6: Síntesis de 4-amino-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)-carbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de 4-(benciloxicarbonilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)piperidin-1-carboxilato de c/s-fercbutilo (1,8 g, 3,6 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (180 mg) en isopropanol (60 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm (globo de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/30 a 1/10), obteniéndose el compuesto del título (800 mg, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C16H33N3Ü4Si requiere: 359, encontrado: 360 [M H]+.
Síntesis de racemato de 4-am¡no-3-(ferc-butox¡carbonilam¡no)c¡clohexanocarbox¡lato de etilo
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: Síntesis de racemato de 4-yodo-6-oxa-biciclo[3.2.1]octan-7-ona
Figure imgf000068_0003
A una mezcla de ácido ciclohex-3-enocarboxílico (racemato, 42,0 g, 333 mmol), yoduro de potasio (72,0 g, 433 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (36,4 g, 433 mmol) en cloruro de metileno (750 ml) y agua (750 ml) se le añadió yodo (110,0 g, 433 mmol) a una temperatura interna de 5 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de inactivar con tiosulfato de sodio acuoso 1 N (1500 ml), la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (1000 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio acuoso (1000 ml), agua (2000 ml) y salmuera (1000 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y después se concentraron a presión reducida. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con hexano, seguido de secado, para de este modo dar el compuesto del título (80,2 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Síntesis de racemato de 7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0004
A una suspensión de racemato de 4-yodo-6-oxa-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (45,0 g, 180 mmol) en etanol (400 ml) se le añadió hidróxido de sodio acuoso 2 N (110 ml, 220 mmol) a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró en un baño a una temperatura de 35 °C a presión reducida. Se añadió agua (500 ml) a la materia oleosa resultante, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y a continuación se concentró a presión reducida. La materia oleosa resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10 ~ 1:5), obteniéndose de este modo el compuesto del título (15,9 g, 52 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 3: Síntesis de racemato de 3-azido-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000069_0001
Una mezcla de racemato de 7-oxa-biciclo[4.1.0]heptane-3-carboxilato de etilo (24,0 g, 140 mmol), cloruro de amonio (13,6 g, 210 mmol) y azida de sodio (13,7 g, 210 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se agitó a 76 °C durante 13 horas. Después de recoger cualquier materia insoluble mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida sin dejar que el disolvente se evaporase a sequedad. El residuo se combinó con la materia sólida recogida mediante la filtración anterior, y la mezcla obtenida de este modo se disolvió en agua (500 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (500 ml). El extracto se lavó con agua (500 ml * 5) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (28 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C9H15N3O3 requiere: 213, encontrado: 214 [M H]+, 236 [M Na]+.
Etapa 4: Síntesis de racemato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000069_0002
Una mezcla de racemato de 3-azido-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (14,0 g, 6 6 mmol), carbonato de di-tercbutilo (18,5 g, 85 mmol) y paladio sobre carbono al 5 % (50 % húmedo, 2,5 g) en acetato de etilo (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche con una presión de hidrógeno de ~1 atm. Después de filtrar la mezcla de reacción, se concentró el filtrado y el material oleoso obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1 -3:1). El compuesto obtenido de este modo se cristalizó a partir de hexano, obteniéndose de este modo el compuesto del título (1 2 , 0 g, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C14H25NO5 requiere: 287, encontrado: 188 [M H -100]+.
Etapa 5: Síntesis de racemato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfoniloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000069_0003
A una solución de racemato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (12,0 g, 42 mmol) y trietilamina (12,7 g, 126 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (9,5 g, 84 mmol) gota a gota a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. La solución se lavó con agua (100 ml * 3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (15 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C15H27NO7S requiere: 365, encontrado: 266 [M H -100]+.
Etapa 6 : Síntesis de racemato de 4-azido-3-(ferc-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000070_0001
A una solución de racemato de 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(metilsulfoniloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo (11,0 g, 30 mmol) en dimetilsulfóxido (110 ml) se le añadió azida de sodio (20 g, 300 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de N2. La solución se enfrió a -30 °C, se disolvió en acetato de etilo (-500 ml), se lavó con agua (500 ml * 5) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1~2:1) obteniéndose de este modo el compuesto del título (4,1 g, 44% ) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) C14H24N4O4 requiere: 312, encontrado: 213 [M H -100]+.
Etapa 7: Síntesis de racemato de 4-amino-3-(ferc-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000070_0002
Una mezcla de racemato de 4-azido-3-(ferc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo (14,0 g, 66 mmol) y paladio sobre carbono al 5 % (50 % húmedo, 1,0 g) en acetato de etilo (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche con una presión de hidrógeno de ~1 atm. Después de filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró. El residuo oleoso resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1~1:1) obteniéndose de este modo el compuesto del título (2,0 g, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis de racemato de 4-am¡no-3-(6-(2.6-d¡cloro-3.5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazolin-2-¡lam¡no)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000070_0003
Etapa 1: Síntesis de racemato de 3-amino-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000071_0001
Una mezcla en suspensión de racemato de 3-azido-4-hidroxicidohexanocarboxNato de etilo (8,0 g, 37,5 mmol) y paladio sobre carbono al 5 % (50 % húmedo, 2,0 g) en acetato de etilo (250 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (~1 atm) a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrar la mezcla de reacción, se concentró el filtrado, obteniéndose de este modo el compuesto del título (5,8 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C9H17NO3 requiere: 187, encontrado: 188 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de racemato de 3-(benciloxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000071_0002
A una mezcla en agitación de racemato de 3-amino-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (4,7 g, 25 mmol) en 120 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (3,03 g, 30 mmol), seguido de la adición de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (6,55 g, 26,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con 200 ml de diclorometano. La solución se lavó con solución de ácido cítrico al 5 % ( 2 x 150 ml), solución de carbonato de potasio al 5 % (2 * 150 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, seguido de concentración a presión reducida. La materia oleosa resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:4 ~ 2:5), obteniéndose de este modo el compuesto del título (7,0 g, 87 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C17H23NO5 requiere: 321, encontrado: 322 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de racemato de 4-azido-3-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000071_0003
A una solución de racemato de 3-(benciloxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (7,0 g, 22 mmol) y trietilamina (6,7 g, 6 6 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,1 g, 44 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (200 ml x 3) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose de este modo un producto en bruto (8,0 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo. Una mezcla del residuo anterior (8,0 g, 20 mmol) y azida de sodio (7,8 g, 120 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C, se disolvió en agua (~300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (~200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (3,5 g, rendimiento total del 46 % en dos etapas) en forma de un aceite incoloro. EM (EN+) C17H22N4O4 requiere: 346, encontrado: 347 [M H]+, 369 [M Na]+.
Etapa 4: Síntesis de racemato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000072_0001
Una mezcla de racemato de 4-azido-3-(benciloxicarbonilamino)cidohexanocarboxilato de etilo (3,5 g, 10mmol) y trifenilfosfina (10,4 g, 40 mmol) en THF (200 ml) y agua (10 ml) se agitó a 65 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo ( 2 0 0 ml), se lavó con salmuera (200 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 - diclorometano/metanol = 10:1), obteniéndose el compuesto del título (2,4 g, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C17H24N2O4 requiere: 320, encontrado: 321 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de racemato de 3-(benciloxicarbonilamino)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000072_0002
Una solución de racemato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (1,6 g, 5,0 mmol), carbonato de 1,3-dioxoisoindolin-2-il 2-(trimetilsilil)etilo (1,42 g, 5,5 mmol) y trietilamina (760 mg, 7,5 mmol) en dioxano/agua (25/25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1), obteniéndose el compuesto del título (2,3 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C23H36N2OaSi requiere: 464, encontrado: 487 [M Na]+.
Etapa 6: Síntesis de racemato de 3-amino-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000072_0003
Una mezcla de racemato de 3-(benciloxicarbonilamino)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo (1,7 g, 3,7 mmol) y paladio al 5 % sobre carbono (50 % en húmedo, 300 mg) en isopropanol (35 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/30 a 1/10), obteniéndose el compuesto del título (1,0 g, 89 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) C-,5H30N2O4S¡ requiere: 330, encontrado: 331 [M H]+.
Síntesis de (4S.5S)-5-am¡no-2,2-d¡met¡l-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-butilo y (4R,5R)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-metilpent-4-en-2-ol
Figure imgf000073_0002
A una solución de alMcloruro de magnesio en THF anhidro (1,7 M, 200 ml, 340 mmol) se le añadió lentamente acetona (13,2 g, 227 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La reacción se inactivó con solución ac. de cloruro de amonio y se extrajo con éter metílico de tere-butilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante destilación a presión reducida (-10-15 bar, p.e. 50 °C) obteniéndose el compuesto del título (15 g, 6 6 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: Síntesis de 4-(aliloxi)-4-metilpent-1-eno
Figure imgf000073_0003
A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 24 g, 60 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0 °C se le añadió lentamente 2-metilpent-4-en-2-ol (20,0 g, 200 mmol). Después de 1 hora a 0 °C, se le añadió lentamente bromuro de alilo (48,0 g, 400 mmol) a 0-5 °C, y después la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora más. La reacción se inactivó con solución ac. de cloruro de amonio y se extrajo con éter metílico de tere-butilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (44 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Síntesis de 2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano
Figure imgf000074_0001
Se añadió catalizador de Grubbs II (1,20 g, 1,43 mmol) a una solución de 4-(aliloxi)-4-metilpent-1-eno (10,0 g, 71,4 mmol) en diclorometano (300 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una noche. Después de evaporar el disolvente, el residuo se destiló a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (4,0 g, 50 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: Síntesis de 4,4-dimetil-3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
Figure imgf000074_0002
A una solución de 2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano (4,0 g, 36 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (18,4 g, 107 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con diclorometano y se lavó con sulfito de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (5,0 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Síntesis de (4R,5R)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (6 a) y (4S,5S)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (6 b)
Figure imgf000074_0003
Una mezcla de 4,4-dimetil-3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano (7,0 g, 54 mmol) y (R)-1-feniletanamina (9,9 g, 82 mmol) en isopropanol (50 ml) se agitó a 80 °C durante 6 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente:éter de petróleo:diclorometano que contenía amoniaco al 1 %-metanol (7 M), 10:1 a diclorometano que contenía amoniaco al 1 %/metanol (7 M), obteniéndose (4R,5R)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (6 a) (fracción más polar, 1,5 g) y (4S,5S)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (6 b) (fracción menos polar, 1,7 g) en forma de un aceite de color amarillo. Nota: La configuración absoluta de los productos se asignó aleatoriamente. EM (EN+) C15H23NO2 requiere: 249, encontrado: 250 [M H]+. Fase móvil para la TLC: acetato de etilo/diclorometano = 2 / 1.
Etapa 6 : Síntesis de (4R,5R)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ol
Figure imgf000074_0004
Una mezcla de (4R,5R)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (600 mg, 2,40 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (100 mg) en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente con hidrogenación durante una noche. Después de esto, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite, y el filtrado se concentró, obteniéndose el compuesto del título (550 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: Síntesis de (3R,4R)-4-hidroxi-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
H,N NHTeoc
Teoc-OSu
Figure imgf000075_0001
HO'
A una solución de (4R,5R)-5-amino-2,2J-dimertil-tetrahidro-2H-piran-4-ol (550 mg, 2,40 mmol) y trietilamina (484 mg, 4,80 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 ml) se le añadió 2,5-dioxopirrolidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (750 mg, 2,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1/1, obteniéndose el compuesto del título (360 mg, 52 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color gris.
Etapa 8 : Síntesis de metanosulfonato de (4R,5R)-2,2-dimetil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo
Figure imgf000075_0002
A una solución de (3R,4R)-4-hidroxi-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetNsilN)etNo (360 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (378 mg, 3,75 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (213 mg, 1,87 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se diluyó con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (550 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9: Síntesis de (3S,4S)-4-azido-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000075_0003
A una solución de metanosulfonato de (4R,5R)-2,2-dimetil-5-((2-(trimetNsilil)etoxi)carbonilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo (550 mg, 1,25 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió azida de sodio (812 mg, 12,5 mmol) y acetato de sodio (1,05 mg, 12,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 2 días. Después de esto, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml * 8 ) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (510 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 10: Síntesis de (3S,4S)-4-amino-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000075_0004
Una mezcla de (3S,4S)-4-azido-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (510 mg, 1,25 mmol), paladio sobre carbono al 10% (50 mg) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm (globo de hidrógeno) durante una noche. Después de esto, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, obteniéndose el compuesto del título (450 mg, en bruto) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 11: Síntesis de (3S,4S)-(4-terc-butoxicarbonNamino)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000075_0005
A una solución de (3S,4S)-4-amino-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (450 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (379 mg, 3,75 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (410 mg, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, se concentró la solución y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 como eluyente, obteniéndose el compuesto del título (160 mg, 33 % en 4 etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 12: Síntesis de (4S,5S)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000076_0001
A una solución del compuesto de (3S,4S)-(4-ferc-butoxicarbonilamino)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (160 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 1,23 ml, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. Después de esto, la solución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, obteniéndose el compuesto del título ( 1 1 0 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000076_0002
Etapa 1: Síntesis de (4S,5S)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ol
Figure imgf000076_0003
Una mezcla en suspensión de (4S,5S)-2,2-dimetil-5-((R)-1-feniletilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,0 g, 4,0 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % ( 2 0 0 mg) en metanol ( 2 0 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm (globo de hidrógeno) durante una noche. Después de esto, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite, y se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título (1 ,1 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de (3S,4S)-4-hidroxi-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000076_0004
A una solución de (4S,5S)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,1 g, 4,0 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmol) en un disolvente mixto de dioxano (5 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2,5dioxopirrolidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,2 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1/1 como eluyente, obteniéndose el compuesto del título (1,0 g, 8 6 % en 2 etapas) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: Síntesis de metanosulfonato de (4S,5S)-2,2-dimetil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo
Figure imgf000077_0001
A una solución de (3S,4S)-4-hidroxi-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,0 g, 3,5 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (600 mg, 5,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (1 , 6 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de (3R,4R)-4-azido-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000077_0002
A una solución de metanosulfonato de (4S,5S)-2,2-dimetil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo (1,6 g, 3,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió azida de sodio (2,3 g, 35 mmol) y acetato de sodio (2,8 g, 35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 2 días. Después de esto, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 8 ) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (1,3 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Síntesis de (3R,4R)-4-amino-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000077_0003
Una mezcla de (3R,4R)-4-azido-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,3 g, 3,5 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % ( 2 0 0 mg) en metanol ( 1 0 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm (globo de hidrógeno) durante una noche. Después de esto, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, obteniéndose el compuesto del título (1,2 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6 : Síntesis de (3R,4R)-(4-terc-butoxicarbonilamino)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000077_0004
A una solución de (3R,4R)-4-amino-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,2 g, 3,5 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 g, 5,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, la mezcla se concentró directamente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 como eluyente, obteniéndose el compuesto del título (440 mg, 32 % en 4 etapas) en forma de un sólido de color gris.
Etapa 7: Síntesis de (4R,5R)-5-amino-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0001
A una solución de (3R,4RH4-ferc-butoxicarbonilamino)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (440 mg, 1,13 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 3,4 ml, 3,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. Después de esto, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo como eluido, obteniéndose el compuesto del título (80 mg, 29 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis de (2S.4S.5S)-5-amino-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0002
Etapa 1: Síntesis de (S)-4-(aliloxi)pent-1-eno
Figure imgf000079_0001
A una suspensión de hidruro de sodio (21 g, 34 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le anadio gota a gota (S)-pent-4-en-2-ol (10 g, 116 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de esto, se añadió gota a gota bromuro de alilo (14,0 g, 116,2 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante otras 3 h, y la mezcla se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio (500 ml). La capa acuosa se extrajo con éter metílico de ferc-butilo (200 ml * 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml * 3) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose (S)-4-(aliloxi)pent-1 -eno ( ~ 2 0 ml de solución en éter metílico de ferc-butilo), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de (S)-2-metil-3,6-dihidro-2H-pirano
Figure imgf000079_0002
Una mezcla de (S)-4-(aliloxi)pent-1-eno (~20 ml de solución, 116 mmol), catalizador de Grubbs de 2.a generación (1,8 g) en diclorometano (500 ml) se agitó a 40 °C durante una noche. Después de esto, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto del título (-3,5 g, 31 % en 2 etapas) se obtuvo mediante destilación al vacío.
Etapa 3: Síntesis de (4S)-4-metil-3,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptano
Figure imgf000079_0003
A una solución de (S)-2-metil-3,6-dihidro-2H-pirano (~1 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,8 g, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de esto, la mezcla se lavó con solución saturada de sulfito de sodio (15 ml), carbonato de sodio (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (~3 ml en solución en diclorometano), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de (3R,4S,6S)-6-metil-4-((S)-1-feniletilamino)tetrahidro-2H-piran-3-ol
Figure imgf000079_0004
Una mezcla de (4S)-4-metil-3,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptano (~3 ml en solución en diclorometano, 10 mmol) y (R)-1-feniletanamina (2,4 g, 20 mmol) en alcohol isopropílico (20 ml) se agitó a 85 °C durante 1 semana. Después de esto, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del título (más polar, 12 0 mg, 10 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo y un producto secundario (menos polar, 400 mg, 32% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C14H21NO2 requiere: 235, encontrado: 236 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de (3R,4S,6S)-4-amino-6-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol
Figure imgf000079_0005
Una mezcla de íerc-butil (2S,4S,5R)-5-h¡drox¡-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de (3S,4R)-terc-but¡lo (200 mg, 0,85 mmol) y palad¡o sobre carbono al 10 % (50 mg) en ¡sopropanol (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente con h¡drogenac¡ón durante una noche. Después de esto, la mezcla se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se concentró, obten¡éndose el compuesto del título (150 mg, en bruto) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que se usó d¡rectamente para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 6 : Síntes¡s de (2S,4S,5R)-5-h¡drox¡-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000080_0001
A una soluc¡ón de (3R,4S,6S)-4-am¡no-6-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-3-ol (150 mg, 1,1 mmol) y tr¡et¡lam¡na (333 mg, 3,3 mmol) en d¡clorometano (80 ml) a 0 °C se le añad¡ó gota a gota d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (475 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. Después de esto, la soluc¡ón se concentró y se pur¡f¡có med¡ante columna de gel de síl¡ce con metanol/d¡clorometano = 1/30 a 1/15 como elu¡do, obten¡éndose el compuesto del título (130 mg, 51 % en 2 etapas) en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 7: Síntes¡s de (2S,4S,5S)-5-az¡do-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000080_0002
A una soluc¡ón de (2S,4S,5R)-5-h¡drox¡-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo 7 (130 mg, 0,6 mmol) y tr¡et¡lam¡na (202 mg, 2,0 mmol) en d¡clorometano (10 ml) a 0 °C se le añad¡ó gota a gota cloruro de mes¡lo (194 mg, 1,7 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas y después se d¡luyó con d¡clorometano (100 ml). Las capas orgán¡cas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron, obten¡éndose el compuesto del título (190 mg, en bruto) en forma de un ace¡te de color amar¡llo (4,0 g, 98 %), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 8 : Síntes¡s de (2S,4S,5S)-5-az¡do-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000080_0003
A una soluc¡ón de (2S,4S,5S)-5-az¡do-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo (190 mg, 0,6 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (10 ml) se le añad¡ó az¡da de sod¡o (375 mg, 5,6 mmol) y acetato de sod¡o (459 mg, 5,6 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a 95 °C durante 2 días. Después de esto, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró, obten¡éndose el compuesto del título (180 mg, en bruto) en forma de un ace¡te de color amar¡llo (4,0 g, 98 %), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 9: Síntes¡s de (2S,4S,5S)-5-am¡no-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000080_0004
Una mezcla de (2S,4S,5S)-5-az¡do-2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo (1,8 g, 3,6 mmol) y palad¡o sobre carbono al 10% (50 mg) en ¡sopropanol (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente con h¡drogenac¡ón durante una noche. Después de esto, la mezcla se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te. Se concentró, obten¡éndose el compuesto del título (150 mg, en bruto) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que se usó d¡rectamente para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Síntes¡s de 2.8-d¡cloro-6-(2.6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡na
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido 2-amino-5-bromo-3-clorobenzoico
Figure imgf000081_0002
A una solución de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (10,0 g, 58,5 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (10,4 g, 58,5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La CLEM mostró que la reacción se había completado. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano (100 ml * 3) obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,0 g, 89 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) C7HsBrClNO2 requiere: 249, 251, encontrado: 250, 252 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (2-amino-5-bromo-3-clorofenil)metanol
Figure imgf000081_0003
A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-3-clorobenzoico (13,0 g, 52,0 mmol) en THF (200 ml) se le añadió borohidruro en THF (300 ml, 1 N) en un baño de agua/hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con metanol (100 ml) y se concentró hasta un volumen de 50 ml. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 3). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con salmuera ( 1 0 0 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el producto del título (10,0 g, 82%). EM (EN+) C7H7BrClNO requiere: 234, 236, encontrado: 236, 238 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-amino-5-bromo-3-clorobenzaldehído
Figure imgf000081_0004
Una mezcla de (2-amino-5-bromo-3-clorofenil)metanol (10,0 g, 42,5 mmol) y óxido de manganeso (21,9 g, 255 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se eliminó por filtración y se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (9,0 g, 91 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de 6-bromo-8-cloroquinazolin-2-ol
Figure imgf000082_0001
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-3-clorobenzaldehído (9,0 g, 38,6 mmol) y urea (34,7 g, 579 mmol) se calentó a 180 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se diluyó con agua (1 l) y se agitó durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró, y la humedad atrapada se eliminó completamente mediante coevaporación con tolueno tres veces. El compuesto del título (9,0 g, 90 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C8H4BrClN2O requiere: 257, 259, encontrado: 258, 260 [M+H]+. Etapa 5: Síntesis de 6-bromo-2,8-dicloroquinazolina
Figure imgf000082_0002
Una solución de 6-bromo-8-cloroquinazolin-2-ol (9,0 g, 35 mmol) en oxicloruro fosforoso (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mayor parte del oxicloruro fosforoso se eliminó a presión reducida, y el residuo se añadió a una mezcla en agitación de hielo/agua (500 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y después se sometió a reflujo en THF. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,0 g, 78 %). EM (EN+) C8H4BrClN2 requiere: 275, 277, encontrado: 276, 278 [M H]+.
Etapa 6: Síntesis de 2,8-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)quinazolina
Figure imgf000082_0003
Una mezcla de 6-bromo-2,8-dicloroquinazolina (4,0 g, 14,5 mmol), ácido 3,5-dimetilfenoxiborónico (4,23 g, 16,0 mmol), carbonato de cesio (9,42 g, 29,0 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (220 mg, 0,70 mmol) en THF (200 ml) y agua (10 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces, y se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró directamente y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: diclorometano = 2:1~1:1), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 41 %). EM (EN+) C16H12Cl2N2O2 requiere: 334, 336, encontrado: 335, 337 [M H]+.
Etapa 7: Síntesis de 2,8-dicloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina
Figure imgf000082_0004
A una solución de 2,8-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)quinazolina (2,0 g, 6,0 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (1,59 g, 1,75 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se inactivó con agua (1 ml), y el precipitado se recogió mediante filtración, obteniéndose el compuesto del título (1,3 g, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C16H10CI4N2O2 requiere: 402, 404, encontrado: 403, 405 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 9,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,01 (s, 6 H).
Síntesis de 2,7-dicloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoico
Figure imgf000083_0002
A una solución de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (10,0 g, 58,5 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió bromo (15,7 ml) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua-hielo (100 ml) y tiosulfato de sodio ac., y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua ( 1 0 0 ml) y salmuera ( 1 0 0 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (9 g, 6 2 %).
Etapa 2: Síntesis de (2-amino-5-bromo-4-clorofenil)metanol
Figure imgf000083_0003
A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoico (9,0 g, 36,0 mmol) en THF (150 ml) se le añadió borohidruro en THF (144 ml, 1 M) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (50 ml), y se concentró hasta un volumen de 50 ml. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3 ). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (en bruto, 6 g, 71 %).
Etapa 3: Síntesis de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzaldehído
Figure imgf000083_0004
Una mezcla de (2-amino-5-bromo-4-clorofenil)metanol ( 6 g, 25,5 mmol) y óxido de manganeso(IV) (15,5 g, 0,178 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (5 g, 81 %).
EM (EN+) C7H5B1CINO requiere: 233, 235, encontrado: 234, 236 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de 6-bromo-7-cloroquinazolin-2-ol
Figure imgf000084_0001
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzaldemdo (5 g, 21,46 mmol) y urea (18 g, 300,0 mmol) se agito a 180 °C durante 5 horas. La LCMS demostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (100 ml * 3) y se filtró. La torta de filtración se secó, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6 g, en bruto, 100 %). EM (EN+) C a ^B rC l^O requiere: 258, 260, encontrado: 259, 261 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 6-bromo-2,7-dicloroquinazolina
Figure imgf000084_0002
Una solución de 6-bromo-7-cloroquinazolin-2-ol (6,0 g, 23 mmol) en oxicloruro fosforoso (50 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó la mayoría del oxicloruro fosforoso a presión reducida. El residuo se añadió gota a gota a una mezcla de hielo-agua (500 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3 g, 48 %).
Etapa 6: Síntesis de 2,7-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)quinazolina
Figure imgf000084_0003
Una mezcla de 6-bromo-2,7-dicloroquinazolina (3 g, 10,8 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (2,2 g, 11,9 mmol), carbonato de cesio (1,06 g, 32,4 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (702 mg, 1,08 mmol) en THF (50 ml) y agua (10 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces, y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró directamente. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1-4:1), obteniéndose el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido amarillento. EM (EN+) requiere: 334, 336, C16H12Cl2N2O2, encontrado: 335, 337 [M H]+.
Etapa 7: Síntesis de 2,7-dicloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina
Figure imgf000084_0004
A una solución de 2,7-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)quinazolina (2,0 g, 6,0 mmol) en THF (30 ml) se le añadió cloruro de sulfurilo (1,77 g, 13,2 mmol) a -10 °C, y la mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora. La solución se inactivó con agua (1 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1~4:1), obteniéndose el compuesto del título (1,2 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C16H1üCl4N2O2 requiere: 402, 404, encontrado: 403, 405 [M H]+.
Etapa 8: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000085_0001
Etapa 9: Síntesis de 6-bromopirido[2,3-d]pirimidin-2-ol
Figure imgf000085_0002
Una mezcla de 2-amino-5-bromonicotinaldehído (2,0 g, 10,0 mmol) y urea (9,0 g, 150,0 mmol) se calentó a 180 °C y se agitó vigorosamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,. y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (3 * 100 ml) y se coevaporó con tolueno tres veces para eliminar completamente la humedad atrapada. El compuesto del título (2,1 g, 93 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CgHaBr^O requiere: 225, 227, encontrado: 226, 228 [M H]+.
Etapa 10: Síntesis de 6-bromo-2-cloropirido[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000085_0003
A una mezcla en agitación de 6-bromopirido[2,3-d]pirimidin-2-ol (1,1 g, 4,9 mmol) en 30 ml de tricloruro de fosforilo se le añadió diisopropiletilamina (1 , 6 g, 12 , 2 mmol) a temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 12 horas. La mayoría del tricloruro de fosforilo se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se añadió a una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (800 mg, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CyHaBrClNa requiere: 243, 245, encontrado: 244, 246 [M H]+.
Etapa 11: Síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidina:
Figure imgf000085_0004
Una mezcla de 6-bromo-2-cloropirido[2,3-d]pirimidina (800 mg, 3,3 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (655 mg, 3,6 mmol), bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (83 mg, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (1,06 g, 3,3 mmol) en THF (30 ml) y agua ( 6 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces y después se calentó a 85 °C durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo = 3/1), obteniéndose el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (460 mg, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C-i5H-i2ClN3O2 requiere: 301, 302, encontrado: 302, 304 [M H]+.
Etapa 12: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000086_0001
A una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidina (300 mg, 1,0 mmol) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (337 mg, 2,5 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo = 5/1) obteniéndose el producto del título en forma de un sólido de color bronceado (240 mg, 65 %). EM (EN+) C15H1üCl3N3O2 requiere: 369, encontrado: 370, 372 [M H]+.
Síntesis de 2-cloro-6-(2.6-d¡cloro-3.5-d¡metoxifen¡l)-7-fluoroqu¡nazol¡na
Figure imgf000086_0002
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehído
Figure imgf000086_0003
A una solución en agitación de ácido nítrico concentrado (6 , 8 ml, 101,0 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (60 ml) se le añadió lentamente 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (10 g, 49,5 mmol) a 0 °C. Después de finalizar la adición, se eliminó el baño de hielo, y se dejó que la reacción se calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se agitó en agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se concentró, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (en bruto, 12 g, 10 0 %), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-3',5'-dimetoxi-4-nitrobifenil-3-carbaldehído
Figure imgf000087_0001
Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehído (10,0 g, 40,0 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (7,3 g, 40,0 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(M) (1,4 g, 2,0 mmol) y carbonato de cesio (32,6 g, 100,0 mmol) en dioxano/agua (550 ml, v/v = 10/1) se desgasificó con nitrógeno tres veces y se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo ( 1 0 0 0 ml), y se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1 a 5/1), obteniéndose el compuesto del título (9 g, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C15H12FNO5 requiere: 305, encontrado: 306 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(6-fluoro-3',5'-dimetoxi-4-nitrobifenil-3-il)-1,3-dioxolano
Figure imgf000087_0002
Una mezcla de 6-fluoro-3,5-dimetoxi-4-nitrobifenil-3-carbaldehido (1,7 g, 5,6 mmol) y ácido 4-toluenosulfónico (95,8 mg, 0,6 mmol) en 1,2-etanodiol (4,3 ml) y tolueno (60 ml) se calentó a 130 °C durante 3 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo ( 1 0 0 ml), y se lavó con agua (100 ml * 3) y salmuera (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1 a 5/1), obteniéndose el compuesto del título (1,8 g, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C17H16FNO6 requiere: 349, encontrado: 350 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fluoro-3',5'-dimetoxibifenil-4-amina
Figure imgf000087_0003
Una mezcla de 2-(6-fluoro-3',5'-dimetoxi-4-nitrobifenil-3-il)-1,3-dioxolano (1,8 g, 5,2 mmol), borohidruro de sodio (587,9 mg, 15,5 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (0,2 g) en etanol/agua (33 ml, v/v = 10/1) se calentó a 90 °C durante 1 hora. Después de esto, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 4/1), obteniéndose el compuesto del título (1,4 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C17H18FNO4 requiere: 319, encontrado: 320 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 6-(3,5-dimetoxifenil)-7-fluoroquinazolin-2-ol
Figure imgf000087_0004
A una solución de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fluoro-3',5'-dimetoxibifenil-4-amina (1,9 g, 6,0 mmol) y trietilamina (3,0 ml, 21,4 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió trifosgeno (0,6 g, 2,0 mmol), y se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Después de esto, se añadió amoniaco en metanol (3 ml, 21 mmol, 7 mol/l). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se calentó rápidamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min más a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl a 4 mol/l en dioxano (8,2 ml) a pH 2 y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1), obteniéndose el compuesto del título (2,0 g, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C16H13FN2O3 requiere: 300, encontrado: 301 [M H]+.
Etapa 6 : Síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-7-fluoroquinazolina
Figure imgf000088_0001
Una solución de 6-(3,5-dimetoxifenil)-7-fluoroquinazolin-2-ol (2,0 g, 6,7 mmol) en POCh (30 ml) se calentó a 135 °C durante 2 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato de sodio (800 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (1,1 g, 52% ) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (EN+) C16H12CFN 2O2 requiere: 318, encontrado: 319 [M H]+.
Etapa 7: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-fluoroquinazolina
Figure imgf000088_0002
A una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-7-fluoroquinazolina (1,2 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo/tetrahidrofurano (200 ml, v/v = 1/1) se le añadió cloruro de sulfurilo (1,7 ml, 18,9 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Después de esto, la solución se concentró y se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio ( 2 0 0 ml) y salmuera ( 2 0 0 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (946 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C16H10Q 3FN2O2 requiere: 386, encontrado: 387 [M H]+.
Etapa 8 : Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-fluoroquinazolina
Figure imgf000088_0003
Etapa 9: Síntesis de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico
Figure imgf000089_0001
A una solución de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (10,85 g, 70 mmol) en diclorometano (175 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (12,46 g, 70 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró y se lavó con diclorometano (100 ml*3) obteniéndose el compuesto del título (12,7 g, 78 %) en forma de un sólido de color gris, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) CyHsBrFNO2 requiere: 233, 235, encontrado: 232, 234 [M H]+.
Etapa 10: Síntesis de (2-amino-5-bromo-3-fluorofenil)metanol
Figure imgf000089_0002
A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico (14,5 g, 62,2 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se le añadió borohidruro en THF (1 M, 310 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con metanol (150 ml), se concentró al vacío, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml*3). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua ( 2 0 0 ml) y salmuera ( 2 0 0 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título (13,0 g, en bruto), que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM (EN+) CyHyBrFNO requiere: 219, 221, encontrado: 220, 222 [M H]+.
Etapa 11: Síntesis de 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzaldehído
Figure imgf000089_0003
Una mezcla de (2-amino-5-bromo-3-fluorofenil)metanol (13 g, 59,4 mmol) y óxido de manganeso (31 g, 356,4 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se eliminó por filtración y se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto del título (11 g, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 12: Síntesis de 6-bromo-8-fluoroquinazolin-2-ol
Figure imgf000089_0004
Una mezcla en agitación de 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzaldehído (2,17 g, 10 mmol) y urea (9 g, 150 mmol) se calentó a 180 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (500 ml *3). La humedad atrapada se eliminó por completo mediante coevaporación con tolueno tres veces. El compuesto del título (2 g, 83 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CsH4BrFN2O requiere: 242, 244, encontrado: 243, 245 [M H]+.
Etapa 13: Síntesis de 6-bromo-2-cloroquinazolina
Figure imgf000090_0001
Una solución de 6-bromoquinazolin-2-ol (9,72 g, 40 mmol) en oxicloruro fosforoso (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó la mayoría del oxicloruro fosforoso a presión reducida. El residuo se añadió gota a gota a hielo-agua (500 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración, obteniéndose el compuesto del título (9 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CsH3BrClFN2 requiere: 260, 262, encontrado: 261 , 2 6 3 [M H]+.
Etapa 14: Síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-fluoroquinazolina
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-8-fluoroquinazolina (4,0 g, 15,4 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (4,47 g, 16,9 mmol), carbonato de cesio (10,0 g, 30,8 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (236 mg, 0,77 mmol) en THF (200 ml) y agua (10 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces, y se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró directamente. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:diclorometano = 2:1 a 1:1), obteniéndose el compuesto del título (2,5 g, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C16H12CFN 2O2 requiere: 318/320, encontrado: 319/321 [M H]+.
Etapa 15: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-fluoroquinazolina
Figure imgf000090_0003
A una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-fluoroquinazolina (1,5 g, 4,7 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (1,59 g, 1,75 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con agua (1 ml), y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se lavó con acetonitrilo y se secó, obteniéndose el compuesto del título (700 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. (EM (EN+) C16H-i0Cl3FN2O2 requiere: 386, 388, encontrado: 387, 389 [M H]+.
Síntesis de 2-cloro-6-(2.6-d¡cloro-3.5-d¡metoxifen¡l)-5-fluoroqu¡nazol¡na
Figure imgf000090_0004
Etapa 1: Síntesis de ácido 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoico
Figure imgf000091_0001
A una solución de ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (12,0 g, 77,35 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió bromo (15,7 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó 2 horas a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó con hielo-agua (100 ml) y solución acuosa de sulfotioato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (150 ml * 3). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua ( 1 0 0 ml) y salmuera ( 1 0 0 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el producto del título en bruto (9,0 g, 50 %). EM (EN+) CyHsBrFNO2 requiere: 232, encontrado: 233, 235 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de (6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000091_0002
A una solución de ácido 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoico (9,0 g, 38,46 mmol) en THF (150 ml) se le añadió BH3-THF (1 M, 193 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó lentamente con metanol (50 ml), y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con 200 ml de acetato de etilo, se lavó con agua ( 2 0 0 ml) y salmuera ( 2 0 0 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el producto del título (8,3 g, 98 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (e N+) CzHzBrFNO requiere: 219, encontrado: 2 2 0 , 2 2 2 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzaldehído
Figure imgf000091_0003
Una mezcla en suspensión de (6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)metanol (8,3 g, 37,72 mmol) y óxido de manganeso(IV) (19,68 g, 226,32 mmol) en diclorometano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración, y se concentró el filtrado, obteniéndose el producto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (6,0 g, 73 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN+) CzHsBrFNO requiere: 217, encontrado: 218, 220 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de 6-bromo-5-fluoroquinazolin-2-ol
Figure imgf000091_0004
Una mezcla de 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzaldehído (3,0 g, 13,76 mmol) y urea (12,40 g, 206,40 mmol) se calentó a 180 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (3 * 100 ml) y se coevaporó con tolueno tres veces para eliminar completamente la humedad atrapada. El compuesto del título (3,3 g, 99 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CsH4BrFN2O requiere: 242, encontrado: 243, 245 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 6-bromo-2-cloro-5-fluoroquinazolina
Figure imgf000092_0001
Una solución de 6-bromo-5-fluoroquinazolin-2-ol (3,0 g, 12,34 mmol) en tricloruro de fosforilo (10 ml) se sometió a reflujo a 135 °C durante 5 horas. La mayor parte del tricloruro de fosforilo se eliminó a presión reducida y el residuo se añadió gota a gota a agua-hielo (200 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración en forma de un sólido de color amarillo (3,1 g, 96 %). EM (EN+) C8H3BrClFN2 requiere: 260, encontrado: 261, 263 [M H]+.
Etapa 6: Síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoroquinazolina
Figure imgf000092_0002
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-5-fluoroquinazolina (1,5 g, 5,74 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (1,15 g, 6,31 mmol), carbonato de cerio (1,87 g, 5,74 mmol) y bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (148 mg, 0,29 mmol) en THF (30 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 * 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1) obteniéndose el producto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, 70 %). EM (EN+) C16H12CFN 2O2 requiere: 318, encontrado: 319, 321 [M H]+.
Etapa 7: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-5-fluoroquinazolina
Figure imgf000092_0003
A una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoroquinazolina (1,25 g, 3,92 mmol) en acetonitrilo seco/THF (20 ml/10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (1,32 g, 9,80 mmol) a -20 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con agua (1 ml), y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El precipitado se lavó con acetonitrilo y se secó, obteniéndose el producto del título (886,5 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C16H1üCl3FN2O2 requiere: 386, encontrado: 387, 389 [M H]+.
Síntesis de 2-cloro-6-(2.6-d¡cloro-3.5-d¡metoxifen¡l)-7-metox¡qu¡nazol¡na
Figure imgf000093_0001
Etapa 1: Síntesis de (2-amino-4-metoxifenil)metanol
Figure imgf000093_0002
A una solución de acido 2-amino-4-metoxibenzoico (15,0 g, 89,8 mmol) en THF (300 ml) se le anadio borohidruro en THF (450 ml, 450 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivo con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml * 3). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, obteniéndose el compuesto del título. EM (EN+) C8H11NO2 requiere: 153, encontrado: 154 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-amino-4-metoxibenzaldehído
Figure imgf000093_0003
Una mezcla de (2-amino-4-metoxifenil)metanol (20 g, 131,0 mmol) y óxido de manganeso ( 6 8 g, 786,0 mmol) en diclorometano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1) obteniéndose el compuesto del título (7 g, 35 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C8H9NO2 requiere: 151, encontrado: 152 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldehído
Figure imgf000093_0004
A una solución en agitación de 2-amino-4-metoxibenzaldehido (6 g, 39,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se le anadió N-bromosuccinimida (7 g, 39,7 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (5 g, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) C8H8BrNO2 requiere: 229, 231, encontrado: 230, 232 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de 6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol
Figure imgf000094_0001
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldehído (3 g, 13,1 mmol) y urea (12 g, 196,5 mmol) se agitó a 180 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (3 * 100 ml). El precipitado se recogió y se secó, obteniéndose el compuesto del título (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN+) CsH7BrN2O2 requiere: 254, 256, encontrado: 255, 257 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinazolina
Figure imgf000094_0002
A una solución de 6-bromo-7-metoxiquinazolin-2-ol (3,0 g, 11,8 mmol) en tricloruro de fosforilo (30 ml) se sometió a reflujo a 130 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó la mayor parte del tricloruro de fosforilo. El residuo se añadió gota a gota a hielo-agua (100 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,4 g, 75 %). EM (EN+) CgHaBrClN2O requiere: 272, 274, encontrado: 273, 275 [M H]+.
Etapa 6 : Síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-7-metoxiquinazolina
Figure imgf000094_0003
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinazolina (2,4 g, 8,82 mmol), ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (1,6 g, 8,82 mmol), carbonato de cerio (8 , 6 g, 26,46 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (1,4 g, 2,1 mmol) en THF (10 ml), dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 85 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:4) obteniéndose el compuesto del título (1,1 g, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C17H15ClN2O3 requiere: 330, 332, encontrado: 331, 333 [M H]+.
Etapa 7: Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-7-metoxiquinazolina
Figure imgf000094_0004
A una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-7-metoxiquinazolina (200 mg, 0,61 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió cloruro de sulfurilo (205 mg, 1,52 mmol), y la mezcla se agitó a -20 °C durante 1 hora. La reacción se inactivó con agua (1 ml) y se concentró a presión reducida. El precipitado se lavó con acetonitrilo y se secó, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 50 %). EM (EN+) C17H13Cl3N2O3 requiere: 398, encontrado: 399, 401 [M+H]+.
En la tabla a continuación se muestran los datos de RMN y CL-EM de determinados compuestos. También se indica el protocolo sintético utilizado para preparar los compuestos.
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0001
continuación
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
Evaluación de la actividad bioquímica
Para evaluar la actividad de los compuestos químicos contra la cinasa relevante de interés, se utiliza la plataforma tecnológica de cambio de movilidad electroforética de Caliper LifeSciences. El péptido de sustrato marcado con fluorescencia se incuba en presencia de los niveles dosificados de los compuestos, una concentración determinada de cinasa y de ATP, para que una proporción respectiva del péptido se fosforile. Al final de la reacción, la mezcla de péptidos fosforilados (producto) y no fosforilados (sustrato) se hace pasar por el sistema de microfluidos Caliper LabChip® EZ Reader II, con una diferencia de potencial aplicada. La presencia del grupo fosfato en el péptido producto proporciona una diferencia de masa y carga entre el péptido producto y el péptido sustrato, lo que resulta en una separación de los grupos de sustrato y producto en la muestra. A medida que los grupos pasan los LED dentro del instrumento, estos grupos se detectan y se resuelven como picos separados. La relación entre estos picos refleja, por tanto, la actividad de la materia química a esa concentración en ese pocillo, en esas condiciones.
Ensayo de FGFR-4 de tipo silvestre en Km: En cada pocillo de una placa de 384 pocillos, se incubaron 0,5 ng/ul de FGFR-4 de tipo silvestre (Carna Biosciences, Inc.) en un total de 12,5 ul de tampón (HEPES 100 mM a pH 7,5, Brij 35 al 0,015 %, MgCl210 mM, DTT 1 mM) con CSKtide 1 uM (5 -FAM-KKKEEIYFFFG-NH2) y ATP 400 uM a 25 °C durante 90 minutos en presencia o ausencia de una serie de concentraciones dosificadas del compuesto (concentración final de DMSO al 1 %). La reacción se detuvo mediante la adición de 70 ul de tampón de parada (HEPES 100 mM a pH 7,5, Brij 35 al 0,015 %, EDTA 35 mM y un 0,2 % de reactivo de recubrimiento 3 (Caliper Lifesciences)). A continuación, la placa se leyó en un Caliper LabChip® EZ Reader II (parámetros del protocolo: -13,1 kPa (-1,9 psi), tensión ascendente -700, tensión descendente -3000, muestra posterior 35 s).
Detección pMAPK (Thr202/Tyr204) mediante Alpha Elisa
Se sembraron células MDA-MB453 o DMS 114 en placas de cultivo celular de 96 pocillos a una densidad de 1 x 105 células o 3 x 104 células, respectivamente. Se dejó que se uniesen las células y el medio de crecimiento se reemplazó por medio sin suero. Los compuestos se añadieron a las concentraciones indicadas. Después de 1 h de incubación en presencia del compuesto, se recogieron las células. Para las células DMS 114, se añadieron 100 ng/ml de FGF2 durante 10 min antes de la recogida de las células. Los lisados celulares se prepararon y procesaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit AlphaScreen® SureFire™ Phospho-ERK 1/2 (Perkin Elmer).
La tabla a continuación resume los datos bioquímicos de los compuestos 1-92. En la siguiente tabla, para el Alpha Lisa de FGFR4 y pERK: "A" significa que la CI50 es inferior a 10 nM; "B" significa que la CI50 es mayor o igual a 10 y menor que 100 nM; "C" significa que la CI50 es mayor o igual que 100 y menor que 1000 nM; "D" significa que la CI50 es mayor que 1000 nM.
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0001
Eficacia en un modelo in vivo
Se estudiaron los efectos del compuesto 27 en la inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto subcutáneo de células de cáncer hepático Hep3B con diferentes dosis.
Se usaron ratones desnudos (Mus musculus) hembra con una edad de 6 a 8 semanas. Cultivo e inoculación de células tumorales: Se cultivaron células Hep3B con medio EMEM (Invitrogen, EE. UU.) complementado con FBS al 10% (Gibco, Australia). Las células se recolectaron cuando alcanzaron una confluencia del 90% y la viabilidad no era inferior al 90 %. Se implantaron en los ratones por vía subcutánea (s.c.) 200 pl de 10 * 106 células Hep3B en matrigel al 50 % en el costado izquierdo al comienzo del estudio.
Agrupamiento de los animales y pauta posológica: Diez días después de implantar las células, cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 284 mm3, se seleccionaron 36 ratones en función del volumen tumoral y se les asignó a 5 grupos de tratamiento (n = 9). El día de la aleatorización se indicó como día 0 y el tratamiento comenzó a partir de ese momento.
Mediciones del volumen tumoral y del peso corporal: El tamaño tumoral se midió dos veces a la semana en dos dimensiones utilizando un calibre y el volumen se expresó en mm3 utilizando la fórmula: V = 0,5 a x b2, donde a y b eran los diámetros mayor y menor del tumor, respectivamente. El peso corporal se midió al menos dos veces a la semana.
Volúmenes tumorales de los ratones desnudos portadores de Hep3B: La Fig. 1 es una gráfica de líneas que ilustra la inhibición del crecimiento de los grupos tratados con el compuesto 27 frente a los tumores por xenoinjerto de Hep3B en ratones desnudos. Se observó una reducción estadísticamente significativa de los volúmenes tumorales en los grupos de eficacia de 30 y 100 mg/kg PO BID en comparación con el grupo de vehículo. El aumento de la dosis del compuesto 27 potenció la eficacia de la inhibición tumoral. Los tumores en el grupo tratado con el compuesto 27 (100 mg/kg PO BID) remitieron.
Cambio de peso corporal (%) en ratones desnudos portadores de Hep3B: La Fig. 2 es una gráfica de líneas que representa el cambio del peso corporal (%) durante todo el periodo del estudio. Todos los ratones, excepto los ratones en los grupos tratados con el compuesto 27 (100 mg/kg PO BID) mostraron una pérdida significativa del peso corporal. El peso corporal de los ratones en el grupo de vehículo se redujo en aproximadamente un 15 % en el día 10 por la carga del tumor. Este resultado indica que el compuesto 27 se toleraba bien con las dosis y pautas posológicas actuales en ratones desnudos y que el compuesto 27 podría aliviar la pérdida de peso corporal mediante la inhibición del crecimiento tumoral.
Los ratones tratados con el compuesto 27 mostraron una reducción significativa del volumen tumoral, en comparación con el grupo de vehículo durante todo el estudio. El aumento de la dosis del compuesto 27 de 10 mg/kg a 100 mg/kg potenció la eficacia de la inhibición tumoral. Los tumores de los ratones en el grupo tratado con el compuesto 27 (100 mg/kg PO BID) remitieron y prácticamente desaparecieron. Todos los ratones, salvo aquellos tratados con el compuesto 27 (100 mg/kg PO BID) perdieron peso corporal. El peso corporal de los ratones en el grupo de vehículo se redujo en aproximadamente un 15% en el día 10 por la carga del tumor. Estos resultados indicaron que el compuesto 27 se toleraba bien con las dosis y pautas posológicas actuales en ratones desnudos y que el compuesto 27 podría aliviar la pérdida de peso corporal mediante la inhibición del crecimiento tumoral.
Equivalentes
Los expertos en la materia reconocerán o podrán determinar, usando únicamente experimentación habitual, diversos equivalentes para los casos específicos y las realizaciones descritas en el presente documento.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000105_0001
en donde
Warhead es un resto capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo;
el anillo A es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilurea, alquilo C1-6 y heterociclilo, en donde cada uno de alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 0-5 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, amino, ciano y heterociclilo;
R3 es halo;
m es 0-3;
n es 0-4; y
p es 0-2,
en donde Warhead se selecciona entre:
Figure imgf000105_0002
en donde X es un grupo saliente; y cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente, H, alquilo C-m sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o ciano.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilurea y alquilo C1-6, en donde cada uno de alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 0-5 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, amino, ciano y heterociclilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilurea, alquilo C1-6 y heterociclilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilurea y alquilo C1-6.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo Warhead, junto con el N adyacente de fórmula I, se selecciona entre acrilamida and propargilamida.
6. Un compuesto seleccionado entre
Figure imgf000106_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 6, que es:
Figure imgf000107_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en terapia.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de hígado y un sarcoma.
11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el cáncer está mediado por FGFR-4 o se caracteriza por la amplificación de FGFR-4, la sobreexpresión de FGFR-4, la amplificación de FGF-19 o la sobreexpresión de FGF-19.
12. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el cáncer es carcinoma hepatocelular.
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de la hiperlipidemia.
14. Un compuesto que es
Figure imgf000107_0002
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