CN108264511B - 杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为FGFR4抑制剂的用途。本发明的优选化合物对FGFR4具有较好的抑制作用。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为FGFR4抑制剂的用途。
发明背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。FGFR家族的四个成员在其配体亲和力及组织分布方面彼此不同。FGFR-4基因的基因组结构含有18个外显子。
人类FGF19基因位于11q13.1，FGFR4与其配体FGF19特异性结合抑制细胞凋亡和NF-kB信号，并且上调细胞增殖相关基因的表达；FGFR4的激活在TNF-α处理的细胞中可以导致Ikkβ活性的下降，伴随NF-kB在细胞中分布的减少并且减弱细胞凋亡效应。四种FGFR基因在人体肝脏中均有表达，但成熟肝实质细胞(Hepatpcyte)仅大量表达FGFR4。FGFR4与其配体结合还可以对胆汁酸的代谢有调控作用，机体中胆固醇向胆汁酸转化的平衡与机体多种正常生理功能有密切的关系，这一平衡的破坏会引起机体多种疾病如脂肪肝和动脉硬化等心脑血管疾病，因此FGFR4和FGF19相互作用成为高脂血症等降胆固醇药物的新的靶标。
近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞性肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、***癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在***癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变、在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌和胆管癌等中有突变和过量表达，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达(French et al.2012PLos ONE 7(5)：e367313；Sia etal.2013Gastroejterology 144：829-840)。
目前已经公开了一系列的FGFR抑制剂专利，但对于FGFR4选择性抑制的专利公开较少，对于FGFR4选择性的抑制剂，相对于FGFR抑制剂具有毒性小的优势(Brown，AP et al(2005)，Toxocol.Pathol.，449-455)，但现阶段对于FGFR4抑制剂对于抗肝癌等肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的FGFR4抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于公开一类新的杂环类衍生物及其药学上的盐。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
X选自N或CH；优选为CH；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R1各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R2与环A的-NH-处于邻位，选自如下基团：
-NR6C(O)CR7＝CHR8或-NR6C(O)C≡CR7；
每个R3各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11，其中所述的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
(i)R4选自烷基，其中所述的烷基进一步-NRARB所取代；
RA和RB各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13R14、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14的取代基所取代；或者
(ii)R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自烷基；
每个R5各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氧代基、羟基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氧代基；
每个R6各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13R14、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13R14、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；优选为1；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；且
s选自1、2、3或4。
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R4、m和p的定义如通式(I)中所述。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐中，每个R1各自独立地选自卤素或烷氧基，优选为氯或甲氧基。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐中，R2选自-NHC(O)CH＝CH2。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自氢原子。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自杂环基，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自烷基，所述的烷基进一步被杂环基取代，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，R9选自杂环基，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自卤素，优选为F、Cl或Br，更优选为F或Cl。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自4～8元杂环基，优选为四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自苯基。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
R4选自-(CH2)rNRARB；
r选自1、2、3或4；
RA和RB各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个羟基、
卤素的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
s选自1、2、3或4；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自烷基。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
每个R3各自独立地选自氢原子。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
每个R3各自独立地选自杂环基，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
每个R3各自独立地选自选自烷基，所述的烷基进一步被杂环基取代，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，R9选自杂环基，优选为3～8元杂环基，更优选为5～6元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
R4选自-(CH2)rNRARB；
r选自1、2、3或4；
RA和RB各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，提供了通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
s选自1、2、3或4；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自烷基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步地，本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra选自氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
通式(IA)所述的化合物包括但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步地，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与酰卤化合物，优选为Y-C(O)CR7＝CHR8或Y-C(O)C≡CR7反应，得到通式(IB)化合物：
其中：
Ra选自氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
Y为卤素；
当Ra为氢原子时，通式(IB)化合物即为通式(I)化合物；
当Ra为氨基保护基时，进一步脱去Ra得到通式(I)化合物，
其中：
R1～R5、X、m、n和p的定义如通式(I)中所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种抑制FGFR4的方法，该方法包括将所述的受体与通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或与其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于抑制FGFR4的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗FGFR4过渡表达的疾病的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗FGF19扩增的疾病的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胆管癌，优选为肝癌和胆管癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s，4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s，5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r，5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其中“a元/b元单螺杂环基”指a元单环和b元单环彼此公用一个原子的螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1，7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1，4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“氧代基”指＝O。
“氨基保护基”指在有机合成中，为了使-NH2或-NH-免遭反应的破坏，常用某种试剂先将其保护，待反应完成后，再脱去保护基。氨基保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲酰基或三氟乙酰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10R11、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11，
其中，R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13R14、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13R14、-C(O)NR13R14或-NR13C(O)R14的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia)化合物在4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽和钯催化剂存在的条件下，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯，在碳酸盐存在下和通式(Ib)化合物进行反应，得到通式(Ic)化合物；将通式(Ic)化合物中的Rb-NH-进行去保护反应，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物与酰卤化合物，优选为Y-C(O)CR7＝CHR8或Y-C(O)C≡CR7反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自氢原子；
Rb选自氨基保护基，优选为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰
基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
Rc选自卤素；
Y选自卤素；
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：
通式(Ia)化合物在4，5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和钯催化剂存在的条件下，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯，在碳酸盐存在下，和通式(Id)化合物进行反应，得到通式(Ie)化合物；将通式(Ie)化合物中的氨基进行保护，优选与二碳酸二叔丁酯反应，得到Ra保护的通式(If)化合物；将通式(If)化合物的硝基进一步还原成氨基，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物与酰卤化合物，优选为Y-C(O)CR7＝CHR8或Y-C(O)C≡CR7反应，得到通式(IB)化合物；通式(IB)化合物进一步脱去氨基保护基Ra得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自氨基保护基，优选为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
Rc选自卤素；
Y选自卤素；
附图说明
图1为测试例3中实施例3化合物对人肝癌Hep 3B裸鼠移植瘤模型抑制的平均肿瘤体积变化图。
图2为测试例3中实施例3化合物对人肝癌Hep 3B裸鼠移植瘤模型抑制的相对平均肿瘤体积变化图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
第一步
6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟酸乙酯
将4，6-二氯烟酸乙酯1a(30.1g，136.99mmol)和N1，N1二甲基丙烷-1，3-二胺1b(18.95mL，150.46mmol)溶于300mL四氢呋喃中，60℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟酸乙酯1c(22.84g，白色固体)，产率：58.5％。
MS m/z(ESI)：286.0[M+1]
第二步
(6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
将6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟酸乙酯1c(16.5g，57.74mmol)溶于300mL四氢呋喃中，冷却至0℃加入氢化铝锂(78.0mL，77.39mmol)，然后升至室温反应10分钟。向反应液中依次加入4mL水、4mL氢氧化钠溶液(20％)和12mL水，加入无水硫酸钠(20.0g)搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩，得到(6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇1d(13.26g，淡黄色固体)，产率：94.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，6.42(s，1H)，6.35(s，1H)，4.51(s，2H)，3.45(s，1H)，3.16(d，J＝4.7Hz，2H)，2.34(t，J＝6.7Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.80-1.70(m，2H).
第三步
6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟碱醛
将(6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇1d(17.8g，73.0mmol)溶于600mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(75.0g，876mmol)，反应液室温反应18小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟碱醛1e(14.52g，黄色液体)，产率：82.4％。
MS m/z(ESI)：241.9[M+1]
第四步
7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)烟碱醛1e(1.49g，6.17mmol)、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯1f(1.43g，6.68mmol)和碳酸铯(2.41g，7.40mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺中，125℃微波反应2小时。向反应液中加入30mL二氯甲烷和30mL水，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1g(1.95g，黄色固体)，产率：78.8％。
MS m/z(ESI)：401.9[M+1]
第五步
7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1g(2.91g，7.77mmol)溶于200mL乙腈中，冷却至-20℃滴加磺酰氯(1.4mL，17.3mmol)溶于40mL乙腈中，室温反应10分钟。反应液浓缩，加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(3.22g，淡黄色色固体)，产率：88.2％。
MS m/z(ESI)：471.8[M+1]
第六步
(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(200mg，0.425mmol)、(4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯1i(86mg，0.425mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(49mg，0.093mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.0425mmol)和碳酸铯(415mg，1.270mmol)溶于15mL甲苯中，加热至120℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：C体系)纯化，得到(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯1j(95mg，淡黄色固体)，产率：35.2％。
MS m/z(ESI)：635.8[M+1]
第七步
7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯1j(85mg，0.133mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加1mL三氟乙酸，室温反应4小时。反应液减压浓缩，得到粗品7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1k(60mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：535.8[M+1]
第八步
N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1k(60mg，0.112mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入丙烯酰氯(9.30μL，0.112mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺1(8mg，淡黄色固体)，产率：12.1％。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.22(dd，J＝17.1，10.2Hz，1H)，6.00(dd，J＝17.1，1.9Hz，1H)，5.52(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.15-4.06(m，3H)，4.02(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，3.94(s，6H)，3.72-3.61(m，2H)，2.32(t，J＝6.7Hz，2H)，2.17(d，J＝8.7Hz，6H)，1.76(d，J＝7.2Hz，2H).
实施例2
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-3-氟苯基)丙烯酰胺
第一步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(200mg，0.425mmol)、2-氟-6-硝基苯胺2a(94mg，0.467mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(49mg，0.085mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.0425mmol)和碳酸铯(415mg，1.270mmol)溶于10mL甲苯中，加热至120℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：C体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2b(199mg，黄色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：589.8[M+1]
第二步
7-(叔丁氧羰基-(2-氟-6-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2b(199mg，0.337mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(146.9mg，0.674mmol)和4-二甲氨基吡啶(82.2mg，0.674mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-(叔丁氧羰基-(2-氟-6-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2c(230mg，淡黄色固体)，产率：98.7％。
MS m/z(ESI)：690.2[M+1]
第三步
7-((2-氨基-6-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-(叔丁氧羰基-(2-氟-6-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2c(230mg，0.33mmol)溶于5mL甲醇中，加入雷尼镍(200mg)，氢气保护下，室温反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到7-((2-氨基-6-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2d(150mg，灰白色固体)，产率：68.2％。
MS m/z(ESI)：662.3[M+1]
第四步
N-(2-(叔丁氧羰基-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
将7-((2-氨基-6-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮2d(100mg，0.151mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.606mmol)和丙烯酰氯(25μL，0.303mmol)，室温反应12小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用二氯甲烷(10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-(叔丁氧羰基-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺2e(55mg，灰白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：714.2[M+1]
第五步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-3-氟苯基)丙烯酰胺
将N-(2-(叔丁氧羰基-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺2e(55mg，0.077mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加1mL三氟乙酸，室温反应12小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用二氯甲烷(10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-3-氟苯基)丙烯酰胺2(17mg，灰色固体)，产率：32.6％。
MS m/z(ESI)：613.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.39(s，1H)，7.91(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.61(s，1H)，6.36(d，J＝5.4Hz，2H)，5.70-5.62(m，1H)，4.24(s，2H)，3.93(s，6H)，3.00(s，2H)，2.67(s，6H)，2.22(s，2H).
实施例3
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-5-吗啉基苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺
将4-溴-2-硝基苯胺3a(30.3g，138mmol)溶于240mL乙酸中，加入醋酸酐(22.44g，220.2mmol)，加热至95℃反应7.5小时。反应液冷却至室温倒入600mL冰水中，待冰溶化后用二氯甲烷(90mL×3)萃取，固体用600mL二氯甲烷溶解，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺3b(35.4g，橙色固体)，产率：99.1％。
MS m/z(ESI)：258.8[M+1]
第二步
N-(4-吗啉基-2-硝基苯基)乙酰胺
氩气保护下，将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺3b(30.0g，115.8mmol)、吗啉3c(10.1g，115.8mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(6.7g，11.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5.3g，5.79mmol)和碳酸铯(113g，347.4mmol)溶于1000mL甲苯中，120℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入800mL二氯甲烷和500mL水，分层，水相用二氯甲烷(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-(4-吗啉基-2-硝基苯基)乙酰胺3d(22.0g，黑色固体)，产率：73.3％。
MS m/z(ESI)：265.9[M+1]
第三步
4-吗啉基-2-硝基苯胺
将(N-(4-吗啉基-2-硝基苯基)乙酰胺3d(6.00g，25.4mmol)和氢氧化钠(7.00g，125mmol)溶于110mL乙醇和水(V/V＝15/7)的混合溶剂中，90℃反应4小时。反应液减压浓缩，加入100mL水和100mL二氯甲烷，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-吗啉基-2-硝基苯胺3e(3.20g，黑色固体)，产率：64.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.98-3.70(m，4H)，3.23-2.97(m，4H).
第四步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(2.20g，4.67mmol)、4-吗啉基-2-硝基苯胺3e(1.04g，4.67mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(540mg，0.933mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(438mg，0.478mmol)和碳酸铯(4.57g，19.38mmol)溶于60mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮3f(2.82g，黑红色固体)，产率：91.8％。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
第五步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮3f(2.820g，4.26mmol)溶于40mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(2.79g，12.77mmol)和4-二甲氨基吡啶(500mg，4.26mmol)，升温至80℃反应4小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯3g(2.50g，黄色固体)，产率：77.4％。
MS m/z(ESI)：756.8[M+1]
第六步
(2-氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯3g(1.58g，2.08mmol)溶于50mL甲醇中，加入雷尼镍(1.50g)，氢气保护下，室温反应0.5小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷，通过硅藻土过滤，用30mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯3h(1.30g，淡黄色固体)，产率：86.3％。
MS m/z(ESI)：726.8[M+1]
第七步
(2-丙烯酰氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯3h(1.30g，1.79mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(923mg，7.15mmol)和丙烯酰氯(286mg，3.57mmol)，然后加入4-二甲氨基吡啶(44mg，0.357mmol)，室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯3i(450mg，黄色固体)，产率：37.1％。
MS m/z(ESI)：781.8[M+1]
第八步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-5-吗啉基苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯3i(450mg，0.576mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加2mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基-5-吗啉基苯基)丙烯酰胺3(190mg，黄色固体)，产率：48.5％。
MS m/z(ESI)：680.8[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，8.46(s，1H)，8.34(s，1H)，7.72(s，1H)，7.46-7.27(m，2H)，6.96(s，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.9，10.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.23(d，J＝17.0Hz，1H)，5.72(d，J＝11.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.94(s，6H)，3.75(s，4H)，3.10(s，4H)，2.25(s，2H)，2.09(s，6H)，1.67(s，2H).
实施例4
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-氟-3-硝基苄醇
将硼氢化钠(2.70g，64.83mmol)溶于100mL四氢呋喃中，冷却至0℃，分批加入4-氟-3-硝基苯甲酸4a(12.0g，64.83mmol)，0℃反应1小时。然后在0℃下滴加三氟化硼***溶液(6.55mL，71.31mmol)，反应液升至室温反应3小时。向反应液中加入500mL乙酸乙酯和300mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，，得到4-氟-3-硝基苄醇4b(11.0g，淡黄色固体)，产率：99.1％。
MS m/z(ESI)：171.9[M+1]
第二步
4-氟-3-硝基苯甲醛
在0℃下，将4-氟-3-硝基苄醇4b(10.0g，58.4mmol)溶于200mL二氯甲烷中，加入100-200目硅胶(18.9g)。搅拌下缓慢加入氯铬酸吡啶(18.9g，87.7mmol)。室温反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氟-3-硝基苯甲醛4c(10.3g，淡黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15-9.95(m，1H)，8.60(dd，J＝2.0，7.0Hz，1H)，8.30-8.11(m，1H)，7.52(t，J＝9.3Hz，1H).
第三步
4-氨基-3-硝基苯甲醛
将4-氟-3-硝基苯甲醛4c(10.0g，59.13mmol)溶于360mL四氢呋喃中，加入90mL氨水，室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，过滤，用饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，减压浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品4-氨基-3-硝基苯甲醛4d(10.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：166.9[M+1]
第四步
4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺
将1-乙基哌嗪4e(4.11g，36.0mmol)溶于90mL甲醇中，加入四异丙基氧钛(7.70g，27.0mmol)，搅拌15分钟。然后加入4-氨基-3-硝基苯甲醛4d(4.50g，27.0mmol)溶于30mL甲醇的溶液，室温反应18小时。再加入硼氢化钠(1.33g，35.1mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯过滤，滤液减压浓缩，再加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺4f(2.40g，黄色固体)，产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：265.0[M+1]
第五步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(1.00g，2.12mmol)、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺4f(585mg，2.34mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(245mg，0.424mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(195mg，0.212mmol)和碳酸铯(2.08g，6.37mmol)溶于20mL甲苯中，氩气保护下100℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮4g(610mg，黄色固体)，产率：42.1％。
MS m/z(ESI)：697.8[M+1]
第六步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮4g(600mg，0.876mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(407mg，2.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(107mg，0.876mmol)，升温至80℃反应2.5小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯4h(260mg，黄色固体)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：799.8[M+1]
第七步
(2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯4h(260mg，0.326mmol)溶于5mL甲醇中，加入雷尼镍(500mg)，氢气保护下，室温反应40分钟。反应液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)(100mL×3)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯4i(180mg，淡黄色固体)，产率：71.9％。
第八步
(2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯4i(180mg，0.234mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(121mg，0.936mmol)和丙烯酰氯(42mg，0.468mmol)，室温反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，加入20mL二氯甲烷和10mL水，分层，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相用，用饱和水盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯4j(192mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：823.8[M+1]
第九步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯4j(192mg，0.233mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加1.5mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，残留物用二氯甲烷(10ml×3)溶解后在减压下继续浓缩，得到的残留物中加入10mL二氯甲烷和5mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺4(20mg，淡黄色固体)，产率：11.9％。
MS m/z(ESI)：721.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)69.33(s，1H)，8.39(s，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.88(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(s，1H)，7.11(s，1H)，6.92(s，1H)，6.62(s，1H)，6.51(s，1H)，6.39(d，J＝16.4Hz，1H)，5.69(d，J＝10.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.93(s，6H)，3.58(s，2H)，3.08(d，J＝7.3Hz，6H)，2.84(d，J＝14.7Hz，6H)，2.72(s，6H)，2.24(s，2H)，0.87(s，3H).
实施例5
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
氩气保护下，将4-溴-2-硝基苯胺5a(1.00g，4.61mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸5b(754mg，5.99mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(388mg，5.53mmol)和碳酸铯(4.50g，13.8mmol)溶于20mL1，4二氧六环、四氢呋喃和水的混合溶剂(V/V/V＝5/5/1)中，氩气保护下80℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(200mL×2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺5c(600mg，深黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：218.9[M+1]
第二步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(200mg，0.425mmol)、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺5c(102mg，0.467mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(49mg，0.085mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.043mmol)和碳酸铯(415mg，1.27mmol)溶于10mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮5d(250mg，黑色固体)，产率：90.2％。
MS m/z(ESI)：651.8[M+1]
第三步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮5d(250mg，0.383mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(250mg，1.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.9mg，0.073mmol)，升温至80℃反应4小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯5e(280mg，黄色固体)，产率：97.2％。
MS m/z(ESI)：751.7[M+1]
第四步
(2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯5e(220mg，0.292mmol)溶于5mL甲醇中，加入雷尼镍(100mg)，氢气保护下，室温反应1小时。反应液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)(100mL×3)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到粗品(2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯5f(140mg，淡黄色固体)，产率：66.4％。MS m/z(ESI)：721.8[M+1]
第五步
(2-丙烯酰氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯5f(140mg，0.193mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.774mmol)和丙烯酰氯(35mg，0.387mmol)，室温反应12小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，水相有二氯甲烷萃取(10mL x2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯5g(150mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：776.2[M+1]
第六步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯5g(150mg，0.193mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加1mL三氟乙酸，室温反应3小时。反应液减压浓缩，残留物用二氯甲烷(10ml×3)溶解后在减压下继续浓缩，得到的残留物中加入10mL二氯甲烷和5mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺5(26mg，黄绿色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：675.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.38(s，1H)，8.11(d，J＝20.6Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.61(s，1H)，6.46(d，J＝9.8Hz，1H)，6.40(d，J＝16.8Hz，1H)，5.69(d，J＝11.3Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.93(s，6H)，3.90(s，3H)，3.00(s，2H)，2.67(s，6H)，2.20(s，2H).
实施例6
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-硝基苯胺3a(7.50g，34.56mmol)溶于90mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(15.08g，69.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(200mg，1.64mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯6a(12.6g，黄色固体)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI)：361.0[M+1-56]
第二步
N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯6a(5.40g，12.94mmol)、1-乙基哌嗪4e(2.22g，2.00mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(3.00g，5.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.37g，2.59mmol)和碳酸铯(8.43g，25.88mmol)溶于70mL甲苯中，氩气保护下，120℃反应4小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯6b(2.56g，***油状液体)，产率：43.9％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1-100]
第三步
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
将N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯6b(3.50g，7.78mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温反应3小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：B体系)纯化，得到4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺6c(1.81g，暗红色固体)，产率：92.8％。
MS m/z(ESI)：251.3[M+1]
第四步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(1.00g，2.12mmol)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺6c(585mg，2.34mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(246mg，0.424mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(195mg，0.212mmol)和碳酸铯(2.08g，6.37mmol)溶于40mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮6d(679mg，黑色固体)，产率：46.8％。
MS m/z(ESI)：685.8[M+1]
第五步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮6d(670mg，0.97mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(340.20mg，1.47mmol)和4-二甲氨基吡啶(119.6mg，0.97mmol)，回流2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯6e(560mg，黄色固体)，产率：72.9％。
第六步
(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯6e(560mg，0.713mmol)溶于20mL甲醇中，加入雷尼镍(200mg)，氢气保护下，室温反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯6f(480mg，灰色固体)，产率：89.2％。MS m/z(ESI)：754.8[M+1]
第七步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯6f(300mg，0.397mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(205mg，1.59mmol)和丙烯酰氯(72mg，0.795mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入加入5mL二氯甲烷和5mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯6g(321mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：808.3[M+1]
第八步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯6g(321mg，0.398mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加1.5mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，分层，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板析法(展开剂：B＝10∶1)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺6(30mg，黄色固体)，产率：10.7％。
MS m/z(ESI)：707.8[M+1]
实施例7
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉-4-羰基)苯基)丙烯酰胺
第一步
(4-氨基-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮
将4-氨基-3-硝基苯甲酸7a(1.00g，5.49mmol)、吗啉3c(960mg，11.00mmol)、1-羟基苯并***(741.89mg，5.50mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.05g，5.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.30g，22.00mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应3小时。向反应液中加入加入80mL二氯甲烷和50mL水，分层，有机相用水(50mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(4-氨基-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮7b(800mg，黄色固体)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第二步
3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮1h(500mg，1.06mmol)、(4-氨基-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮7b(320mg，1.27mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(122mg，0.212mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(97mg，0.106mmol)和碳酸铯(1.04g，3.19mmol)溶于15mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入加入20mL二氯甲烷和20mL水，分层，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮7c(633mg，黄色固体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：684.7[M+1]
第三步
(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮7c(600mg，0.877mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(382mg，1.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(32mg，0.263mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯7d(594mg，黄色固体)，产率：86.5％。
MS m/z(ESI)：784.8[M+1]
第四步
(2-氨基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉-4-羰基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯7d(594mg，0.785mmol)溶于10mL甲醇中，加入雷尼镍(300mg)，氢气保护下，室温反应0.5小时。向反应液通过硅藻土过滤，用30mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯7e(550mg，黄色固体)，产率：96.3％。
MS m/z(ESI)：756.8[M+1]
第五步
(2-丙烯酰基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯7e(550mg，0.728mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(376mg，2.91mmol)和丙烯酰氯(132mg，1.46mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入加入20mL二氯甲烷和1mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯7f(589mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：809.8[M+1]
第六步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉-4-羰基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯7f(589mg，0.728mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加1.5mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉-4-羰基)苯基)丙烯酰胺7(130mg，黄色固体)，产率：25.2％。
MS m/z(ESI)：708.8[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(s，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.86(s，1H)，6.57(dd，J＝17.1，10.2Hz，1H)，6.29(d，J＝16.9Hz，1H)，5.78(d，J＝12.1Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.96(s，6H)，3.63(s，4H)，3.55(s，4H)，2.66(s.2H)2.28(s，6H)，1.83(s，2H).
实施例8
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-4-吗啉基苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(5-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基苯胺8a(5.00g，23.00mmol)溶于250mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(8.30g，69.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.60g，12.00mmol)，升温至70℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品N-(5-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯8b(11.59g，白绿色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：440.8[M+23]
第二步
N-叔丁氧羰基-N-(5-吗啉基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将N-(5-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯8b(2.00g，4.78mmol)、吗啉3c(416mg，4.78mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(552mg，0.956mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(381mg，0.478mmol)和碳酸铯(4.67g，14.34mmol)溶于30mL甲苯中，110℃反应4小时。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-叔丁氧羰基-N-(5-吗啉基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯8c(1.27g，棕黄色固体)，产率：62.8％。
第三步
5-吗啉基-2-硝基苯胺
将N-叔丁氧羰基-N-(5-吗啉基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯8c(1.27g，3.00mmol)溶于12mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2小时。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-吗啉基-2-硝基苯胺8d(410mg，黄色固体)，产率：61.2％。
第四步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(200mg，0.895mmol)、5-吗啉基-2-硝基苯胺8d(422mg，0.895mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(51.8mg，0.089mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg，0.044mmol)和碳酸铯(438mg，1.34mmol)溶于30mL甲苯中，回流4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮8e(260mg，黑红色固体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
第五步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮8e(260mg，0.395mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(86.3mg，0.395mmol)和4-二甲氨基吡啶(72.5mg，0.593mmol)，回流2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯8f(250mg，浅黄色固体)，产率：83.4％。
MS m/z(ESI)：756.8[M+I]
第六步
(2-氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(5-吗啉基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯8f(240mg，0.32mmol)溶于20mL甲醇中，加入雷尼镍(100mg)，氢气保护下，室温反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(2-氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯8g(210mg，淡黄色固体)，产率：91.1％。
MS m/z(ESI)：726.8[M+1]
第七步
(2-丙烯酰氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯8g(210.0mg，0.288mmol)、丙烯酸(31.2mg，0.432mmol)、三乙胺(58.4mg，0.577mmol)和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(110.2mg，0.432mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯8h(81mg，浅黄色固体)，产率：35.9％。
MS m/z(ESI)：780.8[M+1]
第八步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-4-吗啉基苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-5-吗啉基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯8h(81.00mg，0.103mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加1mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-4-吗啉基苯基)丙烯酰胺8(29mg，灰色固体)，产率：39.6％。
MS m/z(ESI)：680.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.153(s，1H)，8.405(s，2H)，7.662(d，1H)，7.517(s，1H)，7.248(s，1H)，6.868(s，1H)，6.745(d，1H)，6.624(s，1H)，6.302-6.453(m，2H)，5.630(d，1H)，4.18-4.23(m，2H)，3.936(s，6H)，3.79-3.83(m，4H)，3.06-3.14(m，6H)，2.729(s，6H)，2.19-2.29(m，2H).
实施例9
N-(5-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺3b(550mg，2.12mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯9a(853mg，2.76mmol)、三环己基膦(59mg，0.212mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(97mg，0.106mmol)和碳酸铯(2.08g，6.37mmol)溶于40mL水和1，4-二氧六环的混合溶剂(V/V＝1/4)中，80℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯9b(644mg，黄色固体)，产率：83.9％。
MS m/z(ESI)：383.9[M+23]
第二步
N-(2-硝基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
将4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯9b(640mg，1.77mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸。室温反应1小时。反应液在减压下浓缩，得到的残留物用二氯甲烷(10mL×3)溶解在减压下继续浓缩，得到的残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，水相用二氯甲烷萃取(10mL x3)，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品N-(2-硝基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺9c(463mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：261.9[M+1]
第三步
N-(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺
将N-(2-硝基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺9c(355mg，1.36mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(351mg，2.72mmol)和乙酰氯(117mg，1.49mmol)，室温反应5分钟。反应液加入20mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品N-(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺9d(397mg，黄色固体)，产率：96.5％。
MS m/z(ESI)：303.9[M+1]
第四步
1-(4-(4-氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮
将N-(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺9d(440mg，1.45mmol)和氢氧化钾(407mg，7.25mmol)溶于18mL水和乙醇的混合溶剂(V/V＝1/2)中，80℃反应5分钟。向反应液中加入20mL水和50mL二氯甲烷，分层，有机相用减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-(4-氨基-3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮9e(235mg，红色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：261.9[M+1]
第五步
7-((4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(100mg，0.212mmol)、1-(4-(4-氨基-3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮9e(61mg，0.234mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg，0.042mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.021mmol)和碳酸铯(208mg，0.637mmol)溶于5mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液加入10mL水和30mL二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-((4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮9f(115mg，黄色固体)，产率：77.7％。
MS m/z(ESI)：694.7[M+1]
第六步
(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯
基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将7-((4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮9f(115mg，0.165mmol)溶于4mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(108mg，0.496mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg，0.165mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9g(140mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：795.7[M+1]
第七步
(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯将(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9g(140mg，0.176mmol)溶于8mL甲醇中，加入雷尼镍(200mg)，氢气保护下，室温反应30分钟。向反应液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)(10mL×3)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9h(130mg，灰色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：767.8[M+1]
第八步
(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-丙烯酰氨基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯
基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-氨基苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9h(130mg，0.169mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(88mg，0.679mmol)和丙烯酰氯(38mg，0.424mmol)，室温反应0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相减压浓缩，得到粗品(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-丙烯酰氨基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9i(139mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：819.8[M+1]
第九步
N-(5-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将(4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-丙烯酰氨基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯9i(139mg，0.17mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加1mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用二氯甲烷(10mL×3)溶解在减压下继续浓缩，得到的残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，水相用二氯甲烷萃取(10mL x3)有机相用减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(5-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺9(10mg，黄色固体)，产率：8.2％。
MS m/z(ESI)：721.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(s，1H)，6.87(s，1H)，6.62(s，1H)，6.45(s，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，6.07(d，J＝24.6Hz，1H)，5.69(d，J＝10.8Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.09(s，1H)，3.94(s，6H)，3.78(s，2H)，3.62(s，2H)，3.09(s，2H)，2.74(s，6H)，2.26(s，2H)，2.14(d，J＝9.3Hz，3H).
实施例10
N-(2-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯胺
氩气保护下，将4-氨基-3-硝基苯甲醛4d(1.00g，6.02mmol)溶于60mL甲醇中，加入吗啉3c(1.04mL，12.04mmol)和四异丙基氧钛(3.56mL，12.04mmol)，室温搅拌12小时。冷却至0℃，加入硼氢化钠(412mg，10.84mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入300mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯胺10a(1.00g，黄色油状物)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：237.9[M+1]
第二步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(500mg，1.06mmol)、4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯胺10a(257mg，1.08mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(306mg，0.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(485mg，0.53mmol)和碳酸铯(1.03g，3.18mmol)溶于10mL甲苯中，氩气保护下110℃反应3.5小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相用水(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮10b(671mg，棕红色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：670.8[M+1]
第三步
3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮10b(671mg，1.00mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(436.5mg，2.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(122mg，1.00mmol)，升温至80℃反应4小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，白色固体)，产率：49.2％。
MS m/z(ESI)：771.8[M+1]
第四步
(2-氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(吗啉基甲基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，0.49mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(V/V＝1/1)中，加入雷尼镍(190mg)，氢气保护下，室温反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(2-氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯10d(260mg，白色固体)，产率：71.2％。
MS m/z(ESI)：742.8[M+1]
第五步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯10d(200mg，0.27mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.35mmol)和丙烯酰氯(49mg，0.54mmol)，室温反应1小时。反应加入100mL二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯10e(215mg，无色油状物)，产物不经过纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：796.8[M+1]
第六步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-(吗啉基甲基)苯)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯10e(215mg，0.27mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加2mL三氟乙酸，室温反应1小时。反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(吗啉基甲基)苯基)丙烯酰胺10(160mg，淡黄色固体)，产率：85.1％。
MS m/z(ESI)：696.8[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.78(m，1H)，8.66-8.58(m，1H)，8.55-8.45(m，1H)，7.76(s，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.89(m，1H)，6.66(s，1H)，6.52(dd，J＝10.0，17.1Hz，1H)，6.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.83-5.67(m，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.96(s，6H)，3.64-3.52(m，4H)，3.46(s，2H)，2.39(br.s.，4H)，2.26(br.s.，2H)，2.15-2.05(m，6H)，1.78-1.64(m，2H).
实施例11
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)乙酰胺
氩气保护下，将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺3b(1.00g，3.86mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉11a(445mg，3.86mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(233mg，0.386mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(177mg，0.193mmol)和碳酸铯(3.77g，11.58mmol)溶于40mL甲苯中，100℃反应4小时。反应液减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，分层，书香用乙酸乙酯(100mL x3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到N-(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)乙酰胺11b(950mg，橙红色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：293.9[M+1]
第二步
4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯胺
将N-(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)乙酰胺11b(950mg，3.24mmol)溶于4M盐酸中，回流3小时。向反应液中加入100mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH至8～9，有机相用二氯甲烷(100mL x3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯胺11c(883mg，棕红色固体)，产物不经过纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第三步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮1h(240mg，0.51mmol)、4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯胺11c(128mg，0.51mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(59mg，0.101mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg，0.051mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)溶于10mL甲苯中，120℃反应4小时。向反应液中加入20mL水和30mL二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮11d(288mg，黑红色固体)，产率：82.3％。
MS m/z(ESI)：684.8[M+1]
第四步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮11d(288mg，0.42mmol)溶于8mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1.26mmol)和4-二甲氨基吡啶(122mg，0.42mmol)，升温至80℃反应1小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯11e(320mg，红色固体)，产率：97.0％。
MS m/z(ESI)：365.6[(M+1-100)/2+23]
第五步
(2-氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)(4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯11e(320mg，0.41mmol)溶于10mL甲醇中，加入雷尼镍(300mg)，氢气保护下，室温反应12小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷，通过硅藻土过滤，用30mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝10/1)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯11f(300mg，黄色固体)，产率：97.7％。
MS m/z(ESI)：754.8[M+1]
第六步
(2-丙烯酰氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯11f(300mg，0.397mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(205mg，1.59mmol)和丙烯酰氯(90mg，0.992mmol)，室温反应0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，水相用二氯甲烷(10mL x2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯11g(321mg，黄色固体)，产物不经过纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：405.0[M/2+1]
第七步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-(1-3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯11g(321mg，0.396mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加2mL三氟乙酸，室温反应1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用二氯甲烷(10mL×3)溶解在减压下继续浓缩，得到的残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分层，有机相用减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(顺式-2，6-二甲基吗啉)苯基)丙烯酰胺11(30mg，黄色固体)，产率：10.8％。
MS m/z(ESI)：710.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，7.16(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.39(d，J＝16.9Hz，1H)，6.27(d，J＝9.9Hz，2H)，5.71(d，J＝10.4Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.93(s，6H)，3.79(s，2H)，3.52(d，J＝11.3Hz，2H)，2.46(t，J＝11.0Hz，4H)，2.27(s，6H)，1.87(s，2H)，1.26(s，6H).
实施例12
N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
第一步
1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐
将2-甲氧基乙腈12a(19.5g，27.4mmol)和四异丙基氧钛(90.68mL，30.3mmol)溶于300mL***中，降温至-20℃，置换氩气三次，加入乙基溴化镁(73.1g，54.9mmol)，在-20℃反应0.5小时。向反应体系加入60mL水淬灭反应，过滤，用1000mL二氯甲烷洗涤滤饼，向滤液中加入4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(100mL)，滤液减压浓缩，得到1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐12b(17.0g，深红色固体)，产率：45.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝23.5Hz，3H)，3.50(s，2H)，3.45-3.39(m，3H)，1.30-1.14(m，2H)，0.77-0.69(m，2H).
第二步
(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基))烟酸乙酯
将4，6-二氯烟酸乙酯1a(20.0g，90.8mmol)、1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐12b(14.0g，101.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23.4g，181.6mmol)溶于200mL N，N-二甲基甲酰胺中，反应液升温至90℃反应3小时。向反应液中加入500mL水和500mL二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基))烟酸乙酯12c(11.5g，无色油状液体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：285.0[M+1]
第三步
(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
将(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基))烟酸乙酯12c(11.0g，38.61mmol)溶于200mL四氢呋喃中，冷却至5℃，加入氢化铝锂(2.93g，77.2mmol)，然后在5℃反应30分钟。向反应液中依次加入3mL水和9mL氢氧化钠溶液(20％)，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇12d(8.2g，无色固体)，产率：83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，6.83(s，1H)，6.12(s，1H)，4.57(s，2H)，3.48(s，1H)，3.43(s，2H)，3.33(d，J＝5.5Hz，3H)，0.98-0.81(m，4H).
第四步
(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)烟碱醛
将(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇12d(8.2g，33.79mmol)溶于250mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(35.25g，405.44mmol)，室温反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)烟碱醛12e(7.12g，灰色固体)，产率：85.8％。
MS m/z(ESI)：240.9[M+1]
第五步
7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将(6-氯-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)烟碱醛12e(0.90g，4.15mmol)和2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯1f(873.45mg，4.15mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(834mg，6.23mmol)，室温搅拌10分钟，然后升至80℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入200mL水淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12f(1.35g，油状液体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
第六步
7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12f(1.35g，3.37mmol)溶于20mL乙腈中，氩气置换气体三次，反应液冷却至0℃，加入磺酰氯(1.00g，7.41mmol)，0℃反应30分钟。反应液浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12g(1.2g，白色粉末)，产率：75.9％。
MS m/z(ESI)：470.7[M+1]
第七步
(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12g(500mg，1.06mmol)、(4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯12h(236.8mg，1.17mmol)、4，5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(123.18mg，0.213mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(97.47mg，0.106mmol)和碳酸铯(693.61mg，2.13mmol)溶于20mL甲苯中，加热至120℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(4-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯12i(198mg，米白色固体)，产率：29.3％。
MS m/z(ESI)：634.8[M+1]
第八步
7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯12i(180mg，0.283mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加5mL三氟乙酸，室温反应2小时。将反应液浓缩至干，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL二氯甲烷，分层，有机相减压浓缩，得到粗品7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12j(140mg，淡黄色固体)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI)：534.8[M+1]
第九步
N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将7-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12j(150mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(144.83mg，1.12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入丙烯酰氯(25.36mg，0.28mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分去水相，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(4-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺12(53mg，白色固体)，产率：32.9％。
MS m/z(ESI)：588.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝12.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.26(dd，J＝16.6，5.5Hz，1H)，6.08(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，5.38(d，J＝61.3Hz，1H)，4.71(ddd，J＝75.4，41.1，18.6Hz，2H)，4.37-4.09(m，3H)，3.94(d，J＝3.5Hz，6H)，3.87-3.72(m，2H)，3.29(d，J＝5.8Hz，3H)，3.23(dd，J＝14.8，10.6Hz，1H)，1.47-1.09(m，4H).
实施例13
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1-(1-(甲氧基甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12g(300mg，0.639mmol)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺6c(161.45mg，0.645mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(73.90mg，0.128mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(58.48mg，0.064mmol)和碳酸铯(417.17mg，1.28mmol)溶于20mL甲苯中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1-(1-(甲氧基甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮13a(377mg，棕红色固体)，产率：86.5％。
MS m/z(ESI)：684.8[M+1]
第二步
3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)-1-(1-(甲氧基甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮13a(322mg，0.471mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(205.61mg，0.941mmol)和4-二甲氨基吡啶(28.77mg，0.235mmol)，75℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯13b(302mg，黄色固体)，产率：81.8％。
MS m/z(ESI)：782.8[M+1]
第三步
(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯13b(300mg，0.383mmol)溶于20mL甲醇中，加入雷尼镍(600mg)，氢气氛围下，室温反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯13c(288mg，橙黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：754.8[M+1]
第四步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯13c(288mg，0.382mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(148.15mg，1.15mmol)和丙烯酰氯(69.17mg，0.762mmol)，室温反应0.5小时。向反应液中加入10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠溶液，分去水相，有机相减压浓缩，得到粗品(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯13d(245mg，黄色固体)，产率：79.3％。
MS m/z(ESI)：806.8[M+1]
第五步
N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯13d(245mg，0.303mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL二氯甲烷，分去水相，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺13(177mg，淡黄色固体)，产率：82.7％。
MS m/z(ESI)：706.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.15(d，J＝13.9Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.73(d，J＝6.1Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.40(d，J＝16.8Hz，1H)，6.24-6.10(m，1H)，5.73(d，J＝10.6Hz，1H)，4.07(d，J＝10.7Hz，1H)，3.93(d，J＝3.4Hz，6H)，3.38(s，4H)，3.10(d，J＝8.4Hz，3H)，3.04(d，J＝10.8Hz，1H)，2.74(d，J＝58.4Hz，6H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.15(m，1H)，1.08(s，1H)，0.99(d，J＝6.2Hz，1H)，0.86(s，1H).
实施例14
N-((3S，4S)-3-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
第一步
7-(((3S，4S)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
氩气保护下，将7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮12g(450.86mg，1.12mmol)、(3S，4S)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐14a(200mg，1.12mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(129.58mg，0.224mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(102.53mg，0.11mmol)和叔丁醇钾(188.46mg，1.68mmol)溶于20mL甲苯中，回流2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到7-(((3S，4S)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮14b(180mg，白色固体)，产率：31.6％。
MS m/z(ESI)：576.8[M+1]
第二步
7-(((3S，4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-(((3S，4S)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮14b(180mg，0.313mmol)溶于10mL甲醇中，加入雷尼镍(30mg)，氢气氛围下，室温反应2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到7-(((3S，4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮14c(152mg，白色固体)，产率：88.6％。
MS m/z(ESI)：548.8[M+1]
第三步
N-((3S，4S)-3-((3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
将7-(((3S，4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮14c(152mg，0.276mmol)、丙烯酸(29.9mg，0.415mmol)、三乙胺(56mg，0.553mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(106.07mg，0.553mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到N-((3S，4S)-3-((3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺14(100mg，白色固体)，产率：59.8％。
MS m/z(ESI)：602.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.251-9.314(m，1H)，8.025(s，1H)，7.379(s，1H)，7.118-7.210(m,2H)，6.217(s，1H)，6.283(t，J＝31.6Hz，1H)，6.093-6.179(m，1H)，5.665(t，J＝18.8Hz，1H)，4.551-4.580(m，1H)，4.166-4.253(dd，J＝34.8Hz，2H)，4.079-4.101(m，1H)，3.939-3.952(m，7H)，3.550-3.742(m，2H)，3.295(d，J＝37.2Hz，3H)，3.059-3.152(m，1H)，2.301-2.324(m，1H)，1.782-1.808(m，1H)，1.345-1.434(m，2H)，1.069-1.108(m，2H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对FGFR激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源FGFR蛋白的激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定FGFR蛋白介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反应化合物对FGFR激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源FGFR蛋白购于Cama bioscience(日本，货号分别为FGFR1 #08-133，FGFR2 #08-134，FGFR3 #08-135，FGFR4 #08-136)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10μM～0.1nM。测试所用的三磷酸腺苷(ATP)溶液的浓度为预先测定的对应每个FGFR亚型的ATP Km值浓度。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的FGFR蛋白，并在室温下孵育5-30分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育50分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定各孔在激发波长为304nm，发射波长为620nM和665nM的荧光强度值。通过与对照组的荧光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表1。
表1本发明优选化合物对FGFR酶活性抑制的IC50数据
从表1可以看出，本发明的优选化合物对FGFR4的抑制作用较好，选择性优于FGFR1、FGFR2和FGFR3。
N/A代表未测定。
测试例2、本发明化合物对肝癌细胞Huh7活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物对肿瘤细胞增殖的影响。通过采用CellCounting Kit-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。针对FGFR4亚型，采用肝癌细胞Huh7(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，按照相应条件进行培养。
实验方法简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在对应的条件下培养过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明优选化合物对肝癌细胞Huh7活性抑制的IC50数据
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM)/Huh7 |
| 2 | 11 |
| 3 | 11 |
| 10 | 7.5 |
| 11 | 4.2 |
| 12 | 28 |
从表2可以看出，本发明的优选化合物对FGFR4异常的肝癌细胞具有显著增殖抑制作用。
测试例3、本发明化合物对人肝癌细胞Hep 3B裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长的抑制作用测试
1.实验目的
本测试用来评价连续18天每天二次(BID)腹腔注射(IP)给予受试物对人肝癌细胞Hep 3B裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长的抑制作用。
2.受试物配制
2.1空白溶剂对照组给药制剂配制
配制适量体积的含有5％DMSO，10％PEG300，8％Tween 80和77％生理盐水的制剂作为空白溶剂对照组给药制剂。
2.2实施例3化合物给药制剂配制
称取适量实施例3化合物，装入玻璃瓶中；加入适量体积DMSO，涡旋振荡使药物完全溶解，再加入适量体积的PEG300、Tween-80和生理盐水，涡旋振荡均匀，使DMSO∶PEG300∶Tween-80：生理盐水比例为5∶10∶8∶77(v/v/v/v)，配制成有效浓度为5mg/mL的给药制剂。
3.实验动物
雌性BALB/c裸小鼠(只数：16只；周龄：5～7周，合格证号：11400700159209)购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于苏州圣苏新药开发有限公司SPF动物房，温度20～25℃，相对湿度40％～70％，明暗照明各12小时；动物自由饮水及采食。正常喂养约5天后，经兽医检验，体征状况良好小鼠可入选本实验。
4.肿瘤细胞培养
在5％CO2、37℃培养条件下，Hep 3B细胞在含10％胎牛血清的EMEM培养液中进行常规细胞培养；以0.25％胰酶消化传代；根据细胞生长情况进行传代，传代比例为1∶3到1∶6。
5.动物接种及分组
实验第0天，收取对数生长期Hep 3B细胞，细胞计数后重悬于无血清EMEM培养基中，调整细胞浓度至5×107细胞/mL；将离心管置于冰盒中；用1mL注射器吸取细胞悬液，注射到裸鼠前右肢腋窝皮下，每只动物接种100μL(5×106细胞/只)，建立Hep 3B裸鼠移植瘤模型。接种至第9天时，平均肿瘤体积达到约150mm3，挑选健康状况良好且肿瘤体积相近的荷瘤鼠16只，采用随机区组法分为2组。
6.动物给药和观察
动物分组，空白溶剂对照组和实施例3化合物组，每组8只，于分组当天(接种第9天)开始第一次给药，给药体积为10mL/kg。第1组为空白溶剂对照组，腹腔注射给予空白溶剂，每天2次(BID)。第2组分别腹腔注射给予受试样品实施例3化合物，给药剂量为50mg/kg(BID)。连续给药26天。
观察各组动物接种部位肿瘤的形成状况，实验开始后每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
肿瘤体积(TV)计算公式如下：
TV(mm3)＝l×w2/2
其中，l表示肿瘤长径(mm)；w表示肿瘤短径(mm)。
相对肿瘤体积(RTV)的计算公式为：
RTV＝100×TVt/TVinitial
其中，TVinitial为分组给药时测量到的肿瘤体积；TVt为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(％T/C)的计算公式为：％T/C＝100％×(RTVT/RTVC)
其中，RTVT表示治疗组RTV；RTVC表示空白溶剂对照组RTV。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算公式为：
TGI＝100％×[1-(TVt(T)-TVinitial(T))/(TVt(C)-TVinitial(C))]
其中，TVt(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积；TVinitial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积；TVt(C)表示空白溶剂对照组每次测量的肿瘤体积；TVinitial(C)表示分组给药时空白溶剂对照组的肿瘤体积。
动物体重下降率的计算公式为：动物体重下降率＝100％×(BWinitial-BWt)/BWinitial
其中，BWt表示给药期间每次测量的动物体重；BWinitial表示分组给药时的动物体重。
瘤重抑瘤率IR(％)的计算公式为：IR(％)＝100％×(WC-WT)/WC
其中，WC表示对照组瘤重；WT表示治疗组瘤重。
7.结果
表1.给药期间各组动物平均肿瘤体积及肿瘤生长抑制率
给药期间各组动物平均肿瘤体积的变化如图1所示。
表2.给药期间各组动物相对平均肿瘤体积及相对肿瘤增殖率
给药期间各组动物相对平均肿瘤体积如图2所示。
表3.实验结束时各组动物瘤重及瘤重抑瘤率
注：表1～3中，“**”表示肿瘤体积与空白溶剂对照组比较，存在极显著性差异(P＜0.01)。
表4.给药期间各组动物体重及体重下降率
结论：由表1～4和图1～2可知，实施例3化合物在50mg/kg剂量下，对人肝癌细胞Hep 3B裸鼠移植瘤模型肿瘤生长有明显抑制作用。
Claims (25)
1.一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环A选自C3-C6环烷基、4～8元杂环基或苯基；
每个R1各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基，其中所述的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基或-NR10R11的取代基所取代；
R2与环A的-NH-处于邻位，选自如下基团：
-NR6C(O)CR7＝CHR8或-NR6C(O)C≡CR7；
每个R3各自独立地选自氢原子、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3～8元杂环基、C6-C10芳基、5～6元杂芳基、-C(O)R9或-NR10R11，其中所述的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3～8元杂环基、C6-C10芳基或5～6元杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基、卤代C1-C6烷氧基或-C(O)R9的取代基所取代；
(i)R4选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基进一步被-NRARB所取代；
RA和RB各自独立地选自氢原子或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代；或者
(ii)R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自C1-C6烷基；
每个R6各自独立地选自氢原子或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基或卤素，其中所述的C1-C6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C6烷基的取代基所取代；
m为1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2；且
s选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R1各自独立地选自卤素或C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R1各自独立地选自氯或甲氧基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2为-NHC(O)CH＝CH2。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自氢原子；或者
每个R3各自独立地选自3～8元杂环基，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基进一步被3～8元杂环基取代，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，其中R9选自3～8元杂环基，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自氢原子；或者
每个R3各自独立地选自5～6元杂环基，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基进一步被5～6元杂环基取代，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，其中R9选自5～6元杂环基，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自卤素。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自F、Cl或Br。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中每个R3各自独立地选自F或Cl。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A为四氢呋喃基或四氢吡喃基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
R4选自-(CH2)rNRARB；
r选自1、2、3或4；
RA和RB各自独立地选自氢原子或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素的取代基所取代；或者
R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
s选自1、2、3或4；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自C1-C6烷基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
R4选自-(CH2)rNRARB；
r选自1、2、3或4；
RA和RB各自独立地选自氢原子或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素的取代基所取代；或者
R2选自-NHC(O)CH＝CH2；
R4选自-CRCRD-(CH2)s-ORE；
s选自1、2、3或4；
RC和RD与连接RC和RD的C原子一起环合起来形成3～6元环烷基；
RE选自C1-C6烷基。
13.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自氢原子；或者
每个R3各自独立地选自3～8元杂环基，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基进一步被3～8元杂环基取代，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，其中R9选自3～8元杂环基，其中所述的3～8元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代。
14.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
每个R3各自独立地选自氢原子；或者
每个R3各自独立地选自5～6元杂环基，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基进一步被5～6元杂环基取代，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；或者
每个R3各自独立地选自-C(O)R9，其中R9选自5～6元杂环基，其中所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代。
15.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
16.一种根据权利要求1所述的式(II)化合物的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)化合物与Y-C(O)CR7＝CHR8或Y-C(O)C≡CR7反应，得到通式(IB)化合物；
其中：
Ra选自氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；
Y为卤素；
当Ra为氢原子时，通式(IB)化合物即为通式(II)化合物；
当Ra为氨基保护基时，进一步脱去Ra得到通式(II)化合物，
其中：
为单键，X为CH，R5为氧代基，n为1，R1～R4、m和p的定义如权利要求1中所述。
17.根据权利要求16所述的式(II)化合物的制备方法，其中所述的氨基保护基为苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
18.一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra选自氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基为苯磺酰基、苄氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；
19.根据权利要求18所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的氨基保护基选自苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
20.根据权利要求18所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
21.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
22.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求21所述的药物组合物在制备用于抑制FGFR4的药物中的用途。
23.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求21所述的药物组合物在制备治疗FGF19扩增或FGFR4过度表达的疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求21所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胆管癌。
25.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求21所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自肝癌和胆管癌。
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