CN111868058B - 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents

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Abstract

提供一种具有式(I)结构的FGFR抑制剂、其制备方法和在药学上的应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。所述系列化合物可广泛应用于制备***、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症的药物，有望开发成新一代FGFR抑制剂药物。

Description

一种FGFR抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR抑制剂、其制备方法和在药学上的应用。
技术背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是和成纤维细胞生长因子配体相结合的酪氨酸激酶受体。目前已经有4种FGFR受体被发现能够结合配体，并在包括组织分化，血管生成，伤口愈合，和代谢调节的多种生理性的过程中密切相关。当配体结合时，受体会发生二聚化和磷酸化，刺激蛋白激酶活性活化，并招募许多细胞内蛋白相结合。这些蛋白相互作用能帮助一系列胞内信号传导通路的活化，包括Ras-MAPK，AKT-PI3K，以及磷酸酯酶C这些对细胞生长，增殖以及生存非常重要的信号通路。
该信号通路的异常激活，比如FGF配体的过表达或者通过FGFR的活化突变会带来肿瘤生长，进展以及对于传统癌症疗法的抗性。在人类肿瘤中，能带来不依赖于配体的受体激活的基因上的变化，包括基因扩增，染色体转位以及体突变等等已经有被描述。而大批量对于上千肿瘤样品的DNA测序已经揭示FGFR信号通路中的组成成分是人类癌症中高频率突变的基因。比如FGFR1的体细胞突变已经在神经胶质瘤和肺癌中被发现，FGFR2的突变多见于胃癌和子宫内膜癌，而FGFR3的突变在膀胱癌以及多发性骨髓瘤中被发现，FGFG4的突变则在原发性的横纹肌肉瘤中被发现。
FGF/FGFR相关的肿瘤类型包括但不局限于癌症(比如膀胱癌，乳腺癌，颈椎癌，结肠癌，子宫内膜癌，胃癌，头颈癌，肾癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，***癌)；恶性血液疾病(比如多发性骨髓瘤，慢性淋巴性淋巴瘤，成人T细胞白血病，急性骨髓性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓增殖性肿瘤和华氏巨球蛋白血症)以及其他肿瘤(比如胶质母细胞瘤，黑色素瘤以及横纹肌肉瘤)。除了在肿瘤中的作用之外，FGFR的活化还被发现和骨骼和软骨细胞病变相关，比如软骨发育不全和颅缝早闭。
虽然已经有一些FGFR抑制剂进入到了临床及临床前的研发过程中，但通常会有选择性不够好，对于c-kit，PDGFRa等其他激酶也有抑制作用，从而带来一定治疗窗口不够大的担忧。因此，研发靶向于FGFR选择性的抑制剂在临床上治疗具有升高的FGF或者FGFR活性的疾病时会非常有意义。
发明内容
本发明目的是提供一种FGFR抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000293895180000031
其中，X选自C(R7)或N；
R1选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每个R8选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR11R12的取代基所取代；
每个R9选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR11R12的取代基所取代；
每个R10选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR11R12的取代基所取代；
每个R11、R12各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R11、R12和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6环烷基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中X选自C(R7)或N；R7选自氢、氘、氟、氯、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羟甲基、羟乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R5、R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、C3-6环烷基、氧杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙酰氨基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基或5-8元杂芳氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、烯丙基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、苯基、二氮唑或三氮唑；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-O-R9、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9或-C0-4-NR11R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐所述式(I)化合物具有如下式(II)结构：
Figure GPA0000293895180000081
其中，R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-C0-4-O-R9或-C0-4-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9或-NR11R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基或3-6元杂环氧基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基的取代基所取代；
R1、R8、R9、R11、R12、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR11R12、-C0-4-C(＝NR11)R10、-C0-4-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-4-C(O)NR11R12或-C0-4-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；R8、R9、R10、R11、R12、r如前所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)OR9或-C0-4-NR11R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；R9、R10、R11、R12如前所述。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐所述式(I)化合物具有如下式(III)结构：
Figure GPA0000293895180000091
其中，R1选自氢、氘、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-8元杂芳基、＝O、-O-R9、-C(O)OR9或-NR11R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-O-R9或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-O-R9、-C(O)OR9或-NR11R12的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R9、R11、R12如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R2选自3-8元杂环基、5-6元杂芳基或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代；
R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R11、R12和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C5-6芳基、C5-6芳氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、C1-4烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、3-6元杂环基、苯基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基或环丙基的取代基所取代；
R2选自二氮唑基、三氮唑基或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或羧基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基或环丙基的取代基所取代；
R11、R12各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、3-8元杂环基、苯基、二氮唑、三氮唑、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
R11、R12和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、苯基、二氮唑基、三氮唑基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
所述杂环基各自独立地任选包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure GPA0000293895180000101
/>
Figure GPA0000293895180000111
本发明第二方面提供一种前所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000293895180000121
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、如式(I)化合物所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备***或癌症药物中的应用。
作为优选的方案，所述的肿瘤或癌症选自膀胱癌、乳腺癌、***、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛发样淋巴瘤、细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤或横纹肌肉瘤。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症药物中的应用。
作为优选的方案，所述的骨髓增生性疾病选自红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化；所述的骨骼或软骨细胞紊乱选自发育不良、软骨发育不良、侏儒症、致死性畸胎(TD)、阿佩尔氏综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤回纹综合征、Pfeiffer综合征或颅肌萎缩综合征；所述的低磷血症选自X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作FGFR抑制剂。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构一种FGFR抑制剂、其制备方法和在药学上的应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物可广泛应用于制备***、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱、低磷血症的药物，有望开发成新一代FGFR抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000131
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000141
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000142
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000143
/>
Figure GPA0000293895180000151
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000152
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000153
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000154
Figure GPA0000293895180000161
/>
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000162
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure GPA0000293895180000171
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR11R12、-C0-8-C(＝NR11)R10、-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10、-C0-8-C(O)NR11R12或-C0-8-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“C1-8烷酰基”指C1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-7-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8-S(O)rR8”指-S(O)rR8中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R9”指-O-R9中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR9”指-C(O)OR9中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R10”指-C(O)R10中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R10”指-O-C(O)R10中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR11R12”指-NR11R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR11)R10”指-C(＝NR11)R10中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R11)-C(＝NR12)R10”指-N(R11)-C(＝NR12)R10中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR11R12”指-C(O)NR11R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R12)-C(O)R11”指-N(R12)-C(O)R11中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0烷基是指键，C1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“DCE”是指1，2-二氯乙烷。“THF”是指四氢呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“LiOH”是指氢氧化锂。“NaOH”是指氢氧化钠。“NaNO2”是指亚硝酸钠。“CuI”是指碘化亚铜。“Na2SO4是指硫酸钠。”“HOAc”是指醋酸。“NH4Oac”是指醋酸铵。“Et3N”是指三乙胺。“NH4Cl”是指氯化铵。“TFA”是指三氟乙酸。“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸。“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯。“Pd(PPh3)2Cl2“”是指”双三苯基磷二氯化钯。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293895180000201
第一步：2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯的合成
Figure GPA0000293895180000202
将化合物2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯胺(27.0g，143mmol)加入6.0M盐酸溶液(240mL)中，冰水浴冷却下缓慢滴加NaNO2水溶液(10.35g，150mmol，30mL水)。25分钟滴加完，继续反应15分钟，产生桔红色悬浊液，将其加入KI水溶液(94.9g，570mmol，150mL水)。升至室温，搅拌反应30分钟，析出固体。过滤，水洗，得粗产品。将粗产品加入MeOH(60mL)，室温搅拌30分钟。过滤，干燥得2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯(29.3g，收率：68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，6H)。
第二步：(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯乙炔)基三甲基硅烷的合成
Figure GPA0000293895180000211
2，4-二氟-3-碘-1，5-二甲氧基苯(25.8g，86.0mmol)、三甲基硅基乙炔(36.5mL，258mmol)CuI(817mg，4.3mmol)以及三乙胺(35.8mL，258mmol)加入DMF(250mL)。抽换气，氮气保护，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(3.15g，4.3mmol)。加热50℃，反应2小时。反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，再入二氯甲烷萃取3次。合并有机相，Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得粗产品(27.0g)，直接用于下步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(t，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，6H)，0.28(s，9H)。
第三步：3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯的合成
Figure GPA0000293895180000212
(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯乙炔)基三甲基硅烷(27.0g，粗品)加入THF/MeOH(200/200mL)，再加入NaOH水溶液(8.6mL，8.6mmol，1.0N)。室温搅拌15分钟。反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗品加入MeOH(50mL)打浆，室温搅拌30分钟。过滤，得到3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯(15.0g，2步收率：88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(t，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.52(s，1H)。
第四步：5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure GPA0000293895180000213
3-乙炔基-2，4-二氟-1，5-二甲氧基苯(10.0g，50.5mmol)和5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲酯(13.0g，49.5mmol)溶于DMF(100mL)，再加入CuI(479mg，2.52mmol)、Pd(PPh3)4(2.91g，2.52mmol)以及Et3N(35.0mL，252.5mmol)，氮气保护。加热100℃，反应1.5小时。反应完全，冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA∶DCM＝10∶2∶1)得5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15.4g，收率：82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.90(s，6H)，2.63(s，3H).
第五步：5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸的合成
Figure GPA0000293895180000221
5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30.0g，78.9mmol)溶于THF(300mL)，再加入LiOH/H2O(236.8mL，236.8mmol，1M)。室温搅拌反应2小时。反应完全，浓缩除去THF，再用稀盐酸酸化至pH约为3，析出固体。过滤，水洗，干燥得5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(28.5g，收率：99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，6H)，2.59(s，3H)。
第六步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮的合成
Figure GPA0000293895180000222
5-((2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸(2.5g，6.83mmol)溶于DCE(50mL)，再加入TFA(0.5mL)和醋酸铜(62mg，0.34mmol)。加热回流，反应过夜。反应完全，浓缩，再加入MeOH(50mL)打浆，室温搅拌30分钟。过滤，固体再用MeOH(10mL)洗涤，干燥得6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(2.0g，收率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，3.93(s，6H)，2.63(s，3H).
第七步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮的合成
Figure GPA0000293895180000223
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)-8H-吡喃并[3，4-d]嘧啶-8-酮(4.5g，12.3mmol)溶于HOAc(45mL)，中加入NH4OAc(9.4g，123mmol)，反应液120℃搅拌过夜。室温冷却，加入适量水(30mL)，搅拌，抽滤，滤饼用水(20mL)洗涤，干燥得6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(4.22g，收率：94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，9.24(s，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.92(s，6H)，2.63(s，3H).
第八步：8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293895180000224
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7H)-酮(1g，2.74mmol)溶于DCE(80mL)，加热至90℃，然后加入苯膦酰二氯(3.0mL，21.92mmol)，加热搅拌16小时，冷却，在冰浴下用碳酸氢钠调节pH至中性，DCM提取，硅胶柱层析分离(DCM/EtOAc＝0-10％))得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(930mg，产率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.78(t，J＝1.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，6H)，2.77(s，3H)。MS m/z(ESI)：384[M+H]+。
2、8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的制备
Figure GPA0000293895180000231
8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(930mg，2.42mmol)溶于DCM(50mL)，加入m-CPBA(1.23g，6.05mmol)，室温下搅拌2小时。反应完全，加入硫代硫酸钠淬灭，DCM提取，硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝0-35％)分离得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶(800mg，产率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.03(t，J＝1.2Hz，1H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95(s，6H)，3.58(s，3H)。MS m/z(ESI)：416[M+H]+。
二、实施例化合物的制备
实施例1 1-(2-((4-(二乙胺基)丁基)氨基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇的制备
Figure GPA0000293895180000232
第一步：1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇的合成
Figure GPA0000293895180000233
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.782mmol)和3-甲基-3-吖啶醇盐酸盐(290mg，2.345mmol)的乙腈(6mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.605mg，4.692mmol)。反应液置于封管内，在95℃下搅拌18小时。冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝0～40％)]得到1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(328mg，收率：96％)。MS m/z(ESI)：435.4[M+H]+
第二步：1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇的合成
Figure GPA0000293895180000241
在1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(328mg，0.755mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，一次性加入间氯过氧苯甲酸(390mg，2.265mmol)。反应液在室温下搅拌20小时。反应液依次用饱和亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝0～80％)]得到1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(151mg，收率：42％)。MS m/z(ESI)：467.4[M+H]+。
第三步：1-(2-((4-(二乙胺基)丁基)氨基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇的合成
Figure GPA0000293895180000242
1-(6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(14mg，0.03mmol)和N1，N1-二乙基丁烷-1，4-二胺(13mg，0.09mmol)溶于乙腈(0.5mL)中。该反应液置于封管内，在80℃下搅拌3小时。反应液直接浓缩，反相柱层析分离[流动相：(乙腈∶水(0.1％甲酸)＝5～35％)]，水相冻干得到1-(2-((4-(二乙胺基)丁基)氨基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(9mg，收率53％)。MS m/z(ESI)：531.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.53(s，1H，HCO2H)，6.87(s，1H)，6.66(t，J＝7.9Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.43(s，4H)，3.91(s，6H)，3.52(s，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.12-1.64(m，4H)，1.57(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，6H).
实施例2 N1-(8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺的制备
Figure GPA0000293895180000251
第一步：8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293895180000252
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(600mg，1.407mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(395mg，4.221mmol)的乙腈(12mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.09g，8.442mmol)。反应液置于封管内，在95℃下搅拌16小时。冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝0～15％)]得到8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(483mg，收率：84.9％)。MS m/z(ESI)：405.4[M+H]+.
第二步：8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293895180000253
在8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(483mg，1.194mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，一次性加入间氯过氧苯甲酸(515mg，2.986mmol)。反应液在室温下搅拌24小时。反应液依次用饱和亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂：(二氯甲烷∶甲醇＝0～5％)]得到8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶(214mg，收率：41％)。MS m/z(ESI)：437.4[M+H]+.
第三步：N1-(8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺的合成
Figure GPA0000293895180000254
在8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶(40mg，0.091mmol)和N1，N1-二乙基丁烷-1，4-二胺(39.6mg，0.275mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(35.5mg，0.275mmol)。该反应液置于封管内，在110℃下搅拌18小时。冷却后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后用C18反相柱分离[流动相：(乙腈∶水(0.1％甲酸)＝10～30％)]并且冻干后得到N1-(8-(吖丁啶-1-基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺(25mg，收率：54％)。MS m/z(ESI)：501.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.61(s，1H，HCOOH)，6.88(s，1H)，6.66(t，J＝7.9Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.60-4.30(m，4H)，3.91(s，6H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(q，J＝7.3Hz，4H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，2.40(p，J＝7.5Hz，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H).
实施例3～21参照实施例1或2的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293895180000261
/>
Figure GPA0000293895180000271
/>
Figure GPA0000293895180000281
/>
Figure GPA0000293895180000291
实施例22 N8-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的制备
Figure GPA0000293895180000292
第一步：8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺的合成
Figure GPA0000293895180000293
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶(400mg，0.962mmol)和4-甲基-1-哌嗪乙胺(344mg，2.405mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(372mg，2.886mmol)。反应液在50℃下回流搅拌2小时。冷却后，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺。MS m/z(ESI)：479.6[M+H]+.
第二步：N8-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure GPA0000293895180000301
/>
在8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺(40mg，0.084mmol)和环丙基甲胺(30mg，0.418mmol)的叔丁醇(2mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(32.5mg，0.275mmol)。该反应液置于封管内，在115℃下搅拌18小时。浓缩后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后用制备板分离[展开剂：(二氯甲烷∶甲醇(5％氨水)＝10∶1)]，得到N8-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(17.7mg，收率：51％)。MS m/z(ESI)：514.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，6.88(s，1H)，6.66(t，J＝7.9Hz，1H)，6.56-6.50(m，1H)，5.88(s，1H)，3.91(s，6H)，3.64(dd，J＝11.1，5.2Hz，2H)，3.44(dd，J＝7.0，5.5Hz，2H)，3.04-2.50(m，10H)，2.42(s，3H)，0.88(t，J＝6.9Hz，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.35-0.26(m，2H).
实施例23参照实施例22的合成方法制备得到：
Figure GPA0000293895180000302
实施例24 6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure GPA0000293895180000303
第一步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293895180000311
8-氯-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(200mg，0.52mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(131mg，1.04mmol)，磷酸钾(221mg，1.04mmol)，XPhos-Pd-G2(41mg，0.052mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(3mL)，氮气置换三次，反应置于45℃下搅拌过夜。冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，一次用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL*2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(230mg，产率100％)。MS m/z(ESI)：430.4[M+H]+.
第二步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000293895180000312
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(230mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(282mg，1.38mmol)，室温搅拌过夜。加入硫代硫酸钠淬灭，饱和碳酸氢钠调节至碱性，二氯甲烷萃取，一次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，浓缩得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的粗品(300mg)，直接用于下一步。MSm/z(ESI)：462.4[M+H]+。
第三步：6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺的合成
Figure GPA0000293895180000313
6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[3，4-d]嘧啶的粗品(100mg，0.18mmol)，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(51mg，0.36mmol)，DIPEA(70mg，0.54mmol)溶于20mL乙腈中，使用封管反应，在110℃下搅拌过夜。直接浓缩，反相柱层析分离(洗脱剂：30％水/乙腈，添加5％甲酸)，水相冻干得到6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-胺(70mg，收率72％)。MS m/z(ESI)：525.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ9.19(s，1H)，8.60(s，2H)，8.48(s，2H，HCOOH)，7.65(s，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.95(s，6H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.27-3.08(m，8H)，2.91-2.86(m，2H)，2.80(s，3H).
生物学测试评价
一、FGFR 1～3的体外生物化学激酶分析
本发明采用Caliper Assay测定化合物对FGFR1，FGFR2，FGFR3抑制活性的特性。具体实验过程如下：
1、本发明所进行的激酶反应在384孔板中进行，用一定浓度的激酶(Carna)和一定浓度的ATP以及1μM的肽FAM-P22(GL Biochem，Cat.No.112393))，在50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35以及基础激酶缓冲液的反应体系中28℃下孵育反应一定时间；对于FGFR1，酶浓度为0.25nM，ATP浓度为382μM，反应时间为20分钟；对于FGFR2，酶浓度为2.5nM，ATP浓度为1μM，反应时间为40分钟；对于FGFR3，酶浓度为8nM，ATP浓度为4.7μM，反应时间为30分钟
2、添加停止溶液(100mM HEPES，pH7.5，0.2％Caliper涂布试剂，50mM EDTA及0.015％Brij35)终止反应；
3、将已终止激酶反应的孔板转移至Caliper读取数据；
4、使用Caliper微流体迁移偏移技术分离磷酸化与未磷酸化的肽，并通过恒定缓冲液流经芯片来转移分析物，且通过其标记的荧光信号监控底物肽的迁移。利用所形成的磷酸基肽的量计算激酶活性。
5、通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定IC50值。具体实施例化合物酶学活性见表1。
二、细胞增殖实验(Cell Titer Glo(CTG)实验)
本发明通过存活率的实验来评价化合物对依赖于FGFR信号通路的细胞增殖抑制作用，使用CTG试剂(Promega，#G7573)来测量。挑选了能代表不同肿瘤类型的细胞系，比如来自于南京科佰的H1581肺癌细胞(有FGFR1基因的扩增)或Snu-16胃癌细胞(有FGFR2基因的扩增)具体实验过程如下：
1、将90ul细胞接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)，在37℃5％二氧化碳培养箱中培养过夜，随后加入10μL包含10倍其终浓度的化合物稀释液的培养基。
2、通过测试化合物系列稀释来评价剂量效应作用，从10μM或者更低浓度开始。
3、将细胞在37℃，5％CO2下孵育3天后，加入50μL CTG，使用Envision(PelkinElmer)进行读数，来定量细胞ATP水平将不同浓度抑制剂作用后的细胞ATP水平和加入DMSO对照组的细胞ATP水平相比，可以评价化合物对于细胞增殖/存活的抑制百分比
4、使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(IC50)。具体实施例化合物细胞活性见表1。
表1 酶学和细胞活性检测结果
Figure GPA0000293895180000321
/>
Figure GPA0000293895180000331
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR1、FGFR2和FGFR3激酶活性均具有很强的抑制作用。从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR1、FGFR2和FGFR3高表达的H1581肺癌细胞和/或Snu16胃癌细胞增殖活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0004179390820000011
其中，
R1选自氢、C1-4烷基或3-6元杂环基，上述C1-4烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、3-6元杂环基、苯基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基或三氘甲基的取代基所取代；
R2选自二氮唑基、三氮唑基或-NR11R12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘或C1-4烷基的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氘甲基或三氘甲基的取代基所取代；
R11、R12各自独立地选自氢或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选进一步被一个或多个选自氘或环丙基的取代基所取代；
或者R11、R12和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、C1-4烷基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
所述杂环基各自独立地包含1或2个选自氮原子或氧原子的杂原子。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0004179390820000012
/>
Figure FDA0004179390820000021
3.权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0004179390820000031
或者，
Figure FDA0004179390820000032
其中，R1、R2如权利要求1所述。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备***或癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自膀胱癌、乳腺癌、***、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、***癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛发样淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤或横纹肌肉瘤。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自：成人T细胞白血病、急性髓细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、细胞淋巴瘤。
8.权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊乱或低磷血症药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的骨髓增生性疾病选自红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化；
所述的骨骼或软骨细胞紊乱选自发育不良、侏儒症、致死性畸胎、阿佩尔氏综合征、克鲁宗综合征、杰克逊-韦斯综合征、贝儿-史蒂文森皮肤回纹综合征、菲佛氏综合征或颅肌萎缩综合征；
所述的低磷血症选自X-连锁低磷性佝偻病、常染色体隐性低磷性佝偻病、常染色体显性低磷性佝偻病或肿瘤诱发的卵巢软化症。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的骨骼或软骨细胞紊乱为软骨发育不良。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102396930B1 (ko) * 2020-01-15 2022-05-12 한국과학기술연구원 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
CN115942937A (zh) * 2020-08-17 2023-04-07 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物
WO2022121839A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 上海和誉生物医药科技有限公司 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1157619A (zh) * 1994-09-07 1997-08-20 卡尔·托马博士公司 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法
CN103261167A (zh) * 2010-12-17 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN109661394A (zh) * 2016-12-19 2019-04-19 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
CN109745325A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2872491T3 (da) * 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
EA036160B1 (ru) * 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
EP3060560A1 (en) * 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1157619A (zh) * 1994-09-07 1997-08-20 卡尔·托马博士公司 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法
CN103261167A (zh) * 2010-12-17 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN109661394A (zh) * 2016-12-19 2019-04-19 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
CN109745325A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expanding the scope of fused pyrimidines as kinase inhibitor scaffolds: synthesis and modification of pyrido[3,4- d]pyrimidines;Paolo Innocenti等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20141119;第13卷(第3期);第897页scheme 7 *

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