CN108503593B - 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式Ⅰ结构的2‑氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，属于化学医药技术领域。该类化合物能够高选择性抑制FGFR4蛋白激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成员(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性。可以有效抑制由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤细胞的生长，能用于防治人类及其它哺乳动物的由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤等过渡增殖性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及2-氨基嘧啶类化合物及其应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于受体酪氨酸激酶超家族(RTK)，它包括四个亚型(FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4)。各亚型均具有RTKs的共同结构特点：与配体结合的胞外区、跨膜区和包含激酶域的胞内区。FGFRs家族有18个人源配体，它们广泛分布在人体各个组织中，并且能选择性的与受体结合，共受体(HSPG或KLB)能够增强受体与相应配体的结合。当配体与受体特异性结合后，诱导FGFR二聚，进而自身磷酸化，使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化后的FGFR又磷酸化下游靶蛋白，激活相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等，最终刺激细胞的增殖、分化、抑制细胞凋亡。FGFRs信号通路异常与多种肿瘤的发生发展具有密切的关系，针对相关肿瘤的FGFRs小分子抑制剂也正处于不同的研究阶段。
FGFR4主要分布在肝、肺、淋巴以及乳腺组织中，FGF19是其特异性的人源配体。共受体(KLB)能够增强FGF19与FGFR4的结合。FGF19-FGFR4信号通路在控制胆汁酸体内平衡以及维持糖与蛋白代谢等生物功能中发挥重要作用。FGF19以及FGFR4在肿瘤组织突变、扩增及过表达常有报道。例如：FGF19基因扩增被认为是部分肝癌的驱动基因(Sawey,Chanrionet al.2011)；FGFR4过表达及突变也被报道与乳腺癌相关(Roidl,Foo et al.2010,Tiong,Tan et al.2016)。另外，FGF9-FGFR4信号通路异常参与介导化疗耐药(Roidl,Berger etal.2009)。通过基因沉默或者单克隆抗体干扰能够有效的抑制肿瘤的发生发展及与化疗药物发生协同疗效(Haq andAhn 2015,Tiong,Tan et al.2016)。这些研究结果表明FGFR4可以作为一个潜在的相关肿瘤的治疗靶点。例如：肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、***癌、胰腺癌和胆管癌等均为由FGF19-FGFR4信号通路异常引起的癌症。
目前，虽然有很多FGFRs小分子抑制剂处于临床研究，但是它们的选择性较差，在临床上由于脱靶引起的副作用屡有报道。因此，开发高选择性的FGFR4小分子抑制剂依然非常必要。
发明内容
基于此，本发明提供了一种2-氨基嘧啶类化合物，能够高选择性靶向抑制FGFR4蛋白激酶活性。
具体技术方案如下：
具有式(Ⅰ)结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中：
R1，R2，R3，R4分别独立选自：H,卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R6，R7选自卤素；或者R6，R7中的一个选自氢或卤素，另一个选自卤素取代的C1-C2烷基；
R8选自:H或者C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R6，R7选自卤素。
在其中一些实施例中，R6，R7分别独立选自Cl或F。
在其中一些实施例中，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自卤素，另外两个选自C1-C6烷氧基。
在其中一些实施例中，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自Cl或F，另外两个选自甲氧基。
在其中一些实施例中，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自Cl或F，另外两个选自甲氧基；R6，R7分别独立选自Cl或F；R8选自H。
具有式(Ⅰ)结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，
所述2-氨基嘧啶类化合物选自如下化合物：
N-(3,5-二氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基)氧)嘧啶-2-基)氨基-5-三氟甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-异丙氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-5-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((3,5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(苄基氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氯-苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(2,6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-6-甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3,5-二氟苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺。
本发明还提供了上述2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子的应用。
具体技术方案如下：
上述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗或者预防由FGFR4信号通路异常引起的过渡增殖性疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述过渡增殖性疾病为肿瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胃癌、***癌、横纹肌肉瘤、黑色素瘤。
所述2-氨基嘧啶类化合物还可与目前应用的或正处开发阶段的***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体以及EGF抗体等药物联合用药，以增加其临床效果。
本发明还提供了一种治疗或者预防过渡增殖性疾病的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种治疗或者预防过渡增殖性疾病的药物组合物，包括作为活性成分的上述2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，以及药学上可接受的载体。该组合物可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
在其中一些实施例中，所述过渡增殖性疾病为肿瘤。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胃癌、***癌、横纹肌肉瘤、黑色素瘤。
本发明的2-氨基嘧啶类化合物具有以下有益效果：
本发明的2-氨基嘧啶类化合物，是一系列新的化合物，该类化合物能够高选择性抑制FGFR4蛋白激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成员(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性。可以有效抑制由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤细胞的生长，能用于防治人类及其它哺乳动物的由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤等过渡增殖性疾病。
本发明的2-氨基嘧啶类化合物，当苯环上的R6,R7均为卤素时，活性更高，且对FGFR4蛋白激酶的选择性好。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物抑制下游靶蛋白(FRS2、ERK1/2和Akt)磷酸化的实验结果。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。
除非另有定义，烷基和烷氧基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
本发明化合物(Ⅰ)的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为2-氨基嘧啶类化合物的钠盐。术语“游离形式”指以非盐形式的化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的酸稀水溶液例如HCl稀水溶液、磷酸稀水溶液、稀乙酸及稀硫酸水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种碱盐及酸盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。得自无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括得自有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，在“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.’1977：66：1－19中更详细的描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围
实施例1.N-(3,5-二氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
合成路线如下：
步骤1.2-氯-5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶的合成
在一个250ml的烧瓶中依次加入2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄溴(6.3g,21mmol),2-氯-5-羟基嘧啶(2.61g,20mmol),四叔丁基碘化铵(1.48g,4mmol),K2CO3(5.53g,40mmol)和80ml DMF，60℃下反应2h。将反应液倒入冰中搅拌1h，用布氏漏斗抽滤，多次水洗滤饼，50℃真空干燥得6.31g固体，产率：90.25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.68(s,2H),7.02(s,1H),5.42(s,2H),3.95(s,6H).
步骤2.N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺的合成
在一个100ml的烧瓶中依次加入乙酸酐(20ml)和2-氯-4-氟-苯胺(4.22g,29mmol)100℃下反应1h。反应完后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析后的目标化合物为2.801g，产率：43.29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.55(s,1H),7.65(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.20(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),2.03(d,J＝34.3Hz,3H).
步骤3.N-(2-氯-4-氟-6-硝基苯基)乙酰胺的合成
在0℃下，一个50ml的烧瓶中依次加入N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺(2.801g，14.944mmol)、乙酸(2.9ml)和浓硫酸(9.8ml)，然后慢慢滴加发烟硝酸(1.31ml)和乙酸(0.327ml)混合液。0℃下反应1.5h后，将反应液倒入冰中，搅拌直至冰溶解，抽滤，水洗滤饼。得2.58g固体，产率：74.39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.19(s,1H),7.99(dd,J＝19.3,7.4Hz,2H),2.05(s,3H).
步骤4.2-氯-4-氟-6-硝基苯胺的合成
在一个100ml的烧瓶中加入N-(2-氯-4-氟-6-硝基苯基)乙酰胺(2.58g,11.11mmol)和30ml浓盐酸，120℃反应1.25h。减压浓缩，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗有机相，浓缩，柱层析得1.904g固体，产率：90.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.21(s,2H).
步骤5.3-氯-5-氟-1，2-苯二胺的合成
在一个250ml烧瓶中依次加入2-氯-4-氟-6-硝基苯胺(1.904g，9.991mmol)，氯化铵(3.21g)，还原铁粉(2.234g)，甲醇(70ml)和水(30ml)，反应体系在75℃下反应3h。硅藻土抽滤，甲醇洗，减压浓缩，残余物乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，柱层析得1.376g固体，产率：85.77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.36(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.32(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.47(s,2H).
步骤6.叔丁基(2-氨基-3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
在水浴下，将二碳酸二叔丁酯(1.97ml)滴加到3-氯-5-氟-1，2-苯二胺(1.376g，8.5716mmol)，三乙胺(1.3ml)和四氢呋喃(10ml)的混合液中，滴加完后，混合体系在室温下反应12h。加入乙酸乙酯与水混合后分液，然后有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得1.087g固体，产率：48.67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),4.96(s,2H),1.47(s,9H).
步骤7.叔丁基(3-氯-2((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
在100ml烧瓶中依次加入2-氯-5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶(1.0488g，3mmol)，叔丁基(2-氨基-3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯(0.8603g，3.3mmol)，Na2CO3(1.272g)，Pd2(dba)3(0.412g)，DavePhos(0.3542g)和2-甲基-2-丁醇(30ml)，100℃反应12h。减压浓缩反应液，用二氯甲烷溶解残余物，硅藻土抽滤，浓缩滤液。柱层析得0.644g固体，产率：37.41％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,2H),7.72(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.00(s,1H),5.24(s,2H),3.94(s,6H),1.45(s,9H).
步骤8.6-氯-N1-(5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-4-氟苯-1，2-二胺的合成
将三氟乙酸(9ml)滴加到叔丁基(3-氯-2((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸酯(0.644g,1.223mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温下反应12h。旋干，用二氯甲烷溶解残余物，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗。浓缩有机相，柱层析得0.423g固体，产率：79.55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,2H),8.13(s,1H),6.99(s,1H),6.47(m,2H),5.43(s,2H),5.22(s,2H),3.94(s,6H)。
步骤9.N-(3,5-二氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
在一个50ml烧瓶中依次加入6-氯-N1-(5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-4-氟苯-1，2-二胺(0.423g，0.8929mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.24ml)和干燥二氯甲烷(7ml)。在0℃下将丙烯酰氯(87μL)滴入反应瓶中，并在0℃反应2h。反应完后，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，分液。浓缩有机相，柱层析得0.35g固体，产率：74.27％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,2H),8.02(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.65(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,1.6Hz，1H),5.24(s,2H),3.94(s,6H).HRMS(ESI)C22H18Cl3FN4O4[M+H]+:527.04544.
实施例2.N-(3-氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基-(2-氨基-3，5-二氯苯基)-氨基甲酸酯的合成
在水浴下，将二碳酸二叔丁酯(0.46ml,10mmol)滴加到3，5-二氯-1，2-苯二胺(1.7703g，10mmol)，三乙胺(1.5ml)和四氢呋喃(12ml)的混合液中，滴加完后，混合体系在室温下反应12h。加入乙酸乙酯与水混合后分液，然后有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得1.1967g固体，产率：43.2％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.24(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤2.叔丁基(3，5-二氯-2((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯的合成
在100ml烧瓶中依次加入2-氯-5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶(1.0488g，3mmol；合成参照实施例1.)，叔丁基(2-氨基-3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯(0.9142g，3.3mmol)，Na2CO3(1.272g)，Pd2(dba)3(0.412g)，DavePhos(0.3542g)和2-甲基-2-丁醇(30ml)，100℃反应12h。减压浓缩反应液，用二氯甲烷溶解残余物，硅藻土抽滤，浓缩滤液。柱层析得0.6689g固体，产率：37.78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.25(s,2H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.24(s,2H),3.94(s,6H),1.44(s,9H)。
步骤3.4，6-二氯-N1-(5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺的合成
将三氟乙酸(9ml)滴加到叔丁基(3-氯-2((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸酯(0.6689g,1.334mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温下反应12h。旋干，用二氯甲烷溶解残余物，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗。浓缩有机相，柱层析得0.436g固体，产率：78.48％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),8.20(s,2H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),5.43(brs,2H),5.23(s,2H),3.94(s,6H)。
步骤4.N-(3,5-二氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
在一个50ml烧瓶中依次加入4，6-二氯-N1-(5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(0.098g，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52μL)和干燥二氯甲烷(2.5ml)。在0℃下将丙烯酰氯(19μL)滴入反应瓶中，并在0℃反应2h。反应完后，依次用水和饱和食盐水洗涤有机相，分液。浓缩有机相，柱层析得0.0845g固体，产率：78.46％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,2H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.63(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2Hz,1H),5.25(s,2H),3.94(s,6H)。HRMS(ESI)C22H18Cl4N4O4[M+H]+：545.01328.
实施例3.N-(3-氯-2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基)氧)嘧啶-2-基)氨基-5-三氟甲基苯基)丙烯酰胺的合成
终产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.81(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,2H),7.67(s,1H),7.00(s,1H),6.62(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝17.0Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.94(s,6H).HRMS(ESI)C23H18Cl3F3N4O4[M+H]+:579.03984.
合成方法参照实施例2。
实施例4.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
合成路线如下：
步骤1.与实施例2中步骤1相同。
步骤2.在100ml烧瓶中依次加入2-氯-5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶(1.0eq；合成参照实施例1.)，叔丁基(2-氨基-苯基)氨基甲酸酯(1.1eq)，Cs2CO3(2.0eq)，Pd2(dba)3(0.1eq)，Xantphos(0.2eq)和2-甲基-2-丁醇(10ml/mmol)，100℃反应12h。减压浓缩反应液，用二氯甲烷溶解残余物，硅藻土抽滤，浓缩滤液，柱层析得目标产物。
步骤3.与实施例2中步骤3相同。
步骤4.与实施例2中步骤4相同。
终产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.83(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,2H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.12(m,1H),7.06(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.94(s,6H).HRMS(ESI)C22H20Cl2N4O4[M+H]+:475.09299.
实施例5.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.39(s,1H),8.18(s,2H),8.07(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),6.99(s,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.68(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.93(s,6H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C24H24Cl2N4O4[M+H]+:503.12469.
合成方法参照实施例4，用3-乙基邻苯二胺:(制备方法如下)替换步骤1中的邻苯二胺。
a.N-(4-溴-2-乙基-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的合成:在2℃下，将三氟乙酸酐(20.85ml,150mmol,10.0eq)缓慢滴加到4-溴-2-乙基苯胺(3.0g,15mmol,1.0eq)中，接着加入1.8ml无水2-甲基四氢呋喃，将反应瓶移至室温，并分批向反应瓶中加入硝酸铵(1.56g,19.5mmol,1.3eq),并监控反应体系温度，需要时使用冰浴将反应温度控制在40℃以下。反应40分钟后，缓慢将碎冰加入反应液中，搅拌。用乙酸乙酯萃取水相，浓缩有机相，柱层析得1.046g固体,产率:20.44％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.54(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
b.4-溴-2-乙基-6-硝基苯胺的合成：将6M NaOH(1.5ml,0.5ml/mmol)水溶液加入到N-(4-溴-2-乙基-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0232g,3mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(3.6ml,1.2ml/mmol)溶液中，回流反应两天。冷却，加水，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，柱层析得0.703g固体,产率:95.61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(s,2H),2.60(q,J＝7.3Hz,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H).
c.3-乙基邻苯二胺的制备:在100烧瓶中依次加入4-溴-2-乙基-6-硝基苯胺(0.703g,2.8683mmol,1.0eq)，MeOH/THF(4:1volume/volume 35ml)，10％Pd/C(0.050g)和KOH(0.177g,3.1551mmol,1.1eq)。用氩气置换反应体系中的空气，然后再用氢气置换氩气，在氢气球下室温反应12h。硅藻土抽滤，浓缩有机相，柱层析得0.365g固体,产率:76.30％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.41(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.33(m,2H),4.25(s,4H),2.43(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例6.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.70(s,1H),8.25(s,2H),8.23(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.03(dd,J＝13.5,4.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.25(s,2H),3.94(s,6H).HRMS(ESI)C22H19Cl2FN4O4[M+H]+:493.08402.
合成方法参照实施例4。
实施例7.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.42(s,1H),8.17(s,2H),7.80(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.89–6.79(m,1H),6.53(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.94(d,J＝8.0Hz,6H),3.67(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.33,157.33,155.69,154.37,146.35,146.22,135.53,132.39,131.95,126.76,125.94,120.62,114.74,107.96,99.11,67.15,56.76,55.62.HRMS(ESI)C23H22Cl2N4O5[M+H]+:505.10433.
合成路线如下：
步骤1.与实施例4中步骤2相同。
步骤2.0℃下，在一个50ml烧瓶中依次加入5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.4144g,0.8611mmol,1.0eq)，NiCl2·6H2O(0.3070g,1.2965mmol,1.5eq)和MeOH/DCM(1:4,体积/体积,7ml)，然后分批加入NaBH4(0.0831g,2.1527mmol,2.5eq)，移除冰浴，室温反应1.5h。抽滤，浓缩滤液，柱层析得0.1930g固体,产率:49.65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.14(s,2H),7.66(s,1H),6.99(s,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,1H),6.35(d,J＝7.4Hz,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.71(s,2H),3.95(d,J＝7.7Hz,6H),3.60(s,3H).
步骤3.与实施例4中步骤4相同。
实施例8.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙氧基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.46(s,1H),8.18(s,2H),7.74(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.55(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.71(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.98–3.82(m,8H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.31,157.40,154.83,154.36,146.39,146.16,135.28,132.42,131.95,126.75,125.69,121.05,114.69,109.03,99.07,67.27,63.53,56.74,14.43.HRMS(ESI)C24H24Cl2N4O5[M+H]+:519.12003.
合成方法参照实施例7.
实施例9.N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-异丙氧基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.43(s,1H),8.17(s,2H),7.67(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(t,J＝8.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.49-4.44(m,1H),3.93(s,6H),1.04(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.28,157.58,154.35,153.73,146.38,146.24,135.70,132.43,132.00,126.69,125.66,121.68,114.68,114.35,110.14,99.03,69.75,67.35,56.72,21.68.HRMS(ESI)C25H26Cl2N4O5[M+H]+:533.13497.
合成方法参照实施例7.
实施例10.N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.59(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,2H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.32–7.15(m,2H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.86(s,3H),3.78(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,158.79,156.52,155.56,146.43,146.08,137.00,135.53,133.03,131.65,129.23,127.24,126.77,125.26,121.52,112.22,106.53,99.66,68.82,56.30,55.57.HRMS(ESI)C22H20Cl2N4O4[M+H]+:475.09355.
合成路线如下：
步骤1.与实施例1中步骤1相同。
步骤2.与实施例4中步骤2相同。
步骤3.在一个50ml烧瓶中依次加入叔丁基(3-氯-2-((5-((2-氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(0.4974g,0.9534mmol，1.0eq),硅胶(200-300目，0.5728g,10.0eq)和甲苯(16ml)回流反应12h。冷却，浓缩，柱层析得0.1305g固体，产率28.79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.18(s,3H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.37(s,1H).
步骤4.与实施例4中步骤4相同。
实施例11.N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.61(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,2H),7.93(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.20(m,3H),6.58(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.89(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,156.71,154.04,146.66,146.19,137.02,133.07,132.05,131.66,129.20,128.56,127.24,126.80,126.33,125.25,124.21,121.51,114.33,67.02,56.64.HRMS(ESI)C21H17Cl3N4O3[M+H]+:479.04415.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例12.N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.62(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,2H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.34–7.17(m,2H),6.58(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.25(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,156.74,146.63,146.23,137.03,136.03,133.07,131.70,131.66,131.30,129.19,128.77,127.25,126.81,125.25,121.52,66.74.HRMS(ESI)calcd for C20H15Cl3N4O2[M+H]+:449.03334；found449.03365.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例13.N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.60(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.16(m,2H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.87(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,156.50,154.79,146.47,146.01,136.98,135.23,133.04,131.65,129.24,127.69,127.24,126.76,125.26,121.59,121.52,120.71,112.56,68.74,56.23.HRMS(ESI)calcd for C21H18Cl2N4O3[M+H]+:445.08287；found 445.08328.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例14.N-(3-氯-2-((5-((2-氯-5-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.59(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,2H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.19(m,2H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.76(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.59,158.20,156.56,146.43,146.11,137.02,134.84,133.05,131.65,130.19,129.24,127.24,126.77,125.26,123.79,121.52,115.99,115.29,68.72,55.50.HRMS(ESI)calcd for C21H18Cl2N4O3[M+H]+:445.08287；found445.08328.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例15.N-(3-氯-2-((5-((3,5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.60(s,1H),8.26(s,1H),8.19(s,2H),7.92(d,J＝6.9Hz,1H),7.35–7.16(m,2H),6.64–6.49(m,3H),6.45(s,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.73(s,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,160.53,156.32,146.40,145.90,138.88,136.98,133.03,131.65,129.28,127.24,126.74,125.25,121.49,105.60,99.69,70.62,55.18.HRMS(ESI)calcd for C22H21ClN4O4[M+H]+:441.13241；found441.13218.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例16.N-(3-氯-2-((5-((2-氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.60(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,2H),7.92(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.67–7.56(m,1H),7.56–7.46(m,1H),7.46–7.33(m,2H),7.32–7.17(m,2H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82–5.61(m,1H),5.15(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,156.53,146.47,146.05,136.99,133.87,133.05,132.82,131.64,130.51,130.11,129.41,129.24,127.33,127.24,126.77,125.26,121.52,68.69.HRMS(ESI)calcd for C20H16Cl2N4O2[M+H]+:415.07231；found 415.07259.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例17.N-(3-氯-2-((5-((3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.60(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,2H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),6.99(s,2H),6.90(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.07(s,2H),3.75(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.58,159.34,156.32,146.46,145.90,138.12,136.99,133.05,131.66,129.56,129.30,127.25,126.74,125.27,121.51,119.92,113.53,113.30.HRMS(ESI)calcd for C21H19ClN4O3[M+H]+:411.12184；found 411.12159.
合成方法参照实施例10，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例18.N-(3-氯-2-((5-(苄基氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氯-苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.59(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.0Hz,1H),7.26(dt,J＝15.9,7.9Hz,2H),6.55(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.23(d,J＝17.0Hz,1H),5.72(d,J＝10.2Hz,1H),5.09(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,156.31,146.49,145.87,136.98,136.54,133.04,131.65,129.29,128.42,128.03,127.89,127.24,126.73,125.26,121.50,70.76.HRMS(ESI)calcd for C20H17ClN4O2[M+H]+:381.11128；found 381.11107..
合成路线与实施例10相同，仅步骤3采用实施例4步骤3的合成方法。
实施例19.N-(3-氯-2-((5-(1-(2,6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.55(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,2H),7.89(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.29–7.13(m,2H),6.86(s,1H),6.52(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.20(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.01(q,J＝6.5Hz,1H),5.69(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.89(s,6H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.55,156.37,154.57,145.95,144.99,136.91,135.38,132.83,131.63,129.08,127.10,126.69,125.23,121.55,112.39,98.08,74.02,56.63.HRMS(ESI)calcd for C23H21Cl3N4O4[M+H]+:523.07012；found 523.06996.
合成路线如下：
步骤1.1-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙-1-醇的合成
在冰浴下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.3ml,1.5eq,1M)缓慢滴加到氩气保护的2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯甲醛(0.2077g,0.8838mmol,1.0eq)无水四氢呋喃(1.5ml)溶液中，滴加完后，移除冰浴，室温搅拌2h。向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相。柱层析得0.171g目标产物,产率:77.08％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.82(s,1H),5.50(qd,J＝6.8,4.8Hz,1H),5.24(d,J＝4.7Hz,1H),3.90(d,J＝7.1Hz,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤2.2-氯-5-(1-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶的合成
在冰浴下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.8298g,4.104mmol,6.0eq)滴加到三苯基膦(1.0765g,4.104mmol,6.0eq)的无水四氢呋喃溶液中(13.5ml)。在冰浴下反应15分钟后，将1-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙-1-醇(0.171g,0.6840mmol,1.0eq)的四氢呋喃(3.67ml,5.36ml/mmol)溶液滴加到反应瓶中，接着加入2-氯-5-羟基嘧啶(0.3571g,2.736mmol,4.0eq)。移除冰浴，室温反应12h。向反应瓶中加入1M NaOH(2.8ml)水溶液和水(6ml)，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，柱层析得0.1271g目标产物,产率:51.12％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.29(s,2H),6.89(s,1H),6.25(q,J＝6.6Hz,1H),3.89(s,6H),1.74(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤3.与实施例4步骤2相同。
步骤4.与实施例4步骤3相同。
步骤5.与实施例4步骤4相同。
实施例20.N-(3-氯-2-((5-(1-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.54(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,2H),7.90(d,J＝6.6Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),6.62(dd,J＝10.5,2.5Hz,2H),6.52(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.20(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.69((dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),5.61(q,J＝6.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),1.54(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.55,159.27,156.36,155.49,146.52,145.25,140.90,136.95,132.90,131.64,129.12,127.13,126.72,125.22,121.52,110.72,102.97,99.14,73.89,56.26,55.49,21.95.HRMS(ESI)calcd for C23H22Cl2N4O4[M+H]+:489.10909；found489.10933.
合成方法参照实施例19，除步骤4参照实施例10的步骤3。
实施例21.N-(3-氯-2-((5-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.55(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,2H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.14(m,2H),6.62–6.45(m,3H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.31(q,J＝6.2Hz,1H),3.71(s,6H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,160.64,156.17,146.77,145.52,144.60,136.95,132.97,131.66,129.26,127.15,126.67,125.23,121.50,103.96,99.27,76.73,55.13,23.68.HRMS(ESI)calcd for C23H23ClN4O4[M+H]+:455.14806；found 455.14786.
合成方法参照实施例19，除步骤4参照实施例10的步骤3。
实施例22.N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-6-甲基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.57(s,1H),8.33(s,2H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.51(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.94(s,6H),2.18(s,3H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.81,155.39,154.39,146.83,146.30,136.07,135.07,132.26,131.12,126.88,126.43,126.41,124.05,119.06,114.74,99.17,67.12,56.77,18.29.HRMS(ESI)calcd for C23H22Cl2N4O4[M+H]+:489.10909；found 489.10929.
合成方法参照实施例4。
实施例23.N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.77(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,2H),7.63(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.81–5.70(m,1H),3.94(s,6H),2.28(s,3H).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.70,155.75,154.39,146.80,146.31,134.53,133.09,132.30,131.50,126.86,126.56,124.56,123.60,123.32,114.76,99.15,67.12,56.77,20.81.HRMS(ESI)calcd for C23H22Cl2N4O4[M+H]+:489.10909；found 489.10929.
合成方法参照实施例4。
实施例24.N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3,5-二氟苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.63(s,1H),8.56(s,1H),8.46(s,2H),7.97(d,J＝11.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.93(t,J＝10.0Hz,1H),6.49(dd,J＝10.0,7.0Hz,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.95(s,6H).
合成方法参照实施例1。
实施例25.N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.68(s,1H),8.33(s,1H),8.31(s,2H),7.45(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(dd,J＝16.8,6.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),5.8(s,2H),3.94(s,6H),3.10(t,4H),2.45(t,4H),1.99(s,3H).
合成方法参照实施例7，用5-(4-甲基哌嗪-1-基)2-硝基苯胺替换步骤1中的2-甲氧基-6-硝基苯胺。
实施例26.N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.45(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,2H),8.09(s,1H),7.51(dt,J＝15.8,7.1Hz,2H),6.99(s,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.95(d,J＝14.2Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.57,157.49,154.38,146.67,146.08,138.11,132.29,131.53,129.81,128.59,128.36,127.27,127.10,124.66,122.49,122.26,114.74,99.16,66.95,56.76.HRMS(ESI)calcd for C23H19Cl2F3N4O4[M+H]+:543.08082；found 543.08068.
合成方法参照实施例1。
实验例1.体外激酶活性及肿瘤细胞增殖抑制活性检测
一.检测方法
1、激酶活性检测
激酶活性测试使用美国Invitrogen公司的Z’-LYTETM试剂盒，按照技术说明书进行操作。具体操作为：药物进行梯度稀释(从10μM/L开始3倍稀释)并且加入FGFRs激酶(约0.1-0.01μ/mL)及底物(约50μM-800μM)到25μl的反应体系中，磷酸化反应2小时；再加入带荧光标记的磷酸化多肽和识别磷酸化多肽的抗体于反应体系中，平衡约4-24小时，然后在酶标仪上进行检测。所得的该药物FP值(荧光偏振值)，经过Graphpad Prism 5.0拟合分析，得到所筛药物的IC50。各化合物对FGFRs激酶的半数抑制浓度(IC50)值如表1所描述。
2、肿瘤细胞增殖抑制活性检测
体外细胞增殖抑制采用CCK8实验检测：MDA-MB-453(乳腺癌细胞系)，MDA-MB-231(乳腺癌细胞系)和MCF-7(乳腺癌细胞系)储存于相应的生长介质中，在复苏使用前，至少传代两代。取合适数量的对数生长期细胞接种于96孔板上，每孔体积为100μL，然后在含有5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。另外，待测化合物先溶于DMSO中配成10mM/L的母液，然后用培养基将化合物稀释到1×10-5M/L到1×10-10M/L之间，取100μL不同浓度的化合物溶液加入到相应的96孔板中。设置细胞对照和空白对照。在共同孵育72小时后，加入10μL CCK_8试剂，培养箱中继续孵育1到3小时，震荡10分钟后，用SynergyTMHT(Bio Tek)超级酶标仪读取取OD450。最后，用GraphPad Prism version 5.0处理数据，使用非线性回归模型拟合IC50值(表2)。
二、实验结果
实验结果如表1和表2所示：
表1.实施例1-26制备的化合物激酶活性测试结果(单位：nM/L)
表2.实施例1和实施例2制备的化合物对肿瘤细胞增殖抑制的测试结果
上述BGJ398为阳性对照药，是一种FGFR4选择性小分子抑制剂。
表1和表2中的化合物分别选自实施例1-26所制备的化合物，在表中用实施例的编号表示。
上述生物测试结果显示：2-氨基嘧啶类化合物可以选择性的抑制FGFR4的激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成员(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性。当苯环上的R6,R7均为卤素时(如实施例1、实施例2和实施例24制备的化合物)，活性更高，且选择性好。在细胞上，2-氨基密啶类化合物也表现出选择性：实施例1和实施例2制备的化合物强烈抑制FGF19-FGFR4信号通路异常的MDA-MB-453细胞增殖，而对FGFR4低表达的MDA-MB-231及MCF-7的细胞增殖影响较小。表明此类化合物可以用于由FGF19-FGFR4信号通路异常引起的肿瘤的靶向治疗。
实验例2蛋白免疫印迹测试(Western blot)
将MDA-MB-453细胞接种到6-cm细胞孔板中，24小时后，更换培养基，分别加入相应浓度的实施例1制备的化合物，并且使用1‰DMSO作为对照组。经过2小时的培养，用预冷过的PBS清洗孔板两遍，并彻底除去残留的PBS，再加入400μL 1×的细胞裂解缓冲液(该裂解缓冲液按照CST手册制备)。在冰上孵化5分钟后，刮出细胞并且立即用超声处理。在4℃下，用14,000转的速度离心分离，取上清液，并通过煮沸使蛋白变性，储存于-70℃待测。根据需要，将20μL蛋白样品上样至SDS-PAGE凝胶，进行电泳分离。将胶转至PVDF膜(Milipore)上，然后将PVDF膜浸于5％的牛血清蛋白和TBST的溶液中封闭1小时。在室温中将该膜与一抗[抗体FGFR4，phosphor–FGFR4(Y642)，phosphor–FRS2，ERK，phosphor-ERK(t202/y204)，Akt，phosphor–Akt(Thr308)，GAPDH]共同孵育2小时后，用TBST清洗三次，每次10分钟。然后，加入用5％BSA/TBST稀释2000倍的辣根过氧化物酶(HRP，sigma)标记的兔二抗，再次在室温孵育1小时。用TBST清洗三次，每次10分钟。最后通过增强chemiluminescence(Thermo)进行显影(结果如图1所示)。
图1实验结果显示，化合物1能剂量依赖性的抑制下游靶蛋白(FRS2、ERK1/2和Akt)的磷酸化。
结合表1，表2和图1的数据，我们可以看出本发明制备的化合物表现出强的体外生物活性(激酶及细胞水平上)，能够作为靶向治疗相关肿瘤的候选分子。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.具有式(Ⅰ)结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
R1，R2，R3，R4分别独立选自：H,卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；
R6，R7选自卤素；或者R6，R7中的一个选自氢或卤素，另一个选自卤素取代的C1-C2烷基；
R8选自:H或者C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R6，R7选自卤素。
3.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R6，R7分别独立选自Cl或F。
4.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自卤素，另外两个选自C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求4所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自Cl或F，另外两个选自甲氧基。
6.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2，R3，R4中的任意两个选自Cl或F，另外两个选自甲氧基；R6，R7分别独立选自Cl或F；R8选自H。
7.具有式(Ⅰ)结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述2-氨基嘧啶类化合物选自如下化合物：
N-(3,5-二氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((-5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基)氧)嘧啶-2-基)氨基-5-三氟甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-乙氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2,6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-异丙氧基苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2,6-二氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯-5-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((3,5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((2-氯苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-((3-甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)-氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(苄基氧)嘧啶-2-基)-氨基)-3-氯-苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(2,6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(3-氯-2-((5-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-6-甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-甲基苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3,5-二氟苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺、
N-(2-((5-((2，6-二氯-3，5-二甲氧基苄基)氧)嘧啶-2-基)氨基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺。
8.权利要求1-7任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗或者预防由FGFR4信号通路异常引起的过渡增殖性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述过渡增殖性疾病为肿瘤，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胃癌、***癌、横纹肌肉瘤、黑色素瘤。
10.一种治疗或者预防过渡增殖性疾病的药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-7任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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