RU2660429C2 - Новые соединения, которые являются ингибиторами erk - Google Patents

Новые соединения, которые являются ингибиторами erk Download PDF

Info

Publication number
RU2660429C2
RU2660429C2 RU2015115970A RU2015115970A RU2660429C2 RU 2660429 C2 RU2660429 C2 RU 2660429C2 RU 2015115970 A RU2015115970 A RU 2015115970A RU 2015115970 A RU2015115970 A RU 2015115970A RU 2660429 C2 RU2660429 C2 RU 2660429C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
pyrazolo
urea
alkyl
amino
Prior art date
Application number
RU2015115970A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015115970A (ru
Inventor
Кевин Дж. УИЛСОН
Дэвид Дж. Уиттер
Пхиенг Силипхаиванх
Кэтрин ЛИПФОРД
Дэвид СЛОМАН
Дэниелл ФАЛКОНЕ
Брендан О'БОЙЛ
Умар Фарук МАНСУР
Чжонгвон Лим
Джои Л. МЕТОТ
Кристофер БОЙС
Лэй ЧЭНЬ
Мэттью Х. ДЭНИЕЛС
Салем ФЕВРИЕР
Сяньхай ХУАН
Рави КУРУКУЛАСУРИЯ
Лин ТУН
Вэй ЧЖОУ
Джозеф КОЗЛОВСКИ
Милана М. МАЛЕТИК
Бидхан А. ШИНКРЕ
Джаянтх Тхирувеллоре ТХАТАЙ
Раман Кумар БАКШИ
Ганеш Бабу КАРУНАКАРАН
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2015115970A publication Critical patent/RU2015115970A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2660429C2 publication Critical patent/RU2660429C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (1) являются ингибиторами ERK. Изобретение также относится к фармацевтической композиции их содержащей и к способам лечения злокачественных новообразований с использованием соединения формулы (1). 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 458 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Процесс, вовлеченный в рост опухоли, прогрессию и метастазирование, опосредуется путям передачи сигнала, которые активированы в злокачественных клетках. Путь ERK играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих за счет ретрансляции внеклеточных сигналов от лиганд-связанных рецепторов тирозинкиназы на клеточной поверхности, например, семейства рецепторов тирозинкиназы erbB, PDGF, FGF и VEGF. Активация пути ERK происходит через каскад реакций фосфорилирования, которые начинаются с активации Ras. Активация Ras приводит к увеличению числа и активации Raf, серин-треонинкиназы. Активированный Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. После активации ERK1/2 фосфорилирует несколько следующих мишеней пути, вовлеченных в множество клеточных событий, включая изменения цитоскелета и активацию транскрипции. Путь ERK/MAPK является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и полагают, что путь ERK/MAPK часто активирован во многих опухолях. Гены Ras, которые находятся дальше ERK1/2 в сигнальном пути, мутированы в некоторых злокачественных опухолях, включая колоректальный рак, меланому, опухоли молочной и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих опухолях человека. Кроме того, мутации BRAF, серин-треонинкиназы семейства Raf, связаны с повышенной активностью киназы. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланоме (60%), при раке щитовидной железы (более чем 40%) и при колоректальном раке. Эти наблюдения указывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противораковой терапии для широкого спектра опухолей человека.
Следовательно, в данной области существенный вклад могли бы внести низкомолекулярные молекулы (то есть, соединения), которые ингибируют активацию ERK (активацию ERK2), при этом низкомолекулярные молекулы могли бы быть эффективными для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак яичника. Этот вклад делает настоящее изобретение.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность ERK2.
Так, настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы ERK (то есть, ингибиторы ERK2), указанные соединения имеют формулу (1):
Figure 00000001
или к его фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где R1, R2, R10 и R11 такие, как определено ниже.
Настоящее изобретение относится:
(1) к соединениям формулы (1);
(2) к соединениям формулы (1) в чистой или выделенной форме;
(3) к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1);
(4) сольватам соединений формулы (1);
(5) к соединениям формулы (1), где от одного до всех водородов представляют собой дейтерий;
(6) к соединениям формулы (1), где по меньшей мере один H представляет собой дейтерий;
(7) к соединениям формулы (1), где от 1 до 5 H представляют собой дейтерий;
(8) к соединениям формулы (1), где от 1 до 2 H представляют собой дейтерий; и
(9) к соединениям формулы (1), где один H представляет собой дейтерий.
Настоящее изобретение относится к конечным соединениям примеров 1-458.
Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 1-60.
Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 61-458.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) другого фармацевтически активного ингредиента (такого как, например, химиотерапевтическое средство) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ERK (то есть, ингибирования активности ERK2) у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1). Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного химиотерапевтического средства. Способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно (например, 1) соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой колоректальный рак. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой меланому.
Способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, могут необязательно включать воздействие эффективным количеством радиации (то есть, способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, необязательно включают проведение лучевой терапии).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все патенты, публикации и патентные заявки, находящиеся на рассмотрении, указанные в настоящем документе, включены в него, таким образом, в качестве ссылки.
Как описано в настоящем документе, если не указано иначе, применение лекарственного средства или соединения в определенный период времени относится к циклу лечения. Например, один раз в сутки обозначает один раз в сутки каждый день лечения цикла лечения, и один раз в неделю обозначает один раз в неделю в течение цикла лечения.
Следующие аббревиатуры имеют следующие обозначения, если не указано иного:
ДХМ представляет собой дихлорметан;
DIBAL-H представляет собой гидрид диизобутилалюминия;
DIEA представляет собой диизопропилэтиламин;
DMA представляет собой диметилацетамид;
ДМФ представляет собой диметилформамид;
ДМСО представляет собой диметилсульфоксид;
EtOAc представляет собой этилацетат;
NBS представляет собой N-бромсукцинимид;
КТ представляет собой комнатную температуру;
Selectfluor® представляет собой 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат);
SFC представляет собой сверхкритическую флюидную хроматографию;
TEA представляет собой триэтиламин;
ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту;
ТГФ представляет собой тетрагидрофуран;
TRCl представляет собой хлорид трифенилметана;
TRT представляет собой тритил или трифенилметан;
MeOH представляет собой метанол;
Cy представляет собой циклогексил;
Как используется в настоящем описании, если не указано иначе, приведенные ниже термины имеют указанное обозначение.
Термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или косвенно, в результате комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Термин “противораковое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования.
Термин “антинеопластическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, химиотерапевтическое средство).
Термин “по меньшей мере один” обозначает один или более одного. В одном из примеров “по меньшей мере один” обозначает 1-4, а в другом примере 1-3, в другом примере 1-2, в еще одном примере 1. Значение “по меньшей мере один” со ссылкой на число соединений по настоящему изобретению не зависит от значения со ссылкой на число химиотерапевтических средств.
Термин “химиотерапевтическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, антинеопластическое средство);
Термин “соединение” со ссылкой на антинеопластические средства включает средства, которые представляют собой антитела.
Термин “непрерывно” обозначает «одно за другим».
Термин “эффективное количество” обозначает “терапевтически эффективное количество”. Термин “терапевтически эффективное количество” обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или терапевтический ответ в ткани, системе, организме животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Так, например, в способах лечения злокачественных новообразований, как описано в настоящем документе, “эффективное количество” (или “терапевтически эффективное количество”) обозначает количество соединения (или лекарства) или радиации, которое приводит: (a) к снижению, облегчению течения или исчезновению одного или нескольких симптомов, вызванных злокачественным новообразованием, (b) к уменьшению размера опухоли, (c) к исчезновению опухоли, и/или (d) к длительной ремиссии заболевания (прекращению роста) опухоли. Также, например, эффективным количеством, или терапевтически эффективным количеством ингибитора ERK (то есть, соединения по настоящему изобретению), является такое количество, которое приводит к снижению активности ERK (ERK2) и фосфорилированию. Снижение активности ERK можно определить с помощью анализа фармакодинамических маркеров, таких как фосфорилированный RSK1,2 используя методики, хорошо известные в данной области.
Термин «лечение злокачественной опухоли» или «лечить злокачественную опухоль» относится к введению млекопитающему, пораженному злокачественной опухолью и относится к эффекту, которое облегчает злокачественную опухоль посредством уничтожения злокачественных клеток, и также относится к эффекту, который возникает при ингибировании роста и/или метастазов злокачественной опухоли.
Термин «один или несколько» имеет то же значение, что и «по меньшей мере один».
Термин «пациент» обозначает животное, например, млекопитающее (например, человека, и, предпочтительно, человека).
Термин «последовательно» обозначает (1) введение одного компонента способа ((a) соединения по изобретению, или (b) химиотерапевтического средства, ингибитора передачи сигнала и/или проведение лучевой терапии), а затем введение другого компонента или компонентов. После введения одного компонента, следующий компонент можно вводить непосредственно сразу после первого компонента, или следующий компонент можно вводить после эффективного по времени периода после первого компонента. Эффективным по времени периодом является количество времени, данное на реализацию максимальной пользы от введения первого компонента.
Термин «сольват» обозначает физически-ассоциированное соединение по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя. Такая физическая связь включает различную степень ионной и ковалентной связи, в том числе образование водородных связей. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает как сольваты в растворе, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и тому подобное; «гидрат» является сольватом, в котором молекулой растворителя является Н2О.
Термин «конденсированный» со ссылкой, например, на два конденсированные кольца, обозначает, что два кольца имеют два общих атома.
Термин «моноциклическое», как используется для описания кольца, обозначает кольцо, которое является одним кольцом (то есть, кольцо представляет собой неконденсированное кольцо). Таким образом, например, «моноциклическое гетероарильное кольцо» обозначает одно гетероарильное кольцо. Моноциклическое кольцо с мостиковой связью обозначает моноциклическое кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком. Таким образом, например, «моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо с мостиковой связью» обозначает моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком.
Термин «введение» и его варианты (например, «введение» соединения) по отношению к соединению по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, при необходимости. Если соединение по изобретению или его пролекарство представлено в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксическим средством и тому подобное), то «введение» и его варианты понимают в каждом случая как одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
Как используется в настоящем описании, если не указано иного, термины ниже имеют значения, указанные, и если не указано иного, определения каждого термина (то есть, группа или заместитель) используемые, если этот термин используется индивидуально или как компонент другого термина (например, определение гетероарила является тем же определением как для гетероарила, так и для гетероарильной группы -алкилгетероарил, и тому подобное).
Термин «алкокси» обозначает алкил-О-группу (то есть, связь с родительской группой осуществляется через кислород эфира), в котором алкильная группа, такая как определено ниже. Неограничивающие примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Термин «алкил» (включая алкильную часть других остатков, таких как алкокси) обозначает алифатическую углеводородную группу (цепь), которая может быть прямой или разветвленной, где указанная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода в цепи. В одном из примеров указанная алкильная группа включает от приблизительно 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи, в другом примере от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи; в другом пример от 1 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи; а в другом примере от 1 до приблизительно 2 атомов углерода в цепи. Разветвленный алкил обозначает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи алкила. «Низший алкил» обозначает группу, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи, и указанная цепь может быть прямой или разветвленной.
Термин -алкилциклоалкил (или циклоалкилалкил-) обозначает циклоалкил, как определено ниже, присоединенный к алкилу, как определено выше, где циклоалкильная группа связана с остальной молекулой через алкильную группу.
Термин «алкилен» (в том числе алкиленовые группы других молекул) обозначает цепь, содержащую по меньшей мере одну -(CH2)-группу. Примеры алкиленовых цепей включают, но ими не ограничиваются: -(CH2)1-6-, -(CH2)1-4-, -(CH2)1-2- и -(CH2)-.
Термин “амино” обозначает группу -NH2.
Термин “арил” (включая арильные группы других молекул, и он иногда обозначается аббревиатурой “ar”) обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил.
Термин “циклоалкил” обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 7, или от 3 до приблизительно 6, атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Неограничивающие примеры подходящих мультициклических циклоалкилов включают 1-декалин, норборнил, адамантил и тому подобное.
Термин “галоген” обозначает группы фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными являются фтор и хлор.
Термин “галоген” обозначает элемент фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.
Термин “гетероарил” обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему (например, конденсированную кольцевую систему), содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, отдельно или в комбинации. Предпочтительно, гетероарилы содержат приблизительно от 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероарил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Гетероарильная мультициклическая кольцевая система включает два кольца, конденсированные вместе (то есть, на ней два атома, общих для обоих колец). Примеры гетероарильной мультициклической кольцевой системы включают конденсированные гетероариларильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с арильным кольцом) и конденсированные гетероарилгетероарильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с гетероарильным кольцом). Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиразолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуропиридин
Figure 00000002
и тому подобное.
Термин “гетероарилалкил-” (или гетероаралкил-, или -алкилгетероарил) обозначает гетероарил-группу (как определено выше), присоединенную к алкил-группе (как определено выше), где гетероарильная группа присоединена к остальной молекуле через алкильную группу; предпочтительные гетероарилалкилы содержат алкильную группу, которая представляет собой низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих гетероаралкильных групп включают пиридил-CH2-, пиримидинил-CH2-, имидазолил-CH2; пиразинил-CH2-, и тиазолил-CH2-.
Термин “гетероциклоалкил” (или “гетероциклил”) обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 атомов кольца, и в одном из примеров от 4 до 6 атомов кольца, в которой один или несколько атомов в кольцевой система представляют собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, самостоятельно или в комбинации. В кольцевой системе отсутствуют соседний атом кислорода и/или атом серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероциклил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное. Гетероциклоалкильные кольца по настоящему изобретению могут быть «гетероциклоалкильными кольцами с мостиками». Термин “гетероциклоалкил с мостиковой связью” (или “гетероциклил с мостиковой связью”) обозначает гетероциклоалкильную группу, как определено выше, имеющую алкиленовую цепь (обычно алкиленовую цепь из 1 или 2 углеродов, не содержащую атомы в кольце, к которым присоединена алкиленовая цепь), связывающую мостиковой связью два атома углерода в кольце.
Термин -гетероциклоалкиларил (или арилгетероциклоалкил-) обозначает гетероциклоалкил, как определено выше, присоединенный к арилу, как определено выше, где арильная группа присоединена к остальной молекуле через гетероциклоалкильную группу.
Подразумевается, что любой углерод или гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте описания, на схемах, в примерах, структурных формулах и в любой таблице в настоящем документе имеет атом водорода или атомы для соответствия валентностям. И любой или несколько любых этих атомов водорода могут быть дейтерием.
Специалистам в данной области будет понятно, что формулы, на которых связь не имеет заместителя на конце связи, обозначает метильную группу. Так, например,
Figure 00000003
представляют собой те же, как:
Figure 00000004
, соответственно.
Одно или несколько соединений по изобретению могут также существовать как сольват, или могут быть необязательно преобразованы в сольват. Получение сольватов в целом известно. Таким образом, например, в M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также в воде. Похожее получение сольватов, гемисольватов, гидратов и тому подобное описано E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), статья 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Обычный способ, но без ограничений, включает растворение соединения по изобретению в желательном количестве желаемого растворителя (в органическом растворителе или воде или в их смеси) при температуре, выше температуры окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методики, такие как, например ИК-спектроскопия, показывает наличие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Термин «фармацевтическая композиция» также включает в себя основную композицию и отдельные лекарственные формы, состоящие из более чем одного (например, из двух) фармацевтически активного средства, такого как, например, соединение по настоящему изобретению, и дополнительного средства, выбранного из списков дополнительных средств, как описано в настоящем документе, наряду с любым фармацевтически неактивным эксципиентом. Основная композиция и каждая отдельная лекарственная форма может содержать фиксированное количество указанного выше «более чем одного фармацевтически активного средства». Основная композиция представляет собой вещество, которое еще не было сформировано в отдельную лекарственную форму. Примером лекарственной формулы является лекарственная форма для перорального приема, например, таблетки, капсулы, пилюли и тому подобное. Аналогично, описанные в настоящем описании способы лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предусматривают введение вышеуказанной основной композиция и отдельных лекарственных средств.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и они встречаются как рацематы, рацемические смеси и как отдельные диастереоизмеры, все возможные изомеры и их смеси, в том числе оптические изомеры, которые входят в состав настоящего изобретении. Кроме того, соединения, описываемые в настоящем документе, могут существовать как таутомеры и обе таутомерные формы входят в объем изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.
Таутомерные формы, такие как, например, группы:
Figure 00000005
рассматриваются как одинаковые в определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению.
Таким образом, все стереоизмеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по настоящему изобретению (включая их соли, сольваты и пролекарства соединений, а также их соли и сольваты пролекарств), например, те, которые могут существовать благодаря асимметричным углеродам на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или могут быть в смеси, например, как рацематы или со всеми другими, или другие выбранные стереоизомеры. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определено в IUPAC 1974 Recommendations. Применение терминов “соль”, “сольваты”, “пролекарства” и тому подобное, равноценно для солей, сольватов и пролекарств энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, рацематов или пролекарств соединений по изобретению.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным средством, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения формулы (1) могут быть атропизомерами и включены как часть настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены, используя хиральную колоночную ВЭЖХ.
В случае, если любая переменная встречается более одного раза на любом заместителе, то определение в каждом случае не зависит от каждого другого случая. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Линии, проведенные в кольцевых системах от заместителей, показывают, что указанная связь может быть присоединена к любому атому кольца, где возможно замещение. Если кольцевая система является бициклической, то следует понимать, что связь будет присоединена к любому из подходящих атомов на любом кольце бициклической молекулы.
Следует понимать, что заместители и группы заместителей на соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы получить соединения, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области, а также методами, изложенными ниже, из легкодоступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, то следует понимать, что эти множественные группы может быть на том же углероде или на других углеродах, при условии, что образуется стабильная структура. Кроме того, «необязательно замещенный» обозначает необязательное замещение определенными группами, радикалами или молекулами.
Следует понимать, что один или несколько атомов кремния (Si) могут быть включены в соединения по настоящему изобретению вместо одного или нескольких атомов углерода специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области из легкодоступных исходных веществ. Углерод и кремний отличаются своим ковалентным радиусом, что ведет к различиям в расстоянии связи и пространственному получению при сравнении с аналогичной связью C-элемента и Si-элемента. Эти различия приводят к тонким изменениям размера и формы соединений, содержащих кремний, по сравнению с углеродом. Специалисту в данной области будет понятно, что различия в размере и форме может привести к незначительным или драматическим изменениям функции, растворимости, потери заданной активности, свойствам укладывания и так далее. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, г.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
Пролекарства соединения по изобретению также включены в настоящее описание. Термин “пролекарство”, как используется в настоящем описании, обозначает соединение, которое представляет собой предшественник лекарственного средства, при введении индивидууму подвергается химическим изменениям под воздействием метаболических или химических процессов с получением соединения формулы (1) или его соли и/или сольвата. Описание пролекарств приведено в T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivering Systems (1987) 14, A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, оба документа включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению в выделенной и очищенной форме.
Полиморфные формы соединений формулы (1) и их солей, сольватов и пролекарств соединений формулы (1), входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из соединений по настоящему изобретению, содержащих основные или кислотные группы, с помощью обычных химических способов. Обычно, соли основных соединений получают либо с помощью ионообменной хроматографии, либо путем взаимодействия свободного основания со стехиометрическим количеством или избыточным количеством желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе, или в различных комбинациях растворителей. Аналогично, соли кислотных соединений образуются в результате взаимодействия с соответствующим неорганическим или органическим основанием.
Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают в себя обычные нетоксические соли соединений по настоящему изобретению, которые образуются при взаимодействии основного исходного соединения с неорганической или органической кислотой. Например, обычные нетоксические соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное, а также соли, полученные из органических кислот, такие как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетокси-бензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, трифторуксусная (ТФУ) и тому подобное.
Если соединение по настоящему изобретению является кислым, то подходящие «фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганического основания включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, лития, магния, марганца, трехвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин кофеин, холин, N,N1-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Получение фармацевтически приемлемых солей описано выше, а другие обычные фармацевтически приемлемые соли более подробно описаны в Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
Также следует отметить, что соединения по настоящему изобретению возможно являются внутренними солями или цвиттер-ионами, так как в физиологических условиях депротонированная кислотная группа в соединении, например, карбоксильная группа, может быть анионной, и этот электронный заряд может быть сбалансирован с внутренней по отношению к катионному заряду протонированной или алкилированной основной группой, такой как четвертичный атом азот.
Все такие соли кислот и оснований подразумеваются как фармацевтически приемлемые соли и входят в объем изобретения, а все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
В гетероатом-содержащих циклических системах по настоящему изобретению отсутствуют гидроксильные группы на атомах углерода рядом с N, O или S и нет групп N или S на углероде, расположенном рядом с другим гетероатом. Таким образом, например, в кольце:
Figure 00000006
отсутствует -OH, непосредственно прикрепленный к углеродам, обозначенным как 2 и 5.
Термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения из процесса синтеза или природного источника или их сочетания. Таким образом, термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после того, как оно было получено из процесса очистки или обрабатывается, как описано в настоящем документе или как хорошо известно специалисту в данной области, в достаточной степени чистоты для характеристики с помощью стандартных аналитических методов, описанных в настоящем документе или хорошо известных специалисту в данной области.
Если функциональная группа в соединении обозначена как «защищенная», то это обозначает, что группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенной группе, если соединение учувствует в реакции. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области, а также при ссылке на стандартные учебные пособия, такие как, например, T. W. Green et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, которые раскрыты в настоящем документе, но отличаются тем, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, как правило, встречающегося в природе. Примеры из изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 123I, соответственно.
Определенные соединения формулы (1), меченные изотопами (например, соединения, меченные 3H и 14C) могут использоваться в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (то есть, 3Н) и углерода-14 (то есть, 14С) являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их получения и обнаружения. Некоторые соединения формулы (1), меченные изотопом, могут использоваться для целей медицинской визуализации. Например, соединения, меченные позитронно-эмиссионными изотопами, такими как 11C или 18F, могут быть использованы для применения в позитронно-эмиссионной томографии (PET) а тем, которые помечены изотопами, испускающими гамма лучи, например, 123I может использоваться для применения в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, 2H) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, приводящие к большей метаболической стабильности (например, увеличению времени полужизни in vivo или уменьшения требующейся дозы) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Соединения формулы (I), меченные изотопами, в частности, соединения, содержащие изотопы с длительным периодом полураспада (T1/2> 1 дня), могут обычно быть получены с помощью следующих методик, аналогичных методикам, описанным на схемах и/или в примерах описания ниже, путем замены подходящего реагента, не меченного изотопом, на меченные изотопом реагенты.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы ERK (то есть, ингибиторы ERK2), указанные соединения имеют формулу (1):
Figure 00000007
или к их фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где:
R1 представляет собой -NR4R5;
R2 выбран из группы, состоящей из: H, (C6-C10)арил-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил-, -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10арил), -(C1-C4алкил)(C6-C10)арила, -(C1-C4алкил)гетероарила, -(C3-C6циклоалкил)-(C6-C10арил), -гетероциклоалкил-(C6-C10арил), -(C1-C6алкил)-(C3-C6циклоалкил), -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил), -CH(C6-C10арил)((C1-C6алкил)N(R20)2), -CH(C6-C10арил)(гетероциклоалкил), -(C3-C6циклоалкил-O-(C1-C6алкил)), -CH(C6-C10арил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 выбран независимо, и -конденсированного (гетероциклоалкил)(C6-C10)арила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-8-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, и где остальные атомы представляют собой углерод;
и где указанные группы арил, гетероциклоалкил, гетероарил и циклоалкил указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: CN, галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил), -OH, -CF3, -(C1-C6алкил), -O(галоген-замещенный(C1-C6алкил)), -N(R20)2, арила и гетероарила;
и где указанные группы алкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: CN, галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C1-C6алкил), -OH и -CF3, -O(галоген-замещенный(C1-C6алкил)) и -S(C1-C6алкил);
каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: H, -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -C(O)R8, -S(O)2R9, -(C1-C6алкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -OH и -S(O)2(C1-C6алкил), -(C3-C6 циклоалкил), -(C3-C6 циклоалкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -(C1-C6алкил), -NH2, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран, -(C3-C6 циклоалкенил), -(C3-C6 оксоциклоалкенил), -(C6-C10арил), -(C6-C10арил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(C1-C6алкил) и галогена, -(C1-C6алкил)(C6-C10арил), -(C1-C6алкил)C(O)N(R20)2, где каждый R20 независимо выбран из гетероарила, гетероарила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена и -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)(гетероарил), -(C1-C6алкил)(гетероарил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C1-C6алкил), -(гидроксиC1-C6алкил), -(C2-C6алкенил), -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил, - C(O)(замещенный C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом, -C(O)(C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) и галогена, -(C1-C6алкил)гетероциклоалкенила, -(C1-C6алкил)гетероциклоалкенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил); или
R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-2 углеродных мостика, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил), -OH, -SCH3, галогена, -CF3, CN, -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-OH и -C(O)OH; или
R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два независимо выбранных 4-6 членных гетероциклоалкильных кольца, где одно из указанных колец содержит азот группы -NR4R5, а другое кольцо спирокольца содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S и, где каждое гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где указанное спирокольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-OH, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил); или
R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно содержит мостиковую связь -O- между двумя кольцевыми углеродами (то есть, эпокси-мостик) и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил); или
R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой гетероциклоалкильное кольцо, и одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо, указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил); или
R4 и R11, взятые вместе, образуют 5-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S, N и -(C=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы R14,
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из: -OR12, -NHR12, -NR12R13, -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C3-C6)циклоалкила, -(C1-C6алкил)-(C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(C1-C6алкил)(C6-C10арил) и -(C1-C6алкил)(C3-C10циклоалкил), конденсированного бициклического гетероциклоалкильного кольца, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный арил представляет собой C6-C10 ароматическое кольцо, и где указанный гетероарил представляет собой 5-10-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный R8 гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -OH и -(C1-C6алкил), и где указанный R8 -(C1-C6алкил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -NH(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран, и где указанный R8 гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил), и где указанный R8 арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена; и
R10 независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, OH, NH2, -CF3, -O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил), -(C3-C6 циклоалкил), гидрокси замещенный-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран, и -(C1-C6алкил)гетероциклоалкила;
R11 независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, OH, NH2, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R8, -CF3, -O-(C1-C6алкил), -(C1-С6алкил), -(C3-C6 циклоалкил), гидрокси замещенный -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран, -(C1-C6алкил)гетероциклоалкила,
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из: (C1-C6алкил), (C3-C6циклоалкил), ((C3-C6циклоалкил)(C1-C6алкил)-), (C3-C6циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C1-C6алкил))-, (C6-C10)арила, (арил(C1-C6алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C1-C6алкил))-, где каждый указанный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R12 необязательно замещен 1-3 независимыми группами R14,
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из: (C1-C6алкил), (C3-C6циклоалкил), ((C3-C6циклоалкил)(C1-C6алкил)-), (C3-C6циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C1-C6алкил))-, (C6-C10)арила, (арил(C1-C6алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C1-C6алкил))-, где каждый указанный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил групп R13 необязательно замещен 1-3 независимыми группами R14, или
R12 и R13, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы R14,
каждая группа R14 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, OH, -OR15, (C1-C6алкил), (C3-C6циклоалкил), (C3-C6циклоалкенил), гетероциклоалкила, (C6-C10)арила, гетероарила и -C(O)(C1-C6алкил);
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из: (C1-C6алкил), (C3-C6циклоалкил), ((C3-C6циклоалкил)(C1-C6алкил)-), (C3-C6циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C1-C6алкил))-, (C6-C10)арила, (арил(C1-C6алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C1-C6алкил))- и -C(O)(C1-C6алкил);
R20 независимо выбран из группы, состоящей из H и (C1-C6алкил); и
R21 представляет собой -(C1-C6алкил).
В одном из примеров настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где:
R1 представляет собой -NR4R5;
R2 выбран из группы, состоящей из: H, (C6-C10)арил-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил-, -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10арил), -(C1-C4алкил)(C6-C10)арила, -(C1-C3алкил)гетероарила, -(C3-C6циклоалкил)-(C6-C10арил), -гетероциклоалкил-(C6-C10арил); и где указанные группы арил, гетероциклоалкил, гетероарил и циклоалкил указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил), -OH, -CF3 и -(C1-C6алкил); и где указанные алкильные группы указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C1-C6алкил), -OH и -CF3;
каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: H, -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -C(O)R8, -S(O)2R9; или
R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил);
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C3-C6)циклоалкила, -(C1-C6алкил)-(C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный арил представляет собой C6-С10 ароматическое кольцо, и где указанный гетероарил представляет собой 5-10-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод; и
каждый R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, -(C1-С6алкил), -(C3-C6 циклоалкил), гидрокси замещенного -(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран, и -(C1-C6алкил)гетероциклоалкила.
Следующие группы определены ниже, если не определено иначе.
Для групп R2, R10 и R11, содержащих гетероциклоалкил, каждый гетероциклоалкил независимо выбран и каждый гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членное кольцо, и в одном из примеров - 4-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из: O, N и S и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В одном из примеров гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O и N, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, и указанный гетероатом представляет собой O. В еще одном примере гетероциклоалкил R2 представляет собой 4-членное кольцо, в еще одном примере - 5-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо. Примеры гетероциклоалкила в качестве неограничивающих примеров включают: оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиетанил, тетрагидротиофенил (тетрагидротиенил) и тетрагидротиопиранил. В одном из примеров гетероциклоалкил представляет собой
Figure 00000008
, а в еще одном примере представляет собой
Figure 00000009
.
В еще одном примере гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из: пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила и морфолинила. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R2 в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R2 в качестве неограничивающих примеров включают: оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиетанил, тетрагидротиофенил (тетрагидротиенил) и тетрагидротиопиранил. В одном из примеров гетероциклоалкил R2 представляет собой
Figure 00000010
, а в еще одном примере представляет собой
Figure 00000011
.
Примеры гетероциклоалкила R10 в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R11 в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил.
В случае групп R2, содержащих гетероарил, указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из: O, N и S и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В одном из примеров гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатомов, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома N. В еще одном примере гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 N.
В случае групп R2, содержащих C6-C10 арил, указанный C6-C10 арил представляет собой единичное кольцо или два конденсированных кольца, и общее число углеродов равно от 6 до 10. В одном из примеров C6-C10 арил представляет собой фенил. Еще в одном примере C6-C10 арил представляет собой нафтил.
В случае необязательного заместителя -O-(C1-C6алкил) в R2 в одном из примеров алкильная группа представляет собой -(C1-C4алкил), а другой представляет собой -(C1-C2алкил) и в еще одном представляет собой метил.
В случае необязательного заместителя -(C1-C6алкил) в R2 в одном из примеров алкильная группа представляет собой -(C1-C4алкил) и в еще одном представляет собой -(C1-C2алкил) и в еще одном представляет собой метил.
Необязательный заместитель гетероциклоалкил в R2 в одном из примеров представляет собой 4-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-6-членное кольцо), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном из примеров указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один гетероатом. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой тетрагидропиран.
Примеры групп-(C1-C6алкил) в R4 и/или R5 включают: -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил). В одном из примеров -(C1-C6алкил)группа представляет собой метил, в еще одном примере этил, в еще одном примере - пропил, а в другом примере изопропил, а в другом примере трет-бутил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C6алкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, Cl, Br и F, и в одном из примеров - Cl, а в еще одном - F), -OH и -S(O)2(C1-C6алкил) (такой как, например, S(O)2(C1-C2алкил)). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -CH(CH3)CH2C(CH3)2OH, а в другом примере -CH(CH3)CH2S(O)2CH3, а в другом примере -CH(CH3)CH2Cl, а в другом примере -CH(CH3)CHF2. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных групп-(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе.
Примеры групп -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) в R4 и/или R5 включают -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил) и -(C1-C2алкил)-O-CH3. В одном из примеров -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил)группа представляет собой -(CH2)2-O-CH3, а в другом примере -C(CH3)2CH2OCH3.
Примеры группы -C(O)R8 в R4 и/или R5 включают группы, где -(C1-C6алкил) группа в R8 выбрана из группы, состоящей из: -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил). В одном из примеров R8 представляет собой метил. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -C(O)(C1-C4алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH3)2, а в еще одном - -C(O)CH2CH(CH3)2, а в еще одном - -C(O)C(CH3)3. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 такой, как определено в этом параграфе. Таким образом, в одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -C(O)CH3.
В одном из примеров R4 представляет собой -(C1-C6алкил) и R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -(C1-C6алкил)группу (то есть, R5 представляет собой -C(O)(C1-C6алкил)группу). В еще одном примере R4 представляет собой -(C1-C4алкил) и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой -(C1-C2алкил) и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В одном из примеров R5 представляет собой -C(O)(C1-C4алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH3)2, а в другом примере -C(O)CH2CH(CH3)2, а в другом примере -C(O)(CH3). В еще одном примере R4 представляет собой метил, и R5 представляет собой -C(O)CH3, а в другом примере R4 представляет собой этил, и R5 представляет собой -C(O)CH3.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 замещен -(C1-C6алкил) (то есть, R4 и/или R5 замещен -C(O)(C1-C6алкил), а в другом примере - замещен -C(O)(C1-C4алкил)). В одном из примеров замещенный -C(O)(C1-C6алкил) в R4 и/или R5 замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br, и Cl и в одном из примеров F), -NH(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран. Примеры C1-C6алкильной группы в заместителях -NH(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)2 включают C1-C4алкил и C1-C2алкил, и в одном из примеров - метил. В одном из примеров указанный замещенный -C(O)(C1-C6алкил) представляет собой -C(O)CH2CF3, а в еще одном - -C(O)CH2N(CH3)2. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных групп -C(O)(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных групп -C(O)(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой -(C1-C6алкил). В одном из примеров R9 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил). В еще одном примере R9 представляет собой метил, а в другом примере R9 представляет собой этил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил). В одном из примеров R9 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил)-O-(C1-C2алкил) и -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил). В еще одном примере R9 представляет собой -CH2CH2OCH3. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой -(C3-C6)циклоалкил. В одном из примеров R9 представляет собой -(C3-C5)циклоалкил. В еще одном примере R9 представляет собой циклопропил. В еще одном примере R9 представляет собой циклобутил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой -(C1-C6алкил)-(C3-C6)-циклоалкил. В одном из примеров R9 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C4алкил)-(C3-C6)циклоалкил, -(C1-C4алкил)-(C3-C4)циклоалкил и -(C1-C2алкил)-(C3-C4)циклоалкил. В еще одном примере R9 представляет собой -CH2-циклопропил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R9 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 4-5-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 4-5-членное кольцо, содержащее 1 атом азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой азетидинил. В еще одном примере R9 представляет собой пирролидинил. В еще одном примере R9 представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатомы, которые независимо выбраны из группы, состоящей из O и N, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой пиперидинил. В еще одном примере R9 представляет собой пиперазинил. В еще одном примере R9 представляет собой морфолинил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой арил. В одном из примеров R9 представляет собой фенил. В еще одном примере R9 представляет собой нафтил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9 представляет собой гетероарил. В еще одном примере R9 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо. В еще одном примере R9 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R9 представляет собой пиридил, а в еще одном - пиримидинил, а в еще одном - пиразинил, а в еще одном - триазолил, а в еще одном - пиразолил, а в еще одном - имидазолил, в еще одном - пирролил, в еще одном - тиазолил, в еще одном - тиенил, а в еще одном - оксазолил. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -S(O)2R9, где R9, как определено в любом из примеров в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C6 циклоалкил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -(C4-C6 циклоалкил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой циклопропил, а в другом примере циклобутил, а в другом примере циклопентил, а в другом примере циклогексил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -(C3-C6 циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -(C3-C6 циклоалкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C6 циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F), -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), а в другом примере (C1-C2алкил), а в другом примере метил), -NH2, -NH(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил выбран независимо. В одном из примеров указанная группа -(C3-C6 циклоалкил) представляет собой -(C4-C6 циклоалкил). В еще одном примере указанный -(C3-C6 циклоалкил) представляет собой циклобутил, а в другом примере - циклогексил. В еще одном примере заместитель -NH(C1-C6алкил) представляет собой -NH(C1-C3алкил). В еще одном примере указанный заместитель -N(C1-C6алкил)2 представляет собой -N(C1-C3алкил)2, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере указанная группа -(C3-C6 циклоалкил) замещена -N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере, замещенный -N(CH3)2. В еще одном примере замещенная группа -(C3-C6 циклоалкил) представляет собой диметиламиноциклобутил, а в другом примере - диметиламиноциклогексил, а в другом примере - дифторциклогексил, а в другом примере - метилциклобутил, а в другом примере -аминоциклобутил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C3-C6 циклоалкил) как определено в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C3-C6 циклоалкил), как определено в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C6 циклоалкенил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C5 циклоалкенил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой циклопентенил. В еще одном примере R5 представляет собой циклопентенил. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой циклопентенил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C6 оксоциклоалкенил) (то есть, C3-C6 циклоалкенил, замещенный a =O). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -(C3-C5оксоциклоалкенил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой оксоциклопентенил-. В еще одном примере R5 представляет собой оксоциклопентенил-. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой оксоциклопентенил-.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C6-C10 арил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой фенил. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой фенил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C6-C10арил) (например, фенил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(C1-C6алкил) и галогена (например, Br, Cl и F). Примеры заместителя -O(C1-C6алкил) включают, например, -O(C1-C3алкил), а в другом примере -OCH3. В одном из примеров фенил замещен -CN. В одном из примеров заместитель галогена представляет собой F. В одном из примеров группа R4 и/или R5 представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, причем заместители такие, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой метоксифенил. В одном из примеров R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C6-C10арил) (например, фенил), как определено в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C6-C10арил) (например, фенил), как определено в этом параграфе.
В одном из примеров R 4 и или R 5 представляет собой -(C 1 -C 6 алкил)(C 6 -C 10 арил), а в другом примере(C 1 -C 2 алкил)(C 6 -C 10 арил), а в другом примере(C 1 -C 2 алкил)(фенил), а в другом примере -CH 2 фенил. В еще одном примере R 5 представляет собой любую из групп -(C 1 -C 6 алкил)(C 6 -C 10 арил), как описано в этом параграфе, а в другом примере R 5 представляет собой -CH 2 фенил. В еще одном примере R 4 представляет собой H, а R 5 представляет собой любую из групп -(C 1 -C 6 алкил)(C 6 -C 10 арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R 4 представляет собой H, и R 5 представляет собой -CH 2 фенил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C6алкил)C(O)N(R20)2, где каждый R20 выбран независимо, а в другом примере -(C1-C3алкил)C(O)N(R20)2, где каждый R20 выбран независимо, а в другом примере -(C1-C3алкил)C(O)N(R20)2, где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из: -(C1-C3алкил), а в другом примере каждый R20 представляет собой метил. В еще одном примере указанный -(C1-C6алкил)C(O)N(R20)2 представляет собой -CH2C(O)N(CH3)2, а в другом примере -(CH2)2C(O)N(CH3)2. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)C(O)N(R20)2, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)C(O)N(R20)2, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой гетероарил. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой пиридил. В еще одном примере R5 представляет собой любую гетероарильную группу, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую гетероарильную группу, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой пиридил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой гетероарил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F) и -(C1-C6алкил). В еще одном примере заместитель -(C1-C6алкил) представляет собой -(C1-C3алкил), а в другом примере - метил. В еще одном примере гетероарильная группа в R4 и/или R5 представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S. В еще одном примере гетероарильная группа R4 и/или R5 представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере гетероарильная группа R4 и/или R5 представляет собой пиридил. В еще одном примере замещенный гетероарил представляет собой метилпиридил, а в другом примере - метилпиразолил, а в другом примере - цианопиридил, а в другом примере - фторпиридил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных гетероарильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных гетероарильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)(C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), а в другом примере - C(O)(C1-C4алкил)NHC(O)O(C1-C4алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)(C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)(C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)(замещенный C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом, а в другом примере, -C(O)(замещенный C1-C4алкил)NHC(O)O(C1-C4алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил на указанном замещенном алкиле представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, S и N. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил на указанном замещенном алкиле представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, S и N. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиран. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)(замещенный C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)(замещенный C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6алкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой гетероциклоалкил. В одном из примеров указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и SO (то есть, S=O). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-членное кольцо. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо, содержащее один азот. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой тетрагидрофуранил, а в другом примере пиперидинил, а в другом примере азетидинил, а в другом примере тетрагидропиран, а в другом примере - пирролидинил, а в другом примере - оксетанил, а в другом примере - тетрагидротиофенил, а в другом примере - оксидотетрагидротиофенил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6 алкил) и галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F). В одном из примеров замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N, и S. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил содержит один атом кислорода. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-членное кольцо), содержащее один кислород и 1-2 заместителя-(C1-C6 алкил) (и в одном из примеров указанные заместители являются метилом). В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-членное кольцо), содержащее один кислород и 1-2 и заместитель атома галогена (например, F). В еще одном примере указанный замещенный гетероциклоалкил представляет собой диметилтетрагидрофуранил, а в другом примере фтортетрагидрофуран. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C6алкил)гетероарил, и в одном из примеров -(C1-C2алкил)гетероарил. В одном из примеров гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное кольцо (например, 6), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В одном из примеров гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, и в одном из примеров гетероарильная группа представляет собой пиридил. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C2алкил)пиридил, а в другом примере -CH2пиридил. В еще одном примере R5 представляет собой любой алкилгетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любой алкилгетероарил, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой замещенный -(C1-C6алкил)гетероциклоалкенил, а в другом примере - замещенный -(C1-C2алкил)гетероциклоалкенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) (такой как, например, -(C1-C3алкил) и в одном из примеров метил) и где указанный гетероциклоалкенил содержит 1-2 двойных связей (и в одном из примеров одну двойную связь). В одном из примеров гетероциклоалкенильная группа представляет собой замещенное 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров пятичленное), содержащее 1-3 гетероатома (и в одном из примеров 1-2), выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой замещенный -(C1-C2алкил)гетероциклоалкенил, а в другом примере -CH2(метилдигидроизоксазолил). В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных -(C1-C6алкил)гетероциклоалкенильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных -(C1-C6алкил)гетероциклоалкенильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой гетероциклоалкил (то есть, R4 и/или R5 представляет собой -C(O)гетероциклоалкил). В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6 членное (и в одном из примеров 4, а в другом примере 5, а в другом примере 6) кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-5-членное кольцо, содержащее один азот. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой азетидинил, а в другом примере пирролидинил, а в другом примере морфолинил, а в другом примере тетрагидропиран. В еще одном примере указанный R5 представляет собой любую из -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой замещенный -гетероциклоалкил (то есть, R4 и/или R5 представляет собой замещенную-C(O)гетероциклоалкильную группу). В одном из примеров указанная замещенная гетероциклоалкильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в другом примере F, а в другом примере два атома F), -OH, -(C1-C6алкил) (такой как, например, метил). В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное (и в одном из примеров 4, а в другом примере 5, а в другом примере 6) кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее один азот и один атом кислорода. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-членное кольцо, а в другом примере 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 азот. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой дифторазетидинил, а в другом примере - дифторпирролидинил, а в другом примере - дифторпиперидинил, а в другом примере гидроксиметилазетидинил. В еще одном примере указанная R5 представляет собой любую из замещенных -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой гетероарил (то есть, R4 и/или R5 представляет собой -C(O)гетероарил). В одном из примеров указанная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, а в другом примере указанная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 3 гетероатома. В еще одном примере указанное гетероарильное кольцо представляет собой тиадиазолил, а в другом примере фуранил, а в еще одном - пиридил. В еще одном примере R5 представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой замещенный гетероарил (то есть, R4 и/или R5 представляет собой замещенный -C(O)гетероарил), где указанный замещенный гетероарил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), а в другом примере - метил). В одном из примеров указанная замещенная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, а в другом примере указанная замещенная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 3 гетероатома. В еще одном примере указанное 5-членное кольцо представляет собой замещенный -(C1-C4алкил) (например, метил). В еще одном примере указанное замещенное гетероарильное кольцо представляет собой тиадиазолил, а в другом примере указанный замещенный гетероарил представляет собой метилтиадиазолил. В еще одном примере R5 представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -(C3-C6)циклоалкил (то есть, R4 и или R5 представляет собой -C(O)(C3-C6циклоалкил). В еще одном примере R8 представляет собой циклопропил, а в еще одном - циклобутил, а в еще одном - циклопентил, а в еще одном - циклогексил. В еще одном примере R5 представляет собой любую группу -C(O)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую группу -C(O)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -(C1-C6алкил)(C6-C10арил) (то есть, R4 и/или R5 представляет собой группу -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил)). В еще одном примере указанный R8 представляет собой -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), а в другом примере -(C1-C2алкил)(фенил), а в другом примере -CH2фенил. В еще одном примере R5 представляет собой любую группу -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую группу -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой замещенный -(C1-C6алкил)(C6-C10арил) (то есть, R4 и/или R5 представляет собой замещенную группу -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил)), где указанная замещенная группа -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, Br, Cl и F, и в одном из примеров F). В еще одном примере указанный R8 представляет собой замещенный -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), а в другом примере замещенный -(C1-C2алкил)(фенил). В других примерах замещенная C6-C10арильная группа является замещенной, а C1-C6алкильная группа является незамещенный. В еще одном примере указанный R8 представляет собой замещеный -CH2фенил, а в другом примере - -CH2(фторфенил). В еще одном примере R5 представляет собой любую группу -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)(C1-C6алкил)(C6-C10арил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил) (то есть, R4 и/или R5 представляет собой группу -C(O)(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил)). В еще одном примере указанная R8 представляет собой -(C1-C2алкил)(C3-C6циклоалкил), а в другом примере -(C1-C2алкил)(циклогексил), а в другом примере -CH2циклогексил, а в еще одном - -CH2циклопентил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -(C1-C6алкил), то есть, указанная группа -C(O)R8 представляет собой -C(O)OR12. В одном из примеров R12 представляет собой -(C1-C4алкил). В еще одном примере R12 представляет собой -C(CH3)3, а в еще одном - -CH2CH(CH3)2, а в еще одном - -CH3, а в другом примере -CH(CH3)2, а в другом примере -CH2C(CH3)3. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)OR12, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)OR12, как описано в этом параграфе. В одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -C(O)CH3.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -(C1-C6алкил), который замещен R14. В одном из примеров указанный R14 представляет собой -OR15. В еще одном примере указанная R15 представляет собой -(C1-C6алкил). В других примерах группа -(C1-C6алкил) указанного R12 и указанного R15 представляют собой -(C1-C4алкил), и каждый алкил выбран независимо. В одном из примеров указанная группа R8 представляет собой -CH2CH2OCH3. В других примерах R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -OR12, где R12 представляет собой (C6-C10арил), такой как, например фенил. В других примерах R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -(C1-C6алкил)(C6-C10арил). В одном из примеров указанный R12 представляет собой -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), а в другом примере -(C1-C2алкил)(фенил), а в другом примере -CH2фенил. В других примерах R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -NHR12, где R12 представляет собой -(C1-C6алкил), то есть, указанная группа -C(O)R8 представляет собой -C(O)NHR12. В одном из примеров R12 представляет собой -(C1-C4алкил). В еще одном примере R12 представляет собой -CH(CH3)2, а в другом примере -CH2CH3. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)NHR12, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)NH12, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -NHR12, где R12 представляет собой (C1-C6алкил)(C6-C10арил), необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп R14. В одном из примеров указанная группа R12 (C1-C6алкил)(C6-C10арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R14. В еще одном примере указанная группа R12 (C1-C6алкил)(C6-C10арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF3, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F, а в еще одном - Cl), -O(C1-C6алкил) и -OH. В еще одном примере указанный R12 представляет собой (C1-C2алкил)(фенил) необязательно, замещенный 1-3 независимо выбранными группами R14. В еще одном примере указанная R12 представляет собой (C1-C2алкил)(фенил), замещенный 1-3 независимо выбранными группами R14. В еще одном примере указанная R12 представляет собой (C1-C2алкил)(фенил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF3, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F, а в еще одном - Cl), -O(C1-C6алкил) и -OH. В одном из примеров указанная группа R8 представляет собой -NHCH(CH3)(гидроксихлорфенил), а в еще одном - -NHCH(CH3)(трифторметилхлорфенил), а в другом примере -NHCH(CH3)(хлорметоксифенил). В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -NHR12, где R12 представляет собой (C1-C6алкил)(гетероарил), необязательно замещенный 1-3 независимо выбранными группами R14. В одном из примеров указанная группа R12 (C1-C6алкил)(гетероарил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R14. В еще одном примере указанная группа R12 (C1-C6алкил)(гетероарил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в еще одном - Cl). В еще одном примере указанная R12 представляет собой (C1-C2алкил)(пиридил), необязательно замещенный 1-3 независимо выбранными группами R14. В еще одном примере указанная R12 представляет собой (C1-C2алкил)(пиридил), замещенный 1-3 независимо выбранными группами R14. В еще одном примере указанная R12 представляет собой (C1-C2алкил)(пиридил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в еще одном - Cl). В одном из примеров указанная группа R8 представляет собой -NHCH(CH3)(хлорпиридил). В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил). В еще одном примере R8 представляет собой -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил). В еще одном примере R8 представляет собой -CH2OCH3. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -C(O)R8, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -C(O)R8, где R8 представляет собой конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо. Группа R8 конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо содержит два конденсированных гетероциклоалкильных кольца, где каждое гетероциклоалкильное кольцо является 5-6 членным (размер кольца включает атомы, общие для обоих колец) и каждое гетероциклоалкильное кольцо содержит 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. Размеры колец бициклического кольца представляют собой в одном из примеров 5-6, а в другом примере - 5-5, а в другом примере - 6-5, а в другом примере - 6-6, где числа размера кольца включают атомы, общие для обоих колец. В одном из примеров каждое гетероциклоалкильное кольцо является 5-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец). В одном из примеров одно кольцо содержит один атом азота, а другое кольцо содержит один атом кислорода. В одном из примеров указанное конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное бициклическое кольцо представляет собой тетрагидрофуропирролидинил (то есть, тетрагидрофуран, конденсированный с пирролидином).
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C2алкил)(C3-C6циклоалкил), а в другом примере -(C1-C2алкил)(C3-C4циклоалкил), а в другом примере -CH2(C3-C4циклоалкил), а в другом примере -CH2циклобутил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), указанных в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -CH2циклобутил. В еще одном примере каждый R4 и R5 представляет собой один и тот же или отличающийся -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил). В еще одном примере каждый R4 и R5 представляет собой один и тот же или отличающийся -(C1-C6алкил)(C3-C4циклоалкил). В еще одном примере каждый R4 и R5 представляют собой -CH2циклобутил.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой замещенный -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C1-C6алкил) (такой как, например, -O-C4-C6алкил, а в другом примере -OCH3), (-гидроксиC1-C6алкил) (такой как, например, (гидроксиC1-C3алкил, такой как, например, -C(CH3)2OH) и -(C2-C6алкенил) (такой как, например, -(C2-C6алкенил) (такой как, например, -(C2-C4алкенил), такой как, например, -CH(CH3)C=CH2). В еще одном примере R4 и/или R5 представляет собой замещенный -(C1-C2алкил)(C3-C6циклоалкил), а в другом примере - замещенный -(C1-C2алкил)(C3-C4циклоалкил), а в другом примере - замещенный -CH2(C3-C4циклоалкил), а в другом примере замещенный -CH2циклобутил, а в другом примере -CH2-циклобутил-OCH3, а в другом примере -CH2циклобутил-C(CH3)2OH, а в другом примере -CH2циклобутил-CH(CH3)C=CH2, а в другом примере -CH2циклобутил-C(CH3)2OH. В еще одном примере R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из замещенных групп -(C1-C6алкил)(C3-C6циклоалкил), как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и/или R5 представляет собой -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C1-C2алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -CH2гетероциклоалкил. В одном из примеров указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, а в другом примере - 5-6-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из O, N и S. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа содержит один гетероатом, а в другом примере указанный гетероатом представляет собой N, а в другом примере - O. В еще одном примере указанный -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил представляет собой -CH2пиперидинил, а в другом примере -CH2тетрагидропиран, а в другом примере -CH(CH3)-тетрагидропиран, а в другом примере -CH(CH3)CH2морфолинил, а в другом примере -CH(CH3)CH2пиперидинил, а в другом примере -CH2тетрагидрофуран, а в другом примере -(CH2)2морфолинил. В еще одном примере R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)гетероциклоалкила, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп -(C1-C6алкил)гетероциклоалкила, как описано в этом параграфе.
В одном из примеров R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-членное кольцо, а в другом примере - 5-членное кольцо (например, пирролидинил), а в другом примере - 6-членное кольцо. В еще одном примере по меньшей мере один (например, 1-10) атомов H представляют собой атомы дейтерия (D) (например, 1-10 атома H в 6-членном кольце представляют собой дейтерий). В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо замещено. В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо (например, 4-членное кольцо, а в другом примере - 5-членное кольцо) замещено гидроксигруппой, а в другом примере - -C(O)OH группу, а в другом примере -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) (например, -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил)) групп, а в другом примере -(C1-C6алкил)-OH (например, -(C1-C2алкил)-OH)) группу, а в другом примере 1-2 атома галогена (например, F и в одном из примеров - дифтор), а в другом примере - -CH2OCH3 группу, а в другом примере - -CH2OH группу. В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо замещено -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C2алкил), таким как, например, метил). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил замещен -OH и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C2алкил), таким как, например, метил). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо (например, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо) имеет один углеродный мостик, а в другом примере - указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил с одним углеродным мостиком. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо (например, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо) имеет два углеродных мостика (например, морфолинил с двумя углеродными мостиками). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой метоксипиперидинил, а в другом примере - цианопиперидинил, а в другом примере - гидроксиметилпиперидинил, а в другом примере - метилсульфанилпиперидинил, а в другом примере - диметилморфолинил. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой гидроксиазетидинил, а в другом примере - метоксиметилазетидинил, а в другом примере - гидроксиметилазетидинил, а в другом примере - метилазетидинил, а в другом примере - гидроксиметилазетидинил, а в другом примере - пролинил, а в другом примере - дифторпиперидинил, а в другом примере - дифторазетидинил, а в другом примере - морфолинил, где 8 атомов водорода представляют собой атомы дейтерия.
В одном из примеров R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два независимо выбранных 4-6 членных гетероциклоалкильных колец (то есть, один атом является общим у обоих колец спирокольца), где одно из указанных колец содержит азот группы -NR4R5, и где другое кольцо спирокольца содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S (и в одном из примеров O), а каждое гетероциклоалкильное кольцо спирокольца необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где указанное спирокольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), -(C1-C6алкил)-OH, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил). В одном из примеров гетероциклоалкильное кольцо, содержащее азот-NR4R5 представляет собой 6-членное кольцо (включая атом, общий для каждого гетероциклоалкильного кольца спирокольца), а другое гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-6-членное кольцо (например, 4-членное кольцо, включая атом, общий для каждого гетероциклоалкильного кольца спирокольца), содержащее атом кислорода. В одном из примеров кольцо, содержащее азот группы -NR4R5 представляет собой пиридил, а другое кольцо спирокольца представляет собой оксетанил.
В одном из примеров R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой гетероциклоалкильное кольцо, и где одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо, указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил). Один или два необязательных гетероатома в указанном гетероциклоалкильном кольце указанного бициклического кольца может быть общим у гетероциклоалкильного кольца и гетероарильного кольца. Гетероциклоалкильное кольцо может быть 5 или 6-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец) и гетероарильное кольцо может быть 5 или 6-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец). Например, размер гетероциклоалкил-гетероарильного кольца может быть 5-6, 5-5, 6-5 или 6-6 (где первое число представляет собой размер гетероциклоалкильного кольца, а второе число представляет собой размер гетероарильного кольца, а числа включают атомы, общие для обоих колец). Гетероарильное кольцо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В одном из примеров гетероатомы выбраны из группы, состоящей из: N и S. В одном из примеров бициклическое кольцо представляет собой тетрагидротиазолопиридин.
В одном из примеров R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, то есть, каждое кольцо конденсированного бициклического кольца представляет собой гетероциклоалкильное кольцо. Размеры колец бициклического кольца представляют собой в одном из примеров - 5-6, а в другом примере - 5-5, а в другом примере - 6-5, а в другом примере - 6-6, где числа размера кольца включают атомы, общие для обоих колец. Гетероциклоалкильное бициклическое кольцо необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно содержит -O-мостик между двумя углеродами кольца (то есть, эпокси-мостик) и указанное гетероциклоалкильное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C1-C6алкил) и -(C1-C6 алкил)(например, метил). Один или оба необязательных гетероатома в указанном гетероциклоалкильном бициклическом кольце может быть общим для обоих колец гетероциклоалкильного бициклического кольца. В одном из примеров бициклическое кольцо представляет собой метилоктагидроэпоксиизоиндолил, а в другом примере тетрагидротиазолопиридинил.
В еще одном примере R4 и R11, взятые вместе, образуют 5-8 членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S, N и -(C=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп R14. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой незамещенное пиперидинильное кольцо (см., например, A21 ниже). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой замещенную группу -(C1-C6алкил, (например, метил, этил или изопропил), и в одном из примеров указанная алкильная группа присоединена к углероду кольца, а в другом примере указанная алкильн группа присоединена к азоту кольца. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой метил-замещенное пиперидинильное кольцо (см., A22 и A23, например), а в другом примере - N-этил-замещенный пиперидинил (см., A24, например), а в другом примере - N-изопропил-замещенный пиперидинил (см., A25, например), а в другом примере - N-C(O)CH3-замещенный пиперидинил (см., A26, например). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой oксепанон (см., A29, например).
В одном из примеров по настоящему изобретению R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2-азетиндинила, -S(O)2-CH2-циклопропила, -S(O)2-(CH2)2-O-CH3, -S(O)2-циклобутила, -S(O)2-циклопропила и -S(O)2-CH3. В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2-азетиндинила, -S(O)2-CH2-циклопропила, -S(O)2-(CH2)2-O-CH3, -S(O)2-циклобутила, -S(O)2-циклопропила и -S(O)2-CH3. В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3. В других примерах R4 представляет собой H, и R5 представляет собой любую из групп, как определено в этом параграфе.
В одном из примеров R4 представляет собой H.
В одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 представляет собой H.
В одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -(C1-C6алкил). Примеры R5 группы -(C1-C6алкил) включают: -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил). В еще одном примере R5 представляет собой -CH3.
В одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил). Примеры этой R5 группы включают -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил) и -(C1-C2алкил)-O-CH3.
В одном из примеров R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3.
В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой метил. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой этил. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой изопропил. В еще одном примере R4 представляет собой H, и R5 представляет собой -(CH2)2-O-CH3.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил) и -CH3). В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из -(C1-C4алкил). В еще одном примере R4 и R5 представляет собой один и тот же -(C1-C6алкил), а в другом примере один и тот же -(C1-C4алкил). В одном из примеров R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: метила, этила и изопропила. В одном из примеров каждый R4 и R5 представляет собой метил. В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из метила и этила. В еще одном примере каждый R4 и R5 представляет собой этил. В еще одном примере R4 представляет собой метил, и R5 представляет собой этил.
В еще одном примере по настоящему изобретению R4 представляет собой группу -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил) и -(C1-C2алкил)-O-CH3), и R5 представляет собой -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил) и -CH3). В одном из примеров R4 представляет собой -(CH2)2-O-CH3, и R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила и изопропила. В одном из примеров R4 представляет собой -(CH2)2-O-CH3, а R5 представляет собой метил.
В еще одном примере R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C1-C6алкил) (такой как, например, -O(C1-C4алкил), -O(C1-C3алкил) и -O(C1-C2алкил)) и -(C1-C6 алкил) (такой как, например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил), -(C1-C2алкил) и -CH3).
В одном из примеров R14 необязательный заместитель -C(O)(C1-C6алкил) представляет собой -C(O)(C1-C4алкил), а в другом примере - -C(O)CH3.
В одном из примеров R1 представляет собой четырехчленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R1 представляет собой пятичленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R1 представляет собой шестичленное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R1 представляет собой азетидинил, в еще одном примере R1 представляет собой пирролидинил, в еще одном примере R1 представляет собой пиперазинил, в еще одном примере R1 представляет собой пиперидинил, а в другом примере R1 представляет собой морфолинил.
В еще одном примере R1 представляет собой замещенное четырехчленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R1 представляет собой замещенное пятичленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R1 представляет собой замещенное шестичленное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R1 представляет собой замещенное азетидинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пирролидинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пиперазинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пиперидинильное кольцо, а в другом примере - замещенное морфолинильное кольцо. В еще одном примере замещенные кольца замещены -C1-C2алкильной или -O(C1-C2алкил) группой. В еще одном примере замещенные кольца замещены одним метилом. В еще одном примере замещенные кольца замещены -OCH3. В одном из примеров R1 представляет собой метил-замещенное пиперазинильное кольцо, в еще одном примере - метил-замещенное морфолинильное кольцо, а в другом примере - метил-замещенное азетидинильное кольцо.
В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из: -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)циклопропила, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CHF, -NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3, -NH-тетрагидрофурана, -NHC(D2)CD3 (где D представляет собой дейтерий), -NHC(O)CD3, -NHCH2циклобутила, -NH(CH2циклобутил)2, -NHCH2циклопропила, -NH(CH2циклопропил)2, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHCH2фенила, -NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3, -NHCH(CH3)CH2Cl, -NHC(O)CHCF3, -NHC(O)циклобутила, -NHC(O)CH2фенила, -NHC(O)CH2циклогексила, -NHC(O)циклогексила, -NHC(O)циклопентила, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2циклопентила, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)NHCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)O(CH2)2OCH3, -NHC(O)Oфенила, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2C(CH3)3, -NHC(O)OCH2фенила, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)циклопропила, -NHC(O)CH2OCH3, -NHтетрагидропирана, -NHциклопропила, -NHCH2CF3, -NHциклобутила, -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NH(CH2)2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)CHF2, -NHC(CH3)2CH2OCH3, -NH(CH2)2OCH3, -NHфенила, -NHцианопиридила, -NHфторпиридила, -NHцианофенила, -NHциклопентила, -NHциклогексила,
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
где A21-A25 и A29 представляют собой гетероциклоалкильные кольца, образованные, когда R4 объединен с R11, и где в указанных гетероциклоалкильных кольцах a* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и пиразолильном кольце в формуле (1), b* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и в пиразолильном и пиридильном кольцах в формуле (1), а c* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и в пиридильном кольце в формуле (1). В других примерах R1 представляет собой любую из групп, как описано в этом параграфе, как если каждая была индивидуально перечислена как отдельный пример. Таким образом, в одном из примеров R1 представляет собой -NH2, а в еще одном - -NHCH3, а в еще одном - -NHCH2CH3, а в еще одном - -NHCH(CH3)2, а в еще одном - -NHC(O)CH3, а в еще одном - -NHC(O)NH2CH3, и тому подобное до A132.
В еще одном примере R1 представляет собой A1. В еще одном примере R1 представляет собой A2. В еще одном примере R1 представляет собой A3. В еще одном примере R1 представляет собой A4. В еще одном примере R1 представляет собой A5. В еще одном примере R1 представляет собой A6. В еще одном примере R1 представляет собой A7. В еще одном примере R1 представляет собой A8. В еще одном примере R1 представляет собой A9. В еще одном примере R1 представляет собой A10. В еще одном примере R1 представляет собой A11. В еще одном примере R1 представляет собой A12. В еще одном примере R1 представляет собой A13. В еще одном примере R1 представляет собой A14. В еще одном примере R1 представляет собой A15. В еще одном примере R1 представляет собой A16. В еще одном примере R1 представляет собой A17. В еще одном примере R1 представляет собой A18.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C1-C4алкил)гетероарил.
В одном из примеров R2 выбран из группы, состоящей из: H, -(C1-C3алкил)(C6-C10арил), -CH(C6-C10арил)(C1-C3алкил-O-(C1-C3алкил), -(C1-C3алкил)гетероарила, -гетероциклоалкил(C6-C10арил) и -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) и где указанные арильные (например, фенил и нафтил и, как правило, фенил), гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров - метил), галогена (например, F, Br, и Cl, и в одном из примеров - F); и где указанная гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S, а оставшиеся члены кольца представляют собой углерод; и где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S, а оставшиеся члены кольца представляют собой углерод.
Для R2 примеры группы -(C1-C4алкил)(C6-C10арил) включают -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), -(C1-C3алкил)фенил, -CH(CH3)фенил, -CH2CH2фенил и -CH2фенил. Примеры группы -CH(C6-C10арил)((C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил)) включают: -CH(фенил)((C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил)) и -CH(фенил)CH2OCH3. Примеры -(C1-C3алкил)-гетероарильной группы включают -(C1-C2алкил)гетероарил, -(C1-C3алкил)пиридил, -(C1-C2алкил)пиридил и -CH(CH3)пиридил. Примеры группы -гетероциклоалкил(C6-C10арил) включают -гетероциклоалкилфенил и -пирролидинилфенил. Примеры -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) включают -(C1-C3алкил)-O-(C1-C2)алкил, -(CH2)2-O-CH3 и -CH(CH3)CH2OCH3.
Для R2 примеры замещенных групп включают группы, где фенильная группа замещена галогеном (например, F), а гетероциклоалкильная группа (например, пирролидинил) замещена -C1-C2алкилом (например, метил).
В одном из примеров R2 выбран из группы, состоящей из: H,
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
В еще одном примере R2 выбран из группы, состоящей из: H,
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
В одном из примеров R2 выбран из группы, состоящей из: H, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.
В одном из примеров R2 представляет собой (C6-C10арил)-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил-. В одном из примеров эта группа R2 представляет собой (C6-C10арил)-(C1-C2алкил)гетероциклоалкил-, а еще один представляет собой фенил-(C1-C2алкил)гетероциклоалкил-, и в еще одном представляет собой фенил-CH2-гетероциклоалкил-. В еще одном примере R2 представляет собой замещенный (C6-C10арил)-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный (C6-C10арил)-(C1-C2алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный фенил-(C1-C2алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный фенил-CH2-гетероциклоалкил-. В еще одном примере фенильная группа замещена 1-3 заместителями, а в другом примере 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров - -O-(C1-C2)алкила). В еще одном примере фенильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: F и -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров - -O-(C1-C2)алкила, а в еще одном - -OCH3). В одном из примеров гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил. Одним из примеров R2 замещенная группа (C6-C10арил)-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил- представляет собой (F, СH3-фенил)-CH2-пиперидинил-. В еще одном примере R2 представляет собой:
Figure 00000043
, и в еще одном примере
Figure 00000044
Арильная и гетероциклоалкильная группы R2 -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10)арила такие, как описано выше для (C6-C10арил)-(C1-C3алкил)гетероциклоалкил-. В одном из примеров -(C1-C6алкил) группа -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10арил) представляет собой -(C1-C4алкил), и в еще одном представляет собой -(C1-C2алкил). В одном из примеров R2 -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10арил) группа представляет собой-CH2CH2-гетероциклоалкил-фенил, а в другом примере представляет собой -CH2CH2-пиперидил-фенил. R2 группа -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10арил) может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров - -O-(C1-C2)алкил). R2 (C6-C10арил)гетероциклоалкил- группа может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров - -O-(C1-C2)алкила). В одном из примеров R2 -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил-(C6-C10)арил представляет собой:
Figure 00000045
.
В одном из примеров группа -(C1-C6алкил) R2 представляет собой -(C1-C4алкил) и в еще одном примере представляет собой -(C1-C3алкил) и в еще одном представляет собой -(C1-C2алкил). В одном из примеров R2 представляет собой метил, в еще одном примере представляет собой этил, а в другом примере представляет собой пропил.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C1-C4алкил)(C6-C10арил). В одном из примеров эта группа представляет собой -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), в еще одном примере представляет собой -(C1-C2алкил)фенил. В одном из примеров группа -(C1-C3алкил)(C6-C10арил) R2 представляет собой-CH(CH3)фенил, в еще одном примере -CH-фенил, а в другом примере -CH2CH2фенил, а в другом примере -CH2CH(CH3)фенил. В еще одном примере R2 представляет собой:
Figure 00000046
.
В еще одном примере R2 группа -(C1-C4алкил)(C6-C10арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров -O-(C1-C2)алкил) и -OH. В одном из примеров группа R2 представляет собой -CH(CH3)-метоксифенил, а в другом примере - -(CH2)2-метоксифенил. Примеры -O-(C1-C6алкил) замещенных групп R2 в качестве неограничивающих примеров включают:
Figure 00000047
В случае R2 -O(галоген-замещенный (C1-C6алкил)) необязательного заместителя примеры указанного галогена включают Cl, F и Br, и в одном из примеров указанный галоген представляет собой F. Примеры (C1-C6алкил)группы для указанного -O(галоген-замещенного (C1-C6алкил)) заместителя включают (C1-C4алкил) и (C1-C2алкил). В одном из примеров -O(галоген-замещенный (C1-C6алкил)) заместитель представляет собой -OCHF2. В одном из примеров -(C1-C4алкил)группа R2 -(C1-C4алкил)(C6-C10арил)группы замещена -O(галоген-замещенный (C1-C6алкил)) и в одном из примеров -OCHF2.
В случае необязательного заместителя -S(C1-C6алкил) для R2, примеры алкильной группы включают -(C1-C4алкил) и -( C1-C2алкил). В одном из примеров указанный необязательный заместитель -S(C1-C6алкил) представляет собой -SCH3.
В одном из примеров необязательный заместитель арил для R2 представляет собой фенил.
В одном из примеров необязательный заместитель гетероарил R2 представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, 1-2), независимо выбранные из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере необязательный заместитель гетероарил R2 представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, а в другом примере независимо выбраны из группы, состоящей из O и N. В еще одном примере необязательный заместитель гетероарил R2 представляет собой оксазолил.
В одном из примеров R2 группа -(C1-C4алкил)(C6-C10арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров -O-(C1-C2)алкила), -O(галоген-замещенный(C1-C6алкил)) и -S(C1-C6алкил), где например, заместители -O(галоген-замещенный(C1-C6алкил)) и -S(C1-C6алкил) такие, как определено выше. В одном из примеров группа R2 представляет собой -CH(CH3)хлорметоксифенил, а в другом примере - -CH(фенил)CH2OCHF2, а в другом примере - -CH(фенил)CH2SCH3, а в другом примере - -CH(фенил)CH2OH, а в другом примере -CH(фторфенил)C(CH3)2OCH3, а в другом примере -CH(фенил)C(CH3)2OCH3.
В одном из примеров группа -(C1-C4алкил)-(C6-C10арил) R2 замещена на (C1-C4алкил) группе -O-(C1-C6алкил). Пример этой R2 группы представляет собой -CH(C6-C10арил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C6алкил). Еще один пример представляет собой -CH(C6-C10арил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил). Еще один пример представляет собой -CH(C6-C10арил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C2алкил). Еще один пример представляет собой -CH(фенил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C6алкил), еще один пример представляет собой -CH(фенил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C4алкил), а другой пример представляет собой -CH(фенил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C2алкил). В одном из примеров R2 представляет собой -CH(CH2OCH3)-фенил, а в другом примере - -CH(CH2OH)-фенил. В еще одном примере группа (R2 -CH(C6-C10арил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C6алкил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров -O-(C1-C2)алкила) и -OH. В еще одном примере группа R2 представляет собой замещенный -CH(фенил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C4алкил), а в другом примере - замещенный -CH(фенил)(C1-C3алкил)-O-(C1-C2алкил), где в каждом примере группа R2 замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил) (и в одном из примеров - -O-(C1-C2)алкила) и -OH. В одном из примеров группа R2 представляет собой -CH(фторфенил)CH2OCH3. Примеры групп R2 в качестве неограничивающих примеров включают:
Figure 00000048
.
Figure 00000049
В одном из примеров R2 -(C1-C4алкил)(C6-C10арил) (и в еще одном - -(C1-C2алкил)(C6-C10)арил), а в еще одном -(C1-C2алкил)фенил, а в еще одном - -CH(CH3)фенил, а в еще одном - -CH-фенил, а в еще одном - -CH2CH2фенил, а в еще одном - -CH2CH(CH3)фенил) замещен 1-3 независимо выбранными атомами галогена, а в другом примере, 1-2 независимо выбранными атомами галогена, а в другом примере - одним атомом галогена. В одном из примеров R2 группа -(C1-C3алкил)(C6-C10арил) представляет собой -CH(CH3)фторфенил, а в другом примере - -CH(CH3)-хлорфенил, а в другом примере -CH2-хлорфенил, а в другом примере -CH2-дихлорфенил, а в другом примере - -CH2-дифторфенил, а в другом примере - -CH2фторфенил. Примеры галоген-замещенных R2 групп -(C1-C4алкил)(C6-C10арил) в качестве неограничивающих примеров включают:
Figure 00000050
Figure 00000051
.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C1-C3алкил)гетероарил. В одном из примеров группа -(C1-C3алкил)гетероарил R2 представляет собой -(C1-C2алкил)гетероарил, и в еще одном примере представляет собой -(C1-C3алкил)пиридил, а в еще одном представляет собой -(C1-C2алкил)пиридил. В одном из примеров R2 представляет собой -CH2CH2-пиридил, а в другом примере R2 представляет собой
Figure 00000052
В одном из примеров R2 -(C1-C3алкил)гетероарильная группа замещена на группе (C1-C4алкил) -O-(C1-C6алкил). Таким образом, в одном из примеров R2 представляет собой -CH(гетероарил)-(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил). Примеры этой группы R2 в качестве неограничивающих примеров включают: -CH(гетероарил)-(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -CH(гетероарил)-(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил) и -CH(пиридил)-(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил). В одном из примеров группа R2 представляет собой -CH(пиридил)-CH2-OCH3. В еще одном примере группа R2 представляет собой
Figure 00000053
и в еще одном примере
Figure 00000054
В одном из примеров R2 -(C1-C3алкил)гетероарил представляет собой -CH2тиадиазолил, а в другом примере - -CH2пиридил, а в другом примере - -CH(CH2CH3)пиридил.
В одном из примеров R2 -(C1-C3алкил)гетероарильная группа замещена, и в одном из примеров указанная замещенная R2 -(C1-C3алкил)гетероарильная группа представляет собой -(C1-C3алкил)(замещенный гетероарил). В еще одном примере заместитель на указанной замещенной гетероарильной группе представляет собой -O(C1-C6алкил), а в другом примере - -O(C1-C4алкил), а в другом примере - -OCH2CH3. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой -N(R20)2, а в другом примере - -NHR20, а в другом примере -N(CH3)2. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой галоген, а в другом примере - Cl, а в другом примере F. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой-(C1-C6алкил), а в другом примере - -(C1-C3алкил), а в другом примере - метил. В одном из примеров указанная замещенная гетероарильная группа замещена пиридилом. В одном из примеров указанная R2 группа представляет собой -CH2этоксипиридил, а в другом примере - -CH2диметиламинопиридил, а в другом примере - -CH2хлорпиридил, а в другом примере -CH2фторпиридил, а в другом примере - -CH(CH3)метилпиридил, а в другом примере - -CH(CH3)фторпиридил.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C3-C6циклоалкил)-(C6-C10арил). В одном из примеров эта R2 группа представляет собой -(C3-C6циклоалкил)фенил, в еще одном -(C3-C4циклоалкил)фенил, и в еще одном представляет собой -циклопропилфенил. В еще одном примере представляет собой -циклопентилфенил.
В одном из примеров R2 представляет собой -гетероциклоалкил-(C6-C10арил). В одном из примеров эта группа R2 представляет собой -гетероциклоалкилфенил, и в еще одном представляет собой -пирролидинилфенил. В еще одном примере R2 представляет собой -гетероaциклоалкил-(C6-C10арил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF3 и -(C1-C6алкил) (и в одном из примеров -(C1-C4алкил), а в другом примере -(C1-C2алкил), а в другом примере - метил). В одном из примеров R2 представляет собой:
Figure 00000055
и в еще одном примере
Figure 00000056
и в еще одном примере
Figure 00000057
и в еще одном примере
Figure 00000058
В одном из примеров R2 представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(C6-C10)арильную группу. В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -конденсированный (гетероциклоалкил)(C6-C10)арил, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой семи-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом). В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -конденсированный(гетероциклоалкил)(C6-C10арил), где указаная гетероциклоалкильная группа представляет собой 6-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом). В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу. В еще одном примере указанная R2 групп представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой семи-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенильным кольцом). В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой шестичленное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенильным кольцом). В еще одном примере указанная R2 представляет собой тетрагидробензоксепин, а в другом примере - тетрагидрохинолинил, а в другом примере - дигидрохроменил, а в другом примере - тетрагидрохинолинил, а в другом примере - дигидрохроменил, а в другом примере - дигидробензофуранил. В еще одном примере указанная -конденсированная (гетероциклоалкил)(C6-C10)арильная группа замещена, и в одном из примеров замещена -OH. В одном из примеров указанная -конденсированная (гетероциклоалкил)(C6-C10)арильная группа представляет собой гидрокситетрагидробензоксепин.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C1-C6алкил)-(C3-C6циклоалкил), а в другом примере -(C1-C2алкил)-(C3-C6циклоалкил), а в другом примере -(C1-C2алкил)-(циклогексил), а в другом примере - -CH(CH3)циклогексил.
В одном из примеров R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил), а в другом примере- CH(фенил)(C3-C6циклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(C5-C6циклоалкил), а в другом примере -CH(фенил)(циклопентил).
В еще одном примере указанная R2 -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) замещена. В одном из примеров указанный замещенный -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) представляет собой -CH(фенил)(гидрокси замещенный C3-C6циклоалкил), а в другом примере указанная замещенная группа R2 представляет собой -CH(фенил)(гидроксициклопентил).
В одном из примеров R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH и галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров - F). В одном из примеров указанный замещенный -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) представляет собой замещенный -CH(фенил)(C3-C5циклоалкил), а в другом примере - замещенный -CH(фенил)(циклобутил), а в другом примере - -CH(фенил)(циклопентил). В одном из примеров указанный замещенный -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) представляет собой -CH(фенил)(гидрокси замещенный C3-C6циклоалкил), а в другом примере указанная замещенная группа R2 представляет собой -CH(фенил)(гидроксициклопентил), а в другом примере -CH(фенил)(гидроксициклобутил). В еще одном примере указанный замещенный -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) замещен -OH и галогеном (например, F) и в одном из примеров указанный замещенный -CH(C6-C10арил)(C3-C6циклоалкил) представляет собой -CH(гидроксициклобутил)(фторфенил).
В одном из примеров R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)(гетероциклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(гетероциклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(гетероциклоалкил), где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -CH(фенил)тетрагидрофуранил.
В одном из примеров R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)((C1-C6алкил)N(R20)2), где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из H и (C1-C6алкил). В еще одном примере указанная R2 группа представляет собой -CH(фенил)((C1-C6алкил)N(R20)2), а в другом примере - CH(фенил)((C1-C2алкил)N(R20)2), а в другом примере - -CH(фенил)CHN(R20)2, где каждый R20 независимо выбран. В одном из примеров каждый R20 представляет собой алкил, а в другом примере каждый R20 представляет собой одинаковый алкил, а в другом примере каждый R20 представляет собой метил.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C3-C6циклоалкил-O-(C1-C6алкил)). В еще одном примере R2 представляет собой -(C5-C6циклоалкил-O-(C1-C2алкил)), а в другом примере - метоксициклопентил.
В одном из примеров R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 независимо выбран. Каждый R21 независимо выбран из -(C1-C6алкил) и в одном из примеров каждый R21 независимо выбран из -(C1-C2алкил), а в другом примере каждый R21 независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, а в другом примере обе R21 группы являются одинаковыми. В одном из примеров R2 представляет собой -CH(фенил)(C(O)N(R21)2, где R21 такой, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R2 представляет собой -CH(C6-C10арил)C(O)N(R21)2, замещенный галоген (например, F), где C6-C10арильная группа и R21 такие, как определено в этом параграфе. В одном из примеров R2 представляет собой -CH(фторфенил)C(O)N(CH3)2, а в другом примере -CH(фторфенил)C(O)N(CH2CH3)2.
Примеры R2 включают, например:
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Примеры замещенных R2 групп включают группы, содержащие фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F и Cl), -CF3 и -(C1-C3алкил) (и в одном из примеров - метила). Примеры замещенных R2 групп включают группы, содержащие гетероциклоалкил (например, пирролидинил), замещенный -(C1-C2алкил) (и в одном из примеров метил).
Примеры замещенных R2 групп включают группы, содержащие фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: Cl, F и -OCH3. Например, где R2 представляет собой -CH2фенил или -CH(CH3)фенил или -CH(CH2CH3)фенил, где фенильная группа замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: Cl, F и -OCH3.
В одном из примеров R2 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил). В одном из примеров эта R2 группа представляет собой -(C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил). В одном из примеров R2 представляет собой -(CH2)2-O-CH3, а в еще одном - -CH(CH3)CH2-O-CH3.
В одном из примеров R2 выбран из группы, состоящей из: (F, СH3-фенил)-CH2-пиперидинил-, -CH2CH2-пиперидилфенила, метила, этила, пропила, -CH(CH3)фенила, -CH-фенила, -CH2CH2фенила, -CH2CH(CH3)фенила, -CH(CH3)-метоксифенила, -(CH2)2-метоксифенила, -CH(CH2OCH3)-фенила, -CH(CH2OH)-фенила, -CH(фторфенил)CH2OCH3, -CH(CH3)фенила, -CH(CH3)фторфенила, -CH(CH3)-хлорфенила, -CH2-хлорфенила, -CH2-дихлорфенила ,-CH2-дифторфенила, -CH2фторфенила, -CH2CH2-пиридила, -CH(пиридил)-CH2-OCH3, -циклопропил-фенила, -пирролидинил-фенила, B64-B89, и B90.
В одном из примеров R2 представляет собой B1. В еще одном примере R2 представляет собой B2. В еще одном примере R2 представляет собой B3. В еще одном примере R2 представляет собой B4. В еще одном примере R2 представляет собой B5. В еще одном примере R2 представляет собой B6. В еще одном примере R2 представляет собой B7. В еще одном примере R2 представляет собой B8. В еще одном примере R2 представляет собой B9. В еще одном примере R2 представляет собой B10. В еще одном примере R2 представляет собой B11. В еще одном примере R2 представляет собой B12. В еще одном примере R2 представляет собой B13. В еще одном примере R2 представляет собой B14. В еще одном примере R2 представляет собой B15. В еще одном примере R2 представляет собой B16. В еще одном примере R2 представляет собой B17. В еще одном примере R2 представляет собой B18. В еще одном примере R2 представляет собой B19. В еще одном примере R2 представляет собой B20. В еще одном примере R2 представляет собой B21. В еще одном примере R2 представляет собой B22. В еще одном примере R2 представляет собой B23. В еще одном примере R2 представляет собой B24. В еще одном примере R2 представляет собой B25. В еще одном примере R2 представляет собой B26. В еще одном примере R2 представляет собой B27. В еще одном примере R2 представляет собой B28. В еще одном примере R2 представляет собой B29. В еще одном примере R2 представляет собой B30. В еще одном примере R2 представляет собой B31. В еще одном примере R2 представляет собой B32. В еще одном примере R2 представляет собой B33. В еще одном примере R2 представляет собой B34. В еще одном примере R2 представляет собой B35. В еще одном примере R2 представляет собой B36. В еще одном примере R2 представляет собой B37. В еще одном примере R2 представляет собой B38. В еще одном примере R2 представляет собой B39. В еще одном примере R2 представляет собой B40. В еще одном примере R2 представляет собой B41. В еще одном примере R2 представляет собой B42. В еще одном примере R2 представляет собой B43. В еще одном примере R2 представляет собой B44. В еще одном примере R2 представляет собой B45. В еще одном примере R2 представляет собой B46. В еще одном примере R2 представляет собой B47. В еще одном примере R2 представляет собой B48. В еще одном примере R2 представляет собой B49. В еще одном примере R2 представляет собой B50. В еще одном примере R2 представляет собой B51. В еще одном примере R2 представляет собой B52. В еще одном примере R2 представляет собой B53. В еще одном примере R2 представляет собой B54. В еще одном примере R2 представляет собой B55. В еще одном примере R2 представляет собой B56. В еще одном примере R2 представляет собой B57. В еще одном примере R2 представляет собой B58. В еще одном примере R2 представляет собой B59. В еще одном примере R2 представляет собой B60. В еще одном примере R2 представляет собой B61. В еще одном примере R2 представляет собой B62. В еще одном примере R2 представляет собой B63. В еще одном примере R2 представляет собой B64. В еще одном примере R2 представляет собой B65. В еще одном примере R2 представляет собой B66. В еще одном примере R2 представляет собой B67. В еще одном примере R2 представляет собой B68. В еще одном примере R2 представляет собой B69. В еще одном примере R2 представляет собой B70. В еще одном примере R2 представляет собой B71. В еще одном примере R2 представляет собой B72. В еще одном примере R2 представляет собой B73. В еще одном примере R2 представляет собой B74. В еще одном примере R2 представляет собой B75. В еще одном примере R2 представляет собой B76. В еще одном примере R2 представляет собой B77. В еще одном примере R2 представляет собой B78. В еще одном примере R2 представляет собой B79. В еще одном примере R2 представляет собой B80. В еще одном примере R2 представляет собой B81. В еще одном примере R2 представляет собой B82. В еще одном примере R2 представляет собой B83. В еще одном примере R2 представляет собой B84. В еще одном примере R2 представляет собой B85. В еще одном примере R2 представляет собой B86. В еще одном примере R2 представляет собой B87. В еще одном примере R2 представляет собой B88. В еще одном примере R2 представляет собой B89. В еще одном примере R2 представляет собой B90. В других примерах R2 представляет собой любую из групп B100-175, как если каждая группа была индивидуально перечислена как отдельный пример.
В еще одном примере R2 представляет собой H.
В еще одном примере R2 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C3алкил)(C6-C10арил), -CH(C6-C10арил)((C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил)), -(C1-C3алкил)гетероарила, -гетероциклоалкил(C6-C10арил) и -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), где эти группы описаны выше (в любом определении R2). Например, R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) -(C1-C3алкил)(C6-C10арил) (такого как, например, -(C1-C2алкил)(C6-C10арил), -(C1-C3алкил)фенила, -CH(CH3)фенила, -CH2CH2фенила и -CH2фенила),
(2) -CH(C6-C10арил)((C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил)) (такого как, например, -CH(фенил)-((C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил)) и -CH(фенил)CH2OCH3),
(3) -(C1-C3алкил)гетероарила (такого как, например, -(C1-C2алкил)гетероарил, -(C1-C3алкил)пиридил, -(C1-C2алкил)пиридил и -CH(CH3)пиридил),
(4) -гетероциклоалкил(C6-C10арил) (такого как, например, -гетероциклоалкилфенила и -пирролидинилфенила),
(5) -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) (такого как, например, -(C1-C3алкил)-O-(C1-C2алкил), -(CH2)2-O-CH3 и -CH(CH3)CH2OCH3),
(6) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила),
(7) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила),
(8) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из F и метила, и
(9) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенила) замещена 1-3 независимо выбранными галогенами (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F), и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила),
(10) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенила) замещена 1 галогеном (например, F, Br или Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1 -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метилом) и
(11) любая из групп (1), (2), (3) и (5), где алкил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C1-C6алкил), -OH и -CF3.
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, -CF3, OH, NH2, -O-(C1-C6алкил),-(C1-C6алкил) и -(C5-C6циклоалкил).
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: CN, -OH и NH2.
В одном из примеров R10 или R11 -O-(C1-C6алкил) представляет собой -O-(C1-C2алкил).
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, -CF3, метила, этила, изопропила, циклопропила, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2 и -CH2-морфолинила. В еще одном примере R10 выбран из группы, состоящей из: H, метила, F и OH. В еще одном примере R10 выбран из группы, состоящей из: H и метила.
В одном из примеров R11 выбран из группы, состоящей из: CN, OH, NH2, арила и гетероциклоалкила, -NHR12, -NR12R13 и -NHC(O)R8.
В одном из примеров R11 выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, -CF3, метила, этила, изопропила, циклопропила, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2 и -CH2-морфолинила. В еще одном примере R11 выбран из группы, состоящей из: H и -CH2OH.
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: H, Cl, F и -CF3.
В одном из примеров R11 выбран из группы, состоящей из: H, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2OH и -CH2OCH3.
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: H, Cl, F и -CF3, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2OH и -CH2OCH3.
В одном из примеров R10 выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, метила, этила, изопропила, циклопропила, -CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2 и -CH2-морфолинила. В еще одном примере R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила.
В одном из примеров R11 выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, метила, этила, изопропила, циклопропила, -CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2 и -CH2-морфолинила. В еще одном примере R11 выбран из группы, состоящей из: H и метила.
В одном из примеров R10 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой галоген. В еще одном примере R10 представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из: F, Cl и Br. В еще одном примере R10 представляет собой F. В еще одном примере R10 представляет собой Br, а в другом примере - Cl. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C6алкил), а в другом примере - -(C1-C6алкил), а в другом примере - -(C1-C4алкил), а в другом примере -(C1-C3алкил), а в другом примере - -(C1-C2алкил). В еще одном примере R10 представляет собой метил. В еще одном примере R10 представляет собой этил. В еще одном примере R10 представляет собой изопропил. В еще одном примере R10 представляет собой -(C3-C6 циклоалкил). В еще одном примере R10 представляет собой циклопропил. В еще одном примере R10 представляет собой гидрокси-замещенный -(C1-C6алкил), а в другом примере гидрокси-замещенный -(C1-C3алкил), а в другом примере гидрокси-замещенный -(C1-C3алкил). В еще одном примере R10 представляет собой -CH(OH)CH3. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), а в другом примере(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), а в другом примере - -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил). В еще одном примере R10 представляет собой -CH2OCH3. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C6алкил)-N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере - -(C1-C4алкил)-N(C1-C4алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C1-C2алкил)-N(C1-C2алкил)2, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере R10 представляет собой -CH2-N(CH3)2. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере - -(C1-C4алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C1-C2алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере - -(C1-C2алкил)-(6-членный гетероциклоалкил). В еще одном примере R10 представляет собой -CH2-морфолинил.
В одном из примеров R11 представляет собой H. В еще одном примере R11 представляет собой галоген. В еще одном примере R11 представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из: F, Cl и Br. В еще одном примере R11 представляет собой F. В еще одном примере R11 представляет собой Br, а в другом примере - Cl. В еще одном примере R11 представляет собой -(C1-C6алкил), а в другом примере - -(C1-C6алкил), а в другом примере - -(C1-C4алкил), а в другом примере - -(C1-C3алкил), а в другом примере - -(C1-C2алкил). В еще одном примере R11 представляет собой метил. В еще одном примере R11 представляет собой этил. В еще одном примере R11 представляет собой изопропил. В еще одном примере R11 представляет собой -(C3-C6 циклоалкил). В еще одном примере R11 представляет собой циклопропил. В еще одном примере R11 представляет собой гидроксил-замещенный -(C1-C6алкил), а в другом примере - гидрокси-замещенный -(C1-C3алкил), а в другом примере - гидрокси-замещенный -(C1-C3алкил). В еще одном примере R11 представляет собой -CH(OH)CH3. В еще одном примере R11 представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил), а в другом примере -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), а в другом примере - -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил). В еще одном примере R11 представляет собой -CH2OCH3. В еще одном примере R11 представляет собой -(C1-C6алкил)-N(C1-C6алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C1-C4алкил)-N(C1-C4алкил)2, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C1-C2алкил)-N(C1-C2алкил)2, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере R11 представляет собой -CH2-N(CH3)2. В еще одном примере R11 представляет собой -(C1-C6алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C1-C4алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C1-C2алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C1-C2алкил)-(6 членный гетероциклоалкил). В еще одном примере R11 представляет собой -CH2-морфолинил. В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, Br, Cl, F и -(C1-C3алкил) (и в одном из примеров метил, а в другом примере - этил) и R11 представляет собой такой как определено в любой из групп примеров, как описано в этом параграфе. В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 такой, как определено в любой из групп примеров, как описано в этом параграфе.
В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. R10 представляет собой галоген, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой Br, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой Cl, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C6алкил), и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C4алкил) и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C3алкил) и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой -(C1-C2алкил), и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R10 представляет собой этил, и R11 представляет собой H. В других примерах R10 и R11 такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R1 и R2 такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.
В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой -(C1-C3алкил) (и в одном из примеров метил, а в другом примере - этил, а в другом примере - изопропил). В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой -(C3-C6 циклоалкил) (а в другом примере - циклопропил). В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой -(C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил) (а в другом примере - -CH2OCH3). В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой -(C1-C2алкил)-N(C1-C2алкил)2, где каждый алкил выбран независимо (а в другом примере - -CH2-N(CH3)2). В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой -(C1-C2алкил)гетероциклоалкил (а в другом примере - -CH2-морфолинил). В еще одном примере R10 представляет собой H, и R11 представляет собой гидрокси замещенный -(C1-C3алкил) (а в другом примере - -CH(OH)CH3). В других примерах R10 и R11 такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R1 и R2 такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.
В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, галогена (например, F, или Br, или Cl) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил) или -(C1-C3алкил) или -(C1-C2алкил, и в одном из примеров метила, а в еще одном - этила), и R11 выбран из группы, состоящей из: галогена (например, F или Br или Cl) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил) или -(C1-C3алкил) или -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила, а в еще одном - этила). В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, F, Br, Cl, метила и этила, и R11 выбран из группы, состоящей из: F, Br, Cl, метила и этила. В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, F, метила и этила, и R11 выбран из группы, состоящей из: F, метила и этила. В других примерах R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: F и метила. В других примерах R10 представляет собой H, и R11 выбран из группы, состоящей из: F, метила и этила. В других примерах R10 представляет собой H, и R11 выбран из группы, состоящей из: F и метила. В других примерах R10 и R11 такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R1, и R2 такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.
В других примерах по настоящему изобретению, R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), а каждый R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) и -(C1-C4алкил), и R2 выбран из группы, состоящей из: B1-B9, и B29-B44. В других примерах по настоящему изобретению R1, R10, и R11 такие, как определено для формулы (1), и каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил) и -(C1-C4алкил), и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. В других примерах по настоящему изобретению, R1, R10, и R11 такие, как определено для формулы (1), и каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R2 выбран из группы, состоящей из: B1-В9, и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), и каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R4 и R5 являются одинаковыми. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 выбран из группы, состоящей из H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой H, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой F, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой F, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой метил, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3; R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) -(C1-C3алкил)арила (такого как, например, -(C1-C2алкил)арил, -(C1-C3алкил)фенил, -CH(CH3)фенил, -CH2CH2фенил, и -CH2фенил),
(2) -CH(арил)((C1-C3алкил)-O-(C1-C3алкил)) (такого как, например, -CH(фенил)((C1-C2алкил)-O-(C1-C2алкил)) и -CH(фенил)CH2OCH3),
(3) -(C1-C3алкил)гетероарила (такого как, например, -(C1-C2алкил)гетероарил, -(C1-C3алкил)пиридил, -(C1-C2алкил)пиридил и -CH(CH3)пиридил),
(4) -гетероциклоалкиларила (такого как, например, -гетероциклоалкилфенил и -пирролидинилфенил),
(5) -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкил) (такого как, например, -(C1-C3алкил)-O-(C1-C2алкил), -(CH2)2-O-CH3 и -CH(CH3)CH2OCH3),
(6) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила),
(7) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила),
(8) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем выбранным из группы, состоящей из F и метила, и
(9) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенил) замещена 1-3 независимо выбранными галогенами (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метила) и
(10) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенил) замещена 1 галогеном (например, F, Br или Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1 -(C1-C6алкил) (например, -(C1-C4алкил), -(C1-C3алкил) и -(C1-C2алкил) и в одном из примеров метилом). Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 выбран из группы, состоящей из H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 выбран из группы, состоящей из H, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 представляет собой F, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 представляет собой метил, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3; R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3; R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3, R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила, изопропила и -(CH2)2-O-CH3, R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В других примерах по настоящему изобретению, R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), и R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, и R2 выбран из группы, состоящей из: B1-В9, и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению, R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), и R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 1.
В других примерах по настоящему изобретению R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), и R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R2 выбран из группы, состоящей из: B1-В9 и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению R1, R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), и R4 представляет собой H, и R5 выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 2.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила и этила, R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила и этила, R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила и этила, R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R4 представляет собой H, R5 выбран из группы, состоящей из: метила и этила, R2 представляет собой выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H. В еще одном примере R2, R4 и R5 такие, как определено в этом параграфе, и R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из: -NH2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9. В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из: -NH2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.
В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9.
В еще одном примере R1 выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.
В других примерах по настоящему изобретению R10 и R11 такие, как определено для формулы (1), R1 выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. В других примерах по настоящему изобретению, R10, и R11 такие, как определено для формулы (1), R1 выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R2 представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 3.
Другие примеры включают любой пример в любой группе 1, 2 и 3, выше, где R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любой пример в любой группе 1, 2 и 3, выше, где R10 представляет собой H, и R11 представляет собой H, а в другом примере R10 представляет собой F, и R11 представляет собой H, а в другом примере R10 представляет собой метил, и R11 представляет собой H.
Характерные соединения по изобретению в качестве неограничивающих примеров включают конечные соединения примеров 1-60. Характерные соединения по настоящему изобретению также в качестве неограничивающих примеров включают конечные соединения примеров 61-458. Таким образом, один из примеров по настоящему изобретению представляет собой соединение примера 1, другим примером является соединение примера 2, другим примером является соединение примера 3, другим примером является соединение примера 4, другим примером является соединение примера 5, другим примером является соединение примера 6, другим примером является соединение примера 7, другим примером является соединение примера 8, другим примером является соединение примера 9, другим примером является соединение примера 10, другим примером является соединение примера 11, другим примером является соединение примера 12, другим примером является соединение примера 13, другим примером является соединение примера 14, другим примером является соединение примера 15, другим примером является соединение примера 16, другим примером является соединение примера 17, другим примером является соединение примера 18, другим примером является соединение примера 19, другим примером является соединение примера 20, другим примером является соединение примера 21, другим примером является соединение примера 22, другим примером является соединение примера 23, другим примером является соединение примера 24, другим примером является соединение примера 25, другим примером является соединение примера 26, другим примером является соединение примера 27, другим примером является соединение примера 28, другим примером является соединение примера 29, другим примером является соединение примера 30, другим примером является соединение примера 31, другим примером является соединение примера 32, другим примером является соединение примера 33, другим примером является соединение примера 34, другим примером является соединение примера 35, другим примером является соединение примера 36, другим примером является соединение примера 37, другим примером является соединение примера 38, другим примером является соединение примера 39, другим примером является соединение примера 40, другим примером является соединение примера 41, другим примером является соединение примера 42, другим примером является соединение примера 43, другим примером является соединение примера 44, другим примером является соединение примера 45, другим примером является соединение примера 46, другим примером является соединение примера 47, другим примером является соединение примера 48, другим примером является соединение примера 49, другим примером является соединение примера 50, другим примером является соединение примера 51, другим примером является соединение примера 52, другим примером является соединение примера 53, другим примером является соединение примера 54, другим примером является соединение примера 55, другим примером является соединение примера 56, другим примером является соединение примера 57, другим примером является соединение примера 58, другим примером является соединение примера 59, другим примером является соединение примера 60. Другие примеры включают любую из групп конечных соединений примеров 61-458, как если каждый перечислен индивидуально как отдельный пример.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (1).
Другие примеры включают фармацевтически приемлемые соли любой из группы конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах фармацевтически приемлемые соли любых конечных соединений примеров 61-458.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (1). Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эфиры любой из группы конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах фармацевтически приемлемые эфиры любых конечных соединений примеров 61-458.
Другие примеры по настоящему изобретению включают сольваты соединений формулы (1). Другие примеры по настоящему изобретению включают сольваты любых конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах сольваты любых конечных соединений примеров 61-458.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах по меньшей мере одно соединение выбрано из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие одно соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие одно соединение, выбранное из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах одно соединение выбрано из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль по меньшей мере одного соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения, выбранного из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения, выбранного из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие примеры по настоящему изобретению включают соединения формулы (1) в чистой и выделенной формуле.
Другие примеры по настоящему изобретению включают любую из групп конечных соединений примеров 1-60 в чистой и выделенной форме, и в других примерах по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще один пример по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (1) (например, конечное соединение примеров 1-60), химиотерапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по изобретению можно использовать для получения лекарства, которое подходит для лечения злокачественного новообразования.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность ERK2. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу ингибирования ERK у млекопитающих, особенно, у людей, путем введения эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению. Введение соединений по настоящему изобретению пациенту для ингибирования ERK2 эффективно для лечения злокачественного новообразования.
В любом из способов лечения злокачественных новообразований, как описано в настоящем документе, если не указано иначе, способы могут необязательно предусматривать введение эффективного количества одного или нескольких (например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1) химиотерапевтических средств. Химиотерапевтические средства можно вводить одновременно или последовательно с соединениями по настоящему изобретению. Для лечения рака молочной железы соединения формулы (1) можно вводить в протокол лечения, который также предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3 или 1-2 или 1) антигормонального средства (то есть, способ лечения рака молочной железы может включать гормональную терапию).
Способы лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, включают способы, в которых используется комбинация лекарственных средств (то есть, соединений или фармацевтически активных ингредиентов, или фармацевтических композиций) (то есть, способы лечения злокачественных новообразований по настоящему изобретению включают способы комбинированного лечения). Специалистам в данной области будет понятно, что лекарственные средства обычно вводят индивидуально в качестве фармацевтической композиции. Применение фармацевтической композиции включает более одного лекарственного средства в рамках настоящего изобретения.
Способы лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, включают способы, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с лучевой терапией и/или в комбинации со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из: модулятора рецептора эстрогена, модулятор рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотокси-цитостатических средств, антипролиферативного средства, ингибитора пренилпротеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoА-редуктазы, ингибитора ВИЧ-протеазы, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибиторов множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства, используемого в лечении анемии, средства, используемого в лечении нейтропении, средства, повышающего иммунологический ответ, ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибитора γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецептор тирозинкиназы (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного в настоящем документе.
В любом из способов лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, если не указано иного, способы могут необязательно включать введение эффективного количества лучевой терапии. В случае лучевой терапии γ-радиация является предпочтительной.
Таким образом, в еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1). В еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3, 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.
Соединения, композиции и способы, приведенные в настоящем описании, эффективны для лечения злокачественного новообразования. Рак, в отношении которого эффективно лечение соединениями, композициями и способами по изобретению, в качестве неограничивающих примеров включает следующее:
(1) Сердечная система: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;
(2) Легкие: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный рак, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупнклеточный, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карциномы, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома, немелкоклеточная карцинома;
(3) Желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (рак, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, колоректальный рак, прямая кишка;
(4) Мочеполовая система: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яички (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальный рак, фиброма, фиброаденома, аденоматозные опухоли, липома);
(5) Печень: гепатома (печеночноклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночноклеточная аденома, гемангиома;
(6) Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (саркома ретикулярных клеток), множественная миелома, злокачественная хордома гигантских клеток, остеохронфрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;
(7) Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, остит деформирующий), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], глиобластома мультиформная, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);
(8) Гинекологические органы: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичник (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированный рак], гранулезо-текальноклеточные опухоли, опухоль из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточный рак, плоскоклеточный рак, кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевые трубы (карцинома);
(9) Система крови: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миеломоноцитарный (CMML), миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома неходжкинская [злокачественная лимфома];
(10) Кожа: злокачественная меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, бородавки, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и
(11) надпочечники: нейробластома.
Примеры злокачественных новообразований, лечение которых может быть эффективно соединениями, композициями и способами по изобретению, включают рак щитовидной железы, анапластическую карциному щитовидной железы, эпидермальный рак, рак головы и шеи (например, рак сквамозных клеток головы и шеи), саркому, тетракарциному, гепатому и множественную миелому. Таким образом, термин «злокачественная клетка», как используется в настоящем документе, включает клетку, поврежденную при любом из вышеуказанных состояний.
При лечении рака молочной железы (например, рака молочной железы после менопаузы и до менопаузы, например, гормон-зависимого рака молочной железы) соединение формулы (1) можно использовать с эффективным количеством по меньшей мере одного антигормонального средства, выбранного из группы, состоящей из: (a) ингибиторов ароматазы, (b) антиэстрогенов и (c) аналогов LHRH; и, необязательно, с эффективным количеством по меньшей мере одного химиотерапевтического средства. Примеры ингибиторов ароматазы в качестве неограничивающих примеров включают: Анастрозол (например, Аримидекс), Летрозол (например, Фемара), Экземестан (Аромазин), Фадрозол и Форместан (например, Лентарон). Примеры антиэстрогенов в качестве неограничивающих примеров включают: Тамоксифен (например, Нолвадекс), Фулвестрант (например, Фаслодекс), Ралоксифен (например, Эвиста) и Аколбифен. Примеры аналогов LHRH в качестве неограничивающих примеров включают: Гозерелин (например, Золадекс) и Лейпролид (например, Лейпролид Ацетат, такой как Люпрон или Люпрон-депо). Примеры химиотерапевтических средства в качестве неограничивающих примеров включают: Трастузумаб (например, Герцептин), Гефинитиб (например, Иресса), Эрлотиниб (например, Эрлотиниб HCl, такой как Тарцева), Бевацизумаб (например, Авастин), Цетуксимаб (например, Эрбитукс) и Бортезомиб (например, Велкейд).
В одном из примеров по настоящему изобретению раком, на который направлено лечение, является колоректальный рак (такой как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки). Таким образом, еще одним примером настоящего изобретения является способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечные соединения примеров 61-458) или их фармацевтически приемлемой соли, указанному пациенту. Еще один пример представляет собой способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 и 389-390, а в другом примере - конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 и 47-49, или их фармацевтически приемлемой соли. Еще один пример настоящего изобретения представляет собой способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или их фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3 или 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.
В одном из примеров по настоящему изобретению раком, в отношении которого направлено лечение, является меланома. Таким образом, в еще одном примере изобретение относится к способу лечения меланомы у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или его фармацевтически приемлемой соли, указанному пациенту. Еще один пример представляет собой способ лечения мелономы у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 и 389-390, а в другом примере - конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 и 47-49, или фармацевтически приемлемого носителя. Еще один пример по настоящему изобретению представляет собой способ лечения меланомы у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3, или 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.
Соединения по изобретению также можно использовать для получения лекарства, которое подходит для лечения рака.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, в том числе людям, либо самостоятельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, в фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединения можно вводить следующими путями введения: перорально или парентерально, в том числе внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, ректально и местно.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с тем, чтобы обеспечить фармацевтически удобные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими средствами, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийская камедь, и смазывающими средствами, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или могут быть покрыты известными способами для того, чтобы замаскировать неприятный вкус лекарственного средства или задержать дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, может быть использовано водорастворимое вещество, маскирующее вкус, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или вещество, обеспечивающее задержку во времени, такое как этилцеллюлоза, целлюлоза ацетатбутират.
Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с растворимым в воде носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие средства, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие средства могут быть природными фосфатидами, например, лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих средств, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса перорального препарата могут быть добавлены подсластители, такие, как указано выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферола.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих средств, а также суспендирующих средств, представлены выше. Также могут присутствовать дополнительные экципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, соевый лецитин, и эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с окисью этилена, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут быть содержать в своем составе подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизаторы и красители и антиоксидант.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъекционных водных растворов. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Стерильный инъекционный препарат может также может быть стерильной инъекционной микроэмульсией типа масло-в-воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают с образованием микроэмульсии.
Инъекционные растворы или микроэмульсии могут быть введены в кровоток пациента с помощью местной болюсной инъекции. Альтернативно, может быть предпочтительным введение раствора или микроэмульсии так, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию соединения по настоящему изобретению. Для того, чтобы поддержать такую постоянную концентрацию можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUSТМ модель 5400.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может быть получена в соответствии с уровнем техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства, а также суспендирующие средства, которые указаны выше. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, растворе 1,3-бутандиола. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения композиций для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, глицериновый желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля.
Для местного применения используют кремы, мази, желе, растворы или суспензии и тому подобное, содержащие соединения по настоящему изобретению. (Для целей настоящей заявки местное применение включает полоскания для рта).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей и устройств доставки, или с помощью трансдермальных путей, используя такие формы трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки доза будет, конечно, непрерывной, и не прерываться на протяжении режима дозирования. Соединения по настоящему изобретению также могут быть доставлены в виде суппозиториев с использованием оснований, таких как масло какао, глицериновый желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля.
Если композицию по настоящему изобретению вводят в организм человека, то суточная доза обычно будет определяться лечащим врачом в дозе, как правило отличающейся в зависимости от возраста, веса и реакции отдельного пациента, а также от тяжести симптомов пациента.
Режим дозирования с использованием соединений по настоящему изобретению может быть выбран в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, вес, пол и тип рака, в отношении которого проводят лечение; тяжести (т.е. стадии) рака, в отношении которого проводят лечение; пути введения; почечной и печеночной функции пациента; и конкретного соединения или его соли. Средний специалист - врач или ветеринар - сможет без труда определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для лечения, например, для профилактики, ингибирования (полного или частичного) или остановки прогрессирования заболевания. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей суточной дозе от 10 мг до 3000 мг. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей суточной дозе до 3000 мг. Соединения по настоящему изобретению можно вводить один раз в день (QD) или введение может быть разделено на несколько суточных доз, например, на две суточные дозы (BID) и три суточные дозы (TID). Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей дневной дозе до 3000 мг, например, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг, которые могут быть введены как одна дневная доза или могут быть разделены на несколько суточных доз, как описано выше.
Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е. каждый день, или с перерывами. Термины «прерывистое введение» или «введение с перерывами», как используется в настоящем документе, означает прекращение и начало как с регулярным, так и нерегулярным интервалами. Например, прерывистым введением соединения по настоящему изобретению может быть введение от одного до шести дней в неделю, или может означать циклическое введение (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, затем период покоя без введения в течение одной недели) или может означать введение через день. Соединения по настоящему изобретению скорее могут быть введены с перерывами, а не непрерывно в течение курса лечения. Таким образом, введение соединения по настоящему изобретению можно осуществлять ежедневно в течение одной или нескольких недель в течение цикла и введение может быть прекращено на одну или несколько недель в течение цикла, эту схему введения повторяют во время цикла введения (например, вводят в течение недели, а затем прекращают на неделю). Это лечение с перерывами может быть основано на количестве дней, а не на полной неделе. Число дней (или недель), во время которых не вводят дозу соединений по настоящему изобретению, не должно быть равно числу дней (или недель), когда вводят дозу соединения по настоящему изобретению. Обычно, если используется протокол дозирования с перерывами, то количество дней или недель, во время которых вводят дозу соединения по настоящему изобретению, по меньшей мере равна или больше, чем количество дней или недель, во время которых не вводят дозу соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в соответствии с любым графиком, описанным выше, последовательно в течение нескольких недель, после чего следует период отдыха. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в соответствии с любым графиком, описанным выше, от двух до восьми недель, после чего следует период отдыха в течение одной недели, или два раза в день в дозе 100-500 мг в течение трех-пяти дней в неделю. В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть введены три раза в день в течение двух последовательных недель, после чего следует одну неделя отдыха.
Любая, одна или несколько, конкретная дозировка и любой график дозировок соединений по настоящему изобретению, также может использоваться в отношении любого одного или нескольких терапевтических средств, используемых в комбинированной терапии (здесь и далее указано как «второе терапевтический средство»).
Кроме того, конкретная доза и график дозирования этого второго терапевтического средства может дополнительно изменяться, а оптимальная доза, график дозирования и способ введения будут определяться в зависимости от конкретного используемого второго терапевтического средства.
Конечно, путь введения соединений по настоящему изобретению не зависит от пути введения второго терапевтического средства. В одном из вариантов введение соединения по настоящему изобретению является пероральным введением. В другом варианте осуществления введение соединения по настоящему изобретению является внутривенным введением. Таким образом, в соответствии с этими вариантами осуществления соединение по настоящему изобретению вводят перорально или внутривенно, а второе терапевтическое средство можно вводить перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, с помощью ингаляции, вагинально, интраокулярно, место с помощью катетера или стента, подкожно, в жировую ткань, внутрисуставно, интратекально или в лекарственной форме для замедленного высвобождения.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство могут быть введены одинаковым способом введения, то есть оба средства вводят, например, перорально, внутривенно. Тем не менее, в объем настоящего изобретения также предусмотрено введение соединения по настоящему изобретению с помощью одного способа введения, например, перорального, и введение второго терапевтического средства другим способом введения, например, внутривенным или любым другим способом введения, как описано выше.
Первая процедура лечения, введение соединения по настоящему изобретению, может проходить перед второй процедурой лечения, т.е., после второго терапевтического средства, после лечения вторым терапевтическим средством, в одно и то же время с лечением вторым терапевтическим средством, или их комбинации. Например, для соединения по настоящему изобретению может быть принята общая продолжительность лечения. Второе терапевтическое средство можно вводить до начала лечения соединением по настоящему изобретению или после лечения соединением по настоящему изобретению. Кроме того, противораковое лечение можно проводить в период введения соединения по настоящему изобретению, но его не следует проводить в течение всего периода лечения соединением по настоящему изобретению.
Соединения по настоящего изобретения могут быть также использованы в комбинации с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами. Комбинации описанных в настоящем документе соединений с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами находятся в рамках настоящего изобретения. Примеры таких средств могут быть найдены в Cancer Principles and Practice of Oncology V.T. Devita и S. Hellman (редакторы), 6-ая редакция (15 февраля 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалисту в данной области не составит труда определить, какие комбинации средств могут быть эффективны в зависимости от конкретных характеристик лекарственных препаратов и рака. К таким средствам относятся следующие средства: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CоА-редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы пролиферации клеток и сигнального пути выживания, бисфосфонаты, ингибиторы ароматазы, терапевтические миРНК, ингибиторы γ-секретазы, средства, влияющие на рецептор тирозинкиназы (RTK), и средства, влияющие на временные точки клеточного цикла. Соединения по настоящему изобретению особенно эффективны при совместном проведении лучевой терапии.
К «модуляторам рецептора эстрогена» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора эстрогена включают, но ими не ограничиваются, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2H-1-бензопиран-3-ил]фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенил-гидразон и SH646.
К «модуляторам рецептора андрогена» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и ацетат абиратерона.
К «модуляторам ретиноидных рецепторов» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примерами таких модуляторов ретиноидных рецепторов являются Бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил) ретинамид и N-4-карбоксифенил ретинамид.
К «цитотоксичным/цитостатическим средствам» относятся соединения, которые вызывают гибель клеток или ингибируют пролиферацию клеток, прежде всего, влияя непосредственно на функцию клетки, или ингибируют или влияют на мейоз клеток, в том числе алкилирующие средства, факторы некроза опухоли, интеркаляторы, соединения, активирующиеся при гипоксии, ингибиторы микротрубочек/средства, стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотического кинезина, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы киназ, вовлеченных в митоз, ингибиторы киназ, вовлеченных в фактор роста, и сигнальных путей цитокинов, антиметаболиты, модификаторы биологического ответа, гормональные/анти-гормональные терапевтические средства, гемопоэтические факторы роста, терапевтические средства с нацеливающими моноклональными антителами, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеосомы, ингибиторы убиквитинлигазы и ингибиторы киназы Aurora.
Примеры цитотоксических/цитостатических средств включают, но ими не ограничиваются, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, альтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломида, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидий, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-mu-(гексан-1,6-диамина)-mu-[диаминплатины (II)]бис[диамин(хлор)платины(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-дедециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бизантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755, 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO00/50032), ингибиторы киназы Raf (например, Bay43-9006) и ингибиторы mTOR (такие как CCI-779 от компании Wyeth).
Примером соединения, активирующегося при гипоксии, является тирапазамин.
Примеры ингибиторов протеосомы включают, но ими не ограничиваются, лактацистин и MLN-341 (Velcade).
Примеры ингибиторов микротрубочек/средств стабилизирующих микротрубочки включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин доцетаксел, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензол сульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (см., например, патент США 6284781 и 6288237) и BMS188797. В одном из вариантов осуществления эпотилоны не относятся к ингибиторам микротрубочек/средствам, стабилизирующим микротрубочки.
Некоторыми примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, иринотекана, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзобензилиденхартреузин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,12H-бензо[de]пирано[3’,4’:b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат, тенипозид, собукзоксан, 2’-диметиламино-2’-дезокси-этопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5a,6,8,8a,9-гексогидрофуро(3’,4’:6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[c]-фенантридин, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6H-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он, N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-c]хинолин-7-он и димесна.
Примеры ингибиторов митотических кинезинов и, в частности, митотического кинезина KSP человека, описаны в публикации WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. Варианты ингибиторов митических кинезинов включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK и ингибиторы Rab6-KIFL.
Примеры «ингибиторов гистондеацетилазы» включают, но ими не ограничиваются, SAHA, TSA, оксамфлатин, PXD101, MG98 и скриптаид. Кроме того, ссылку на другие ингибиторы гистондеацетилазы можно найти в следующем документе; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).
«Ингибиторы киназ, участвующих в митозе» включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы киназы Аврора, ингибиторы Polo-подобных киназ (PLK, в частности ингибиторы PLK-1), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1. Примером «ингибитора киназы Аврора» является VX-680.
«Антипролиферативные средства» включают антисмысловые олигонуклеотиды РНК и ДНК, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафура, пентостатин, доксифлуридина, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрия гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-B-L-манно-гептопиранозил]аденин, аплидин, эктинэсайдин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин 5-фторурацил, аланозин, 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-иловый эфир уксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-B-D-арабинофуранозильный цитозин, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон и трастузумаб.
Примеры терапевтических средств с нацеливающими моноклональными антителами включают терапевтические средства, которые имеют цитотоксические средства или радиоизотопы, присоединенные к специфическим в отношении раковых клеток или к специфическим в отношении мишеневых клеток моноклональных антител. Примеры включают Bexxar.
«Ингибиторы HMG-CoA редуктазы» относятся к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут использоваться, включают, но ими не ограничиваются, ловастатин (MEVACOR®; см. патенты США 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (ZOCOR®; см. патенты США 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (PRAVACHOL®; см. патенты США 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (LESCOL®; см. патенты США 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896), аторвастатин (LIPITOR®, см. патенты США 5273995, 4681893, 5489691 и 5342952) и церивастатин (также известен как ривастатин и BAYCHOL®; см. патент США 5177080). Структурные формулы этих и других ингибиторов HMG-CoА-редуктазы, которые могут использоваться в способах по настоящему изобретению, описаны на странице 87 статьи M. Yalpani, «Cholesterol Lowering Drugs», Chemistry & Industry, стр. 85-89 (5 февраля 1996) и патенты США 4782084 и 4885314. Термин ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый в настоящем описании, включает все фармацевтически приемлемые лактоновые формы и формы открытый кислоты (т.е. когда кольцо лактона открыто с образованием свободной кислоты), а также соли и сложноэфирные формы соединений, которые обладают HMG-CoA-редуктазной ингибирующей активностью, и, следовательно, применение таких солей, сложных эфиров, форм открытой кислоты и форм лактона включены в рамки настоящего изобретения.
К «ингибитору пренилпротеинтрансферазы» относится соединение, которое ингибирует одну или любую комбинацию ферментов пренилпротеинтрансферазы, в том числе фарнезилпротеинтрансферазу (FPTаза), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (GGPTаза-I) и геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (GGPTаза-II, которая также называется Rab GGPTаза).
Примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы можно найти в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, патент США 5420245, патент США 5523430, патент США 5532359, патент США 5510510, патент США 5589485, патент США 5602098, Европейская патентная публикация 0 618 221, Европейская патентная публикация 0 675 112, Европейская патентная публикация 0604181, Европейская патентная публикация 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, патент США 5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, патент США 5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, и патент США 5532359. Например, роль ингибитора пренилпротеинтрансферазы в отношении ангиогенеза описана в см. European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, стр.1394-1401 (1999).
К «ингибиторам ангиогенеза» относятся соединения, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов, независимо от механизма. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов тирозинкиназы Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов или фактора роста тромбоцитов, ингибиторы ММР (матричная металлопротеаза), блокаторы интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозан полисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol.69, p.475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин-А-4, скваламин, 6-О-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) и антитела против VEGF (см., Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; и WO 00/61186).
Другие терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез, и также могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства, которые модулируют или ингибируют коагуляцию и системы фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Примеры средств, которые модулируют или ингибируют коагуляцию и пути фибринолиза включают, но ими не ограничиваются, гепарин (см. Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известны как активируемый тромбином ингибитор фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы TAFIa были описаны в патенте США 60/310927 (подан 8 августа 2001) и 60/349925 (подан 18 январь 2002 г.).
«Средства, влияющие на временные точки клеточного цикла» относятся к соединениям, которые ингибируют протеинкиназы, которые трансдуцируют сигналы временных точек клеточного цикла, тем самым сенсибилизируя раковые клетки в отношении ДНК-повреждающих средств. Такие средства включают ингибиторы ATR, ATM, киназы CHK1 и CHK2 и ингибиторы киназ cdk и cdc и, конкретные примеры - 7-гидроксистауроспорин, флавопиридол, CYC202 (Cyclacel) и BMS-387032.
«Средства, которые влияют на рецепторы тирозинкиназы (RTK)» относятся к соединениям, которые ингибируют RTK, и поэтому механизмы, участвующие в онкогенезе и развитии опухоли. Такие средства включают ингибиторы с-Kit, Eph, PDGF, Flt3 и С-Met. Другие средства включают ингибиторы RTK, как описано Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411: 355-365, 2001.
«Ингибиторы клеточной пролиферации и пути выживания» относятся к соединениям, которые ингибируют каскады сигнальной трансдукции по рецепторам на поверхности клетки. Такие средства включают ингибиторы серин/треонинкиназ (включая, но ими не ограничиваясь, ингибиторы Akt, такие как описано в WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469), ингибиторы киназы Raf (например, BAY-43-9006), ингибиторы MEK (например, CI-1040 и PD-098059), ингибиторы mTOR (например, Wyeth CCI-779) и ингибиторы PI3K (например, LY294002).
Как описано выше, комбинации с NSAID относятся к использованию NSAID, которые являются высокоактивными средствами, ингибирующими СОХ-2. Для целей настоящего описания NSAID является высокоактивным, если его IC50 ингибирования СОХ-2 составляет 1 мкМ или менее, как измерено с помощью клеточных или микросомальных анализов.
В объем настоящего изобретения также включены комбинации с NSAID, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2. Для целей настоящего описания NSAID, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2, определяются как средства, у которых специфичность ингибирования в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1 по крайней мере в 100 раз выше, как измерено по соотношению IC50 для СОХ-2 по сравнению с IC50 для COX-1, как оценено с помощью клеточных или микросомальных анализов. Такие соединения включают, но ими не ограничиваются ими, соединения, раскрытые в патенте США 5474995, патенте США 5861419, патенте США 6001843, патенте США 6020343, патенте США 5409944, патенте США 5436265, патенте США 5536752, патенте США 5550142, патенте США 5604260, патенте США 5698584, патенте США 5710140, WO 94/15932, патенте США 5344991, патенте США 5134142, патенте США 5380738, патенте США 5393790, патенте США 5466823, патенте США 5633272 и патенте США 5932598 (каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки).
Ингибиторы СОХ-2, которые особенно эффективны в способе лечения по настоящему изобретению, представляют собой: 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон; и 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин; или их фармацевтически приемлемую соль.
Соединения, которые были описаны как специфические ингибиторы СОХ-2, и, следовательно, могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, следующие соединения: парекоксиб, BEXTRA® и Celebrex® или их фармацевтически приемлемую соль.
Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но ими не ограничиваются, эндостатин, украин, ранпирназ, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастин, RPI4610, NX31838, сульфатированный маннопентаоза фосфат, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]-карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).
Как используется выше, «блокаторы интегрина» относятся к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и интегрина αvβ3, к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и интегрина αvβ5, к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и обоих интегринов αvβ3 и αvβ5, и к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на активность конкретного(ых) интегрина(ов), экспрессируемого на капиллярах эндотелиальных клеток. Термин также относится к антагонистам интегринов αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4. Термин также относится к антагонистам любой комбинации αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4.
Некоторые конкретные примеры ингибиторов тирозинкиназы включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропоксил]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, гeнистеин, STI571, CEP2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметан сульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4’-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.
Комбинации с соединениям, отличными от противораковых, также включены в способы по настоящему изобретению. Например, комбинации заявленных в настоящем документе соединений с агонистами PPAR-γ (т.е. PPAR-гамма) и агонистами PPAR-δ (то есть, PPAR-дельта) эффективны для лечения некоторых видов рака. PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой рецепторы, активируемые ядерными пероксисомными пролифераторами γ и δ. Экспрессия PPAR-γ на эндотелиальных клетках и его участие в ангиогенезе описано в литературе (см., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317). Совсем недавно было показано, что агонисты PPAR-γ ингибируют ангиогенный ответ на VEGF in vitro; как троглитазон, так и малеат росиглитазона ингибируют развитие неоваскуляризации сетчатки у мышей. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). Примеры агонистов PPAR-γ и агонистов PPAR-γ/α включают, но ими не ограничиваются, тиазолидинедионы (такие как DRF2725, CS-011, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовая кислота (описано в USSN 09/782856) и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновая кислота (описана в USSN 60/235708 и 60/244697).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению описанных в настоящем документе соединений в комбинации с генной терапией рака. Для получения дополнительной информации о генетических подходах в лечении рака см. Hall et al (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) и Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Генную терапию можно использовать для доставки любого опухоле-супрессирующего гена. Примеры таких генов в качестве неограничивающих примеров включают p53, который может быть доставлен путем рекомбинантного генного переноса, опосредованного вирусом (см. патент США 6069134, например), антагонист uPA/uPAR («Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13), и интерферон-гамма (J. Immunol. 2000;164:217-222).
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором множественной лекарственной устойчивости (MDR), в частности, MDR, ассоциированным с высокими уровнями экспрессии белков-переносчиков. Такие ингибиторы MDR включают ингибиторы п-гликопротеина (P-gp), такие как LY335979, XR9576, С144-093, R101922, VX853 и PSC833 (вальсподар).
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с противорвотным средствами для лечения рвоты или тошноты, включая острую, отсроченную рвоту, рвоту на последней фазе и ожидаемую рвоту, которая может возникать в результате применения соединения по настоящему изобретению, самостоятельно или вместе с лучевой терапией. Для профилактики или лечения рвоты соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими противорвотными средствами, в частности, с антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами рецептора 5HT3, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами рецептора GABAB, такими как баклофен, кортикостероидом, таким как декадрон (дексаметазон), кеналог, аристокорт, назалид, преферид, бенекортен или другими, такие как описано в патенте США 2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидофаминергическими препаратами, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В другом варианте осуществления соединительная терапия с противорвотным средством, выбранным из антагониста рецептора нейрокинина-1, антагониста рецептора 5НТ3 и кортикостероида, описана для лечения или профилактики рвоты, которая может возникнуть при введении соединений по настоящему изобретению.
Антагонисты рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению подробно описаны, например, в патенте США 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; европейских патентных публикациях EP 0360390, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893; международных патентных публикациях PCT WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702; и в британских патентных публикациях 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689. Получение таких соединений подробно описано в вышеуказанных патентах и публикациях, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.
В одном из вариантов осуществления антагонист рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению выбран из: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в патенте США 5719147.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе со средством, которое эффективно для лечения анемии. Такое средство для лечения анемии представляет собой, например, непрерывный активатор рецептора эритропоэза (такой как эпоэтин альфа).
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе со средством, которое эффективно для лечения нейтропении. Такое средство для лечения нейропении представляет собой, например, гематопоэтический фактор роста, который регулирует продукцию и функцию нейтрофилов, например, гранулоцитарно колониестимулирующий фактор человека (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе с иммуностимулирующим средством, таким как левамизол, изопринозин и задаксин.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики злокачественного новообразования в комбинации с ингибиторами P450, включая: ксенобиотики, гуанидин, тирамин, кетоконазол, тестостерон, хинин, метирапон, кофеин, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин, циклобензaприн, эритромицин, кокаин, фурафилин, циметидин, декстрометорфан, ритонавир, индинавир, ампренавир, дилтиазем, терфенадин, верапамил, кортизол, итраконазол, мибефрадил, нефазодон и нелфинавир.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики злокачественного новообразования в комбинации с ингибитоами Pgp и/или BCRP, включая: циклоспорин A, PSC833, GF120918, хремофорEL, фумитреморгин C, Ko132, Ko134, иресса, иматниб мезилат, EKI-785, Cl1033, новобиоцин, диэтилстилбестрол, тамоксифен, респерпин, VX-710, трипростатин A, флавоноиды, ритонавир, саквунавир, нелфинавир, омепразол, хинидин, верапамил, терфенадин, кетоконазол, нифидепин, FK506, амиодарон, XR9576, индинавир, ампренавир, кортизол, тестостерон, LY335979, ОС144-093, эритромицин, винкристин, дигоксин и талинолол.
Соединение по настоящему изобретению также может быть эффективно для лечения или профилактики рака, включая рак кости, в сочетании с бисфосфонатами (подразумевается, что к ним относятся бисфосфонаты, дифосфонаты, бисфосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты). Примеры бисфосфонатов включают, но ими не ограничиваются: этидронат (Дитронел), памидронат (Аредия), алендронат (Фосамакс), ризедронат (Актонел), золедронат (Зомета), ибандронат (Бонива), инкадронат или цимадронат, клодронат, EB-1053, минодронат, неридронат, пиридронат и тилудронат, включая каждую и все фармацевтически приемлемые соли, производные, гидраты и их смеси.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы. Примеры ингибиторов ароматазы включают, но ими не ограничиваются: анастрозол, летрозол и экземестан.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики рака в сочетании с терапевтическими миРНК.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибиторами γ-секретазы и/или ингибиторами сигнального пути NOTCH. Такие ингибиторы включают соединения, описанные в WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 и WO 02/47671 (включая LY-450139).
Соединение по настоящему изобретению также может быть эффективно для лечения или профилактики новообразований в комбинации с ингибиторами PARP.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть эффективны для лечения новообразований в комбинации со следующими терапевтическими средствами: Абареликс (Plenaxis depot®); Альдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukin®); Алемтузумаб (Campath ®); Алитретиноин (Panretin®); Аллопуринол (Zyloprim®); Алтретамин (Hexalen®); Амифостин (Ethyol®); Анастрозол (Arimidex®); Триоксид мышьяка (Trisenox®); Аспарагиназ (Elspar®); Азацитидин (Vidaza®); Бевацизумаб (Avastin®); Бексаротен капсулы (Targretin®); Бексаротен гель (Targretin®); Блеомицин (Blenoxane®); Бортезомиб (Velcadе®); Бусульфан внутривенное (Busulfex®); Бусульфан орально (Myleran®); Калустерон (Methosarb®); Капецитабин (Кселода®); Карбоплатин (Paraplatin®); Кармустин (BCNU®, BiCNU®); Кармустин (Gliadel®); Полифепрозан 20 с кармустиновым имплантом (Gliadel Wafer®); Целекоксиб (Celebrex®); Цетуксимаб (Erbitux®); Хлорамбуцил (Leukeran®); Цисплатин (Platinol®); Кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); Клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); Циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); Цитарабин (Cyosar-U®); Цитарабин липосомальный (DepoCyt®); Дакарбазин (DTIC-Dome®); Дактиномицин, Актиномицин D (Cosmegen®); Дарбэпоэтин альфа (Aranesp®); Даунорубицин липосомальный (DanuоXсоme®); Даунорубицин, Дауномицин (Daunorubicin®); Даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Денилеукин дифтитокс (Ontak®); Дексразоксан (Zinecard®); Доцетаксел (Taxotere®); Доксорубицин (Adriamycin PFS®); Доксорубицин (Adriamycin ®, Rubex®); Доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); Доксорубицин липосомальный (Doxil®); Дромостанолон пропионат (DROMOSTANOLONE®); Дромостанолон пропионат (MASTERONE INJECTION®); Раствор Эллиотта - В(Elliott’s B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа(Epogen®); Эрлотиниб (Tarceva®); Эстрамустин (Emcyt®); Этопозидфосфат (Etopophos®); Этопозид, VP-16 (Vepesid®); Экземестан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); Флоксуридин (внутриартериально) (FUDR®); Флударабин (Fludara®); Фторурацил, 5-FU (Adrucil®); Фулверстрант (Faslodex®); Гефитиниб (Iressa®); Гемцитабин (Gemzar®); Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); Гозерелин ацетат (Zoladex Implant®); Гозерелин ацетат (Zoladex®); Хистрелин ацетат (Histrelin implant®); Гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®); Идарубицин (Idamycin®); Ифосфамид (IFEX®); Иматиниба мезилат (Gleevec®); Интерферон альфа-2а (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); Иринотекан (Camptosar®); Леналидомид (Revlimid®); Летрозол (Femara®); Лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Лейпролидацетат (Eligard®); Левамизол (Ergamisol®); Ломустин, CCNU (CeeBU®); Мехлоретамин, Азотистый иприт (Mustargen®); Мегестрол ацетат (Megace®); Мелфалан, L-PAM (Alkeran®); Меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); Месна (Mesnex®); Месна (Mesnex tabs®); Метотрексат (Methotrexate®); Метоксален (Uvadex®); Митомицин C (Mutamycin®); Митотан (Lysodren®); Митоксантрон (Novantrone®); Нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); Нералабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); Оксалиплатин (Eloxatin®); Паклитаксел (Paxene®); Паклитаксел (Taxol®); Частицы паклитаксела связанные с белком (Abraxane®); Палифермин (Kepivance®); Памидронат (Aredia®); Пегадемаз (Adagen (Pegademase Bovine)®); Пегаспаргаз (Oncaspar®); Пэгфилграстим (Neмклasta®); Пеметрексед динатрия (Alimta®); Пентостатин (Niпент®); Пипоброман (Vercyte®); Пликамицин, Митрамицин (Mithracin®); Порфимер натрия (Photofrin®); Прокарбазин (Matмклane®); Хинакрин (Atabrine®); Разбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Ритуксан®); Ридафоролимус; Сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); Сорафениб (Nexavar®); Стрептозоцин (Zanosar®); Сунитиниб малеат (Sutent®); Тальк (Sclerosol®); Тамоксифен (Nolvadex®); Темозоломид (Temodar®); Тенипозид, VM-26 (Vumon®); Тестолактон (Teslac®); Тиогуанин, 6-ТГ (Thioguanine®); Тиотепа (Thioplex®); Топотекан (Hycamtin®); Торемифен (Fareston®); Тозитумомаб (Bexxar®); Тозитумомаб/I-131, тозитумомаб (Бексар®); Трастузумаб (Herceptin®); Третиноин, ATRA (Vesanoid®); Урамустин (Urasil Mustard Capsules®); Валрубицин (Valstar®); Винбластин (Velban®); Винкристин (Onconovin®); Винорелбин (Navelbine®); Вориностат (Zolinza®) и золедронат (Zometa®).
В одном из примеров ингибитор ангиогенеза, использующийся в качестве второго соединения, выбран из: ингибитора тирозинкиназы, ингибитора эпидермального фактора роста, ингибитора фибробластного фактора роста, ингибитора фактора роста тромбоцитов, ингибитора MMP (матричная металлопротеаза), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозан полисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина-4, скваламина, 6-О-хлорацетилкарбонил)-фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 или антитела против VEGF. В одном из вариантов осуществления модулятором рецептора эстрогена является тамоксифен или ралоксифен.
Таким образом, в объем настоящего изобретения входит применение заявленных в настоящем документе соединений в сочетании со вторым соединением, выбранным из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибитора множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства для лечения анемии, средства для лечения нейтропении, иммуностимулирующего лекарственного средства, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецепторы тирозинкиназ (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.
Кроме того, в объем формулы изобретения входит способ лечения рака, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с лучевой терапией и/или в сочетании со вторым соединением, выбранным из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибитора множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства для лечения анемии, средства для лечения нейтропении, иммуностимулирующего лекарственного средства, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецепторы тирозинкиназ (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.
И еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с паклитакселом или трастузумабом.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором СОХ-2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая может использоваться для лечения или профилактики рака, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и второй компонент, выбранный из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агониста PPAR-δ, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецептор тирозинкиназы (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.
Способы безопасного и эффективного введения большинства из этих химиотерапевтических средств, известны специалистам в данной области. Кроме того, их введение описано в литературе. Например, введение большинства химиотерапевтических средств описано в «Physicians Desk Reference» (PDR), например, издание 1996 года (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physicians’ Desk Reference, 56-ое издание, 2002 (публикация Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians’ Desk Reference, 57-ое издание, 2003 (публикация Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians’ Desk Reference, 60-ое издание, 2006 (публикация Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742) и the Physicians’ Desk Reference, 64-ое издание, 2010 (публикация PDR Network, LLC at Montvale, NJ 07645-1725); описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Если пациент отвечает или стабилен, то после завершения цикла терапии цикл терапии может быть повторен по решению лечащего врача. После завершения циклов терапии пациент может продолжать принимать соединение по настоящему изобретению в той же дозе, которую вводили по протоколу лечения. Это введение может продолжаться до тем пор, пока у пациента нет изменений или если исчезает толерантность к дозе (в этом случае доза может быть уменьшена, и пациент может продолжить прием пониженной дозы).
Специалистам в данной области техники будет понятно, что фактические дозы и протоколы введения, используемые в способах по настоящему изобретению могут изменяться по решению лечащего врача. Используемая фактическая доза может изменяться в зависимости от нужд пациента и от тяжести состояния, на которое направлено лечение. Определение подходящей дозы для конкретного случая известно из уровня техники. Определить изменение дозы и протоколов введения можно с учетом врачом таких факторов, как возраст пациента, состояние и вес, а также тяжесть злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение, и реакции пациента.
Количество и частота введения соединения формулы (1) и химиотерапевтических средств регулируются в соответствии с решением лечащего врача (доктора) с учетом таких факторов, как возраст, состояние и вес пациента, а также тяжесть злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение.
Химиотерапевтическое средство можно вводить в соответствии с терапевтическими протоколами, которые хорошо известны в данной области. Специалистам в данной области понятно, что введение химиотерапевтического средства может измяться в зависимости от злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение, и известны эффекты химиотерапевтического средства при по этом заболевании. Кроме того, в соответствии со знаниями лечащего врача, терапевтические протоколы (например, доза и время введения) могут изменяться с учетом наблюдаемых эффектов вводимых терапевтических средств у пациента, а также с учетом наблюдаемых ответов рака на вводимое терапевтическое средство.
Первоначальное введение может быть осуществлено в соответствии с установленными протоколами, известными в данной области, а затем, основываясь на наблюдаемых эффектах, доза, способы введения и время введения могут быть изменены квалифицированным врачом.
Конкретный выбор химиотерапевтического средства зависит от диагноза лечащего врача и его вывода о состоянии пациента и подходящем протоколе лечения.
Определение порядка введения и числа повторений введения химиотерапевтического средства согласно протоколу лечения, находится в пределах знаний специалиста в данной области после оценки злокачественного новообразования, в отношении которого проводится лечение, и состояния пациента.
Таким образом, в соответствии с опытом и знаниями, практикующий врач может изменять каждый протокол введения химиотерапевтического средства в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в процессе лечения. Все такие модификации находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Лечащий врач при оценке эффективности лечения при вводимой дозе будет рассматривать общее самочувствие пациента, а также другие определенные признаки, такие как уменьшение симптомов, связанных с раком (например, боль), ингибирование роста опухоли, фактическое уменьшение опухоли или ингибирование метастазов. Размер опухоли может быть измерен стандартными методами, такими как радиологические исследования, например, сканирование CAT или МРТ, и последовательные измерения могут быть использованы для оценки замедляется или нет рост опухоли, или даже полного ее исчезновения. Облегчение симптомов, связанных с заболеванием, таких как боль и улучшение общего состояния также могут быть использованы при решении об эффективности лечения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью реакций, как показано на следующих схемах реакций, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе или примеры которых приведены в экспериментальных процедурах. Иллюстративные схемы реакций ниже, поэтому, не ограничены перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителей, как показано на схемах реакций, не обязательно коррелирует с тем, что указано в формуле изобретения, и часто, для ясности, показан один заместитель у соединения, тогда как необязательно допустимо несколько заместителей в соответствии с определениями формулы (1) выше.
Общие схемы
Схема 1
Figure 00000071
Figure 00000072
Стадия 1: Производные амина были получены обработкой различных промежуточных 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридинов 1C соответствующим амином в присутствии CuI, пролина, и подходящего основания (т.е. K2CO3) в ДМСО при 70°C с получением 2C.
Стадия 2: Арильные производные мочевины были получены путем нагревания 2C до 100°C (от 1 до 16 часов) с соответствующей первичной мочевиной (коммерческой или синтезированной путем нагревания соответствующего амина в присутствии HCl и цианата калия), CS2CO3, и предварительного катализатора Бреттфос в 1,4-диоксане. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом (с добавлением или без ДХМ) с получением желаемого продукта 4C.
Схема 2
Figure 00000073
Арильные производные мочевины были получены путем нагревания 5C до 100°C (от 1 до 16 часов), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина с соответствующей первичной мочевиной (коммерческой или синтезированной путем нагревания соответствующего амина в присутствии HCl и цианата калия), CS2CO3 и предварительного катализатора Бреттфос в 1,4-диоксане. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом (с добавлением или без ДХМ) с получением желаемого продукта 7C.
Схема 3
Figure 00000074
Амидные производные были получены обработкой 6C (Схема 2), с соответствующим хлорангидридом в присутствии DIEA в ТГФ, при температуре окружающей среды. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 9C.
Схема 4
Figure 00000075
Сульфонамидные производные были получены обработкой 6C (Схема 2) с соответствующим сульфонилхлоридом в смеси ДХМ/пиридин при температуре окружающей среды. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 11C.
Схема 5
Figure 00000076
Стадия 1: Ацильные производные были получены обработкой 3C (Схема 1) ацетилхлоридом в присутствии DIEA в ДХМ при 0°C. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 12C.
Стадия 2: Фторированные соединения были получены путем нагревания 12C до 60°C (от 2 до 8 часов) с Selectfluor® в ДМА/MeOH с получением 13C. Остаток обрабатывали HCl в ТГФ при 60°C с получением желаемого продукта 14C.
Схема 6
Figure 00000077
Стадия 1: Защищенные амин арильные производные мочевины были получены обработкой 6C (Схема 2) изобензофуран-1,3-дионом в диоксане при 110°C, а затем ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 16C.
Стадия 2: Фторированные соединения были получены путем нагревания 16C до 60°C (от 2 до 8 часов) с Selectfluor® в ДМА/MeOH. Остаток обрабатывали гидратом гидразина в этаноле при 85°C с получением желаемого продукта 17C.
Схема 7
Figure 00000078
Стадия 1: Бромированные соединения были получены обработкой 4C (Схема 1) NBS в ацетонитриле и ДМФ при температуре окружающей среды.
Стадия 2: Алкил производные были получены путем нагревания 18C до 100°C, в течение 17 часов с соответствующим реагентом цинка, PdOAc2 и PCy3-BF4H в смеси диоксан/NMP с получением желаемого продукта 19C.
Схема 8
Figure 00000079
На схеме 8 R5 такой, как определено для формулы 1, за исключением того, что R5 не является -C(O)R8, -S(O)2R9, -C(O)(замещенный C1-C6алкил)NHC(O)O(C1-C6 алкил) и -C(O)(C1-C6 алкил)NHC(O)O(C1-C6 алкил).
Схема 9
Figure 00000080
Схема 10
Figure 00000081
На схеме 10 R8 такой, как определено для формулы 1, за исключением того, когда R8 не является -OR12, -NHR12 и -NR12R13.
Схема 11
Figure 00000082
На схеме 11 R8 такой, как определено для формулы 1, за исключением того, когда R8 не является -OR12, -NHR12 и -NR12R13.
Схема 12
Figure 00000083
Figure 00000084
Схема 13
Figure 00000085
Схема 14
Figure 00000086
Схема 15
Figure 00000087
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1C
Figure 00000088
6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин синтезировали в соответствие со следующими методиками и схемой.
Figure 00000089
Стадия 1: 6-Хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Колбу заполняли 6-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридином (3,0 г, 19,54 ммоль), йодом (13,11 г, 51,7 ммоль), KOH (3,29 г, 58,6 ммоль) и ДМФ (60 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 16 часов, а затем дополнительно добавляли йод (7,8 г, 30,7 ммоль) и KOH (1,6 г, 28,4 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, затем гасили 1 н Na2S2O3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После упаривания летучих компонентов добавляли ДХМ. Твердый осадок фильтровали с получением 6-хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C6H4ClIN3 [M+1]+ 280, найдено 280.
Стадия 2: 6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Раствор 6-хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,874 г, 6,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали NaH (60% в минеральном масле; 0,402 г, 10,06 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 50 мин. Добавляли тритилхлорид (2,244 г, 8,05 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% EtOAc-гексаны) с получением 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C25H18ClIN3[M+1]+ 522, найдено 522.
Промежуточное соединение 1C
Figure 00000090
6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин синтезировали в соответствие со следующими методиками и схемой.
Figure 00000091
Стадия 1: (4,6-Дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанол
ТГФ (52,3 мл) охлаждали до 0°C в сухой круглодонной колбе в атмосфере N2. Затем добавляли этил 4,6-дихлор-2-метилникотинат (4,60 мл, 26,1 ммоль) с последующим добавлением гидрида диизобутилалюминия (57,5 мл, 57,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливали в холодный, насыщенный раствор тартрата натрий калия. Смесь перемешивали в течение нескольких часов для того, чтобы осадок растворился, затем водную фазу экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексаны) с получением (4,6-дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола. Вычислено при помощи MS ESI для C7H7Cl2NO [M+1]+ 192, найдено 192.
Стадия 2: 4,6-Дихлор-2-метилникотинальдегид
В сухую колбу загружали ДХМ (59,9 мл) и оксалилхлорид (3,15 мл, 35,9 ммоль) и охлаждали до -78°C. Добавляли диметилсульфоксид (3,40 мл, 47,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор (4,6-дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола (4,60 г, 23,95 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли триэтиламин (6,74 мл, 71,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой и водный слой экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали нас. бикарбонатом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,6-дихлор-2-метилникотинальдегида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,60 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 2,80 (с, 3H).
Стадия 3: 6-Хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Раствор 4,6-дихлор-2-метилникотинальдегида (5,25 г, 23,48 ммоль) в ДМА (50 мл) обрабатывали гидразином (7,37 мл, 235 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем нагревали до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексаны) с получением 6-хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C7H6ClN3 [M+1]+ 168, найдено 168.
Стадия 4: 6-Хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
В 100 мл круглодонную колбу помещали 6-хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (1,20 г, 7,16 ммоль) и ДМФ (28,5 мл). Колбу, с реакционной смесью, нагревали до 70°C и добавляли KOH (1,2 г, 21,48 ммоль). Постепенно, в течение 1 ч, добавляли йод (5,45 г, 21,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем дополнительно добавляли KOH (3,2 г, 57,0 ммоль) и йод (15,6 г, 61,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный тиосульфат натрия (500 мл) и разбавляли EtOAc (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл, ×2). Комбинированную органическую фазу промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C7H5ClIN3 [M+1]+ 294, найдено 294.
Стадия 5: 6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Колбу, содержащую 6-хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (2,06 г, 7,02 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлаждали до 0°C и добавляли гидрид калия (1,126 г, 14,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добывляли тритилхлорид (2,94 г, 10,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в нас. бикарбонат натрия и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/EtOAc) с получением 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C26H19ClIN3 [M+1]+ 536, найдено 536.
Промежуточное соединение 20C
Figure 00000092
(R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)мочевина
(R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)мочевину получали в соответствие со следующей методикой и схемой.
Figure 00000093
Цианат калия (15,01 г, 185 ммоль) добавляли к (R)-1-(4-фторфенил)этанамину (5,15 г, 37,0 ммоль) и помещали в HCl (2 н, 40 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, сформировавшийся осадок собирали при помощи фильтрации и промывали водой. Твердое вещество разделяли между водой и EtOAc, и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, с получением (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C9H11FN2O [M+1]+ 183, найдено 183.
Промежуточное соединение 21C
Figure 00000094
(S)-1-(2-Метокси-1-фенилэтил)мочевина
В соответствие со следующей методикой и схемой, получали (S)-1-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину.
Figure 00000095
Цианат калия (8,12 г, 100 ммоль) и (S)-2-метокси-1-фенилэтанамин (5,6 г, 37,0 ммоль) помещали в HCl (1 н, 40 мл, 40,0 ммоль) и воду (40 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. После достижения комнатной температуры добавляли воду, и продукты экстрагировали EtOAc (×3), с последующим добавлением 10% MeOH-ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в Et2O с получением (S)-1-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C10H14N2O2 [M+1]+ 195, найдено 195.
Промежуточные соединения 22C и 23C
Figure 00000096
(S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина (Промежуточное соединение 22C) и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина (Промежуточное соединение 23C)
В соответствие со следующими методиками и схемой получали (S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевину и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевину
Figure 00000097
Стадия 1: 1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина
В пробирку для микроволнового излучения, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтанамин (1,2 г, 7,09 ммоль) и воду (10 мл). К этой смеси добавляли HCl (1Н, 7,23 мл, 7,23 ммоль) и цианат калия (2,88 г, 35,5 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 80°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия и продукты экстрагировали EtOAc (x4). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (×2) и сушили над MgSO4. При загрузке на силикагель вещество концентрировали в вакууме. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (от 0 до 10% EtOAc-Гексаны), с получением 1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C10H13FN2O2 [M+1]+ 213, найдено 213.
Стадия 2: (S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина
Энантиомеры 1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины (1,411 г, 6,65 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC-H 2,1×25 см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 20% до 80% MeOH в CO2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 4 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением (S)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C10H13FN2O2 [M+1]+ 213, найдено 213 (Промежуточное соединение 22C) и Вычислено при помощи MS ESI для C10H13FN2O2 [M+1]+ 213, найдено 213 (Промежуточное соединение 23C).
Промежуточное соединение 24C
Figure 00000098
1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина
В соответствие со следующими методиками и схемой получали 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину.
Figure 00000099
Стадия 1: (3S и R, 4R и S)-1-Бензил-3-нитро-4-фенилпирролидин
К раствору (E)-(2-нитровинил)бензола (110 г, 0,738 моль) и ТФУ (8,42 г, 0,073 моль) в ДХМ (500 мл) по каплям добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)-метанамин (351,4 г, 1,476 моль) в ДХМ (500 мл) при 0°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (×2, 1,0 л). Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (20-80% петролейный эфир/EtOAc) с получением (3S и R, 4R и S)-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина. Вычислено при помощи MS ESI для C17H18N2O2 [M+1]+ 283, найдено 283.
Стадия 2: (3S и R, 4R и S)-1-Бензил-4-фенилпирролидин-3-амин
К перемешиваемому раствору (3S и R, 4R и S)-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина (100 г, 0,354 моль) в метанольном растворе аммиака (1 л), добавляли никель Ренея (20 г), при комнатной температуре, в 2,0 л колбе для гидрирования. Реакционную смесь гидрогенизировали под давлением 100 psi, в течение 12 часов, при комнатной температуре. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C17H20N2 [M+1]+ 253, найдено 253.
Стадия 3: трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору (3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (120,5 г, 0,476 моль) в ДХМ (1,2 л) добавляли триэтиламин (48,1 г, 0,476 моль), и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли Boc ангидрид (103,84 г, 0,476 моль), в течение 30 мин, при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции, смесь разбавляли водой (3,0 л), разделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C22H28N2O2 [M+1]+ 353, найдено 353.
Стадия 4: трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата (115 г, 0,325 моль) и уксусной кислоты (5 мл, 0,097 моль) в этаноле (1,5 л) добавляли 10% Pd-C (20 г) в колбе для гидрирования. Реакционную смесь гидрогенизировали под давлением 150 psi и температуре 50°C в течение 12 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырое соединение растирали с минимальным количеством EtOAc и сушили в вакууме, с получением трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата. Вычислено при помощи MS ESI для C15H22N2O2 [M+1]+ 263, найдено 263.
Стадия 5: трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат
Трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат (1 г, 3,81 ммоль) и формальдегид (0,795 мл, 10,67 ммоль) растворяли в MeOH (15,25 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (0,433 г, 11,44 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C16H24N2O2 [M+1]+ 277, найдено 277.
Стадия 6: Гидрохлорид (3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-амина
Трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат (860 мг, 3,11 ммоль) растворяли в метанольном HCl, (3 н, 20 мл) и нагревали до 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида (3R и S,4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-амина в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C11H16N2 [M+1]+ 177, найдено 177.
Стадия 7: 1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина
Получали 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину, используя такую же методику, как описано для получения (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевины (Промежуточное соединение 20C). Вычислено при помощи MS ESI для C12H17N3O [M+1]+ 220, найдено 220.
Промежуточное соединение 78A
Figure 00000100
Гидрохлорид 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амин
Figure 00000101
Стадия 1: Метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилат
Метиллактат (20,8 г, 0,2 моль) добавляли к суспензии NaH (4,8 г, 0,2 моль), в эфире (200 мл). После прекращения выделения водорода, растворитель упаривали в вакууме и заменяли сухим ДМСО (100 мл). Затем добавляли метилкротонат (22 г, 0,22 моль) при 0°C и оставляли нагреваться до 20°C. Смесь выливали в разбавленный H2SO4 и экстрагировали эфиром (×3, 150 мл). Органическую фазу экстрагировали насыщенным солевым раствором (×3) и сушили над сульфат магния с получением, метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилата.
Стадия 2: 2,5-Диметилдигидрофуран-3(2H)-он
Метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилат кипятили с обратным холодильником в H2SO4 (10%, 100 мл) в течение 2 часов. После экстракции эфиром и промывания водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния. Дистиллировали с получением 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она.
1H-ЯМР (ppm, 300 МГц, CDCl3): δ 4,4-4,6(м, 1H), 4,0-4,2(м, 2H), 3,7-3,8 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 2H),1,2-1,5 (4d, 12H).
Стадия 3: Оксим 2,5-Диметилдигидрофуран-3(2H)-она
К раствору 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она (20 г, 0,175 моль) и NaOAc (43 г, 0,526 моль) в EtOH (300 мл), по порциям в виде смеси добавляли NH2OH.HCl (15,8 г, 0,228 моль), при 0°C. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 3ч, при комнатной температуре. Фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением, оксима 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она.
1H-ЯМР (ppm, 300 МГц, CDCl3) δ 3,7-4,9 (м, 2H), 2,0-3,0(м, 2H), 1,2-1,4(м, 6H).
Стадия 4: Гидрохлорид 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина
Смесь оксим 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она (23 г, 0,175 моль) и никеля Ренея (4 г) в смеси ТГФ/NH3.H2O (1:1, 200 мл) перемешивали при 60°C под давлением 4 МПа в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина. К смеси 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина и Et3N (53,2 г, 0,526 моль) в ДХМ (300 мл), по каплям добавляли (Boc)2O (42 г, 0,193 моль), растворенный в ДХМ (100 мл) при 0°C. После добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов перед тем, как в реакционную смесь добавляли воду. Водную фазу экстрагировали ДХМ, органический слой промывали H2O, сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки с получением гидрохлорида трет-бутил (2,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата. К раствору гидрохлорида трет-бутил (2,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата в эфире, по каплям добавляли HCl при 0°C. После добавления, смесь фильтровали с получением гидрохлорида 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина. 1H-ЯМР (ppm, 300 МГц, D2O) δ 3,5-4,4(м, 3H), 1,5-2,7(м, 2H), 1,2-1,3(м, 6H).
Промежуточное соединение 101A
Figure 00000102
(6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол
Стадия 1: 6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид
В диоксане (400 мл) растворяли 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (20 г, 37,3 ммоль), и добавляли диоксид селена (12,43 г, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Добавляли диоксид селена (4,14 г, 37,3 ммоль), и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ДХМ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (1,0 л) и фильтровали через целит. Перед тем, как поместить на силикагель вещество концентрировали в вакууме. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (0-5% ДХМ/EtOAc) с получением 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегида (10,88 г, 19,79 ммоль, 53,0%). 1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,54 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 10H), 7,17-7,11 (м, 5H), 6,29 (с, 1H).
Стадия 2: (6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол
В ДХМ (250 мл) и метаноле (125 мл) растворяли 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид (10,26 г, 18,66 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли борогидрид натрия (0,706 г, 18,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом перед тем, как поместить на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (2-10% ДХМ/EtOAc) с получением (6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола (7,09 г, 12,85 ммоль, 69%). Вычислено при помощи MS ESI для C26H19ClN3O [M+H]+ 552, найдено 552.
Промежуточное соединение 128A
Figure 00000103
N-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамид
Figure 00000104
К перемешиваемой смеси 1H-имидазола (166 мг, 2,434 ммоль) и 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (250 мг, 0,608 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (197 мг, 1,217 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На второй день добавляли гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (190 мг) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов, ЖХ-МС и ТСХ показали чистоту реакции. Смесь непосредственно загружали на колонку с силикагелем, элюируя с градиентом EtOAc/Гексан = от 0% до 100% с получением N-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамида (320 мг, 0,604 ммоль, выход 99%).
Промежуточное соединение 148A
Figure 00000105
1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Figure 00000106
Стадия 1: 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин.HCl (640 мг, 2,99 ммоль) помещали в воду (3 мл). Затем добавляли цианат калия (1215 мг, 14,97 ммоль) и HCl (3 мл, 36,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться под микроволновым излучением при температуре 80°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный NaHCO3 и EtOAc. Продукты экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением, 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,43 (д, J= 9,5, 1H), 5,57 (шир.с., 2H), 4,68-4,47 (дд, J= 3,5, J= 5,5, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,76 (кв, J= 8,0 1H),3,56 (кв, J= 7,0, 1H), 1,79-1,75 (м, 3H), 1,73 (м, 1H).
Стадия 2: 1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Энантиомеры 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины (150 мг, 0,681 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II, Колонка: Chiral Technology OZ-H 2,1×25 см, 5 мкM, UV длина волны: 220 нМ, подвижная фаза: 40%/60% Метанол+0,25% диметилэтиламин/CO2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 7 мин). Элюирование наблюдали на 2,46 мин. Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением, 1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины и промежуточных соединений 149A-151A.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,43 (д, J= 9,5, 1H), 5,57 (шир.с., 2H), 4,68-4,47 (дд, J= 3,5, J= 5,5, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,76 (кв, J= 8,0 1H),3,56 (кв, J= 7,0, 1H), 1,79-1,75 (м, 3H), 1,73 (м, 1H).
Промежуточное соединение Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+
149A
Figure 00000107
 1-((S)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221
150A
Figure 00000108
 1-((R)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221
151A
Figure 00000109
 1-((R)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221
Промежуточное соединение 351A
Figure 00000110
N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Figure 00000111
Стадия 1: N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин:
Смесь 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1000 мг, 1,917 ммоль), трет-бутиламина (565 мкл, 5,75 ммоль), Бреттфоспалладацикла (77 мг, 0,096 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси-1,1'-бифенила (44,7 мг, 0,096 ммоль) и трет-бутоксида натрия (553 мг, 5,75 ммоль) дегазировали. Добавляли толуол (9583 мкл), и реакционную смесь дегазировали и нагревали до 110°C в течение 8 часов. Растворитель упаривали в вакууме и разделяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×) и комбинированные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом на силикагеле. Вещество очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя EtOAc/Hex (0-15%) с получением N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (219 мг, 0,469 ммоль, 24,47% выход) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,81 (с, 1H), 7,52-7,13 (м, 15H), 6,30 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 1,24 (с, 9H).
Вычислено при помощи MS ESI для C29H27ClN4[M+H]+ 467, найдено 467.
Промежуточное соединение 419A
Figure 00000112
6-хлор-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
К раствору 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин(0,5 г, 0,96 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 1,1,1-трифторпропан-2-амин (0,13 г, 1,2 ммоль), t-Bu-X-Фос предкатализатор (0,1 г, 0,14 ммоль) и натрий-т-Бутоксид (0,27 г, 2,8 ммоль). Содержимое нагревали до 80°C в герметичном реакционном сосуде в атмосфере инертного газа. После 4 часов реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, реакционную смесь гасили H2O (10 мл), и органические составляющие экстрагировали EtOAc (2×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 67% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C28H22ClF3N4 [M+H]+ 507; Найдено 507.
Промежуточное соединение 431A
Figure 00000113
(S)-2-метокси-2-метил-1-фенилпропан-1-амин
Figure 00000114
Стадия 1: Синтез (S)-метил 2-((4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетат:
К раствору (S)-метил 2-амино-2-фенилацетата(1,0 г, 6,06 ммоль) в безводном MeOH (20 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (0,82 г, 6,06 ммоль) и несколько капель HOAc. Через 30 мин, реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли NaBH4 (0,69 г, 12,12 ммоль) и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа, реакционную смесь гасили холодной водой со льдом (10 мл), MeOH удаляли при пониженном давлении, и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали и полученный таким образом остаток непосредственно брали для стадии 2. MS ES+APCI вычислено для C17H19NO3 [M+H]+ 286; Найдено 286.
Стадия 2: Синтез (S)-метил 2-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетат:
К раствору (S)-метил 2-((4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетата (1,6 г, 5,61 ммоль), в безводном дихлорэтане (20 мл), добавляли 4-метоксибензальдегид (0,76 г, 5,61 ммоль) и несколько капель HOAc. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли натрий триацетокси борогидрид (2,38 г, 11,22 ммоль), и содержимое оставляли с перемешиванием при температуре окружающей среды. Через 2 часа реакционную смесь гасили холодной водой со льдом (10 мл), и органические составляющие экстрагировали CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали и полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (1,5 г, 66%). MS ES+APCI вычислено для C25H27NO4 [M+H]+ 406; Найдено 406.
Стадия 3: Синтез (S)-1-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-1-фенилпропан-2-ол:
При 0°C к раствору (S)-метил 2-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетата (1,5 г, 3,7 ммоль), в безводном ТГФ (15 мл), добавляли MeMgBr (3M раствор в Et2O, 12,3 мл, 37,0 ммоль), и полученную смесь оставляли нагреваться с перемешиванием при температуре окружающей среды. Через 10 часов реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (25 мл), и органические составляющие экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали, при помощи колоночной флэш-хроматографии, с получением указанного в заголовке соединения. MS ES+APCI вычислено для C26H31NO3 [M+H]+ 406; Найдено 406.
Стадия 4: Синтез (S)-2-метокси-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-1-фенилпропан-1-амин:
При 0°C к суспензии NaH (0,13 г, 2,96 ммоль), в безводном ТГФ (5 мл), добавляли раствор (S)-1-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-1-фенилпропан-2-ола (1,0 г, 2,47 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Через 15 мин добавляли MeI (0,55 г, 3,71 ммоль), и содержимое нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 8 часов реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, осторожно гасили холодной водой со льдом (10 мл), и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD3OD) δ 7,45-7,44 (м, 2H), 7,37-7,34 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 5H), 6,88-6,86 (м, 4H), 4,20(с, 1H), 3,78 (с, 6H), 3,25 (с, 4H), 2,81 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 0,81 (с, 3H). MS ES+APCI вычислено для C27H33NO3 [M+H]+ 420; Найдено 420.
Стадия 5: Синтез (S)-2-метокси-2-метил-1-фенилпропан-1-амин:
В раствор (S)-2-метокси-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-1-фенилпропан-1-амина (0,7 г, 1,67 ммоль), в безводном MeOH, добавляли Pd на C (0,1 г), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере H2. Через 14 часов реакционную смесь фильтровали через слой целита, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,44 (м, 2H), 7,35-7,33 (м, 3H), 4,1 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,12 (с, 3H).
Примеры
Примеры 1-42 получали в соответствии со схемой 1.
Пример 1
Figure 00000115
1-[(1R)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина
Figure 00000116
Стадия 1: 6-Хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Карбонат калия (9,83 г, 71,1 ммоль), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (Промежуточное соединение 1C; 6,08 г, 11,65 ммоль), пролин (0,42 г, 3,65 ммоль), йодид меди(I) (0,24 г, 1,260 ммоль) и гидрохлорид метиламина (3,26 г, 48,3 ммоль) перемешивали в ДМСО (45 мл) при 70°C, в течение 24 ч. После достижения раствором комнатной температуры, добавляли гидроксид аммония, и продукт экстрагировали в ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (от 6 до 50% EtOAc-гексанов) с получением 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C26H21ClN4 [M+1]+ 425, найдено 425.
Figure 00000117
Стадия 2: (R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Карбонат цезия (759 мг, 2,330 ммоль), 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (332 мг, 0,781 ммоль), (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевину (Промежуточное соединение 20C; 193 мг, 1,059 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (48,0 мг, 0,060 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл), в 20 мл пробирке для микроволнового излучения. Пробирку эвакуировали и снова заполняли N2 (×3), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После достижения комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя MeOH, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (от 0 до 100% EtOAc-ДХМ) с получением (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C35H31FN6O [M+1]+ 571, найдено 571.
Figure 00000118
Стадия 3: 1-[(1R)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина
Триэтилсилан (0,170 мл, 1,062 ммоль) и (R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (404 мг, 0,708 ммоль) перемешивали в ТФУ (5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли насыщенный NaHCO3, и продукты экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-15% MeOH-EtOAc) с получением 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C16H17FN6O [M+1]+ 329, найдено 329.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,05 (шир.с., 1H), 7,36 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,25 (кв, J=5,0 Гц, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 2,81 (д, J=5,0 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 2
Figure 00000119
(R)-1-(3-(Этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000120
Стадия 1: 6-Хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Карбонат калия (7,40 г, 53,5 ммоль), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C; 5,53 г, 10,60 ммоль), пролин (0,42 г, 3,65 ммоль), йодид меди (I) (0,21 г, 1,103 ммоль) и гидрохлорид этиламина (2,78 г, 34,1 ммоль) перемешивали в ДМСО (30 мл) при 70°C, в течение 24 ч. После достижения комнатной температуры добавляли гидроксид аммония, и продукт экстрагировали в ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (6-50% EtOAc-гексаны) с получением 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C27H23ClN4 [M+1]+ 439, найдено 439.
Figure 00000121
Стадия 2: (R)-1-(3-(Этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Предварительный катализатор Бреттфос (546 мг, 0,68 ммоль), 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (3 г, 6,83 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (1,68 г, 10,25 ммоль) помещали в ТГФ (13 мл). Полученную смесь дегазировали в течение 5 мин, затем при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид натрия (6834 мкл, 13,67 ммоль). Затем смесь снова дегазировали в течение 5 мин, реакционную смесь нагревали до 50°C в атмосфере N2 в течение 6 часов. После достижения комнатной температуры добавляли насыщенный NH4Cl, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C36H34N6O [M+1]+ 567, найдено 567.
Figure 00000122
Стадия 3: (R)-1-(3-(Этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Триэтилсилан (0,080 мл, 0,501 ммоль) и (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (187 мг, 0,330 ммоль) перемешивали в ТФУ (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли насыщенный NaHCO3, и продукты экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% MeOH-EtOAc) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H20N6O [M+1]+ 325, найдено 325.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,45 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (шир.с., 1H), 7,34-7,31 (м, 4H), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,21 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H), 3,25-3,19 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Примеры 3-38 (Таблица 1) получали в соответствии со схемой 1, следуя аналогичной методике, описанной в примере 1, с использованием соответствующего пиразолопиридина (промежуточное соединение 1C), соответствующих арилхлоридов и коммерческих или синтезированных мочевин (полученных с использованием аналогичных методик, как в промежуточных соединениях 20C-24C), которые были получены при помощи специалистов в данной области органического синтеза. Соединения примеров 6, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 21, 25, 27, 28, 30, и 38 получали в виде соли трифторуксусной кислоты.
Таблица1
Пример Структура IUPAC название Точная масса [M+H]+
3
Figure 00000123
 1-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 311
Найдено 311
4
Figure 00000124
 1-[3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-пиридин-2-илэтил]мочевина Вычислено 326,
Найдено 326
5
Figure 00000125
 1-[3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевина Вычислено 343,
Найдено 343
6
Figure 00000126
 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 397,
Найдено 397
7
Figure 00000127
 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-(2-метоксиэтил)мочевина Вычислено 321,
Найдено 321
8
Figure 00000128
 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина Вычислено 291,
Найдено 291
9
Figure 00000129
 1-(2-метоксиэтил)-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 305, Найдено 305
10
Figure 00000130
 1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)-амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 369,
Найдено 369
11
Figure 00000131
 1-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335
12
Figure 00000132
 1-[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено335
13
Figure 00000133
 1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 380,
Найдено 380
14
Figure 00000134
 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 410,
Найдено 410
15
Figure 00000135
 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевина Вычислено 343,
Найдено 343
16
Figure 00000136
 1-[(2R)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335
17
Figure 00000137
 1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335
18
Figure 00000138
 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 355,
Найдено 355
19
Figure 00000139
 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 325,
Найдено 325
20
Figure 00000140
 1-(2-метоксиэтил)-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 321,
Найдено 321
21
Figure 00000141
 1-[3-(диэтиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 383,
Найдено 383
22
Figure 00000142
 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 367,
Найдено 367
23
Figure 00000143
 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 385,
Найдено 385
24
Figure 00000144
 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 367,
Найдено 367
25
Figure 00000145
 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 337,
Найдено 337
26
Figure 00000146
 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 341,
Найдено 341
27
Figure 00000147
 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(3-метилморфолин-4-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 411,
Найдено 411
28
Figure 00000148
 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 381,
Найдено 381
29
Figure 00000149
 1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 351,
Найдено 351
30
Figure 00000150
 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 397,
Найдено 397
Figure 00000151
Примеры 39 и 40
Figure 00000152
1-[(1S)-2-Метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина (Пример 39) и
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина (Пример 40)
Figure 00000153
Стадия 1: 4-(6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-метилморфолин
Используя ту же методику, как описано для 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (Пример 1, Стадия 1) получали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-метилморфолин. Вычислено при помощи MS ESI для C30H27ClN4O [M+1]+ 495, найдено 495.
Figure 00000154
Стадия 2: 1-((S)-2-Метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Используя ту же методику, как описано для (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 1, Стадия 2) получали 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C40H40N6O3 [M+1]+ 653, найдено 653.
Figure 00000155
Стадия 3: 1-((S)-2-Метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Используя ту же методику, как описано для 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины (Пример 1, Стадия 3) получали 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C21H26N6O3 [M+1]+ 411, найдено 411.
Figure 00000156
Стадия 4: 1-[(1S)-2-Метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина и 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина
Энантиомеры 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (38 мг, 0,072 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC-H 2,1×25см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 39% до 61% MeOH+0,25% диметилэтиламин в CO2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 6 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевины (9,91 мг, 0,024 ммоль, 67%) и 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C21H26N6O3 [M+1]+ 411, найдено 411. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,09 (шир.с., 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35-7,31 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 1H), 5,00-4,93 (м, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,78 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,74-3,65 (м, 3H), 3,55 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,59-2,51 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H) (Пример 39). Вычислено при помощи MS ESI для C21H26N6O3 [M+1]+ 411, найдено 411. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 9,35-9,16 (шир.с., 1H), 9,11 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,18-8,09 (шир.с., 1H), 7,38 (с, 1H), 7,35-7,29 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 8,7, 1H), 5,02-4,90 (м, 1H), 3,93-3,83 (м, 1H), 3,78 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,74-3,64 (м, 3H), 3,55 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,10-3,01 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,60-2,51 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H) (Пример 40 ).
Примеры 41 и 42
Figure 00000157
1-[(3R,4S)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина (Пример 41) и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина (Пример 42)
Figure 00000158
Стадия 1: 4-(6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин
Используя ту же методику, как описано для 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (Пример 1, Стадия 1) получали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин. Вычислено при помощи MS ESI для C29H25ClN4O [M+1]+ 481, найдено 481.
Figure 00000159
Стадия 2: 1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
В 5 мл пробирку для микроволнового излучения, в ДМА (2 мл), помещали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (200 мг, 0,416 ммоль), 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (Промежуточное соединение 24C; 137 мг, 0,624 ммоль), предварительный катализатор Бреттфос (33,2 мг, 0,042 ммоль) и трет-бутоксид калия (93 мг, 0,832 ммоль). Пробирку дегазировали аргоном и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. После достижения комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме при помощи силикагеля. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/MeOH) с получением 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C41H41N7O2 [M+1]+ 664, найдено 664.
Figure 00000160
Стадия 3: 1-[(3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
В ТФУ(1 мл) растворяли 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (98,5 мг, 0,148 ммоль), и добавляли триэтилсилан (0,036 мл, 0,223 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ДМФ (1 мл), фильтровали и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, концентрировали в вакууме с получением 1-[(3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C22H27N7O2 [M+1]+ 422, найдено 422.
Figure 00000161
Стадия 4: 1-[(3R,4S)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Энантиомеры 1-[(3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (63,5 мг, 0,098 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC 2,1×25 см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 40% до 60% MeOH+0,25% диметилэтиламин в CO2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 12 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме, растворяли в смеси ACN/вода, и лиофилизовали с получением 1-[(3R,4S)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (15,6 мг, 0,037 ммоль, 50%) и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 42 получали в виде соединения соли трифторуксусной кислоты). Вычислено при помощи MS ESI для C22H27N7O2 [M+1]+ 422, найдено 422. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,0 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,82-3,69 (м, 4H), 3,36-3,30 (м, 4H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,82 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,28 (с, 3H) (Пример 41). Вычислено при помощи MS ESI для C22H27N7O2 [M+1]+ 422, найдено 422. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 4H), 3,36-3,30 (м, 4H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,82 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,28 (с, 3H). (Пример 42).
Примеры 43-46 получали в соответствии со схемой 2.
Пример 43
Figure 00000162
(S)-1-(3-Амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000163
Стадия 1: 6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Смесь 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (Промежуточное соединение 1C; 5,0 г, 9,58 ммоль), ацетилацетона (0,979 мл, 9,58 ммоль), ацетилaцетоната меди (0,251 г, 0,958 ммоль) и карбоната цезия (6,24 г, 19,17 ммоль) в ДМФ (25,2 мл) загружали в герметичный сосуд. Систему дегазировали, и добавляли гидроксид аммония (13,33 мл, 96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4OH (150 мл), насыщенный солевой раствор (50 мл) и EtOAc (75 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-45% EtOAc/Гексаны) с получением 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C25H19ClN4 [M+1]+ 411, найдено 411.
Figure 00000164
Стадия 2: (S)-1-(3-Амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина
Используя ту же методику, как описано для (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 1, Стадия 2) получали (S)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C35H32N6O2 [M+1]+ 569, найдено 569.
Figure 00000165
Стадия 3: (S)-1-(3-Амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина
Используя ту же методику, как описано для [(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины (Пример 1, Стадия 3) получали (S)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C16H18N6O2 [M+1]+ 327, найдено 327. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,45-8,19 (шир.с., 1H), 7,37-7,25 (м, 4H), 7,24-7,13 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,98-4,90 (м, 1H), 3,54 (д, J=5,1, 2H), 3,23 (с, 3H).
Пример 46
Figure 00000166
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина (Пример 46)
Figure 00000167
Стадия 1: (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина:
Карбонат цезия (1023 мг, 3,14 ммоль), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (500 мг, 1,217 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (400 мг, 2,434 ммоль) и хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-и-пропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил] палладий(II) (58,3 мг, 0,073 ммоль) загружали в 40 мл сосуд с диоксаном (11 мл). Систему дегазировали и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя смесью гексан/EtOAc(0-50%), с получением (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (333 мг, 0,618 ммоль, 50,8% выход) в виде беловатого, твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,82 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,32 (шир.с, 1H), 7,38-7,13 (м, 19H), 6,49 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 4,85-4,75 (м, 1H), 1,35 (д, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C34H30N6O[M+H]+ 539, найдено 539.
Figure 00000168
Стадия 2: (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина:
Раствор (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (310 мг, 0,576 ммоль) и триэтилсилана (184 мкл, 1,151 ммоль), в ДХМ (5232 мкл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2660 мкл, 34,5 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разделяли между EtOAc/насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc(2×). Комбинированные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме с получением, неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя смесью MeOH/EtOAc (0-10%) с получением (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (145 мг, 0,489 ммоль, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 4H), 7,27-7,17 (м, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,86 (м, 1H), 1,39 (д, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C15H16N6O[M+H]+ 297, найдено 297.
Примеры 44-46 (Таблица2) получали в соответствии со схемой 2, следуя аналогичным методикам, описанным в примере 43, с применением соответствующей коммерческой или синтезированной мочевины (промежуточные соединения 20C и 22C).
Таблица 2
Пример Структура IUPAC название Точная масса [M+H]+
44
Figure 00000169
 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-мочевина Вычислено 315, найдено
315
45
Figure 00000170
 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-мочевина Вычислено 345, найдено
345
46
Figure 00000171
 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 297, найдено
297
Примеры 47-49 получали в соответствии со схемой 3.
Пример 47
Figure 00000172
(R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Figure 00000173
Стадия 1: (R)-1-(3-Амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Карбонат цезия (7,9 г, 24,34 ммоль), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (5C; 4,0 г, 9,73 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (2,4 г, 14,60 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (467 мг, 0,584 ммоль) загружали в 350 мл сосуд для высокого давления с 1,4-диоксаном (88 мл). Систему дегазировали и перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали в вакууме, растворяли в ДХМ и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C34H30N6O2 [M+1]+ 539, найдено 539.
Figure 00000174
Стадия 2: (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Раствор (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (900 мг, 1,671 ммоль) и DIEA (0,584 мл, 3,34 ммоль) в ТГФ (16 мл) при 0°C, по каплям, обрабатывали раствором ацетилхлорида (0,131 мл, 1,838 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-30% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C36H32N6O2 [M+1]+ 581, найдено 581.
Figure 00000175
Стадия 3: (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Раствор (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида (900 мг, 1,550 ммоль) и триэтилсилана (0,495 мл, 3,10 ммоль) в ДХМ (14 мл) обрабатывали ТФУ (7,16 мл, 93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc и комбинированные органические слои промывали нас. водн. NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид. Вычислено при помощи MS ESI для C17H18N6O2 [M+1]+ 339, найдено 339. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 10,71 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,80-7,72 (шир.с., 1H), 7,50 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,26-7,19 (м, 1H), 4,91-4,81 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,9, 3H).
Примеры 48 и 49 (Таблица 3) получали в соответствии со схемой 3? следуя аналогичным методикам, описанным в примере 47? с использованием соответствующих синтезированных мочевин (промежуточные соединения 21C и 22C).
Таблица 3
Пример Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+
48
Figure 00000176
 N-[6-({[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]карбамоил}-амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]ацетамид Вычислено
369,
Найдено
369
49
Figure 00000177
 N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]ацетамид Вычислено
387,
Найдено
387
Примеры 50-56 получали в соответствии со схемой 4.
Пример 50
Figure 00000178
(R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)этансульфонамид
В 8 мл сосуд загружали хлорид этансульфонила (10,53 мкл, 0,111 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 47, Стадия 1; 20 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (1 мл) и пиридине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток сульфонилхлорида гасили при помощи перемешивания с MП-Трисамином (91 мг, 0,186 ммоль) в течение 3 часов. Полимер фильтровали, летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтилсилан (5,93 мкл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный сырой остаток растворяли в ДМСО (1,5 мл), фильтровали, и очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)этансульфонамида. Вычислено при помощи MS ESI для C17H20N6O3S [M+1]+ 389, найдено 389. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (1 H, с), 10,63 (1 H, с), 9,20 (1H, с), 8,76 (1 H, с), 7,70 (1 H, с), 7,50 (1 H, с), 7,31 (4 H, д, J=4,4 Гц), 7,20-7,21 (1 H, м), 4,84 (1 H, т, J=7,2 Гц), 3,30 (2 H, кв, J = 7,4 Гц), 1,38 (3 H, д, J = 7,0 Гц), 1,23 (3 H, т, J = 7,4 Гц).
Примеры 51-56 (Таблица 4) получали в соответствии со схемой 4? следуя аналогичным методикам, описанным в примере 50 с использованием соответствующего сульфонилхлорида. Соединения в Примерах 51-56 получали в виде соли трифторуксусной кислоты.
Figure 00000179
Примеры 57-58 получали в соответствии со схемой 5.
Пример 57
Figure 00000180
(R)-1-(3-(Этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000181
Стадия 1: (R)-N-Этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
В ДХМ (20 мл) растворяли (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 2, Стадия 2; 680 мг, 1,198 ммоль), загружали в ДИЭА (0,42 мл, 2,396 ммоль) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,095 мл, 1,318 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь загружали ТФУ (2,3 мл, 30,0 ммоль) и триэтилсилан (0,20 мл, 1,198 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали ДХМ (3 мл) и триэтиламином (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ w/NH3) с получением (R)-N-этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид. Вычислено при помощи MS ESI для C19H22N6O2 [M+1]+ 366, найдено 366.
Figure 00000182
Стадия 2: (R)-N-Этил-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
В ДМА (1 мл) и метаноле (1 мл) растворяли (R)-N-Этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (154 мг, 0,420 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (164 мг, 0,462 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 8 часов. Полученный сырой остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO3 картридж и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H21FN6O2 [M+1]+ 385, найдено 385.
Figure 00000183
Стадия 3: (R)-1-(3-(Этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ТГФ (3 мл) растворяли (R)-N-этил-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (27 мг, 0,070 ммоль), загружали в HCl (300 мкл, 3,65 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 4 часов. Растворители удаляли в вакууме, остаток помещали в ДМФ, и очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO3 картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H19FN6O [M+1]+ 343, найдено 343. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,15 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,90 (шир.с., 1H), 8,49 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 4H), 7,26-7,18 (м, 1H), 4,90 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,25 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 58
Figure 00000184
(R)-N-(7-Фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
В ДМА (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) растворяли (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (Пример 47; 75 мг, 0,222 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (86 мг, 0,244 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 2 часов. Полученный сырой остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO3 картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C17H17FN6O2 [M+1]+ 357, найдено 357.
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,83 (с, 1H) 11,15 (с, 1H), 10,79 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,28 (д, J = 7,3, 1H) 7,34 (м, 4H), 7,34 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,43 (д, J = 6,9, 3H).
Пример 59 получали в соответствии со схемой 6.
Пример 59
Figure 00000185
(R)-1-(3-Амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000186
Стадия 1: (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Изобензофуран-1,3-дион (159 мг, 1,074 ммоль) и (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 47, Стадия 1; 503 мг, 0,934 ммоль) добавляли в 1,5 мл пробирку для микроволнового излучения, загруженную диоксаном (4 мл) и нагревали до 110°C в течение 4,5 часов. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C42H32N6O3 [M+1]+ 669, найдено 669.
Figure 00000187
Стадия 2: (R)-1-(3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ДХМ (2 мл) растворяли (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (229 мг, 0,342 ммоль), загружали ТФУ (660 мкл, 8,56 ммоль) и триэтилсилан (54,7 мкл, 0,342 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворительи концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали триэтиламином (1 мл). Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (10-100% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C23H18N6O3 [M+1]+ 427, найдено 427.
Figure 00000188
Стадия 3: (R)-1-(3-Амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ДМА (1 мл) и метаноле (1 мл) растворяли (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (114 мг, 0,267 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (108 мг, 0,305 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (3-15% MeOH/ДХМ). Затем полученную сырую смесь растворяли в EtOH (3 мл), загружали гидратом гидразина (0,130 мл, 2,67 ммоль) и нагревали до 85°C в течение 30 мин. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой с последующей очисткой при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(3-амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C15H15FN6O [M+1]+ 315, найдено 315. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (с, 1H), 7,42-7,34 (м, 4H), 7,27 (м, 1H) 5,07 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 1,58 (д, J = 7,0 Гц, 4H).
Пример 60 получали в соответствии со схемой 7.
Пример 60
Figure 00000189
(R)-1-(3-(Этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000190
Стадия 1: (R)-1-(7-Бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ацетонитриле (10 мл) и ДМФ (2 мл) растворяли (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 2; 316 мг, 0,974 ммоль), затем добавляли NBS (225 мг, 1,266 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(7-бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H19BrN6O [M+1]+ 403, найдено 403.
Figure 00000191
Стадия 2: (R)-1-(3-(Этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В высушенную в печи 5 мл пробирку для микроволнового излучения загружали (R)-1-(7-бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (100 мг, 0,198 ммоль), PdOAc2 (8,5 мг, 0,038 ммоль) и PCy3-BF4H (30 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере N2, затем загружали диоксан (1,0 мл) и NМP (0,25 мл), затем по каплям добавляли диметилцинк (1,653 мл, 1,984 ммоль, 1,2 M в толуоле). Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь гасили ТФУ до тех пор, пока не рекратится выделение газа, а затем выливали в нас. водн.
раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ), а затем очистку проводили при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO3 картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C18H22N6O [M+1]+ 339, найдено 339. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (с, 1H), 7,42-7,19 (м, 5H), 5,01 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,36 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,30 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
Пример 68
Figure 00000192
(R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000193
4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил
Смесь (E)-3-аминобут-2-эненитрила (9,7 г, 118 ммоль) и бис(2,4,6-трихлорфенил) малоната (58,4 г, 126 ммоль) в диглиме (120 мл) нагревали до 120°C в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Et2O и фильтровали, собирая осадок. Осадок промывали Et2O с получением 4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C7H7N2O2 [M+H]+ 151, найдено 151.
Figure 00000194
4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрил
Смесь 4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила (10,36 г, 69,0 ммоль) в ДМФ (21,4 мл, 276 ммоль) медленно загружали с POCl3 (25,7 мл, 276 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 17 часов. Смесь осторожно выливали в 200 мл смеси 1:1 6 н KOH и MeCN, сосуд промывали MeCN и затем осторожно подщелачивали 6 н KOH и нас. водн. раствором NaHCO3, затем экстрагировали Et2O (2×). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-30% EtOAc/Hex) с получением 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрила.
Figure 00000195
2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрил
Раствор 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрила (2,15 г, 11,50 ммоль) в CCl4 (45 мл) загружали в AIBN (1,93 г, 11,75 ммоль) и NBS (4,37 г, 24,55 ммоль), герметезировали и нагревали до 75°C в течение 16 часов. Смесь непосредственно очищали над SiO2 и очищали при помощи флэш-хроматографии (5-15% Et2O/гексан) с получением 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C7H4BrCl2N2 [M+H]+ 265, найдено 265.
Figure 00000196
4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетат
Раствор 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила (354,8 мг, 1,334 ммоль) в ДМФ (7 мл) загружали в ацетат натрия (198 мг, 2,414 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, дважды экстрагировали Et2O. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетата. Вычислено при помощи MS ESI для C9H7Cl2N2O2 [M+H]+ 245, найдено 245.
Figure 00000197
(R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетат
Смесь (4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетата (366,3 мг, 1,495 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевины (443 мг, 2,70 ммоль) и Ксантфос Г2 предкатализатора (130 мг, 0,146 ммоль) в ТГФ (2 мл) герметизировали, барботировали аргоном, загружали триэтиламин (0,73 мл, 5,24 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 17 часов. Смесь фильтровали через целит, эллюировали EtOAc, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (25-100% Et2O/Hex) с получением (R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетата. Вычислено при помощи MS ESI для C18H18ClN4O3 [M+H]+ 373, найдено 373.
Figure 00000198
(R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Раствор (R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетата (59,1 мг, 0,159 ммоль), в этаноле (2 мл), загружали в гидразин, H2O (46 мкл, 0,948 ммоль), герметезировали и нагревали до 100°C в течение 14,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ, затем 0-20% MeOH/EtOAc) с получением (R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C16H19N6O2 [M+H]+ 327, найдено 327.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 6,00 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,84 (м, 1H), 4,67 (д, J = 5,6, 2H), 1,39 (д, J = 7,1 Гц, 3H).
Пример 69
Figure 00000199
(R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000200
4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрил
Раствор 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила (378,9 мг, 1,425 ммоль) в MeOH (5,0 мл) загружали тетрафторборатом серебра(I) (360 мг, 1,849 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 17 часов. ЖХ-МС показала преобразование к ожидаемой массе. Смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (15-60% Et2O/Гексан) с получением 4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C8H7Cl2N2O [M+H]+ 217, найдено 217.
Figure 00000201
(R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Смесь 4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрила (75,7 мг, 0,349 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевины (77 мг, 0,469 ммоль) и Ксантфоса G2 (39 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) герметизировали, барботировали аргоном, загружали триэтиламином (0,17 мл, 1,220 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 17 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через целит, затем элюировали EtOAc, перед этим концентрируя в вакууме и очищая при помощи флэш-хроматографии (25-100% Et2O/гексан) с получением (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H18ClN4O2 [M+H]+ 345, найдено 345.
Figure 00000202
(R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Раствор (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (151,4 мг, 0,439 ммоль) и гидрат гидразина (75 мкл, 1,546 ммоль) в EtOH (4 мл) нагревали до 100°C в герметичном сосуде в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/EtOAc) с получением (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H21N6O2 [M+H]+ 341, найдено 341.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,22 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,85 (т, J=7,1, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,31 (с, 3H, перекрывается с пиком H2O), 3,15 (д, J=5,1 Гц, 1H), 1,39 (д, J = 7,1 Гц, 1H).
Пример 71
Figure 00000203
(R)-1-(3-(этиламино)-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000204
Раствор (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (34,8 мг, 0,102 ммоль) в хлороформе (0,6 мл) и MeOH (0,3 мл) загружали в MgSO4 (45 мг, 0,374 ммоль), ТФУ (24 мкл, 0,312 ммоль) и ацетальдегид (0,02 мл, 0,354 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем загружали цианоборогидрид натрия (22 мг, 0,350 ммоль) перед этим перемешивая при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали с удалением не растворившегося вещества, промывали MeOH и ДХМ, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой с получением (R)-1-(3-(этиламино)-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H25N6O2 [M+H]+ 369, найдено 369.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,56 (т, J = 6,5 Гц, 1H), 4,85 (т, J = 7,3 Гц), 4,63 (м, 2H), 3,32 (с, 3H, перекрывается с пиком H2O), 3,22 (м, 2H), 1,39 (д, 6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J = 4,9 Гц, 3H).
Пример 72
Figure 00000205
(R)-N-(4-(метоксиметил)-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Figure 00000206
Раствор (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (30 мг, 0,088 ммоль) в ТГФ (1 мл) загружали в пиридин (72 мкл, 0,890 ммоль) и AcCl (62 мкл, 0,872 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, перед этим добавляли 1 н NaOH (1,2 мл, 1,200 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили нас. водн. NH4Cl, и экстрагировали EtOAc. Смесь промывали нас. водн. NH4Cl с последующим добавлением насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ) с получением (R)-N-(4-(метоксиметил)-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C19H23N6O3 [M+H]+ 383, найдено 383. 1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 4,89 (т, J = 6,8 Гц), 4,59 (с, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,39 (д, 5,1 Гц).
Пример 73
Figure 00000207
(R)-1-(3-((3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000208
Смесь (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (52,9 мг, 0,179 ммоль), циклопентан-1,3-диона (34,1 мг, 0,348 ммоль) и MgSO4 (167,7 мг, 1,393 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали в герметичной 5 мл пробирке для микроволнового излучения, до 150°C, в течение 1 часа. ЖХ-МС показала формирование продукта. Смесь непосредственно очищали на силикагеле, а затем очищали при помощи флэш-хроматографии (Biotage SNAP 10g, 0-20% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(3-((3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (3,11 мг, 8,26 мкмоль, 4,63% выход) в виде желтого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C20H21N6O2 [M+H]+ 377, найдено 377.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (с, 1H), 10,39 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,77 (шир.с., 1H), 1,53 (с, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,23 (с, 1H), 6,11 (шир.с., 1H), 4,86 (т, J = 6,5 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H, перекрывается с пиком H2O), 2,81 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 106
Figure 00000209
1-((1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Figure 00000210
Стадия 1: 4-(6-Хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин
Трет-бутоксид натрия (0,538 г, 5,60 ммоль), 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C; 2 г, 3,73 ммоль), морфолин (0,488 мл, 5,60 ммоль), и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(II), аддукт метил-трет-бутилэфира (0,152 г, 0,187 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и дегазировали в атмосфере аргона в течение пяти минут. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-30% EtOAc/Гексаны) с получением 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолина. Вычислено при помощи MS ESI для C30H28ClN4O [M+H]+ 495, найдено 495.
Figure 00000211
Стадия 2: 1-((1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Бреттфоспалладацикл (12,10 мг, 0,015 ммоль), 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (75 мг, 0,152 ммоль), 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)мочевину, (48,2 мг, 0,227 ммоль), карбонат цезия (128 мг, 0,394 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (8,13 мг, 0,015 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл) и продували в атмосфере аргона в течение пяти минут. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали шесть часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали под вакуумом. Сырой остаток растворяли в ТФУ (1 мл) и добавляли триэтилсилан (0,036 мл, 0,227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли ДХМ и концентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли ДМФ (1 мл), фильтровали и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO3 картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C21H26FN6O3 [M+H]+ 429, найдено 429.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,31 (дд, J = 5,6 Гц, 8,7 Гц, 2H), 7,12 (т, J = 8,9 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,69 (дд, J = 4,2 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,77-3,73 (м, 5H), 3,08 (д, J = 4,2 Гц, H), 2,68 (с, 3H), 0,93 (д, J = 6,4 Гц, 3H).
Пример 108
Figure 00000212
1-[(1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина
Figure 00000213
Стадия 1: 6-Хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид
В диоксане (10 мл) растворяли 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (пример 106, стадия 1; 450,9 мг, 0,911 ммоль), и добавляли диоксид селена (303 мг, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение выходных. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-40% EtOAc/Гексаны) с получением 6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегида. Вычислено при помощи MS ESI для C30H26ClN4O2 [M+H]+ 509, найдено 509.
Figure 00000214
Стадия 2: (6-Хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол
В ДХМ (3 мл) и метаноле (3 мл) растворяли 6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид (292,2 мг, 0,574 ммоль). Затем добавляли борогидрад натрия (21,72 мг, 0,574 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-40%EtOAc/Гексаны) с получением (6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола. Вычислено при помощи MS ESI для C30H28ClN4O2 [M+H]+ 511, найдено 511.
Figure 00000215
Стадия 3: 1-[(1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина
Используя ту же методику, как описано для 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 106, Стадия 2) получали 1-[(1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C21H25FN6O4 [M+H]+ 445, найдено 445.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 7,34 (дд, J = 5,6 Гц, 8,7 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,9 Гц, 2H), 5,27 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,68 (дд, J = 4,7 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,79-3,73 (м, 5H), 3,12 (д, J = 4,4 Гц, 4H), 0,95 (д, J = 6,4 Гц, 3H).
Пример 121
Figure 00000216
1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина
Figure 00000217
Стадия 1: 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Смесь 2-метоксианилина (0,18 г), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,50 г), CS2CO3 (0,94 г) и хлорида (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (0,071 г) в толуоле (6 мл) дегазировали и снова наполняли азотом (3 раза), перед этим нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (15 мл), и водой (10 мл). Смесь фильтровали через целит, и фильтрат разделяли, органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc/изогексан = 25% с получением 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (380 мг, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадии 2 и 3: Из 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина получали 1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевину, Следуя аналогичной методике, описанной в примере 1, стадиях 2 и 3. Вычислено при помощи MS ESI для C22H22N6O2 [M+H]+ 403, найдено 403.
Пример 135
Figure 00000218
(R)-1-(3-(этиламино)-7-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Натрий трифторметансульфинат (72,2 мг, 0,462 ммоль) и (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (50 мг, 0,154 ммоль) помещали в смешанный растворитель, содержащий DCE: вода: ДМСО в соотношении 2,5:1:0,5, охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутил гидропероксид (0,107 мл, 0,771 ммоль), и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Затем два раза добавляли трет-бутил гидропероксид, в равной концентрации, в течение 36 часов, реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистку остатка проводили при помоши испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. MS ESI [M+H]+ вычислено 393, найдено 393. 1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,97 (м, 1H), 3,29, (м, 2H), 1,38 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 1,25 (т, J = 7,0 Гц, 3H).
Пример 136
Figure 00000219
(R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина
Figure 00000220
Стадия 1: (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин
В течение 12 часов 6-хлор-3-иод-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C, 2 г, 3,73 ммоль), ацетальный N,N-диметилформамиддиметил (ДМФ-DMA) (4,45 г, 37,3 ммоль) перемешивали при 125°C. Реакционную смесь концентрировали, и избыток ДМФ-DMA азеотропировали толуолом. При растирании в порошок с циклопентилметилэфиром получали (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин. Вычислено при помощи MS ESI для C29H24ClIN4 [M+H]+ 591, найдено 591.
Figure 00000221
Стадия 2: 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамин
Бензиламин (1,02 г, 7,46 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (2,2 г, 3,73 ммоль), перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH, как 3:1:1 (10 мл) при 85°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл) с добавлением натрийтриацетоксиборогидрида (3,16 г, 14,9 ммоль) и уксусной кислоты (0,9 г, 14,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-10% MeOH-EtOAc) с получением 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамина. Вычислено при помощи MS ESI для C34H28ClIN4 [M+H]+ 685, найдено 685.
Figure 00000222
Стадия 3: 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин
Предварительный катализатор Руфос (16 мг, 0,02 ммоль) и 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамин (268 мг, 0,391 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (2 мл). Добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (0,5 мл, 0,978 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-25% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C35H29ClN4O [M+H]+ 558, найдено 558.
Figure 00000223
Стадия 4: (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Карбонат цезия (61,4 мг, 0,188 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразол[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (30 мг, 0,054 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (13,26 мг, 0,081 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (4,8 мг) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл), реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C44H40N6O2 [M+H]+ 685, найдено 685.
Figure 00000224
Стадия 5: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина
В ТФУ (0,1 мл) помещали (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (22 мг, 0,032 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (21 мкл, 0,128 ммоль), перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C17H18N6O [M+H]+ 323, найдено 323.
1H-ЯМР (ppm, 500 Мгц, ДМСО-d6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,42 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 2,80 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 1,40 (д, J = 11 Гц, 3H).
Пример 137
Figure 00000225
(S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина
Figure 00000226
Стадия 1: (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина
Карбонат цезия (82 мг, 0,25 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (40 мг, 0,072 ммоль), (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)мочевину (22,4 мг, 0,108 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (6,5 мг, 7,18 мкмоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C46H44N6O3 [M+H]+ 729, найдено 729.
Figure 00000227
Стадия 2: (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина
В ТФУ (0,17 мл) помещали (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевину (38 мг, 0,052 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (34 мкл, 0,209 ммоль), перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H22N6O2 [M+H]+ 367, найдено 367.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (шир.с, 2H), 7,28 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,59 (д, J = 14 Гц, 1H), 3,42 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 2,92 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,0 (с, 3H).
Пример 138
Figure 00000228
1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000229
Стадия 1: N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амин
6-хлор-3-иод-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C, 2 г, 3,73 ммоль), N,N-диметилацетамиддиметилацеталь (DMA-DMA) (4,97 г, 37,3 ммоль) перемешивали при 125°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и избыток ДМФ-DMA азеотропировали толуолом. Полученное промежуточное соединение и p-метоксибензиламин (2,05 г, 14,9 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (20 мл), как 3:1:1 при 85°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток помещали в DCE (15 мл), затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (3,16 г, 14,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,9 г, 14,9 ммоль), перед этим смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-90% -EtOAc-гексаны) с получением N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C35H30ClIN4 [M+H]+ 700, найдено 700.
Figure 00000230
Стадия 2: 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин
Руфос предварительный катализатор (70 мг, 0,096 ммоль) и N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амин (670 мг, 0,958 ммоль) загружали в 2 мензурки, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в толуол (4,8 мл). Добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (1,2 мл, 2,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C35H30ClIN4 [M+H]+ 572, найдено 572.
Figure 00000231
Стадия 3: 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина
Карбонат цезия (257 мг, 0,788 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (150 мг, 0,263 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевина (64,7 мг, 0,394 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (23,8 мг, 0,026 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (1,4 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-80% EtOAc-гексаны) с получением 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C26H28N6O2 [M+H]+ 699, найдено 699.
Figure 00000232
Стадия 4: 1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина
В ТФУ помещали (0,7 мл) 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевину (100 мг, 0,143 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (91 мкл, 0,572 ммоль) и перемешивали 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с последующим SFC разделением, при помощи колонки Chiralpak AS-H, с получением 1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины, как пик 1. Вычислено при помощи MS ESI для C18H20N6O [M+H]+ 337, найдено 337. 1H-ЯМР(ppm, 500МГц, ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 8,90 (с,1Н), 8,40 (шир.с, 1Н), 7,32 (дд, J = 3,4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 1,39 (д, J = 6,9, 3H), 1,29 (д, J = 6,3, 3H),
Пример 139
Figure 00000233
1-((S)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина
Проводили SFC разделение при помощи колонки Chiralpak AS-H на стадии 4, в Примере 138 с получением 1-((S)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины как пик 2. Вычислено при помощи MS ESI для C18H20N6O [M+H]+ 337, найдено 337. 1H-ЯМР (ppm, 500 Мгц, ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 8,90 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1H), 7.32 (дд, J=3.4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,9, 3H), 1,29 (д, J=6,3, 3H).
Пример 140
Figure 00000234
(R)-1-(3-ацетил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
(R)-1-(1-Фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина (Пример 136; 13 мг, 0,040 ммоль) и триэтиламин (50 мг, 0,494 ммоль) помещали в ДХМ (0,15 мл), добавляли ацетилхлорид (20 мг, 0,255 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3 ацетил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H20N6O2 [M+H]+ 365, найдено 365.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 9,13-9,05 (м, 1H), 8,05-7,86 (м, 1H), 7,39-7,28 (м, 6H), 7,27-7,18 (м, 1H), 3,06-2,96 (м, 2H), 1,38 (т, J = 9,1, 3H), 1,25-1,18 (м, 2H).
Пример 141
Figure 00000235
(R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000236
Стадия 1: 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтенамин
Этанамин.HCl (0,552 г, 6,77 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (1,0 г, 1,692 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (5 мл) как 3:1:1, при 100°C, в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл), обрабатывали натрийтриацетоксиборогидридом (0,9 г, 4,23 ммоль) и уксусной кислотой (0,4 г, 6,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционные смеси разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтанамин. Вычислено при помощи MS ESI для C29H26ClIN4 [M+H]+ 593, найдено 593.
Figure 00000237
Стадия 2: 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин
Предварительный катализатор Руфос (19,6 мг, 0,027 ммоль) и 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтанамин (160 мг, 0,270 ммоль) загружали в 1 мензурку, эвакуировали и снова заполняли азотом, помещали в толуол (1,8 мл), перед этим добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (0,34 мл, 0,675 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C29H25ClN4 [M+H]+ 465, найдено 465.
Figure 00000238
Стадия 3: (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Карбонат цезия (73,6 мг, 0,226 ммоль), 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (35 мг, 0,075 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (18,5 мг, 0,113 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (6,8 мг) загружали в мензурку, эвакуировали и снова заполняли азотом, помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C38H36N6O [M+H]+ 593, найдено 593.
Figure 00000239
Стадия 4: (R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ТФУ (0,1 мл) помещали (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (27 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (21 мкл, 0,128 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, перед этим нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H22N6O [M+H]+ 351, найдено 351.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,32 (дд, J = 3,4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,90-4,79 (м, 1H), 4,02-3,89 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 1,40 (д, J = 6,9, 3H), 1,24 (т, J = 9,4, 3H).
Пример 142
Figure 00000240
(R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000241
Стадия 1: N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амин
Пропан-2-амин.HCl (0,647 г, 6,77 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (1,0 г, 1,692 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (5 мл), как 3:1:1 при 100°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл), обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,9 г, 4,23 ммоль) и уксусной кислотой (0,4 г, 6,7 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C30H28ClIN4 [M+H]+ 607, найдено 607.
Figure 00000242
Стадия 2: 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин
Предварительный катализатор Руфос (66,5 мг, 0,091 ммоль) и N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амин (554 мг, 0,913 ммоль) загружали в 2 мензурки, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в толуол (4 мл), перед этим добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (1,15 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C30H27ClN4 [M+H]+ 480, найдено 480.
Figure 00000243
Стадия 3: (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Карбонат цезия (237 мг, 0,726 ммоль), 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (116 мг, 0,242 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (60 мг, 0,363 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (22 мг, 0,024 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (1,2 мл), перед этим реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C39H38N6O [M+H]+ 607, найдено 607.
Figure 00000244
Стадия 4: (R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ТФУ (0,5 мл) помещали (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (75 мг, 0,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, перед эти добавляя триэтилсилан (155 мкл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали при 80°C в течение 30 минут, перед этим концентрируя, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C20H24N6O [M+H]+ 365, найдено 365.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34-7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 1,38 (д, J = 7,0, 3H), 1,07 (д, J = 9,4, 6H).
Пример 144
Figure 00000245
1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Figure 00000246
Стадия 1: 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Карбонат цезия (920 мг, 2,82 ммоль), Бреттфос предкатализатор (52,6 мг, 0,066 ммоль), 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (400 мг, 0,941 ммоль) и 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевину (228 мг, 1,035 ммоль) помещали в диоксан (9,5 мл) в 20 мл пробирке для микроволнового излучения. Пробирку эвакуировали и снова заполняли N2 (×3). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение двух часов. После достижения комнатной температуры сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, помещали в 5 мл ДХМ, и очищали на силикагеле 5-50% ДХМ/EtOAc с получением 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C38H37N6O2 [M+H]+ 609, найдено 609.
Figure 00000247
Стадия 2: 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
В ТФУ (3,0 мл) помещали 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевину (320 мг, 0,526 ммоль). Добавляли триэтилсилан (0,126 мл, 0,789 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Медленно добавляли насыщенный NaHCO3. Затем продукты промывали EtOAc (3×). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме. Масленый раствор помещали в 2 мл ДХМ и непосредственно загружали на силикагель. Очистку проводили при помощи ЖХСД 0-15% EtOAc/MeOH с получением 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C19H23N6O2 [M+H]+ 367, найдено 367.
Figure 00000248
Стадия 3: 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина
Энантиомеры 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины (213 мг, 0,518 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II, Column: Phenomenex Lux-4 2,1×25 см, 5 мкМ, UV длина волны: 220 нМ, подвижная фаза: 45%/55% Метанол+0,25% диметилэтиламин/CO2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 9 мин). Элюирование наблюдали на 3,46 минуте. Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины и Примеров 145-147. Вычислено при помощи MS ESI для C19H23N6O2 [M+H]+ 367, найдено 367.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,46 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,61 (шир.с., 1H), 7,31 (м, 4H), 7,22 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,23 (т, J= 5,0, 1H), 4,80 (дд, J= 5,5, J= 3,0, 1H), 4,10 (кв, J= 5,5, 1H), 3,67-360 (м, 2H), 3,21 (p, J= 7,0, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,20 (т, J = 7,0, 3H).
No. Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+
145
Figure 00000249
 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367
146
Figure 00000250
 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((R)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367
147
Figure 00000251
 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((R)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367
Пример 313
Figure 00000252
(R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000253
Стадия 1: (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (25 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли этилизоцианат (5,51 мкл, 0,070 ммоль) и DIEA (0,024 мл, 0,139 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем, ход реакции, анализировали при помощи ЖХ-МС. Наблюдалось незначительное формирование продукта. Добавляли повышенное количество изоцианата (1,5 экв), и реакционную смесь нагревали до 40°C в течение следующих 16 часов. Непрореагировавший изоцианат гасили, при помощи добавления MP-Трисамина (229 мг, 0,464 ммоль), и пробирку вращали в течение 3 часов. Полимер фильтровали, и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырой (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины, затем ее применяли без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C37H36N7O2 [M+H]+ 610, найдено 610.
Figure 00000254
Стадия 2: (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
В ТФУ (1 мл) помещали (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (0,046 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,008 ммл, 0,046 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ, с инициированной массой, с получением (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. ТФУ (9,2 мг, 0,019 ммоль, 41,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C18H27N7O2 [M+H]+ 368, найдено 368.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 9,67 (с, 1 H); 9,08 (с, 1 H); 7,81 (с, 1 H); 7,36 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,81-4,86 (м, 1 H); 3,16-3,20 (м, 2 H); 1,39 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 1,07 (т, J = 7,2 Гц, 3 H).
Пример 220
Figure 00000255
(R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
Figure 00000256
Стадия 1: (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (380 мг, 0,705 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляли пиридин (1 мл), затем добавляли метилхлорформат (65 мкл, 0,847 ммоль). Сосуд закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительную аликвоту метилхлорформата (65 мкл, 0,847 ммоль), чтобы ускорить завершение реакции. Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток снова растворяли в ДХМ, и промывали насыщенным раствором сульфата меди (2×10 мл). Органические фазы разделяли при помощи фаза - разделительного картриджа и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 80 г, предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны, с получением (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (371 мг, 0,622 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C36H33N6O3 [M+H]+ 597, найдено 597.
Figure 00000257
Стадия 2: (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В ТФУ (5 мл) помещали (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (0,622 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтилсилан (0,113 мл, 0,705 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, ТФУ (190 мг, 0,406 ммоль, 57,5% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C17H19N6O3 [M+H]+ 355, найдено 355. 1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО): 12,69 (шир.с., 1 H); 10,39 (шир.с., 1 H); 9,27 (шир.с., 1 H); 8,95 (с, 1 H); 7,76 (шир.с., 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,31 (д, J = 4,5 Гц, 4 H); 7,21 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,3 Гц, 1 H); 3,68 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H).
Пример 315
Figure 00000258
(R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
Figure 00000259
Стадия 1: (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (20 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли пиридин (0,1 мл) с последующим добавлением этилхлорформата (10,70 мкл, 0,111 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Непрореагировавший хлорформат гасили, при помощи добавления MP-Трисамина (91 мг, 0,186 ммоль), и пробирку вращали в течение следующих 3 часов. Полимер фильтровали, и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C37H35N6O3 [M+H]+ 611, найдено 611.
Figure 00000260
Стадия 2: (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В ТФУ (1 мл) помещали (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтилсилан (0,006 мл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (5,7 мг, 0,015 ммоль, 41,7% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C18H21N6O3 [M+H]+ 369, найдено 369. 1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,95 (с, 1 H); 7,78 (с, 1 H); 7,42 (с, 1 H); 7,30-7,31 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,14 (кв, J = 7,1 Гц, 2 H); 1,39 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 1,22 (т, J = 7,1 Гц, 3 H).
Пример 316
Figure 00000261
(R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
Figure 00000262
Стадия 1: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
В 8 мл сосуд загружали никотинальдегид (30 мг, 0,278 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (30 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (1 мл) и уксусную кислоту (0,1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли цианоборогидрид натрия (10,5 мг, 0,167 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), добавляли трисамин MP-полимер (274 мг, 0,557 ммоль), и содержимое пробирки взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полимер фильтровали и промывали через ДХМ (1 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырой (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины, которую, затем, использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C40H36N7O [M+H]+ 630, найдено 630.
Figure 00000263
Стадия 2: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина
В ТФУ (1 мл) помещали (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,009 мл, 0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины, ТФУ (16,7 мг, 0,033 ммоль, 59,5% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C21H22N7O [M+H]+ 388, найдено 388.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,81 (с, 1 H); 8,70 (с, 1 H); 8,58 (д, J = 5,0 Гц, 1 H); 8,09 (с, 1 H); 7,96 (с, 1 H); 7,62 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,21 (т, J = 6,6 Гц, 1 H); 7,05 (с, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,52 (с, 2 H); 1,40 (д, J = 7,0 Гц, 3 H).
Пример 317
Figure 00000264
(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000265
Стадия 1: (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (20 мг, 0,037 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (4,79 мг, 0,056 ммоль) и HATU (21,18 мг, 0,056 ммоль), добавляли DIEA (0,013 мл, 0,074 ммоль) и ДМА (1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C38H35N6O2 [M+H]+ 607, найдено 607.
Figure 00000266
Стадия 2: (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
В ТФУ (1 мл) помещали (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,006 мл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (4,3 мг, 0,012 ммоль, 31,8% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C19H21N6O2 [M+H]+ 365, найдено 365.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 11,15 (с, 1 H); 9,33 (шир.с., 1 H); 9,05 (с, 1 H); 7,79 (шир.с., 1 H); 7,41 (с, 1 H); 7,31 (д, J = 4,4 Гц, 4 H); 7,21 (д, J = 5,7 Гц, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 1,93 (м, 1 H); 1,38 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 0,83 (т, J = 6,9 Гц, 4 H).
Пример 318
Figure 00000267
(R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Figure 00000268
Стадия 1: (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
В 8 мл сосуд загружали 2-метоксиацетилхлорид (6,6 мг, 0,061 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (30 мг, 0,056 ммоль) в ДХМ (1 мл) и пиридин (0,045 мл, 0,557 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), добавляли MP-Трисамин (137 мг, 0,278 ммоль), и содержимое пробирки взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полимер фильтровали, и промывали через ДХМ (1 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C37H35N6O3 [M+H]+ 611, найдено 611.
Figure 00000269
Стадия 2: (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
В ТФУ (1 мл) помещали (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,009 мл, 0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. ТФУ (15,9 мг, 0,033 ммоль, 58,9% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C18H21N6O3 [M+H]+ 369, найдено 369.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 10,62 (с, 1 H); 9,28 (шир.с., 1 H); 9,00 (с, 1 H); 7,75 (с, 1 H); 7,46 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,09 (с, 2 H); 3,35 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H).
Пример 320
Figure 00000270
1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевина
Figure 00000271
Figure 00000272
Стадия 1: трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат
Содержащую 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (2 г, 4,56 ммоль) в ТГФ (30 мл) 200 мл круглодонную колбу, охлаждали до 0°C в атмосфере аргона и загружали LiHMDS (9,11 мл, 9,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,293 г, 5,92 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Комбинированные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 40 г предварительно расфасованный), элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (2,18 г, 4,04 ммоль, 89% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C32H32ClN4O2 [M+H]+ 539, найдено 539.
Figure 00000273
Стадия 2: трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат
В 20 мл пробирку для микроволнового излучения загружали карбонат цезия (907 мг, 2,78 ммоль), трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат (500 мг, 0,928 ммоль), бензилкарбамат (421 мг, 2,78 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (34,9 мг, 0,065 ммоль) и Бреттфос-G3-Pd (58,9 мг, 0,065 ммоль). Добавляли диоксан (10 мл), пробирку продували аргоном, закрывали и содержимое нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ/i-PrOH (4:1, 50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 24 г предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны с получением трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (225 мг, 0,344 ммоль, 37,1% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C40H40N5O4 [M+H]+ 654, найдено 654.
Figure 00000274
Стадия 3: трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу, загруженную трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбаматом (225 мг, 0,344 ммоль) в этилацетате (5 мл) и метаноле (5 мл), добавляли палладий на угле (73,3 мг, 0,069 ммоль). Сосуд эвакуировали, и снова заполняли газообразным водородом, используя присоединенный газовый баллон. Затем этот порядок действий проделали дважды. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Палладий отфильтровывали путем пропускания реакционной смеси через целит, и промывали при помощи этилацетата. Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением, сырого трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (159 мг, 0,306 ммоль, 89% выход), который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C32H34N5O [M+H]+ 520, найдено 520.
Figure 00000275
Стадия 4: 1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевина
В 8 мл сосуд загружали имидазол (17,3 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат (26,5 мг, 0,051 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (25 мг, 0,153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, что приводило к образованию прозрачного желтого раствора. Добавляли раствор 1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина, 2HCl (21,33 мг, 0,102 ммоль) и DIEA (0,045 мл, 0,255 ммоль) в ДМФ (1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,008 мл, 0,051 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением 1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевины (4,1 мг, 0,012 ммоль, 23,69% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C17H21N7O [M+H]+ 340, найдено 340.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,99 (с, 1 H); 8,57 (с, 1 H); 8,52 (д, J = 4,8 Гц, 1 H); 7,73 (тд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 H); 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 1 H); 7,21-7,24 (м, 2 H); 4,76 (кв, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,19-3,23 (м, 2 H); 1,77-1,82 (м, 1 H); 1,69-1,74 (м, 1 H); 1,17 (т, J = 7,2 Гц, 3 H); 0,80 (т, J = 7,4 Гц, 3 H).
Пример 321
Figure 00000276
(R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
Figure 00000277
Стадия 1: метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
Круглодонную 100 мл колбу, загруженную 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амином (1500 мг, 3,65 ммоль) в ДХМ (30 мл) и пиридином (3 мл), охлаждали до 0°C, используя ледяную баню. Добавляли метилхлорформат (0,564 мл, 7,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, нагревая до температуры окружающей среды. Смесь промывали насыщенным раствором сульфата меди (2×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 40 г предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны с получением метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (1492 мг, 3,18 ммоль, 87% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C27H22ClN4O2 [M+H]+ 469, найдено 469.
Figure 00000278
Стадия 2: (R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В 5 мл пробирку для микроволнового излучения загружали карбонат цезия (71,7 мг, 0,220 ммоль), (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (40 мг, 0,085 ммоль), (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевину (23,3 мг, 0,128 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (3,21 мг, 5,97 мкмоль) и Бреттфос-G3-Pd (5,41 мг, 5,97 мкмоль). Добавляли диоксан (1 мл), пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (2 мл), добавляли MP-TMT (119 мг, 0,119 ммоль) и содержимое нагревали до 65°C в течение 4 часов с перемешиванием. Реакционную смесь фильтровали, промывали ДХМ (2 мл) и концентрировали. Полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,014 мл, 0,085 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, ТФУ (5,4 мг, 0,011 ммоль, 13,1% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C17H18FN6O3 [M+H]+ 373, найдено 373.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО-d6): δ 10,39 (с, 1 H); 9,26 (с, 1 H); 8,94 (с, 1 H); 7,76 (с, 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,35 (дд, J = 8,4, 5,5 Гц, 2 H); 7,13 (т, J = 8,8 Гц, 2 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,68 (с, 3 H); 1,37 (д, J = 7,0 Гц, 3 H).
Пример 322 и 314
Figure 00000279
(R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (Пример 322) и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевина) (Пример 314)
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Стадия 1: бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамат
В 20 мл пробирку для микроволнового излучения загружали трет-бутоксид натрия (103 мг, 1,075 ммоль), метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (252 мг, 0,537 ммоль), бензилкарбамат (122 мг, 0,806 ммоль) и Бреттфос-G3-Pd (24,36 мг, 0,027 ммоль). Добавляли ТГФ (6 мл), пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 50°C, с перемешиванием, в течение 10 часов. Анализ ЖХ-МС указал неполное преобразование в ожидаемый продукт. Добавляли бензилкарбамат (61 мг), трет-бутоксид натрия (51 мг) и Бреттфос-G3-Pd (12 мг) в избыточном количестве. Пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 50°C в течение дополнительных 4 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (2×20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 24 г предварительно расфасованный) элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамата (126 мг, 0,216 ммоль, 40,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C35H30N5O4 [M+H]+ 584, найдено 584.
Figure 00000283
Стадия 2: метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу загружали бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамат (126 мг, 0,216 ммоль) в этилацетате (4 мл) и метаноле (4 мл), добавляли палладий на угле (45,9 мг, 0,043 ммоль). Сосуд эвакуировали, и снова заполняли газообразным водородом, используя присоединенный газовый баллон. Затем этот процесс проделали еще два раза. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Палладий отфильтровывали путем пропускания реакционной смеси через целит, и промыванием через этилацетат (20 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (95 мг, 0,211 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C27H24N5O2 [M+H]+ 450, найдено 450.
Figure 00000284
Стадия 3: (R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевина)
В 8 мл сосуд загружали имидазол (18 мг, 0,26 ммоль) и сырой метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (23,8 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (2 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (26 мг, 0,159 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов - это приводило к образованию прозрачного, желтого раствора. Добавляли (R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этанамин, HCl (23,41 мг, 0,105 ммоль) и DIEA (0,046 мл, 0,264 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,013 мл, 0,079 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата.ТФУ (4,4 мг, 8,26 мкмоль, 15,67% выход) и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевины), ТФУ (5 мг, 7,28 мкмоль, 13,82% выход) в виде белых твердых веществ. (Пример 322) Вычислено при помощи MS ESI для C18H20ClN6O4 [M+H]+419, найдено 419.
1H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО-d6): δ 10,40 (с, 1 H); 8,95 (с, 1 H); 7,81 (шир.с., 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,35 (д, J = 8,1 Гц, 1 H); 7,09 (д, J = 1,9 Гц, 1 H); 6,90 (дд, J = 8,2, 1,9 Гц, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,83 (с, 3 H); 3,68 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H). (Пример 314) Вычислено при помощи MS ESI для C26H28Cl2N7O4 [M+H]+572, найдено 572. 1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): 9,70 (с, 1 H); 9,06 (с, 1 H); 7,84 (шир.с., 2 H); 7,34-7,36 (м, 3 H); 7,09-7,10 (м, 2 H); 6,89-6,91 (м, 2 H); 4,89 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,82-4,86 (м, 1 H); 3,82 (с, 6 H); 1,40 (дд, J = 6,9 Гц, 6 H).
Пример 331
Figure 00000285
(R)-1-(3-(этиламино)-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Конический сосуд загружали (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (32 мг, 0,103 ммоль) и сульфатом магния (37,2 мг, 0,309 ммоль). Инъецировали хлороформом (666 мкл), метанолом (333 мкл), сульфатом магния (37,2 мг, 0,309 ммоль) и трифторуксусной кислотой (23,83 мкл, 0,309 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (19,44 мг, 0,309 ммоль) и продолжали перемешивать в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли водой, и водный слой перемещали в делительную воронку, и трижды промывали смесью хлороформ/IPA. Комбинированный органический слой промывали и сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО (2 мл), фильтровали и доставляли в группу очистки. Очистку проводили при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Активные фракции высушивали на Genevac, который был со свободным основанием с NH3 в MeOH (7 н), и концентрировали с получением белого твердого вещества (14 мг, 40,1%). Вычислено при помощи MS ESI для C18H22N6O [M+H]+ 339, найдено 339.
1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,52 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,45-7,09 (м, 5H), 7,00-6,95 (м, 1H), 5,41 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 4,98-4,69 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,44-1,35 (м, 3H), 1,19 (дд, J=3,6 Гц, 3H).
Пример 333
Figure 00000286
(R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Стадия 1: (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Колбу заполняли 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрилом (1500 мг), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевиной (1449 мг), ксантфосом (371 мг), ацетатом палладия(II) (90 мг) и карбонатом цезия (5,23 г). Инъецировали тетрагидрофураном (53 мл), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 часов. ЖХ/МС показала, что реакция целиком подошла к завершению. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% ДХМ/EtOAc). В виде беловатого твердого вещества выделяли (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (2,19 г, 87%). Вычислено при помощи MS ESI для C16H15ClN4O [M+H]+ 315, найдено 315.
Стадия 2: (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Колбу заполняли (S)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (920 мг) и этанолом (6989 мкл), и добавляли гидразин (183 мкл). Реакционную смесь нагревали до 95°C в течение 17 часов. ЖХ/МС показала, что реакция почти полнстью завершена (~15% остаточного исходного вещества, определено методом ЖХ/МС интеграции). Реакционную смесь нагревали в течение 5 дополнительных часов. После охлаждения, добавляли HCl (1 н, 14,6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 500 мл делительную воронку, содержащую 150 мл раствор концентрированного бикарбоната натрия. Полученную эмульсию промывали 3 раза в смеси хлороформ/IPA (4:1, 100 мл порции). Комбинированные органические промывки сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Проводили хроматографию на силикагеле (0-10% EtOAc/MeOH+0,1% аммиака) и активные фракции концентрировали досуха, с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (400 мг, 41,1%). Вычислено при помощи MS ESI для C16H18N6O [M+H]+ 311, найдено 311. 1H-ЯМР (ppm 500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1H), 8,74 (д, J=0,9Hz, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 5H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,60 (с, 2H), 4,88 (p, J=7,0Гц), 2,47 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,9Hz, 3H).
Пример 337
Figure 00000287
(R)-N-(4-Метил-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид
Коническую реакционную пробирку загружали (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (101 мг, 0,325 ммоль), и инъецировали тетрагидрофураном (3000 мкл). В полученный раствор добавляли пиридин (132 мкл, 1,627 ммоль) и уксусный ангидрид (95 мкл, 1,009 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, но преобразования не наблюдали. Инъецировали ацетилхлоридом (116 мкл, 1,627 ммоль), и реакционная смесь становилась гетерогенной. Добавляли дихлорметан (3 мл), и получали гомогенный реакционный раствор. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Добавляли диоксан (3 мл) с последующим добавлением 1 н гидроксида натрия (0,256 мл, 0,256 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 30 минут. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, непосредственно, на сырой реакционной смеси (5-40% ACN/Вода, 30 мм фокусный градиент). Активные фракции замораживали и концентрировали на лиофилизаторе, остаток растворяли в метаноле, фильтровали через иммобилизированный бикарбонат, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Вычислено при помощи MS ESI для C18H20N6O2 [M+H]+ 353, найдено 353. 1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6): δ 12,72 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,26-8,75 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,69-7,13 (м, 6H), 5,09-4,69 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,9 Гц, 1H).
Пример 368
Figure 00000288
(R)-1-(8-оксо-2,6,8,9-тетрагидро-7-окса-1,2,5,9-тетраазабензо[cd]азулен-4-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
Figure 00000289
В 20 мл сцинтилляционный сосуд загружали (R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (15 мг, 0,026 ммоль) и CDI (6,42 мг, 0,040 ммоль). Добавляли ацетонитрил (3 мл), пробирку закрывали и содержимое нагревали до 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали ТФУ (1 мл) гидролизу в течение 30 минут при комнатной температуре. По каплям добавляли триэтилсилан (8,43 мкл, 0,053 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Летучие компоненты удаляли в вакууме, и полученный остаток подвергали очистке при помощи с ВЭЖХ инициированной массой с получением (R)-1-(8-оксо-2,6,8,9-тетрагидро-7-окса-1,2,5,9-тетраазабензо[cd]азулен-4-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины, ТФУ (3,1 мг, 6,65 мкмоль, 25,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C17H17N6O3 [M+H]+ 353, найдено 353. 1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6): δ 12,47 (с, 1 H); 10,99 (с, 1 H); 9,05 (с, 1 H); 7,49 (с, 1 H); 7,33 (д, J = 4,7 Гц, 4 H); 7,23 (с, 1 H); 5,34 (с, 2 H); 4,84 (т, J = 7,3 Гц, 1 H); 1,38-1,41 (м, 3 H).
Пример 406
Figure 00000290
2,2-дифторэтил [6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамат
Figure 00000291
Стадия 1: 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат
К перемешиваемой, при комнатной температуре, смеси 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (500 мг, 1,217 ммоль) 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина и имидазола (331 мг, 4,87 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли CDI (395 мг, 2,434 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 2,2-дифторэтанол (0,231 мл, 3,65 ммоль), и полученную смесь оставляли перемешиваться, при комнатной температуре, в течение 2 часов, затем реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали и концентрировали, и загруженный остаток, непосредственно, очищали на колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя смесью EtOAc/изогексан = 25%, с получением 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (570 мг, 1,098 ммоль, 90% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C28H22ClF2N4O2 [M+H]+ 519, найдено 519.
Стадия 2 и 3: Следуя той же методике, как на схеме 2, стадии 2 и 3, как проиллюстрировано в Примере 1, можно было получить 2,2-дифторэтил [6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамат (Пример 406) из 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата.
Пример 420
Figure 00000292
1-(3-Этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-мочевина
Figure 00000293
Стадия 1: Синтез трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:
При 0oC, к раствору 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (1,0 г, 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в толуоле, 4,5 мл, 4,5 ммоль) и содержимое перемешивали при этой же температуре. Через 15 мин, при этой же температуре добавляли Boc2O (0,58 г, 2,7 ммоль), и содержимое оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 2 часа (анализ ТСХ показал расходование исходного вещества), добавляли H2O (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл), и слой EtOAc промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 70% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C32H31ClN4O2 [M+H]+ 539; Найдено 539.
Стадия 2: Синтез трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:
В атмосфере инертного газа, к раствору трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата 2 (0,52 г, 0,92 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли бензилкарбамат (0,42 г, 2,76 ммоль), предварительный катализатор Бреттфос (0,04 г, 0,046 ммоль), CS2CO3 (0,9 г, 2,76 ммоль) и содержимое нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°C. Через 5 часов, реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 83% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C40H39N5O4 [M+H]+ 654; Найдено 654.
Стадия 3: Синтез трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:
К раствору трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (0,2 г, 0,31 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли Pd на угле (10%, 0,2 г), и содержимое перемешивали в атмосфере H2 (3,0 кг/см2). Через 5 часов, суспензию фильтровали через слой целита, растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 75% выход), которое непосредственно брали для следующей стадии. Вычислено при помощи MS ESI для C32H33N5O2 [M+H]+ 520; Найдено 520.
Стадия 4: Синтез (S)-метил 2-(3-(3-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата:
К раствору трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (0,2 г, 0,385 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) добавляли CDI (0,31 г, 1,92 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,132 г, 1,92 ммоль), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 часов (окончание реакции подтверждали при помощи гашения небольшой аликвоты реакционной смеси MeOH, и полученная масса соответствовала метил карбамату), добавляли DIPEA (0,247 г, 1,92 ммоль) и (S)-метил 2-амино-2-фенилацетат (0,194 г, 0,962 ммоль) и перемешивали. Через 14 часов, реакционную смесь гасили H2O и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. Вычислено при помощи MS ESI для C42H42N6O5 [M+H]+ 711; Найдено 711.
Стадии 5 и 6: Синтез 1-(3-Этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-мочевина:
К раствору (S)-метил 2-(3-(3-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,078 г, 0,109 ммоль) в безводном CH2Cl2 (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл) с последующим добавлением Et3SiH (2 капли). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа после перемешивания, растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный таким образом остаток (ТФУ соль) растирали в простом диэтиловом эфире с получением соединения, которое использовали для следующей стадии без изменений. При 0°C, к раствору [3-(3-этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-уреидо]-фенил-уксусной кислоты метилового эфира соли ТФУ (0,06 г, 0,163 ммоль) в безводном ТГФ добавляли метилмагнийбромид (1 M раствор в толуоле, 1,63 мл, 1,63 ммоль) и полученную смесь оставляли нагреваться и перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 10 часов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл), и органические составляющие экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD3OD): δ 8,69 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,78 (с, 1H), 3,36 (кв, J = 7,2 Гц, 2H), 1,31 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,16 (с, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C19H24N6O2 [M+H]+ 369; Найдено 369.
Пример 425
Figure 00000294
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевина
Figure 00000295
Стадия 1: Синтез 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин:
При 0°C, к раствору 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (2,0 г, 3,78 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в толуоле, 7,56 мл, 7,56 ммоль), и содержимое перемешивали при этой же температуре. Через 15 мин, при этой же температуре, добавляли PMBBr (0,92 г, 4,53 ммоль), и содержимое оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 3 часа добавляли H2O (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×40 мл), и слой EtOAc промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 41% выход). MS ES вычислено для C41H35ClN4O2 [M+H]+ 651; Найдено 651.
Стадия 2: Синтез трет-бутил (3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)карбамата:
В атмосфере инертного газа, к раствору 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (0,5 г, 0,77 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10,0 мл), добавляли трет-бутилкарбамат (0,26 г, 2,3 ммоль), предварительный катализатор бреттфос (0,03 г, 0,004 ммоль), CS2CO3 (0,75 г, 2,3 ммоль) и содержимое нагревали в герметичной мензурке при 100°C. Через 6 часов, реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 71% выход). MS ES вычислено для C46H45N5O4 [M+H]+ 732; Найдено 732.
Стадия 3: Синтез 3-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диамина:
К раствору (3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)карбамата (0,4 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1,0 M раствор в ТГФ, 10 мл), и содержимое нагревали, с обратным холодильником, до кипения. Через 12 часов реакционную смесь снова охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 н HCl (5 мл) и перемешивали, при температуре окружающей среды, в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл), и органический слой разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения. MS ES вычислено для C41H37N5O2 [M+H]+ 632; Найдено 632.
Стадия 4: Синтез Метил (S)-2-(3-(3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата:
К раствору 3-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диамина (0,1 г, 0,16 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) добавляли CDI (0,13 г, 0,79 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,05 г, 0,78 ммоль), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 часов, добавляли DIPEA (0,12 мл, 0,64 ммоль) и (S)-метил-2-амино-2-фенилацетат (0,064 г, 0,32 ммоль) и перемешивали. Через 2 часа, реакционную смесь гасили H2O, и органические составляющие экстрагировали EtOAc (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS ES вычислено для C51H46N6O5 [M+H]+ 823; Найдено 823.
Стадии 5 и 6: Синтез (S)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)мочевины:
К раствору (S)-2-(3-(3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,05 г, 0,06 ммоль) добавляли ТФУ (2 мл) с последующим добавлением Et3SiH (2 капли). Полученную смесь перемешивали при 80oC. После 3 часов перамешивания, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток (ТФУ соль) и полученное таким образом вещество растирали в простом диэтиловом эфире с получением соединения, которое применяли без изменений в следующей стадии. К раствору метил (S)-2-(3-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,05 г, 0,146 ммоль) в безводном ТГФ, при 0oC, добавляли метилмагнийбромид (3 M раствор в Et2O, 0,5 мл, 1,5 ммоль), и полученную смесь оставляли нагреваться, с перемешиванием, при температуре окружающей среды. Через 10 часов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл), и органические составляющие экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD3OD): δ 8,73 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 4,80 (с, 1H) 1,31 (с, 3H), 1,17 (с, 3H). MS ES вычислено для C17H20N6O2 [M+H]+ 341; Найдено 341.
Пример 444
Figure 00000296
Стадия 1: трет-бутил (4,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлорпиридин-2-амина (5,0 г, 30,6 ммоль) в ТГФ (100,0 мл) добавляли NaHMDS (67,5 мл, 1M раствор в ТГФ, 67,0 ммоль) при -78°C с последующим добавлением Boc ангидрида (8,08 г, 36,7 ммоль), и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=9:1) с получением ожидаемого продукта.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,48 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), MS ES вычислено для C10H12Cl2N2O2 [M+H]+ 263, Найдено: 263.
Стадия 2: трет-бутил (4,6-дихлор-5-формилпиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору диизопропилэтиламина (7,4 мл, 53,2 ммоль) в ТГФ добавляли n-BuLi (18,8 мл, 47,1 ммоль, 2,5 M раствор в гексанах) при -78°C и оставляли с перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждали до - 78°C, и по каплям добавляли раствор соединения трет-бутил (4,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамата (4,0 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) и перемешивали в течение 1 часа при этой же температуре. Через 1 час, при этой же температуре, добавляли ДМФ (8,08 г, 36,7 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=4:1) с получением продукта.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,95 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 3: трет-бутил (4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору соединения трет-бутил (4,6-дихлор-5-формилпиридин-2-ил)карбамата (3,0 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,76 мл, 15,4 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида гидроксиламина (0,78 г, 11,3 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли трихлорацетонитрил (30,0 мл) и нагревали до 85°C в течение 2 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=9:1) с получением продукта.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,08 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), MS ES вычислено для C11H11Cl2N3O2 [M+H]+ 288; Найдено 288.
Стадия 4: 6-амино-2,4-дихлорникотинoнитрил
К раствору трет-бутил (4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамата (2,1 г, 7,2 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) добавляли ТФУ (3,0 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол = 9:1) с получением соединения указанного в заголовке.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,81 (шир.с, 2H), 6,59 (с, 1H), MS ES вычислено для C6H3Cl2N3 [M+H]+ 188; Найдено 188.
Стадия 5: (R)-1-(4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
К перемешиваемому раствору соединения 6-амино-2,4-дихлорникотинoнитрила (0,26 г, 1,37 ммоль) в хлороформе (7,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,49 мл, 2,75 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,47 г, 6,87 ммоль) и CDI (1,15 г, 6,87 ммоль) при 0°C и оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. После формирования прозрачного раствора добавляли (R)-(+)-фенилэтиламин (1,08 г, 8,9 ммоль), при комнатной температуре, и перемешивали в течение 2 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате, а затем промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=7:3) с получением ожидаемого продукта.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 1H), 4,84 (т, J = 8,00 Гц, 1H), 1,41 (д, J = 8,00 Гц, 3H). MS ES вычислено для C15H12Cl2N4O [M+H]+ 335; Найдено 335.
Стадия 6: (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
К перемешиваемому раствору соединения (R)-1-(4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,10 г, 0,29 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли гидратгидразин (0,59 мл, 0,59 ммоль, 1M раствор в ТГФ) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После осаждения твердого вещества белого цвета, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 2M раствор HCl в воде (0,29 мл, 0,59 ммоль) перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,88 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,00 Гц, 2H), 5,42 (с, 2H), 4,84-4,82 (м, 1H), 1,38 (д, J=8,00 Гц, 3H), MS ES вычислено для C15H15ClN6O [M+H]+ 331; Найдено 331.
Пример 452
Figure 00000297
1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина
(R)-1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина
К перемешиваемому раствору (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,12 г, 0,36 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли метоксид натрия (0,78 мл, 3,62 ммоль, 25% раствор в MeOH) и перемешивали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь подкисляли 1,5 н HCl, концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины.
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,48 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,35-7,33 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,00 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,88-4,85 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,41 (д, J=8,00 Гц, 3H), MS ES вычислено для C16H18N6O2 [M+H]+ 327; Найдено 327.
Пример 454
Figure 00000298
1-[4-хлор-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина
Figure 00000299
К перемешиваемому раствору (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,06 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли водный ацетальдегид (0,025 мл, 35% масс. в воде, 0,20 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (0,03 г, 0,54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь подкисляли 1,5 н HCl и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате, промывали 10% NaOH с последующим добавлением воды и насыщенного солевого раствора. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(4-хлор-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,021 г, 32,0%).
1H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,92 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 4H), 7,26-7,22 (м, 2H), 5,44 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 2H), 1,39 (д, J=8,00 Гц, 3H), 1,20 (т, J=6,8 Гц, 3H). MS ES вычислено для C17H19ClN6O2 [M+H]+ 359; Найдено: 359.
Ниже находится таблица содержащая данные для соединений по настоящему изобретению.
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Анализы
Анализ активности активного ERK2 (hERK2) человека:
Активность активированного ERK2 определяли в анализе IMAP-FP (Molecular Devices). Используя этот формат анализа определяли активность (IC50) каждого соединения по кривой титрования из 10 точек (1:3 серийное разведение, 3 мкM концентрация исходного соединения), используя следующую описанную процедуру. В каждую лунку черного 384-луночного планшета Corning 384 (Corning номер в каталоге #3575) добавляли 7,5 нл соединения (3333-кратное разведение в конечном аналитическом объеме 25 мкл), а затем добавляли 15 мкл буфера (киназый буфер, содержащий TWEEN, Molecular Devices), содержащий 0,0364 нг/мл (0,833 нМ) фосфорилированного активного фермента hERK2. После 15-минутной инкубации соединения & фермента каждую реакцию инициировали путем добавления 10 мкл киназного буфера, содержащего 2,45 мкМ пептидного субстрата ERK2 IMAP (2,25 мкМ немеченого-IPTTPITTTYFFFK-СООН и 200 нМ меченного IPTTPITTTYFFFK-5FAM (5-карбоксифлуоресцеин)-СООН) и 75 мкМ АТФ. Конечная реакционная смесь в каждой лунке объемом 25 мкл состояла из 0,5 нМ hERK2, 900 нМ немеченого пептида, 80 нМ меченного пептида и 30 мкM АТФ. Реакции фосфорилирования оставляли на 60 минут и сразу же гасили добавляя 60 мкл бус для детекции IMAP (разведение 1:1000) в связывающем буфере IMAP (Molecular Devices) с 24 мМ NaCl. Планшеты считывали на ридере EnVision через 60 минут связывающего равновесия, используя протокол флуоресцентной поляризации (Perkin Elmer).
AERK2 IC50 в наномолях (нМ) для соединений примеров с 1 по 60 приведено в таблице 5.
ТАБЛИЦА 5
Пример IC50 Пример IC50 Пример IC50 Пример IC50
1 7,85 16 20,6 31 0,40 46 1,79
2 1,13 17 11,8 32 0,37 47 0,66
3 4,87 18 15,19 33 0,67 48 1
4 19,47 19 13,81 34 0,61 49 0,56
5 1,00 20 13,63 35 0,67 50 320,8
6 2295 21 10,4 36 5,25 51 651,6
7 341,6 22 8,75 37 80,9 52 914,1
8 255,2 23 8,69 38 13,94 53 424
9 104,6 24 4,80 39 1,45 54 810
10 42,11 25 4,78 40 0,63 55 88,75
11 30 26 3,29 41 20,18 56 191,1
12 51,6 27 1,20 42 0,20 57 3,05
13 27,99 28 1,00 43 1,07 58 6,43
14 21,83 29 0,82 44 2,81 59 6,47
15 17,29 30 0,40 45 1,67 60 38,82
AERK2 IC50 в наномолях (нМ) для соединений примеров с 61 по 458 приведено в таблице 6
ТАБЛИЦА 6
Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ)
61 8,8 161 2,3 261 6,0 361 385
62 14,7 162 165 262 20,7 362 1,3
63 5,8 163 0,6 263 127 363 52,2
64 5,6 164 30,2 264 940 364 0,3
65 365 165 50,2 265 24,5 365 0,9
66 31,6 166 1,7 266 13,8 366 0,4
67 0,7 167 4,2 267 5,3 367 0,6
68 0,5 168 31,7 268 10,7 368 1,1
69 1,5 169 50,2 269 3,3 369 0,4
70 0,6 170 2,7 270 3,2 370 19,7
71 4,4 171 4,1 271 17,3 371 0,7
72 106 172 31,2 272 5,6 372 14,7
73 39,2 173 5,8 273 2,6 373 1,1
74 1,7 174 4,4 274 32,4 374 2,8
75 0,8 175 33,8 275 4,6 375 2,5
76 1,3 176 38,2 276 2,3 376 13,8
77 2,1 177 12,0 277 3,2 377 2,3
78 7,4 178 4,6 278 21,8 378 62,3
79 9,7 179 1,0 279 63,4 379 127
80 5,5 180 17,9 280 143 380 15,5
81 8,5 181 4,3 281 98,3 381 367
82 3,7 182 2,6 282 34,2 382 72,1
83 2,7 183 3,6 283 44,4 383 2280
84 4,4 184 102 284 33,0 384 9,4
85 0,8 185 1,5 285 1,1 385 2,0
86 4,7 186 2,3 286 5,2 386 0,4
87 13,4 187 6,8 287 1,0 387 0,5
88 3,6 188 146 288 0,6 388 34,6
89 9,1 189 1,7 289 0,9 389 0,4
90 14,9 190 9,3 290 0,6 390 0,5
91 52,0 191 64,3 291 1,0 391 0,4
92 27,3 192 79,8 292 19,7 392 2,6
93 9,9 193 14,0 293 5,8 393 0,4
94 25,4 194 28,4 294 26,4 394 0,3
95 14,0 195 10,2 295 55,0 395 0,6
96 0,3 196 27,9 296 2,5 396 0,3
97 0,2 197 3,1 297 2,0 397 4,4
98 0,2 198 0,5 298 1,2 398 52,5
99 0,6 199 1,1 299 1,6 399 19,7
100 1,1 200 1,1 300 2,9 400 1,6
101 0,9 201 0,5 301 1,4 401 15,3
102 2,7 202 0,6 302 0,7 402 2,9
103 1,1 203 3,6 303 3,1 403 1,1
104 1,6 204 5,9 304 3,4 404 5,3
105 2,8 205 1,2 305 7,3 405 21,6
106 0,5 206 0,5 306 1,5 406 1,5
107 0,3 207 4,6 307 1,7 407 2,4
108 0,4 208 27,8 308 461 408 101
109 0,3 209 1,6 309 3,6 409 2,4
110 1,3 210 2,8 310 2454 410 1,2
111 0,5 211 3,1 311 19,1 411 99,3
112 0,5 212 11,7 312 134 412 421
113 1,6 213 2,2 313 5,6 413 4,5
114 0,8 214 2,9 314 732 414 413
115 0,8 215 3,9 315 10,0 415 1,0
116 94,2 216 12,0 316 0,7 416 483
117 18,0 217 47,7 317 1,0 417 0,6
118 57,2 218 25,1 318 2,2 418 3,2
119 60,1 219 32,5 319 0,4 419 2,2
120 27,2 220 354 320 33,0 420 2,1
121 24,5 221 6,6 321 2,6 421 0,6
122 8,4 222 3,6 322 5,2 422 0,8
123 0,4 223 12,4 323 4,1 423 9,7
124 0,3 224 355 324 1,0 424 21,5
125 0,4 225 39,8 325 1,5 425 14,9
126 0,2 226 17,0 326 0,7 426 1,0
127 0,3 227 11,3 327 1,0 427 15,1
128 3,4 228 3,5 328 0,8 428 1,3
129 0,4 229 1,2 329 1,0 429 1,1
130 0,5 230 11,7 330 0,9 430 0,6
131 1,5 231 57,0 331 2,9 431 0,5
132 4,9 232 18,6 332 74,7 432 2,4
133 2,4 233 28,0 333 0,7 433 0,5
134 8,6 234 52,0 334 2,9 434 0,7
135 382 235 334 335 3,0 435 1,6
136 12,2 236 0,7 336 11,8 436 0,8
137 1,3 237 8,3 337 127 437 0,4
138 5,9 238 9,6 338 16,1 438 0,4
139 5,5 239 27,4 339 0,4 439 1,9
140 111 240 14,7 340 1,6 440 0,4
141 15,4 241 11,8 341 2,4 441 0,9
142 1,2 242 2,4 342 0,9 442 0,5
143 167 243 1,7 343 7,8 443 0,7
144 2,0 244 10,8 344 1021 444 1,2
145 2,1 245 6,7 345 13,8 445 0,4
146 115 246 2,4 346 0,4 446 0,8
147 246 247 2,2 347 18,3 447 1,5
148 0,8 248 3,2 348 3,1 448 0,4
149 0,6 249 12,0 349 484 449 6,0
150 359 250 32,0 350 33,3 450 4,3
151 315 251 3,2 351 88,0 451 3,0
152 0,9 252 2,0 352 1,2 452 0,7
153 0,7 253 1,0 353 0,6 453 3,4
154 435 254 57,7 354 2,2 454 11,8
155 495 255 18,1 355 2,9 455 0,3
156 0,7 256 37,5 356 54,1 456 0,4
157 93,2 257 37,1 357 1,4 457 3,7
158 1,1 258 103 358 0,8 458 14,3
159 1,8 259 325 359 1,2
160 279 260 0,4 360 2,6
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано вместе с конкретными вариантами осуществления, изложенными выше, множество их альтернатив и модификаций будут очевидны для специалиста в данной области. Все эти альтернативы, модификации и вариации находятся в пределах сущности и рамках настоящего изобретения.

Claims (656)

1. Соединение формулы:
Figure 00000390
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -NR4R5;
R2 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкила), -(C1-C4алкил)фенила, -(C1-C4алкил)гетероарила, причем гетероарил выбран из 1,2,5-тиадиазола и пиридина, -(C3-C6циклоалкил)-фенила, -(гетероциклоалкил)фенила, где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)-(С3-С6циклоалкила),
-СН(фенил)(С3-С6циклоалкила),
-CH(фeнил)((C1-C6aлкил)N(R20)2),
-СН(фенил)(гетероциклоалкила), где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом кислорода,
-(С3-С6циклоалкил-O-С6алкила)),
-CH(фeнил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 выбран независимо,
и конденсированного (гетероциклоалкил)фенила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-7-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенилом), содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: О и N, и где остальные атомы представляют собой углерод;
и где указанные группы фенила, гетероциклоалкила, гетероарила и циклоалкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O-(C1-С6алкила), -ОН, -CF3, -(С1-С6алкила), -O(галогензамещенного (С1-С6алкила)), -N(R20)2;
и где указанные группы алкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(С1-С6алкила), -ОН, -O(галогензамещенного (С1-С6алкила)) и -S(C1-С6алкила);
каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: Н,
-(С1-С6алкила),
-(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
-C(O)R8,
-S(O)2R9,
-(С1-С6алкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -ОН и -S(O)2(С1-С6алкила),
-(C3-C6циклоалкила),
-(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -(С1-С6алкила), -NH2, -NH(C1-С6алкила), -N(С1-С6алкила)2, где каждый алкил независимо выбран,
-(C3-C6оксоциклоалкенила),
-фенила,
-(фенила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(С1-С6алкила) и галогена,
-(С1-С6алкил)(фенила),
-(С1-С6алкил)С(О)N(R20)2, где каждый R20 независимо выбран,
-гетероарила или -гетероарила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена и -(С1-С6алкила), где гетероарил выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома азота,
-(С1-С6алкил)(гетероарила), где гетероарил является шестичленным гетероарилом, содержащим гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила),
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C1-С6алкила), -(гидроксиС1-С6алкила), -(С2-С6алкенила),
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил выбран из 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и N,
-С(O)(замещенного С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила), где указанный замещенный алкил замещен 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим гетероатом кислорода,
-С(O)(С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила),
гетероциклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(С1-С6алкила) и галогена, где гетероциклоалкил выбран из 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом, выбранный из О, N, S и S=O,
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила или -(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила, замещенного -(С1-С6алкилом), где гетероциклоалкенил представляет собой 4,5- дигидроизоксазол,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом О или N, и указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-2 углеродных мостика, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(С1-С6алкила),-(С1-С6алкила), -ОН, -SCH3, галогена, -CF3, CN, -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила), -(С1-С6алкил)-ОН и -С(O)ОН;
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два гетероциклоалкильных кольца, где одно из указанных колец, которое содержит азот группы -NR4R5, является 6-членным, а другое кольцо спирокольца содержит гетероатом О и является 4-членным,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют метилоктагидроэпоксииндолил,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой 6-членное, содержащее N гетероциклоалкильное кольцо, и второе кольцо представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N и S, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено -(C1-C6алкилом); или
R4 и R11, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом О и -(С=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено -(C1-C6алкилом) или -С(О)(С1-С6алкилом),
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из:
-OR12,
-NHR12,
-NR12R13,
-(С1-С6алкила),
-(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
-(C3-C6)циклоалкила,
-(С1-С6алкил)-(C3-C6)циклоалкила,
-4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и N -фенила,
-5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: О, S и N,
-(С1-С6алкил)фенила,
-(С1-С6алкил)(С3-С6циклоалкила),
и где указанный R8 гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -ОН и -(С1-С6алкила),
и где указанный R8 -(С1-С6алкил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -NH(С1-С6алкила) и -N(С1-С6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран,
и где указанный R8 гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(С1-С6алкила),
и где указанный R8 фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена; и
R10 независимо выбран из группы, состоящей из: Н, галогена, -(С1-С6алкила);
R11 независимо выбран из группы, состоящей из: Н, галогена, -O-(С1-С6алкила), -(С1-С6алкила), гидрокси замещенного -(С1-С6алкила), -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из:
(С1-С6алкила),
гетероциклоалкила или (гетероциклоалкил(С1-С6алкила))-,
где гетероциклоалкил является 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим гетероатом О,
фенила или (фенил(С1-С6алкила))-,
гетероарила или (гетероарил(С1-С6алкила))-, где гетероарил является пиридилом,
где указанный алкил, фенил, фенилалкил, гетероарил и гетероарилалкил группы R12 необязательно замещен 1-3 независимыми группами R14,
и R12 и R13, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом О, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы R14,
или R12 и R13, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим гетероатом О;
каждая группа R14 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, ОН, -OR15, (С1-С6алкила), и - С(O)(С1-С6алкила);
R15 представляет собой (С1-С6алкил),
R20 независимо выбран из группы, состоящей из Н и (С1-С6алкила); и
R21 представляет собой -(C1-С6алкил).
2. Соединение по п.1, где:
R2 выбран из группы, состоящей из:-(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкила), -(C1-C4алкил)фенила, -(C1-C4алкил)гетероарила, причем гетероарил выбран из 1,2,5-тиадиазола и пиридина, -(C3-C6циклоалкил)-фенила, -(гетероциклоалкил)фенила, где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)-(С3-С6циклоалкила),
-СН(фенил)(С3-С6циклоалкила),
-CH(фeнил)((C1-C6aлкил)N(R20)2),
-СН(фенил)(гетероциклоалкила), где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом кислорода,
-(С3-С6циклоалкил-O-С6алкила)),
-CH(фeнил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 выбран независимо,
и конденсированного (гетероциклоалкил)фенила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-7-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенилом), содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: О и N, и где остальные атомы представляют собой углерод;
и где указанные группы фенила, гетероциклоалкила, гетероарила и циклоалкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O-(C1-С6алкила), -ОН, -CF3, -(С1-С6алкила), -O(галогензамещенного (С1-С6алкила)), -N(R20)2;
и где указанные группы алкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(С1-С6алкила), -ОН, -O(галогензамещенного (С1-С6алкила)) и -S(C1-С6алкила);
каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из: Н,
-(С1-С6алкила),
-(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
-C(O)R8,
-S(O)2R9,
-(С1-С6алкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -ОН и -S(O)2(С1-С6алкила),
-(C3-C6циклоалкила),
-(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -(С1-С6алкила), -NH2, -NH(C1-С6алкила), -N(С1-С6алкила)2, где каждый алкил независимо выбран,
-(C3-C6оксоциклоалкенила),
-фенила,
-(фенила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(С1-С6алкила) и галогена,
-(С1-С6алкил)(фенила),
-(С1-С6алкил)С(О)N(R20)2, где каждый R20 независимо выбран,
-гетероарила или -гетероарила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена и -(С1-С6алкила), где гетероарил выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома азота,
-(С1-С6алкил)(гетероарила), где гетероарил является шестичленным гетероарилом, содержащим гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила),
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C1-С6алкила), -(гидроксиС1-С6алкила), -(С2-С6алкенила),
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил выбран из 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и N,
-С(O)(замещенного С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила), где указанный замещенный алкил замещен 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим гетероатом кислорода,
-С(O)(С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила),
гетероциклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(С1-С6алкила) и галогена, где гетероциклоалкил выбран из 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом, выбранный из О, N, S и S=O,
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила или -(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила, замещенного -(С1-С6алкилом), где гетероциклоалкенил представляет собой 4,5- дигидроизоксазол,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом О, и указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-2 углеродных мостика, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(С1-С6алкила),-(С1-С6алкила), -ОН, -SCH3, галогена, -CF3, CN, -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила), -(С1-С6алкил)-ОН и -С(O)OН;
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два гетероциклоалкильных кольца, где одно из указанных колец, которое содержит азот группы -NR4R5, является 6-членным, а другое кольцо спирокольца содержит гетероатом О и является 4-членным,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют метилоктагидроэпоксииндолил,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой 6-членное, содержащее N гетероциклоалкильное кольцо, и второе кольцо представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N и S, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено -(C1-C6алкилом); или
R4 и R11, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом О и -(С=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено -(C1-C6алкилом),
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из:
-OR12,
-NHR12,
-NR12R13,
-(С1-С6алкила),
-(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
-(C3-C6)циклоалкила,
-(С1-С6алкил)-(C3-C6)циклоалкила,
-4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и N -фенила,
-5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: О, S и N,
-(С1-С6алкил)фенила,
-(С1-С6алкил)(С3-С6циклоалкила),
и где указанный R8 гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -ОН и -(С1-С6алкила),
и где указанный R8 -(С1-С6алкил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -NH(С1-С6алкила) и -N(С1-С6алкил)2, где каждый алкил независимо выбран,
и где указанный R8 гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(С1-С6алкила),
и где указанный R8 фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена; и
R10 независимо выбран из группы, состоящей из: Н, галогена, -(С1-С6алкила);
R11 независимо выбран из группы, состоящей из: Н, галогена, -O-(С1-С6алкила), -(С1-С6алкила), гидрокси замещенного -(С1-С6алкила), -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила).
3. Соединение по п.1, где R 1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
.
4. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из: -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)циклопропила, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CHF, -NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3, -NH-тетрагидрофурана, -NHC(D2)CD3(где D представляет собой дейтерий), -NHC(O)CD3, -NHCH2циклобутила, -NH(CH2циклобутил)2, -NHCH2циклопропила, -NH(CH2циклопропил)2, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHCH2фенила, -NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3, -NHCH(CH3)CH2Cl, -NHC(O)CHCF3, -NHC(O)циклобутила, -NHC(O)CH2фенила, -NHC(O)CH2циклогексила, -NHC(O)циклогексила, -NHC(O)циклопентила, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2циклопентила, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)NHCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)O(CH2)2OCH3, -NHC(O)Oфенила, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2C(CH3)3, -NHC(O)OCH2фенила, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)CH2OCH3, -NHтетрагидропирана, -NHциклопропила, -NHCH2CF3, -NHциклобутила, -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NH(CH2)2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)CHF2, -NHC(CH3)2CH2OCH3, -NH(CH2)2OCH3, -NHфенила, -NHцианопиридила, -NHфторпиридила, -NHцианофенила, -NHциклопентила, -NHциклогексила, и
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
.
5. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из:-(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкила), -(C1-C4алкил)фенила, -(C1-C4алкил)гетероарила, причем гетероарил выбран из 1,2,5-тиадиазола и пиридина, -(C3-C6циклоалкил)-фенила, -(гетероциклоалкил)фенила, где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)-(С3-С6циклоалкила),
-СН(фенил)(С3-С6циклоалкила),
-CH(фeнил)((C1-C6aлкил)N(R20)2),
-СН(фенил)(гетероциклоалкила), где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом кислорода,
-(С3-С6циклоалкил-O-С6алкила)),
-CH(фeнил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 выбран независимо,
и конденсированного (гетероциклоалкил)фенила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-7-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенилом), содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: О и N, и где остальные атомы представляют собой углерод;
и где указанные группы фенила, гетероциклоалкила, гетероарила и циклоалкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O-(C1-С6алкила), -ОН, -CF3, -(С1-С6алкила), -O(галоген- замещенного (С1-С6алкила)), -N(R20)2;
и где указанные группы алкила указанных групп R2 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(С1-С6алкила), -ОН, -O(галоген-замещенного (С1-С6алкила)) и -S(C1-С6алкила).
6. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из: -(C1-C6алкил)-O-(C1-C6алкила), -(C1-C4алкил)фенила, -(C1-C4алкил)гетероарила, причем гетероарил выбран из 1,2,5-тиадиазола и пиридина, -(C3-C6циклоалкил)-фенила, -(гетероциклоалкил)фенила, где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)-(С3-С6циклоалкила),
-СН(фенил)(С3-С6циклоалкила),
-CH(фeнил)((C1-C6aлкил)N(R20)2),
-СН(фенил)(гетероциклоалкила), где гетероциклоалкил является 5-членным и содержит гетероатом кислорода,
-(С3-С6циклоалкил-O-С6алкила)),
-CH(фeнил)C(O)N(R21)2, где каждый R21 выбран независимо,
и конденсированного (гетероциклоалкил)фенила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-7-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенилом), содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: О и N, и где остальные атомы представляют собой углерод.
7. Соединение по п.1, где R4 и/или R5 выбраны из группы, состоящей из: Н,
-(С1-С6алкила),
-(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила),
-C(O)R8,
-S(O)2R9,
-(С1-С6алкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -ОН и -S(O)2(С1-С6алкила),
-(C3-C6циклоалкила),
-(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -(С1-С6алкила), -NH2, -NH(C1-С6алкила), -N(С1-С6алкила)2, где каждый алкил независимо выбран,
-(C3-C6оксоциклоалкенила),
-фенила,
-(фенила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(С1-С6алкила) и галогена,
-(С1-С6алкил)(фенила),
-(С1-С6алкил)С(О)N(R20)2, где каждый R20 независимо выбран,
-гетероарила или -гетероарила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена и -(С1-С6алкила), где гетероарил выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома азота,
-(С1-С6алкил)(гетероарила), где гетероарил является шестичленным гетероарилом, содержащим гетероатом азота,
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила),
-(С1-С6алкил)(C3-C6циклоалкила), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C1-С6алкила), -(гидроксиС1-С6алкила), -(С2-С6алкенила),
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил выбран из 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и N,
-С(O)(замещенного С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила), где указанный замещенный алкил замещен 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим гетероатом кислорода,
-С(O)(С1-С6алкила)NHC(O)O(С1-С6алкила),
гетероциклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(С1-С6алкила) и галогена, где гетероциклоалкил выбран из 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом, выбранный из О, N, S и S=O,
-(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила или -(С1-С6алкил)гетероциклоалкенила, замещенного -(С1-С6алкилом); где гетероциклоалкенил представляет собой 4,5- дигидроизоксазол.
8. Соединение по п.1, где: R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом О, и указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-2 углеродных мостика, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(С1-С6алкила),-(С1-С6алкила), -ОН, -SCH3, галогена, -CF3, CN, -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6алкила), -(С1-С6алкил)-ОН и -С(O)OН.
9. Соединение по п.1, где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два гетероциклоалкильных кольца, где одно из указанных колец, которое содержит азот группы -NR4R5, является 6-членным, а другое кольцо спирокольца содержит гетероатом О и является 4-членным,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют метилоктагидроэпоксииндолил,
или R4 и R5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой 6-членное, содержащее N гетероциклоалкильное кольцо, и второе кольцо представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из N и S, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено -(C1-C6алкилом).
10. Соединение по п.1, где R10 выбран из группы, состоящей из: Н, галогена, -(С1-С6алкила).
11. Соединение по п.1, где R10 выбран из группы, состоящей из: H, F, Br, Cl, метила и этила; и R11 выбран из группы, состоящей из: H, F, Br, Cl, метила и этила.
12. Соединение по п.1, где R10 выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R11представляет собой H.
13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
(R)-1-(3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
1-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-пиридин-2-илэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевины,
1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(2-метоксиэтил)мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины,
1-(2-метоксиэтил)-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(диметиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевины,
1-[(2R)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[3-(диметиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(диметиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(2-метоксиэтил)-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[3-(диэтиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(3R,4S)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
(S)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3 -[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3 -[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]мочевины,
(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)ацетамида,
N-[6-({[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)этансульфонамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло-4,3-с]пиридин-3-ил]метансульфонамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]цикло-пропансульфонамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]цикло-бутансульфонамида,
2-метокси-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]этансульфонамида,
1-циклопропил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]метансульфонамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоиламино-)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-3-сульфонамида,
(R)-1-(3-(этиламино)-7-фтор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
(R)-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)ацетамида,
(R)-1-(3-амино-7-фтор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
(R)-1-(3-(этиламино)-7-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
1-{3-[(6-метилпиридин-3-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-метилпиридин-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло-[4,5-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло-[4,5-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S, 2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]мочевины,
метил[(1S)-2-{[6-({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин-3- ил]амино}-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]карбамата,
метил[(1S)-1-{[6-({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин-3- ил]карбамоил}-2-метилпропил]карбамата,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-4-(метоксиметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
N-[4-(метоксиметил)-6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
1-{3-[(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]-мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(3R)тетрагидро-фуран-3-иламино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(3R)тетрагидро-фуран-3-иламино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(3S)тетрагидро-фуран-3-иламино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(3S)тетрагидро-фуран-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-(3-((2,5-диметилтетрагидро-фуран-3-ил)амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины,
1-[3-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[3-(метокси-метил)азетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]-мочевины,
1-{3-[3-(метокси-метил)азетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[3-(гидрокси-метил)азетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]-мочевины,
1-(3-{[(3R,4R)-4- фтортетрагидрофуран-3-ил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-{[(3S,4S)-4- фтортетрагидрофуран-3-ил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-{[(1S)-1-пиридин-2-илэтил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-{[(1R)-1-пиридин-2-илэтил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-(3-{[(3R,4S)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]-мочевины,
1-{3-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2R)-2-метилазетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-цианоазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)азетидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S,2S)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-{3-[2-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил}мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[3-азетидин-1-ил-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-{3-[(2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-{3-[(2R,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S, 2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]мочевины,
1-[(1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-(4-метил-3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-(4-метил-3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S, 2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидрокси-метил)-3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-(3-азетидин-1-ил-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3 -[(1S)-1-(4-фторфенил)-2- гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-6-ил]мочевины,
(R)-1-(3-((этил-D5)амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
(S)-1-(3-((этил-D5)амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевины,
(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)(ацетамида-D3),
1-{3-[(4-фторфенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(4-фторфенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(4-фторфенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]мочевины,
1-{3-[(2-хлорфенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(5R)-2,3,4,5-тетрагидро-1бензоксепин-5-ил]мочевины,
1-{3-[(2-хлорфенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]-3-(2'-метил-2',4',6',7'-тетрагидро-1H-3,5'-бипиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
3,3-дифтор-N-[6 -({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-1-карбоксамида,
3,3-дифтор-N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-1-карбоксамида,
N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-1-карбоксамида,
3,3-дифтор-N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-пирролидин-1-карбоксамида,
4,4-дифтор-N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксамида,
N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]морфолины-4-карбоксамида,
3-гидрокси-3-метил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-1-карбоксамида,
1-[3-(этиламино)-7-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(1,3,4,5-тетрагидро-пиразоло[3,4,5-de]-[1,6]-нафтиридин-7-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-(1,3,4,5-тетрагидро-пиразоло[3,4,5-de]-[1,6]-нафтиридин-7-ил)мочевины,
1-[(4R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(4S)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразол[3,4,5-de][1,6]-нафтиридин-7-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-ацетил-1,3,4,5-тетрагидропиразол[3,4,5-de][1,6]-нафтиридин-7-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразол[3,4,5-de][1,6]-нафтиридин-7-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]-нафтиридин-7-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины
1-(2-метокси-1-метил-1-фенилэтил)-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(S)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(метил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(S)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(метил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(R)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(метил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(R)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(S)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(S)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(R)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-{(R)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-{(S)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-{(S)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-{(R)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-{(R)-фенил[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}мочевины,
1-{3 -[(циклобутил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[бис(циклобутил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидро-фуран-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{3-[(циклопропил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[бис(циклопропил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(пиперидин-4-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
2-метил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пропанамида,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(пиперидин-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(пиперидин-4-илметил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(азетидин-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-{[3-(диметиламино)циклобутил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-{[(3-метокси-циклобутил)метил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил)мочевины,
1-(3-{[4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-{[(3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил)метил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{3-[(1-метил-2-морфолин-4-илэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(1-метил-2-пиперидин-2-илэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-({[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)циклобутил]метил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(бензил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(пиридин-4-ил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-({[3-(1-метилэтенил)циклобутил]метил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида,
1-[3-({[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклобутил]метил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-({[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклобутил]метил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(пирролидин-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(циклобутиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(циклопентил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(циклогексил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(оксетан-3-ил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-метилпропил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(пиридин-2-ил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-{3-[(3-гидрокси-1,3-диметилбутил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-{[1-метил-2-(метилсульфонил)этил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-{3-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-метил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-{3-[(2-хлор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(оксетан-3-ил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
3,3,3-трифтор-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пропанамида,
4-метил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]циклобутан-карбоксамида,
2-фенил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
2-циклогексил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]циклогексан-карбоксамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]циклопентан-карбоксамида,
2-(4-фторфенил)-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]фуран-2-карбоксамида,
Н~2~,N~2~диметил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]глицинамида,
3-метил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]бутанамида,
2-циклопентил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пиридин-3-карбоксамида,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пиридин-2-карбоксамида,
1-{3-[(циклобутилметил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пиридин-4-карбоксамида,
2,2-диметил-N-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пропанамида,
1-{3-[(3-амино-циклобутил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
трет-бутил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамат,
1-(1-метилэтил)-3-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]мочевины,
2-метилпропил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
2-метоксиэтил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
фенил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
1-метилэтил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
2,2-диметилпропил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
бензил[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(2-фенилпропил)мочевины,
1-(2-хлор-6-метилбензил)-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[2-(дифтор-метокси)бензил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
метил[6-({[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
1-[(1R)-1-циклогексилэтил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил-метил)мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил)мочевины,
1-(3,4-дигидро-2Н-хромен-3-ил)-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(4R)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(S)-(1-гидрокси-циклопентил)-(фенил)метил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(2-фенил-циклопентил)мочевины,
1-[(2-этокси-пиридин-3-ил)метил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-хлор-4-фторбензил)-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(3-фторбензил)мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(2-фтор-6-метоксибензил)мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]мочевины,
1-(2-хлор-6-фторбензил)-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(3-хлорфенил)этил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)пропил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(3,4-дихлорфенил)этил]-3-[3-(этил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{[2-(диметил-амино)пиридин-3-ил]метил}-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[1-(3,4-дифтор-фенил)этил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-хлор-3-метил-фенил)этил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(3S, 4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-фенил-пропил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-циклогексил-этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(3,4-дигидро-2Н-хромен-3-ил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(4R)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(S)-(1-гидрокси-циклопентил)-(фенил)метил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-фенилциклопентил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(2-этоксипиридин-3-ил)метил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(3-хлор-4-фторбензил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(3-фторбензил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-хлор-6-метилбензил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[2-(дифтор-метокси)бензил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-бензил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(2-фтор-6-метокси-бензил)мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(3-хлор-фенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(4-хлор-фенил)пропил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-{[2-(диметиламино)пиридин-3-ил]метил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[1-(3,4-дифторфенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]мочевины,
1-[(3-хлор-пиридин-2-ил)метил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(3-фторпиридин-2-ил)метил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(6-метил-пиридин-3-ил)этил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(4-метил-пиридин-2-ил)этил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-(1-пиридин-3-илэтил)мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]мочевины,
метил[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(3-хлорфенил)этил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(S)-(1-гидроксициклопентил)(фенил)метил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил{6-[({(S)-фенил[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}карбамоил)амино]-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин-3-ил}карбамата,
метил[6-({[(3S, 4R)-1-метил-4-фенил-пирролидин-3-ил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-циклогексилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил{6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-илкарбамоил)-амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил}карбамата,
метил{6 -[(3,4-дигидро-2Н-хромен-3-илкарбамоил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил}карбамата,
метил(6-{[(4R)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илкарбамоил]-амино}-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил)карбамата,
метил[6-({[2-(дифторметокси)бензил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил(6-{[(2-метоксибензил)карбамоил]амино}-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)карбамата,
метил(6-{[(2-фтор-6-метоксибензил)карбамоил]-амино}-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил)карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(3-фторфенил)-этил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-([[(1R)-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[1-(3,4-дифторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-([[(1R)-1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-([[(1R)-1-(2-фторфенил)-этил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1R)-1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-этил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
N'N'''-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6-диилбис{1-[(1R)-1-(4-хлор-3-гидроксифенил)этил]мочевины},
метил{6-[({(1R)-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этил}карбамоил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил}карбамата,
N'N'''-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6-диилбис(1-{(1R)-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этил}мочевины),
метил[6-({[(1R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
N'N'''-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6-диилбис{1-[(1R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]мочевины},
(R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины,
1,1' -(1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевины),
(R)-этил(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата,
(R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-ил-метил)амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)циклопропан-карбоксамида,
(R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенил-этил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)ацетамида,
(S)-N(6-(3-(2-метокси-1-фенилэтил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-изобутирамида,
1-(3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевины,
(R)-метил(6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил)карбамата,
(R)-метил(6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил)карбамата,
1-{7-фтор-3-[(1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-{3-[(1-метил-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-{3-[(1-метил-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(циклопропил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(циклопропил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[4-метил-6-({[(1R)-1-фенил-этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]пролина,
1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[4-метил-3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
N-[4-метил-6-({[(1R)-1-фенил-этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
метил[4-метил-6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
(R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)-3-(3-морфолино-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
(R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(изопропил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-[3-(метил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1R)-1-пиридин-2-ил-пропил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-1-пиридин-2-ил-пропил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[3-(циклобутил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
N,N-диметил-N~2~-[6 -({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-глицинамида,
N,N-диметил-N~3~-[6-({[(1R)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-бета-аланинамида,
N-метил-N-[6-({[(1R)-1-фенил-этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
N-этил-N-[6-({[(1R)-1-фенил-этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
1-[3-(трет-бутиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]-3-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-{[(1S)-2,2-дифтор-1-метил-этил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины
1-(3-{[(1R)-2,2-дифтор-1-метил-этил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(1-метилциклобутил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-(метилсульфанил)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-(метилсульфанил)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-[3-(тетрагидротиофен-3-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{3-[(1- оксидотетрагидротиофен-3-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-метокси-1,1-диметилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-7-фтор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-7-хлор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]мочевины,
N-[6-({[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
1-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]мочевины,
1-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-[3-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-(8-оксо-2,6,8,9-тетрагидро-7-окса-1,2,5,9-тетраазабензо[сd]азулен-4-ил)-3 -[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-((1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил)-3-(3-(морфолино-D8)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил}мочевины,
1-{3-[(2-метокси-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-{3-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-{3-[(2-метоксиэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-{3-[(2-метокси-этил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(4-метил-октагидро-2Н-4,7- эпоксиизоиндол-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-пропил]-3-[3-(4-метилоктагидро-2Н-4,7-эпоксиизоиндол-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-3-[3-(фениламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(фенил-амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(фениламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{3-[(6-цианопиридин-3-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(6-фторпиридин-3-ил)амино]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-цианофенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-{3-[(2-фтор-фенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
метил[6-({[(S)-(1-гидроксициклобутил)(фенил)метил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(S)-(4-фторфенил)(1-гидроксициклобутил)метил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]мочевины,
1-[3-(6,7-дигидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5(4H)-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]мочевины,
метил[6-({[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин-3-ил]карбамата,
метил[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-(2'-метил-2',4',6',7'-тетрагидро-1H-3,5'-бипиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
метил[6-({[(3,4-дихлорфенил)(1,3-оксазол-5-ил)метил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил]карбамата,
1-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-(2'-метил-2',4',6',7'-тетрагидро-1H-3,5'-бипиразоло[4, 3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
метил[6-({[(4R,5S)-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензокспепин-5-ил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]ацетамида,
3,3-дифтор-N-[6-({[(4R, 5S)-4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ил]карбамоил}амино)-1Н пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]азетидин-1-карбоксамида,
3,3-дифтор-N-(6-{[(5R)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-ил-карбамоил]амино}-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)азетидин-1-карбоксамида,
1-метилэтил[6-({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
тетрагидро-2Н-пиран-4-ил[6-({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
тетрагидро-2H-пиран-4-ил[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамата,
тетрагидрофуран-3-ил[6-([[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
тетрагидрофуран-3-ил[6-([[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин-3-ил]карбамата,
1-метилэтил[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3 ил]карбамата,
2-гидроксиэтил[6-([[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
2,2-дифторэтил[6-({[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]карбамоил}амино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]карбамата,
2,2-дифторэтил[6-([[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]-пиридин -3-ил]карбамата,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R, 2R)-2-метокси-циклопентил]мочевины,
N,N-диэтил-2-({[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]карбамоил}амино)-2-(4-фторфенил)ацетамида,
1-[3-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
2-({[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]карбамоил}амино)-2-(4-фторфенил)-N,N-диметил-ацетамида,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R,2R)-2-метокси-циклопентил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил}мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]-пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(4-цианопиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]-3-[3-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-{3-[4-(метилсульфанил)пиперидин-1-ил]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[1-(4-фторфенил)-2-метокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-{3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[1-(4-фторфенил)-2-метокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-{3-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино]-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}мочевины,
1-{3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-{3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил}-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-[3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-(дифторметокси)-1-фенилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-[3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1H-пиразоло[ 4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-(3-амино-4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]мочевины,
1-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]мочевины,
1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[4-хлор-3-(этиламино)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)мочевины,
(3aR,6aS)-N-(6-(3-((S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]-пиридин-3-ил)тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3H)-карбоксамида,
(3aR,6aS)-N-(6-(3-((R)-1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)тетрагидро-1H-фуро[3,4-с]пиррол-5(3H)-карбоксамида.
14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активацию ERK, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ лечения злокачественных новообразований у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
16. Способ по п.15, где указанное злокачественное новообразование представляет собой колоректальный рак или меланому.
RU2015115970A 2012-09-28 2013-09-26 Новые соединения, которые являются ингибиторами erk RU2660429C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261707081P 2012-09-28 2012-09-28
US61/707,081 2012-09-28
PCT/US2013/061878 WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2013-09-26 Novel compounds that are erk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015115970A RU2015115970A (ru) 2016-11-20
RU2660429C2 true RU2660429C2 (ru) 2018-07-06

Family

ID=50389129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015115970A RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2013-09-26 Новые соединения, которые являются ингибиторами erk

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9233979B2 (ru)
EP (1) EP2900241B1 (ru)
JP (1) JP6280554B2 (ru)
KR (1) KR20150060724A (ru)
CN (1) CN105050598B (ru)
AU (1) AU2013323508B2 (ru)
BR (1) BR112015006990A2 (ru)
CA (1) CA2882950A1 (ru)
MX (1) MX2015004041A (ru)
RU (1) RU2660429C2 (ru)
WO (1) WO2014052563A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2811039C2 (ru) * 2019-02-02 2024-01-10 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Аналог индологептамилоксима в качестве ингибитора parp

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5933902B2 (ja) 2011-05-13 2016-06-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CN107857755B (zh) 2012-11-13 2020-10-27 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
EP3082810B1 (en) * 2013-12-18 2018-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
CN104072324B (zh) * 2014-06-19 2016-06-08 华东理工大学 制备2-三氟甲基-4-取代苯胺类化合物的方法
JP6618120B2 (ja) * 2014-08-06 2019-12-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
ES2904544T3 (es) * 2014-08-19 2022-04-05 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos
US10640495B2 (en) 2015-07-07 2020-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
JP6898043B2 (ja) 2016-02-04 2021-07-07 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
AU2018241406B2 (en) * 2017-03-28 2021-11-11 Basf Se Pesticidal compounds
CN107716120B (zh) * 2017-11-02 2019-09-24 东北大学 非钼硫化矿物的分离浮选抑制剂及制备方法和应用
BR112021007435A2 (pt) 2018-10-25 2021-08-03 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina
CA3117512A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
CN111057048B (zh) * 2019-01-30 2022-03-18 上海凌达生物医药有限公司 一类氨基吡嗪/吡啶类化合物、制备方法和用途
US20220133734A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
WO2022109580A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibition of tyk2 dependent signaling pathways
WO2023217095A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Synrx Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Heterocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008009335A2 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
RU2375360C2 (ru) * 2005-01-19 2009-12-10 Авентис Фарма С.А. Замещенные пиразолопиридины, композиции, содержащие их, способ получения и применение
RU2442778C9 (ru) * 2005-12-13 2012-08-10 Шеринг Корпорейшн Новые соединения, действующие как ингибиторы erk

Family Cites Families (354)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
US2789118A (en) 1956-03-30 1957-04-16 American Cyanamid Co 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3749712A (en) 1970-09-25 1973-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation
SE378110B (ru) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (ru) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3996359A (en) 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4911165A (en) 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4885314A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4782084A (en) 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US5290946A (en) 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US5118853A (en) 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
MX18467A (es) 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US4929437A (en) 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5189164A (en) 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA41251C2 (ru) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ угнетения активности вещества р в организме
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
WO1991012266A1 (en) 1990-02-15 1991-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
US5420245A (en) 1990-04-18 1995-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase
ATE113947T1 (de) 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
EP0540526B1 (en) 1990-07-23 1994-12-28 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives
EP0550635B1 (en) 1990-09-28 1995-04-19 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
ATE129409T1 (de) 1990-12-21 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue verwendung von peptidderivat.
HUT65612A (en) 1991-01-10 1994-07-28 Pfizer Process n-alcyl-quinuclidinium salts of p-antagonistic activity
DE69220258T2 (de) 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
ES2065175T3 (es) 1991-03-01 1995-02-01 Pfizer Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina.
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
BR9205807A (pt) 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT65771A (en) 1991-05-22 1994-07-28 Pfizer Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1992020661A1 (en) 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
UA27776C2 (ru) 1991-05-31 2000-10-16 Пфайзер Інк. Производные хинуклидина и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами вещества р у млекопитающих, фармацевтическая композиция, имеющая антагонистическое действие на вещество р у млекопитающих
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR0154882B1 (ko) 1991-06-20 1998-11-16 알렌 제이. 스피겔 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로알콕시벤질아미노 유도체
TW202432B (ru) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
WO1993001169A2 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2110513A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Christopher J. Swain Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE133658T1 (de) 1991-07-10 1996-02-15 Merck Sharp & Dohme Aromatische verbindungen diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische verwendung
WO1993001159A1 (en) 1991-07-10 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0600952B1 (en) 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
US5527808A (en) 1991-09-26 1996-06-18 Pfizer Inc. Fused tricyclic nitrogen containing heterocycles
WO1993009116A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinuclidine compound and medicinal use thereof
DK0613458T3 (da) 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
GB9201179D0 (en) 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2656702B2 (ja) 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993021181A1 (en) 1992-04-15 1993-10-28 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2134964C (en) 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9211193D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CA2099233A1 (en) 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
EP0786522A2 (en) 1992-07-17 1997-07-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecules for treatment of stenotic conditions
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
ATE173725T1 (de) 1992-07-28 1998-12-15 Merck Sharp & Dohme Azazyklische verbindungen
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
JPH07506379A (ja) 1992-08-04 1995-07-13 ファイザー・インコーポレーテッド 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT655055E (pt) 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
US5721255A (en) 1992-08-19 1998-02-24 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5482967A (en) 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU4973693A (en) 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2656699B2 (ja) 1992-10-21 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換ベンジルアミノキヌクリジン
GB9222262D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2656700B2 (ja) 1992-10-28 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換キヌクリジン誘導体
EP0666856B1 (en) 1992-10-28 2000-01-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
WO1994010167A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Tachykinin antagonists
ES2096312T3 (es) 1992-11-12 1997-03-01 Pfizer Derivado de quinuclidina como antagonista de la sustancia p.
US5261188A (en) 1992-11-23 1993-11-16 The Standard Products Company Belt weatherstrip with bulb
WO1994013663A1 (en) 1992-12-10 1994-06-23 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0673367A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
GB9226581D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0604181A1 (en) 1992-12-21 1994-06-29 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and method of treatment
GB9300051D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
EP0610793A1 (en) 1993-02-08 1994-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics
US5633266A (en) 1993-02-18 1997-05-27 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
AU6140694A (en) 1993-02-22 1994-09-14 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE166650T1 (de) 1993-03-04 1998-06-15 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2118985A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5496833A (en) 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0696280T3 (da) 1993-05-06 1998-01-12 Merrell Pharma Inc Substituerede pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner anvendelige som tachykinin-antagonister
EP0698015A1 (en) 1993-05-14 1996-02-28 Genentech, Inc. Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5602098A (en) 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
IL109646A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
EP0702681A1 (en) 1993-06-07 1996-03-27 Merck & Co. Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
ES2121213T3 (es) 1993-07-15 1998-11-16 Pfizer Benciloxiquinuclidinas como antagonistas de la sustancia p.
GB9315808D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW365603B (en) 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
GB9317987D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT719253E (pt) 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
WO1995007908A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
US5728830A (en) 1993-09-22 1998-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Farnesyltransferase inhibitor
IS4208A (is) 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0723538B1 (en) 1993-10-15 2001-12-12 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
WO1995010514A1 (en) 1993-10-15 1995-04-20 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
ATE200677T1 (de) 1993-10-25 2001-05-15 Parke Davis & Co Substituierte tetra- und pentapeptid hemmstoffe der farnesyl protein transferase
WO1995011880A1 (en) 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
EP0677039B1 (en) 1993-11-04 1999-03-10 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
JP3597863B2 (ja) 1993-11-05 2004-12-08 ワーナー−ランバート・コンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換されたジ‐およびトリペプチド阻害剤
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
IT1271462B (it) 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
US5484799A (en) 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1339795A (en) 1993-12-21 1995-07-10 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
PL181214B1 (pl) 1993-12-29 2001-06-29 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5854239A (en) 1993-12-29 1998-12-29 Pfizer Inc. Diazabicyclic neuokinin antagonists
WO1995019344A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
US5728716A (en) 1994-01-28 1998-03-17 Merck Sharp & Dohme Limited Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
GB9402688D0 (en) 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5610165A (en) 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024612A1 (de) 1994-03-07 1995-09-14 International Business Machines Corporation Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper
AU2122795A (en) 1994-03-15 1995-10-03 Eisai Co. Ltd. Isoprenyl transferase inhibitors
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
ZA953311B (en) 1994-04-29 1996-10-24 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
EP0758329A1 (en) 1994-05-05 1997-02-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
SK142696A3 (en) 1994-05-07 1997-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use
US5510510A (en) 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5563255A (en) 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
DE69507476D1 (de) 1994-06-10 1999-03-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Farnesyl-transferase-inhibitoren, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0686629A3 (en) 1994-06-10 1999-02-10 Eli Lilly And Company Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
US5571792A (en) 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
MX9700271A (es) 1994-07-12 1997-05-31 Lilly Co Eli Antagonistas heterociclicos del receptor de taquinicina.
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415996D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996005529A1 (en) 1994-08-09 1996-02-22 Micron Optics, Inc. Temperature compensated fiber fabry-perot filters
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
CA2155448A1 (en) 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
DE69514367T2 (de) 1994-08-11 2000-07-27 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte amidderivate
WO1996005169A1 (fr) 1994-08-12 1996-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide amique n,n-bisubstitue
DK0777659T3 (da) 1994-08-15 2001-09-03 Merck Sharp & Dohme Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
DE4429506B4 (de) 1994-08-19 2007-09-13 Degussa Gmbh Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe
DE4429653C2 (de) 1994-08-20 1997-04-03 Anton Dr More Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
DE69405864T2 (de) 1994-08-29 1998-03-26 Akzo Nobel Nv Verfahren zur Herstellung von quaternären Diestern
GB9417956D0 (en) 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
JPH10506399A (ja) 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
WO1996016443A1 (en) 1994-11-22 1996-05-30 Philips Electronics N.V. Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened
FR2727411B1 (fr) 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH10510261A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 ワーナー−ランバート・カンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換テトラーおよびペンタペプチド阻害剤
IL116323A0 (en) 1994-12-13 1996-03-31 Sandoz Ag Tachykinin antagonists their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9426103D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1176652A (zh) 1995-01-09 1998-03-18 马格拉国际有限公司 胶乳表面的耐磨图象印刷
JP3925662B2 (ja) 1995-01-12 2007-06-06 グラクソ，グループ，リミテッド タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
JP3929069B2 (ja) 1995-01-12 2007-06-13 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ プレニルトランスフェラーゼの阻害剤
FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2730492B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
GB9505492D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5554641A (en) 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
GB9505692D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW394773B (en) 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
US5700806A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5891872A (en) 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
EP0820452B1 (en) 1995-04-07 2003-06-04 Schering Corporation Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ES2224164T3 (es) 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
IL118101A0 (en) 1995-05-03 1996-09-12 Abbott Lab Inhibitors of farnesyltransferase
WO1996037489A1 (en) 1995-05-25 1996-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-benzoyl-2-(indolyl-3-alkyl)-piperazine derivatives as neurokinin receptor antagonists
AU6034296A (en) 1995-06-16 1997-01-15 Warner-Lambert Company Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase
GB9513121D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3042894B2 (ja) 1995-07-07 2000-05-22 ファイザー製薬株式会社 サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT402617B (de) 1995-07-11 1997-07-25 Datacon Schweitzer & Zeindl Gm Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen
FR2736638B1 (fr) 1995-07-12 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH690163A5 (fr) 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
TW340842B (en) 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0858444A4 (en) 1995-10-18 1999-12-01 Merck & Co Inc CYCLOPENTYL-TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1997017070A1 (en) 1995-11-06 1997-05-15 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
GB9523244D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2206607T3 (es) 1995-11-17 2004-05-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.
WO1997018813A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1019410A1 (en) 1995-11-23 2000-07-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
GB9524157D0 (en) 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
CA2231105C (en) 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1019392B1 (en) 1995-12-22 2005-11-09 Schering Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6008372A (en) 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2311571T3 (es) 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
EA199801031A1 (ru) 1996-05-22 1999-06-24 Варнер-Ламберт Компани Ингибиторы протеинфарнезилтрансферазы
AU709409B2 (en) 1996-07-15 1999-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
WO1998029119A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
JP2002536968A (ja) 1999-01-29 2002-11-05 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的な抗体およびその使用
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY FOR INCREASING IRRADIATION IN CANCER THERAPY
JP2003528076A (ja) 2000-03-20 2003-09-24 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド スルホンアミド置換架橋ビシクロアルキル誘導体
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0025173D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2427206C (en) 2000-11-02 2011-06-28 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
UA74849C2 (en) 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004527531A (ja) 2001-04-10 2004-09-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 癌を治療する方法
WO2002083138A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083675A2 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck Sharp & Dohme Limited Inhibitors of akt activity
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
MXPA03009847A (es) 2001-04-27 2004-02-12 Vertex Pharma Inhibidores de cinasa derivados de pirazol.
GB0119152D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EA006225B1 (ru) 2001-08-21 2005-10-27 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Новые циклогексилсульфоны
US7514415B2 (en) 2002-08-01 2009-04-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating inflammatory arthropathies with suppressors of CpG oligonucleotides
JP2005511581A (ja) 2001-11-07 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸***キネシン阻害剤
AU2002351183B2 (en) 2001-12-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DE60232994D1 (de) 2001-12-06 2009-08-27 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
CA2467722A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Thienopyrimidinone derivatives as mitotic kinesin inhibitors
DE60231439D1 (de) 2001-12-06 2009-04-16 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
EP1465896A4 (en) 2001-12-06 2006-01-11 Merck & Co Inc MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN
AU2003249597B2 (en) 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
PL372904A1 (en) 2002-04-04 2005-08-08 Pfizer Products Inc. Palatable chewable tablet
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
AU2003226250B2 (en) 2002-04-08 2007-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
WO2003084473A2 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
WO2003086404A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity
US20050130977A1 (en) 2002-04-08 2005-06-16 Lindsley Craig W. Inhibitors of akt activity
GB0209991D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003093252A1 (en) 2002-05-01 2003-11-13 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaryl substituted spirocyclic sulfamides for inhibition of gamma secretase
GB0209995D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0209997D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003231799A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003299517A1 (en) 2002-05-23 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
BR0311784A (pt) 2002-06-14 2005-03-08 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos de tratar ou prevenir o câncer, de modular a formação do fuso mitótico e de inibir a cinesina mitótica e processo para fabricar uma composição farmacêutica
DE60312516T2 (de) 2002-06-14 2007-11-22 Merck & Co., Inc. Inhibitoren von mitotischem kinesin
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223040D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US7235580B2 (en) 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7399764B2 (en) 2002-10-30 2008-07-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0225475D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2508346A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Pharmacia Corporation Mitoneet polypeptide from mitochondrial membranes, modulators thereof, and methods of using the same
AU2003297230B2 (en) 2002-12-20 2009-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
JP4590270B2 (ja) 2002-12-20 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸***キネシン阻害剤
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1622616B1 (en) 2003-04-24 2011-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2004233827B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
AU2004233835B2 (en) 2003-04-24 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
DE602004026047D1 (de) 2003-04-24 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
US7410964B2 (en) 2003-05-16 2008-08-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
US7296030B2 (en) 2003-07-17 2007-11-13 At&T Corp. Method and apparatus for windowing in entropy encoding
KR100536215B1 (ko) 2003-08-05 2005-12-12 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1656140A4 (en) 2003-08-13 2009-03-04 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
US20060234984A1 (en) 2003-08-15 2006-10-19 Coleman Paul J Mitotic kinesin inhibitors
US7666862B2 (en) 2003-08-15 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Mitotic Kinesin Inhibitors
PE20050730A1 (es) 2003-08-15 2005-09-20 Merck & Co Inc Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas
CA2534729A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2539042A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7294640B2 (en) 2004-02-06 2007-11-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE499364T1 (de) 2004-04-09 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
WO2005100356A1 (en) 2004-04-09 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20060142572A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Gabriel Martinez-Botella Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
PE20090370A1 (es) * 2007-06-05 2009-04-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de heterociclo fusionado como inhibidores de quinasa
EP2260031B1 (en) * 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are erk inhibitors
CA2774769A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
PE20130376A1 (es) * 2010-06-28 2013-03-30 Merck Patent Gmbh [1,8]naftiridinas sustituidas por 2,4-diarilo como inhibidores de quinasas para uso contra el cancer
WO2012058127A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
US9023865B2 (en) * 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2375360C2 (ru) * 2005-01-19 2009-12-10 Авентис Фарма С.А. Замещенные пиразолопиридины, композиции, содержащие их, способ получения и применение
RU2442778C9 (ru) * 2005-12-13 2012-08-10 Шеринг Корпорейшн Новые соединения, действующие как ингибиторы erk
WO2008009335A2 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2811039C2 (ru) * 2019-02-02 2024-01-10 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Аналог индологептамилоксима в качестве ингибитора parp

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015532285A (ja) 2015-11-09
WO2014052563A2 (en) 2014-04-03
AU2013323508A1 (en) 2015-03-05
US20150266895A1 (en) 2015-09-24
MX2015004041A (es) 2015-07-06
AU2013323508B2 (en) 2017-11-02
EP2900241B1 (en) 2018-08-08
JP6280554B2 (ja) 2018-02-14
EP2900241A4 (en) 2016-08-10
US9233979B2 (en) 2016-01-12
CN105050598A (zh) 2015-11-11
WO2014052563A3 (en) 2015-07-16
EP2900241A2 (en) 2015-08-05
BR112015006990A2 (pt) 2017-07-04
RU2015115970A (ru) 2016-11-20
CN105050598B (zh) 2018-04-27
KR20150060724A (ko) 2015-06-03
CA2882950A1 (en) 2014-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2660429C2 (ru) Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9023865B2 (en) Compounds that are ERK inhibitors
US9226922B2 (en) Compounds that are ERK inhibitors
EP2755482B1 (en) Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer
US10759805B2 (en) Compounds that are ERK inhibitors
US9351965B2 (en) Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP3833669A1 (en) Prmt5 inhibitors
JP2023507634A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
US9546168B2 (en) ERK inhibitors
US20230092404A1 (en) Prmt5 inhibitors
US20100324063A1 (en) Jak2 tyrosine kinase inhibition
OA20817A (en) PRMT5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190927