CN111057048B - 一类氨基吡嗪/吡啶类化合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类氨基吡嗪/吡啶类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I所示的吡嗪/吡啶胺类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类具有抗肿瘤活性的氨基吡嗪/吡啶类Ras-Raf-MEK-ERK信号通路抑制剂化合物、制备方法和用途。
背景技术
细胞外信号调节激酶(ERK)是发现于20世纪90年代的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是有丝***原活化蛋白激酶MAPKs家族的重要亚族之一。活化的ERK能将胞外信号传递至细胞核，促进细胞质靶蛋白的磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，进而调节基因的表达。Ras-Raf-MEK-ERK信号传导是涉及调节细胞生长、发育及分化的信号网络的中心，因此ERK具有调节细胞增殖、分化、迁移、侵袭和凋亡等多种生物学效应。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是与ERK功能相关的主要信号通路，成为癌症靶向药物研发的热点，近年来已有多个针对该信号通路上的节点蛋白开发的药物成功上市。如特异性的B-Raf抑制剂Vemurafenib和dabrafenib分别于2011年和2013年上市用于黑色素瘤的治疗，其中dabrafenib用于治疗B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，获得了FDA的突破性药物资格。MEK1/2抑制剂trametinib也于2013年上市用于黑色素瘤的治疗。然而抑制这些上游通路节点有其局限性，肿瘤对B-Raf和MEK抑制剂可以快速的产生抗药性，Ras蛋白突变同样也在众多肿瘤中发现，如结直肠癌、胰腺癌、肺癌等。以上药物抗药性产生的机制包括点突变、蛋白多聚形式改变、蛋白肽链长度改变等多种方式，这对于下一代Ras-Raf-MEK抗耐药的治疗药物开发是极大的挑战。但是ERK作为该通路的下游关键节点，目前尚未发现有耐药性突变发生，ERK的靶向药物可以极大地改善对上游靶点抑制剂产生耐药的病人的治疗，是极具潜力的抗癌药物研发领域。
尽管早期已有多个ERK抑制剂进入临床研究，如GDC0994，SCH772984等，但是这些化合物或因毒性太大或成药性差而终止了临床研究。因此，发现和寻找高选择性、高活性、高成药性的新型ERK抑制剂类化合物成为当前一大热点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的特异性ERK激酶抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。
解决上述技术问题的方案如下：
一种具有如通式I所示的氨基吡嗪/吡啶化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中：
R1独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氰基、羰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、砜基、亚砜基、亚磺酰基、氨基或取代氨基、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷氧基、3-10元的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基；
M独立地选自N、CR；R独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
R3独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基；
L独立地选自键、酰基、磺酰基、C1-C4的亚烷基、C2-C4的亚烯基、C2-C4的亚炔基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基；
R4独立地选自C1-C6烷基、3-8元环烷基、4-8元饱和或者部分不饱和杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基；并且上述R4可以被1-3个以下任意基团取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基、亚砜基、酯基、酰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基；
R5、R6独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；或者R5和R6之间通过碳链或者杂原子形成3-6元的饱和或者部分不饱和的碳环或者杂环；
Ar独立地选自5-10元的芳香环或芳香杂环；
Z独立地选自氢、氧；
m、n独立地选自0，1，2；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或取代氨基、氰基、砜基或亚砜基、脲、磺酰脲、C1-C8烷基、3-8元环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基或环烷基氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基或亚磺酰基、5～8元芳基或杂芳基、4～8元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包括但不限于饱和或部分不饱和或不饱和的单环、稠环、并环、桥环、螺环等环系。
进一步的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：
R1优选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
R2优选自氢、氘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、饱和或部分不饱和的3-8元环烷基、3-8元环烷氧基、4-8元环烷胺基、4-8元杂环烷胺基、饱和或部分不饱和的3-8元杂环烷基、3-8元杂环烷氧基、5-10元芳基胺或杂芳基胺、5-10元芳基或5-10元杂芳基；进一步优选自：取代或为取代的环己烷基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基、异丙基、环戊基、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫代环己烷基等；并且上述基团可以被一个或多个优选自下组的取代基取代：卤素、氘、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷胺基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氧代、酰基、磺酰基、砜基等；
M、M1、M2、M3优选自N、CR3；M4、M5优选自N、CR3、O、S等；其中R3优选自H、F、甲基、CN；
m优选自0-2；
L优选自酰基、磺酰基、取代或未取代的亚烷基；并且上述亚烷基上的一个或多个氢可以被优选自下组的取代基取代：氘、氟、羟基、甲基、乙基、环丙基、C1-C2的烷氧基、C1-C2的烷氨基、C1-C2的烷基羟基、C1-C2的烷氧基烷基、C1-C2的烷氨基烷基等；
R4优选自苯基或吡啶基，并且上述基团可以被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的羟基烷基、C1-C4的氨基烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的卤代烷氧基、C1-C4的砜基或亚砜基、酯基、酰胺基、磺酰胺基等；
R5、R6优选自氢、氟、甲基、羟甲基、甲氧基甲基等。
更进一步的优选方式中，具有通式(1)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，所述化合物优选自如下通式(III)：
其中R7优选自氢、氘、氟、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基等，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M、M1、M2、M3、M4、m等如上文定义。
一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a-c：
a)将中间体通式(A1)或(A2)化合物与二溴氨基吡嗪或二溴氨基吡啶原料，在过渡金属催化下发生偶联反应转化成中间体通式(B1)或(B2)化合物；和
b)将中间体通式(B1)或(B2)化合物与原料R2-FG1在过渡金属催化剂存在的反应条件下进行交叉偶联反应，得到通式(I)化合物或中间体通式(C)化合物；
c)将通式(C)化合物与原料通式化合物R4L-FG2在碱催化反应条件下，生成通式化合物(I)；
各式中，FG1代表硼酸、硼酸酯、有机锡、有机锌等基团，FG2代表羧酸、酰氯、磺酰氯等基团，其他各基团的定义如上所述；
优选地，所述步骤a)、b)、c)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。
本发明提供的一类通式(I)优选化合物，包括但不限于以下结构：
本发明的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：
一种***的药物组合物，其由上述通式(I)所示的氨基吡嗪/吡啶类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如下：
所述通式(I)所示的氨基吡嗪/吡啶类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌等中的任一种。
本发明涉及具有通式(I)结构特征的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死Ras-Raf-MEK-ERK信号通路异常相关的肿瘤，是一类全新作用机制的治疗药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的化合物，并发现其具有较好的ERK激酶抑制活性,且所述的化合物在极低浓度(可低至≤10nmol/L)下，即对ERK激酶产生特异性抑制作用，并且对Ras-Raf-MEK-ERK相关的细胞增殖抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与Ras-Raf-MEK-ERK激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO2；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH2；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separat ions,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(ii i)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
中间体制备方法一：芳香环并内酰胺的制备
参照专利WO2017004383A1的合成路线和方法，制备得到5-溴(碘)-异吲哚啉-1-酮类中间体1-A～1-C。
中间体制备方法二：吡嗪/吡啶胺类化合物的合成
中间体2-A：3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺
第一步：将5-溴吡嗪-2-胺(600mg，3.5mmol)、(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)频哪醇硼酸酯(798mg，3.8mmol)、碳酸钠(720mg，6.8mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(277mg，0.34mmol)溶于乙二醇二甲醚和水(30mL/10mL)，氮气保护下加热至90度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(300mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝178.1。
第二步：将5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(300mg，1.7mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％钯/碳(120mg)，氢气置换，30度反应过夜。反应液过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(280mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝180.1。
第三步：将5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(280mg，1.56mmol)溶于乙腈(20mL)，加入NBS(300mg，1.68mmol)，室温下搅拌1小时。应液冷减压浓缩，柱层析纯化得到中间体2-A(400mg，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝258.2/260.2；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)7.90(s,1H),6.50(s,2H),3.90-3.93(m,2H),3.36-3.43(m,2H),2.75-2.79(m,1H),1.62-1.72(m,4H)。
参照专利WO2015066188A1的合成路线和方法，制备得到吡嗪/吡啶胺类中间体化合物2-B～2-D。
中间体制备方法三：2-溴-6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮的制备
参照专利WO2017080979A1的合成路线和方法，制备得到2-溴-6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮类中间体3-A～3-C。
中间体制备方法四：2-溴-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备
参照专利WO2017033966A1的合成路线和方法，制备得到2-溴-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮类中间体4-A～4-C。
通用制备方法一：吡嗪/吡啶胺类内酰胺化合物的制备
第一步：将芳香环并内酰胺类中间体(1eq.)溶于无水二氧六环中，依次加入硼酸频哪醇酯(2eq.)，无水碳酸钾粉末(2.5eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)，氮气保护下加热回流2小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，直接用于下一步反应。
第二步：将上述反应液冷却至室温，快速加入2-氨基-3-溴吡嗪类中间体(1.5eq.)或2-氨基-3-溴吡啶类中间体(1.25eq.)和Pd(PPh3)4(0.1eq.)，继续加热2小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用制备HPLC分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。
通用制备方法二：吡嗪/吡啶胺类内酰胺化合物的制备
第一步：将芳香环并内酰胺类中间体(1eq.)溶于无水二氧六环中，依次加入硼酸频哪醇酯(2eq.)，无水碳酸钾粉末(2.5eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)，氮气保护下加热回流2小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，直接用于下一步反应。
第二步：将上述反应液冷却至室温，快速加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪化合物(1.5eq.)或2-氨基-3,5-二溴吡啶化合物(1.25eq.)和Pd(PPh3)4(0.1eq.)，继续加热2小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析分离纯化得到目标产物。
第三步：将上述第二步产物(1eq.)溶于无水二氧六环中，依次加入R2的硼酸类或其他金属活性原料(2eq.)，无水碳酸钾粉末(2.5eq.)和Pd(PPh3)4(0.1eq.)，氮气保护下加热回流2小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用制备HPLC分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。
通用制备方法三：吡嗪/吡啶胺类内酰胺化合物的制备
第一步：将芳香环并内酰胺化合物(1eq.)溶于无水二氧六环中，依次加入硼酸频哪醇酯(2eq.)，无水碳酸钾粉末(2.5eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)，氮气保护下加热回流2小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，直接用于下一步反应。
第二步：将上述反应液冷却至室温，快速加入2-氨基-3-溴吡嗪类中间体(1.5eq.)或2-氨基-3-溴吡啶类中间体(1.25eq.)和Pd(PPh3)4(0.1eq.)，继续加热2小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析分离纯化得到目标产物。
第三步：将上述第二步产物(1eq.)溶于无水DMF中，依次加入无水碳酸钾粉末(2.2eq.)和芳基苄卤试剂(1eq.)，室温搅拌过夜。反应完毕，用二氯甲烷和水稀释，有机相依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用制备HPLC分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。
实施例
采用中间体1-4以及其它商品化的试剂为原料，分别采用实施例通用制备方法一、实施例通用制备方法二和实施例通用制备方法三的合成方法制备得到如下实施例化合物。
实施例1：5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(3-氯苄基)异吲哚啉-1-酮
第一步：将(1-氧代异吲哚啉-5-基)频哪醇硼酸酯(100mg，0.39mmol)、1-(溴甲基)-3-氯苯(121.3mg，0.59mmol)和叔丁醇钾(87mg，0.78mmol)溶于DMF(10mL)，加热至30度反应过夜。反应液减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(2-(3-氯苄基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)频哪醇硼酸酯(50mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝384.1。
第二步：将(2-(3-氯苄基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)频哪醇硼酸酯(50mg，0.13mmol)、3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(34mg，0.13mmol)、碳酸铯(84mg，0.26mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)溶于二氧六环和水(10mL/2mL)，氮气保护下，加热至90度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(3-氯苄基)异吲哚啉-1-酮(8.2mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝435.2；1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝10.8Hz,2H),7.20-7.37(m,4H),6.00(br s,2H),4.82(s,2H),4.38(s,2H),4.08-4.11(m,2H),3.51-3.57(m,2H),2.93-2.95(m,1H),1.70-2.03(m,4H)。
实施例2：(R)-2-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
第一步：将(R)-2-溴-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(780mg，3.0mmol)溶解于THF(15mL)中，氮气保护下，冷却至0度，加入60％NaH(144mg,3.6mmol)，搅拌30min后，滴加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(670mg，3.6mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入饱和NH4Cl水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-溴-6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(270mg，无色油状物)。LC-MS:ESI[M+H]+＝365.1；1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.89-5.98(q,2H),4.32-4.41(m,2H),4.19-4.22(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.27-3.31(m,4H),2.53(s,3H)。
第二步：将(R)-2-溴-6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(200mg，0.55mmol)和嚬哪醇二硼烷(207mg，0.81mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，加入KOAc(159mg,1.62mmol)、dppf(15mg，0.027mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22mg，0.027mmol)，再氮气置换三次，加热至80度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-(6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嚬哪醇硼酸酯(137mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝413.1。
第三步：将(R)-(6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嚬哪醇硼酸酯(112mg，0.27mmol)、3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(70mg，0.27mmol)、碳酸铯(176mg，0.54mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)溶于二氧六环和水(10mL/2mL)，氮气保护下，加热至90度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-6-(甲氧基甲基)-5-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(8.1mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝464.3；1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.82(s,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(br s,2H),5.98-6.10(m,2H),4.38-4.46(m,2H),4.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.02-4.12(m,2H),3.49-3.59(m,3H),3.31-3.35(m,4H),2.86-2.88(m,1H),2.56(s,3H),1.94-1.97(m,2H),1.82-1.86(m,2H)。
实施例3：5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-(2-(3-氯苯基)乙酰基)吲哚啉-7-甲腈
第一步：将(7-氰基吲哚啉-5-基)频哪醇硼酸酯(100mg，0.37mmol)和2-(3-氯苯基)乙酸(75mg，0.44mmol)溶于吡啶，滴加三氯氧磷2滴，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(1-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-7-氰基吲哚啉-5-基)硼酸(35mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝341.0。
第二步：将(1-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-7-氰基吲哚啉-5-基)硼酸(35mg，0.10mmol)、3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(26mg，0.10mmol)、碳酸钠(21mg，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.002mmol)溶于二氧六环和水(10mL/2mL)，氮气保护下，加热至90度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-(2-(3-氯苯基)乙酰基)吲哚啉-7-甲腈(9.5mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝474.2；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.17(br s,2H),5.97(s,2H),4.24(t,J＝8.0Hz,2H),3.93-3.96(m,2H),3.37-3.47(m,4H),2.80-2.90(m,1H),1.74-1.80(m,4H)。
实施例4：(S)-5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
第一步：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.39mmol)溶解于CCl4(15mL)中，氮气保护下，加入NBS(850mg，4.78mmol)和AIBN(59mg，0.36mmol)，加热至80度搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝307.1。
第二步：将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(300mg，0.98mmol)和(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(168mg，0.98mmol)溶于乙腈(10mL)中，在氮气保护下，加入DIEA(0.8ml,4.84mmol)，加热至70度搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(S)-5-溴-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮(160mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝365.9。
第三步：将(S)-5-溴-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮(160mg，0.44mmol)和嚬哪醇二硼烷(223mg，0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，在氮气保护下，加入KOAc(129mg,1.32mmol)、dppf(49mg，0.088mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(36mg，0.044mmol)，再氮气置换三次，加热至100度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(S)-(2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)嚬哪醇硼酸酯(56.6mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝414.5。
第四步：将(S)-(2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)嚬哪醇硼酸酯(56.6mg，0.14mmol)、3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(35mg，0.14mmol)、碳酸钠(44mg，0.41mmol)和Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)溶于二氧六环和水(6mL/1mL)，氮气保护下，加热至80度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(S)-5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮(40mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝465.3；1H-NMR(CD3OD,400MHz)7.85-7.93(m,4H),7.43(s,1H),7.30-7.39(m,3H),5.50-5.53(m,1H),4.76(d,J＝17.6Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.14-4.26(m,2H),4.04(dd,J＝2.4,11.6Hz,2H),3.53-3.59(td,J＝2.4,11.6Hz,2H),2.88-2.94(m,1H),1.80-1.95(m,4H)。
实施例5：(S)-6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
实施例6：(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺
第一步：将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.39mmol)溶解于CCl4(15mL)中，氮气保护下，加入NBS(1.1g，6.18mmol)和AIBN(108mg，0.66mmol)，加热至80度搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝307.1。
第二步：将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.63mmol)和D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(297mg，1.63mmol)溶于乙腈(10mL)中，在氮气保护下，加入TEA(1.5ml，10.8mmol)，加热至70度搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸叔丁酯(270mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝340.0。
第三步：将(R)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸叔丁酯(160mg，0.47mmol)和嚬哪醇二硼烷(240mg，0.94mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，加入KOAc(139mg,1.42mmol)、dppf(52mg，0.09mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39mg，0.05mmol)，再氮气置换三次，加热至100度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-(2-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙基-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)嚬哪醇硼酸酯(119.4mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝388.2。
第四步：将(R)-(2-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙基-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)嚬哪醇硼酸酯(119.4mg，0.31mmol)、3-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺(79.3mg，0.31mmol)、碳酸钠(98.1mg,0.93mmol)和Pd(PPh3)4(17.8mg，0.016mmol)溶于二氧六环和水(10mL/1.5mL)，氮气保护下，加热至80度反应过夜。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得到(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸叔丁酯(95.1mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝439.2。
第五步：将(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸叔丁酯(95.1mg，0.22mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，逐滴加入TFA(1mL)，室温反应1小时。减压浓缩，将剩余物溶解于甲醇(15mL)中，加入K2CO3(500mg)和水(2mL)，加热回流30分钟，减压浓缩，制备色谱纯化得到(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(123.2mg，粗品，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝383.2。
第六步：将(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(123.2mg，粗品)溶于DMF(5mL)，加入HATU(245mg，0.64mmol)和TEA(130.3mg，1.29mmol)，搅拌5分钟后，加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基-1-醇(55mg，0.32mmol)，室温反应过夜。乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到(R)-2-(6-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)丙酰胺(35mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝536.2；1H-NMR(DMSO_d6,400MHz)8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.28-7.39(m,4H),5.02-5.04(m,1H),4.55-4.84(m,3H),3.93-3.96(m,2H),3.56(d,J＝4.4Hz,2H),3.41-3.45(m,2H),2.83-2.92(m,1H),1.76(br s,4H),1.44(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例7：5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)异吲哚啉-1-酮
实施例8：(S)-5-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
实施例9：(S)-5-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
实施例10：(S)-5-(3-氨基-6-trans-(4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
实施例11：(S)-5-(2-氨基-5-(***啉基)吡啶-3-基)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮
实施例12：(R)-2-(3-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)-6-(甲氧基甲基)-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮
采用与实施例2相同的合成方法制备得到目标化合物。LC-MS:ESI(M+H)464.2；1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(brs,2H),5.98-6.10(m,2H),4.38-4.46(m,2H),4.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.02-4.12(m,2H),3.49-3.59(m,3H),3.31-3.35(m,4H),2.85-2.88(m,1H),2.56(s,3H),1.94-1.97(m,2H),1.83-1.86(m,2H)。
测试例1本发明化合物对ERK1和ERK2激酶抑制活性的测定(1)配制1×Kinasebuffer；(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10uM起始,3倍稀释10个浓度，复孔测试，在96孔板中梯度稀释成100倍终浓度的10个不同浓度的溶液。然后用1×Kinasebuffer将各浓度的化合物进一步稀释成5倍终浓度的中间稀释溶液；(3)将配制好的化合物溶液各取5μL分别加入384孔板的化合物孔，每个浓度单孔测试；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加5μL的5％DMSO；(4)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；(6)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；(7)用1×Kinasebuffer配制2.5倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液；(8)加入10μL的2.5倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；(9)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后28℃分别孵育相应的时间；(10)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；(11)用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
2.结果:本发明提供的实施例1-实施例12，其对ERK2的抑制活性IC50值均IC50小于500nM，部分实施例的抑制活性甚至IC50小于10nM，显示了较强的抑制活性。
测试例2：本发明化合物对Ras-Raf-MEK-ERK介导的肿瘤细胞增殖能力的影响试验
1、试验方法：取处于对数生长期的Colo-205细胞(ATCC)按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于370C培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％):抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2.结果:本发明提供的部分实施例1-实施例12对Colo-205细胞的增值抑制活性，IC50值均小于1000nM，部分实施例化合物的抑制活性IC50值甚至小于200nM,显示了较强的细胞增殖抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种如通式I所示的吡嗪/吡啶胺类化合物，或其药学上可接受的盐，
式中：
R1独立地选自氢；
R2独立地选自饱和的3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元杂芳基；当所述饱和的3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元杂芳基上的一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自羟基、卤素；所述饱和的3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基中包含1-3个选自N、O、P、S的杂原子；
M独立地选自N、CH；
R3独立地选自氢、氰基；
L独立地选自酰基、C1-C4亚烷基；当所述酰基、C1-C4亚烷基上一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自甲基、C1-C2的烷基羟基、C1-C2的烷氧基烷基；
R4独立地选自5-8元芳基或杂芳基；当所述5-8元芳基或杂芳基上的一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4的羟基烷基；
R5、R6独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
Ar独立地选自5-10元的芳香环或芳香杂环；所述5-10元芳香杂环中含有1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S；
Z独立地选自氢、氧；
m、n独立地选自0，1，2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于,所述的化合物选自通式(II)：
R1为氢；
R2独立地选自饱和的3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元杂芳基；当所述饱和的3-8元环烷基或杂环烷基、5-10元杂芳基上的一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自羟基、卤素；所述饱和的3-8元杂环烷基、5-10元杂芳基中包含1-3个选自N、O、P、S的杂原子；
M、M1、M2、M3、M4、M5独立地选自N、CH；m选自0-2；
L独立地选自酰基、C1-C4亚烷基；当所述酰基、C1-C4亚烷基上一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自甲基、C1-C2的烷基羟基、C1-C2的烷氧基烷基；
R4选自苯基或吡啶基；当所述苯基或吡啶基上的一个或多个氢原子被取代时，所述取代基独立地选自：卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的羟基烷基；
R5、R6选自氢、甲基、甲氧基甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为H；
R2独立地选自取代或未取代的环己烷基、四氢吡喃基、吡啶基或吗啉基；当所述环己烷基、四氢吡喃基、吡啶基或吗啉基被取代时，所述取代基为羟基；
R3选自氢、氰基；
Ar选自苯基、吡唑基、咪唑基；
M选自N、CH；
L独立地选自亚甲基、乙酰基，上述基团进一步被取代，所述取代基选自甲基、乙基、C1-C2的烷基羟基。
4.一种吡嗪/吡啶胺类化合物，其为以下任一化合物：
5.一种如权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗与Ras/Raf/MEK/ERK通路的蛋白激酶活性或表达量相关的疾病的药物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的与Ras/Raf/MEK/ERK通路的蛋白激酶活性或表达量相关的疾病是肿瘤；所述的肿瘤独立地选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌或胰腺癌。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4中所述的化合物或其药学上可接受的盐：和药学上可接受的载体。
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