JP2003528076A - スルホンアミド置換架橋ビシクロアルキル誘導体 - Google Patents
スルホンアミド置換架橋ビシクロアルキル誘導体Info
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Abstract
Description
それらの製造方法及び人体の治療に於けるそれらの使用に関する。特に、本発明
は、γ−セクレターゼ(secretase)の阻害剤であり、それ故にアルツ
ハイマー病の治療又は予防で有用である化合物に関する。
才を越えた人々の10%以下が罹る、中高年層の疾患であるけれども、ADはま
た、かなりの数の遺伝素質を有する若い患者も襲う。これは、臨床的に、記憶及
び認識機能の進行性低下によって特徴付けられ、そして病理学的に、病人の皮質
及び連合脳領域内の細胞外タンパク性プラークの沈着によって特徴付けられる、
神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド
(Aβ)の細線維状凝集体からなり、そしてADの開始及び進行に於けるそれら
の正確な役割は、完全には理解されていないけれども、一般的に、それらの形成
の抑制又は減衰が、状態を軽減又は予防する事実らしい手段であることが受け入
れられている。(例えば、ID research alert、1996年、
第1(2)巻、第1〜7頁;ID research alert、1997年
、第2(1)巻、第1〜8頁;Current Opinion in CPN
S Investigational Drugs、1999年、第1(3)巻
、第327−332頁及びChemistry in Britain、200
年1月、第28−31頁参照)。
生成される、39〜43個のアミノ酸残基からなるペプチドである。アミロイド
前駆体タンパク質(APP又はAβPP)は、大きい外ドメイン、膜内伸張領域
及び短い細胞質尾を有する受容体様構造を有している。APPの異なったイソ型
は、単一遺伝子内の3個のエクソンの交互スプライシングからもたらされ、それ
ぞれ695個、751個及び770個アミノ酸を有する。
、そうしてその放出は、そのNH2−及びCOOH−末端を生じる二つの別個の
タンパク分解事象の存在を暗示する。膜からAPPを放出するものとAPP(A
PPs)の可溶性COOH−切断形を発生するものとの少なくとも二つの分泌機
構が存在する。膜からAPP及びそのフラグメントを放出するプロテアーゼは、
「セクレターゼ」と命名されている。大部分のAPPsは、Aβドメイン内(残
基Lys16とLeu17との間)で開裂して、α−APPsを放出し、そして
元のままのAβの放出を妨げる、推定上のα−セクレターゼによって放出される
。APPsの小部分は、AβのNH2−末端付近で開裂し、そしてAβドメイン
全体を含有するCOOH−末端フラグメント(CTF)を産生するβ−セクレタ
ーゼによって放出される。細胞外コンパートメント内にこれらのフラグメントを
見出されることは、他のタンパク分解活性物質(γ−セクレターゼ)が、Aβの
COOH−末端を生じさせることができる通常の条件下で存在することを示唆し
ている。
nilin−1)の存在に依存すると信じられる。完全には理解されていない方
法で、プレセニリン−1は、自己開裂を受けるように見える。
対して阻害活性を有する化合物の報告は比較的僅かしか存在していない。これら
は、前記参照した論文中で概説されている。関連する化合物の多くは、ペプチド
又はペプチド誘導体である。
導体が、J.Org.Chem.、第30(12)巻、第4205−11頁、(
1965年)に、非薬物関連で開示されている。
阻止することにより、したがって不溶性プラークの形成を防止することにより、
ADの治療又は予防で有用である、新規な種類の非ペプチド化合物を提供する。
物が提供される。式Iに於いて、 A及びBは、独立に、−(CXY)p−、−(CXY)qCY=CY(CXY
)r−、−(CXY)xNR13(CXY)y−、
は1又は2である)、−OSO2R9、−N(R9)2、−COR9、−CO2 R9、−OCOR10、−OCO2R10、−CON(R9)2、−SO2N(
R9)2、−OSO2N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R1 0 若しくは−NR9SO2R10を表し、 Yは、H若しくはC1−6アルキルを表し、 又はX及びYは一緒になって、=O、=S、=N−OR11若しくは=CHR 11 を表し、 但し、AもBも、2個以上の、−CH2−以外の−CXY−単位を含有せず、 Zは、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、窒素、酸素及び硫黄
から選択され、そして残りは炭素である)の芳香族環系を完結し又はZは、5か
ら10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒素及び硫黄から
選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z1は、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒
素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z2は、5又は6員のヘテロアリール環を完結し、 m及びnは、独立に1又は0であり、 pは、1から6の整数であり、 q及びrは、独立に、0、1又は2であり、 x及びyは、独立に、0、1又は2であり、 但し、m=n=0であるとき、A及びBの少なくとも一方は、A及びBによっ
て完結される環が、少なくとも5個の原子を含有するように、2個以上の原子の
鎖を含み、 R1は、H、C1−4アルキル又はC2−4アルケニルを表し、 R2は、H、C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC 1−6 アルキル、C3−6シクロアルキル又はC2−6アシル(これは任意に、
カルボン酸基又はアミノ基で置換されている)を表し、 R3は、C1−16アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−16アルケ
ニル、C2−16アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロア
リールC1−6アルキル、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリ
ールC2−6アルケニル、C6−10アリール、ビ(C6−10アリール)、ヘ
テロアリール、ビ(ヘテロアリール)又はヘテロシクリルを表し、ここで、R3 によって表されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基又は
R3によって表される基の形成部分は、任意に、ハロゲン、CN、NO2、−O
R7、−SR7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7 )2、−COR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR 7 COR8、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−N
R7SO2R8から独立に選択された3個以下の置換基を有し、そしてR3によ
って表されるアリール、ヘテロアリール及び複素環式基又はR3によって表され
る基の形成部分は、任意に、R8、ハロゲン、CN、NO2、−OR7、−SR 7 、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7)2、−CO
R7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7COR8、
−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR7SO2R 8 から独立に選択された5個以下の置換基を有し、 R4、R5及びR6は、独立に、R9、ハロゲン、CN、NO2、−OR9、
−SR9、−S(O)tR10(但し、tは1又は2である)、−N(R9)2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9SO2R 10 、−CH=CHCH2N(R16)2、−CH2OR10、−CH2N(R 16 )2、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表
し、 R7は、H若しくはR8を表し又は2個のR7基は、それらが相互に結合され
ている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しくは
モルホリン環を完結することができ、 R8は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10シ
クロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケニ
ル、C2−10アルキニル、Ar又は−C1−6アルキルArを表し、 R9は、H若しくはR10を表し又は2個のR9基は、それらが相互に結合さ
れている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しく
はモルホリン環(これらは任意に、R12、−COR12又は−SO2R12に
よって置換されている)を完結することができ、 R10は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10 シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケ
ニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキ
ル、C6−10アリールC2−6アルケニル又はヘテロアリールC2−6アルケ
ニルを表し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基
は、任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、−OR11、−SR11、−S
O2R12、−COR11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCO
R12、−N(R11)2及び−NR11COR12から選択された1個の置換
基を有し、そしてアリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、任意に、ハロゲ
ン、NO2、CN、R12、−OR11、−SR11、−SO2R12、−CO
R11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R1 1 )2及び−NR11COR12から独立に選択された3個以下の置換基を有し
、 R11は、H又はR12を表し、 R12は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−7シク
ロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、Ar、−C1−6アル
キルAr若しくはArOC1−6アルキルを表し又は2個のR12基は、それら
が相互に結合されている窒素原子と一緒になって、3から10個の原子(但し、
その内(該窒素原子に加えて)0から2個は、O、N及びSから選択される)の
複素環式環系を完結することができ、該環系は、ハロゲン、CN、NO2、R1 2 、OR11、NHR11及びCOR11から選択された0から2個の置換基を
有し、 R13は、R9、−COR10、−CO2R10、−SO2R10、−CON
(R9)2又は−SO2N(R9)2を表し、 各R16は、独立に、H若しくはR10を表し又は2個のR16基は、それら
が相互に結合されている窒素原子と一緒になって、5から10個の、C、N、O
及びSから選択された環原子の単環式若しくは二環式複素環式環系を完結し、該
環系は、任意に、それらに縮合された追加のアリール又はヘテロアリール環を有
し、該複素環式系及び/又は追加の縮合環は、ハロゲン、NO2、CN、R12 、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−CO2R11、
−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2及び−NR11CO
R12から独立に選択された0から3個の置換基を有し、 Arは、フェニル又はヘテロアリール(これらの何れかは、任意に、ハロゲン
、CF3、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ
から独立に選択された3個以下の置換基を有する)を表し、 「ヘテロシクリル」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の何れも芳香
族ではなく、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味し、そし
て、 「ヘテロアリール」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の少なくとも
1個は芳香族であり、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味
する。
ロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、Ar、−C1−6アル
キルAr又はArOC1−6アルキルを表す。
、 Xは、ハロゲン、R9、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(式中、t
は1又は2である)、−N(R9)2、−COR9、−CO2R9、−OCOR 10 、−CON(R9)2、−SO2N(R9)2、−NR9COR10、−N
R9CO2R10若しくは−NR9SO2R10を表し、 Yは、H若しくはC1−6アルキルを表し、 又はX及びYは一緒になって、=O若しくは=CH2を表し、 但し、AもBも、2個以上の、−CH2−以外の−CXY−単位を含有せず、 Zは、6から10個の原子(但し、その内0から2個は、窒素であり、そして
残りは炭素である)の芳香族環系を完結し又はZは、5から10個の原子(但し
、その内0から3個は、独立に、酸素、窒素及び硫黄から選択され、そして残り
は炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z1は、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒
素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 m及びnは、独立に1又は0であり、 pは、1から6の整数であり、 q及びrは、独立に、0、1又は2であり、 sは、1から6の整数であり、 但し、m=n=0であるとき、p及びsの少なくとも一方は1より大きく、 R1は、H又はC1−4アルキルを表し、 R2は、H、C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC 1−6 アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し、 R3は、C1−16アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−16アルケ
ニル、C2−16アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロア
リールC1−6アルキル、C6−10アリール、ビ(C6−10アリール)、ヘ
テロアリール、ビ(ヘテロアリール)又はヘテロシクリルを表し、ここで、R3 によって表されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基又は
R3によって表される基の形成部分は、任意に、ハロゲン、CN、NO2、−O
R7、−SR7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7 )2、−COR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR 7 COR8、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−N
R7SO2R8から独立に選択された3個以下の置換基を有し、そしてR3によ
って表されるアリール、ヘテロアリール及び複素環式基又はR3によって表され
る基の形成部分は、任意に、R8、ハロゲン、CN、NO2、−OR7、−SR 7 、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7)2、−CO
R7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7COR8、
−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR7SO2R 8 から独立に選択された5個以下の置換基を有し、 R4、R5及びR6は、独立に、R9、ハロゲン、CN、NO2、−OR9、
−SR9、−S(O)tR10(但し、tは1又は2である)、−N(R9)2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10又は−NR9SO2 R10であり、 R7は、H若しくはR8であり又は2個のR7基は、それらが相互に結合され
ている窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環
を完結することができ、 R8は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10シ
クロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケニ
ル、C2−10アルキニル、Ar又は−C1−6アルキルArであり、 R9は、H若しくはR10であり又は2個のR9基は、それらが相互に結合さ
れている窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン
環(これらは任意に、R12、−COR12又は−SO2R12によって置換さ
れている)を完結することができ、 R10は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10 シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケ
ニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、C6−10アリールC1−6アルキル又はヘテロアリールC1−6アル
キルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基
は、任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、−OR11、−SR11、−S
O2R12、−COR11、−CO2R11、−OCOR12、−N(R11) 2 及び−NR11COR12から選択された1個の置換基を有し、そしてアリー
ル、ヘテロアリール及び複素環式基は、任意に、ハロゲン、NO2、CN、R1 2 、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−CO2R11 、−OCOR12、−N(R11)2及び−NR11COR12から独立に選択
された3個以下の置換基を有し、 R11は、H又はR12であり、 R12は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C2−6アル
ケニル、C2−6アルキニル、Ar又は−C1−6アルキルArであり、 Arは、フェニル又はヘテロアリール(これらの何れかは、任意に、ハロゲン
、CF3、NO2、CN、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に
選択された3個以下の置換基を有する)であり、 「ヘテロシクリル」及び「ヘテロアリール」は、前記定義された通りである。
H2CH2−、R1=R2=H、R3=フェニルそしてm=0であるとき、(C
XY)nは、−CH2−、−CH(Br)−又は−CH(SPh)−以外であり
、そしてm=n=0、R1=R2=H、R3=フェニルそしてB=−CH2CH 2 −であるとき、Aは−CH(Br)CH2CH2−以外である)の化合物又は
その薬物的に許容される塩を提供する。
別の出現は、他に特定しない限り、お互いに独立である。
きい整数である)は、構成炭素原子の数が1からxの範囲内である、直鎖及び分
枝鎖アルキル基を指す。特別のアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル及びt−ブチルである。「C2−6アルケニル」、「ヒドロキシC 1−6 アルキル」、「ヘテロアリールC1−6アルキル」、「C2−6アルキニ
ル」及び「C1−6アルコキシ」のような派生する表現は、類似の方法で解釈さ
れるべきである。
くとも1個の−CF2−又は−CF3基を含む、前記定義された通りのアルキル
基を指す。
の環原子を含有する非芳香族単環式又は縮合二環式炭化水素環系を指す。例には
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キセニル及びデカリニルが含まれる。
キル」には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル及びシクロヘキシルメチルが含まれる。
イル及びブタノイルのような(C1−5アルキル)カルボニル基を指し、これに
はシクロペンタンカルボニル及びシクロブタンカルボニルのようなシクロアルキ
ル誘導体が含まれる。
まれる。
れた通りの2個のアリール基を指し、例はビフェニルである。
は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれ
る。
N、O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の何れも
芳香族ではなく、そして少なくとも1個の環原子は、炭素以外である)を意味す
る。好ましくは、3個以下の環原子が、炭素以外である。適切なヘテロシクリル
基には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
及び2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
N、O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の少なく
とも1個は芳香族であり、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を
意味する。好ましくは、3個以下の環原子が、炭素以外である。ヘテロアリール
環が、2個又は3個以上の、炭素ではない原子を含有する場合、該原子の1個以
下は窒素以外であってよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基並びにこれらのベンゾ縮
合類似体が含まれる。適切なヘテロアリール環系の別の例には、1,2,4−ト
リアジン、1,3,5−トリアジン、1、2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン、イミダゾ[2,1−b]チアゾール及びベンゾ[1,4]ジオキシンが含ま
れる。
の形であってもよい。
て結合された前記定義された通りの2個のヘテロアリール基(同じか又は異なっ
ていてよい)、例えば、5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イルを指
す。
ヨウ素が含まれ、その内フッ素及び塩素が好ましい。
塩の形であってよい。しかしながら、他の塩が、式Iの化合物又はその薬物的に
許容される塩の製造に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な薬物的に許
容される塩には、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬物的に許容される酸の溶液と混合す
ることによって生成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合
物が酸性単位を有する場合、適切なその薬物的に許容される塩には、アルカリ金
属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カル
シウム又はマグネシウム塩及び適切な有機配位子で生成される塩、例えば、第四
級アンモニウム塩が含まれてよい。
これらはエナンチオマーとして存在するであろう。本発明に従った化合物が2個
又は3個以上の不斉中心を有する場合、更にこれらはジアステレオ異性体として
存在するであろう。全てのこのような異性体及び全ての割合でのそれらの混合物
が、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
しての分子の不斉のために、エナンチオマーとして存在する。例えば、式I(式
中、Aはモノ置換縮合ベンゼン環からなる)の化合物の多くは、対称面を欠き、
それでエナンチオマーの対として存在し、その内部転換は、架橋したビシクロア
ルキル環構造の剛性によって防止される。全てのこのような異性体及び全ての割
合でのそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されること並びにこの種類の不
斉分子を描く構造式は、他に示さない限り、可能なエナンチオマーの両方を表す
ものとすることが理解されるべきである。
ロアルキル誘導体である。
の少なくとも一方は0であり、最も好ましくは、m及びnが共に0である。
である。
ある。
である。
される環が、少なくとも5個の原子を含有するように、2個又は3個以上の原子
の鎖を含む。それで、例えば、m=n=0であり、A及びBが、それぞれ−(C
XY)p−及び−(CXY)x−NR13−(CXY)y−を表す場合、pは1
より大きくなくてはならないか又はx及びyの少なくとも一方は0より大きくな
くてはならない。
は1又は2である)、−OSO2R9、−N(R9)2、−COR9、−CO2 R9、−OCOR10、−OCO2R10、−CON(R9)2、−SO2N(
R9)2、−OSO2N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R1 0 又は−NR9SO2R10(式中、R9及びR10は、前記定義された通りで
ある)を表す。また、X及びYは一緒になって、=O、=S、=N−OR11又
は=CHR11を表すことができる。本発明の化合物のサブセットに於いて、X
は、ハロゲン、R9、−OR9、−SR9、−S(O)tR10、−N(R9) 2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO 2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10若しくは−NR9 SO2R10を表し又はYと一緒になって、=O若しくは=CH2を表す。典型
的に、Xは、H、C1−4アルキル、置換されたC1−4アルキル、−OR9a 、−COR9a、−CO2R9a、−OCOR10a、−N(R9a)2、−C
ON(R9a)2、−OCO2R10a、−OSO2R10a、又は(Yと一緒
になって)=O、=S、=N−OR11、=CHAr若しくは=CH2(式中、
R9aはH又はR10aであり、そしてR10aは、C1−6アルキル、C2− 6 アルケニル、Ar(特にフェニル)又はベンジルである)を表す。Xの好まし
い態様には、H、メチル、ヒドロキシメチル、−CO2Et、−CONHCH2 Ph、−OCOMe、−OCO2Me、メタンスルホニルオキシ、p−トルエン
スルホニルオキシ、2−ニトロベンゾイルオキシ、3,4−ジメトキシベンゾイ
ルオキシ、2−メチルチオニコチノイルオキシ並びに(Yと一緒になって)=O
、=S、=N−OMe、=N−OEt、=N−OPh、=N−OCH2Ph、=
CHPh及び=CH2が含まれる。
と組み合わさることができる。好ましくは、Yは、Hを表すか又はXと一緒にな
って、=O、=S、=N−OMe、=N−OEt、=N−OPh、=N−OCH 2 Ph、=CHPh又は=CH2を表す。
、任意に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC6−10アリ
ールC1−6アルキルを表す。R13のために特に価値のあるものには、H、メ
チル、エチル、アリル、シアノメチル、カルバモイルメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、ベンジル、クロロベンジル及びメトキシベンジルが含まれる。好まし
くは、A及びBは、共に、−NR13−単位からならない。
CH2−、−CH2CH2CXYCH2−、−CH=CH−、−CH2CH=C
HCXY−、−CH2NR13CXY−、−CH2CH2NR13CXY−、−
CH2CXYNR13CH2−、−CXYCH2NR13CH2−、−NR13 CXY−、
しい態様には、−CH2CH2−及び−CH2CH2CH2−が含まれる。
から選択され、そして残りは炭素である)を含む芳香族環系(特に、6から10
個の原子(但し、その内0から2個は、窒素であり、そして残りは炭素である)
を含む芳香族環系)を完結し又はZは、5から10個の原子(但し、その内0か
ら3個は、独立に、酸素、窒素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である
)を含む非芳香族環系を完結する。Zにより完結される芳香族環系の例には、ベ
ンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール及びトリア
ゾールが含まれる。Zにより完結される非芳香族環系の例には、シクロヘキサン
、シクロペンタン、インダン、テトラリン、デカリン、ピペリジン、ピペラジン
、モルホリン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンが含まれる。好
ましくは、Zは、ベンゼン環又はピリジン環を完結する。
素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である)を含む非芳香族環系を完結
する。Z1により完結される環系の例には、シクロヘキサン、シクロペンタン、
インダン、テトラリン、デカリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テト
ラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンが含まれる。
原子からなるヘテロ芳香族環を完結する。
し得るが、A及びBは、好ましくは、両方がこのような環を含まない。典型的に
、(存在するとすれば)このような縮合環は、Aの一部を形成する。
ものが含まれる。
味を有する)。
t−ブチル)又はC2−4アルケニル(例えば、アリル)を表す。式Iの化合物
のサブセットに於いて、R1は、H又はC1−4アルキルを表す。好ましくは、
R1は、H、メチル又はアリルをを表す。最も好ましくは、R1はHを表す。
ル)、C6−10アリール(例えば、フェニル又はナフチル)、C6−10アリ
ールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)、C3−6シクロアルキル(例えば
、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)又はC2−6アシル(
これは任意に、−CO2H(例えば、アセチル、マロノイル、スクシノイル又は
グルタロイル)で又はアミノ基、特に、第一級アミノ基又はアルキル若しくはジ
アルキルアミノ基(但し、アルキル基(群)は4個以下の炭素からなる)で置換
されている)を表す。好ましくは、R2はHである。
ニル、C2−16アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロア
リールC1−6アルキル、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリ
ールC2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシC6 −10 アリール、ビ(C6−10アリール)、ヘテロアリール、ビ(ヘテロアリ
ール)又はヘテロシクリルを表す。式Iの化合物のサブセットに於いて、R3は
、C1−16アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−16アルケニル、C 2−16 アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC 1−6 アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシC6−10ア
リール、ビ(C6−10アリール)、ヘテロアリール、ビ(ヘテロアリール)又
はヘテロシクリルを表す。
基又はR3によって表される基の形成部分は、ハロゲン、CN、NO2、−OR 7 、−SR7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7) 2 、−COR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7 COR8、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR 7 SO2R8(式中、R7及びR8は、前記定義された通りである)から独立に
選択された3個以下の置換基(しかし、好ましくは、1個以下の置換基)を有し
ていてよい。典型的な置換基には、ハロゲン、−OR7、−SR7及び−SO2 R8が含まれる。
って表される基の形成部分は、ハロゲン、R8、CN、NO2、−OR7、−S
R7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7)2、−C
OR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7COR8 、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR7SO2 R8(式中、R7及びR8は、前記定義された通りである)から独立に選択され
た5個以下の置換基を有していてよい。一般的に、3個以下(好ましくは、2個
以下)のこのような置換基が存在する。典型的な置換基には、ハロゲン、R8、
CN、NO2、−OR7、−SR7、−S(O)2R8、−N(R7)2、−C
OR7、−CO2R7、−NR7COR8及び−C1−6アルキルNR7COR 8 が含まれる。好ましい置換基には、F、Cl、メチル、メトキシ及びNO2が
含まれる。
ている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しくは
モルホリン環を完結することができ、一方、R8は、C1−10アルキル、ペル
フルオロC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−6シクロアルキ
ルC1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、Ar又は
−C1−6アルキルAr(式中、Arは、フェニル又はヘテロアリール(これら
の何れかは、任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、C1−6アルキル及び
C1−6アルコキシから独立に選択された3個以下の置換基を有する)を表す)
を表す。好ましくは、R7及びR8は、独立に、H、C1−10アルキル(特に
、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピル)、ペルフルオロC1−6ア
ルキル(特に、トリフルオロメチル又は2,2,2−トリフルオロエチル)、A
r(特に、任意に、3個以下の、ハロゲン、CF3、NO2、CN、C1−6ア
ルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択された置換基を有するフェニル)
及び−C1−6アルキルAr(特に、任意に、3個以下の、ハロゲン、CF3、
NO2、CN、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択された
置換基を有するベンジル)から選択される。但し、R8はHではあり得ない。
チル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−オクチ
ル、n−ドデシル、n−デシル、n−ブチル、メタンスルホニルメチル、2−エ
トキシエチル、2−エタンチオエチル、3−クロロプロピル、2,2,2−トリ
クロロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチルが含まれる。
クロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
、ビニル、アリル及び2−フェニルエテニルが含まれる。
トロベンジル及び2−フェニルエチルが含まれる。
チル、2−(2−チエニル)エチル及び2−フリルエチルが含まれる。
2−ナフチル、2,5−ジクロロフェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフ
ェニル、4−ニトロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−フルオロ
フェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル
、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリ
フルオロメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジメトキシフェ
ニル、4−アセチルフェニル、5−ジメチルアミノナフト−1−イル、ペンタフ
ルオロフェニル、2,4,6−トリス(イソプロピル)フェニル、4−ブロモフ
ェニル、o−トリル、m−トリル、p−トリル、ペンタメチルフェニル、2,3
,5,6−テトラメチルフェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ル、2,3,4−トリクロロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロ
ロ−4−フルオロフェニル、4−エチルフェニル、4−n−プロピルフェニル、
4−イソプロピルフェニル、4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル、4−ト
リフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ジフ
ルオロフェニル、4−クロロ−2,5−ジメチルフェニル、2−メチル−5−ニ
トロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ジクロロフェニル、
2−クロロ−6−メチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−ブロモフェ
ニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−ブロ
モフェニル、2−シアノフェニル、4−n−ブトキシフェニル、2,4−ジクロ
ロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−6−メチルフ
ェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、4−ヨードフェニル、4−t−ブチ
ルフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル
、2−メチルスルホニルフェニル、4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル
、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフ
ェニル、4−アセトアミド−3−クロロフェニル、5−クロロ−2−メトキシフ
ェニル、2,6−ジフルオロフェニル、4−メチル−3−ニトロフェニル、4−
n−ブチルフェニル、4−(2−クロロ−6−ニトロフェノキシ)フェニル、4
−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)フェニル、2,5−ビス(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、3−カ
ルボキシ−4−ヒドロキシフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、3,
4−ジフルオロフェニル、4−n−ペンチルフェニル、3−クロロ−4−メチル
フェニル、4−ブロモ−2−エチルフェニル、2,6−ジクロロ−4−トリフル
オロメチルフェニル、2−ヨードフェニル及び4−シアノフェニルが含まれる。
る。
して結合されていてよい。R3により表されるヘテロシクリル基の典型的な例に
は、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニ
ル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロフリルが含まれる。
ル、4,5−ジブロモ−2−チエニル、4−ブロモ−2,5−ジクロロ−3−チ
エニル、2,5−ジクロロ−3−チエニル、4,5−ジクロロ−2−チエニル、
2−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニ
ル、3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル、5−ブロモ−2−チエニル、4−
ブロモ−5−クロロ−2−チエニル、3−ブロモ−5−クロロ−2−チエニル、
5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル、ベンゾ[1,2
,5]チアジアゾール−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル
、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、2−メトキシカルボニル
−3−チエニル、5−(N−(4−クロロベンゾイル)アミノメチル)−2−チ
エニル、6−クロロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル、1,2−
ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル、4−エトキシカルボニル−3−ピリ
ジル、2,5−ジクロロ−4−ニトロ−3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリ
ジル、5−クロロ−2−チエニル、2−フリル、2−チアゾリル及び2−クロロ
チアゾール−5−イルが含まれる。
イル)チアゾール−5−イル、6−クロロピリド−3−イル、ピロール−3−イ
ル、1−メチルピロール−3−イル及びイソチアゾール−5−イルが含まれる。
チル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−チエニル
、5−ピリジン−2−イル−2−チエニル、5−イソキサゾール−3−イル−2
−チエニル、5−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)−2−チエニル、5
−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−チエニル、5−(2−メチル−5
−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−チエニル及び5−
(5−トリフルオロメチルイソキサゾール−3−イル)−2−チエニルが含まれ
る。
チオフェン(特に、5−クロロ−2−チエニル)及びn−ブチルが含まれる。
ェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、4
−クロロフェニル、ピリド−3−イル、6−クロロピリド−3−イル及びイソチ
アゾール−5−イルが含まれる。
−SR9、−S(O)tR10(但し、tは1又は2である)、−N(R9)2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−CH=CHCH 2 N(R16)2、−NR9SO2R10、−CH2OR9、−CH2N(R1 6 )2、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2(式中
、R9及びR10は、前記定義された通りである)である。基A又はBが、Z又
はZ1により完結された非芳香族環からなるとき、R4、R5及びR6は、好ま
しくは全て、水素を表す。A又はBが、Zにより完結された芳香族環からなると
き、R4、R5及びR6は、好ましくは、独立に、R9、ハロゲン、CN、NO 2 、−OR9、−N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10、
−CH=CHCH2N(R16)2、−CH2OR9、−CH2N(R16)2 、−NHCOCH2OR10及び−NHCOCH2N(R16)2から選択され
るが、好ましくは、R5及びR6の少なくとも一方はHを表し、最も好ましくは
、R5及びR6の両方がHを表す。
くはHを表す。
れている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しく
はモルホリン環(これらは任意に、R12、−COR12又は−SO2R12に
よって置換されている)を完結することができ、一方、R10は、C1−10ア
ルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−6 シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニ
ル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリー
ルC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C6−10アリールC 2−6 アルケニル又はヘテロアリールC2−6アルケニルを表し、ここで、アル
キル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、任意に、ハロゲン、C
F3、NO2、CN、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11 、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2 及び−NR11COR12から選択された1個の置換基を有し、そしてアリール
、ヘテロアリール及び複素環式基は、任意に、ハロゲン、NO2、CN、R12 、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−CO2R11、
−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2及び−NR11CO
R12(式中、R11及びR12は、前記定義された通りである)から独立に選
択された3個以下の置換基を有する。好ましくは、R9及びR10は、独立に、
H、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−6シクロアル
キルC1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C6− 10 アリール、ヘテロアリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6− 10 アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリールC2−6アルケニル又はヘテ
ロアリールC1−6アルキルを表し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル及びアルキニル基は、置換されていないか又はCN、−OR11、−SR 11 、−COR11、−CO2R11又は−CON(R11)2によって置換さ
れており、そしてアリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、NO2、CN、
R12、−OR11及び−SO2R12から選択された2個以下の置換基を有す
る。但し、R10はHを表し得ない。
7シクロアルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2 −6 アルキニル、ArOC1−6アルキル、Ar若しくは−C1−6アルキルA
r(式中、Arは、フェニル又はヘテロアリール(これらの何れかは、任意に、
ハロゲン、CF3、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6ア
ルコキシから独立に選択された3個以下の置換基を有する)を表す)を表し又は
2個のR12基は、それらが相互に結合されている窒素原子と一緒になって、3
から10個の原子(但し、その内(該窒素原子に加えて)0から2個は、O、N
及びSから選択される)の複素環式環系を完結することができ、該環系は、ハロ
ゲン、CN、NO2、R12、OR11、NHR11及びCOR11から選択さ
れた0から2個の置換基を有する。好ましくは、R11及びR12は、独立に、
H、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、
C2−6アルキニル、フェニル(任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、C 1−6 アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択された2個以下の置換基
を有する)、ヘテロアリール(特に、任意に、ハロゲン、CF3又はC1−6ア
ルキルにより置換されたチアゾリル)又はベンジル(任意に、ハロゲン、CF3 、NO2、CN、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択され
た2個以下の置換基を有する)を表す。但し、R12はHを表し得ない。
、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、2,5−ジアザビシクロ[2.2
.1]ヘプタン及び2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含
まれ、これらの何れも、例えば、ハロゲン、CF3、メチル、ヒドロキシメチル
、メトキシメチル又はヒドロキシによって置換されていてよい。
が相互に結合されている窒素原子と一緒になって、5から10個の、C、N、O
及びSから選択された環原子の単環式若しくは二環式複素環式環系を完結し、該
環系は、任意に、それらに縮合された追加のアリール又はヘテロアリール環を有
し、該複素環式系及び/又は追加の縮合環は、0から3個の、ハロゲン、NO2 、CN、R12、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−
CO2R11、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2及び
−NR11COR12から独立に選択された置換基を有する。−N(R16)2 により表される複素環式環系の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、
モルホリン、チオモルホリン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン及びスピロ[イソ
ベンゾフラン−1(3H),4′−ピペリジン]が含まれる。好ましくは、複素
環式環系は、最大1個の置換基を有する。好ましい置換基は、ハロゲン及びR1 2 基、特に、アルキル、CF3、フェノキシアルキル及びフェニルであり、ここ
でフェニル基は、任意に、2個以下の、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、C 1−6 アルキル及びC1−6アルコキシから選択された置換基を有する。
CN、フェニル、置換されたフェニル(例えば、3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル、o−アニシル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル
及び4−フルオロフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5−フェニル−1,2
,4−オキサジアゾール−3−イル、5−ピリジル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル、3−チエニル、2−チエニル、2−ベンゾフリル、2−ピリジ
ル、4−ピリジル、3−ピリジル及び6−メトキシ−3−ピリジル)、−N(R 9 )2によって表されるアミノ、−NR9COR10によって表されるアミド、
−NR9CO2R10によって表されるカルバマート、−OR10によって表さ
れるアルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、−CH=CHCH 2 N(R16)2、C6−10アリールC2−6アルケニル及びヘテロアリール
C2−6アルケニルを含む任意に置換されたアルケニル、−NHCOCH2(N
R16)2によって表される置換されたアセトアミド並びに−CH2OR9によ
って表される置換されたメチルを表す。
R9基は、ピペリジン又はピペラジン環(これは、任意に、Arによって4位で
置換されている)を完結する)及びNHR10(式中、R10は、C6−10ア
リールC1−6アルキル(特に、ベンジル又は置換されたベンジル)、ヘテロア
リールC1−6アルキル及びOR10又は−N(R11)2により置換されてい
るC1−6アルキル(特に、OAr又は−N(R12)2(式中、R12基は、
複素環式環を完結する)より置換されたエチル)から選択される)が含まれる。
チル)アミノ、4−フェノキシベンジルアミノ、4−ベンジルオキシベンジルア
ミノ、2−メトキシベンジルアミノ、3−メトキシベンジルアミノ、4−メトキ
シベンジルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、(シクロヘキシルメチル)
アミノ、3−メチルブチルアミノ、(4−ピリジルメチル)アミノ、2−ベンジ
ルオキシエチルアミノ、2−フェニルプロピルアミノ、(2,3−ジヒドロベン
ゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミノ、4−t−ブチルベンジルア
ミノ、3−フェニルブチルアミノ、4−イソプロポキシベンジルアミノ、(ベン
ゾフラン−2−イルメチル)アミノ、3−フェニルプロピルアミノ、4−n−ペ
ンチルベンジルアミノ、4−メタンスルホニルベンジルアミノ、3−(4−t−
ブチルフェノキシ)ベンジルアミノ、3−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル
アミノ、3−トリフルオロメトキシベンジルアミノ、4−シアノベンジルアミノ
、3−フルオロベンジルアミノ、4−フルオロベンジルアミノ、3−クロロベン
ジルアミノ、3−トリフルオロメチルベンジルアミノ、3−(3,4−ジクロロ
フェノキシ)ベンジルアミノ、4−(4−t−ブチルチアゾール−2−イル)ベ
ンジルアミノ、4−(へキシ−1−イニル)ベンジルアミノ、3−ベンジルオキ
シベンジルアミノ及び4−フェニルピペリジン−1−イルが含まれる。
)エチルアミノ、2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノ、2−(4−フル
オロアニリノ)エチルアミノ、2−(4−モルホリニル)エチルアミノ、4−(
4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)
ピペラジン−1−イル及び4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルが
含まれる。
セトアミド、3,5−ジフルオロフェニルアセトアミド、4−フルオロベンズア
ミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、ペンタンアミド、ヘキ
サンアミド、イソブチルアミド、3−メチルブチルアミド、2−メチルブチルア
ミド、2−メチルペンタンアミド、3−メチルペンタンアミド、4−メチルペン
タンアミド、2,2−ジメチルブチルアミド、2−エチルブチルアミド、シクロ
ペンチルアセトアミド、2,2−ジメチルペント−4−エンアミド、シクロプロ
ピルアセトアミド、4−メチルオクタンアミド、3,5,5−トリメチルヘキサ
ンアミド、2−メチルヘキサンアミド、2,2−ジメチルペンタンアミド、5−
メチルヘキサンアミド、3−フェニルプロピオンアミド、イソニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボキシアミド及びニコチンアミドが含まれる。
アミノ、4−クロロフェノキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、
ベンジルオキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、アリルオキ
シカルボニルアミノ、4−メチルフェノキシカルボニルアミノ、4−ブロモフェ
ノキシカルボニルアミノ、4−フルオロフェノキシカルボニルアミノ、4−メト
キシフェノキシカルボニルアミノ及び2,2−ジメチルプロポキシカルボニルア
ミノが含まれる。
えば、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル及びメトキシベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジルメチル)、C1−6アルキ
ル(例えば、メチル)、ヘテロシクリル(例えば、1−t−ブトキシカルボニル
ピペリジン−4−イル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジン−4−イル)又は
−OR11、−CON(R11)2又は−N(R11)2によって置換されてい
るC1−6アルキル、特に、−OArによって置換されたエチル基を表す。R4 によって表される特に好ましいアルコキシ基には、フェノキシエトキシ、4−ク
ロロフェノキシエトキシ及び4−フルオロフェノキシエトキシが含まれる。R4 によって表される別の好ましいアルコキシ基には、−CON(R12)2で置換
されたメトキシ及び−N(R12)2で置換されたエトキシ又はプロポキシ、特
に、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、2−(2−メチルピロリジン−1
−イル)エトキシ、2−(2−ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルエトキ
シ、2−(2−メトキシメチル)ピロリジン−1−イルエトキシ、2−(3−ヒ
ドロキシピロリジン−1−イル)エトキシ、2−(2−アザ−5−オキサ−[2
.2.1]ビシクロヘプト−2−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−1−イル
)エトキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ及び2−(
2−メトキシピペリジン−1−イル)エトキシ並びに3−(モルホリン−4−イ
ル)プロポキシが含まれる。
には、4−フェニルブト−1−エニル、スチリル、4−メトキシスチリル、4−
フルオロスチリル、4−クロロスチリル及び4−ブロモスチリルが含まれる。
、3−(イミダゾール−1−イル)プロペニル及び3−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)プロペニルが含まれる。
は、ビニル、シアノビニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロプ−1−エニ
ル、3−ヒドロキシプロプ−1−エニル、メトキシカルボニルエテニル及びベン
ゾイルエテニルが含まれる。
R16)2を有する。典型的な例には、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロペ
ニル、3−(ピペリジン−1−イル)プロペニル、3−(モルホリン−4−イル
)プロペニル及び対応するN−オキシド、3−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)プロペニル、3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロペニル及び3
−(N−2−メトキシエチル−N−メチルアミノ)プロペニルが含まれる。
の典型的な例には、2−(ジエチルアミノ)アセトアミド、2−(N−ベンジル
−N−メチルアミノ)アセトアミド、2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミ
ド、2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド
、2−[5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1
]ヘプト−2−イル]アセトアミド、2−(4−フェニルピペラジン−1−イル
)アセトアミド、2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド、2−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)アセトアミド、2−(モルホリン−4−イル)アセト
アミド、2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド、2−[4−
(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]アセトアミド、2−(2−フ
ェノキシメチルモルホリン−4−イル)アセトアミド、2−[(4−フェニルモ
ルホリン−2−イルメチル)アミノ]アセトアミド、2−(3−フェニル−5,
6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)アセトアミ
ド及び2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]アセトアミ
ドが含まれる。
的な例には、2−メトキシアセトアミド、2−フェノキシアセトアミド並びに対
応する2−,3−及び4−フルオロフェノキシ誘導体及び2−,3−及び4−ク
ロロフェノキシ誘導体が含まれる。
ロキシメチル、フェノキシメチル、2−,3−及び4−クロロフェノキシメチル
、2−,3−及び4−フルオロフェノキシメチル、2−,3−及び4−メトキシ
フェノキシメチル、4−トリフルオロメチルフェノキシメチル、4−t−ブチル
フェノキシメチル、4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルフェノキシメチ
ル、キノリン−5−イルオキシメチル、4−トリフルオロメトキシフェノキシメ
チル及び4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェノキシメチルが含まれ
る。
CHCH2−又は−CH2CXYCH2−を表し、そして X、Y、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を有する) によって定義される。
CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−又は−CH2CXY
CH2−を表す。
り、YはHであるか又はXと一緒になって=O、=N−OR11若しくは=CH 2 を表し、そしてXは、H、C1−6アルキル、−CO2R9、−OCOR10 、−OCO2R10、−OSO2R9及び−CON(R9)2から選択されるか
又はYと一緒になって=O、=N−OR11若しくは=CH2を表す(式中、R 9 及びR11は、前記と同じ意味を有する)。
−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−ビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン−9−イル−4−フルオ
ロ−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−ビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン−9−イル−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−チオフェン−2−スルホン酸ビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン
−9−イルアミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸ビシクロ[4.2.1]ノ
ン−3−エン−9−イルアミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸ビシクロ[4.2.1]ノ
ン−9−イルアミド及び エンド−8−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ビシクロ
[3.2.1]オクタン−エンド−3−カルボン酸エチルエステル。
ミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル アセタート; (シン,エキソ)−7−{[(5−クロロチエン−2−イル)スルホニル]ア
ミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 2−(メチルチオ)ニコチナ
ート; (シン,エキソ)−7−{[(5−クロロチエン−2−イル)スルホニル]ア
ミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 3,4−ジメトキシベンゾア
ート; (シン,エキソ)−7−(5−クロロチオフェン−2−スルホニルアミノ)−
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 2−ニトロベンゾアート; (シン,エキソ)−7−{[(5−クロロチエン−2−イル)スルホニル]ア
ミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル メチルカルボナート; (シン,エキソ)−7−(5−クロロチオフェン−2−スルホニルアミノ)−
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル メタンスルホナート; (シン,エキソ)−7−(5−クロロチオフェン−2−スルホニルアミノ)−
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル トルエン−4−スルホナート; (シン)−5−クロロ−N−(2−メチレンビシクロ[2.2.1]ヘプト−
7−イル)チオフェン−2−スルホンアミド; (シン,エンド)−7−{[(5−クロロチエン−2−イル)スルホニル]ア
ミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル アセタート; [9−エンド]−N−(9−メチルビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン−
9−イル)ベンゼンスルホンアミド; [9−エンド]−5−クロロ−N−(9−メチルビシクロ[4.2.1]ノン
−3−エン−9−イル)チオフェン−2−スルホンアミド及び [9−エンド]−N−(9−アリルビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン−
9−イル)−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド。
]オクト−8−イル)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−メチレン−ビシクロ
[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−オキソ−ビシクロ[
3.2.1]オクト−8−イル)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−メトキシイミノ−ビ
シクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド; エンド−ブタン−1−スルホン酸(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オ
クト−8−イル)−アミド; エンド−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−
ベンゼンスルホンアミド; エンド−チオフェン−2−スルホン酸(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1
]オクト−8−イル)−アミド; エンド−4−メチル−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−
8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−フルオロ−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト
−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−2−フルオロ−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト
−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−3−フルオロ−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト
−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−クロロ−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−
8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−ブロモ−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−
8−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸(3−メチレン−ビシクロ
[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド; エンド−4−ヨード−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−
8−イル)−ベンゼンスルホンアミド及び エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−ベンジリデン−ビシ
クロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド。
) によって定義される。
り、X及びYは共にHであるか又は一緒になって=Sを表し、Z2は、イミダゾ
ール環を完結し、そしてR13は、H、2,2,2−トリフルオロエチル、ベン
ジル、クロロベンジル、メトキシベンジル、メトキシカルボニルベンジル、メト
キシカルボニルメチル、ベンゾイルメチル及びアミノカルボニルメチルから選択
される。
有する) によって定義される。
はメチルであり、R2は好ましくはHであり、R5及びR6は、好ましくはHで
あり、そしてZは、好ましくは芳香族環系を完結する。
を有する) によって定義される。
は芳香族環を完結し、X及びYは共にHであり、そしてu及びvの一方は0であ
り、他方は1である。
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−フルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−クロロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−ニトロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−プロパン−1−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−4−ブロモ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−ヨード−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4,5−ジブロモ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−3−クロロ−4−フルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミ
ド; エンド−4−エチル−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−トリシクロ[8.2.1
.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−13−イル−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
; エンド−2,4−ジフルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−2−クロロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホン酸トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−2,3−ジクロロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデ
カ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4,5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−2−シアノ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−3−フルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−5−ブロモ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−2,6−ジフルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルア
ミド; エンド−3−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルア
ミド; エンド−2,3,4−トリフルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミ
ド; エンド−3,4−ジフルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−4−シアノ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−2−フルオロ−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−ピリジン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−ブタン−1−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデ
カ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミド; エンド−N−(5−フルオロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ
−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(5−フルオロ−トリシク
ロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イ
ル)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(4−フルオロ−トリシク
ロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イ
ル)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(5−クロロ−トリシクロ
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル
)−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(4−クロロ−トリシクロ
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル
)−アミド; エンド−4−メチル−N−トリシクロ[8.3.1.03,8]テトラデカ−
3(8),4,6−トリエン−14−イル−ベンゼンスルホンアミド; エンド−チオフェン−2−スルホン酸トリシクロ[8.3.1.03,8]テ
トラデカ−3(8),4,6−トリエン−14−イルアミド; エンド−N−(13−メチル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ
−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(5−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(4−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(4−アミノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(5−ブロモ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(5−フェニル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ
−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(5−チオフェン−3−イル−トリシクロ[8.2.1.03, 8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホン
アミド; エンド−N−[5−(2−メトキシ−フェニル)−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−N−[5−(3−フルオロ−フェニル)−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−N−(5−ベンゾフラン−2−イル−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホ
ンアミド; エンド−N−(5−チオフェン−2−イル−トリシクロ[8.2.1.03, 8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホン
アミド; エンド−N−[5−(2−フルオロ−フェニル)−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼンス
ルホンアミド; エンド−N−(5−ピリジン−4−イル−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンア
ミド; エンド−N−(5−ピリジン−3−イル−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンア
ミド及び エンド−N−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−トリシクロ[8
.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−
ベンゼンスルホンアミド。
によって定義される。
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−ベンズアミド
; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−2−フェニル
−アセトアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−2−フェノキ
シ−アセトアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−2−(3,5
−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−4−フルオロ
−ベンズアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−アセトアミド
; エンド−ヘキサン酸(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−アミド
; エンド−3−メチル−ペンタン酸(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イ
ル)−アミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−2−シクロペ
ンチル−アセトアミド; エンド−4−メチル−オクタン酸(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イ
ル)−アミド; エンド−5−メチル−ヘキサン酸(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イ
ル)−アミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−2−メトキシ
−アセトアミド; エンド−N−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−3−フェニル
−プロピオンアミド; エンド−ピリジン−2−カルボン酸(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリ
シクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−
イル)−アミド; エンド−N−[13−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−
トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−
5−イル]−2−フェノキシ−アセトアミド; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸フェ
ニルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸ベン
ジルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸イソ
ブチルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸p−
トリルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸4−
フルオロ−フェニルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸4−
メトキシ−フェニルエステル; エンド−(13−ベンゼンスルホニルアミノ−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−カルバミン酸2,
2−ジメチル−プロピルエステル; エンド−N−{5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−トリシクロ
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル
}−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−フェノキシ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベ
ンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]
−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−メチル−ブチルアミノ)−トリシクロ[8.2.1
.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼン
スルホンアミド; エンド−N−{5−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6
−イルメチル)−アミノ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3
(8),4,6−トリエン−13−イル}−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−tert−ブチル−ベンジルアミノ)−トリシクロ
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル
]−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−フェニル−ブチルアミノ)−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼ
ンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−イソプロポキシ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]
−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−{5−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミノ]−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−
イル}−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−フェニル−プロピルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−ペンチル−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−
イル]−ベンゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−シアノ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼ
ンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−フルオロ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベン
ゼンスルホンアミド; エンド−N−[5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−ベンゼ
ンスルホンアミド及び エンド−N−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−トリシク
ロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イ
ル]−ベンゼンスルホンアミド。
ロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸{5−[2−(4−クロロ
−フェノキシ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデ
カ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸{5−[4−(4−フルオ
ロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸{5−[2−(4−フルオ
ロ−フェニルアミノ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド; エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸{5−[4−(2−メトキ
シ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−トリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド及び エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[5−(4−ピリジン−2
−イル−ピペラジン−1−イル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデ
カ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド。
R9)2(式中、2個のR9基は、ピペリジン又はピペラジン環(これは、任意
に、4位で、Ar又はNHR10(式中、R10は、C6−10アリールC1− 6 アルキル(特に、ベンジル又は置換されたベンジル)、ヘテロアリールC1− 6 アルキル及びC1−6アルキル(これは、OR10又はN(R11)2によっ
て置換されている)(特に、OAr又はN(R12)2(式中、2個のR12基
は複素環式環を完結する)によって置換されているエチル)から選択される)に
よって置換されている)を完結する)を表す。
R11、−CO2R11、−COR11又は−CON(R11)2によって置換
されている)、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリールC2− 6 アルケニル、−CH=CHCH2N(R16)2、−OR10、−CH2OR 9 、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表し、そ
してR1、R3、R9、R10、R11及びR16は、前記と同じ意味を有する
) によって定義される。
CHAr、−CH=CHCH2N(R16)2、−OCH2Ar、−OCH2C
H2OR12、−OCH2CON(R12)2、−OCH2CH2N(R12) 2 、−CH2OR9、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R1 6 )2(式中、Ar及びR12は、前記と同じ意味を有する)を表す。
R3及びR4bは下記の通りである)の化合物が含まれる。
い。
フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−
クロロフェニル、2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、5−ブロモ−2−
チエニル、3−ピリジル、6−クロロ−2−ピリジル及び5−イソチアゾリルか
ら選択され、 R4は、環結合に対してβ−位にあり、ピリジン−2−カルボキシアミド、フ
ェノキシアセトアミド、4−クロロフェノキシアセトアミド、2,4−ジクロロ
フェノキシアセトアミド、4−フルオロフェノキシアセトイミド、モルホリン−
4−イルアセトアミド、ピロリジン−1−イルアセトアミド、ピペリジン−1−
イルアセトアミド、4−フェニルピペラジン−1−イルアセトアミド、4−(4
−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルアセトアミド、2−(4−フルオロ
フェノキシ)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、2−(モルホ
リン−4−イル)エチルアミノ、2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ
、2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノ、3−(4−フルオロフェノキシ
)プロペニル、3−(イミダゾール−1−イル)プロペニル、3−(モルホリン
−4−イル)プロペニル、5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジ
アゾール−3−イル、5−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル、5−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
−3−イル、3−(2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−
イル)プロペニル、2−(2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト
−2−イル)エトキシ、3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロペニル
、2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−トリフルオ
ロメチルピペリジン−1−イル)プロペニル及び2−(4−トリフルオロメチル
ピペリジン−1−イル)エトキシから選択される)のもの及びその薬物的に許容
される塩が含まれる。
び薬物的に許容される担体を含有する薬物組成物を提供する。好ましくは、これ
らの組成物は、経口、非経口、鼻孔内、舌下又は直腸投薬用の又は吸入若しくは
通気による投薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌注射液若し
くは懸濁剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、経皮パ
ッチ、自動注入デバイス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組
成物を製造するために、基本的な活性成分を、薬物坦体、例えば、コーンスター
チ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分又
はソルビタンモノオレアート、ポリエチレングリコールのような界面活性剤及び
その他の薬物希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその薬物的に
許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これ
らの予備配合組成物が均質であると言うとき、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセ
ル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が
組成物全体に均一に分散されていることが意味される。次いで、この固体予備配
合組成物を、0.1から約500mgの本発明の活性成分を含有する上記の種類
の単位剤形に更に分割する。典型的な単位剤形には、1から100mg、例えば
、1、2、5、10、25、50又は100mgの活性成分が含有される。この
新規な組成物の錠剤又は丸剤は、被覆又は他の方法で配合して、持続作用の利点
を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成
分及び外部用量成分(後者は、前者の上の外皮の形態であってよい)が含有され
ていてよい。この二つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部
成分が十二指腸の中に無傷のまま通過するか又は放出が遅延することを可能にす
る腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のため
に種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並
びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物
質との混合物が含まれる。
その薬物的に許容される塩を提供する。好ましくは、この治療は、β−アミロイ
ドの沈着に付随する状態のためである。好ましくは、この状態は、アルツハイマ
ー病のような付随するβ−アミロイド沈着を有する神経疾患である。
る、式Iの化合物又はその薬物的に許容される塩の使用を提供する。
あって、この患者に、有効量の式Iに従った化合物又はその薬物的に許容される
塩を投薬することを含む方法が開示される。
とができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用
油並びにエリキシル剤及び同様の薬物ビヒクルを含有する、水溶液、適当に矯味
・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれて
よい。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビ
アゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウム カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリ(ビニルピロリドン)又はゼラチンのような合成及
び天然ゴムが含まれる。
から250mg/kg/日、好ましくは約0.01から100mg/kg/日、
特に約0.01から5mg/体重kg/日である。この化合物は、一日当たり1
〜4回の処方で投薬することができる。しかしながら、幾つかの場合には、この
限界外の用量を使用することができる。
は、アミン(VI)とR3SO2−Hal(式中、Halは、ハロゲン(好まし
くは、Cl)を表し、そしてA、B、X、Y、R3、n及びmは、前記と同じ意
味を有する)との反応により製造することができる。
ジンのような塩基の存在下で、環境温度で行われる。
造することができる。
在下での水素化又はエタノール性溶媒中でのシアノホウ水素化ナトリウムとの反
応のような、般的な方法によって実施することができる。ケトンVIIIのオキ
シムVIIへの転化は、還流するエタノール性溶液中で、酢酸ナトリウムのよう
な穏和な塩基の存在下での、ケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩との縮合によっ
て、容易に達成される。
Iに対応)の化合物は、スルホニルイミンIXとRLiとの反応により製造する
ことができる。
mは、前記と同じ意味を有する)。 この反応は、炭化水素溶媒中で低下した温度で有利に行われ、酸水溶液でクエン
チされる。
、トルエン中の試薬を、酸触媒の存在下で、水を共沸除去しながら還流させるこ
とによって、実施することができる。
キル化又はN−アシル化による、式IA、IB及びIDの化合物の適切な転換に
より得ることができる。また、第一級アミンVIは、R3SO2−Halとの反
応の前に、標準的方法を使用するN−アルキル化又はN−アリール化により、第
二級アミンに転化させることができる。
R3SO2NH2は、市販されているか又は市販されている材料に公知の合成方
法を適用することによって入手可能である。例えば、式IVの化合物の合成前駆
体であるケトンVIIIAへの便利な経路を、下記の反応図式に示す。
Iを生成し、これを酸水溶液中で加水分解してケトンVIIIAを生成し、これ
を前記の方法でオキシムVIIAに転化させることができる。また、塩XIIを
、同様の条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と直接反応させて、オキシムVII
Aを得ることができる。上記の例示は、モノ置換したベンゾ縮合誘導体に関する
ものであるけれども、この方法は、式VIII(式中、Aは異なった縮合環系か
らなる)のケトンを得るために容易に適合させることができる。
異なる化合物に転化させることができる。また、このような転換は、式Iの化合
物の前駆体で実施することができる。例えば、A又はBがオレフィン性二重結合
からなる化合物を、接触水素化によって対応するアルカン誘導体に転化させるこ
とができる。同様に、環外オレフィン性二重結合は、オゾン分解によってオキソ
置換基に転化させることができる。また、A又はB上のオキソ置換基は、ウィッ
ティッヒ反応の手段によって環外オレフィンに転化させることができ又はオキソ
置換基は、ローウェッソン(Lawesson)試薬で処理することによってチ
オキソ置換基に転化させることができる。
式に示すように、−CO−単位からなる対応する化合物から製造することができ
る。
ことによって、ラクタムXVIが得られ、これを、還流するTHF中で水素化ア
ルミニウムと反応させることによって、アミンXVIIに還元させることができ
る。所望により、N−アルキル化を標準的方法により実施して、R13aが、H
以外であるR13であり、R13が前記と同じ意味を有するXVIIIを得るこ
とができる。
、一般的な合成手段によりそれに結合した置換基を持たせることができ、該置換
基を公知の技術により他の置換基に転化させることができる。
ば、トリフルオロ酢酸中での硝酸ナトリウムとの反応)下でニトロ化して、ニト
ロ誘導体(IV、R4=NO2)を得ることができる。一般的に、位置異性体の
混合物が得られ、これから個々の異性体を、クロマトグラフィー又は分別結晶化
の一般的な技術によって分離することができる。このニトロ誘導体は、塩酸中で
のスズとの反応のような一般的な方法によって、対応するアニリン(IV、R4 =NH2)に還元することができる。このアニリンは、(例えば、亜硝酸ナトリ
ウム及び塩酸での処理により)対応するジアゾニウム塩に転化させ、それからジ
アゾニウム基の置換により種々の誘導体に転化させることができる。この経路に
よって導入することができる置換基R4の例には、F、Cl、Br、I、OH、
CN及びSHが含まれる。この方法によって導入されたフェノール基は、標準的
方法により、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキ
ル(例えば、臭化フェノキシエチル)との反応により、アルキル化することがで
きる。このような反応は、DMF中で約120℃で実施することができる。別の
アルキル化方法は、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存
在下でのアルコールとのミツノブ反応である。
CO−Hal又はR10SO2−Halと反応させて、それぞれ対応するアミド
(R4=−NHCOR10)、カルバマート(R4=−NHCO2R10)又は
スルホンアミド(R4=−NHSO2R10)を生成させることができる(式中
、Hal及びR10は、前記と同じ意味を有する)。他の代替に於いて、このア
ニリンを、例えば、R10CHO及びシアノホウ水素化ナトリウムとの反応によ
りアルキル化して、IV(R4=−NHCH2R10)(式中、R10は前記と
同じ意味を有する)を生成させることができる。
級又は第三級アミンIV(R4=−NR9R10)を生成させることができる(
式中、R9及びR10は前記と同じ意味を有する)。この反応は、上昇した温度
で、密封したチューブ内で、Pd0触媒の存在下で実施することができる。この
ようにして生成した第二級アミンの場合(即ち、R9が水素である場合)に、次
のR10CO−Hal、R10OCO−Hal又はR10SO2−Halとの反
応によって、それぞれ対応するアミド、カルバマート及びスルホンアミドが得ら
れる(式中、R10及びHalは前記と同じ意味を有する)。
cid)R10B(OH)2と反応させて、式IV(R4=R10)(式中、R 10 は前記と同じ意味を有する)を生成させることができ、この反応は、塩基及
び(Ph3P)4Pd0触媒の存在下で起こる。
のように、R4がアルコキシカルボニルである化合物Xの加工により入手できる
)は、特に有用な中間体である。アルコキシカルボニル基の還元(例えば、水素
化ジイソブチルアルミニウム[DIBAL−H]での処理による)により、対応
するベンジルアルコール(R4=−CH2OH)が得られ、これをトシラート、
メシラート若しくは類似物に又は対応する臭化物に転化し、そしてアミン又はA
rO−(但し、Arは前記と同じ意味を有する)、特にフェノキシドによる求核
置換に付すことができる。代わりに、ベンジルアルコールを、対応するアルデヒ
ド(R4=−CHO)に(例えば、ジクロロメタン中で室温でジクロム酸ピリジ
ニウムによる処理により)酸化し、そして種々のイリドと結合させて、プロペン
酸誘導体(R4=−CH=CHCO2R(但し、Rはメチル又はエチルのような
アルキルである))を含むオレフィン性誘導体を生成させることができる。プロ
ペン酸エステルの還元(例えば、DIBAL−Hによる処理)により、対応する
アリルアルコール(R4=−CH=CHCH2OH)を得、これを前記のベンジ
ルアルコールと同じ方法で加工することができる。特に、このアルコールは、ジ
クロロメタン中で低温度(例えば、−20℃)で三臭化リンで処理することによ
って対応する臭化物(R4=−CH=CHCH2Br)に転化させることができ
、そして臭素原子を種々の求核剤、特にモルホリン、ピペリジン及びピロリジン
のようなアミンNH(R16)2によって置換し、それによって、R4が−CH
=CHCH2N(R16)2(式中、R16は前記と同じ意味を有する)である
対応する化合物を得ることができる。この置換は、典型的に、約80℃でDMF
中で炭酸カリウムの存在下で実施される。
ルアミン塩酸塩と反応させて、対応するニトリル(R4=−CN)を得ることが
でき、これを、次いで、還流するエタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩及び
トリエチルアミンと反応させて、対応するN−ヒドロキシカルボキシイミドアミ
ド(R4=−C(NH2)=NOH)を得ることができ、これをアリール又はヘ
テロアリールカルボン酸と縮合させて、R4が5−アリール−又は5−ヘテロア
リール−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである対応する化合物を得る
ことができる。
な手段によって分離することができることも認められるであろう。
場合、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーのような一般的な技術によっ
て分離することができる。この新規な化合物は、ラセミ形で製造することができ
るか又は個々のエナンチオマーを、エナンチオ特異合成又は分割により製造する
ことができる。この新規な化合物は、例えば、分取HPLCのような標準的技術
により又は(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p
−トルオイル−l−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によりジアステレオマ
ー対を生成させ、続いて分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分エ
ナンチオマーに分割することができる。この新規な化合物はまた、ジアステレオ
マーエステル又はアミドを形成し、続いてクロマトグラフィー分離及びキラル補
助物の除去によって分割することができる。
性基を保護することが必要であり及び/又は望ましいであろう。これは、「有機
化学に於ける保護基(Protective Groups in Organ
ic Chemistry)」、J.F.W.McOmie編、Plenum
Press、1973年刊行及びT.W.Greene及びP.G.M.Wut
s著、「有機合成に於ける保護基(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、John Wiley & So
ns、1991年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段に
よって達成することができる。この保護基は、先行技術から公知の方法を使用す
る、便利な後の段階で除去することができる。
なアッセイは、下記の通りである。
した10mM酪酸ナトリウムの存在下で、50〜70%集密度で培養する。
ルレッド含有せず)+10%ウシ胎仔血清(FEB)、50mM HEPES緩
衝液(pH7.3)、1%グルタミン、0.2mg/mL G418抗生物質、
10mM酪酸ナトリウム中で、30,000個/ウエル/100μLで入れる。
M化合物に希釈する。化合物を激しく混合し、4℃で使用するまで貯蔵する。
時間37℃インキュベーターの中に置く。
pH3)、0.1%BSA、1.0mM EDTA(+広範囲プロテアーゼ阻害
剤カクテル;96ウエルプレートの中に予備アリコートした)で、1:1に希釈
する。混合し、氷の上に保持するか又は−80℃で凍結する。
H7.3)、1%グルタミン、0.2mg/mL G418、10mM酪酸ナト
リウムを、各ウエルに戻し添加し、そしてプレートを37℃インキュベーターに
戻す。
するために必要な試薬を調製する。
胞生死判別を、レドックス色素還元の使用により評価する。典型的な例は、レド
ックス色素MTS(プロメガ(Promega))と電子カップリング試薬PE
Sとの組合せである。この混合物は、メーカーの使用説明書に従って作り、室温
で放置する。
、アミロイドβ40及び42ペプチドを定量する。
して37℃で放置する。
に簡単に混合して、還元されたホルマザン生成物を分散させる)。
)巻、第8698−8704頁に記載されている。
り小さい、好ましくは1μMより小さい、最も好ましくは100nMより小さい
ED50を有していた。 命名法 式Iの化合物の多く、特に、Aが縮合アリール又はヘテロアリール環からなる
ものは、等しく有効である2種又は3種以上の異なったプロトコルに従って命名
することができる。それで、例えば、式Vの化合物は、5−置換エンド−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−
イルアミンから誘導されたスルホンアミド:
6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミンから誘導されたスル
ホンアミド:
されている環に対するスルホンアミド基の立体配置を指す。
りラセミ混合物として得た。
る精製は、所望の化合物に対応する分子量の化合物が検出されたとき、画分採集
を開始するために、マスリンクス(MassLynx)3.3/フラクションリ
ンクス(FractionLynx)制御[マイクロマス(Micromass
)、英国]下で運転するプラットフォーム(Platform)LCZ質量分析
計を使用する、分取逆相HPLCを指す。分取HPLCのために、一定の0.1
%トリフルオロ酢酸で20%→100%の全アセトニトリル/水勾配を使用し、
質量分析計を、正及び負イオン化方式でAPcIプローブで操作した。溶媒は、
凍結乾燥により、得られた精製サンプルから除去した。
I検出(150〜850amu)を利用する分析LC−MSにより、0.1%T
FA水溶液で全5%→95%MeCN勾配を使用して分析した。
エン−13−イリデン−ピロリジニウムブロミド
eCN(200mL)中の1−シクロペント−1−エニル−ピロリジン(29.
4g、0.25モル)及びヒュニッヒ塩基(87mL、0.50モル)の混合物
に、激しく攪拌しながら添加した。発熱反応が起こり、混合物を還流までにした
。この混合物を16時間還流させ、冷却させ、生成物を濾別し、そしてMeCN
で洗浄して、純粋の標題化合物を白色結晶性固体(48.14g、60%)とし
て得た。1 H NMR(d6−DMSO,360MHz)δ7.29−7.22(4H,
m,芳香性),4.16−4.11(2H,m,CH−N+),4.04−3.
99(2H,m,CH−N+),3.60(2H,bs,bridgehead
CH),3.05(4H,d,ベンジル),2.17−2.05(4H,m,
N+−C−CH2),1.92−1.88(2H,m),1.25−1.20(
2H,m).m/z240(M+)。
−13−オンオキシム
エン−13−イリデン−ピロリジニウムブロミド(48.14g、0.15モル
)を、EtOH(200mL)及びH2O(100mL)中に懸濁させ、攪拌し
た。ヒドロキシルアミン塩酸塩(31.27g、0.45モル)を添加すると、
出発物質が溶解した。酢酸ナトリウム三水和物(61.2g、0.45モル)を
、この溶液に添加した。数分後に、濃厚な白色沈殿物が生成した。この混合物を
、透明な溶液が得られるまで、還流するまで加熱し、次いで室温にまで冷却させ
た。生成物オキシムが溶液から結晶化し、濾別し、水で洗浄した。得られた純粋
のオキシムを乾燥させて、27.18g(90%)の純粋の白色結晶性固体を得
た。1 H NMR(d6−DMSO,360MHz)δ10.17(1H,s,N−
OH),7.19−7.12(4H,m,芳香性),3.51(1H,bt,b
ridgehead CH),3.01−2.87(2H,m,ベンジル),2
.80(1H,bt,bridgehead CH),2.77(2H,t,J
=14Hz,ベンジル),1.68−1.63(2H,m),1.10−1.0
5(2H,m).m/z240(M+H+)。
似の手順を使用することができる。
トリエン−13−イルアミン
−13−オンオキシム(27.18g、0.135モル)を、AcOH(170
mL)中に溶解させ、PtO2(785mg)を添加し、そしてこの混合物を、
パル反応器内で30psiで2時間(この点で、水素吸収が終了した)水素化し
た。この混合物をセライト(Celite)(登録商標)を通して濾過し、Ac
OHで洗浄し、そして濾液を凍結乾燥により濃縮して、白色固体を得た。この固
体を2N NaOH水溶液(200mL)で処理し、そしてDCMの中に抽出し
た。この有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、純粋の生成物アミン
(20.1g、80%)[単一のエンド立体異性体]を、放置すると結晶化する
薄黄色油として得た。1 H NMR(d6−DMSO,360MHz)δ7.08−6.99(4H,
m,芳香性),3.99(2H,t,J=15.0Hz,ベンジル),3.23
(1H,t,J=6.1Hz,CH−N),2.37(2H,dd,J=15.
0&7.8Hz,ベンジル),2.15−2.09(2H,m,bridgeh
ead CH),1.73(2H,bs,−NH2),1.64−1.53(2
H,m),1.03−0.94(2H,m).m/z240(M+H+)。
て、同様にして製造された。
8),4,6−トリエン−13−イルアミン。
8),4,6−トリエン−13−イルアミン。
),4,6−トリエン−13−イルアミン。
),4,6−トリエン−13−イルアミン。
−トリエン−14−イルアミン
て、エンド−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6
−トリエン−13−イルアミンに類似の方法で合成した。m/z202(M+H + )。
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド
トリエン−13−イルアミン(325mg、1.74ミリモル)を、DCM(1
0mL)中に溶解させ、ピリジン(300μL、3.7ミリモル)及びp−トル
エンスルホニルクロリド(497mg、2.6ミリモル)で処理した。この混合
物を16時間攪拌し、900mgのポリアミンスカベンジャー樹脂(4.5ミリ
モル)/g)を添加して、過剰のスルホニルクロリドを除去し、そしてこの混合
物を24時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、EtOAc(100mL
)中に溶解させ、そして2MのHCl水溶液続いてNaHCO3飽和水溶液で洗
浄した。この溶液を濃縮し、EtOAc/ジエチルエーテルから再結晶化させて
、純粋の生成物(168mg)を白色結晶性固体として得た。1 H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ788(1H,d,J=7.
1Hz,N−H),7.77(2H,d,J=8.2Hz,トシル),7.41
(2H,d,J=8.2Hz,トシル),7.03(4H,s,芳香性),3.
42(1H,dd,J=7.1&6.2Hz,CH−N),3.17(2H,d
,J=15.6Hz,benzylic),2.40(3H,s,トシル),2
.35(2H,dd,J=15.6&7.8Hz,benzylic),2.1
2(2H,m,bridgehead CH),1.49−1.46(2H,m
),0.90−0.87(2H,m).m/z342(M+H+)。
化合物を製造した。それぞれの場合に、精製は質量指示HPLCによった。
アミド 標題化合物を、エンド−5−フルオロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミンを使用して、実施例
1に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z3
46(M+H+)。
ロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−13−イル)−アミド 標題化合物を、エンド−5−フルオロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミンを使用して、実施例
1に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z3
86(M+H+)。
ロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−13−イル)−アミド 標題化合物を、エンド−4−フルオロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミンを使用して、実施例
1に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z3
86(M+H+)。
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル)−アミド 標題化合物を、エンド−5−クロロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミンを使用して、実施例1
に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z40
2(M+H+)。
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル)−アミド 標題化合物を、エンド−4−クロロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミンを使用して、実施例1
に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z40
2(M+H+)。
テトラデカ−3(8),4,6−トリエン−14−イル−ベンゼンスルホンアミ
ド 標題化合物を、エンド−トリシクロ[8.3.1.03,8]テトラデカ−3
(8),4,6−トリエン−14−イルアミンを使用して、実施例1に類似の経
路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z356(M+H + )。
03,8]テトラデカ−3(8),4,6−トリエン−14−イルアミド 標題化合物を、エンド−トリシクロ[8.3.1.03,8]テトラデカ−3
(8),4,6−トリエン−14−イルアミンを使用して、実施例1に類似の経
路により製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z348(M+H + )。
アミド
トリエン−13−オン 1−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリ
エン−13−イリデン−ピロリジニウムブロミド(225mg、0.70ミリモ
ル)を、水(5mL)中に溶解させ、そして2M HCl水溶液(5mL)を添
加した。この混合物を還流で16時間加熱し、冷却し、そしてDCMの中に抽出
した。この有機抽出液を濃縮して、トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデ
カ−3(8),4,6−トリエン−13−オン(130mg)を白色結晶性固体
として得た。1 H NMR(ODCl3,360MHz)δ7.19(4H,s,芳香性),
2.99−2.86(411,m,ベンジル),2.61−2.57(2H,m
,bridgehead 11),1.90−1.80(2H,m),1.33
−1.26(2H,m)。
6−トリエン−13−イリデン−ベンゼンスルホンアミド トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−オン(130mg、0.70ミリモル)及びベンゼンスルホンアミド(
110mg、0.70ミリモル)を、トルエン(6mL)中で混合した。アンバ
ーリスト(Amberlyst)−15イオン交換樹脂(35mg)を添加し、
この混合物を還流でディーンシュタルク(Dean Stark)条件下で36
時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの粗製スルホニルイミンを次の工
程で直接使用した。
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミ
ド 上記の粗製N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4
,6−トリエン−13−イリデン−ベンゼンスルホンアミドを、THF(2mL
)中に溶解させ、−78℃に冷却させ、そしてTHF/クメン中1.0M Me
Li(5.0mL)で滴下方式で処理した。この混合物を20℃にまでゆっくり
加温し、水(10mL)続いて5M HCl水溶液(2mL)でクエンチし、そ
してDCMの中に抽出した。この混合物を濃縮し、質量指示分取HPLCにより
精製して、10mgの純粋の生成物を得た。1 H NMR(d6−DMSO,360MHz)δ7.84(2H,m,芳香性
),7.58(1H,s,N−H),7.50(3H,m,芳香性),6.98
(4H,m,芳香性),3.32(2H,ベンジル),2.39(2H,ベンジ
ル),2.21(2H,m,bridgehead H),1.52(2H,m
),0.91(3H,s,Me),0.90(2H,m).m/z342(M+
H+)。
ミド及びエンド−N−(4−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド
260mL)中のエンド−N−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル−ベンゼンスルホンアミド(実施例2
8)(13.0g、39.8ミリモル)の攪拌した溶液に、氷冷しながら滴下方
式で添加した。この添加が完結して10分後に、冷却を取り除いた。この反応混
合物を、室温で1時間攪拌し、次いで氷に添加した。氷が溶けるまで攪拌を続け
た。この混合物を濾過し、固体を水で、洗液が中性になるまで洗浄し、そして真
空下で乾燥させた。この粗製生成物を、エタノールから4回再結晶させて、純粋
のエンド−N−(5−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド(5.7
5g、39%)を黄色固体として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.02−1.11(m,2H)
,1.58−1.66(m,2H),2.33−2.40(m,2H),2.5
7−266(m,2H),3.11−3.18(m,2H),3.60(m,1
H)5.45(bd,1H),7.17(d,111,J=9Hz)7.52−
7.64(m,3H),7.90−7.96(m,4H).m/z373(M+
H+)。
トロ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリ
エン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミドを、純粋に単離した。m/z37
3(M+H+)。
ミド
の溶液を、THF(40mL)中のエンド−N−(5−ニトロ−トリシクロ[8
.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−
ベンゼンスルホンアミド(実施例41)(2.8g、7.5ミリモル)の氷冷し
た溶液に滴下方式で添加した。この反応混合物を、室温で18時間攪拌し、氷浴
中で冷却し、4N水酸化ナトリウム溶液で注意深く塩基性にした。次いでこの混
合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、濃縮して、橙色油を
得た。この粗製生成物を最小量の酢酸エチル中に溶解させ、そしてジエチルエー
テルで希釈した。エーテル中の2M HCl(5.6mL、11.2ミリモル)
を、攪拌しながら添加した。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチル次いでジエ
チルエーテルで洗浄した。この固体を、DCMと1N NaOHとの間に分散さ
せ、十分に混合した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて
、標題化合物を黄色固体(2.4g、93%)として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.13−1.19(m,2H)
,1.50−1.58(m,2H),2.15−2.25(m,2H),2.3
0−2.40(m,2H),2.82−2.92(m,2H),3.66(m,
1H),5.04(bd,1H),638−6.42(m,2H),6.79(
d,1H,J=9Hz),7.50 7.61(m,3H),7.91−7.9
4(m,2H).m/z343(M+H+)。
ミド
例42に類似の経路を使用して製造した。純粋のサンプルが、質量指示分取HP
LCにより、そのTFA塩として得られた。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.96−1.09(m,2H)
,1.43−1.56(m,2H),2.19−2.27(m,1H),2.3
8−2.49(m,2H),2.80−2.88(m,1H),2.95−3.
10(m,2H),3.48−3.41(m,1H),6.16(bd,1H)
,6.93−7.01(m,2H),7.10(bd,1H),7.49−7.
53(m,2H),7.57−7.61(m,1H),7.90−7.94(m
,2H).m/z343(M+H+)。
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−
ベンズアミド
THF(0.5mL)中のN,N’−カルボニルジイミダゾール(4.1mg、
0.025ミリモル)で処理した。この溶液を70℃で2時間加熱し、冷却し、
そしてTHF(0.5mL)中のエンド−N−(5−アミノ−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベ
ンゼンスルホンアミド(実施例42)(6.0mg、0.0175ミリモル)の
溶液を添加した。この溶液を70℃で16時間加熱し、濃縮し、粗製生成物を質
量指示分取HPLCにより精製した。m/z447(M+H+)。
物を製造した。それぞれの場合に、精製は質量指示HPLCによった。
ルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6
−トリエン−5−イル]2−フェノキシ−アセトアミド 標題化合物を、実施例44に類似の経路により製造し、そして質量指示分取H
PLCにより精製した。m/z517(M+H+)。
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−
カルバミン酸フェニルエステル
HF(0.5mL)中のエンド−N−(5−アミノ−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンス
ルホンアミド(実施例42)(6.0mg、0.0175ミリモル)の溶液、続
いてピリジン(10μL)で処理した。この溶液を20℃で16時間放置し、濃
縮し、そして粗製生成物を質量指示分取HPLCにより精製した。m/z463
(M+H+)。
記の化合物を製造した。それぞれの場合に、精製は質量指示HPLCによった。
−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ウム(2.99g、36.4ミリモル)を、ビシクロ[4.2.1]ノン−3−
エン−9−オン(Synthesis、1976年、第453頁)(1.0g、
7.3ミリモル)の溶液に添加し、得られた溶液を還流まで一晩加温した。次い
で、反応物を室温にまで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Et
OAc(50mL)とNaOH溶液(1N水溶液、50mL)との間に分配させ
、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、
標題化合物(1.02g、93%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ1.22−1.63(2H,m),1.88−1
.95(2H,m),1.99−2.09(3H,m),2.45−2.49(
1H,m),2.88(1H,m),3.55(1H,m),5.54(1H,
d,J=2Hz).m/z152(M+H+)。
20μLの0.1%溶液)を含有する−30℃のMeOH(10mL)中のビシ
クロ[4.2.1]ノン−3−エン−9−オンオキシム(550mg、3.6ミ
リモル)の溶液に添加し、続いて溶液がピンク色に変わるために十分なHCl(
5N、水溶液)を添加した。反応が進行したとき、ピンク色を維持するために十
分なHClを添加した。2時間後に、反応物を室温にまで加温し、氷/NaOH
(4N、水溶液)の上に注ぎ、EtOAc(30mL)の中に抽出し、MgSO 4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。回収したヒドロキシルアミン
をAcOH(2mL)中に溶解させ、AcOH(50mL)中の活性化Znダス
ト(4.72g、72.6ミリモル)の攪拌した懸濁液に添加した。30分後に
、TLC(2N NH3/MeOH:DCM 5:95)により、より極性の生
成物へのヒドロキシルアミンの完全な還元が示された。この溶液を、セライト(
登録商標)を通して濾過して、亜鉛を除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を
NaHCO3で塩基性にし、EtOAc(50mL)中に抽出し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(220mg、46%
)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ11.33−1.43(2H,m),1.48(
2H bs,NH2),1.78−1.81(2H,m),1.82(2H,b
d,J=16Hz),2.09−232(4H,m),3.39(1H,t,J
=8.0Hz),5.48(2H,d,J=4Hz).m/z138(M+H+ )。
−メチル−ベンゼンスルホンアミド p−トルエンスルホニルクロリド(41.94mg、0.22ミリモル)を、
乾燥DCM(2.0mL)中のエンド−ビシクロ[4.2.1]ノン−3−エン
−9−イルアミン(157mg、0.22ミリモル)及びN−メチルモルホリン
(NMM、48μL、0.44ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を
、室温で18時間攪拌し、続いてポリアミン樹脂(2.46ミリモル/gの10
0mg)を添加し、更に18時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、樹脂をM
eOH(2×5mL)で洗浄した。濾液を一緒にし、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を、質量指示分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1 H NMR(d6−DMSO)δ1,22(2H,bd,J=8.0Hz),
1.62(2H,m),1.94(2H,m),2.1(2H,m),2.29
(1H,m,2.31(1H,m),2.39(3H,s),3.34(1H,
m),5.42(2H,d,J=4.0Hz),7.14(1H,bd,J=4
.0Hz),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.76(2H,d,J
=3.0Hz).m/z292(M+H+)。
−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド 標題化合物を、実施例66に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLC
により精製した。1 H NMR(d6−DMSO)δ1.21(2H.m),1.6(2H,m)
,1.85(2H,m),2.05(2H,m),2.20(2H,m),3.
40(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),5.32(2H,d,J=4.
0Hz),7.15(1H,d,J=4.0Hz),7.31(2H,m),7
.82(2H,m).m/z296(M+H+)。
−ベンゼンスルホンアミド 標題化合物を、実施例66に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLC
により精製した。1 H NMR(d6−DMSO)δ1.23(2H,m),1.55(2H,m
),1.9(2H,m),2.1(2H,m),2.3(2H,m),3.49
(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),5.41(2H,d,J=4.0H
z),7.2(1H,d,J=4.0Hz),7.6(3H,m),7.84(
2H,m).m/z278(M+H+)。
ン−3−エン−9−イルアミド 標題化合物を、実施例66に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLC
により精製した。1 H NMR(d6−DMSO)δ1.25(2H,m),1.7(2H,m)
,1.9(2H,m),2.2(2H,m),2.3(2H,m),3.55(
1H,dd,J=8.0,4.0Hz),5.51(2H,d,J=4.0Hz
),7.19(1H,t,J=4.0Hz),7.49(1H,d,J=4.0
Hz),7.63(1H,d,J=1.5Hz),7.93(1H,d,J=1
.5Hz).m/z284(M+H+)。
.2.1]ノン−3−エン−9−イルアミド 標題化合物を、実施例66に類似の経路により製造し、質量指示分取HPLC
により精製した。1 H NMR(de−DMSO)δ1.26(2H,dd,J=8.0,1.0
Hz),1.73(2H,m),1.97(2H,m),2.23−2.33(
4H,m),3.59(1H,m),5.43(2H,brs),7.26(1
H,d,J=1.5Hz),7.5(1H,d,J=1.5Hz),7.65(
1H,bs).m/z318(M+H+)。
.2.1]ノン−9−イルアミド
オキシム(220mg、1.46ミリモル)の溶液を、PtO2(25mg)上
で50psiで4時間水素化した。この反応混合物をセライト(登録商標)を通
して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)
とNaOH溶液(1N水溶液、50mL)との間に分配させ、有機層を分離し、
MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を油(2
01mg、98%)として得た。1 H NMR(CDCl3)δ1.39−1.65(8H,bm),1.70−
1.75(4H,brm),1.82(2H,m),2.17(2H,m),3
.29(1H,t,J=8Hz)。m/z140(M+H+)。
.1]ノン−9−イルアミド 5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(313mg、1.4ミリモ
ル)を、一度に、乾燥DCM(20mL)中のエンド−ビシクロ[4.2.1]
ノン−9−イルアミン(201mg、1.4ミリモル)及びN−メチルモルホリ
ン(461μL、4.2ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で
3時間攪拌し、その時点でポリアミン樹脂(500mg、2.46ミリモル/g
)を添加し、攪拌を1時間続けた。次いで、この反応混合物を濾過して、樹脂を
除去し、樹脂パッドをMeOH(4×20mL)で洗浄した。濾液を一緒にし、
溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。EtOHから再結晶して、純粋の標
題化合物を白色針状物として得た。(382mg、85%)。1 H NMR(CDCl3)δ1.37−1.60(10H,m),1.79(
2H,m),2.29(2H,m),3.69(1H,m),4.77(1H,
br d,J=8.0Hz),6.90(1H,d,J=4Hz),7.40(
1H,d,J=4.0Hz)。m/z320(M+H+)。
)−ビシクロ[3.2.1]オクタン−エンド−3−カルボン酸エチルエステル
3−カルボン酸エチルエステル 3−ブロモ−2−ブロモメチル−プロピオン酸エチルエステル(5.48g、
20ミリモル)を、MeCN(15mL)中の1−シクロペント−1−エニル−
ピロリジン(2.74g、20ミリモル)及びヒュニッヒ塩基(3.5mL)の
混合物に、激しく攪拌しながら添加した。発熱反応が起こり、混合物を還流まで
にした。この混合物を16時間還流させ、冷却させ、100mLのEtOAcの
中に攪拌しながら注いだ。得られた固体(3.33g)を濾過によって集め、0
.5M HCl水溶液(100mL)中に溶解させ、そしてEtOAc(100
mL)と共に48時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮して、8−オキソ−ビシ
クロ[3.2.1]オクタン−エンド−3−カルボン酸エチルエステル(1.0
g、5.1ミリモル)を、無色の油として得た。これを、EtOH(50mL)
中に溶解させ、水(10mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04g、1
5ミリモル)及び酢酸ナトリウム三水和物(2.04g、15ミリモル)の溶液
で処理し、還流下で16時間加熱した。この溶液を冷却させ、濃縮し、水(10
0mL)で希釈し、そしてDCMで抽出した。DCM抽出液を乾燥させ(MgS
O4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(20→30%EtOAc/ヘ
キサン)により精製して、オキシム(270mg)を無色の油として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ9.85(1H,bs,N−OH
),4.20(2H,q,J=7.1Hz,CH2−O),3.36(1H,b
s,bridgehead H),2.63−2.56(4H,m),2.15
−2.04(2H,m),1.78−1.69(4H,m),1.30(3H,
t,J=7.1Hz,−Me)。m/z212(M+H+)。
−カルボン酸エチルエステル 8−ヒドロキシイミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−エンド−3−カル
ボン酸エチルエステル(270mg、1.28ミリモル)を、AcOH(5mL
)中に溶解させ、PtO2(34mg)で処理し、そしてH2の雰囲気下で1時
間攪拌した[反応が完結したとき、触媒は一緒に凝集する]。この混合物を濾過
し、濃縮し、塩基性にし(4N NaOH水溶液)、そしてDCMの中に抽出し
て、標題化合物を得た。これは、次の工程で使用するために十分に純粋であった
。m/z198(M+H+)。
ビシクロ[3.2.1]オクタン−エンド−3−カルボン酸エチルエステル DCM(2mL)中のエンド−8−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
−エンド−3−カルボン酸エチルエステル(21.2mg、0.108ミリモル
)を、5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(43mg、2.0ミリ
モル)及びピリジン(40μL、0.5ミリモル)で処理した。この混合物を1
6時間攪拌し、DCM(50mL)で希釈し、そして2M HCl水溶液で洗浄
した。有機抽出液を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(10→25%E
tOAc/ヘキサン)により精製して、純粋の標題化合物(12.6mg)を無
色の結晶性固体として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.42(1H,d,J=3.9
Hz,thiophene),6.93(1H,d,J=3.9Hz,thio
phene),5.29(1H,bd,J=6.7Hz,N−H),4.16(
2H,q,J=7.0Hz,CH2−O),3.27(1H,q,J=6.7H
z,CH−N),2.50(1H,t,J=8.3Hz,CH−COOEt),
2.21(2H,dd,J=14.9&3.0Hz,CHeq−C−COOEt
),2.03(2H,bs,bridgehead H),1.88(2H,d
dd,J=15.0,8.4&2.3Hz,CHax−C−COOEt),1.
66−1.51(4H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz,−Me)
。m/z378(M+H+)。
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル}−ベンゼンスルホンアミド
リシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−1
3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例42)(25mg、0.0073
ミリモル)、ピリジン−3−カルバルデヒド(7.9mg、0.073ミリモル
)及び酢酸(4.4mg、0.073ミリモル)を、試験管に添加した。1,2
−ジクロロエタン(0.5mL)中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ
ボロヒドリド(27mg、0.102ミリモル)の溶液を添加し、この混合物を
室温で64時間攪拌した。水(1mL)を攪拌しながら添加し、有機相を分離し
、乾固するまで濃縮した。粗製生成物を、質量指示分取HPLCにより精製した
。m/z434(M+H+)。
物を製造した。それぞれの場合に、精製は質量指示HPLCによった。
ミド
を、水(16mL)及び2N HCl(4mL)中の、エンド−N−(5−アミ
ノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例42)(465mg、1.
36ミリモル)の攪拌した懸濁液に、氷冷しながら滴下方式で添加した。この反
応混合物を室温で20分間攪拌し、次いで飽和テトラフルオロホウ酸ナトリウム
溶液(4mL)を添加した。この混合物を氷冷しながら20分間、続いて室温で
30分間攪拌した。この混合物を濾過し、次いで固体を水、次いでDCMで洗浄
した。アセトン(16mL)中のこの濾過した固体の溶液を、水(16mL)及
び濃HBr(16mL)中の臭化銅(I)(5.6g、39.15ミリモル)の
攪拌した懸濁液に、滴下方式で添加した。この反応物を室温で3時間攪拌し、次
いで酢酸エチル及び水に添加した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。この粗製生成物を、DCM中1%メタノー
ルまで極性を増加させながら、3:1DCM:イソヘキサンで溶離する、シリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体
(220mg、40%)として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.06−1.14(m,2H)
,1.54−1.64(m,2H),2.24−2.29(m,2H),2.3
7−2.47(m,2H),2.94−3.20(m,2H),3.62(m,
1H),5.22(bd,1H),6.88(d,1H,J=9Hz),7.1
6(m,2H),7.51−7.61(m,3H),7.93(m,2H)。m
/z406/408(M+H+)。
トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−
13−イル]−ベンゼンスルホンアミド
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例93)(25mg、0.06
2ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(14mg、0.148ミリモ
ル)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(1.4mg、0
.0015ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(1.9mg、0.006
1ミリモル)及び4−フェニルピペリジン(11.9mg、0.074ミリモル
)を、試験管に添加し、そして窒素の雰囲気下で密封した。この混合物を攪拌し
、90℃で18時間加熱し、室温にまで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。
この混合物を、水及び食塩水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、そして乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、質量指示分取HPLC
により精製した。m/z487(M+H+)。
アミド
−ブロモ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−
トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例93)(24mg、
0.059ミリモル)、ベンゼンボロン酸(benzeneboronic a
cid)(9mg、0.074ミリモル)及び炭酸ナトリウム(25mg、0.
296ミリモル)の混合物を、十分に脱気した。テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0)(5mg)を添加し、そしてこの混合物を攪拌し、還
流で窒素下で3時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、そして水及び酢
酸エチルで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そ
して乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、質量指示分取HPLCにより精
製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16−1.21(m,2H)
,1.59−1.64(m,2H),2.30(m,2H),2.51−2.6
0(m,2H),3.00−3.07(m,2H),3.72(m,1H),5
.01(bd,1H),7.10(d,1H,J=8Hz),7.26−7.3
3(m,3H),7.39−7.43(m,2H),7.52−7.63(m,
5H),7.94−7.97(m,2H)。m/z404(M+H+) 実施例95の手順に従って、適切なボロン酸を使用して、式Jの下記の化合物
を製造した。それぞれの場合に、精製は質量指示HPLCによった。
[6.2.2.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−9−イルアミ
ド
−9−オンオキシム トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン−9−オ
ン(Can.J.Chem.、第71巻、第1290−6頁、1993年)(4
40mg、2.56ミリモル)を、エタノール(3mL)中に溶解させ、水(1
.5mL)を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(484mg、6.97
ミリモル)及び酢酸ナトリウム三水和物(948mg、6.97ミリモル)を添
加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。水(40mL)を添加し、沈殿物
が生成し、これを濾過した。この沈殿物をDCM(20mL)中に溶解させ、水
で洗浄した。洗浄水をDCM(20mL)の中に抽出し、有機層を乾燥させ(M
gSO4)、濃縮して、所望のオキシム(475mg、100%)を得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.25−7.18(4H,m)
,3.73−3.70(1H,m),3.34−3.30(1H,m),2.6
1,(1H,dd,J=18&2.5Hz),2.39−2.31(1H,m)
,2.04−1.96(1H,m),1.87−1.79(1H,m),1.6
6−1.49(2H,m)。m/z188(M+H+)。
トリエン−9−イルアミン トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン−9−オ
ンオキシム(20mg、0.107ミリモル)を氷酢酸(5mL)中に溶解させ
、酸化白金(IV)(5mg)を添加し、そしてこの混合物をパル反応器内で3
2psiで4時間水素化した。この混合物を濾過し、凍結乾燥し、次の反応工程
で粗製のまま使用した。
2.2.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−9−イルアミド エンド−トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン
−9−イルアミン(上記で製造した、0.107ミリモル)を、CDCl3(2
mL)中に溶解させ、5−クロロチオフェンスルホニルクロリド(46.5mg
、0.214ミリモル)、続いてピリジン(200μL)で処理した。この反応
物を45℃で48時間加熱した。生成物を質量指示分取HPLCにより精製して
、所望の生成物(1.8mg、5%)を得た。1 H NMR(CDC13,360MHz)δ7.37(1H,d,J=4Hz
),7.27−7.07(4H,m),6.93(1H,d,J=4Hz),4
.01−3.97(1H,brd),3.88−3.79(1H,m),3.0
2−2.96(2H,m),2.29−2.21(1H,m),1.79−1.
58(2H,m),1.49−1.39(1H,m),1.36−1.25(1
H,m),1.14−1.08(1H,m)。m/z354(M+H+)。
クロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
dron Lett.、第29巻、第5663−4頁、1988年)(408m
g、3ミリモル)を、エタノール(3mL)中に溶解させ、水(1.5mL)を
添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(534mg、9ミリモル)及び酢酸
ナトリウム三水和物(1.224g、9ミリモル)を添加した。この反応物を、
室温で一晩攪拌した。水(20mL)を添加し、この混合物をDCM(3×30
mL)中に抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮
して、粘稠な黄色油を得、この油を、イソヘキサン中10→20%酢酸エチルを
使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、オキシム(2
84mg、63%)を得た。1 H NMR(CDC13,360MHz)δ4.91−4.87(2H,m)
,3.42−3.38(1H,m),2.66−2.64(1H,m),2.5
5−2.48(2H,m),2.37−2.24(2H,m),1.87−1.
51(4H,m)。m/z152(M+H+)。
g、0.165ミリモル)をエタノール(5mL)中に溶解させ、炭素上10%
パラジウム(15mg)を添加し、そしてこの混合物を、パル反応器内で40p
siで2時間、次いで50psiで20時間水素化した。この混合物を濾過し、
触媒を更なるエタノール(25mL)で洗浄した。濾液を蒸発させて、生成物ア
ミンを4種の異性体の混合物として得、これを次の工程で粗製のまま使用した。
3.2.1]オクト−8−イル)−アミド 3−メチル−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルアミン(工程2で製造
した、0.165ミリモル)をDCM(1.5mL)中に溶解させ、5−クロロ
チオフェンスルホニルクロリド(53.7mg、0.248ミリモル)、続いて
ピリジン(100μL)で処理した。この反応物を室温で66時間攪拌し、続い
て60℃で18時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、質量指示分取HPL
Cにより精製して、所望の生成物(5.3mg、10%)を4種の異性体の混合
物として得た。m/z320(M+H+)。
レン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
イル)−ヒドロキシルアミン シアノホウ水素化ナトリウム(165mg、2.62ミリモル)を、−30℃
の、メチルオレンジ指示薬(10μLの0.1%水溶液)を含有するメタノール
(4mL)中の3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オンオキ
シム(200mg、1.32ミリモル)の溶液に添加し、続いて溶液をピンク色
に変えるために十分な5N塩酸を添加した。90分後に、この反応混合物を0℃
にまで加温し、反応混合物を、4N水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性にし
た。この混合物をDCM(3×30mL)の中に抽出し、そして一緒にした有機
抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、所望のヒドロキシルアミン(1
85mg、91%)を得た。1 H NMR(CDC13,360MHz)δ4.73−4.71(2H,m)
,3.25(1H,t,J=4.5Hz),2.57−2.53(2H,br
d),2.25−2.22(2H,m),1.91−1.85(2H,br d
d),1.75−1.66(2H,m),1.55−1.42(2H,m)。m
/z154(M+H+)。
ミン 50%酢酸(1mL)中のエンド−N−(3−メチレン−ビシクロ[3.2.
1]オクト−8−イル)−ヒドロキシルアミン(25mg、0.16ミリモル)
を、活性化亜鉛ダスト(110mg)で処理し、55℃で2時間加熱した。この
反応物を室温にまで冷却し、濾過し、そして4N水酸化ナトリウム溶液を使用し
て塩基性にした。この反応混合物をDCM(3×30mL)の中に抽出し、そし
て一緒にした有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗製生成
物を、次の工程で直接使用した。
ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド エンド−3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルアミン(上
記のように製造した、0.16ミリモル)をCDCl3(2.1mL)中に溶解
させ、5−クロロチオフェンスルホニルクロリド(53mg、0.244ミリモ
ル)、続いてピリジン(100μL)で処理した。この反応物を50℃で18時
間、続いて65℃で更に24時間加熱した。この生成物を、質量指示分取HPL
Cにより、続いて溶離剤としてイソヘキサン中20%ジエチルエーテルを使用す
るシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(
14.1mg、27%)を得た。1 H NMR(CDC13,360MHz)δ7.42(1H,d,J=4Hz
),6.92(1H,d,J=4Hz),4.92−4.85(1H,br d
),4.78−4.75(2H,m),3.47−3.42(1H,25 m)
,2.40−2.35(2H,br d),2.15−2.10(2H,m),
1.99−1.93(2H,br dd),1.68−1.83(2H,m),
1.48−1.41(2H,m)。m/z318(M+H+)。
1]オクト−8−イルアミン[工程2](0.50g、3.65ミリモル)、ト
リエチルアミン(0.56mL、4.03ミリモル)及び5−クロロチオフェン
スルホニルクロリド(0.87g、4.03ミリモル)の溶液を、室温で1時間
攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濾過し、蒸発させた。粉砕により、エンド−5−クロロ−チオフェ
ン−2−スルホン酸(3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル
)−アミド(1.2g、約100%)を得た。
ソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
スルホンアミド(0.60g、1.89ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し
、そして青色が持続するまでオゾンで処理した。この反応混合物を、硫化ジメチ
ル(0.5mL)で処理し、そして一晩室温にまで加温した。この反応混合物を
真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、エンド−5−
クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オ
クト−8−イル)−アミド(0.5g、83%)を無色の発泡体として得た。1 H NMR(CDC13,360MHz)δ7.46(1H,d,J=4.0
),6.97(1H,d,J=4.0),5.12(1H,d,J=3.1),
3.45−3.42(1H,m),2.68−2.63(2H,m),2.50
(2H,m),2.26−2.21(2H,m),1.87−1.84(2H,
m),1.62−1.56(2H,m)。m/z=320(MH+)。
ソ−3−アザ−ビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−アミド
1ミリモル)の溶液を、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(450mg、3
.98ミリモル)で処理し、7時間還流させた。この反応混合物を真空中で蒸発
させ、酢酸エチル及び食塩水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥させ(Mg
SO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(4−オキ
ソ−3−アザ−ビシクロ[4.2.1]ノン−9−イルメチル)−アミド(41
2mg、49%)を得た。1 H NMR(d6−DMSO,400MHz)8.34(1H,brs),7
.52(1H,d,J=4.0),7.26(1H,d,J=4.0),7.1
8(1H,d,J=7.0),3.47−3.36(2H,m),2.71(1
H,d,J=15.5),2.64−2.57(1H,m),2.11−1.9
4(3H,m),1.76−1.33(4H,m)。m/z=335(MH+)
。
−ビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−アミド
リモル)の溶液を、AlH3の新しく製造した溶液(H.C.Brownら、J
.Am.Chem.Soc.、1968年、第2927頁)(THF中0.66
M、1.4mL、0.92ミリモル)で処理し、10分間還流させた。この反応
混合物を0℃にまで冷却し、そして氷冷H2O−THF(1:1)(約1mL)
で注意深くクエンチした。この反応混合物を室温にまで加温し、4N NaOH
溶液で、沈殿が生成されるまで処理した。デカンテーションによって上澄み液を
集め、沈殿を酢酸エチルで数回洗浄した。一緒にした有機画分を乾燥させ(Mg
SO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−アザ
−ビシクロ[4.2.1]ノン−9−イルメチル)−アミド(60mg、63%
)を白色固体として得た。1 H NMR(d6−DMSO,400MHz)7.54(1H,d,J=4.
0),7.24(1H,d,J=4.0),3.68(1H,dd,J=7.1
,7.1),3.5(2H,obscured),2.92−2.85(2H,
m),2.54−2.38(2H,m),2.21−2.16(2H,m),1
.92−1.26(6H,m)。 mlz 321(MH+)。
ジル−3−アザ−ビシクロ[4.2.1]ノン−9−イル)−アミド
ミリモル)の溶液を、トリエチルアミン(0.034mL)及び臭化ベンジル(
0.042mL)で処理した。この反応混合物を4時間攪拌し、次いでCH2C
l2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で
蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、エンド−5−クロ
ロ−チオフェン−2−スルホン酸(3−ベンジル−3−アザ−ビシクロ[4.2
.1]ノン−9−イルメチル)−アミド(35mg、78%)を得た。1 H NMR(CDC13,400MHz)7.41−7.26(6H,m),
7.04(1H,d,J=3.7),6.77(1H,d,J=4.0),3.
83−3.80(1H,m),3.58−3.48(2H,m),2.84−2
.76(2H,m),2.38−2.17(3H,m),2.09−1.95(
2H,m),1.82−1.71(2H,m),1.54−1.26(3H,m
)。m/z=411(MH+)。
[4.2.1]ノン−9−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
ウェッソン試薬(227mg)の混合物を、還流まで20分間加熱した。冷却し
て、この混合物をNaOH(1M 10mL)で塩基性にし、EtOAc(3×
20mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、次いでEtOA
c/エーテルから再結晶して、標題化合物を白色固体(58mg、22%)とし
て得た。 (360MHz 1Hδ,d6−DMSO)1.43(1H,m),1.56(
1H,m),1.68(2H,m),2.09(1H,m),2.15(1H,
m),2.83(1H,dd,J=7.2,14.4),2.93(1H,m)
,3.04(1H,d,J=14.4),3.44(1H,dd,J=3.6,
10.8),3.54(1H,dd,J=2.4,14.4),7.22(1H
,d,J=4),7.53(1H,d,J=4),8.39(1H,d,J=7
.2),9.89(1H,brs);MS(ES+):MH+351。
サヒドロ−6,9−メタノイミダゾ[1,2−a]アゾシン−11−イル]チオ
フェン−2−スルホンアミド
1]ノン−3−エン−9−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−スルホンアミ
ド−HBr塩
せ、臭化ベンジル(20μL)を添加し、この混合物を還流まで8時間加熱した
。冷却し、エーテルを添加し、そして濾過した。EtOAc/エーテルから再結
晶により、標題スルフィド(44mg、59%)を白色固体として得た。
ジメチルアセタール(10μL)及びトリエチルアミン(24μL)を、還流ま
で24時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(5m
L)に添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ、濃縮し
、残渣をDCM(2mL)中に溶解させた。TFA(0.2mL)を添加し、還
流まで24時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、1M NaOH(5m
L)を添加し、DCM(3×5mL)で抽出した。乾燥、濃縮及びEtOAc中
1%NH3で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって、標題イ
ミダゾール(8mg、39%)を白色固体として得た。 (360MHz 1Hδ,d6−DMSO)1.04(2H,m),1.74(
2H,m),2.32(1H,dd,J=6.2,12.2),2.40(1H
,dd,J=7.1,13.3),2.89(1H,dd,J=6.4,13.
7),3.04(1H,d,J=16.5),3.70(1H,dd,J=6.
3,6.3),4.01(1H,dd,J=5.6,14.4),4.18(1
H,d,J=14.7),7.09(1H,d,J=0.9),7.23(1H
,s),7.30(1H,d,J=4.1),7.60(1H,d,J=4)。
8.52(1H,brs);MS(ES+):M+Na358。
ン−3−エン−9−イル)ベンゼンスルホンアミド
9−オン(1.55g)、トリエチルアミン(4.8mL)及びベンゼンスルホ
ンアミド(1.79g)の溶液に、TiCl4(DCM中1.0M、6.3mL
)を添加した。この反応物を30分間0℃で、次いで室温で16時間攪拌した。
セライト(登録商標)を通して濾過し、次いで真空中で濃縮し、得られた固体を
エーテル中に懸濁させ、還流下に5分間加熱し、次いで濾過した。濾液を真空中
で濃縮し、粗製イミンをヘキサン中に還流で抽出し、真空中で濃縮して、灰白色
固体(1.706g、54%)を得た。このイミンを、更に精製することなく使
用した。
に冷却し、そしてMeLi(エーテル中1.0M、0.6mL)を滴下方式で添
加した。この反応物を−78℃で10分間、次いで室温で3時間攪拌した。この
反応物を0℃に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物を、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカ、ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、白色固体(
0.108g、74%)を得た。 (360MHz 1H,δ−CDCL3)1.22(3H,s),1.39(2
H,m),1.88(2H,m),2.16(4H,m),2.42(2H,m
),4.71(1H,brs),553(2H,m),7.51(3H,m),
7.92(2H,m);(13Cδ−CDCl3)26.8,28.9,35.
2,47.8,69.5,128.8,129.1,130.6,134.0,
145.4.MS(Cl+):[M+Na+MeCN]+355。
.2.1]ノン−3−エン−9−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
ミドを使用し、前記の実施例と類似の手順により、イミンを製造した。乾燥TH
F(10mL)中のこのイミン(0.158g)の溶液を0℃に冷却し、そして
MeMgCl(THF中3.0M、0.2mL)を滴下方式で添加した。この反
応物を0℃で30分間攪拌し、次いで還流下で2時間加熱した。この反応物を0
℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで抽出し、食塩
水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、薄黄色固体(0
.150g、90%)を得た。 (0.150g. 90%),(360MHz 1H,δ−CDCL3)1.3
8(3H,s),1.41(2H,m),1.92(2H,m),2.20(4
H,m),2.36(2H,m),4.80(1H,brs),5.53(2H
,m),6.87(1H,d,J=3.9),7.40(1H,d,J=3.9
);(13Cδ−CDCl3)26.5,28.9,35.1,47.9,70
.0,128.1,129.1,132.9,138.5,144.8。
ン−3−エン−9−イル)−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド
ン(0.158g)の溶液を0℃に冷却し、そして臭化アリルマグネシウム(エ
ーテル中1.0M、0.6mL)を滴下方式で添加した。この反応物を0℃で1
時間、次いで室温で2時間攪拌した。この反応物を0℃に冷却し、2N HCl
でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
そして真空中で濃縮した。生成物を再結晶(ヘキサン/EtOAc)して、白色
固体(0.118g、66%)を得た。 (0.118g,66%),(360MHz 1H,δ−CDCl3)1.42
(2H,m),1.83(2H,m),2.19(2H,m),2.35(4H
,m),2.54(2H,m),4.59(1H,brs),4.94(2H,
m),5.34(1H,m),5.53(2H,m),6.86(1H,d,J
=3,9),7.39(1H,d,J=3.9),(13Cδ−CDCl3)2
9.1,35.0,41.5,45.3,73.1,119.7,128.0,
129.0,133.2,135.4,138.8,144.1.MS(CI+
):[M−アリール]+316。
スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル アセタート
2.2.1]ヘプト−2−イル アセタート(E.Zibral;A.Stue
tz、Tetrahedron、1974年、第27巻、第4953−4963
頁)(1.2g、6.15ミリモル)の溶液を、5%Pd−C上で30psiの
H2で2時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、(シン,
エキソ)−7−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル アセタートを
無色の油(0.95g、91%)として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.08−1.12(2H,m)
,1.56−1.64(2H,m),1.88−1.96(2H,m),2.0
1−2.04(4H,m),2.10(1H,d,J=5),3.06(1H,
s),4.75−4.77(1H,m)。
−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.22g、5.62ミリモル
)及びEt3N(1.2mL、8.4ミリモル)を添加した。この溶液を、室温
でN2下で60時間攪拌した。この溶液をH2O(20mL)で洗浄し、そして
洗液をCH2Cl2(20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。15%EtOAc−イソヘキサン、次い
で30%EtOAc−イソヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、生成物をピンク色の油として得た。Et2Oによる粉砕及び洗浄に
よって、標題化合物を白色結晶(1.12g、57%)として得た。サンプルは
、EtOAc−イソヘキサンから再結晶させた。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.10−1.16(2H,m)
,1.55−1.64(2H,m),1.63−1.75(1H,m),1.9
5(1H,dd,J14,8),2.07(3H,s),2.13(1H,d,
J4),2.25(1H,dd,J4,4)3.46(1H,d,J9),4.
77(1H,dd,J7,3),5.19(1H,d,J9),6.93(1H
,d,J4),7.40(1H,d,J4);m/z374,372(M+Na + )。
スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 2−(メチル
チオ)ニコチナート
、1.38ミリモル)及びK2CO3(0.19g、1.38ミリモル)の混合
物を、室温で2.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)
とCH2Cl2(50mL)との間に分配させた。有機層を乾燥させ(Na2S
O4)、濾過し、濃縮して、無色のゴムを得た。Et2Oによる粉砕及び洗浄に
よって、(シン,エキソ)−5−クロロ−N−(2−ヒドロキシビシクロ[2.
2.1]ヘプト−7−イル)チオフェン−2−スルホンアミドを白色固体(0.
337g、79%)として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ0.94−1.09(2H,m)
,1.47−1.61(2H,m),1.68(1H,dd,J14,2),1
.82(1H,dd,J14,7),1.09(1H,d,J1),2.01(
1H,d,J4),2.23−2.25(1H,m)3.47−3.49(1H
,m),3.94(1H,d,J6),6.25(1H,d,J9),6.91
(1H,d,J4),7.40(1H,d,J4);m/z310,308(M
+H+)。
M、0.25mL)を、隔壁密封ガラス反応チューブ内の乾燥THF(0.5m
L)中の(シン,エキソ)−5−クロロ−N−(2−ヒドロキシビシクロ[2.
2.1]ヘプト−7−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(0.015g、
0.05ミリモル)の溶液に添加した。20分後に、乾燥THF(0.1mL)
中の2−チオメチル−3−ピリジンカルボニルクロリド(0.06ミリモル)の
溶液を添加した。室温で3時間後に、HCl(0.05M、1.5mL)及びC
H2Cl2(1.5mL)を添加した。この混合物を渦巻き混合し、そして有機
層を、テフロン(登録商標)膜を通す濾過によって分離した。溶媒を蒸発によっ
て除去した。分取HPLC−MSによるサンプルの半分の精製によって、標題化
合物(0.0051g、44%)を得た。1 H NMR(h6.DMSO,400MHz,DMSOおよびH2Oのシグナ
ルは抑制されている)δ0.90−1.05(2H,m),1.30−1.50
(2H,m),1.75(1H,dd,J13,7),1.90−1.96(1
H,m,2.09−2.12(1H,m),3.00(1H,brs),4.6
0−4.65(1H,m),7.12(1H,d,J4),7.18(1H,d
d,J8,5),7.38(1H,d,J4),7.90−7.92(1H,m
),8.25(1H,dd,J8,2),8.58(1H,dd,J5,2);
m/z361,359(M+H+)。
スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 3,4−ジメ
トキシベンゾアート
トキシベンゾイルクロリドを使用して、実施例119についてと同様にして製造
した。1 H NMR(h6−DMSO,400MHz,DMSOおよびH2Oのシグナ
ルは抑制されている)δ1.07−1.20(2H,m),1.46−1.62
(2H,m),1.92(1H,dd,J13.4,7.6),2.01−2.
07(2H,m),2.22(1H,brs),3.07(1H,brs),3
.83(6 11,brs),4.79(1H,dd,J7.3,2.6),7
.05(1H,d,J8.4),7.21(1H,d,J4.0),7.47(
1H,d,J4.0),7.54(1H,d,J1.7),7.63(1H,d
d,J8.4,1.8),8.01(1H,brs);m/z496,494(
M+Na+)。
ニルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル 2−ニトロベンゾア
ート
ンゾイルクロリドを使用して、実施例119についてと同様にして製造した。1 H NMR(h6−DMSO,400MHz,DMSOおよびH2Oのシグナ
ルは抑制されている)δ1.07−1.21(2H,m),1.46−1.63
(2H,m),1.92(1H,dd,J13.6,7.6),2.04−2.
07(2H,m),2.24(1H,brs),3.07(1H,brs),4
.77−4.80(1H,m),7.21(1H,d,J4.0),7.46(
1H,d,J4.0),7.80−7.86(2H,m),7.95−8.03
(3H,m);m/z479,481(M+Na+)。
スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル メチルカルボ
ナート
チルを使用して、実施例119についてと同様にして製造した。1 H NMR(h6−DMSO,400MHz,DMSOおよびH20のシグナ
ルは抑制されている)δ0.90−1.00(2H,m),1.30−1.45
(2H,m),1.70(1H,dd,J14,7),1.82−1.90(1
H,7.23(1H,d,J4),7.45(1H,d,J4),7.82(1
H,d,J5)。m/z390,388(M+H+)。
ニルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル メタンスルホナート
ドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)チオフェン−2−スルホン
アミド[実施例119工程(a)](48mg、0.16ミリモル)の溶液に、
Et3N(33μL、0.24ミリモル)、メタンスルホニルクロリド(14μ
L、0.18ミリモル)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.
08ミリモル)を添加した。この混合物を、室温でN2下で18時間攪拌した。
次いで、この混合物をH2OとEtOAcとの間に分配させた。層を分離し、水
性相をEtOAcで2回目の抽出をした。一緒にした有機抽出液を乾燥させ(M
gSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘ
キサン)による精製によって、標題化合物を白色固体(54mg、90%)とし
て得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10−1.17(2H,m)
,1.56−1.73(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.3
9(1H,brs),2.44(1H,br d,J4.8),3.05(3H
,s),3.44(1H,d,J7.0),4.72(1H,dd,J7.0,
3.3),5.29(1H,d,J7.0),6.95(1H,d,J4.0)
,7.43(1H,d,J4.0);m/z292,290([M−OSO2M
e]+)。
ニルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル トルエン−4−スル
ホナート
使用して、実施例123についてと同様にして製造した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.98−1.08(2H,m)
,5 1.49−1.66(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2
.21(1H,br d,J4.6),2.29(1H,brs),2.47(
3H,s),3.43(1H,d,J7.7),4.55(1H,dd,J6.
8,3.5),5.17(1H,d,J7.7),6.93(1H,d,J3.
9),7.36−7.40(3H,m),7.75−7.78(2H,m);m
/z462,460([M+H]+);292,290([M−OSO2PhM
e]+)。
.1]ヘプト−7−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
0.5g)を、室温で乾燥CH2Cl2(4mL)中の(シン,エキソ)−5−
クロロ−N−(2−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)チオ
フェン−2−スルホンアミド[実施例119工程(a)](0.121g、0.
393ミリモル)の攪拌した溶液に添加した。3.5時間後に、更なるジクロム
酸ピリジニウム−アルミナ(0.5g)を添加した。更に4.5時間後に、この
混合物を、CH2Cl2(10mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で溶
離する、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、(シン)−5
−クロロ−N−(2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)チオフ
ェン−2−スルホンアミドを、白色粉末として得た(0.100g,83%)。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.52−1.55(2H,m)
,1.87−1.92(3H,m),2.42(1H,dd,J18.4),2
.54−2.56(1H,m),2.77−2.79(1H,m),3.50−
3.52(1H,m),4.94(1H,s),6.96(1H,d,J4),
7.41(1H,d,J4);m/z330および328(M+Na+),30
8および306(M+H+)。
ソビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
(0.100g、0.313ミリモル)、メチル(トリフェニルホスホニウム)
ブロミド(0.125g、0.35ミリモル)及びカリウムtert−ブトキシ
ド(THF中1M、1.0mL)の混合物を、N2下で4時間還流させた。この
混合物を冷却し、1Mクエン酸(15mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×
15mL)で抽出した。この抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮
した。10%次いで20%EtOAc−イソヘキサンで溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色固体(0.027g、28%
)として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.30−1.34(2H,m)
,1.69−1.73(2H,m),1.96(1H,d,J15),2.26
−2.35(2H,m),2.41(1H,d,J3),3.42(1H,d,
J6),4.55(1H,d,J6),4.83(1H,s),4.95(1H
,s),6.92(1H,d,J4),7.39(1H,d,J4);m/z3
06および304(M+H+)。
スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル アセタート
ミリモル)を、乾燥DMF(100mL)中の(エンド)−2−ヒドロキシビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−7−オンジメチルアセタール(M.E.Jung
、J.P.Hudspeth、J.Am.Chem.Soc.、1977年、第
5508頁)(6.07g、36ミリモル)及び臭化ベンジル(5.1mL、4
3ミリモル)の攪拌した溶液に、室温でN2下で少しずつ添加した。この穏やか
に泡立つ混合物を、50℃に3.25時間加温した。この混合物を冷却し、H2 O(300mL)及びNH4Cl(100mL)で希釈し、Et2O(4×10
0mL)で抽出した。この抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し
た。20%EtOAc−イソヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより、(エンド)−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン−7−オンジメチルアセタールを橙色油(7.25g、78%)として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.03(1H,dd,J12,
2),2.23(1H,ddd,J12,8,4),2.84(1H,dd,J
4,4),3.14(3H,s),3.16(3H,s),3.17−3.19
(1H,m),4.30−4.35(1H,mm),4.45(1H,d,J1
2),4.48(1H,d,J12),6.02(1H,dd,J6,3),6
.35(1H,ddd,J6.3,1),7.26−7.33(5H,mm)。
エンド)−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−オンジメ
チルアセタール(7.13g、27.4ミリモル)の激しく攪拌した溶液に、室
温で添加した。3.5時間後に、更なる50%H2SO4(30mL)を添加し
た。24時間後に、濃H2SO4(10mL)を添加し、攪拌を2時間続けた。
この混合物を、H2O(100mL)で希釈し、NaHCO3(s)で中和した
。この混合物をH2O(200mL)で更に希釈し、そしてCH2Cl2(2×
150mL)で抽出した。この抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃
縮した。残留する油を、20%EtOAc−イソヘキサンで溶離するシリカのプ
ラグを通して濾過して、(エンド)−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1
]ヘプタン−7−オン(6.20g、100%)を得た。1 H NMR(ODCl3,400MHz)δ1.28(1H,dd,J13,
3),2.32(3H,ddd,J13,8,4),2.91−2.94(1H
,m),3.30−3.32(1H,m),4.33−4.37(1H,m),
4.47(1H,d,J12),4.53(1H,d,J12),6.35−6
.37(1H,m),6.68−6.71(1H,m),7.27−7.37(
5H,m)。
ルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−オン(3.0g、14ミリモル
)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、30ミリモル)及び酢酸ナトリウム
(2.5g、30ミリモル)の溶液を、N2下で室温で18時間攪拌した。この
混合物を水(200mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×100mL)で
抽出した。この抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。50%
EtOAc−イソヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、(エンド)−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−オ
ンオキシムを淡黄色液体(3.02g、94%)として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)オキシム異性体の1:1混合物 δ
1.19−1.27(1 U,m),2.19−2.29(1H,m),3.1
1−3.12および3.72−7.74(1H,2×m),3.41−3.43
および4.15−4.16(1H,2×m),4.26−4.30(1H,m)
,4.45−4.54(2H,m),6.12−6.14およぴ6.19−6.
22(1H,2×m),6.44−6.46および6.52−6.54(1H,
2×m),7.25−7.36(5H,m)7.60−8.10(1H,brs
);m/z230(M+H+)。
F(60mL)中の(エンド)−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン−7−オンオキシム(3.0g、13.1ミリモル)の攪拌した溶液に、
−78℃でN2下で添加した。45分後に、この混合物を室温にまで加温し、1
時間攪拌した。この反応物を−78℃に再冷却し、そして更なる水素化アルミニ
ウムリチウム(THF中1M、14mL)を添加した。この橙色溶液を室温にま
で加温し、更に18時間攪拌した。この反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液
(10mL)を注意深く添加することによってクエンチし、次いで塩化アンモニ
ウム飽和水溶液(100mL)の中に注ぎ、そして水(100mL)で希釈した
。ロシェル塩飽和水溶液(100mL)及びEtOAc(200mL)を添加し
た。15分間放置した後、2相が分離し、水性相をEtOAc(2×100mL
)で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃
縮した。90:9:1CH2Cl2−MeOH−NH3(水溶液)で溶離する、
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(シン,エンド)−7−アミノ−
2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタンを薄黄色油(0.67g、
24%)として得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.15(1H,ddd,J13
,3,2),1.30−1.50(2H,brs),2.23(1H,ddd,
J12,8,4),2.48−2.50(1H,m),2.84−2.87(1
H,m),2.99(1H,d,J=2),4.41(1H,ddd,J8,4
,3),4.47(2H,s),6.01(1H,dd,J6,3),6.31
(1H,ddd,J6,3,1),7.25−7.37(5H,m);m/z2
16(M+H+)。
2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.66g、3.07ミ
リモル)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.74g、3.4ミリモル)及びト
リエチルアミン(0.84mL、6ミリモル)の溶液を、室温でN2下で18時
間攪拌した。この溶液を水(100mL)の中に注ぎ、CH2Cl2(100m
L)で抽出した。抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。10
%EtOAc−イソヘキサンで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィー
により、(シン,エンド)−7−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ
−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプタンを白色固体(0.885
g、92%)として得た。1 H NME(CDCl3,360MHz)δ1.15−1.21(1H,m)
,1.43(9H,s),2.05−2.12(1H,m),2.70(1H,
brs),3,10(1H,brs),3.55(1H,brs),4.45−
4.48(1H,m),4.44−4.49(2H,m),6.02−6.04
(1H,m),6.31−6.33(1H,m),7.26−7.24(5H,
m)。
ルオキシカルボニル)アミノ−2−ベンジルオキシビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン(0.74g、2.35ミリモル)、ギ酸アンモニウム(1.6g、24ミ
リモル)及び炭素上5%パラジウム(0.2g)の混合物を、N2下で還流させ
た。18時間後に、更なるギ酸アンモニウム(1.6g)及びパラジウム触媒(
0.2g)を添加した。3日後に、この混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮し
た。この物質を、炭素上5%パラジウム(0.5g)と共にMeOH(30mL
)中に再溶解させ、そしてパル装置内で40psiのH2で水素化した。H2吸
収が完結したとき(約2時間)、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(シン
,エンド)−7−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキ
シビシクロ[2.2.1]ヘプタンを白色固体(0.471g、88%)として
得た。1 H NME(CDCl3,400MHz)δ1.05−1.11(1H,m)
,1.35−1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.50−1.5
5(1H,m),1.65−1.75(1H,m),1.80−1.95(1H
,m),2.10−2.20(2H,m),2.30−2.35(1H,m),
3.70−3.75(1H,m),4.45−4.50(1H,m)。
−ブチルオキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン(0.147g、0.647ミリモル)、塩化アセチル(0.055mL
、0.78ミリモル)及びEt3N(0.28mL、2ミリモル)の溶液を、1
8時間室温でN2下で攪拌した。この混合物をH2O(20mL)で希釈し、C
H2Cl2(2×25mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、
濾過し、濃縮した。20%EtOAcで溶離する、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより、部分的に精製されたエステルを無色の油(0.109g)とし
て得た。この物質を、Et2O(4mL)中の2M HClと共にEt2O(1
mL)中に溶解させ、5分間穏やかに加熱した。1.5時間室温で攪拌した後、
溶液を濃縮して、黄色固体(0.058g)を得た。この固体を、CH2Cl2 (2mL)中に再懸濁させ、そして5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロ
リド(0.13g、0.6ミリモル)及びEt3N(0.14mL、1.0ミリ
モル)を添加した。18時間室温で攪拌した後、この混合物をCH2Cl2(2
0mL)で希釈し、1Mクエン酸(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO 4 )、濾過し、濃縮した。20%EtOAc−イソヘキサンで溶離する、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、(シン,エンド)−7−{[(5−クロ
ロチエン−2−イル)スルホニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2
−イル アセタート(0.034g、24%)を無色ゴムとして得た。このゴム
は、Et2Oと共に粉砕すると白色粉末に固化した。1 H NME(CDCl3,400MHz)δ1.17−1.26(1H,m)
,1.34−1.47(2H,m),1.64−1.82(2H,m),2.0
5(3H,s),2.23−2.34(2H,m),2.40−2.50(1H
,m),3.35−3.39(1H,m),4.88−4.90(1H,m),
5.14−5.17(1H,m),6.94(1H,d,J4),7.41(1
H,d,J4);m/z390,388(M+K+),374,372(M+N
a+),352,350(M+H+)。
キサヒドロ−5,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド
−5,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(Muratake
及びNatsume、Tetrahedron Lett.、1997年、第7
581頁)を、オキシムに転化させ、次いで対応するアミンに転化させた。この
アミン(0.062g)を、乾燥CH2Cl2(1mL)中に溶解させ、そして
Et3N(0.14mL、1ミリモル)及び5−クロロチオフェン−2−スルホ
ニルクロリド(0.086g、0.4ミリモル)を添加した。この溶液を、室温
でN2下で26時間攪拌し、次いでCH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O
(10mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。10%EtOAc
−イソヘキサンで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーにより、標題化合物を
白色固体(0.033g、27%)として得た。1 H NME(CDCl3,400MHz)δ0.95−1.10(1H,m)
,1.20−1.30(1H,m),1.60−1.80(4H,m),2.2
9−2.35(1H,m),2.65(1H,d,J=18),2.85−2.
90(1H,m),3.10(1H,dd,J=18,8),3.65−3.7
0(1H,m),4.55(1H,d,J8),6.92(1H,d,J4),
7.10−7.18(3H,m),7.37(1H,d,J4);m/z392
,390(M+Na+),370,368(M+H+)。
ノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−13−イル)−アミド
(8),4,6−トリエン−13−オンオキシム 一般的手順に記載したようにして、5−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.0 3,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−オン(J.Org.C
hem.、1982年、第47巻、第4329−4334頁)を、オキシムに転
化させた。m/z247(M+H+)。
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ヒドロキシルアミン このオキシムを、実施例108工程1の手順により、シアノホウ水素化ナトリ
ウムを使用して、ヒドロキシルアミンに還元した。m/z249(M+H+)。
,6−トリエン−5,13−ジアミン
水溶液(100mL)中のN−(5−ニトロ−トリシクロ[8.2.1.03, 8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ヒドロキシルアミ
ン(2.0g)の急速に攪拌した溶液に添加した。2時間後に、この反応混合物
を濾過し、そして減圧下で半分の体積にまで減少させた。残渣を、4N NaO
HでpH9にまで塩基性にし、エーテル(4×100mL)の中に抽出した。有
機抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して
、標題化合物を透明の油(1.6g)として得た。m/z203(M+H+)。
−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−カルバミン酸tert−ブチル
エステル
の溶液を、ジクロロメタン(50mL)中のトリシクロ[8.2.1.03,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5,13−ジアミン(800mg)
の攪拌した溶液に、−20℃で4時間かけて添加した。更に2時間後に、この溶
液を室温にまで加温し、溶媒を減圧下で除去した。残留する油を、シリカゲル上
でのクロマトグラフィー(30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、
生成物を白色固体(500mg)として得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.20−1.25(2H,m)
,1.46(9H,s),1.65−1.69(2H,m),240−2.46
(4H,m),2.86−2.90(2H,m),4.05(1H,brs),
5.29(1H,brs),6.41−6.44(2H,m),6.84(1H
,d,J=5.0Hz)。
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イル)−
カルバミン酸アリルエステル
有する乾燥ジクロロメタン(10mL)中の(5−アミノ−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−カル
バミン酸tert−ブチルエステル(213mg)の攪拌した溶液に添加した。
1時間後に、反応物をクエン酸(10%水溶液、20mL)で希釈し、有機層を
分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物
を白色固体(264mg)として得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.17−1.24(2H,m)
,1.46(9H,s),1.67−1.70(2H,m),2.45−2.5
9(4H,m),2.93−3.00(2H,m),4.00(1H,brs)
,4.65(2H,dd,J=4.0および1.0Hz),5.25(1H,d
d,J=8.0および1.0Hz),5.37(1H,dd,J=16.0およ
び1.0Hz),5.96(1H,m),6.57(1H,brs),7.02
(1H,d,J=8.0Hz),7.10(2H,m)。
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−5−イル]−カルバミン酸アリルエステル
アミノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−ト
リエン−5−イル)−カルバミン酸アリルエステル(264mg)の冷却した溶
液に、10分間通過させた。この時間の終わりに、白色沈殿が生成し、これを濾
別して、アミン塩酸塩(204mg)m/z286(M+H+)を得た。この回
収した物質を、乾燥ジクロロメタン中に再懸濁させ、4−メチルモルホリン(1
60μL)及び5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(159mg)
で処理した。18時間後に、ポリアミンスカベンジャー樹脂(1.0g、ノボバ
イオケム社(Novobiochem)4.61ミリモル/g)を添加し、溶液
を更に6時間攪拌した。この反応物を濾過して、樹脂を除去し、樹脂パッドを、
ジクロロメタン、メタノール、エーテル(それぞれ20mL)で連続して洗浄し
た。濾液及び洗液を一緒にし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン
と水との間に分配させ、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(20%EtOAc
/イソヘキサン)によって、標題化合物を白色固体(180mg)として得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.17−1.25(2H,m)
,1.62−1.65(2H,m),2.34−2.37(2H,m),2.5
0−2.56(2H,m),2.95(1H,d,J=12Hz),3.00(
1H,d,J=12Hz),3.74(1H,dt,J=8.0および1.0H
z),4.65(2H,m),5.24(1H,d,J=8.0Hz),5.2
7(1H,d,J=12Hz),5.37(1H,d,J=16Hz),5.9
5(1H,m),6.55(1H,brs),6.93(1H,d,J=4.0
Hz),6.98(1H,d,J=8.0Hz),7.08(2H,m),7.
44(1H,d,J=4.0Hz)。m/z466(M+H+)。
シクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13
−イル)−アミド
タン中の[13−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イ
ル]−カルバミン酸アリルエステル(140mg)の攪拌した溶液に添加した。
得られた混合物を、室温で2時間攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で除去した。
残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(20%EtOAc/イソヘキサ
ン)により精製して、標題化合物を白色固体(74mg)として得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.16−1.19(2H,m)
,1.56−1.66(2H,m),2.26−2.52(4H,m),2.7
6(1H,d,J=12.0HzO,2.85(1H,d,J=12.0Hz)
,3.72(1H,dt,J=4.0および1.0Hz),5.29(1H,d
,J=8.0Hz),6.42(2H,m),6.81(1H,d,J=8.0
Hz),6.92(1H,d,J=4.0Hz),7.44(1H,d,J=4
.0Hz)。m/z382(M+H+)。
ニルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
ルホニルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),
4,6−トリエン−5−イル]−アセトアミド クロロアセチルクロリド(75μL)を、4−メチルモルホリン(131μL
)を含有するジクロロメタン(15mL)中のエンド−5−クロロ−チオフェン
−2−スルホン酸(5−アミノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ
−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−アミド(実施例128)(36
0mg)の攪拌した溶液に添加した。室温で30分後に、この反応混合物を1N
HCl(30mL)の中に注ぎ、有機層を分離除去した。次いで水性層を、ジ
クロロメタン(2×15mL)で抽出し、一緒にした有機層を、MgSO4で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物をゴム(430mg)として
得、これを更に精製することなく使用した。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ.13−1.17(2H,m),
1.61−1.68(2H,m),2.36−2.39(2H,m),2.51
−2.59(2H,m),2.99(1H,d,J=12.0Hz),3.04
(1H,d,J=12.0Hz),3.72(1H,dt,J=8.0および4
.0Hz),4.12(2H,s),5.23(1H,s),6.94(1H,
d,J=4.0Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.28(2
H,m),7.44(1H,d,J=4.0Hz),8.16(1H,brs)
。
ノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリ
エン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド ジクロロメタン(5mL)中の工程(a)からのクロロアセトアミド(257
mg)の溶液を、ジクロロメタン(20mL)中のピロリジン(142mg)の
溶液に急速に添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、この時点で溶媒
を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンとNaHCO3(水溶液)との間
に分配させ、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。メタノールからの結晶化によって、標題化合物を白色固体(124m
g)として得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.15−1.19(2H,m)
,1.50−1.62(3H,m),1.84−1.87(4H,m),2.3
5−2.38(2H,m),2.52−2.56(2H,m)。2.70(4H
,brm),2.95(1H,d,J=12.0Hz),3.01(1H,d,
J=12.0Hz),3.27(2H,s),3.74(1H,dt,J=8.
0および4.0Hz),5.09(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1
H,d,J=4.0Hz),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.32
(2H,m),7.44(1H,d,J=4.0Hz),9.05(1H,s)
。m/z494(M+H+) 下記の式Aに従った下記の化合物を、工程(b)に於いてピロリジンを適切な
アミンに置き換えて、実施例129の方法により製造した。全ての場合に、精製
は質量指示HPLCによった。
トキシ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−
トリエン−13−イル}−ベンゼンスルホンアミド
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミ
ド 2:1水:濃硫酸(100mL)中のエンド−N−(5−アミノ−トリシクロ
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル
)−ベンゼンスルホンアミド(実施例42)(1.0g、2.92ミリモル)を
、0℃で1時間攪拌して、均一な分散液を得た。最小量の水中の亜硝酸ナトリウ
ム(0.242g、3.51ミリモル)を、反応混合物の表面下に添加し、氷冷
しながら1時間攪拌した。この冷たい反応混合物を、80℃に予め加熱した水(
400mL)に添加し、次いで室温にまで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を食塩水で洗浄し、濃縮して、褐色油を得た。この粗製生成物を、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)により
精製して、黄色固体を得た。656mg。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.93(2H,m),7.59
(1H,m),7.53(2H,m),6.86(1H,d,J=7.8Hz)
,6.54(2H,m),5.08(1H,d,J=7.9Hz),3.65(
1H,m),2.83−2.92(2H,m),2.32−2.42(2H,m
),2.18−2.24(2H,m),1.56(2H,m),1.12(2H
,m)。
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル}−ベンゼンスルホンアミド DMF(10mL)中の、工程(a)からのフェノール(200mg、0.5
83ミリモル)、4−フルオロフェノキシエチルブロミド(134mg、0.6
12ミリモル)及び炭酸カリウムを攪拌し、45℃で64時間加熱し、次いで室
温にまで冷却し、酢酸エチル及び1M塩酸で希釈した。有機相を、水、食塩水で
洗浄し、濃縮して、橙色油を得た。この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)により2回精製した。こ
のクロマトグラフィー処理した物質を、質量指示分取HPLCにより更に精製し
て、白色固体65mgを得た。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.93(2H,m),7.60
(1H,m),7.53(2H,m),6.96(3H,mm),6.88(2
H,m),6.64(2H,m),4.95(1H,d,J=7.9Hz),3
.68(1H,m),2.89−299(2H,m),2.38−2.47(2
H,m),2.22−2.27(2H,m),1.13(2H,tn)。m/z
482(M+H+)。
キシエチルブロミドを適切なブロモアルキル誘導体に置き換えて、実施例145
の方法により製造した。全ての場合に、精製は質量指示HPLCによった。
ロキシメチル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−13−イル)−アミド
トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−
5−カルボン酸メチルエステル この中間体は、前駆体アミンのための出発物質として3,4−ビス(ブロモメ
チル)安息香酸メチルを使用し、そして該アミンを5−クロロチオフェン−2−
スルホニルクロリドと反応させて、実施例1に於けるようにして製造した。1 H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(2H,m),7.45
(1H,d,J=4.0Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),6.
94(1H,d,J=.−4.0Hz),5.16(1H,d,J=7.2Hz
),3.89(3H,s),3.72(1H,mm),3.04−3.11(2
H,m),2.63−2.70(2H,m)2.41−2.44(2H,m)1
.64−1.69(2H,m)1.12−1.15(2H,m)。m/z426
/428(M+H+)。
トルエン(60mL)中のこの中間体エステル(3.07g、7.21ミリモル
)の攪拌した溶液に、反応温度を−70℃以下に維持するような速度で添加し、
この温度で2時間攪拌した。この反応混合物を、メタノールで−78℃でクエン
チし、そして室温にまで加温した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸
、重炭酸ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、有機相を濃縮して、白色固体を
得た。2.79g。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(1H,d,J=4.1
Hz),7.06(3H,m),6.94(1H,d,J=3.9Hz),5.
19(1H,d,J=7.6Hz),4.62(2H,s),3.74(1H,
m)2.99−3.04(2H,m),2.54−2.61(2H,m),2.
39(2H,m),1.62−1.68(2H,m),1.16(2H,m)。
リルトリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−13−イル)−アミド
リシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−1
3−イル)−アミド ジクロム酸ピリジニウム(1.77g、4.7ミリモル)を、DCM(50m
L)中のエンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(5−ヒドロキシメ
チル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリ
エン−13−イル)−アミド(実施例151)(1.25g、3.1ミリモル)
の攪拌した溶液に添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いでシリカを
通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。この溶液を濃縮して、橙色油を得
た。この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(イソ
ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、無色の油1.10gを得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.93(1H,s),7.59
(2H,m),7.45(1H,d,J=4.0Hz),7.23(1H,d,
J=7.5Hz),6.94(1H,d,J=4.1Hz),5.41(1H,
d,J=6.8Hz),3.71(1H,m),3.11−3.17(2H,m
),2.65−2.72(2H,m),2.44−2.47(2H,m),1.
64−1.70(2H,m),1.12−1.15(2H,m)。
を、THF(0.5mL)中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド(1
47mg、0.379ミリモル)の攪拌した懸濁液に添加した。室温で30分間
攪拌した。次いで得られた混合物を、THF(0.5mL)中の工程(a)から
のホルミル中間体の攪拌した溶液に添加し、室温で1時間攪拌した。この反応混
合物を、2M塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾固するまで
濃縮し、粗製生成物を質量指示分取HPLCにより精製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)[シス異性体およびトランス異性体
の1:1混合物、シス異性体について δ7.50(1H,d,J=7,2Hz
),7.44(1H,m),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.18
−7.28(4H,m),7.06(2H,m),6.94(2H,m),6.
54(1H,m),5.09(1H,d,J=7.7Hz),3.76(1H,
mm),2.90−3.07(2H,m),2.51−2.65(2H,m),
2.31−2.42(2H,m),1.63−1.68(2H,m),1.15
−1.26(2H,m),m/z470/472(M+H+)。
フェニルホスホニウムブロミドを使用して、実施例152の方法により製造した
。
ニルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−5−イル]−アクリル酸メチルエステル
5−ホルミル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,
6−トリエン−13−イル)−アミド[実施例152工程(a)](2.33g
、5.88ミリモル)の溶液を、DCM(40mL)中の(トリフェニルホスホ
ルアニリジン)酢酸メチル(5.90g、17.65ミリモル)の攪拌した溶液
に添加し、次いで室温で18時間攪拌した。反応混合物を2M塩酸でクエンチし
、有機相を乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、3:1イソヘキサン:酢
酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、白色固体2.1gを得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)トランス異性体およびシス異性体の
10:1混合物、トランス異性体について δ 7.62(1H,d,J=16
.0Hz),7.45(1H,d,J=.=4.0Hz),7.24(2H,m
),7.08(1H,d,J=7.7Hz),6.94(1H,d,J=3.9
Hz),6.38(1H,d,J=16.0Hz),5.18(1H,d,J=
6.2Hz),3.73(1H,m),3.05(2H,d,J=16.2Hz
),2.57−2.64(2H,m),2.40(2H,m),1.67(2H
,m),1.17(2H,m),m/z452/454(M+H+)。
れた。
−オキソ−3−フェニル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド m/z498/500(M+H+);及び
−シアノ−ビニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8)
,4,6−トリエン−13−イル]−アミド m/z419/421(M+H+)。
−ヒドロキシプロペニル)トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(
8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
トルエン(80mL)中のエンド−3−[13−(5−クロロ−チオフェン−2
−スルホニルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8
),4,6−トリエン−5−イル]−アクリル酸メチルエステル(実施例158
)(2.10g、4.65ミリモル)の攪拌した溶液に、反応温度を−70℃以
下に維持するような速度で添加した。この温度で2時間攪拌した後、この反応混
合物を、メタノールで−78℃でクエンチし、そして室温にまで加温した。この
混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、食塩水で
洗浄し、有機相を濃縮して、白色固体を得た。1.90g。1 H NMR(CDCl3,400MHz)トランス異性体およびシス異性体の
10:1混合物、トランス異性体について δ 7.44(1H,d,J=3.
9Hz),7.11(2H,m),7.01(1H,d,J=7.8Hz),6
.93(1H,d,J=4.0Hz),6.54(1H,d,J=15.9Hz
)。6.29−6.36(1H,m),5.11(1H,d,J=7.6Hz)
,4.30(1H,d,J=5.3Hz),3.75(1H,m),3.01(
2H,m),2.54−2.61(2H,m)2.38(2H,m),1.64
(2H,m),1.16(2H,m)。
−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
ン酸[5−(3−ヒドロキシプロペニル)トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド(実施例161
)(50mg、0.118ミリモル)及び二酸化白金(5mg)を、室温で水素
のバルーン下で3時間攪拌した。この混合物をセライト(登録商標)を通して濾
過し、そして乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)により精製して、無色
の油18mgを得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(1H,d,J=4.0
Hz),6.89−6.99(4H,m),5.13(1H,d,J=7.8H
z),3.75(1H,m),3.66(2H,t,J 6.5Hz),2.9
8−3.02(2H,m),2.62(2H,t,J=7.4Hz),2.51
−2.59(2H,m),2.37(2H,m),1.82−1.89(2H,
m),1.63(2H,m),1.17(2H,m)。
.049ミリモル)を、DCM(0.9mL)中の、工程(a)からの3−ヒド
ロキシプロピル誘導体(19mg、0.045ミリモル)及びトリエチルアミン
(6.8mg、0.067ミリモル)の氷冷した溶液に、滴下方式で添加した。
0℃で90分間攪拌した後、更なるトリエチルアミン(3.4mg)及びメタン
スルホニルクロリド(2.8mg)を添加し、更に1時間0℃で攪拌した。DC
Mで希釈し、0.1M塩酸及び水(×2)で洗浄した後、有機相を濃縮して、粗
製メシラートを無色の油(17mg)として得、これを直ちに次の工程で使用し
た。トルエン(1mL)中の、このメシラート(17mg、0.0334ミリモ
ル)、4−フルオロフェノール(3.8mg、0.0334ミリモル)、トリス
(3,6−ジオキサヘプチル)アミン(109mg、0.337ミリモル)及び
炭酸カリウム(7.0mg、0.051ミリモル)を、攪拌し、100℃で18
時間加熱し、室温にまで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。1M塩酸、5%
重炭酸カリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を、乾固するまで濃縮した。
この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキ
サン:酢酸エチル)により精製して、無色の油を得た。これを、質量指示分取H
PLCにより更に精製して、標題化合物(4.3mg)を得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(1H,d,J=4.0
Hz),6.90−6.99(6H,m),6.81(2H,m),5.05(
1H,d,J=7.8Hz),3.90(2H,t,J=6.3Hz),3.7
6(1H,m),2.95−3.01(2H,m),2.72(2H,t,J=
7.7Hz),2.49−2.59(2H,m),2.36(2H,m),2.
05(2H,m),1.63(2H,m),1.16(2H,m)。m/z52
0/522(M+H+)。
1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)−ベンゼンスル
ホンアミド
乾燥THF(5mL)中のエンド−13−(ベンゼンスルホニルアミノ)−トリ
シクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−
カルボン酸メチルエステル*(116mg、0.3ミリモル)の溶液に、窒素雰
囲気下で0℃で攪拌しながら、滴下方式で添加した。この反応物を室温にまで加
温し、攪拌を1時間続けた。水(2.0mL)及び1.0M水酸化ナトリウム溶
液(2.0mL)を、反応混合物に添加し、30分間攪拌した。反応混合物をジ
クロロメタン中に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸
発によって除去して、無色の油を得た。質量指示分取HPLCにより精製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.08−1.13(2H,m)
,1.55−1.58(2H,m),2.27(2H,m),2.46−2.5
3(2H,m),2.95−3.00(2H,dd,J=l6Hzおよび4Hz
),3.66−3.71(1H,q),4.61(2H,s),5.0].(1
H,d,J=8Hz),7.01−7.06(3H,m),7.51−7.55
(2H,m),7.58−7.62(1H,m),7.92−7.95(2H,
m)。m/z380(M+H+)。* ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例151工程(a)に於けるよ
うにして製造した。
03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)ベンゼンスルホンア
ミド
トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実
施例163)(107mg、0.3ミリモル)及び四臭化炭素(1.05当量、
104mg)を、乾燥ジエチルエーテル(10mL)中で一緒にし、窒素下で0
℃にまで冷却した。これにトリフェニルホスフィン(1.05当量、83mg)
を添加し、反応を0℃で1時間続けた。次いで、反応物を室温にまで加温し、4
時間後に、更に1当量の四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを添加し、反応
を5時間進行させた。溶媒を蒸発によって除去し、粗製生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(イソヘキサン中10→20%EtOAc)によって精製し、次
いで質量指示分取HPLCによって更に精製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.08−1.13(2H,m)
,1.56−1.61(2H,m),2.25−2.30(2H,m),2.4
4−2.53(2H,m),2.94−2.99(2H,dd,J=l6Hzお
よび4Hz),3.66−3.71(1H,q),4.42(2H,s),4.
93(1H,d,J=8Hz),6.99−7.09(3H,m),7.51−
7.62(3H,m),7.92−7.95(2H,m)。m/z421(M+
H+)。
シクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル
]ベンゼンスルホンアミド
w/w水素化ナトリウム(3.8mg、0.095ミリモル)及び乾燥DMF(
1.5mL)を、試験管内で一緒にし、室温で30分間攪拌した。これに、エン
ド−N−(5−ブロモメチル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−
3,5,7−トリエン−13−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例164)
(20mg、0.0475ミリモル)を添加し、反応を室温で2時間続けた。次
いで、反応混合物を60℃に4時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、粗製
生成物を質量指示分取HPLCにより精製した。m/z468(M+H+)。
ルで置き換えて、実施例165の方法により製造した。
ノ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−1
3−イル)アミド
ロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.328ミリモル)及びギ酸(5mL)を
一緒にし、窒素下で2時間還流まで加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、
次いで氷水(20mL)の上に注ぎ、温度を0℃に維持して、水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、そして一緒
にした有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて、白
色固体を得た。質量指示分取HPLCにより精製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.07−1.15(2H,m)
,1.65−1.72(2H,m),2.41−2.48(2H,m),2.5
7−2.67(2H,m),3.07−3.15(2H,t,J=16Hz),
3.66−3.71(1H,q,J=6Hz),5.28−5.30(1H,d
,J=6Hz),695(1H,d,J=4Hz),7.17(1H,m),7
.35−7.38(2H,m),7.45(1H,d,J=4Hz).m/z3
93(M+H+)。
−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−トリシ
クロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)
アミド
N−ヒドロキシ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−
トリエン−5−カルボキサミジン
[8.2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)−ア
ミド(実施例176)(50mg、0.127ミリモル)、トリエチルアミン(
32μL、0.229ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13mg、0.
19ミリモル)及びエタノール(5mL)を一緒にし、還流まで窒素下で一晩加
熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を、1M HCl溶液と酢酸エチルと
の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、淡青色ゴムを得、これを更に精製することなく使用した。m/z
426(M+H+)。
リウム60%w/w(1.5mg)及びTHF(1.5mL)を試験管内で一緒
にし、室温で1時間攪拌した。これに、ピコリン酸エチル(5.3mg、0.0
352ミリモル)を添加し、反応物を65℃で3時間加熱し、次いで室温にまで
冷却した。水(2mL)及び1M HCl溶液(2mL)を反応物に添加し、全
体の混合物を3×3mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色ゴムを得た。質量指示分取
HPLCにより精製した。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16−1.25(2H,m)
,1.66−1.73(2H,m),2.45(2H,m),2.64−2.7
6(2H,m),3.08−3.15(2H,m),3.73−3.78(1H
,q,J=6Hz),5.27(1H,d,J=6Hz),6.95(1H,d
,J=4Hz),7.22(2H,d,J=8Hz),7.46(1H,d,J
=411z),7.54(1H,m),7.92−7.96(3H,m),8.
29−8.31(1H,m).m/z513(M+H+)。
−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3,5,7−トリエン−13−イル)アミド
て製造した。淡青色ゴム。m/z512(M+H+)。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)エタンスル
ホンアミド
エチルアミン(1.2mL)を添加し、そして2−クロロエタンスルホニルクロ
リド(0.4mL)をゆっくり添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した
。次いで、反応物をDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発させた。この粗製生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、DCM中5%メタノール)により精製して、白色固体(400
mg、40%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.21(2H,m),1.77(2H,
m),2.48(2H,m),2.64(2H,m),3.07(2H,d,J
=14),3.75(1H,m),4.74(1H,br),5.96(1H,
d,J=3.5),6.32(1H,d,J=15),6.61(1H,m),
7.01(4H,s)* [11−エンド]−(5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メ
タノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン、エンド−トリシクロ[8.2
.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13イルアミン(一
般的手順)としても知られている。
,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イ
ル)エタンスルホンアミド
0−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)
エタンスルホンアミド(実施例179)(100mg)に、微細に粉砕した水酸
化カリウム(6mg)を添加した。この反応物を室温で36時間攪拌した。溶媒
を真空中で除去し、残渣を水とEtOAcとの間に分配させた。有機相を食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン中25%EtOAc)に
より精製して、無色の油(37mg、32%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.20(4H,m),1.69(3H,
m),2.48−2.63(4H,m),3.16(2H,d,J=16.0)
,3.33(2H,t,J=6.0),3.54(2H,m),3.85(3H
,m),4,97(1H,d,J=6.0),708(4H,s)。
,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−
11−イル)エタンスルホンアミド
,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イ
ル)エタンスルホンアミド(実施例179)(80mg)に、微細に粉砕した水
酸化カリウム(6mg)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した。反
応物を水で希釈し、生成物をEtOAc(×3)で抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン中25%EtOAc)によ
り精製して、無色のガラス状固体(65mg、70%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.20(5H,m),1.69(2H,
m),2.44−2.69(6H,m),2.96(2H,m),3,10(2
H,d,J=16.1),332(2H,m),3.85(1H,m),4.8
7(1H,d),7.08(4H,s)。
10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル
)プロパンスルホンアミド
ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(2
.5g)の溶液に、0℃及び窒素下で、トリエチルアミン(2mL)及び3−ク
ロロプロパンスルホニルクロリド(1.6mL)を10分間かけて添加した。こ
の反応物を室温にまで加温し、18時間攪拌し、次いで水(×2)、食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製して、白色固体
(1.6g、45%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1,21(2H,quin),1.71(
2H,m),2.33(2H,m),2.50(2H,m),2.68(2H,
m),3.05(2H,d,J=15.9),3.27(2H,t,J−7.7
),3.71(2H,t,J=7.7),3.89(1H,m),4.72(1
H,br),7.01(4H,s) MS(ES+)[MH]+328,[M−C1(CH2)3SO2NH]+17
1。
,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレ
ン−11−イル)エタンスルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及び2,2
,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(100mg)を添加し、この反
応物を室温で18時間攪拌し、DCMで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製して、白色固体(98mg、
57%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.25(2H,m),1.73(2H,
m),2.50(2H,m),2.73(2H,m),3.01(2H,d,J
=15.1),3.90(3H,m),5.06(1H,br),7.11(4
H,s)MS(ES+)[M−SO2CF3]+188,[M−NHSO2CF 3 ]+171。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)シクロペン
タンスルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及びシクロ
ペンチルスルホニルクロリド(89mg)(文献記載の方法;Chemistr
y Letters、1992年、第1483頁により、シクロペンタンチオー
ルから製造した)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌し、DCMで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ
た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)に
より精製して、白色固体(80mg、52%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.21(2H,m),1.62(2H,
m),1.84(4H,m),2.07(4H,m),2.47(2H,m),
2.65(2H,dd,J=7.9,7.8),3.06(2H,d,J=15
.5),3.53(1H,5m),3.91(1H,m),4.55(1H,b
r),7.09(4H,s)。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−フラン−
2−スルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及びフラン
−2−スルホニルクロリド(90mg)(文献記載の方法;Synthesis
、1986年、第852頁により、フランから製造した)を添加した。室温で1
8時間攪拌した後、この反応物をDCMで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製して、白色固体(120m
g、58%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.16(2H,m),1.63(2H,
m),2.31(2H,m),2.57(2H,dd,J=7.8,7.8)。
3.01(2H,d,J=15.3),3.78(1H,q),5.12(1H
,d,J=8.1),6.53(1H,m),7.06(5H,m),7.59
(1H,m).MS(EI+):[MH]+318,[M−furanSO2N
H]+171。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−1,3−
チアゾール−2−スルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及びチアゾ
ール−2−スルホニルクロリド(99mg)(文献記載の方法;Synthes
is、1986年、第852頁により、チアゾールから製造した)を添加した。
室温で18時間攪拌した後、この反応物をDCMで希釈し、水及び食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製生成物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製して、白色固体(
50mg、45%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.15(2H,m),1.63(2H,
m),2.38(2H,m),2.56(2H,dd,J=7.9,7.9),
3.05(2H,d,J=15.8),3.91(1H,quar,J=7.6
),5.45(1H,br),7.06(4H,m),7.65(1H,d,J
=3.1),8.00(1H,d,J=3.1) MS(CI+)[MH]+335,[M−thiazoleSO2NH]+17
1。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−チオフェ
ン−3−スルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及びチオフ
ェン−3−スルホニルクロリド(100mg)(文献記載の方法;Synthe
sis、1986年、第852頁により、3−ブロモチオフェンから製造した)
を添加した。室温で18時間攪拌した後、この反応物をDCMで希釈し、水及び
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製生成
物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製して
、白色固体(82mg、52%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.13(2H,m),1.62(2H,
m),2.30(2H,m),2.51(2H,dd,J=7.8,7.8),
2.99(2H,d,J=15.9),3.73(1H,m),5.04(1H
,d,J=7.7),7.07(4H,m),7.42(2H,m),8.01
(1H,m) MS(ES+)[MH]+334,[M−thiopheneSO2i]+18
8,[M−thiopheneSO2NH]+171。
10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル
)−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(10
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及び2−ク
ロロ−チアゾール−5−スルホニルクロリド(120mg)(文献記載の方法;
Synthesis、1986年、第852頁により、2−クロロチアゾールか
ら製造した)を添加した。室温で18時間攪拌した後、この反応物をDCMで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ
た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)に
より精製して、白色固体(95mg、48%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.21(2H,m),1.68(2H,
m),2.42(2H,m),2.60(2H,dd,J=8.0,8.0),
3.01(2H,d,J=15.8),3.81(1H,quar,J=7.6
),5.16(1H,br),7.08(4H,s),8.02(1H,s) MS(ES+){MH}+369,[M−chlorothiazoleSO2 ]+188,[M−chlorothiazoleSO2NH]171。
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−ピリジル
−3−スルホンアミド
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミン(12
0mg)の溶液に、窒素下で、4−メチルモルホリン(0.1mL)及びピリジ
ン−3−スルホニルクロリド(117mg)(文献記載の方法;J.Org.C
hem.、1989年、第54巻、第389頁により、ピリジン−3−スルホン
酸から製造した)を添加した。室温で18時間攪拌した後、この反応物をDCM
で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発
させた。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM
)により精製して、白色固体(152mg、72%)を得た。 (360MHz,1H,CDCl3)1.15(2H,m),1.62(2H,
m),2.32(2H,m),2.54(2H,dd,J=.7.9,7.9)
,2.97(2H,d,J=15.8),3.74(1H,quar,J−7.
5),5.08(1H,br),7.06(4H,m),7.49(1H,m)
,8.22(1H,dd,J=4.1,4.1),8.88(1H,s),9.
15(1H,s).MS(ES+)[MH]+329,[M−pyridylS
O2]+186。
−ピペリジン−1−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4
,6−トリエン−13−イル]−アミド DCM中の1M三臭化リンの溶液(29μL、0.0294ミリモル)を、D
CM(1mL)中の、5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸[5−(3−ヒ
ドロキシプロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8
),4,6−トリエン−13−イル]−アミド(実施例161)(25mg、0
.0589ミリモル)の攪拌した溶液に、−20℃で添加した。この混合物を−
10℃にまで徐々に加温し、この点で、それをDCM及び水で希釈した。有機相
を希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体2
4mgを得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(1H,d,J=3.9
Hz),7.10(2H,m),7.03(1H,d,J=6.9Hz),6.
94(1H,d,J=4.0Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz)
,6.31−6.39(1H,m),5.09(1H,br d,J=7.5H
z),4.15(2H,d,J=7.6Hz),3.74(1H,m),3.1
0(2H,d,J=16.2Hz),2.54−2.61(2H,m),2.3
9(2H,m),1.65(2H,m),1.17(2H,m)。
ミリモル)、ピペリジン(40mg、0.4705ミリモル)及び炭酸カリウム
(17mg、0.125ミリモル)を、80℃で18時間攪拌した。この混合物
を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を攪拌しながら酢酸(氷酢酸)で
処理し、次いで減圧下に濃縮した。この粗製生成物を質量指示分取HPLCによ
り精製した。 [NMR]1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(1H,d,
J=4.0Hz),7.09(2H,m),7.03(1H,d,J=7.6H
z),6.94(1H,d,J=3.9Hz),6.62(1H,d,J=15
.8Hz),6.19(1H,m),5.33(1H,d,J=7.2Hz),
3.74(3H,m),3.63(2H,br d,J=11.7Hz),3.
04(2H,m),2.68−2.47(611,m),2.40(2H,m)
,2.00(1H,m),1.89(2H,m),1.65(2H,m),1.
38(1H,m),1.15(2H,m).m/z491/493(M+H+)
。
に置き換えて、実施例190の方法により製造した。全ての場合に、精製は質量
指示HPLCによった。
サヒドロ−6,9−メタノシクロオクタ[b]ピリジン−11−イル]チオフェ
ン−2−スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
0−ヘキサヒドロ−6,9−メタノシクロオクタ[b]ピリジン−11−オンオ
キシム
ノシクロペンテン(2.8mL、19ミリモル)を乾燥アセトニトリル(50m
L)中の新しく製造した2,3−ビス(クロロメチル)ピリジン[K.Tsud
aら、Pharm.Bull.、第1巻、1953年、第142頁](2.6g
、15ミリモル)の攪拌した溶液に、0℃で窒素下で添加した。この反応物をこ
の温度で15分間、次いで室温で1時間攪拌した。次いで、この混合物を攪拌し
、還流で2時間加熱した。この反応物を冷却し、揮発物質を真空中で除去し、残
渣を水(40mL)中に溶解させた。濃塩酸を添加して、pH1を得、この混合
物を還流で24時間加熱した。この反応物を0℃にまで冷却し、4N水酸化ナト
リウム水溶液で塩基性にし、そして黒色混合物をジクロロメタン(×4)で抽出
した。一緒にした抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣
を、80%酢酸エチル/ヘキサン→100%酢酸エチルで溶離する、シリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製して、(6S/R,9R/S)−5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノシクロオクタ[b]ピリジン
−11−オン(700mg)を黒色油(〜75%純度)として得た。MS(ES
+)188([MH]+)。この物質を、更に精製することなく使用した。
ドロキシルアミン塩酸塩(625mg、9ミリモル)及び酢酸ナトリウム三水和
物(1.2g、8.8ミリモル)の溶液を攪拌し、還流で45分間加熱した。こ
の反応物を冷却し、エタノールを真空中で除去した。残渣を4N水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にした。この水性混合物をジクロロメタン(×4)で抽出した
。一緒にした抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を
、75%酢酸エチル/ヘキサン→100%酢酸エチルで溶離する、シリカ上での
クロマトグラフィーにより精製して、標題オキシム(487mg、50%)を無
色のフォームとして得た。MS(ES+)203([MH]+)。
シアノホウ水素化ナトリウム及び活性化亜鉛による連続処理によって、対応する
アミンに転化させた。生成物である黄色油;MS(ES+)189[MH]+を
、更に精製することなく使用した。
ル)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の上記アミンの一部(〜100mg、
0.5ミリモル)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(84mg、0.7ミリ
モル)の溶液に、室温で窒素下で添加した。この温度で一晩攪拌した後、この混
合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配させた。水
性相をジクロロメタン(×2)で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥させ(Na 2 SO4)、濾過した。残渣を、30%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離する
、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミド(14
0mg、無色の固体)を得た。この物質の一部を、分取HPLCにより更に精製
して、標題化合物(7mg)を無色の固体として得た。 (400MHz 1H,δ−d6−DMSO)0.89−0.96(2H,m)
,1.65−1.73(2H,m);2.33−2.45(2H,m);2.7
6(1H,dd,J=164,7.4),2.99(1H,dd,J=16.4
,7.5),3.22(1H,d,J=16.2),3.40(1H,d,J=
16.5),3.57(1H,q,J=6.2),7.29(1H,d,J=4
.0),7.57(1H,d,J=4.0),7.65(1H,brt,J=6
),8.15(1H,d,J=7.6),8.45(1H,d,J=6.1),
8.55(1H,d,J=5.2);MS(ES+)369,371([MH] + )。
サヒドロ−6,9−メタノシクロオクタ[c]ピリジン−11−イル]チオフェ
ン−2−スルホンアミド
3,4−ビス(クロロメチル)ピリジンで置き換えて、実施例197に記載した
方法に従って製造した。
して、5−クロロ−N−[(6S/R,9S/R,11R/S)−5,6,7,
8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノシクロオクタ[c]ピリジン−1
1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド(59mg)を無色のフォームとし
て得た。 (360MHz,1H,δ−d6−DMSO)0.85−0.94(2H,m)
,1.22−1.29(1H,m);1.50−1.56(2H,m);2.2
7−2.32(2H,m),2.51−2.58(1H,m),3.05−3.
16(2H,m),3.59−3.65(1H,m),7.20(1H,brs
),7.28(1H,d,J=4.0),7.52(1H,d,J=4.0),
8.25(2H,brs),8.36(1H,d,J=7),MS(ES+)3
69,371([MH]+)。
−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)ピ
ロリジン−1−スルホンアミド
10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−アミ
ン(180mg、0.96ミリモル)、1−ピロリジンスルホニルクロリド(F
R第2678935A1号)(320mg、1.9ミリモル)及びトリエチルア
ミン(300μL、2.2ミリモル)の混合物を、攪拌し、還流で一晩窒素雰囲
気下で加熱した。室温にまで冷却した後、この反応混合物をジクロロメタンと炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配させた。水性相をジクロロメタン(×
2)で更に抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、蒸発させた。残渣を、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離する、シリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(44mg、14%)を
クリーム状固体として得た。 δ(1H,360MHz,CDCl3)1.15−1.21(2H,m),1.
66−1.72(2H,m),1.92−1.98(4H,m),2.46−2
.51(2H,m),2.61(2H,dd,J=16.1,7.6),3.0
9(2H,d,J=16.0),3.33−3.37(4H,m),3.78−
3.84(1H,m),4.63(1H,br d,J=8),7.09(4H
,brs)。
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル]チオフェ
ン−2−スルホンアミド
ル)を、THF(10mL)中の5−クロロ−N−(2−シアノ−5,6,7,
8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−1
1−イル)チオフェン−2−スルホンアミド(実施例176)(350mg、0
.89ミリモル)の溶液に添加し、20分間攪拌した。クロロメチルメチルエー
テル(108μL、1.42ミリモル)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した
。反応がNMRにより完結するまで、必要なときより多くの試薬を添加した。こ
の反応混合物を水(25mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(2×25mL)で抽出
した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて
、5−クロロ−N−(2−シアノ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−
6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−N−(メトキシメ
チル)チオフェン−2−スルホンアミド(388mg、定量的)を得た。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J4,1H),7
.40−7.35(m,2H),7.17(d,J7.7,1H),6.95(
d,J4,1H),4.88(q,J9,2H),3.48−3.39(m,2
H),3.36(s,3H),3.36−3.33(m,1H),2.81−2
.77(m,2H),2.68−2.58(m,2H),1.62−1.59(
m,2H),1.14−1.11(m,2H)。
程(a)に記載したようにして、対応するN−ヒドロキシカルボキシイミドに転
化させた。収量(396mg、95%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.67(
d,J4.2,1H),7.39−7.36(m,2H),7.31(d,J4
.2,1H),7.02(d,J7.8,1H,5.72(s,2H),4.8
4(s,2H),3.28(s,3H),3.28−3.23(m,3H),2
.73(m,2H),2.59−2.53(m,2H),1.55−1.53(
m,2H),1,02(d,J10.2,2H)。
)中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(38mg、0.24ミリモル)を
添加した。この反応物を室温で1時間攪拌した。DMF(2mL)中の工程2か
らの生成物(120mg、0.26ミリモル)の溶液を添加し、反応物を4時間
攪拌した。この反応混合物を水(25mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(2×25
mL)で抽出した。一緒にした有機層を、水(3×25mL)、クエン酸(10
%水溶液、25mL)、NaHCO3(飽和水溶液、25mL)及び食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。更に精製することなく、7
5mgの残渣を、DMF(2mL)及びトルエン(4mL)中に溶解し、p−ト
ルエンスルホン酸(5mg)を添加し、この反応物を70℃に3時間加熱した。
冷却した反応混合物を、NaHCO3(25mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(2
5mL)で抽出した。有機層を水(3×25mL)及び食塩水で洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、蒸発させて、5−クロロ−N−(メトキシメチル)−N−[
2−(5−ピリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−
5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]
アヌレン−11−イル]チオフェン−2−スルホンアミド(67mg、92%)
を得た。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,2H),8.07(
d,J5,2H),7.89(d,J7.9,2H),7.51(d,J4.1
,1H),7.26−7.22(m,1H),6.96(d,J4.1,1H)
,4.92(q,J10,2H),3.51−3.45(m,2H),3.37
(s,3H),3.39−3.36(m,1H),2.79−2.78(m,2
H),2.75−2.65(m,2H),1.70−1.60(m,2H),1
.26−1.21(m,2H)。
物(65mg、0.12ミリモル)の溶液に添加し、1時間室温で攪拌した。酢
酸エチル(20mL)を添加し、Na2CO3(10%水溶液、20mL)及び
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を1;1イ
ソヘキサン:EtOAcで溶離する、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題生成物(30mg、49%)を得た。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(d,J1.6,2H)
,8.08(dd,J1.6,4.4,2H),7.90(s,1H),7.9
0−7.88(m,1HI),7.47(d,J3.9,1H),7.26−7
.23(m,1H),6.97(d,J3.9,1H),5.05(d,J=7
.4,1H),3.77(q,J6.4,1H),3.14−3.10(m,2
H),2.78−2.67(m,2H),2.49−2.44(m,2H),1
.72−1.68(m,2H),1.24−1.20(m,2H).m/z51
3,514,515,516。
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル]チオフェ
ン−2−スルホンアミド
載したようにして製造した。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(d,J0.8,1H)
,8.90(dd,J1.2,4.7,1H),8.57−8.54(m,1H
),8.42(d,J7,1H),7.83(s,1H),7.82−7.79
(m,1H),7.73−7.69(m,1H),7.57(d,J3.9,1
H),7.33(d,J7.8,1H),7.29(d,J3.9,1H),3
.63−3.57(m,1H),3.27−3.23(m,2H),2.69−
2.57(m,2H),2.36−2.29(m,2H),1.65−1.60
(m,2H),1.02−0.97(m,2H).m/z513,514,51
5,516。
,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)ペンタンスルホンアミ
ド
換えて、実施例184に記載したようにして製造した。粗製生成物を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン中20%EtOAc)によ
り精製して、ガラス状固体(30%)を得た。 (360MHz,1H,CDC13)0.92(3H,q,J=7),1.20
(2H,m),1.41(4H,m),1.71(2H,m),1.86(2H
,m),244(2H,m),2.64(2H,dd,J=7.5,7.5),
309(4H,m),3.85(1H,quar,J=6.3),4.82(1
H,d,J=8.3),7.09(4H,m)。
,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−イソチアゾール−5
−スルホンアミド
、第852頁に記載された方法により、5−ブロモイソチアゾールから製造した
)を使用して、実施例202に於けるようにして製造した。粗製生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3:1イソヘキサン/酢酸エチル)
により精製して、白色固体(53%)を得た。 (360MHz,1H,CDC13)1.15(2H,m),1.61(2H,
m),2.38(2H,m).2.55(2H,dcl,J=7.6,7.6)
,3.00(2H,d,J=16),3.85(1H,quar,J=6.9)
,4.75(1H,d,J=7.3),5.29(1H,d,J=7.0),7
.09(4H,m),7.67(1H,s),8.52(1H,s) MS(ES+)[MH]+335,[M−isothiazoleSO2NH]
+171。
,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−ピロール−3−スル
ホンアミド
esis、1986年、第852頁に記載された方法により、対応する3−ブロ
ミドから製造した)を使用して、実施例202に於けるようにして製造し、続い
て乾燥THF中のt−ブチルアンモニウムフルオリドで、0℃でN2下で処理す
ることによってシリル基を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、イソヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して、白色固体を得た。 (360MHz,1H,CDC13)1.13(2H,m),1.61(2H,
m),2.35(2H,m),2.52(2H,dd,J=6.7,6.8),
3.07(2H,d,J=14),3.70(1H,quar,J=6.0),
4.82(1H,d,J=6.8),6.55(1H,m),6.85(1H,
m),7.06(4H,m),7.36(1H,m).8.60(1H,br)
.MS(ES+)[MH]+317,[M−pyrroleSO2NH]+17
1。
サヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−ピロー
ル−3−スルホンアミド
って製造した。 (360MHz,1H,CDC13)1.14(2H,m),1.61(2H,
m),2.36(2H,m),2.53(2H,dd,J=7.6,7.6),
3.08(2H,d,J=16),3.69(4H,m),4.75(1H,d
,J=7.3),6.45(1H,m),6.63(1H,m),7.06(4
H,m),7.16(1H,m) MS(ES+)[MH]+330。
サヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル)−ピリジ
ン−3−スルホンアミド
ようにして製造した。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ8.92(1H,d,J=2.5
Hz,PyH),8.15(1H,dd,J=2.5&8.4Hz,PyH),
7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.10−7.03(4H,in,芳
香性),5.17(1H,d,J=7.9Hz,NH),3.72(1H,q,
J=6.3&14.2Hz),2.96(2H,d,J=16Hz,aliph
),2.59−2.52(2H,m,aliph),2.35−2.29(2H
,m,aliph),1.65−1.59(2H,m,aliph),1.19
−1.13(2H,in,aliph),m/z362。
,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレ
ン−11−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8
]アヌレン−11−オン(J.Org.Chem.、1982年、第47巻、第
4329頁)をオキシムに転化させ、次いで11−アミンに転化させた。乾燥T
HF(400mL)中のこのアミン(10.90g)及び二炭酸ジ−tert−
ブチル(24g)を、室温で窒素下で4時間攪拌した。unsymm−N,N−
ジメチルエチレンジアミン(6mL)を添加し、この混合物を更に1.5時間攪
拌した。水(500mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(2×200mL
)で抽出した。有機層を0.2Mクエン酸(200mL)、食塩水(100mL
)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を木炭を通して濾過し、ジクロロメタン
で溶離し、そして濾液を濃縮して、[6S/R,9R/S,11S/R]ter
t−ブチル 2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,
9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イルカルバマート(17.7g
、定量的)をベージュ色固体として得た。
プロピルエチルアミン(0.32mL)及びN−フェニルビス(トリフルオロメ
タンスルホンアミド)(0.65g)を、0℃で窒素下で攪拌し、室温にまでゆ
っくり加温した。18時間後に、この懸濁液を酢酸エチル(50mL)で希釈し
、水(50mL)、1Mクエン酸(50mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮
した。5%次いで10%酢酸エチル−イソヘキサンで溶離する、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより、[6S/R,9R/S,11S/R]11−[(
tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−2−イルトリフルオロメ
タンスルホナート(0.497g、75%)を白色粉末として得た。
ウム(0)トリス(ジベンジリデンアセトン)(0.008g)及びトリ(2−
フリル)ホスフィン(0.008g)を、80℃で窒素下で攪拌し、続いて臭化
2−ピリジル亜鉛(THF中0.5M、0.2mL)を添加した。18時間後に
、この混合物を1Mクエン酸(5mL)の中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液で中和し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。この有機抽出液を乾燥させ
、濃縮した。20%酢酸エチル−イソヘキサンで溶離する、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより、[6S/R,9R/S,11S/R]tert−ブチ
ル 2−ピリジン−2−イル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,
9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イルカルバマート(0.012
g、19%)を油として得た。
オロ酢酸(1mL)を、室温で1.5時間放置し、次いで乾固するまで蒸発させ
た。残渣を、乾燥ジクロロメタン(1mL)中に再溶解し、そしてトリエチルア
ミン(1mL)及び2−クロロチオフェン−5−スルホニルクロリド(0.01
5mL)を添加した。18時間後に、この混合物を水(5mL)で希釈し、ジク
ロロメタン(2×5mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ、濃縮した。30%酢
酸エチル−イソヘキサンで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーにより、標題
化合物(0.004g、16%)を白色固体として得た。 (360MHz,1H,δ−CDC13)120−1.26(2H,m),1.
65−1.70(2H,m),2.40−2.45(2H,m),2.63−2
.77(2H,m),3.07(2H,d.J=16),3.75−3.81(
1H,m),5.04(1H,d,J=7),6.95(1H,d,J=4),
7.17−7.23(2H,m),7.46(1H,d,J=4),7.67−
7.76(4H,m),867(1H,d,J=5).M/Z(ES+)445
,447(M+H+)。
)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][
8]アヌレン−11−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
,9R/S]2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,
9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(0.50g;J.Org
.Chem.、1982年、第47巻、第4329頁)の攪拌した溶液に、室温
で窒素下で添加した。発泡が治まったとき、4−ブロモピリジン塩酸塩(0.5
7g)を添加し、この混合物を80℃で18時間攪拌した。この混合物を水(1
00mL)で希釈し、1M塩酸で酸性にし、そしてEtOAc(20mL)で洗
浄した。水性相を4M水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン−メタノ
ール(9:1、2×100mL)で抽出した。この抽出液を乾燥させ、濃縮した
。90:9:1ジクロロメタン−メタノール−アンモニアで溶離する、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより、褐色油を得、これを木炭を通して濾過し、
ジクロロメタンで溶離し、そして濃縮して、[6S/R,9R/S]2−(ピリ
ジン−4−イルオキシ)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−
メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(0.27g)をベージュ色固
体として得た。
、実施例66、工程2に記載したようにして、これをアミンに還元した。このア
ミン(0.04g)を5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドで、実施
例66工程3の手順により処理して、標題化合物を得た。5%メタノール−ジク
ロロメタンで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によっ
て、ベージュ色固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、最終生成物(0.01
0g、12%)を灰白色粉末として得た。 (400MHz 1H,δ−d6−DMSO)0.98−1.06(2H,m)
,1.57−1.66(2H,m),2.23−2.32(2H,m),2.4
3−2.50(2H,m),3.15−3.22(2H,m),3.55−3.
62(1H,m),6.84−6.90(3H,m),6.91−6.96(1
H,m),7.19(UI,d,J=8),7.29(1H,d,J=4),7
.56(1H,d,J=4),8.32−8.38(1H,broad m),
8.44−8.48(2H,m).m/z(ES+)461,463(M+H+ )。
オロフェノキシ)−エトキシ]−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ
−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−オン DMF(400mL)中の、2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘ
キサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(21.
7g;J.Org.Chem.、1982年、第47巻、第4329頁)、K2 CO3(17.7g)及び1−(2−ブロモ−エトキシ)−4−フルオロ−ベン
ゼン(40.3g)の混合物を、120℃で72時間攪拌した。次いで、この反
応物を室温にまで冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をNaHCO 3 飽和溶液で洗浄し、有機物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。次い
で、有機物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、暗
褐色油を得、これをイソヘキサン中20%EtOAcで溶離する、シリカ上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題アルキル化ケトン(15.
97g、44%)を得た。MS(ES+)341[M+H]+。
、対応するアミンに転化させた。このアミン(0.3g)を実施例1の手順によ
りチオフェン−2−スルホニルクロリドと反応させて、標題化合物を得、これを
イソヘキサン中20%EtOAcで溶離する、シリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。次いで、この精製から単離された生成物を、EtO
Ac及びイソヘキサンから再結晶して、250mgの所望のスルホンアミドを白
色結晶性固体として得た。 (400MHz 1H,δ−d6−CDCl3),1.16−1.18(2H,
d),1.60−1.65(2H,m),2.31−2.82(2H,m),2
.44−2.53(2H,ベンジル,m),2.92−2.96(1H,ベンジ
ル,d),2.99−3.03(1H,ベンジル,ci),3.76(1H,C
H−N,m),4.26(4H,s),5.01(1H,NH−SO2 s),
6.68(2H,芳香性,m),6.88(2H,芳香性,m),6.97(3
H,芳香性,m),7.10(1H,thiophenyl,m),7.60(
1H,thiophenyl,m),7.66(1H,thiophenyl,
m).MS(ES+)488 [M+H]+。
用し、工程2に於いて適切なスルホニルクロリドを使用して、式VAの下記の化
合物を製造した。式中、R1はHであり、そしてR3及びR4bは下記に示す通
りである。
−モルホリン−4−イル−エトキシ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して、エンド−[13−(
5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−5−イルオキシ]−酢酸エ
チルエステルを製造した。
)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエ
ン−5−イルオキシ]−酢酸 リチウムヒドロキシド一水和物(84mg)を、THF:H2O(20mL、
1:1)中の工程1からのエステル(870mg)の攪拌した溶液に添加し、得
られた溶液を室温で16時間攪拌した。この時間後に、溶媒を減圧下で除去し、
残渣を、2N HCl(水溶液)とDCMとの間に分配させ、有機層を分離し、
MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、この酸を白色粉末と
して得た。(820mg)。
からの酸(20mg)、モルホリン(3.94mg)及びジイソプロピルエチル
アミン(15μL)の攪拌した溶液に添加した。18時間後に、この反応物を、
水(2mL)を添加することによってクエンチし、溶媒を凍結乾燥によって除去
した。この残渣を、DMSO(1.0mL)中に溶解させ、質量指示分取HPL
Cによって精製した。m/z512(M+H+)。回収されたアミド中間体を、
乾燥THF(0.5mL)中に溶解し、BH3:THF(0.5mL/1.0M
)で4時間処理した。次いで、この反応物を1N HCl(0.5mL)でクエ
ンチし、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、DMSO(1.0mL)中に溶
解させ、質量指示分取HPLCによって精製した。m/z498(M+H+)。1 H NMR(CDCl3 400MHz)(TFA salt)δ 1.19
(2H,m),1.62(2H,m),2.36(2H,m),2.48−2.
61(6H,m),2.78(2H,t,J=8.0Hz),2.93(1H,
d,J=16.0Hz),3.00(1H,d,J=16Hz),3.74(5
H,m),4.06(2H,t,J=8.0Hz),5.10(1H,d,J=
12.0Hz),6.61(2H,m),6.94(2H,m),7.44(2
,m)。
切なアミンに置き換えて、上記の方法により製造した。全ての場合に、精製は質
量指示HPLCによった。
4−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(
8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
8),4,6−トリエン−5−カルボン酸メチルエステルを、出発物質として3
,4−ビス(ブロモメチル)安息香酸メチルを使用して、一般的手順に記載した
ようにして製造し、実施例207工程1に記載したようにしてBOC誘導体に転
化させた。このメチルエステルを、実施例151工程(b)に於けるようにして
ベンジルアルコールに還元し、次いで、実施例152工程(a)に於けるように
してアルデヒドに酸化し、そして実施例158及び実施例161の手順により3
−ヒドロキシプロペニル誘導体に転化させた。
ミン(171mg、0.962ミリモル)を、DCM(4.5mL)中の工程1
のアルコール(300mg、0.875ミリモル)の攪拌した懸濁液に、氷冷し
ながら添加した。室温で1時間攪拌した後、モルホリン(3mL)を、更に30
分間攪拌しながら添加した。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機
相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮した。この粗製生
成物を、20:1DCM:メタノールで溶離する、シリカ上でのカラムクロマト
グラフィーにより精製して、[5−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)
−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン
−13−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを、無色の油156mg
(43%)として得た。
処理することによって除去した。DCM(3mL)中の、得られたアミン(32
mg、0.103ミリモル)、ピリジン−3−スルホニルクロリド(27mg、
0.154ミリモル)、トリエチルアミン(15mg、0.154ミリモル)及
びDMAP(触媒)を、室温で18時間攪拌し、この時点で、更にピリジン−3
−スルホニルクロリド(20mg)及びトリエチルアミン(30mg)を添加し
、この混合物を更に6時間攪拌した。この混合物をDCMで希釈し、1M水酸化
ナトリウム(水溶液)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、最初に、20:1DCM:メタノ
ール中の2Mアンモニアで溶離するシリカ上での、次いで40:1DCM:メタ
ノール中の2Mアンモニアで溶離するシリカ上での、カラムクロマトグラフィー
により2回精製した。最後に、生成物を質量指示分取HPLCにより精製して、
標題化合物20mg(43%)を得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.14(1H,s),8.82
(1H,m),8.22(1H,m),7.49(1H,m),7.10(1H
,d,J=7.8Hz),7.05(1H,s),6.99(1H,m),6.
45(1H,d,J=15.8Hz),6.16−6.23(1H,m),5.
21(1H,d,J=7.8Hz),3.72(5H,m),3.13(2H,
d,J=7.6Hz),2.94−2.99(2H,dd,J=16.1+6.
6Hz),2.50(6H,m),2.31(2H,m),1.62(2H,m
),1.14(2H,m)。
ン酸[5−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
リドを使用して、実施例238に記載したようにして製造した。m/z545(
M+H+)。
4−イル−エトキシ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8
),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
モル)を、DCM(45mL)中の2−ヒドロキシ−11−オキソ−5,6,7
,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾシクロオクテン(J.O
rg.Chem.、1982年、第4329頁、829mg、4.10ミリモル
)、トリフェニルホスフィン(1.61g、6.16ミリモル)及び4−(2−
ヒドロキシエチル)モルホリン(806mg、6.16ミリモル)の攪拌した溶
液に、滴下方式の速度で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いで乾
固するまで濃縮した。この粗製生成物を、40:1DCM:メタノール中の2M
アンモニアで溶離する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した
。クロマトグラフィー処理した物質を、最少体積の酢酸エチル中に溶解し、ジエ
チルエーテルで希釈した。ジエチルエーテル中の1M HClを添加した。沈殿
を濾過し、固体を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄した。白色固体をDC
M中に溶解させ、1M水酸化ナトリウム(水溶液)で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して、5−(2−モルホリン−
4−イル−エトキシ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8
),4,6−トリエン−13−オンを無色の油740mg(57%)として得た
。
次いで実施例237工程3の方法によりピリジン−3−スルホニルクロリドと反
応させて、標題化合物を得、これをその二塩酸塩として単離した。1 H NMR(CDCl3+[CD3OD],400MHz)δ9.34(1H
,s),8.98(1H,s),8.73(1H,br d,J=7..2Hz
),7.98(1H,m),6.97(1H,d,J=7.9Hz),6.63
(2H,m),4.46(2H,m),4.15(2H,brt,J=12.3
Hz),4.03(2H,m),3.59(1H,m),3.50(2H,m)
,3.39(1H,br d,J=16.2Hz),3.06−3.16(4H
,m),2.47(2H,m),2.33(2H,m),1.61(2H,m)
,1.14(2H,m)。
ニルアミノ)トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6
−トリエン−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル
シラートを使用し、工程2に於いて5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロ
リドを使用して、実施例240に於けるようにして製造した。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.43(1H,d,J=3.9
Hz),6.92−6.95(2H,m),6.63(2H,m),5.33(
1H,br d,J=7.6Hz),4.39(1H,m),3.65−3.7
5(3H,m),3.28−3.37(2H,m),2.93−3.05(2H
,m),2.44−2.54(2H,m),2.35(2H,m),1.89(
2H,m),1.72(2H,m),1.63(2H,m),1.18(2H,
m).m/z567/569(M+H+)。
−(4−オキシモルホリン−4−イル)−プロペニル]−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
5−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.0 3,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド(実施
例191)(20mg、0.041ミリモル)及びm−クロロペルオキシ安息香
酸(7mg、0.041ミリモル)を、室温で18時間攪拌した。この混合物を
DCMで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(飽和水溶液)で洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮した。この粗製生成物を、
質量指示分取HPLCにより精製し、逆相分取HPLCにより更に精製して、1
.5mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(1H,d,J=4.1
Hz),7.15(2H,m),7.08(1H,d,J=8.2Hz),6.
95(1H,d,J=4.0Hz),6.81(1H,d,J=15.8Hz)
,6.30−6.37(1H,m),5.07(1H,br d,J=7.2H
z),4.55(2H,d,J=7.4Hz),4.31(2H,t,J=11
.7Hz),3.94(4H,m),3.74(1H,m),3.39(2H,
m),3.05(2H,d,J=16.1Hz),2.58−2.65(2H,
m),2.43(2H,m),1.69(2H,m),1.17(2H,m)。
ル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a]
[8]アヌレン−11−イル]チオフェン−2−スルホンアミド
mg、0.43ミリモル)の溶液に、窒素下で、トリエチルアミン(73μL、
0.52ミリモル)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(37μL、0
.48ミリモル)を添加した。この混合物を、室温で17時間攪拌した。次いで
、この混合物を水で希釈し、CH2Cl2(×3)で抽出した。一緒にした有機
抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(
20%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、エンド−5−クロロ−N−
[2−(クロロメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−
メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル]チオフェン−2−スルホンア
ミド(78mg、43%収率)を得た。
ロロメチル化合物(36mg、86μモル)の溶液に、N2下で添加した。得ら
れた混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで65℃で1.5時間加熱した。この
混合物を真空中で濃縮し、標題化合物の純粋のサンプルを、そのトリフルオロ酢
酸塩として、質量指示分取HPLCにより得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.10−1.16(2H,m)
,1.65−1.69(2H,m),2.39−2.44(2H,m),2.5
3−2.66(2H,m),2.82(2H,brs),3.06(2H,dd
,J=16.2,4.9Hz),3.41−3.48(2H,m),3.72(
1H,dd,J=12.9,6.4Hz),3.95−3.96(4H,m),
4.10(2H,app dd,J=23.0,12.8Hz),5.16(1
H,d,J=7.0Hz),6.95(1H,d,J=4.0H2O,7.07
−7.13(3H,m),7.45(1H,d,J=4.0Hz);m/z46
9,467([M+H]+)。
エン−2−イル)スルホニル]アミノ}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒ
ドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−2−イル)プロプ−2−エ
ノアート
の0.48mL)を、THF(2mL)中の、18−クラウン−6(150mg
、0.57ミリモル)及びビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシ
カルボニルメチル)ホスホナート(26μL、0.12ミリモル)の溶液に、−
78℃でN2下で滴下方式で添加した。次いで、THF(2mL)中の実施例1
52に記載したアルデヒド(45mg、0.11ミリモル)の溶液を、滴下方式
で添加した。この混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、次いで、NH4Cl水
溶液とEt2Oとの間に分配させた。この層を分離し、水性相をEt2Oで2回
目の抽出をした。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した
。シリカ上でのクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサンにより溶離)
により、標題化合物を白色固体として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.18−1.26(2H,m)
,1.644.68(2H,m),2.39(2H,brs),2.56−2.
64(2H,m),3.02(2H,br d,J=16.6Hz),3.71
(3H,s),3.71−3.76(1H,m),5.07(1H,d,J=7
.6Hz),5.90(1H,d,J=12.7Hz),6.86(1H,d,
J=12.7Hz),6.94(1H,d,J=3.9Hz),7.06(1H
,d,J=7.9Hz),7.33(1H,brs),7.40(1H,dd,
J=7.8,1.5Hz),7.45(1H,d,J=4.0Hz)。
シクロプロピル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノ
ベンゾ[a][8]アヌレン−11−イル]チオフェン−2−スルホンアミド
55mg、0.37ミリモル)の溶液を、N2下に置き、−15℃にまで冷却し
た。ジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中の1.0M溶液の1.83mL、1.83ミ
リモル)を、注意深く滴下方式で添加し、続いてこれにジヨードメタン(0.1
5mL、1.86ミリモル)を添加した。この反応混合物を、3時間かけて室温
にまで加温し、次いで更に2時間攪拌した。この反応混合物を、NH4Cl飽和
溶液の添加によってクエンチし、次いでEt2O及び1M HCl(水溶液)を
添加した。層を分離し、有機抽出液を、Na2SO3(飽和水溶液)、NaHC
O3(飽和水溶液)及び食塩水で続けて洗浄し、その後、乾燥(MgSO4)さ
せ、濃縮した。Et2Oとの粉砕によって、シクロプロピルアルコールをジアス
テレオマーの混合物(155mg)として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.87−0.95(2H,m)
,1.15−1.20(2H,m),1.37−1.46(1H,m),1.6
1−1.67(2H,m),1.73−1.77(1H,m),2.34−2.
38(2H,m),2.49−2.57(2H,m),2.93−3.00(2
H,m),3.61(2H,d,J=6.7Hz),3.75(1H,app
dd,J=13.9,6.4Hz),5.04(1H,d,J=7.8Hz),
6.76−6.78(2H,m),6.93−6.96(2H,m),7.44
(1H,d,J=4.0Hz)。
プロポキシ)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベン
ゾ[a][8]アヌレン−11−イル]チオフェン−2−スルホンアミド
etters、1994年、第35巻、第761頁に記載されているようにして
製造した。2−ヒドロキシ−11−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロ−6,9−メタノベンゾシクロオクテンとのミツノブ反応を、実施例24
0工程1に記載したものと類似の方法により実施した。このケトン官能基を、一
般的手順に記載したようなオキシム生成及び還元により、第一級アミンに転化さ
せた。次いで、5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドによるスルホニ
ル化を、実施例1に記載したようにして実施して、EtOAc/ヘキサンとの粉
砕の後に、標題化合物を白色固体として得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15−1.24(2H,m)
,1.61−1.65(2H,m),1.91−1.98(2H,m),2.3
1−2.40(2H,m),2.46−2.54(8H,m),2.97(2H
,dd,J=27.1,16.1Hz),3.71−3.77(5H,m),3
.97(2H,t,J=6.3Hz),5.18(1H,d,J=7.8Hz)
,6.60−6.62(2H,m),6.90−6.96(2H,m),7.4
4(1H,d,J=4.0Hz);m/z511,513([M+H]+)。
キシイミノ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
ホン酸(3−オキソ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド(実
施例109)(10mg)の溶液を、水(0.25mL)中の、メトキシルアミ
ン塩酸塩(8.4mg)及び酢酸ナトリウム三水和物(13.6mg)の溶液に
添加し、室温で18時間攪拌した。水(2mL)を添加し、そして水層をジクロ
ロメタン(2×2mL)で抽出した。一緒にした有機物を蒸発させ、質量指示分
取HPLCにより精製した。m/z349(M+H+)。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.4−1.6(m,2H),1
.7−1.8(m,2H),2.03−2.35(m,4H),2.43−2.
50(m,2H),2.90−2.96(m,2H),3.42−3.47(m
,1H),3.82(s.3H),4.94(d,1H,J=5.4Hz),6
.94(d,1H,J=4.0Hz),7.43(d,1H,J=4.0Hz)
。
3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
ン(0.8mL)中の、エンド−3−メチレン−ビシクロ[3.2.1]オクト
−8−イルアミン[実施例108、工程2](25mg、0.18ミリモル)の
溶液を、ジクロロメタン(1mL)中の1−ブタンスルホニルクロリドの攪拌し
た溶液に、0℃で添加し、18時間かけて室温にまで加温した。この溶液を蒸発
させ、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z258(M+H+)。1 H NMR(CDdls,400MHz)δ0.96(s,3H,J=7.4
Hz),1.42−1.52(m,2H),1.68−1.73(m,2H),
1.78−1.87(m,2H),1.99−2.04(m,2H),2.18
−2.22(m,2H),2.38−2.44(m,2H),3.02−3.0
8(m,2H),3.54−3.60(m,1H),4.54(d,1H,J=
7.5Hz),4.77−4.80(m,2H)。
下記の化合物を製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。
ジリデン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−アミド
施例108工程2)を、実施例207工程1に記載したようにして、BOC誘導
体に転化させた。この化合物(305mg)、テトラブチルアンモニウムクロリ
ド(360mg)、炭酸水素ナトリウム(220mg)、ヨードベンゼン(50
5mg)及び酢酸パラジウム(90mg)を、DMF(10mL)中で一緒にし
、100℃で80時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、エンド−3−ベン
ジリデン−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−カルバミン酸tert
−ブチルエステルを、溶離剤としてイソヘキサン中の10%酢酸エチルを使用す
る、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーの後に、所望の化合物及びエンド−
(3−ベンジル−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−イル)−カル
バミン酸tert−ブチルエステルを含有する異性体の混合物(220mg)と
して単離した。
ルオロ酢酸(4mL)で処理し、室温で1時間攪拌した。この反応混合物を蒸発
させ、炭酸カリウム飽和溶液(4mL)を使用して塩基性にし、そしてジクロロ
メタン(6×1mL)を使用して抽出した。このジクロロメタン溶液を、N,N
−ジメチルエチレンジアミン(0.4mL)で処理し、0℃にまで冷却し、そし
てジクロロメタン(2mL)中の5−クロロチオフェンスルホニルクロリドで0
℃で処理した。この反応混合物を、室温にまで18時間かけて加温した。この反
応混合物を1N塩酸(2mL)で洗浄し、蒸発させ、そして溶離剤としてイソヘ
キサン中の5→10%酢酸エチルを使用する、シリカ上でのクロマトグラフィー
により精製して、所望の化合物(7.5mg)を得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.28−1.37(m,1H)
,1.50−1.73(m,3H),2.0−2.25(m,2H)2.30−
2.40(m,1H)2.50−2.56(m,1H),2.61−2.66(
m,1H),3.46(dd,1H,J1=11.2Hz,J2=5Hz),5
.11(d,J=6.7Hz),6.38(s,1H),6.93(d,1H,
J=4Hz),7.15−7.21(m,3H),7.28−7.33(m,2
H),7.44(d,1H,J=4Hz)。
−(4−フルオロフェノキシ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1.0 3,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−
5−イル]−2−(4−フルオロフェノキシ)−アセトアミドを、実施例44の
方法により、安息香酸を4−フルオロフェノキシ酢酸で置き換えて製造した。こ
のアミド(35mg)を、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン
錯体(1M、1.5mL)で処理し、室温で18時間攪拌した。メタノール(1
mL)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発させ
、質量指示分取HPLCにより精製して、所望の化合物(27mg)を得た。m
/z521(M+H+)。1 H NMR(CDCl3,360MHz)60.90−1.07(m,2H)
,1.52−1.60(m,2H),2.27−2.45(m,4H),2.8
3−2.92(m,2H),3.40−3.46(m,1H),3.54−3.
66(m,2H),4.06−4.18(m,2H),6.20(br d,1
H),6.82−6.99(m,8H),7.43(d,1H,J=4.1Hz
)。
−(4−クロロフェノキシ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
様に製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z537(M+H+)
。
−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
−3(8),4,6−トリエン−13−オン(J.Org.Chem.、198
2年、第47巻、第4329−4334頁)(7.45g、37ミリモル)を、
0℃にまで冷却し、水(16mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.06g、44ミ
リモル)で、温度を5℃以下に維持して処理した。その間に、水中の臭化銅(I
)(57g)を、48%臭化水素酸で0℃で処理した。ジアゾニウム溶液を、こ
の溶液に、温度を5℃以下に維持して添加した。添加した後に、この反応混合物
を室温にまで加温し、室温で一晩攪拌した。水(500mL)を添加し、水性混
合物をジクロロメタン(9×200mL)を使用して抽出した。一緒にした有機
物を、食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾
過し、濾液を蒸発させた。5−ブロモ−トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−オン(5.1g)を、溶離剤とし
て9:1→5:1イソヘキサン:酢酸エチルを使用する、シリカ上でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。
’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(ラセミBINAP
)(56mg)及び酢酸パラジウム(II)(13.6mg)を装入し、窒素で
フラッシュした。トルエン(4mL)中の、工程1のブロモ誘導体(530mg
、2ミリモル)及び1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(432mg、2
.4ミリモル)の溶液を、カニューレを経て添加し、この混合物を、窒素を使用
して脱気した。この反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、80℃に18時間
加熱した。室温にまで冷却した後、エーテルを添加し、沈殿を生成させた。これ
を濾過し、濾液を蒸発させ、溶離剤として9:1→5:1イソヘキサン:酢酸エ
チルを使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−
[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−オン(29
0mg、40%)を得た。m/z365(M+H+)。
転化させ、実施例108工程1及び2に記載したようにしてアミンに還元した。
ジクロロメタン(2mL)及びピリジン(0.5mL)中のこのアミン(250
mg、0.68ミリモル)を0℃に冷却し、5−クロロチオフェンスルホニルク
ロリド(223mg、1.03ミリモル)、続いて触媒量の4−ジメチルアミノ
ピリジンで処理した。この混合物を室温にまで加温し、室温で18時間攪拌した
。水(25mL)を添加し、水性層をジクロロメタン(3×30mL)を使用し
て抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し
、濾液を乾固するまで蒸発させた。残渣を、4:1イソヘキサン:酢酸エチルを
使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて5:1
→4:1イソヘキサン:酢酸エチルを使用するアルミナ上で精製して、標題化合
物(124mg)を得た。m/z546(M+H+)。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ1.20−1.29(m,2H)
,1.60−1.67(m,2H),2.31−20 2.43(m,4H),
2.51(d,1H,J=16.2Hz),2.53(d,1H,J=16.2
Hz),2.93(d,1H,J=16.3Hz),3.04(d,1H,J=
16.411z),3.74−3.80(m,1H),5.02(d,1H,J
=7.9Hz),6.91−7.02(m,4H),7.44(d,1H,J=
4.1Hz)。
−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
についてと同様に製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z558
(M+H+)。
−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−トリシクロ[8.2.1.0 3,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
と同様に製造し、質量指示分取HPLCにより精製した。m/z529(M+H + )。
−(4−フルオロフェニルアミノ)−エチルアミノ]−トリシクロ[8.2.1
.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
ミノ)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−ト
リエン−5−イルアミノ]−N−(4−フルオロフェニル)−アセトアミド ジクロロエタン中の実施例128工程(g)からのアミン(100mg)を、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL)続いてα−クロロ−4−フ
ルオロアセトアニリド(50mg)で処理し、65℃で40時間加熱した。更な
るα−クロロ−4−フルオロアセトアニリド(100mg)を添加し、この混合
物を更に8日間加熱した。この混合物を蒸発させ、溶離剤として2:1→1:1
イソヘキサン:酢酸エチルを使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物(48mg)m/z534(M+H+)を得た。
元した。m/z520(M+H+)。
−モルホリン−4−イルエチルアミノ)トリシクロ[8.2.1.03,8]ト
リデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL)続いてジクロロエタン(1mL
)中の4−(2−クロロアセチル)モルホリン(63mg、0.39ミリモル)
で処理し、70℃で72時間加熱した。この混合物を蒸発させ、溶離剤として1
:1イソヘキサン:酢酸エチルを使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、エンド−5−クロロチオフェン−2−スルホン酸[5−(
2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチルアミノ)−トリシクロ[8.2.
1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド
(63mg)m/z510(M+H+)を得た。
合物を得た。m/z496(M+H+)。
チル−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリ
エン−13−イル)−アミド
び水(225mL)の溶液中に溶解させた。エンド−トリシクロ[8.2.1.
03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルアミン(一般的
手順)(酢酸塩として、3.23g、13.06ミリモル)を添加し、この混合
物を還流まで2.5時間加熱した。氷水浴中で冷却した後、水酸化ナトリウム(
73g、1.83モル)をゆっくり30分間掛けて添加し(注意せよ!)、そし
て水酸化アンモニウムをpH10まで添加した。この混合物をDCM(3×12
0mL)で抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下
で濃縮して、黄色油(1.77g)を得、これを下記のようにしてBOC誘導体
に転化させた。
炭酸ジ−tert−ブチル(9.60g、43.97ミリモル)、トリエチルア
ミン(2.45mL、17.59ミリモル)及びDMAP(100mg)を添加
した。室温で96時間攪拌した後、この混合物を1M HCl(10mL)でク
エンチした。水性相をDCM(3×20mL)で抽出し、一緒にした有機相を、
飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃
縮した。この橙色油を、フラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン/ジエチ
ルエーテル7:3)により精製して、エンド−(2−オキソ−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色発泡体(920mg、23%)と
して得た。m/z202。
のTFA(10mL)で1時間処理した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をD
CE(15mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(1.27mL、9.16
ミリモル)、DMAP(50mg)及び3−ピリジルスルホニルクロリドを添加
し、この混合物を還流で16時間加熱した。室温にまで冷却した後、沈殿物を濾
過し、残渣をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、橙色油を、フ
ラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン1:1→1:0から勾
配溶離)に付して、エンド−ピリジン−3−スルホン酸(2−オキソ−トリシク
ロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イ
ル)−アミドを、白色固体(334mg、30%)として得た。m/z343(
M+H+)。
の攪拌した懸濁液に、ジエチルエーテル中の3M MeMgBr(409μL、
1.23ミリモル)を添加した。この混合物を還流で3時間加熱し、次いでEt
OH(1mL)でクエンチした。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をpH7緩衝
液(10mL)とEtOAc(2mL)との間に分配させた。水性相をEtOA
c(4×20mL)で抽出し、一緒にした有機相を食塩水(30mL)で洗浄し
、乾燥させ(Na2SO4)、乾固するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(EtOAc/イソヘキサン2:3→1:0から勾配溶離)による精製に
よって、白色固体を得た。 主ジアステレオマー(110mg、70%)1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ9.16(1H,s),8.77
−839(1H,m),8.26−8.20(1H,m).7.91(2H.d
,J=8.5Hz),7.49(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.
31(1H,dd,J=6.8,1.9Hz),7.19−7.10(2H,m
),3.74−3.69(1H,m),3.54(1H,d,J=15.5Hz
),2.52(1H,dd,J=15.5,8.2Hz),2.41−2.35
(1H,m),2.05(1H,t,J=6.6Hz),1.91−1.67(
4H,brs),1.47−1.57(2H,m),1,06−0.99(1H
,m),0.81−0.74(1H,m).m/z 359(M+H+)。 副ジアステレオマー(11mg、7%)。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ9.15(1H,s),8.77
−8.79(1H,m),8.23−8.20(1H,m),7.72(1H,
dd,J=7.8,1.0Hz),7.51(1H,dd,J=8.0,4.9
Hz),7.22(1H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,td,7.
4,1.2Hz),7.01(1H,d,J=7.4Hz),5.22(1H,
d,J=7.5Hz),3.68−3.63(1H,m),3.04(1H,d
,J=16.2Hz),2.62(1H,dd,J=16.1,7.9Hz),
2.38−2.30(2H,m),1.90(1H,brs),1.68−1.
61(2H,m),1.58(3H,m),1.22−1.13(2H,m).
m/z 359(M+H+)。
ロ[8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イ
ル)−アミド
中のTFA(1mL)で1時間処理した。減圧下での濃縮によって、黄色フォー
ムを得、これを、DCM(20mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)
(10mL)で洗浄した。水性相をDCM(2×20mL)で抽出し、一緒にし
た有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、クリーム状固体を得
、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/イソヘキサン1
:1)により精製して、白色固体(17mg、89%)を得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ9.16(1H,s),8.77
−8.79(1H,m),8.23−8.20(1H,m),7.49(1H,
dd,J=8.0,4.9Hz),7.22−7.14(3H,m),7.08
−7.04(1H,m),5.22(1H,d,J=1.7Hz),5.08(
1H,d,J=8.8Hz),4.89(1H,d,J=1.7Hz),3.8
4−3.79(1H,m),2.95(1H,d,J=15.9Hz),2.7
6(1H,t,J=6.8Hz),2.48(1H,dd,J=15.9,7.
2Hz),2.41−2.35(1H,m),1.80−1.69(2H,m)
,1.13−1.35(2H,m).m/z 341(M+H+)。
−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−2−オキソ−トリシクロ[8.
2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−ア
ミド
で三酸化クロムを使用して、標題化合物に酸化した。生成物を、フラッシュクロ
マトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン1:4→1:1から勾配溶離)によ
り精製して、白色フォーム(41mg、35%)を得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ7.51(1H,d,J=8.6
Hz),7.46(1H,d,J=4.0Hz),7.02−10 6.95(
3H,m),6.91−6.85(2H,m),6.80(1H,ad,8..
6,2.4Hz),6.72(1H,d,J=2.2Hz),5.27(1H,
d,J=6.2Hz),4.35−4.27(4H,m),3.90−3.85
(1H.m),3.39(1H,d,J=15.0Hz),2.99(1H,t
,J=7.7Hz),2.80−2.73(2H,m),2.04−1.95(
1H,m),1.92−1.82(1H,m),1.77−1.59(2H,m
).m/z536(M+H+)。
ロ−フェノキシ)−エトキシ]−2−オキソ−トリシクロ[8.2.1.03, 8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
よって製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/イソヘ
キサン1:1)による精製によって、白色固体を得た。m/z=497(M+H + )。
ノキシ)−エトキシ]−2−オキソ−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
リモル)を、NaBH4(22mg、0.59ミリモル)で、室温で3時間処理
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、EtOAc(10mL)とpH7の緩衝
液(5mL)との間に分配させた。水性相をEtOAc(3×10mL)で抽出
し、一緒にした有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下
で濃縮して、白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イ
ソヘキサン1:1→1:0から勾配溶離)による精製によって、白色固体(13
.7mg、76%)を得た。1 H NMR(CDCl3,360MHz)δ9.15(1H,s),8.78
−8.81(1H,m),8.24−8.21(1H,m),7.74(1H,
d,J=7.4Hz),7.48(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),7
.05−6.95(3H,m),6.91−6.87(2H,m),6.75−
6.69(2H,m),4.78(].H,d,J=6.8Hz),4.28(
4H,s),3.79−3.73(1H,m),3.50(1H,d,J=14
.8Hz),2.56−2.38(3H,ma),1.73−1.48(2H,
m),1.25−1.17(2H,m),0.93−0.88(1H,m).m
/z499(M+H+)。
ロ−フェノキシ)−エトキシ]−2−メチル−トリシクロ[8.2.1.03, 8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
8.2.1.03,8]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イルア
ミン(1.00g、2.93ミリモル)(実施例209工程2)を、実施例26
7工程1の手順により、2−オキソ誘導体に酸化した。粗製生成物をEt2Oと
共に粉砕することによって、クリーム状固体(282mg、27%)を得た。m
/z356(M+H+)。
6ミリモル)の攪拌した懸濁液に、0℃で、滴下方式で、ジエチルエーテル中の
1.6M n−BuLi(555μL、0.88ミリモル)を添加した。攪拌を
更に30分間続け、その後室温にまで加温した。工程1からのケトン(150m
g、0.423ミリモル)を添加し、室温で更に30分間攪拌した後、この混合
物を還流まで90分間加熱し、次いで、室温で更に16時間攪拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をCHCl3(20mL)と水(10mL)との間に分配さ
せた。層を分離し、水性相をCHCl3(4×20mL)で抽出し、そして一緒
にした有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、橙色油を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/水酸化アンモニウム95:3
:0.3)による精製によって、2−メチレン誘導体をクリーム状固体(115
mg、77%)として得た。m/z354(M+H+)。
)を、メタノール(3mL)中でH2の雰囲気下で4時間攪拌した。この混合物
を濾過し、減圧下で濃縮して、2−メチル誘導体を白色固体(25mg、100
%)として得た。実施例1の手順によるピリジン−3−スルホニルクロリドでの
この化合物のスルホニル化によって、標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.17(1H,d,J=2.0
Hz),8.84(1H,s),8.24−8.21(1H,ma),7.52
−7.48(1H,m),7.04(1H,d,J=8.5Hz),6.99−
6.95(2H,m),6.90−6.86(2H,m),6.71(1H,d
d,J=8.5,2.8Hz),6.66(1H,d,3−2.8Hz),5.
42(1H,d,3−6.9Hz),4.26(4H,s),3.66−3.6
1(1H,m),3.04−2.99(2H,m),2.44−2.38(1H
,m),2.26(1H,q,J=7.1Hz),1.98(1H,t,J=6
.4Hz),1.55−1.35(2H,m),1.11(3H,d,3−7.
1Hz),1.10−1.03(1H,m),0.96−0.88(1H,m)
.m/z497(M+H+)。
ロ−フェノキシ)−エトキシ]−2−メチレン−トリシクロ[8.2.1.03 ,8 ]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル}−アミド
ニルクロリドと反応させることによって製造した。m/z495(M+H+)。
−モルホリン−4−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]
トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミドのエナンチオマ
ー
ルホリン−4−イル−プロペニル)−トリシクロ[8.2.1.03,8]トリ
デカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル]−アミド(実施例191)の
エタノール中の25mg/mL溶液を、キラルHPLCにより精製した。このH
PLCシステムは、イソヘキサン中8%エタノールを使用し、5mL/分の流量
及び260nmでの検出での、キラルセル(Chiralcel)ODカラム(
250×10mm内径)であった。カラム上への80μL(即ち、2mgの物質
)の負荷を達成した。2種のエナンチオマーが、エナンチオマーAについて15
分及びエナンチオマーBについて22分の保持時間で溶離された。 エナンチオマーA TFA塩:1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(1H,d,J=3.9
Hz),7.10(2H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz),6.
95(1H,d,J=4.0Hz),6.66(1H,d,J=15.9Hz)
,6.13−6.21(1H,m),5.15(1H,br d,J=7.2H
z),3.99(4H,m),3.78(2H,d,J=7.4Hz),3.7
2(1H,m),&56(2H,m),3.04(2H,ni),2.87(2
H,m),2.55−2.63(2H,m),2.42(2H,m),1.67
(2H,m),1.17(2H,m).m/z493/495(M+H+)。 エナンチオマーB TFA塩:1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45(1H,d,J=3.9
Hz),7.10(2H,m),7.04(1H,d,J=7.9Hz),6.
95(1H,d,J=3.9Hz),6.67(1H,d,J=15.6Hz)
,6.14−6.23(1H,m),5.20(1H,br d,J−7.2H
z),3.99(4H,m),3.78(2H,hrd,J=6.9Hz),3
.72(1H,m),3.56(2H,m),3.04(2H,m).2.87
(2H,m),2.55−2.63(2H,m),2.41(2H,m),1.
66(2H,m),1.17(2H,m).m/z493/495(M+H+)
CH2−、−CH2CH2CXYCH2−、−CH=CH−、−CH2CH=C
HCXY−、−CH2NR13CXY−、−CH2CH2NR13CXY−、−
CH2CXYNR13CH2−、−CXYCH2NR13CH2−、−NR13 CXY−、
は1又は2である)、−OSO2R9、−N(R9)2、−COR9、−CO2 R9、−OCOR10、−OCO2R10、−CON(R9)2、−SO2N(
R9)2、−OSO2N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R1 0 若しくは−NR9SO2R10を表し、 Yは、H若しくはC1−6アルキルを表し、 又はX及びYは一緒になって、=O、=S、=N−OR11若しくは=CHR 11 を表し、 但し、AもBも、2個以上の、−CH2−以外の−CXY−単位を含有せず、 Zは、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、窒素、酸素及び硫黄
から選択され、そして残りは炭素である)の芳香族環系を完結し、又はZは、5
から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒素及び硫黄か
ら選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z1は、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒
素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z2は、5又は6員のヘテロアリール環を完結し、 m及びnは、独立に1又は0であり、但し、m及びnの少なくとも一つは0で
あり、 q及びrは、独立に、0、1又は2であり、 但し、m=n=0であるとき、A及びBの少なくとも一方は、A及びBによっ
て完結される環が、少なくとも5個の原子を含有するように、2個以上の原子の
鎖を含み、ならびに、AおよびBの一つのみが−NR13−部分を含み得、なら
びに、AおよびBの一つのみがZ,Z1またはZ2で表される融合環含み得、 R1は、H、C1−4アルキル又はC2−4アルケニルを表し、 R2は、Hを表し、 R3は、C1−16アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−16アルケ
ニル、C2−16アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロア
リールC1−6アルキル、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリ
ールC2−6アルケニル、C6−10アリール、ビ(C6−10アリール)、ヘ
テロアリール、ビ(ヘテロアリール)又はヘテロシクリルを表し、ここで、R3 によって表されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基又は
R3によって表される基の形成部分は、任意に、ハロゲン、CN、NO2、−O
R7、−SR7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7 )2、−COR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR 7 COR8、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−N
R7SO2R8から独立に選択された3個以下の置換基を有し、そしてR3によ
って表されるアリール、ヘテロアリール及び複素環式基又はR3によって表され
る基の形成部分は、任意に、R8、ハロゲン、CN、NO2、−OR7、−SR 7 、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7)2、−CO
R7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7COR8、
−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR7SO2R 8 から独立に選択された5個以下の置換基を有し、 R4、R5及びR6は、独立に、R9、ハロゲン、CN、NO2、−OR9、
−SR9、−S(O)tR10(但し、tは1又は2である)、−N(R9)2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9SO2R 10 、−CH=CHCH2N(R16)2、−CH2OR10、−CH2N(R 16 )2、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表
し、 R7は、H若しくはR8を表し、又は2個のR7基は、それらが相互に結合さ
れている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しく
はモルホリン環を完結することができ、 R8は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10シ
クロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケニ
ル、C2−10アルキニル、Ar又は−C1−6アルキルArを表し、 R9は、H若しくはR10を表し、又は2個のR9基は、それらが相互に結合
されている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若し
くはモルホリン環(これらは任意に、R12、−COR12又は−SO2R12 によって置換されている)を完結することができ、 R10は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10 シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケ
ニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキ
ル、C6−10アリールC2−6アルケニル又はヘテロアリールC2−6アルケ
ニルを表し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基
は、任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、−OR11、−SR11、−S
O2R12、−COR11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCO
R12、−N(R11)2及び−NR11COR12から選択された1個の置換
基を有し、そしてアリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、任意に、ハロゲ
ン、NO2、CN、R12、−OR11、−SR11、−SO2R12、−CO
R11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R1 1 )2及び−NR11COR12から独立に選択された3個以下の置換基を有し
、 R11は、H又はR12を表し、 R12は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−7シク
ロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、Ar、−C1−6アル
キルAr若しくはArOC1−6アルキルを表し、又は2個のR12基は、それ
らが相互に結合されている窒素原子と一緒になって、3から10個の原子(但し
、その内(該窒素原子に加えて)0から2個は、O、N及びSから選択される)
の複素環式環系を完結することができ、該環系は、ハロゲン、CN、NO2、R 12 、OR11、NHR11及びCOR11から選択された0から2個の置換基
を有し、 R13は、R9、−COR10、−CO2R10、−SO2R10、−CON
(R9)2又は−SO2N(R9)2を表し、 各R16は、独立に、H若しくはR10を表し、又は2個のR16基は、それ
らが相互に結合されている窒素原子と一緒になって、5から10個の、C、N、
O及びSから選択された環原子の単環式若しくは二環式複素環式環系を完結し、
該環系は、任意に、それらに縮合された追加のアリール又はヘテロアリール環を
有し、該複素環式系及び/又は追加の縮合環は、ハロゲン、NO2、CN、R1 2 、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−CO2R11 、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2及び−NR11C
OR12から独立に選択された0から3個の置換基を有し、 Arは、フェニル又はヘテロアリール(これらの何れかは、任意に、ハロゲン
、CF3、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ
から独立に選択された3個以下の置換基を有する)を表し、 「ヘテロシクリル」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の何れも芳香
族ではなく、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味し、そし
て、 「ヘテロアリール」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の少なくとも
1個は芳香族であり、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味
する] の1種又は2種以上の化合物又はその薬物的に許容される塩を含有する薬物組成
物。
CHCH2−又は−CH2CXYCH2−を表す) の、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
R11、−CO2R11、−COR11又は−CON(R11)2によって置換
されている)、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリールC2− 6 アルケニル、−CH=CHCH2N(R16)2、−OR10、−CH2OR 9 、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表す) の、請求項9記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
Claims (17)
- 【請求項1】 薬物的に許容される担体中に、治療的に有効量の式I: 【化1】 [式中、A及びBは、独立に、−(CXY)p−、−(CXY)qCY=CY(
CXY)r−、−(CXY)xNR13(CXY)y−、 【化2】 から選択され、 Xは、ハロゲン、R9、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(式中、t
は1又は2である)、−OSO2R9、−N(R9)2、−COR9、−CO2 R9、−OCOR10、−OCO2R10、−CON(R9)2、−SO2N(
R9)2、−OSO2N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R1 0 若しくは−NR9SO2R10を表し、 Yは、H若しくはC1−6アルキルを表し、 又はX及びYは一緒になって、=O、=S、=N−OR11若しくは=CHR 11 を表し、 但し、AもBも、2個以上の、−CH2−以外の−CXY−単位を含有せず、 Zは、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、窒素、酸素及び硫黄
から選択され、そして残りは炭素である)の芳香族環系を完結し、又はZは、5
から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒素及び硫黄か
ら選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z1は、5から10個の原子(但し、その内0から3個は、独立に、酸素、窒
素及び硫黄から選択され、そして残りは炭素である)の非芳香族環系を完結し、 Z2は、5又は6員のヘテロアリール環を完結し、 m及びnは、独立に1又は0であり、 pは、1から6の整数であり、 q及びrは、独立に、0、1又は2であり、 x及びyは、独立に、0、1又は2であり、 但し、m=n=0であるとき、A及びBの少なくとも一方は、A及びBによっ
て完結される環が、少なくとも5個の原子を含有するように、2個以上の原子の
鎖を含み、 R1は、H、C1−4アルキル又はC2−4アルケニルを表し、 R2は、H、C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC 1−6 アルキル、C3−6シクロアルキル又はC2−6アシル(これは任意に、
カルボン酸基又はアミノ基で置換されている)を表し、 R3は、C1−16アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−16アルケ
ニル、C2−16アルキニル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロア
リールC1−6アルキル、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリ
ールC2−6アルケニル、C6−10アリール、ビ(C6−10アリール)、ヘ
テロアリール、ビ(ヘテロアリール)又はヘテロシクリルを表し、ここで、R3 によって表されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基又は
R3によって表される基の形成部分は、任意に、ハロゲン、CN、NO2、−O
R7、−SR7、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7 )2、−COR7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR 7 COR8、−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−N
R7SO2R8から独立に選択された3個以下の置換基を有し、そしてR3によ
って表されるアリール、ヘテロアリール及び複素環式基又はR3によって表され
る基の形成部分は、任意に、R8、ハロゲン、CN、NO2、−OR7、−SR 7 、−S(O)tR8(但し、tは1又は2である)、−N(R7)2、−CO
R7、−CO2R7、−OCOR8、−CON(R7)2、−NR7COR8、
−C1−6アルキルNR7COR8、−NR7CO2R8及び−NR7SO2R 8 から独立に選択された5個以下の置換基を有し、 R4、R5及びR6は、独立に、R9、ハロゲン、CN、NO2、−OR9、
−SR9、−S(O)tR10(但し、tは1又は2である)、−N(R9)2 、−COR9、−CO2R9、−OCOR10、−CON(R9)2、−SO2 N(R9)2、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9SO2R 10 、−CH=CHCH2N(R16)2、−CH2OR10、−CH2N(R 16 )2、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表
し、 R7は、H若しくはR8を表し、又は2個のR7基は、それらが相互に結合さ
れている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しく
はモルホリン環を完結することができ、 R8は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10シ
クロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケニ
ル、C2−10アルキニル、Ar又は−C1−6アルキルArを表し、 R9は、H若しくはR10を表し、又は2個のR9基は、それらが相互に結合
されている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若し
くはモルホリン環(これらは任意に、R12、−COR12又は−SO2R12 によって置換されている)を完結することができ、 R10は、C1−10アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−10 シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、C2−10アルケ
ニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、C6−10アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキ
ル、C6−10アリールC2−6アルケニル又はヘテロアリールC2−6アルケ
ニルを表し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基
は、任意に、ハロゲン、CF3、NO2、CN、−OR11、−SR11、−S
O2R12、−COR11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCO
R12、−N(R11)2及び−NR11COR12から選択された1個の置換
基を有し、そしてアリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、任意に、ハロゲ
ン、NO2、CN、R12、−OR11、−SR11、−SO2R12、−CO
R11、−CO2R11、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R1 1 )2及び−NR11COR12から独立に選択された3個以下の置換基を有し
、 R11は、H又はR12を表し、 R12は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、C3−7シク
ロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、Ar、−C1−6アル
キルAr若しくはArOC1−6アルキルを表し、又は2個のR12基は、それ
らが相互に結合されている窒素原子と一緒になって、3から10個の原子(但し
、その内(該窒素原子に加えて)0から2個は、O、N及びSから選択される)
の複素環式環系を完結することができ、該環系は、ハロゲン、CN、NO2、R 12 、OR11、NHR11及びCOR11から選択された0から2個の置換基
を有し、 R13は、R9、−COR10、−CO2R10、−SO2R10、−CON
(R9)2又は−SO2N(R9)2を表し、 各R16は、独立に、H若しくはR10を表し、又は2個のR16基は、それ
らが相互に結合されている窒素原子と一緒になって、5から10個の、C、N、
O及びSから選択された環原子の単環式若しくは二環式複素環式環系を完結し、
該環系は、任意に、それらに縮合された追加のアリール又はヘテロアリール環を
有し、該複素環式系及び/又は追加の縮合環は、ハロゲン、NO2、CN、R1 2 、−OR11、−SR11、−SO2R12、−COR11、−CO2R11 、−CON(R11)2、−OCOR12、−N(R11)2及び−NR11C
OR12から独立に選択された0から3個の置換基を有し、 Arは、フェニル又はヘテロアリール(これらの何れかは、任意に、ハロゲン
、CF3、NO2、CN、OCF3、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ
から独立に選択された3個以下の置換基を有する)を表し、 「ヘテロシクリル」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の何れも芳香
族ではなく、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味し、そし
て、 「ヘテロアリール」は、それが現れる全ての場合に、10個以下の、C、N、
O及びSから選択された環原子の環式又は多環式系(但し、構成環の少なくとも
1個は芳香族であり、そして少なくとも1個の環原子は、C以外である)を意味
する] の1種又は2種以上の化合物又はその薬物的に許容される塩を含有する薬物組成
物。 - 【請求項2】 請求項1で定義された通りの式I(但し、A=B=−CH2 CH2−、R1=R2=H、R3=フェニルそしてm=0であるとき、(CXY
)nは、−CH2−、−CH(Br)−又は−CH(SPh)−以外であり、そ
してm=n=0、R1=R2=H、R3=フェニルそしてB=−CH2CH2−
であるとき、Aは−CH(Br)CH2CH2−以外である)の化合物又はその
薬物的に許容される塩。 - 【請求項3】 【化3】 (式中、wは1又は2である) から選択された、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項4】 m及びnが共に0であり、そしてR1及びR2が共にHであ
る、請求項2又は請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 式II: 【化4】 (式中、wは1又は2であり、そして A1は、−CH2CXY−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH=
CHCH2−又は−CH2CXYCH2−を表す) の、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。 - 【請求項6】 wが1であり、R1及びR2が共にHであり、YがHである
か又はXと一緒になって=O、=N−OR11若しくは=CH2を表し、そして
Xが、H、C1−6アルキル、−CO2R9、−OCOR10、−OCO2R1 0 、−OSO2R9及び−CON(R9)2から選択されるか又はYと一緒にな
って=O、=N−OR11若しくは=CH2を表す、請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 式IIA: 【化5】 (式中、wは1又は2であり、そして A2は、−CH2−NR13−CXY−CH2−又は 【化6】 を表す) の、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項8】 式III: 【化7】 (式中、wは1又は2である) の、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項9】 式IV: 【化8】 の、請求項8記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項10】 式V: 【化9】 (式中、R4aは、−N(R9)2、−NR9COR10又は−NR9CO2R 10 を表す) の、請求項9記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項11】 式VA: 【化10】 (式中、R4bは、C2−6アルケニル(これは、任意に、ハロゲン、CN、O
R11、−CO2R11、−COR11又は−CON(R11)2によって置換
されている)、C6−10アリールC2−6アルケニル、ヘテロアリールC2− 6 アルケニル、−CH=CHCH2N(R16)2、−OR10、−CH2OR 9 、−NHCOCH2OR10又は−NHCOCH2N(R16)2を表す) の、請求項9記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。 - 【請求項12】 R4bが、−CH=CH2、−CH=CHCN、−CH=
CH−CH2OR11、−CH=CH−CO−Ar、−CH=CH−CO2R1 1 、−CH=CHAr、−CH=CHCH2N(R16)2、−OCH2Ar、
−OCH2CH2OR12、−OCH2CON(R12)2、−OCH2CH2 N(R12)2、−CH2OR9、−NHCOCH2OR10又は−NHCOC
H2N(R16)2を表す、請求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 式IIIC: 【化11】 (式中、Vは、CR4又はNを表し、 Wは、CH又はNを表し、 aは0又は1であり、 bは0又は1であり、そして wは1又は2である) の、請求項2記載の化合物又はその薬物的に許容される塩。
- 【請求項14】 wが1であり、 R1がHであり、 R3が、n−プロピル、n−ブチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−
クロロフェニル、2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、5−ブロモ−2−
チエニル、3−ピリジル、6−クロロ−2−ピリジル及び5−イソチアゾリルか
ら選択され、そして R4が、環結合に対してβ−位にあり、ピリジン−2−カルボキシアミド、フ
ェノキシアセトアミド、4−クロロフェノキシアセトアミド、2,4−ジクロロ
フェノキシアセトアミド、4−フルオロフェノキシアセトイミド、モルホリン−
4−イルアセトアミド、ピロリジン−1−イルアセトアミド、ピペリジン−1−
イルアセトアミド、4−フェニルピペラジン−1−イルアセトアミド、4−(4
−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルアセトアミド、2−(4−フルオロ
フェノキシ)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、2−(モルホ
リン−4−イル)エチルアミノ、2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ
、2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノ、3−(4−フルオロフェノキシ
)プロペニル、3−(イミダゾール−1−イル)プロペニル、3−(モルホリン
−4−イル)プロペニル、5−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジ
アゾール−3−イル、5−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル、5−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
−3−イル、3−(2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−
イル)プロペニル、2−(2−アザ−5−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト
−2−イル)エトキシ、3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロペニル
、2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ、3−(4−トリフルオ
ロメチルピペリジン−1−イル)プロペニル及び2−(4−トリフルオロメチル
ピペリジン−1−イル)エトキシから選択される請求項9記載の化合物。 - 【請求項15】 人体又は動物体の治療方法で使用するための、請求項1に
定義された通りの式Iの化合物又はその薬物的に許容される塩。 - 【請求項16】 アルツハイマー病の治療又は予防のための薬物の製造に於
ける、請求項1に定義された通りの式Iの化合物又はその薬物的に許容される塩
の使用。 - 【請求項17】 アルツハイマー病を患っている又はこれに罹りやすい患者
の治療方法であって、この患者に、有効量の請求項1に定義された通りの式Iの
化合物又はその薬物的に許容される塩を投薬することを含む方法。
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