MXPA04003954A - Bencimidazoles. - Google Patents

Bencimidazoles.

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benzoimidazole
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Abstract

La invencion se dirige a compuestos fisiologicamente activos de formula general (Ix)(Ver formula Ix)y composiciones que contienen estos compuestos, y sus profarmacos, y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos compuestos y sus profarmacos, asi como nuevos compuestos dentro del alcance de la formula (Ix), y a procedimientos para su preparacion; estos compuestos y composiciones tienen propiedades farmaceuticas utiles, en particular la capacidad de inhibir quinasas.

Description

BENCIMIDAZOLÉS Esta solicitud está acogida a los derechos de ia solicitud francesa previamente presentada n° 0113868 presentada el 26 de Octubre de 2001 , solicitud británica n° 0206893.0 presentada el 22 de Marzo de 2002, solicitud británica n° 0206895.5 presentada el 22 de Marzo de 2002, solicitud privisional de EE.UU. n° 60/395.060 presentada el 1 1 de Julio de 2002 y solicitud e provisional de EE.UU. n° 60/395.151 presentada el 11 de Julio de 2002. Esta invención se dirige a bencimidazoles de fórmula (Ix), su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad capaces de ser modulados mediante la inhibición de proteínas quinasas. Estas p roteínas quinasas pertenecen especialmente , al siguiente grupo: EGFR, Fak, FLK-1 , FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IGF-1 R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, ITK y SYK. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que participan en los acontecimientos señalizadores que controlan la activación, crecimiento y diferenciación de células en respuesta a mediadores extracelulares y a cambios en el entorno. En general, estas quinasas caen en varios grupos; las que catalizan preferentemente la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de serina y/o treonina y las que catalizan preferentemente la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de tirosina [S.K.Hanks y T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, páginas 576-596]. Estas fosforilaciones pueden modificar considera- blemente la función de las proteínas; por tanto, las proteínas quinasas desempeñan una función importante en la regulación de una amplia diversidad de procedimientos celulares que incluyen, especialmente, metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular o supervivencia celular. Entre las diversas funciones celulares en las que está involucrada la actividad de una proteína quinasa, algunos procedimientos representan dianas atractivas para tratar ciertas enfermedades. Como un ejemplo, se puede hacer mención especialmente a la angiogénesis y el control 'de ciclo celular, en el que las proteínas quinasas pueden desempeñar una función esencial. Estos procedimientos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos y también para otras enfermedades. La angiogénesis o la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la ramificación de la vasculatura previamente existente es de importancia crucial para el desarrollo y organogénesis embrionarios. En el caso de que sea necesario, el sistema vascular tiene la capacidad potencial de general una red de nuevos vasos con el fin de mantener el funcionamiento correcto de los tejidos y órganos. La angiogénesis es un procedimiento complejo de múltiples etapas que incluye la activación, migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales. En adultos, la angiogénesis está bastante limitada, apareciendo solamente en los procedimientos de reparación después de una herida o de la vascularización del endometrio. (Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). Sin embargo, la angiogénesis incontrolada se encuentra en ciertas patologías como retinopatía, psoriasis, artritis reumatoi- de, diabetes, degeración muscular o cáncer (tumores sólidos) (Folkman, Natu-re Med., 1 , 27-31 , 1995). Las proteínas quinasas cuya intervención ha sido posible demostrar en el procedimiento de angiogénesis incluyen tres miembros de la familia de tirosinas quinasas receptoras de factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor 2 de factor de crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR, receptor de dominio de inserción de quinasas, o FLK-1 ), FGF-R (receptor de factor de crecimiento de fibroblastos) y TEK (también conocido como Tie-2). Conjuntamente con otros sistemas, los receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFRs) transmiten señales relacionadas con la migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales. La familia VEGFR incluye VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR) y VEGFR3 (Flt4). El receptor VEGF-R2, que es expresado solamente en células endoteliales, se une al factor de crecimiento angiogénico VEGF, y sirve por tanto como un mediador de señales de transduccion a través de la activación de su dominio de quinasa intracelular. Por tanto, la inhibición directa de la actividad de qui-nasa de VEGF-R2 hace posible reducir el fenómeno de la engiogénesis en presencia de VEGF exógeno (Strawn et al., Cáncer Research, 56, 3540-3545, 1996), estando demostrado este procedimiento especialmente con la ayuda de mutantes de VEGF-R2 (Miliauer et al., Cáncer Research, 56, 1615-1620, 1996). El receptor VEGF-R2 parece que no tiene ninguna otra función en adultos que la asociada con la actividad angiogénica de VEGF. Por tanto, un in- hibidor selectivo de la actividad de quinasa de VEGF-R2 debe mostrar solamente una baja toxicidad. Además de su función crucial en el procedomiento angiogénico dinámico, estudios recientes sugieren que la expresión de VEGF contribuye a la supervivencia de células tumorales después de una quimioterapia y radioterapia, acentuando el sinergismo potencial de inhibidores KDR con otros agentes (Lee C.G., Heijn M. et al., (2000), Cáncer Research, 60 (19), 5565-70). Los inhibidores KDR, por tanto, constituyen especialmente agentes anti-angiogénico y estos agentes pueden ser usados como un primer tratamiento lineal contra la aparición nuevo crecimiento de tumores malignos. La inhibición o regulación de VEGFR-2 (KDR) proporciona por tanto un nuevo y potente mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de tumores sólidos. Estudios extensivos en el campo de la angiogénesis tumoral en las dos últimas décadas han identificado un cierto número de dianas terapéuticas que incluyen quinasas, proteasas e integrinas que dan lugar al descubrimiento de muchos nuevos agentes anti-angiogénicos, que incluyen inhibidores KDR de los que algunos están actualmente bajo evaluación clínica (Je-kunen, et al Cáncer Treatment Rev. 1997, 23, páginas 263-286.). La presente solicitud de patente se refiere por tanto de forma particular a nuevos inhibidores de receptor VEGFR-2 (KDR) que pueden ser usados especialmente para el tratamiento anti-angiogénico en oncología.
Las proteínas quinasas que catalizan preferentemente la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de serina y/o treonina incluyen, por ejemplo, isoformas de proteína quinasa C [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de ciclina como cdk2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-197]. Las proteínas quinasas que catalizan preferentemente la fosforilación de grupos hidroxi de residuos de serina y/o treonina incluyen receptores de factor de crecimiento de extensión de membranas como receptor de factor de crecimiento epidermal [S.lwashita y M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pá-ginas 123-132], y quinasas no receptoras citosólicas como p56lck, p59fYn, ZAP-70 y quinasas csk [C.Chan et. ai., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592]. La actividad de proteína quinasa inapropiadamente elevada ha estado implicada en muchas enfermedades que resulten de una función celu-lar anormal. Esto puede surgir directa o indirectamente, por ejemplo, por un fallo de los mecanismos propios de control para la quinasa, relacionados por ejemplo con la mutación, sobre-expresión o activación inapropiada de la enzima; o mediante la sobre- o infra-producción de citoquinas o factores de crecimiento que participan también en la transducción de señales aguas arriba o aguas abajo de la quinasa. En todos estos casos, la inhibición selectiva de la acción de la quinasa puede esperarse que tenga un efecto ventajoso. La SYK (tirosina quinasa de bazo) es una tirosina quinasa de proteína citoplásmica de 72 kDa que es expresada en una diversidad de célu- las hematopoyéticas y es un elemento esencial en diversas cascadas que acoplan receptores de antígenos a respuestas celulares. Por tanto, la SYK desempeña una función pivotal en las señalización del receptor IgE de afinidad elevada, FcsR1 , en células cebadas y en la señalización de antígenos receptores en linfocitos T y B. Las trayectorias de transducción de señales presentes en células cebadas, T y B tienen características comunes. El dominio de unión a ligandos del receptor carece de actividad de tirosina quinasa intrínseca. Sin embargo, pueden interaccionar con subunidades transductoras que contienen motivos de activación basados en tirosina inmunoreceptoras (ITAMs) [M.Ret, Nature, 1989, 338, páginas 383-384J. Estos motivos están presentes en las subunidades tanto ß como ? del FcsR1 , en las subunidad ? del receptor de células T (TCR) y en las subunidades IgGoc e IgG del receptor de células B (BCR). [N.S.van Oers y A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, páginas 227-236]. Tras la unión del antígeno y la multimerización, los residuos de ITA son fosforilados por proteínas tirosinas quinasas de la familia Src. La SYK pertenece a una clase única de tirosinas quinasas que tienen dos dominios de homología 2 de Src tándem (SH2) y un dominio catalítico terminal en C. Estos dominios SH2 se unen con afinidad elevada a ITAMs y esta asociación. mediada por SH2 de SYK con un receptor activado estimula la actividad de quinasa de SYK y localiza SYK a la membrana de plasma. En ratones con deficiencia de SYK, la desgranulación de células cebadas es inhibida, sugiriendo que esto es una diana importante para el desarrollo de agentes estabilizantes de células cebadas [P.S.CostelIo, Oncoge- ne, 1996, 13, páginas 2595-2605]. Estudios similares han demostrado una función crítica para SYK en la señalización de BCR y TCR [A.M.Cheng, Natu-re, 1995, 378, páginas 303-306, (1995) y D.H.Chu et al., Immunological Re-views, 1998, 165, páginas 167-180]. La SYK parece estar involucrada también la supervivencia de eosinófilos en respuesta a IL-5 y GM-CSF [S.Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, páginas 1407-1414]. A pesar de la función clave de SYK en la señalización de células cebadas, BCR y células T, se conoce poco sobre el mecanismo mediante el que SYK transmite los efectores aguas abajo. Dos proteínas adaptadoras, BLNK (proteína conectara de células B, SLP-65) y SLP-76 han mostrado que son sustratos para SYK en células B y células cebadas respectivamente, y se ha propuesto que establecen una relación interfacial de SYK con efectores aguas abajo [M.lshiai et al., Immunity, 1999, 10, páginas 17-125 y L.R.Hendricks-Tailor et al., J.Biol. Chem, 1997, 272, páginas 1363-1367]. Además, SYK parece que desempeña una función importante en la trayectoria señalizadora de CD40, que desempeña una función importante en la proliferación de células B [M.Faris et al., J.Exp. Med., 1994, 179, páginas 1923-1931]. La SYK está adicionalmente involucrada en la activación de plaquetas estimuladas a través del receptor de IgG de baja afinidad (Fe gamma-RIIA) o estimulada por colágeno [F.Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311 , (Pt. 2) páginas 471-478]. La ITK es una tirosina quinasa específica de células T de la familia Tec que es referida para la función Th2 normal. El asma es una enferzme- dad caracterizada por una producción aumentada de citoquinas Th2 que incluyen IL-4. Un inhibidor de ITK, por lo tanto, tendría un impacto sobre el progreso de la enfermedad en el asma a través de la inhibición de la producción de citoquinas Th2. Se ha encontrado un nuevo grupo de bencimidazoles, que tienen propiedades farmacéuticas ventajosas, en particular, la capacidad de inhibir proteínas quinasas, más particularmente, la capacidad de inhibir la proteína quinasa SYK, la proteína quinasa KDR, la proteína quinasa tie2 o la proteína quinasa ITK. Por tanto, en un aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula general (Ix): en la cual, para los fines de (Ix): X representa C-R2 y W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferen-tes, representan CH o CR3 o W representa CH, X representa N, Y representa CH o CR^, y Z representa CH o CR^; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH y CR3, Y Z representa CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa N, y Z es CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH o CR3, y Z representa N; o W representa N, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; A5 representa H o alquilo; R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -0(=0)????2, -C(=0)OR4, -N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4 -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -???? , -OR4 -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, - 0C(=0)NY1 Y2, -OS(0)nR4, -S(0)nR4 -S(0)nNYlY2 y -S(0)nOR4; R2 y R3 son tales que: R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY Y2, -C(=0)OR4, -????2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1 Y2, -N(R6)C(=0)OR4 -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, -OC(=0)NY1 Y2, -S(0)nR4, -S(0)nNYl Y2 o -S(0)nOR4; o R2 representa H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY Y2, -C(=0)OR4, -NY1Y2 -N(R6)C(=0)R4, . N(R6)C(=0)NY1Y2j -N(R6)C(=0)0R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY Y2, - OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, _0C(=0)NY1 Y2, -S(0)nR4, -S(0)nNYlY2 o -S(0)nOR4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6; o los grupos R2 y R3 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo [ejemplos incluyen aquellos en los que R2 y R3 forman un grupo seleccionado entre -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-; -CH2-0-CH2-, -CH2-N(R14)-CH2-, ' -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-! -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-N(R14)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- o - CH=CH-CH=N, en los que R14 es H o alquilo]; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, -0(=0)??3?4, -C(=b)OR6, - N(R6)C(=0)NY1Y2 -????2. -C-R5 O alquilo sustituido con -NY3Y4; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilal-quilo; R6 es escogido entre los valores de R5; n es cero o un número entero 1 ó 2; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloafquilalquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entr ciano, arilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -0(=?)??3? -??3? o _QR5 0 e| grupo -??? ?2 puede formar una amina cíclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquinilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY3Y4 puede formar una amina cíclica; todos los radicales alquilo (o alk, que representa alquilo), alque-nilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo,' ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-COalk), -C^OJOR^, -C(=0)R6, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alk, S(0)N-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3Y4 y ??3?4, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y sradicales aci-lamino NH-C(0)R5; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres ácidos; junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (Ix) como se definió anteriormente en la que R1 es un resto pirozalilo en el que R7 es hidrógeno o alquilo, y R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY1 Y2 -C(=0)OR4 -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -????2, -OR4, -OC(=0)R4, -OC(=0)NY1 Y2 -S(0)NR4 V -S(0)2NY Y2; o R8 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman (i) un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de anillos carbocíclicos; (ii) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupos arilo; (iii) un anillo heteroaromáti-co de 5 ó 6 miembros en el que uno o más miembros de! anillo es/son nitró-geno, oxígeno o azufre (ejemplos de estos grupos incluyen los grupos furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazoli-lo, piridiio, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo) y que están opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haloalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, R4 -0(=0)????2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)S02R4, -NY Y2 y -OR5; o (iv) un anillo heterocí-clico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo u oxo, y que contiene un grupo que contiene heteroátomos seleccionados entre O, S, S02 o NY5 (en donde Y5 es hidrógeno, f¾4 -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 o -SO2 4); pero excluyendo los compuestos: 2-(2H-pirazol-3-il)-1 hibenzoimidazol; 2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-metil-6-[2-(2H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-[2-(2H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 3,5-bis(bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol; 5,6-dimetil-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-metil-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dicloro-2-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-nitro-2-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; ácido 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-metil-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-cloro-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dicloro-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; N-[2-(5-isoquinolin-4-il-1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metanosulfonamida; 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-(1 H-indazol-4-il)-1 H-indazol, 3-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5- il]-2-metoxifenol; 4-[3-(1 H-b6nzoimidazol-2-il)-1 H-inda2ol-5-il]isoquinolina; 4-{3-[6-(4-meti!-piperazin-1 H-benzoimidazoi-2-il]-1 H-indazol-5-?}-isoquinolina; 4-[3-(4-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-isoquinolina; 4- [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenol; 3-[5-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-[5-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ii]- 1 H-indazoI; 3-[5-(3-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fenil-1 H-indazol; 2-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-ierc-butil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-6-(3-metoxi-fenil)-1 H-indazol; ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; éster metílico de ácido 5-{[3-(1 H-benzoimidazol- 2- il)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-2-hidroxi-benzoico; éster metílico de ácido 5- {[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbon¡!]-amino}-furano-2-carboxílico; (3-hidroxí-4-metoxi-fenil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2- H-indazol-6-carboxílico; (5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)-am¡da de ácido 3- (1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol-6-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperid¡n-1 -il]-metanona; (9H-purin-6-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; dimetila-mida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol-6-il]-morfolin-4-iI-metanona; pirazin-2-ilamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazoi-6-carboxílico; ciclohexilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol-6-carboxíiico; [3-(1 H- benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-pirrolidin-1 -il-metanona; (1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; [3-(1H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-6-il]-[4-(furano-2-carbonil)-piperazin-1-il]-metanona; [3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 1-{4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; (6-metoxi-pirídin-3-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (3-hidroxi-fénil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxilico; piridin-4-iIamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)- H-indazol-6-carboxíiico; (2-hidroxi-etiI)-metil-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; éster etílico de ácido 3-{[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-butírico; (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; fenilamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazoI-6-carboxílico; piridin-3-ilamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fen¡I)-amida de ácido 3-(6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-6-p¡ridin-4-il-1H-indazol; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-iI)-1H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fen¡l)-amida de ácido 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; (4-h¡droxi-fenil)-amida de ácido 3-(6-tr¡fluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(6-íerc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidrox¡-fenil)-amida de ácido 3-(6,7-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1H-indazoi-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazoI-6-carboxílico; (4- idroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; (3-fluoro-4-hidroxi-fenii)-amida de ácido 3-(1H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazoi-6-carboxílico¡ amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-2,3-dimetil-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-2-metil-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; (4-hidrox¡-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazoi-6-carboxíiico; ciclopropilamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; amida de ácido 2-[6-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 H-indazol-3-ii]-3H-benzoimidazol-5-sulfónico; 4-[3-(6-dimetilamino-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-¡l]-3-metoxi-fenol; metilamida de ácido 2-[6-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metoxi-4-{3-[6-(4-metii-piperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol-6-il}-fenol; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-[6-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 H-indazoI-3-il]-3H-benzo.im¡dazol-5-carboxílico; 4-[3-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-metoxi-fenol; 3-[3-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-metoxi-fenol; 3-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3,5-d¡metil-feno!; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-fenoxi-fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-benceno-1 ,3-diol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-metoxi- fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-metoxi-fenol; N-{3-[3-(1 H- benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-fenil}-benzamida; 6-[2-(1 ,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-5-metiW^ 5-metii-6-[2-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-4,5-dihidro-2H piridazin-3-ona; 8-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7H-purina; 2-(1 ,5-dimetil-1 H- pirazol-3-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina y 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H- imidazo[4,5-b]piridina. En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuestos de la invención", y las expresiones equivalentes, están destinadas a abarcar compuestos de fórmula general (Ix) como se definió con anterioridad, expresión que incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, cuando el contexto lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, tanto si están como si no están reivindicados en sí mismos, está destinada a abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Por motivos de claridad, se indican a veces en el texto casos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no está previsto que excluyan otros casos cuando e! contexto lo permita. Tal como se usan anteriormente para los compuestos de fórmula - (Ix) y a lo largo de toda la descripción de la invención en lo que sigue, los siguientes términos y expresiones, salvo que se indique otra cosa, debe entenderse que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Bioisoéster de ácido" significa un grupo que tiene analogías químicas y físicas que produce propiedades biológicas ampliamente similares sobre un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemis-try, 1986,21 , p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, páginas 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, páginas 34-38 "Bioisosteric Replacement y De-velopment Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, páginas 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Desigmab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Ejemplos de bioisoésteres de ácidos adecuados incluyen: -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH2OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonil-carbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidrox¡-3-ciclobuteno-1 ,2-dione, 3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin¡lo o heterocyclic fenols such as 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hydoxi-1-metilpirazolilo. "Acilo" indica un radical R-C(=0)- en el que R representa un radical escogido entre un átomo de hidrógeno, radicales de alquilo lineales o ramificados que contienen no más de 6 átomos de carbono; amino opcional-mente sustituido; radicales arilo, hete'roarilo, cicloalquilo o heteroricicloalquilo, por ejemplo, radicales fenilo o pirroüdinilo: el término "acilo" por tanto indica especialmente, por ejemplos, radicales formilo y radicales acetilo, propioniio, butanoilo, pentaoüo, hexanoilo, benzoilo y pirrolidinilcarbonilo.
"Acilamino" indica los radicales -C(=0)-NH2, -C(0)-NH(alk) y -C(0)-N(alk)(alk): en estos radicales, NH(alk) y N(alk)(alk) tienen los significados que se definen con posterioridad. "Alquenilo" significa un grupo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser linea! o ramificado y tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena y que contiene uno o más enlaces dobles. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono én la cadena; y más preferentemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. "Ramificado", como se usa en la presente memoria descriptiva y en todo el texto, significa que uno o más grupos alquilo inferior como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal; en este caso una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo, decenilo, y 3,7-dimetil-octa-2,6-dienilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria descriiptiva. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen difluorometoxi, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propóxi, i- ' propoxi, n-butoxi, s-butox¡, t-butoxi, pentoxi, hexoxi y heptoxi, y también sus isómeros posicionales lineal o ramificados.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquii-O-CO- en ei que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxi-carbonilo. "Alquilo" significa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógenos. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como un grupo o una parte de un grupo aicoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior significa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de 'grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, hexilo, isohexi-lo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo, y también sus isómeros posiciona-les lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógenos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo y difíuoroetílo. "Alquileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de radicales alquileno incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxi" significa un grupo O-alquileno-O- en el que alqui-leno es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquilendioxi incluyen, metilendioxi y etilendioxi. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo Ci_4. "Alquilsulfonilo" signnifica un grupo alquil-S02- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo Ci-4. "Alquilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo alquil-S02-NH- C(=0)- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C-i- . "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butütio, terc-butiltio, pentil-tio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio y heptiltlo, y también sus' isómeros posicio-nales lineales o ramificados. Los grupos alquiltio preferidos tienen no más de 4 átomos de carbono. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono, grupo que puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamen- te 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etiniío, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, y n-pentinilo. "Aroilo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de grupos aroilo incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que aroilo es como se definió previamente. "Arilo" como un grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico, parcialmente saturado y opcionamlente sustituido en el que un resto carbocíclico aromático monocí-clico y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están conjuntamente condensa-dos para formar una estructura cíclica, como un anillo stetrahidronaftilo, inde-nilo o indanilo. Excepto cuando se defina otra cosa, los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de grupos arilo, que pueden ser iguales o diferentes, en donde "sustituyente de grupo arilo" incluye, por ejem-pío, acilo, acílamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenedioxi, alquilsulfinilo, al-quilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarboni-lo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi (o un bioisoéster de ácido), ciano, cicloalquilo, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heterocicloalquilo, hidroxi, nitro, trífluorometilo, -C(=0)NY1 Y2, -NY -C(=0)alqu¡lo, -NY1S02alquilo, - NY^ Y2, -S02NY1Y2 O alquilo, aiquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY1 Y2 -NY1 Y2 o -OR5. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que los restos arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C1-4. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftiienometilo. "Arilalquiloxi" significa un grupo arialquilo-O-en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. "Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO- en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Un ejemplo de gru-po arilalquiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Un ejemplo de grupo arialquiltio es benciltio. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es co-mo se describió previamente. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naf-toxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-0-C(=0)- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos ariloxicar-bonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftóxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S02- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. "Arilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo aril-S02-NH-C-(=0)- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio. "Carbocíclico" significa un sistema de anillos saturados que comprende átomos de carbono. "Sustituyente de grupo carbocíclico" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenedioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi (o un bioisoés-ter de ácido), ciano, cicloalquilo, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalqui-loxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heterocicloalquilo, hidroxi, nitro, trifluoro-metilo, -C(=0)NY1Y2, -NY1-C(=0)alquíio, -NY1 S02alquilo, -NY1Y2, - SC^NY^Y2 o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY1Y2, -NY1Y2 o -OR5.
"Amina cíclica" significa un sistema de anillos carbocíclicos mo-nocíclico de 3 a 8 miembros, en el que uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con nitrógeno y que (i) puede contener también un grupo adicional que contiene heteroátomos seleccionados entre O, S, S02 o NY6 (en donde Y6 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=0)R5, -C(=0)OR5, -0(=0)????2 0 -SC^R^); y (i¡) puede estar condensado a anillos adicionales arilo (por ejemplo fenilo), heteroanlo (por ejemplo, piridilo), heterocicloalquilo o cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclico o tricíclico. Ejemplos de aminas cíclicas incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina, pirindolina, tetrahidroquinolina y los grupos similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o mul-ticíclico no aromático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 1 0 átomos de carbono. Ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclo-pentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con oxo. Ejemplos de anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen anillos cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexi-lo y cidoheptilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo- en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilmetilo, diclopen- tilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. "Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, bromo y cloro. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena y sustituido con uno o más átomos de halo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen tri-fluorometilo. "Heteroaroilo" significa un grupo heteroar¡l-C(=0)- en el que el grupo heteroarilo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilcarbonilo. "Heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroil-NH- en el que el resto heteroarilo es como se describió previamente. "Heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático y opcionalmente sustituido, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de estos grupos incluyen los grupos benzoimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indazo-lilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pi-razinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quino-iinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupos arilo como se definieron anteriormente excepto cuando se defina otra cosa); (ii) un resto heterocarbocíclico, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un resto heteroaromático monocíclico y un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroci-cloalquilo están condensados conjuntamente para formar un estructura cíclica (ejemplos de estos grupos incluyen tetrahidro-indazol, tetrahidro-pirazolopiridina, 5-oxo-1 ,4,5,6,7,8,9,9a-octah¡dro-1 ,2,4,5a-tetraza-ciciopenta[a]naftilo, opcionalmente sustituidos con uno o más "sustituyentes de grupos arilo" como se definió anteriormente, excepto cuando se defina otra cosa). Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes de grupos arilo" como se definieron anteriormente, excepto cuando se defina otra cosa. Cuando R1 es heteroarilo, este puede representar particularmente pira-zolilo, triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanoilo, tiofenilo, fenilo, piridinilo, oxodihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxote-trahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetahidropiridinopirazofilo, o oxodihidropiridinopirazolilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo d-4. Ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen piridilmetilo. "Heteroarilalquiloxi" significa un grupo hetaroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilalquilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen piridilmetoxi opcionalmente sustituido.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente. Ejemplos de grupos heteroari-loxi incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido. "Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo heteroaril-S02-NH-C(=0)- en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente. "Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 10 miembros en el anillo que contiene 1 o más heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre O, S y NY6 y pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo (ejemplos de estos grupos inclu-yen hexahidropirano, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y octahidro-pirido[1 ,2-c]pirimidin-1-ona); (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un anillo de arilo (o heteroarilo), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más "sustiíuyentes de grupos arilo", y un grupo heterocicloalquilo están conjuntamente condensados para formas una estruc-tura cíclica (ejemplos de estos grupos incluyen los grupos cromanilo, dihidro-benzofuranilo, ¡ndolinilo y pirindolinilo). "Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquil- en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. "Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi. "NH(alk)" y "M(alk)(alk)" indica un radical amino sustituido, respectivamente, con uno o dos radicales alquilo, y estos radicales alquilo son lineales o ramificados y escogidos entre radicales alquilo como se definieron anteriormente, que contienen preferentemente no más de 4 átomos de carbono. "Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (Ix) que incluye sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de fórmula (Ix) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Alternativamente, un éster de un compuesto de fórmula (Ix) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Los ásteres adecuados de los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo hidroxi son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartra-tos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, ma-leatos, metileno-bis- -hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosu!fonatos, bencenosulfonatos, p-toluenesulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descritos por F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Una clase especialmente útil de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo hidroxi puede ser formada a partir de restos de ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 989, 32 , páginas 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejem- pío dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar conjuntamente unidos y/o interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, por ejem-pío, 3- o 4-(morfolinometil)-benzoates, y (4-alquilpiperazin-1 -il)-benzoates, p.e. 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoates. Cuando el compuesto de la invención de fórmula (Ix) contiene un grupo carboxi, o un bioisoéster suficientemente ácido, se pueden formas sales por adición de bases y son simplemente una forma más conveniente para ser usada; en la práctica, el uso de la forma de sal supone inherentemente el uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden ser usadas para preparar las sales por adición de bases incluyen preferentemente aquellas que producen, cuando son combinadas con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes con no tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores ventajosos inherentes a la base libre no resultan viciados spor efectos secundarios atribulóles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las derivadas de sales de metales alcalino y alcalino-térreos, dentro del alcance de la invención, incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidru-ro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciIetilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N- bencilfenetilamina, dietilamiina, piperazina, tris(h¡droximet¡l)am'inometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares. Algunos de los compuestos de la presente invención de fórmula (Ix) son básicos, y estos compuestos son útiles en la forma de la base libre o en la forma de una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales por adición de ácidos son una forma más conveniente para ser usada y, en la práctica, el uso de la forma de sal supone inherentemente el uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden ser usados para preparar las sales por adición de ácidos incluyen preferentemente los que producen, cuando son combinados con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores ventajosos inherentes a la base libre no son viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son preferidas, todas las sales por adición de ácidos son útiles como fuente de la base libre incluso si la sal particular por sí misma es deseada solamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solamente para fines de purificación e identificación, o cuando es usada como un intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatas, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluiltartratos, metano-sulfonatos, etanosuifonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciciohexilsulfamatos y quinatos. Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de ios compuestos de la invención de compuestos de fórmula (Ix) son útiles para los fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, me-diante la explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o materiales de partida mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Se apreciará que los compuestos de la presente invención de formula (Ix) pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en cualquiera de las configuraciones R o S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir también isomerismo geométrico. Debe entenderse que la presente invención incluye los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, de los compues-tos de fórmula (Ix) que anteceden. Estos isómeros pueden ser separados a partir de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o son preparados separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios. Adicionalmente, son posibles tautómeros de los compuestos de fórmula (ix), y la presente invención está destinada a incluir todas las formas tautómeras de los compuestos. Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I): A5 en la cual: X representa C-R2 y V, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; R representa arilo o heteroarilo escogidos entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroin-dazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazi-nilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopi-razolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, y oxodihidropiridinopirazolilo, estando op- cionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales X1, X2 o X3 escogidos entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, NO2, CN, S(O)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(O)nOR4, -S(O)nNY1Y2, -OC(=O)NY1Y2, -OS(O)nR4, -OC(=O)R4 y tienilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son tales que: cualquiera de R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY Y2, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 o R2 representa H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R5)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY Y2 y -OC(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6, o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, hete-roarilo, cicloalquilalquiio, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo y ariialquilo, estando opcionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales escogidos entre arilo (opcionalmente sustituido), halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, OR5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alk-NY3Y4 y C(=0)OR6,; R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariialquilo, cicloalquilalquiio, heteroarilalquilo y heterocicioal-quilalquilo. Y1 e Y2 son tales que: cualquiera de Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representa H y alquilo opcionalmente sustituido, alqueni- lo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o Y1 e Y2 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico, Y3 e Y4 son tales que: cualquiera de Y3 e Y4, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o Y3 e Y4 forman-, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico opcio-nalmente sustituido, A5 representa H o alquilo, R6 es escogido entre los valores de R5, todos los radicales alquilo (o alk, que representa alquilo), alquenilo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-COalk), -C(=0)OR6, acilo -C(=0)R6, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialqui-lo, -C(=0)-NY3Y4 y NY3Y4, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y radicales acilamino NH-C(0)R5, los radicales fenilo están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2, debiendo entenderse que cuando R representa un radical inda-zolilo para proporcionar los compuestos de fórmula (F) siguiente: (F) · en la que X representa H, R2 o R3 como se definieron anterior-mente, entonces W representa necesariamente H o alquilo sin sustituir, y dichos compuestos de fórmula (I) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales. Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I) cerno se definió anteriormente correspondientes a la fórmula (la): (la) en la cual Xa representa C-R2a y Wa, Ya y 2a, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3a; R-ia representa arilo o heteroarilo escogidos entre radicales pira-zolilo, triazolilo e indazolilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales X1a, X2a o X3a escogidos entre H, halógeno, OH, R4a, OR4a, NY1aY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NY aY2a, -C(=0)OR4a, - N(R6a)C(=0)R a, -N(R6a)S02R a -N(R6a)C(=0)NY aY2a, -N(R6a)C(=0)0R4a, -OC(=0)NY1aY2a, -OC(=0)R4a, -OS(0)nR a y tienilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo, R2a y R3a son tales que: cualquiera de R a y R3a, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR4a y -C(=0)OH,' y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, o R2a representa H, R4a, halógeno, OH, OR a, C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR4a y -C(=0)OH, y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, o R2a y R3a forman conjuntamente un anillo -O-CH2-O- o -0-CH2-CH2-0-, R4a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo y arilalquilo, estando op-cionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales escogidos entre arilo (opcionalmente sustituido), halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, OR5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a y C(=0)OR6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, Y1a e Y2a son tales que: cualquiera de Y1a e Y2a, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o Y a e Y2a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino opcionalmente sustituido, Y3a e Y4a son tales: cualquiera de Y3a e Y4a, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o Y3a e Y4a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, A5 representa H o alquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, al-coxi, acilamino (NH-C(0)R6a), -C(=0)OR6a, acilo -C(=0)R6a, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3aY4a y NY3aY4a, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales alcoxi, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y radicales acilamino NH-C(0)R6a, los radicales fenilo están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol R6a es escogido entre los valores de R5a, n representa un número entero de 0 a 2, dichos compuestos de fórmula (la) están en cualquier forma isó-mera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales. Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I): en la cual: X representa C-R2 y W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; R representa arilo o heteroarilo escogidos entre radicales pira-zolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazo-lilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropirano-pirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo,. y oxodihidro-piridinopirazolilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales X1, X2 o X3 escogidos entre H, halógeno, haloaiquilo, OH, R4, NO2, CN, S(O)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2 -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)nOR4, -S(O)nNY1Y2, -OC(=O)NY1Y2, -OS(O)nR4, -OC(=O)R4 y tienilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son tales que: cualquiera de R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloaiquilo, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)nR4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1 Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)nOR4, -S(O)nNY1Y2, -OC(=O)NY1Y2 y -OC(=O)R4 o R2 representa R4, halógeno, haloaiquilo, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)nR4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, - S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6, o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hetero-arilalquilo y arilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre arilo, OH, OR5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4 y C(=0)OR6, R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo, R6 representa H y alquilo Ci-C , n representa un número entero de 0 a 2, Y1 e Y2 son tales que: cualquiera de Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representa H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre hidroxilo, -C(=0)-NY3Y4, -C(=0)OR6 y NY3Y4, o Y1 e Y2 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, Y3 e Y4 son tales que: cualquiera de Y3 e Y4, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cic!oalquilo, heteroarilo o heteroariialquilo o Y3 e Y4 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, A5 representa H o alquilo, debiendo entenderse que cuando R1 representa un radical inda-zolilo para proporcionar los compuestos de fórmula (F) siguiente: (F) en la que X representa H, R2 o R3 como se definieron anteriormente, entonces W representa necesariamente H o alquilo sin sustituir, y dichos compuestos de fórmula (F) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales. Es evi-dente que, según el anillo representado por R y su número de miembros, R1 puede comprender uno, dos o tres sustituyentes representados por X1, X2 y X3.
Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente correspondientes a la fórmula (la): A, (la) en la cual: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3a; R1a representa arilo o heteroarilo escogido entre radicales pira-zolilo, triazolilo o indazolilo, y todos estos radicales están opcionalmente susti-tuidos con uno o más radicales X1a, X2a o X3a escogidos entre H, halógeno, OH, R a, OR4a, NY1aY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR4a, -N(R6a)C(=0)R4a, -N(R6a)S02R4a, -N(R6a)C(=0)NY1aY2a, - N(R6a)C(=0)OR4a, -OC(=0)NY1aY2a y -OC(=0)R4a, -OS(0)nR4a y tienilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, R2a y R3a son tales que: cualquiera de R2a y R3a, que pueden ser iguales o diferentes, representa H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)NY aY2a, -C(=0)OR a, -C(=0)OH y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, o R2a representa H, R a, halógeno, OH, OR a, C(=O)NY1 aY2a, -C(=0)OR4a, -C(=O)OH y R3a representa alquilo, halógeno y OR6, o R2a y R3a forman conjuntamente un anillo an -O-CH2-0 o -0- CH2-CH2-O-, R4a representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-cloalquilo, heteroarilalquilo o arilalquilo, y todos estos radicales están opcio-nalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre arilo, OH, OR5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a y C(=0)OR6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo, R6a representa H y alquilo CrC4, n representa un número entero de 0 a 2, Y a e Y2a son tales que: cualquiera de Y a e Y2a, que pueden ser iguales o diferentes, representa H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre hidroxilo, -C(=0)-NY3Y4, -C(=O)OR6 y NY3Y4, o Y1 a e Y2a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, Y3a e Y4a son tales: cualquiera de Y3a e Y a, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o Y3a e Y4a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno ai que están unidos, un radical amino cíclico, A5 representa H o alquilo, y dichos compuestos de fórmula (iaj están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales. Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (1) como se definieron anteriormente correspondientes a la fórmula (IA): (IA) en la que A representa un radical heterocíclico saturado que es un radical monocíclico de 5 ó 6 miembros o bien un radical bicíclico que no tiene más de 10 miembros, y estos miembros son tales que al menos dos de ellos representan un átomo de nitrógeno y los otros, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan un miembro carbonado o un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y este heterociclo A está opcionalmente sustituido con uno o más radicales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre los valores indicados con anterioridad para los radicales X1, X2 o X3, ??, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos y radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, árilo, heteroarilo y ariloxi, un radical car-boxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6A7 de forma que cualquiera de A6 y A7, que pueden ser iguales o diferentes, es escogido entre radicales opcionalmente sustituidos alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, heterocicloalquilalquiio y heteroarilalquilo radicáis, o A6 y A7 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cícli-co de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre Ai, A2, A3 y A4 pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo .y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo presentes en los radicales anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, todos los radicales anteriores alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiitio son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2, y dichos compuestos de fórmula (IA) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (IA). Un objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, correspondientes a la fórmula (lAa): (lAa) en la que Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazoli-lo, y este heterociclo Aa está opcionalmente sustituido con uno o más radicales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre los valores indicados con anterioridad para los radicales X1, X2 o X3, A-ia, A2a, A3a y A-^a, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, y un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6aA7a de forma que cualquiera de A6a y A7a, que pueden ser iguales o dife-rentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, feniialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalqui-lo, o A6a y A7a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazoliniio, piperidilo, morfolino o piperazinilo, opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo o fenilo, que están en sí mismos opcionalmente sustituidos, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-ia, A2a, A3a y A4a pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos átomos de oxígeno, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamíno, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, y dichos compuestos de fórmula (lAa) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAa). Los sustituyentes X1, X2 y X3 como se definieron anteriormente son en particular tales que uno representa un átomo de hidrógeno y los otros dos, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre átomos de halógenos y OH, radicales R4a, OR a, CF3, OCF3, N02, CN, NY1aY2a, acilamino (NH-COR5b), S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, -C(=0)-NH2> -C(=0)-NH(alk), C(=0)-N(alk)2, -C(=0)OR4a, -N(R6b)C(=0)R4a, -N(R6b)S02R4a, -N(R6b)C(=0)NY1aY2a, -N(R6b)C(=0)OR4a, -OC(=0)NY1aY2a y tienilo, de forma que el radical tienilo está opcionalmente sustituido con un radical alquilo, R4a, Y1a, Y2a y R6b, que tienen los valores definidos anteriormente, y alk que representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye no más de 6 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente.
Todos los radicales alquiltio son tales que el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a sulfona o sulfóxido con uno o dos átomos de oxígeno. Las Tablas I, II y III descritas a continuación proporcionan ejem-píos de compuestos que ilustran la presente invención, y los sustiíuyentes particulares son escogidos entre los valores de X1, X2 y X3 como se definieron anteriormente. TABLA I X representa hidrógeno, halógeno o alcoxi como se definió anteriormente.
TABLA en las que NR'R representa NY1Y2 corrió se definió anteriormen te. TABLA III en la que X representa hidrógeno, alquinilo o NHCOCH2Ph que está opcionalmente sustituido. El objeto de la presente invención es por tanto los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en los que los sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen cualquiera de los valores indicados como se definieron con anterioridad y en los que los radicales arilo representan los radicales fenilo y naftilo; los radicales heteroarilo representan los radicales furilo, tienilo, benzotienilo, tiantrenilo, piridilo, pirazolilo, bencimidazolilo, benzofurano, ¡sobenzofurano y dihidrobenzofurano; los radicales cicloalquilo representan un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo o ciclohexilo; los radicales heterocicloalquilo representan los radicales hexahidropirano, piperi- dilo o morfolino; los radicales heterocicloalquilalquilo representan los radicales hexahidropiranilalquilo, piperidilalquilo y morfolinoalquilo; los radicales arilal- quilo representan los radicales fenilalquiio, etilenedioxifenilalquilo y naftilalqui-lo; los radicales heteroarilalquilo representan los radicales tienilalquilo, piridi-lalquilo, furilalquilo, pirazolilalquilo, benzotienilalquilo, dihidrobenzofuranoil-alquilo y bencimidazolilalquilo; los radicales ariloxi representan los radicales fenoxi y naftiloxi; los radicales arilalcoxi representan los radicales feniíalcoxi y naftialcoxi; y los radicales ariloxialquilo representan el radical fenoxialquilo; y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos como se indicó con anterioridad. Un objeto de la presente invención es, más particularmente, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente correspondientes a la fórmula (IA): (IA) en la que A representa un radical heterocíclico saturado que es un radical monocíclico de 5 ó 6 miembros o bien un radical bicíclico que tiene-no más de 10 miembros, y estos miembros son tales que al menos dos de ellos representan un átomo de nitrógeno y los otros, que pueden ser iguales o diferentes, representan un miembro carbonado o un miembro de heteroátomo escogido entre O, N y S, y este heterociclo A está opcionalmente sustituido con uno o más raedicales XA1, XA2 o ??3· escogidos entre átomo de halógenos, radicales alquilo, alcoxi o alquiltio o radicales tionilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, A-i, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos y radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, un radical carboxi que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6A7 de forma que A6 y A7, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y heteroarilalquilo, o A6 y A7 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 ó 6 miembros, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-i, A2, A3 y A4 pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y s, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, todos los radicales fenilo, fenoxi, cicloalquilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorome-toxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquila-mino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, y dichos compuestos de fórmula (IA) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiomera o diastereoisómera, y también las sa-les por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (IA). Un objeto de la presente invención ess también, más particularmente, los compuestos de fórmula (1) como se definió anteriormente, correspondientes a la fórmula (lAb): (lAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcio-nalmente sustituido con uno o dos radicales escogidos entre átomos de haló-genos y radicales OH, alquilo, alquinilo, -OR6b (incluido alcoxi),- -COR6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b, fenilo, fenilalquilo, CF3, OCF3, N02, CN, NY1bY2b, -NH-C(=0)NY1bY2b, acilamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NY1bY2b, -C(=0)-NY1bY¾, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH- C(=0)OR6b, -N(R6b)C(=0)NY1bY2b, -OC(=0)NY1bY2b y tienilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, NY1bY2b es tal que cualquiera de Y1b e Y2b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre hidrógeno y alquilo opcionalmente susti-tuido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilal-quiltio y naftilalquilo o Y1b e Y2b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Aib, Aa , A3b y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, se es-cogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, -OR6b (incluido alcoxi), -CO-R¾, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, tienilalquilo, piperidilalquilo, piridilalquilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalquilo, hexa-hidropiranilalquilo, etilenedioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfoli-no o piperazinilo, y el radical piperazinilo está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo que están en sí opcional-mente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A1b, A2b, A3b y A b pueden formar, con el radical de bencimidazo! al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, y todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quiiamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquiio, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, n representa un número entero de 0 a 2, y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinolina, quinolone, dihidroquino-lona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalqu/lo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con un radical morfollno, piperidilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de haló- genos y el radical ciano, CF3, OCF3, alquilo, fenil-S(0)n-alk-fenilo, alcoxi, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk o S02N(alk)2, y todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAb). Un objeto de la presente invención es por tanto, en particular, los compuesto? de fórmula (1) como se definió anteriormente correspondiente a la fórmula lAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales escogidos entre átomos de haló-genos y radicales OH, alquilo, alquinilo, alcoxi, fenilo, fenilalquilo, CF3, OCF3> N02, CN, NY1bY2b, -NH-C(=0)NY1bY2b, acilamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NY1bY2b, -C(=0)-NY1bY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=0)OR6b, -N(Rsb)C(=0)NY1bY¾, -OC(=0)NY1bY2b y tienilo que están opcionalmente sustituidos, y NY1bY2b es tal que cualquiera de Y1b e Y2b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo opcionalmente sustituidos o Y1b e Y b forman, conjuntamente con el átomo de ni- trógeno al que están unidos, un radical a piperidilo, hexahidrofurano, morfolini-lo o morfolinilalquilo, A-ib, A2b, Asb y A b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, tiantre-nilo, feniio y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, feniio, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, tienilalquilo, piperidilalquilo, piridilalquilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalquilo, hexahidropirani-lalquilo, etilenedioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo que está en sí mismo opcionalmente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A1b, A2b, A3b y A4b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radi-cal 4,5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, y todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, feniio, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hídroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quiiamino, fenilamino, fenüalquilamino, acilamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituidos en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilaicoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, n representa un número entero de 0 a 2, y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, y todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ab). Un objeto de la presente invención es por tanto, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente correspondiente a la fórmula (lAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo sustituido con uno o dos radicales de forma que uno es escogido entre hidrógeno, átomos de halógenos y radicales alquilo, alquinilo, -COR6b, fenilo, fenilalquilo, CF3, N02, CN, NY1bY2b, -NH-C(=0)NY bY2b, NH-CO-R6b, S(0)n-alk, S(0)n-NY bY2b, -C(=0)-NY1bY¾, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, y el otro es escogido entre radicales de OH, -OR6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b y -OC(=0)NY1bY2b, y estos radicales están opcionalmente sustituidos, NY1bY2b es tal que Y b e Y b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenllo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo opcionalmente sustitui-dos, o Y1b e Y2b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical a piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilal-quilo, Aib, A2b, Aab y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que dos de ellos representan hidrógeno y los otros dos, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, -OR6b (incluido alcoxi), -CO-R6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotieniío, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxial-quilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, tienilalquilo, piperidilalquilo, piridilalquilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalqui!o, hexahidropiranilalquilo, etilenedioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo que está en sí mismo opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, y todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenüalquilamino, acüamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, que está op-cionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, n representa un número entero de 0 a 2, y R6b que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinolina, quinolone, dihi-droquinolone, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con un radical morfolino, piperidilo o fenilo opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más radicales escogidos en- tre átomos de halógenos y el radical ciano, CF3, OCF3, alquilo, fen¡l-S(0)n-alk-fenilo, alcoxi, NH2l NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk o S02N(alk)2, y todos los radicales alquiló, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgá-nicas de dichos compuestos de fórmula (lAb). Un objeto de la presente invención es por tanto, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente correspondientes a la fórmula (IAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, alcoxi y tienilo, Aib, A2b, A3b y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno; átomos de halógenos; radicales de los siguientes tipos: hidroxilo, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituidos con fenilo en sí mismo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halóge-nos, alcoxi, nitro, ciano, furiio, tienilo opcionalmente sustituido con acilo COalk, benzotienilo, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi que están opcionalmente susti-tuidos; y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre hidrógeno y radicales de los siguientes tipos: alquilo, alcoxialquilo que contiene no más de 6 átomos de carbono, fenoxialquilo opcionalmente sustituido con acilamino, NH-C(0)alk, fenilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo, ci-cloalquilo, furilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, naftilalquilo, tienilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o tienilo, piridi-lalquilo opcionalmente sustituido con un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo, piridilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre halógeno y CF3, benzotienilalqui-lo, pirazolilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, dihidrobenzofuranilalquilo, hexahidropiranilalquilo, etilendioxifenilalquilo y ben-cimidazolilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo, y el radical piperazinilo está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre Aib, A2 , A3b y A4b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazo! opcionalmente sustituido o un radi-cal 4, 5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, A5a representa un átomo de hidrógeno, y los radicales fenilo, fenoxi y fenilalquilo anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos, radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino y -NH-COalk, un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo y radicales hidroxial-quilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, alquiltio, S02alk, S02NH2, S02-NH(alk), S02-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk), C(=0)-N(alk)2 y C(0)CH3, y todos los radicales alquilo o alk, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbo-no, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sa-les por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAb). Un objeto de la presente invención es por tanto, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente correspondiente a la fórmula (lAb) en la que Ab, A1b, A2b, A3b, A4b y A5b tienen cualquiera de los significados anteriormente indicados, y cuando uno de A b, A2b, A3b y A4b representa un radical carboxilo amidado con un radical NA6bA7b, entonces cualquiera de A6b y A7b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de A6b y A7b se escoge entre los valores definidos para A6b y A7b, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 ó 6 miembros, y los demás sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen cualquiera de los valores indicados con anterioridad, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAb). Un objeto de la presente invención es por tanto, en particular, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la que X, W, Y y Z son tales que dos o tres de ellos representan CH y los otros se escogen entre los valores de CR2 o CR3 y, si es apropiado, es decir, cuando dos de ellos representan CH y CR2 y CR3 son adyacentes uno respecto al otro, pueden formar un radical dioxol, R2, R3 y los demás sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen cualquiera de los valores definidos con anterioridad, y dichos compuestos de fórmula (I) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sa-les por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (I). La presente invención por tanto se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula (IA) como se definió anteriormente en la que Ai, A2, A3 y A4 son tales que dos o tres de ellos representan un átomo de hidrógeno y los demás se escogen entre los valores de Ai, A2, A3 y A4 y, si es apropiado, es decir, cuando dos de ellos representan un átomo de hidrógeno y los otros dos son átomos de carbono adyacentes, pueden formar un radical dioxol, los demás sustituyentes de los compuestos de fórmula (IA) tienen cualquiera de los valores definidos con anterioridad, y dichos compuestos de fórmula (IA) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgá-nicas de dichos compuestos de fórmula (IA). Un objeto de la presente invención es también, más particularmente, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, correspondientes a la fórmula (lAa): OAa) en la que Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazoli-lo, y este heterociclo Aa está opcionalmente sustituido con uno o más radica- les XA1, XA2 o XA3 escogidos entre átomos de halógenos, radicales alquilo, alcoxi o alquiltio y radicales tienilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, A-i'a, A2a, A3a y A-^a, que pueden ser ¡guales o diferentes, se es-cogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6aA7a de forma que cualquiera de A6a y A7a, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, feni-lalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo, o A6a y A7a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidiniio, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo o fenilo, que están en sí mismos opcionalmente sustituidos, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-ia, A2a, A3a y A4a pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos átomos de oxígeno, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, - los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, amino, al- quilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales os ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, dichos compuestos de fórmula (lAa) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minrales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAa). Un objeto de la presente invención es, más particularmente, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la que R1 representa un radical pirazolilo o indazolilo y los demás sustituyentes tienen los valores indicados con anterioridad o con posterioridad. Entre los compuestos preferidos que están particularmente indicados están los compuestos de fórmula (I) en la que Aa representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido como se indicó con anterioridad o con posterioridad, Aia, A2a, A3a y *a se escoge entre los siguientes valores: - A-ia representa hidrógeno o carboxilo o forma un anillo con el miembro adyacente A2a - A a representa hidrógeno o carboxilo o forma un anillo con el miembro adyacente A3a - A2a representa un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo opcionalmente sustituido o un carboxilo amidado como se indica con anterioridad o con posterioridad, - A2a y A3a representan dos radicales alquilo opcionalmente sustituidos, - A5a representa hidrógeno. Un objeto de la presente invención es, incluso más particularmente, los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, correspondientes a la fórmula (lAb): (lAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, alcoxi y tienilo, A-|b, A2b, As y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está li- bres, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y furilalquilo, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-ib, A2b, A3b y A4b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están uni-dos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazoi opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol, Asb representa un átomo de hidrógeno, y los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino y carboxilo libre, salificado o esterificado, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio .anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbono, y dichos compuestos de fórmula (lAb) están en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera, y también las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (lAb).
Con referencia a la fórmula (Ix) anterior, las que siguen son agrupaciones particulares y preferidas: R puede representar particularmente heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos incluyen dihidrofuropirazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxodihidropiri-dazinilo, oxodihidropiridinopirazolilo, oxodihidropiridinilo, oxotetrahidropirrolopi-razolilo, pirazolilo, tiazolilo, tienopirazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, te-trahidroindazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetahidropiridinopirazolilo, tetrahi-dropirrolopirazolilo o triazolilo. Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2 -C(=0)OR4, -N{R6)C(=0)R4, - N(R6)C(=0)NY1 Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1 Y2, -NY1 Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3L -OC(=0)R4, -OC(=0)NY1 Y2, -S(0)NR y -S(0)2 Y'' Y . R1 representa más particularmente un resto heteroarilo en el que R7, R8 y R9 son como se definieron con anterioridad.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (Ix) en los que R1 representa un resto heteroarilo y R7 es hidrógeno pueden existir en las for mas tautómeras W puede representar particularmente CH cuando X es CR2, Y es CH o CR3 y Z es CH o CR3. W puede representar también particularmente CH cuando X es N, Y es CH o CR3 y Z es CH o CR3. W puede representr también particularmente N cuando X es CH o CR2, Y es CH o CR3 y Z es CH o CR3. W puede representar también particularmente N cuando X es CH o CR2, Y es CH o CR3 y Z es N.
Deben entenderse que esta invención abarca todas las combinaciones apropiadas de las agrupaciones particulares y preferidas citadas en la presente memoria descriptiva. Un grupo particular de compuestos de la invención está formado por los compuestos de fórmula (Ixa): (Ixa) en la que W, X, Y, Z y R7 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, 4 -C(=0)R4 -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)0R4, -N(R6)S02R4 -????2, -OR4, -OC(=0)R4 -OC(=0)NY1Y2, -S(0)NR4 y -S(0)2NY1Y2; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (Por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoéste-res de ácidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W representa CH, X representa CH, Y representa CH y Z representa CH o C-CH3 son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W representa CH, X representa CH, Z representa CH e Y representa: (i) C-alqu¡lo Ci-4 [p.e. C-CH3, C-CH2CH3. C-CH2CH2CH3 0 C- CH(CH3)2]; (ii) (iü) C-CN; (¡v) C-N02; (v) C-halo [p.e. C-Br, C-CI o C-F]; (vi) C-haloalquilo [p.e. C-CF3]; (vii) C-heteroarilo [p.e.
OR4 [p.e. C-OCH, , C-OCBLCEL , C-OCHF2 , C-OCF, C-C=0)NY1Y2 [p.e. C-C(=0)-NH-CH3 , C-C(=0)-N(CH3)2 , C— C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH , C-C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-C(=0)- H-(CH )2-N^ 0 , C-C(=0)-NH— (0¾) ? (xi) C-C(=0)0R4 [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3]; (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3, C-NHC(=0)CH(CH3)2, (xv) C-S(0)nR4 [p.e. C-S02CH3]; son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(GH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br 0 C-CI, Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, C ( y o y Z representa CH son tam bién preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W representa CH, X representa CH, Y representa C-CH3 y Z representa C-CH3 son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-0-CH2-, y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-, y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en la los que R7 representa hidrógeno son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que R8 representa: (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-4 p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3]; (Üi) -SR4 [p.e. — S — CH3 , -S— CH2CH3 -S— CBLj- , (v) -0R5 [p.e. -OCH2CH3]; son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que R9 representa: (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-7 [p.e. -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2- CH(CH3)2]; (¡ii) arilo [p.e. fenilo]; (iv) -C(=0)NY1Y2 [p.e. — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)- H-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-CH(C¾)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — CCK^-NH-CI^CE^OCHj , — C(=0)-N(CH3), , C(=0)-N(CH2CH3)2 , — C(=0)- H— | , — C(=0) (v) -N(R6)C(=0)R4, particularmente -NHC(=0)R4 en el que (a) R4 * es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicioalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, NYl Y2 o _OR5 [p.e. — H-C(=0)-CH3 , — H-C(=0)— (CH2)2CH3 , — H-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)C¾CH3 .
] O (e) heterocicloalquilo [p.e.
-N(R6)C(=0)NY1Y2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — NH-C(=0)-NHCH3 , — NH-C(=0)-NHCH2CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 ¦ — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 > — H-C(=0)- HC(CH3)3 ¦ — NH-C(=0)-N(CH3)2 .
-NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , -NH-C(=0)-NH (vii) -??? ?2 [p.e. -NH2]; o (viii) alquilo sustituido con -N(R6)C(=0)NY Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)- CH(CH3)2 O — CH2-NH-C(=0)-N ? ] son preferidos. Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno, R8 repre¬ senta (i) hidrógeno, (ii) alquilo Ci-4 [p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3], (iii) -SR4 [p.e. -s— CH3 , -S— CH2CH3 o NY1Y2 [p.e. — N o ] o (v) -OR5 [p.e. -OCH2CH3]; representa (i) hidró- geno; (¡i) alquilo C<\ _j [p.e. -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2- CH(CH3)2]; O'ü) arilo [p.e. fenilo]; (iv) -C(=0)NY1Y2 [p.e.
— C(=0)- H-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH(CH3), , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=O)- H-C(CH3)2CH,0H , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 , C(=0)-N(CH2CH3), , — C(=0) C(=0)-NH (v) -N(R6)C(=0)R4, particularmente -NHC(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hete rocicloalquilo, NY Y2 0 -OR5 [p.e. — H-C(=0)-C¾ ¦3 ' — NH-C(=0)— (CH2)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , , (b) R4 es arilo [p.e . heteroarilo [p.e. (vi) -N(R6)C(=0)NY1Y2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — H-C(=0)-NHCH3 , — NH-C(=0)-NHCH2CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 - — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 > — NH-C(=0)- HC(CH3)3 · — NH-C(=0)-N(CH3)2 , — NH-C(=0)-N(CH2CH3), -NH-C(=0)-NH -NH-C(=0)- H-CH. alquilo susti tuido con -N(R6)C(=0)NY1 Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (Por ejemplo, hidratos) farmcéuticamente acep-tables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa (i) C-alquilo C- (vi) -N(R6)C(=0)NY Y2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — NH-C(=0)-NHCH3 , — NH-C(=0)- HCH2CH3 , — NH-C(=0) - HCH(CH 2 . — NH-C(=0)- HCH2CH(CH3)2 . — NH-C(=0) -NHC(CH - — MH-C(=0)-N(CH3)2 . — H-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — H-C(=0) -Mí -Mí-C(=0)- H-CH: alquilo susti- tuido con -N(R6)C(=0)NY1 Y2 [P E. -CH2-N H-C(=0)-CH (CH3)2 o — CHrMI-C(=0)-N o ] ; (v) -N(R6)C(=0)R4 particularmente -NHC(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroci-cloaiquilo, NY Y2 o .OR5 [p.e. — H-C(=0)-CH3 , — NH~C(=0)— (CH2)2CH3 , — NII-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3), , — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — H-C(=0)-CH2C(CH3)3 , -NH-C(=O)-C¾0CH3 ], (b) R4 es arilo [p.e. [p.e. - - (vi) -N(R6)C(=0)NYY2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — H-C(=0)-NHCH3 , — H-C(=0)-NHCH2CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2. — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 > — H-C(=0)~NHC(CH3)3 - — NH-C(=0)-N(CH3)2 > — H-C(=0)-N(CH2CH3)2 — NH-C(=0)-NH - H-C(=0)-NH-CH alquilo susti tuido con -N(R6)C(=0)NYl y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o — CH— ??— C(=0)— ? ] ; y sus correspondientes N-óxidos y sus profár¬ macos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables dé los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos.
Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br O C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, ; Z representa CH; R7 represen ta hidrógeno; R representa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-4 [p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3], (iii) -SR4 [p.e. -S-CH3 , -S-CH2CH3 NY1 Y2 [p.e. — ] o (v) -OR5 [p.e. -OCH2CH3]; m R9 representa (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-7 [p.e. -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2- CH(CH3)2l; (iü) arilo [p.e. fenilo]; (iv) -C(=0)NY1Y2 [p.e. — C(-0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)- H-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 , C(=0)-N(CH2CH3)2 , -C(=0)- H— J , — C(=0) — C(=Q)-NH-^ O ] ; (v) -N(R6)C(=0)R4, particularmente -NHC(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, NY1Y2 0 -OR5 [p.e. — í-C(=0)-CH3 , — H-C(=0)— (CH2)2CH3 , — H-C(=0)-CH(CHj)2 , — H-C(=0)-C(CH3)3 , — H-C(=0)— CE^CHCC^), , — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — NH-C(=0)-CH N O o — NH-C(=0)-CH.OCHj ], (b) R4 es arilo [p.e. (vi) -N(R6)C(=0)NY1Y2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — H-C(=0)- HCH3 , — H-C(=0)-NHCH2CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2. — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 NH-C(=0)- H^] f — NH-C(=0)- H-CH2- alquilo sus tituido con -N(R6)C(=0)NY1Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o Y sus correspondientes N-óxidos, y sus pro fármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH, X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; R8 representa (i) hidrógeno., (ii) alquilo C-j_4 [p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3], (iii) -SR4 [p.e. -S-CH3 , -S-CH2CH3 , (¡v) ????2 [p.e. ] o (v) -OR5 [p.e. -OCH2CH3]; R9 representa (i) hidrógeno; (¡i) alquilo C -7 [p.e. -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2 CH(CH3)2]; (iü) arilo [p.e. fenilo]; (iv) -C(=0)NV Y2 [p.e. — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)- H-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C^-Mí-CCCH^ ^C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 C(=0)-N(CH2CH3)2 , -C(=0)- H— | , — C(=0) O (v) -N(R6)C(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, NY^Y2 o _OR5 [p.e. — NH-C(=0)-CH3 , — H-C(=0)— (CiyjCHj , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — H-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — NH-C(=0)-CH2C(CH3)3 , ), -NH-C(=0)-CH2OCH3 ], (b) R4 es arilo [p. . (vi) -N(R6)C(=0)NY1Y2, particularmente -???(=0)????2 [p.e. — NH-C(=0)-NHCH3 , — NH-C(=0)-NHCH,CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 - — NH-C(=0)- HCH2CH(CH3)2 - — H-C(=0)-NHC(CH3)3 - — NH-C(=0)-N(CH3)2 . — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 -NH-C(=0)-NH -NH-C(=0)-NH-CH.
— NH— C(=0)— N 0], (vii) -??1?2 [p.e. -NH2] o (viii) alquilo sustituido con -N(R6)C(=0)NY1Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o ; y sus correspondientes N-óxidos, y sus pro- fármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; R8 representa (i) hidrógeno, (ii) alquilo C-j_4 [p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3], (iii) -SR4 [p.e. -S-CH3 , -S-CH2CH3 - ]. (¡V) " NY1 Y2 [p.e. — N O ] o (v) -OR5 [p.e. -OCH2CH3]; R9 representa (i) hidrógeno; (ii) alquilo Q, [p.e. -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2-CH(CH3)2]; (iü) arilo [p.e. fenilo];. (¡v) -C(=0)NY1Y2 [p.e. — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH(C¾)2 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)- H-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(-0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 -C(=0)-N(CH7CH3)2 , — C(=0)-NH C(=0)-NH O (v) -N(R6)C(=0)R4, particularmente'-NHC(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ??1 ?2 O _OR5 [p.e. — H-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (CH2)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — NH-C(=0)-CH2C(CH3)3 , - H-C(=0)-CIi,0CH3], (b) R4 es arilo [p.e.
(VÍ) -N(R6)C(=0)NY1 Y2, particularmente -NHC(=0)NY Y2 [p.e — NH-C(=0)-NHCH3 , — NH-C(=0)-NHCH2CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 . — H-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 > — NH-C(=0)- HC(CH3)3 . — H-C(=0)-N(CH3)2 . — NH-C(=0)-N(CH2CH3), — H-C(=0)-NH-<^ I — H-C(=0)- H-CH- alquilo susti tuido con -N(R6)C(=0)NY1Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o y sus correspondientes N-óxidos, y sus profár macos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixa) en la cual: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2- CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; R8 representa (i) hidró- geno, (¡i) alquilo C1-4 [p.e. CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3], (üi) - OCH2CH3]; R9 representa (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-7 [p.e. -CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2-CH2-CH(CH3)2]; (üi) arilo [p.e. fenilo]; (iv) -C(=0)NY1Y2 [p.e. — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , C(=0)-NH-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — 0(=0)-??-^?¾ , C(=0)- H-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 , C(=0)-N(CH2CH3)2 , — C(=0)-NH -C(=0)-NH-CHL (v) -N(R6)C(=0)R4, en el que (a) R4 es alquilo opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, NY^Y^ ° -OR^ [p.e. — NH-C(=0)-CH3 , — H-C(=0)— (CH2)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)~C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3) 2 > - H-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — NH-C(=0)~CH2C(CH3)3 , -NH-C(=0)-CH2OCH3], (b) R4 es arilo [p.e.
-NH-C(=0)— < o]; (vi) -N(R6)C(=0)NY1 Y2, particularmente -NHC(=0)NY1Y2 [p.e. — NH-C(=0)-NHCH3 , — H-C(=0)- HC¾CH3 , — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 . — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 > — H-C(=0)-NHC(CH3)3 . — NH-C(=0)-N(CH3)2 . — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — NH-C(=0)-NH- ^] , — NH-C(=0)~ H-CH2- alquilo subs tituido con -N(R6)C(=0)NY1Y2 [p.e. -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o i y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixa) y sus N-óxidos y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que R8 es hidrógeno o -CH3 y R9 es -CH2-CH2-CH(CH3)2, — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH- C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CEL)2 , — C(=0)-N(CH2CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — H-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 , — H-C(=0)-CH,C(CH3)3 , -NH-C(=0)^^ — CH3 , — H-C(=0) -NH-C(=0) — NH-C(=0)- HCH(CH3)2 . — NH-C(=0)-MiC(CH3)3 · NH-C(=0)-N(CH3)2 , — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — NH-C(=0) - son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que R9 representa hidrógeno · y R8 representa -CH(CH3)2, — S — CH3 , — S— CH2CH3 -S— CH. son particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es es CH, X es CF C-O-CH— ([ , C-C(-0)-NH-CH3 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH , C— C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , C-C(=Q)-NH^ , C-C(=0)OCH3 j C-C(=0)OH> C-CH(OH) ^ C-SO2CH3 o C-SO— NH-CH2— y y Z es CH son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C-CH3 o C-CH2CH3, Y es C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-Br, C-CI, C-F, C y , y Z es CH son también particu larmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en la que W es CH, X es C- OCH3, Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3, C-CI o C-OCH3 y Z es CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C-OCH2CH3, Y es C-F y Z es CH son también particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2- y Z representa CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2- y Z representa CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que R8 es hidrógeno o -CH3 y R9 es es — C(=O)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-Mí-CH2C¾CH3 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)- H-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-N(CH2CH3)2 , — C(=0)-NH- — NH-C(=0)— (CH^CH, , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — H-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — H-C(=0)-CH(CH )CH,CH3 , NH-C(=0)-CH2C(CH3)3 , — NH-C(=0) — NH-C(=0)-NHC(CH3)3 , — NH-C(=0)-N(CH3)2 , — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — H-C(=0)- H-<] , — H-C(=0)- H-CH.
— H— C(=Q)— 0 son especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es CH, Y es C-OCH3, C-OCH2CH3, C-OCHF2, C-CF3, C— C(=0)— H— CHj— > y Z es CH son especialmente preferidos. o Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C- CH3 o C-CH2CH3, Y es C-CH3 o C-CH2CH3, C-CI o C-F y Z es CH son tam¬ bién especialmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C-OCH3, Y es C-CH3, C-CH2CH3, C-CI, C-F o C-OCH3 y Z es CH son también especialmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C-OCH2CH3, Y es C-CI o C-F y Z es CH son también especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-, y Z representa CH son también especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-, y Z representa CH son también especialmente preferidos.
Otro grupo particular de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ix) en los que R1 es un resto heteroarilo en el que R y R conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo feniio opcionaimente sustituido, es decir, compuestos de fórmula (Ixb): (Ixb) en la que W, X, Y, Z y R7 son como se definieron con anteriori-dad para los compuestos de fórmula (Ix); R10 es carboxi, ciano, halo, haloal-quilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=0)R4 -0(=0)????2, -C(=0)OR4, -N(R6)S02NY1Y2, -NY1 Y2, -OR , -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, - 00(=0)????2, -S(0)nR4 o -S(0)2NY1Y2; y p es cero o un número entero 1 ; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente acep- tabies de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa CH y Z representa CH o C-CH3 son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CH, Z representa CH e Y representa: (i) C-alquilo C1-4 [p.e. C-CH3, C-CH2CH3. C-CH2CH2CH3 0 C- CH(CH3)2]; (ii) (iii) C-CN; (iv) C-N02; (v) C-halo [p.e. C-Br, C-CI o C-F]; (vi) C-haloalquilo [p.e. C-CF3]; (vii) C-heteroarilo [p.e. ]; (Viü) C-OR4 [p.e. C-OCH3 , C-OCH2CH3 , C-OCHF2 , C-OCF3 , ?G C-0-(CH2)2-N w Pl; (x) C-C=0)NY1Y2 [p.e. C-C(=0)-NH-CH3 , C-C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH , C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C-C(=0)-NE-CH2CH2OCH3 . (xi) C-C(=0)0R4 [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3]; (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3, C-NHC(=0)CH(CH3)2l (xiii) C-CH(OH)arilo [p.e. C-CH(OH)- — ]; (xiv) C-S(0)2NY1Y2 [p.e. ]; o (xv) C-S(0)NR4 [p.e. C-S02CH3]; son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa C-CH3 y Z representa C-CH3 son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-, y Z representa CH son también preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CR^ y Y representa CR3 en donde R^ y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-, y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que p es cero o uno son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R10 representa: (i) ciano (ii) halo [p.e. cloro, flúor]; (iii) alquilo C-|_4 [p.e. metilo, (iv) -OR4 [p.e. -OCH3, -OCH2CH3]; or (v) -C(=0)NY1Y2 [p.e. -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2, -C(=0)-N(CH3)2 son preferidos. Un grupo preferido de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixb) en los cuales: W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; R10 representa (i) ciano, (ii) halo [por ejemplo, cloro o flúor], (iii) alquilo C1-4 [p.e. metilo], (iv) -OR4 [p.e. -OCH3 o -OCH2CH3] o (v) -C(=0)NY1Y2 [p.e. -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2]; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de áci- dos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixb) en la cual: W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa (i) C-alquilo C1-4 [p.e. C-CH3, C-CN, (iv) C-NO2, (v) C-halo [p.e. C-Br, C-CI o C-F], (vi) C-haloalquilo [p.e.
C-CF3], (vii) C-heteroarilo [p.e. ], (viii) C-OR4 [p.e. C-OCH3 , C-OCH2CH3 , C-OCHF2 , C-OCF3 , C— O- // w [p.e. [p.e. C-C(=0)-NH-CH3 C— C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C— C(=0)-NH-CH(CH3)2 C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH ; C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C(=0)OR4 [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3], (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. o [p.e.
C-CH(OH) ], (xiv) C-S(0)2NY1Y2 [p.e. ] o (xv) C-S(0)nR4 [p.e. C-S02CH3]; R7 representa hidrógeno; p es cero ó uno; R10 representa (i) cia-no, (ii) halo [p.e. cloro, flúor], (iii) alquilo Ci-4 [p.e. metilo], (iv) -O ^ [p.e. - OCH3 o -OCH2CH3] o (v) -0(=0)??"??2 [p.e. -C(=0)-NH2 , -C(=0)- HCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2]; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixb) en la cual: W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, y o ; Z representa CH; R7 represen ta hidrógeno; p es cero o uno; R10 representa (i) ciano, (ii) halo [p.e. cloro, flú- or], (¡ii) alquilo C1-4 [p.e. metilo], (iv) -OR4 [p.e. -OCH3 o -OCH2CH3] o (v) -C(=0)NY1 Y2 [p.e. -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2]; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente acep-tables de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula Ixb) en la cual: W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; R 0 representa (i) ciano, (ii) halo [p.e. cloro, flúor], (iii) alquilo C1-4 [p.e. metilo], (iv) -OR4 [p.e. -OCH3 o -OCH2CH3] o (v) -C(=0)NY1Y2 [p.e. -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2]; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de áci-dos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptábles de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula Ixb) en la cual: W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno, p es cero o uno; R10 representa (i) ciano, (ii) halo [p.e. cloro, flúor], (iii) alquilo C^ [p.e. metilo], (iv) -OR4 [p.e. -OCH3 o -OCH2QH3] o (v) -C(=0)NY1Y2 [p.e. -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 ° -C(=0)-N(CH3)2]; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y soivatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixb) en la cual: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; R10 representa (i) ciano, (ii) halo [p.e. cloro, flúor], (iii) alquilo Ci-4 [p.e. metilo], (iv) -OR4 [p.e. -OCH3 o -OCH2CH3] o (v) -C(=0)NY Y2 [p.e. -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)¿l; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y soivatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixb) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno y p es cero son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno; p es one y R10 representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)- NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2 son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno; p es uno y R10 representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 0 -C(=0)-N(CH3)2 son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W es CH, X es CH, C-C(=0)- H-CH(CH ¦33)h ' C-C(=0)-NH-C(CH,)2-CH,OH C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 - C-SO2CH3 O C-SO-NH-CH- // W CH son particularmente prefe ridos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W es CH, X es C-OCH3, Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3, C-CI o C-OCH3 y Z es CH son también * particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W es CH, X es C- OCH2CH3, Y es C-F y Z es CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-, y Z representa CH son también particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W representa CH, X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-, y Z representa CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno y p es cero son especialmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que R7 representa hidrógeno; p es uno y R10 representa -OCH3, -OCH3, -OCH2CH3 o ~C(=0)-NHCH(CH3)2 unido a la posición 5 del anillo indazolilo son también especialmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixb) en los que W es CH, X es C-CH3 o C-CH2CH3, Y es C-CH3 o C-CH2CH3 y Z es CH son también especialmente preferidos. Otro grupo particular de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ix) en los que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anilla cicloalquiJo C5-8 opcionalmente sustituido, es decir, compuestos de fórmula (Ixc): (lxc) en la que W, X, Y, Z, X y p son como se definieron con anteriori- dad para los compuestos de fórmula (Ix), es un anillo cicloalquilo C5-8 y R12 es acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenedioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbo-nilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, ariisulfonilo, ariltio, carboxi (o un bioisoéster de ácido), ciano, cicloalquilo, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, heterocicloalquilo, hidroxi, nitro, trifluorometilo, -C(=0)NY1Y2, -NY -C(=0)alquilo, -NY1S02alquilo, - ????2, -SC^NYIY2 O alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY Y2, -NY1Y2 o -OR5; o sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos, y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (lxc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos.
Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa CH y Z representa CH o C-CH3 son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W representa CH, X representa CH, Z representa CH e Y representa: (i) C-alquilo C1-4 [p.e. C-CH3, C-CH2CH3> C-CH2CH2CH3 0 C- CH(CH3)2]; (i¡) (iii) C-CN; (iv) C-N02; (v) C- alo [p.e. C-Br, C-CI o C-F]; (vi) C-haloalquilo [p.e. C-CF3]; (vii) C-heteroarilo [p.e. c ]; (vüi) C-OR4 [p.e. C-OCH3 , C-OCH2CH3 , C-OCHF2 , C-OCF3 , O C-0-(CH2)RN p]; C-C=0)NY1Y2 [p.e. C-C(=0)-NH-CH3 , C~C(=0)-N(CH3)2 C^C(=0)-NH-CH2CH3 , · C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , C-C(=0)-NH-CH2-^^^CH3 , C-C(^ -mL-CH ^^ (xi) C-C(=0)0R4 [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3]; (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3, C-NHC(=0)CH(CH3)2, (xiü) C-CH(OH)arilo [p.e. C-CH(OH)- (xiv) C-S(0)2NY1Y2 [p.e. c-S02-NH-CH2? ]; (xv) C-S(0)nR4 [p.e. C-S02CH3]; son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W representa CH, X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br 0 C-CI, Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, y Z representa CH son también preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa C-CH3 y Z representa C-CH3 son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-0-CH2- y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc). en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2- y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que R7 representa hidrógeno son preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que representa un anillo ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, especialmente ciclohexilo, son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que q es cero son preferidos. Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (Ixc) en la cual: W representa CH; X representa CH; Y re¬ presenta CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; representa un anillo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula Ixc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioi-soésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional, de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixc) en la cual: W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa (i) C-alquilo C1-4 [p.e. C-CH3, C-CN, (iv) C-NO2, (v) C-halo [p.e. C-Br, C-CI o C-F], (vi) C-haloalquilo [p.e. 4 .
C-C(0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)- H-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NH-C(CH3)?-CH2OH C-C(=0)- H-CH2CH2CN , [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3], (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3 senta un anillo ciclopentilo, ciclohexilo o ciploheptilo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoesteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoesteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (lxc) en los cuales: W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3l C-Br 0 C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- ; Z representa CH; R7 represen clopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos- (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicionoal de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixc) en la cual W representa CH; X representa. CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 represen¬ ta hidrógeno; representa un anillo ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohepti- lo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuti-camente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adiciona] de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (xb) en la cual: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-0- CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; representa un anillo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (xc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está , constituido por los compuestos de fórmula (Ixb) en los cuales: W re- presenta CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; representa un anillo ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo; q es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de áci-dos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixc) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que R7 representa hidrógeno y p es cero son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que W es CH, X es C- CH3, Y es C-CH3 y Z es CH son también particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixc) en los que es un anillo ciclopentilo son particularmente preferidos. Otro grupo particular de compuestos de la invención está consti-tuido por los compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, es decir, compuestos de fórmula (Ixd): (Ixd) en la que W, X, Y, Z y X son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), X1 es O, S, SO2, o NY5 (en donde ?5 es hidrógeno, R4, -C(=0)R4, -0(=0)????2, -C(=0)0R4 o -S02R4), r es cero o un número entero uno o dos y R 3 es alquilo o dos grupos R 3 unidos al mismo átomo de carbono forman un grupo oxo; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa CH y Z representa CH o C-CH3 son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CH, Z representa CH e Y representa: "(i) C-alquilo C1-4 [p.e. C-CH3, C-CH2CH3' C-CH2CH2CH3 0 C-CH(CH3)2]; (ii) (iii) C-CN; (iv) C-NO2; (v) C-halo [p.e. C-Br, C-CI 0 C-F]; (vi) C-haloalquilo [p.e. C-CF3]; (vii) C-heteroarilo [p.e. ]; (viii) C-OR4 [p.e. C-OCH3 , C-OCH2CH3 , C~OCHF2 , C-OCF3 (x) C-C=0)NY1 Y2 [p.e. C~C(=0)-NH-CH3 , C-C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)- H-CH(CH3)2 , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH , C-C^CO-Níi-CH^CN , (xi) C-C(=0)OR4 [p.e. C-C(=0)OH o C-C(=0)OCH3]; (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3, C-NHC(=0)CH(CH3)2, (xiii) C-CH(OH)arilo [p.e. C-CH(OH) d ? ]; (xiv) C-S(0)2NY Y2 [p.e. o (xv) C-S(0)nR4 [p.e. C-S02CH3]; son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br 0 C-Cl, Y representa C-CH3, C-CH2CH3, . C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, y Z representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W representa CH, X representa CH, Y representa C-CH3 y Z representa C-CH3 son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2- y Z representa CH son también preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2- y X representa CH son también preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que R7 representa hidró-geno son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que X1 es: (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N- C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 0 ]; N-C(=0)NY1Y2 [p.e. N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2) (iv) N-C(=0)OR4 [p.e. N-C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e. N-S02CH3 o N-S02CH(CH3)2]; son preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que r es cero son preferidos. Un grupo preferido de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en los cuales: W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; ; X1 es (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 0 N— (C=0) ]; (iü) N-C(=0)NY1Y2 [p.e. N-C(=0)N(CH3)2, N- C(-0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N-(C=0)-N [p.e. N- C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e. N-S02CH3 o N- SÜ2CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidrato) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en los cuales: W representa CH; X representa CH; Z representa CH, Y representa (i) C-alquilo C1- [p.e.
C-CH3, C-CH2CH3> C-CH2CH2CH3 0 C-CH(CH3)2], (ii) C-arilo [p.e. c- / X c- // ^ C— C(=0)-NH-CH3 , C-C(=0)-N(CH3)2 , C— C(=0)- H-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3), , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH : C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C-C(=0)- H-CH2CH2OCH3 C(=0)OCH3], (xii) C-NHC(=0)R4 [p.e. C-NHC(=0)CH3 o C- (xiii) C-CH(OH)arilo [p.e. C-CH(OH)- 1, fxiv) C-S(0)2NY1Y2 [p.e. C-S02-NH-CH2-^~^> ] o '(XV) C-S(0)nR4 [p.e. C-S02CH3]; R7 representa hidrógeno; X1 es (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N- C(=0)CH2CH(CH3)2. N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 N— (C=0) N-C(=0)NY Y2 [p.e. N-C(=0)N(CH3)2, C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N— (C=0)-N C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02 4 [p.e. N-S02CH3 o N-S02CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en lal cual: W representa CH, X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-Cl, C-F, C- // W Z representa CH; R7 repre senta hidrógeno; X1 es (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 0 N— (C=0) ]; (iii) N-C(=0)NY1Y2 [p.e. N-C(=0)N(CH3)2, N- - C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e. N-S02CH3 o N-S02CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos; y sus sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adiciona! de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en los cuales: W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; X1 es (i) O; (¡i) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 0 N — (C=0) ]; (iii) N-C(=0)NYlY2 [p.e. N-C(=0)N(CH3)2, N- C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N— (C=0)-N C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e. N-S02CH3 o N-S02CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profárma- cos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en los cuales: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X1 es (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(-0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 o N-(O0)-< ]; (iii) N-C(=0)NY1Y2 [p.e.
N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N— (C=0)-N (ÍV) N- C(=0)OR4 [p.e. N-C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e. N- S02CH3 o N-S02CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoésteres de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd.) y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Un grupo preferido adicional de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de fórmula (Ixd) en los cuales: W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo - CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X"1 es (i) O; (ii) N-C(=0)R4 [p.e. N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, o N-C(=0)C(CH3)3 o [p.e.
N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2, N-(C=0)-N^ ol (iv) N-C(=0)OR4 [p.e. N-C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3]; o (v) N-S02R4 [p.e, N-S02CH3 o N-S02CH(CH3)2] y r es cero; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos y sus bioisoéste-res de ácidos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ixd) y sus N-óxidos y sus pro-fármacos, y sus bioisoésteres de ácidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en la que X1 es N- C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3; N-(O0)- N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2, N— (C=0)-N . N-(O0)-t , N-C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3 y r es cero son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W es CH, X es CH, CN Y es CH, C-CH CH3, C-CH2CH2CH3, c- // w C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-CC^-NH-CC^J-CHJOH , C-C(=0)- H-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , ridos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W es CH, X es C- CH3 o C-CH2CH3, Y es C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-Br , C-CI, C-F, , y Z es CH son también particu larmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixa) en los que W es CH, X es C- OCH3, Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3, C-CI o C-OCH3 y Z es CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W es CH, X es C-OCH2CH3, Y es C-F y Z es CH son también particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2- CH2-CH2- y Z representa CH son también particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa CR2 e Y representa CR3, en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-0-CH2- y Z representa CH son también particularmente preferidos. puestos de fórmula (Ixd) en los que X1 es N — (C=0) N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2, -(O0)-N í j y es cero son especialmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (Ixd) en los que W representa CH, X representa C-CH3, Y representa C-CH3 o C-CI y Z representa CH son espe¬ cialmente preferidos.
Los compuestos particulares de la invención de fórmula (Ix) se seleccionan entre los compuestos formados mediante la unión del átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos de benzoimidazol, imidazo[4,5- b]piridina, imidazo[4,5-c]piridina o imidazo[4,5-b]pirazina (A1 a A110) mostra¬ dos en la Tabla 1 al átomo de carbono al (*C) del resto heteroarilo de uno de los fragmentos (B1 a B168) mostrados en la Tabla 2.
Los compuestos particulares de la invención de fórmula (lxa) se seleccionan entre los compuestos formados mediante la unión del átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos de benzoimidazol, imidazo[4,5- bjpiridina, imidazo[4,5-c]piridina o imidazo[4,5-b]pirazina (A1 a A110) mostra¬ dos en la Tabla 1 al átomo de carbono (*C) en el anillo de pirazol de uno de los fragmentos (B1 a B48, B74 a B107, B124 a B127, 130 a 142 o 144 a 150) mostrados en la Tabla 2.
Los compuestos particulares de la invención de fórmula (IXb) se seleccionan también entre los compuestos formados mediante la unión del átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos de benzoimidazol, imida-zo[4,5-b]pirid¡na, im¡dazo[4,5-c]p¡ridina o imidazo[4,5-b]pirazina (A1 a A1 10) mostrados en la Tabla 1 al átomo de carbono (*C) en el anillo de cinco miembros de uno de los fragmentos (B63 a B73, B108 a B114, B128 o B151 ) mostrados en la Tabla 2. Los compuestos particulares de la invención de fórmula (Ixc) se seleccionan entre los compuestos formados mediante la unión de átomo de carbono (C*) de los fragmentos de behzoimidazol, imidazo[4,5-b]piridina, imi-dazo[4,5-c]piridina o imidazo[4,5-b]pirazina (A1 a A1 10) mostrados en la Tabla 1 al átomo de carbono (*C) en el anillo de cinco miembros de uno de los fragmentos (B56, B59 ó B129) mostrados en la Tabla 2. Los compuestos particulares de la invención de fórmula (Ixd) se seleccionan entre los compuestos formados mediante la unión del átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos de benzoimidazol, imidazo[4,5-b]piridina, imidazo[4,5-c]piridina o imidazo[4,5-b]pirazina (A1 a A110) mostrados en la Tabla 1 al átomo de carbono (*C) del anillo de cinco miembros de uno de los fragmentos (B1 15 a B123 ó B157) mostrados en la Tabla 2.
TABLA 1 TABLA 2 639 Z29 929 S28 1-29 61-a Compuestos particulares de ia invención de fórmula (Ix) indicao el producto de la combinación del grupo A1 al A110 en la Tabla 1, y B 69 en la Tabla 2, se ilustran a continuación: A1-B1; A1-B2; A1-B3; A1-B4; A1-B5; A1-B6; A1-B7; A1-B8; A1-B9; A1-B10; A1-B11; A1-B12; A1-B13; A1-B14; A1-B15; A1-B16; A1-B17; A1-B18; A1-B19; A1-B20; A1-B21; A1-B22; A1-B23; A1-B24; A1-B25; A1-B26; A1-B27; A1-B28; A1-B29; A1-B30; A1-B31; A1-B32; A1-B33; A1-B34; A1-B35; A1-B36; A1-B37; A1-B38; A1-B39; A1-B40; A1-B41; A1-B42; A1-B43; A1-B44; A1-B45; A1-B46; A1-B47; A1-B48; A1-B49; A1-B50; A1-B51; A1-B52; A1-B53; A1-B54; A1-B55; A1-B56; A1-B57; A1-B58; A1-B59; A1-B60; A1-B61; A1-B62; A1-B63; A1-B64; A1-B65; A1-B66; A1-B67; A1-B68; A1-B69; A1-B70; A1-B71; A1-B72; A1-B73; A1-B74; A1-B75; A1-B76; A1-B77; A1-B78; A1-B79; A1-B80; A1-B81; A1-B82; A1-B83; A1-B84; A1-B85; A1-B86; A1-B87; A1-B88; A1-B89; A1-B90; A1-B91; A1-B92; A1-B93; A1-B94; A1-B95; A1-B96; A1-B97; A1-B98; A1-B99; A1-B100; A1-B101; A1-B102; A1-B103; A1-B104; ' A1-B105; A1-B106; A1-B107; A1-B108; A1-B109; A1-B110; A1-B111; A1-B112; A1-B113; A1-B114; A1-B115; A1-B116; A1-B117; A1-B118; A1-B119; A1-B120; A1-B121; A1-B122; A1-B123; A1-B124; A1-B125; A1-B126; A1-B127; A1-B128; A1-B129; A1 -B130; ?1-?131 ; ?1-?132; A1-B133; A1-B134; A1 -B135; ?1-?136; ?1-?137; ?1-?138; A1-B139; A1-B140; A1 -B141 ; ?1-?142; ?1-?143; ?1-?144; A1-B145; A1-B146; A1 -B147; ?1-?148; ?1-? 49; ?1-?150; A1-B151 ; A1-B152; A1-B153; ?1-?154; ?1-?155; ?1-?156; A1 -B157; A1-B158; A1-B159; ?1-?160; ?1-?161; ?1-?162; A1-B163; A1-B164; A1-B165; ?1-?166; ?1-?167; ?1-?168; A1-B169; A2-B1 ; A2-B2; ?2-?3;, ?2-?4; ?2-?5; A2-B6; A2-B7; A2-B8; ?2-?9; ?2-?10; ?2-?11 ; A2-B12; A2-B13; A2-B14; ?2-?15; ?2-?16; ?2-?17; A2-B18; A2-B19; A2-B20; ?2-?21 ; ?2-?22; ?2-?23; A2-B24; A2-B25; A2-B26; ?2-?27; ?2-?28; ?2-?29; A2-B30; A2-B31 ; A2-B32; ?2-?33; ?2-?34; ?2-?35; A2-B36; A2-B37; A2-B38; ?2-?39; ?2-?40; ?2-?41 ; A2-B42; A2-B43; A2-B44; ?2-?45; ?2-?46; ?2-?47; A2-B48; A2-B49; A2-B50; - ?2-?51; ?2-?52; ?2-?53; A2-B54; A2-B55; A2-B56;. ?2-?57; ?2-?58; ?2-?59; A2-B60; A2-B61 ; A2-B62;' ?2-?63; ?2-?64; ?2-?65; A2-B66; A2-B67; A2-B68; ?2-?69; ?2-?70; ?2-?71 ; A2-B72; A2-B73; A2-B74; ?2-?75; ?2-?76; ?2-?77; A2-B78; A2-B79; A2-B80; ?2-?81 ; ?2-?82; ?2-?83; A2-B84; A2-B85; A2-B86; ?2-?87; ?2-?88; ?2-?89; A2-B90; A2-B91 ; A2-B92; ?2-?93; ?2-?94; ?2-?95; A2-B96; A2-B97; ?2-?9¾ · ?2-?99; ?2-?100; ?2-?101 ; A2-B102; A2-B103; ?2-?104; ?2-?105; ?2-?106; ?2-?107; A2-B108; A2-B109; A2-B110; A2-B11 1 ; A2-B1 12; A2-B1 13; A2-B114; A2-B115; A2-B116; A2-B117; A2-B118; A2-B119; A2-B120; A2-B121 ; A2-B122; A2-B123; A2-B124; A2-B125; A2-B126; A2-B127; A2-B128; A2-B129; A2-B130; A2-B131 ; A2-B132; A2-B133; A2-B134; . A2-B135; A2-B136; A2-B137; A2-B138; A2-B139; A2-B140; A2-B141 ; A2-B142; A2-B143; A2-B144; A2-B145; A2-B146- A2-B147; A2-B148; A2-B149; A2-B150; A2-B151 ; A2-B152; A2-B153; A2-B154; A2-B155; A2-B156; A2-B157; A2-B158; A2-B159; A2-B160; A2-.B161 ; A2-B162; A2-B163; A2-B164; A2-B165; A2-B166; A2-B167; A2-B168; A2-B169; A3-B1 ; . A3-B2; A3-B3; A3-B4; A3-B5; A3-B6; A3-B7; A3-B8; A3-B9; A3-B10; A3-B11 ; A3-B12; A3-B13; A3-B14; A3-B15; A3-B16; A3-B17; A3-B18; A3-B19; A3-B20; A3-B21 ; A3-B22; A3-B23; A3-B24; A3-B25; A3-B26; A3-B27; A3-B28; A3-B29; A3-B30; A3-B31 ; A3-B32; A3-B33; A3-B34; A3-B35; A3-B36; A3-B37; A3-B38; A3-B39; A3-B40; A3-B41 ; A3-B42; A3-B43; . A3-B44; A3-B45; A3-B46; A3-B47; A3-B48; A3-B49; A3-B50; A3-B51 ; A3-B52; A3-B53; A3-B54; A3-B55; A3-B56; A3-B57; A3-B58; A3-B59; A3-B60; A3-B61 ; A3-B62; A3-B63; A3-B64; A3-B65; A3-B66; A3-B67; A3-B68; A3-B69; A3-B70; A3-B71 ; A3-B72; A3-B73; A3-B74; A3-B75; A3-B76; A3-B77; A3-B78; A3-B79; A3-B80; A3-B81 ; A3-B82; A3-B83; A3-B84; A3-B85; A3-B86; A3-B87; A3-B88; A3-B89; A3-B90; A3-B91 ; A3-B92; A3-B93; A3-B94; A3-B95; A3-B96; A3-B97; A3-B98; A3-B99; A3-B100; A3-B101 ; A3-B102; A3-B103; A3-B104; A3-B105; A3-B106; A3-B107; A3-B108; A3-B109; A3-B110; A3-B111 ; A3-B112; A3-B113; A3-B114; A3-B115; A3-B1 6; A3-B117; A3-B118; A3-B 19; A3-B120; A3-B121 ; A3-B122; A3-B123; A3-B124; A3-B125; A3-B126; A3-B127; A3-B128; A3-B129; A3-B130; A3-B131 ; A3-B132; A3-B133; A3-B134; A3-B135; A3-B136; A3-B137; A3-B138; A3-B139; A3-B140; A3-B141 ; A3-B142; A3-B143; A3-B144; A3-B145; A3-B146; A3-B147; A3-B148; A3-B149; A3-B150; A3-B151 ; A3-B152; A3-B153; A3-B154; A3-B155; A3-B156; A3-B157; A3-B158; A3-B159; A3-B160; A3-B161 ; A3-B162; A3-B163; A3-B164; A3-B165; A3-B166; A3-B167; A3-B168; A3-B169; A4-B1; A4-B2; A4-B3; A4-B4; A4-B5; A4-B6; A4-B7; A4-B8; A4-B9; A4-B10; A4-B11 ; A4-B12; A4-B13; A4-B14; A4-B15; A4-B16; A4-B17; A4-B18; A4-B19; A4-B20; A4-B21 ; A4-B22; A4-B23; A4-B24; A4-B25; A4-B26; A4-B27; A4-B28; A4-B29; A4-B30; A4-B31 ; A4-B32; A4-B33; A4-B34; A4-B35; A4-B36; A4-B37; A4-B38; A4-B39; A4-B40; A4-B41 ; A4-B42; A4-B43; A4-B44; A4-B45; A4-B46; A4-B47; A4-B48; A4-B49; A4-B50; A4-B51 ; A4-B52; A4-B53; A4-B54; A4-B55; A4-B56; A4-B57; A4-B58; A4-B59; A4-B60; A4-B61 ; A4-B62; A4-B63; A4-B64; A4-B65; A4-B66-; A4-B67; A4-B68; A4-B69; A4-B70; A4-B71 ; A4-B72; A4-B73; A4-B74; A4-B75; A4-B76; A4-B77; A4-B78; A4-B79; A4-B80; A4-B81: A4-B82; A4-B83; A4-B84; A4-B85; A4-B86; A4-B87; A4-B88; A4-B89; A4-B90; A4-B91 ; A4-B92; A4-B93; A4-B94; A4-B95; A4-B96; A4-B97; A4-B98; A4-B99; A4-B100; A4-B101 ; A4-B102; A4-B103; A4-B104; A4-B105; A4-B106; A4-B107; A4-B108; A4-B109; A4-B110; A4-B111 ; A4-B112; A4-B113; A4-B114; A4-B1 15; A4-B116; A4-B117; A4-B118; A4-B119; A4-B120; A4-B121 ; A4-B122; A4-B123; A4-B124; A4-B125; A4-B126; A4-B127; A4-B128; A4-B129; A4-B130; A4-B131 ; A4-B132; A4-B133; A4-B134; A4-B135; A4-B136; A4-B137; A4-B138; A4-B139; A4-B 40; A4-B141 ; A4-B142; A4-B143; A4-B144; A4-B145; A4-B146; A4-B147; A4-B148; A4-B149; A4-B150; A4-B151 ; A4-B152; A4-B153; A4-B154; A4-B155; A4-B156; A4-B157; A4-B158; A4-B159; A4-B160; A4-B161 ; A4-B162; A4-B163; A4-B164; A4-B165; A4-B166; A4-B167; A4-B168; A4-B169; A5-B1 ; A5-B2; A5-B3; A5-B4; A5-B5; A5-B6; A5-B7; A5-B8; A5-B9; A5-B10; A5-B11; A5-B12; A5-B13; A5-B14; A5-B15; A5-B16; A5-B17; A5-B18; A5-B19; A5-B20; A5-B21 ; A5-B22; A5-B23; A5-B24; A5-B25; A5-B26; A5-B27; A5-B28; A5-B29; A5-B30; A5-B31; A5-B32; A5-B33; A5-B34; A5-B35; A5-B36; A5-B37; A5-B38; A5-B39; A5-B40; A5-B41; A5-B42; A5-B43; A5-B44; A5-B45; A5-B46; A5-B47; A5-B48; A5-B49; A5-B50; A5-B51 ; A5-B52; A5-B53; A5-B54; A5-B55; A5-B56; A5-B57; A5-B58; A5-B59; A5-B60; A5-B61 ; A5-B62; A5-B63; A5-B64; A5-B65; A5-B66; A5-B67; A5-B68; A5-B69; A5-B70; A5-B71 ; A5-B72; A5-B73; A5-B74; A5-B75; A5-B76; A5-B77; A5-B78; A5-B79; A5-B80; A5-B81 ; A5-B82; A5-B83; A5-B84; A5-B85; A5-B86; A5-B87; A5-B88; A5-B89; A5-B90; A5-B91 ; A5-B92; A5-B93; A5-B94; A5-B95; A5-B96; A5-B97; A5-B98; A5-B99; A5-B100; A5-B101 ; A5-B102; A5-B103; A5-B104; A5-B105; A5-B106; A5-B107; A5-B108; A5-B109; A5-B110; A5-B1 11 ; A5-B112; A5-B113; A5-B114; A5-B115; A5-B1 16; A5-B1 17; A5-B118; A5-B119; A5-B120; A5-B121 ; A5-B122; A5-B123; A5-B124; A5-B125; A5-B126; A5-B127; A5-B128; A5-B129; A5-B130; A5-B131; A5-B132; A5-B133; A5-B134; A5-B135; A5-B136; A5-B137; A5-B138; A5-B139; A5-B140; A5-B141 ; A5-B142; A5-B143; A5-B144; A5-B145; A5-B146; A5-B147; A5-B148; A5-B149; A5-B150; A5-B151 ; A5-B152; A5-B153; A5-B154; A5-B155; A5-B156; A5-B157; A5-B158; A5-B159; A5-B160; A5-B161 ; A5-B162; A5-B163; A5-B164; A5-B165; A5-B166; A5-B167; A5-B168; A5-B169; A6-B1 ; A6-B2; A6-B3; A6-B4; A6-B5; A6-B6; A6-B7; A6-B8; A6-B9; 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A6-B130; A6-B131 ; A6-B132; A6-B133; A6-B134; A6-B135; A6-B136; A6-B137; A6-B138; A6-B139; A6-B140; A6-B141 ; A6-B142; A6-B143; A6-B144; A6-B145; A6-B146; A6-B147; A6-B148; A6-B149; A6-B150; A6-B151 ; A6-B152; A6-B153; A6-B154; A6-B155; A6-B156; A6-B157; A6-B158; A6-B159; A6-B160; A6-B161 ; A6-B162; A6-B163; A6-B164; A6-B165; A6-B166; A6-B167; . 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A109-B94; A109-B95; A109-B96; A109-B97; A109-B98; A109-B99; A109-B100; A109-B101 ; A109-B102; A109-B103; A109-B104; A109-B105; A109-B106; A109-B107; A109-B108; A109-B109; A109-B110; A109-B111 ; A109-B112; A109-B113; A109-B114; A109-B115; A109-B116; A109-B117; A109-B118; A109-B119; A109-B120; A109-B121 ; A109-B122; A109-B123; A109-B124; A109-B125; A109-B126; A109-B127; A109-B128; A109-B129; A109-B130; A109-B131 ; A109-B132; A109-B133; A109-B134; A109-B135; A109-B136; A109-B137; A109-B138; A109-B139; A109-B140; A109-B141; A109-B142; A109-B143; A109-B144; A109-B145; A109-B146; A109-B147; A109-B148; A109-B149; A109-B150; A109-B151 ; A109-B152; A109-B153; A109-B154; A109-B155; A109-B156; A109-B157; A109-B158; A109-B159; A109-B160; A109-B161; A109-B162; A109-B163; A109-B164; A109-B165; A109-B166; A109-B167; A109-B168; A109-B169; A110-B1 ; A110-B2; A110-B3; A1 10-B4; A110-B5; A110-B6; A110-B7; A110-B8; A110-B9; A1 10-B10; A110-B11 ; A110-B12; A110-B13; A110-B14; A110-B15; A1 10-B16; A110-B17; A110-B18; A110-B19; A110-B20; A110-B21; A110-B22; A110-B23; A110-B24; A110-B25; A110-B26; A110-B27; A110-B28; A110-B29; A110-B30; A110-B31 ; A110-B32; A110-B33; A1 10-B34; A110-B35; A110-B36; A110-B37; A110-B38; A110-B39; A1 10-B40; A110-B41 ; A110-B42; A110-B43; A110-B44; A110-B45; A110-B46; A110-B47; A110-B48; A110-B49; A110-B50; A110-B51; A1 10-B52; A110-B53; A110-B54; A110-B55; A110-B56; A110-B57; A110-B58; A110-B59; A110-B60; A110-B61 ; A110-B62; A110-B63; A110-B64; A110-B65; A110-B66; A110-B67; A110-B68; A110-B69; A110-B70; A110-B71; A110-B72; A110-B73; A110-B74; A110-B75; A1 10-B76; A110-B77; A110-B78; A110-B79; A110-B80; A110-B81 ; A1 10-B82; A110-B83; A110-B84; A110-B85; A110-B86; A110-B87; A110-B88; A110-B89; A110-B90; A110-B91 ; A110-B92; A110-B93; A110-B94; A110-B95; A110-B96; A110-B97; A110-B98; A110-B99; A110-B100; A110-B101 ; A110-B102; A110-B103; A110-B104; A110-B105; A110-B106; A110-B107; A110-B108; A110-B109; A110-B110; A110-B1 11 ; A110-B112; A110-B113; A110-B114; A110-B115; A1 10-B116; A110-B1 17; A110-B118; A110-B1 19; A110-B120; A110-B121 ; A110-B122; A110-B123; A110-B124; A110-B125; A110-B126; A110-B127; A110-B128; A110-B129; A110-B130; A110-B131 ; A110-B132; A110-B133; A110-B134; A110-B135; A110-B136; A110-B137; A110-B138; A110-B139; A1 10-B140; A110-B141 ; A110-B142; A110-B143; A110-B144; A1 10-B145; A110-B146; A110-B147; A110-B1 8; A110-B149; A110-B150; A1 10-B151 ; A110-B152; A1 10-B153; A110-B154; A110-B155; A110-B156; A110-B157; A1 10-B158; A110-B159; A110-B160; A110-B161 ; A110-B162; A1 10-B163; A110-B164; A110-B165; A1 10-B166; A110-B167; A110-B168; A110-B169.
Por tanto, por ejemplo, en la lista anterior, el compuesto indicado como A9-B9 es el producto de la combinación del grupo A9 en la Tabla 1 y B9 en la Tabla 2, a saber Ejemplo 230(a) descrito con posterioridad. Los compuestos particulares- de la invención de fórmula (Ix) para la inhibición de Syk son: bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico¡ N-metilamida de . ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; S.e-dimetil-^-ÍS-metilsulfanil-I H-pirazol-S-i -I H-benzoimidazol; 6-cIoro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-eti!sulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-metiIsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-[5-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5- fluoro-2-[5-metilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-fenetilsulfan¡I-1 H-pirazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol; 4- metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-bencilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6- cloro-5-metil-2-(5-morfolin-4-iI-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-d¡metil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-ilJ-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol hidrocioruro; 5- metil-2-(5-metilsulfanil-4-propil-1 H-pirazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-(4-metoxi-benc¡lsulfaniI)-4-propil-1 H-pirazol-3-il)- 5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-bencilsulfanil-4-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoim¡dazol 2-(5-metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-¡l)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol; 2- (5-metilsulfan¡l-4-metil-1H-pirazol-3-il)-5-met¡I-1H-benzoim¡dazol; 3- (5-cIoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-ilamina; 3-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iIamina; 3-(6-cloro-5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-etoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-fluoro-6-metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-¡i)-1 H-pirazol-4-iIamina; 3-(5-trffluorometn-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; éster metílico de ácido 2-(4-amino-1 H-pirazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol-5 carboxílico; 3-(1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol; 3-(5-metoxi-1 H-benzo.imidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanona; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-ol; 2- fen¡l-1H-¡midazol[4,5-b]pirazina; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(1 H-indazol-3-il)-3H-¡midazo[4,5-c]piridina; -(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na; - (1 H-pirazol-3¡I)-1 H-benzoimidazol; - (5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-5-metox¡-1 H-indazoi; -(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-meti!-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol; ,6-dimetil-2-(4-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; -(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(pirid-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol;--(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(5,6-met¡lenedioxi)fenil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(2-metoxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(4-cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(4-metil)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-¡ndazol; 3-(5,6-metilenedioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2- (1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbon'itrilo; 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazol; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirazol-4-carboxílico; éster metílico de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1H-benzoimidazol-2-ü)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; propilamida de ácido 3-(5,6-dimetii-1H-benzoimidazoI-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxíiico; 3-(5-etil-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo; isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxíüco; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carbonitriio; 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etoxi-1 H-pirazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol; 2- (5-metilsulfanil-isoxazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 5-cloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-d¡cloro-2-(4-niíro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; (benzoimidazol-2-il)-5-metilt¡o-3-pirazol; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 2-(5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etil-1 H-pirazol-3-ü)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-4-fluoro-1 H-indazol; 4- cloro-3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazoI-5-??; 3-(5-n-propil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol; bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-sulfónico; 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazoI-5-il]-fenil-metanol; ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; metilamida de ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico,; dimetilamida de ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-cárboxílico; . isopropilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; bencilamida de ácido 1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; benzamida de ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciciopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; fenilmetil-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoiI-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-3-iImetil)-amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- metil-benciIamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- metil-benciIamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-ii-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazoi-3-iI)-1H-benzoimidazoi-5-carboxílico; (2-ciano-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimet¡l-et¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-í!)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (3-imidazoI-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetiI-1H-benzoimidazól-2-¡l)-1H-pirazoI-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico; ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-pirazol-4-carboxílico; ácido 2-(4-isopropilcarbamoii-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxí[ico; - N-[3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida ; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-fenil-acetamida; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico; [3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido metoxiacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido íerc-butilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimet -1H-benzoinriidazoI-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxíIico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de acido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cIoro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(6-cloro-5-meíoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetilurea; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluorometox¡-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-trifluoromet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimet¡l-isoxazol-4-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-p¡razol-4-il]-acetam¡da; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1H-pirazoI-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoim¡dazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida; 5,6-dimetil-2-(4-nitro-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazoI; 5- etil-6-met¡I-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzo¡midazol; 6- cloro-5-meíoxi-2-(4-nitro-1H-pi'razol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-fluoro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol; 2- (4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifIuorometiI-1 H-benzoimidazol; 5-cIoro-6-metil-2-(4~nitro-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; éster metílico de ácido 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazo!o[4,3-c]p¡ridin-5-il]-metanona; isopropil-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol^-i -l ^.ej-tetrahidro-pirazolo^.S-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina; 3- (5-cloro-6-met¡l-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazoIo[4,3-c]piridina; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazo!-2-iI]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pirid¡na; 3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-i[)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina; éster terc-butílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i!)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3T¡l)-1 H-benzoimidazol; 5-etoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; éster terc-butílico de ácido 3-(5-cloco-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 3-[5-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-1H-benzoimidazol- 2-il]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirano[4,3- cjpirazol; éster terc-butílico de ácido 3-(5-trifIuorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)- 1,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfolin-4-il- acetamida; 2-dimetilamino-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-- acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4- tetraazol- 1 -il)-aceta mid a ; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isonicotinamida; 2- ciclopropil-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida; 1 -[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazo!-4-il]-3-metü-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea; 1 -bencil-3-[3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]p¡rid¡no-5-carboxílico; [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]am¡da de ácido ciclopropanocarboxílico; 3- (1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; [3-(1 ,5,6,7-teírahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-metilpiperazino-1 -carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]urea; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-etoxi-5-fIuoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol~4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fiuoro-1H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]am¡da de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea; 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i!)-1 H-pirazol-4-iImetil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílíco; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrah¡dro-1 ,3-diaza-s-irídacen-2-il)-1 H-pirazoI-4-ii]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetra idro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido pi-peridino-1-carboxílico; 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-pirazol-4-H]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dimetil urea; [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-pirroIidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-morfolin-4-il-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíI¡co; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo!-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido morfolino-4-carboxllico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 3-[5-(2-morfoIin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 ,4,6,7- dietilamida de ácido tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridino-5-carboxíiico; dietilamida de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [2-(2H-tetrazoi-5-il)-etil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1 -c¡clopropiI-3-[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-etiI-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperaz¡no-1-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metü-urea; [3-(5-fIuoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-fIuoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de áci-do 4-metil-piperazino-1-carboxílico; 1-metil-3-[3-(5-trifiuorometiI-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-i!)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1-terc-butil-3-[3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-urea; 1-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazof-2-iI)-1H-p¡razol-4-il]-3-etii-urea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1-cicloprop¡I-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1H-pirazol-4-ii]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isobutiI-urea; 1- ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; dihírocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidázol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; 3-(5-nitro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; (2-piperidin-1-il-et¡l)-amida de ácido 2-(1H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-'(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[2-(1 H-lndazol-3-i!)-1 H-benzo¡midazol-5-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1 -il-acetamida; 2- (1 H-indazoI-3-ii)-3H-benzoimidazol-5-amina; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos de fórmula (Ixa) de la invención para la inhibi-ción de SYK son: bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 1M-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI; 6-cIoro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-etilsulfaniI-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-metilsuIfanil-1H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1 H-pirazoI-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-[5-(pirid¡n-3-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5-fluoro-2-[5-metilsulfanil)-1H-pirazol-3-il]-1 H-benzo¡midazol; 5,6-d¡metil-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 4- metíl-2-(5-metilsulfaniI-1H-pirazoI-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-bencilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimet¡l-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-1H-pirazol-3-¡¡]-1H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metox¡-1 H-benzoimidazol hidrocloruro; 5- metil-2-(5-metilsulfan¡I-4-propil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-(4-metoxi-bencilsulfanil)-4-propil-1 H-pirazol-3-il)- 5-met"il-1 H-benzoimidazol; 2-(5-bencilsulfanil-4-isopropil-1 H-p¡razol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-metiIsulfanil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol; 2- (5-metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 3- (5-clbro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 5,6-dimetil-2-(4-feniM H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)- 1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-metoxi-etiI)-am¡da de ácido 3-(5,6-d¡metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico; propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-ií)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-i H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 2-(5-etoxi-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; (benzoimidazol-2-il)-5-metiItio-3-pirazol; 2-(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-benzoimidazoI; 2-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimet¡]-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (piridin-3-iImetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; fenilmetil-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzóimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimet¡I-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-2-fenil-acetamida; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido metoxiacético; [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)- H-pirazol-4-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido íerc-butilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-ii)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-i!)-1 H-pirazol-4-ü]-1 ,1-dimetilurea; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡I]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifIuorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-tr¡fluoromeíil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1H-p¡razol-4-il]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-4-met¡l-benzamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfolin-4-il-acetamida; 2-dimetilamino-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo:midazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1 -il)-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-isonicotinamida; 2- cicIopropil-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-acetamida; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea; 1 -bencil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxíiico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-meíilpiperazino-1 -carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]urea; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxíiico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxíIico; 3- [6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazdl-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-1,1-dietilurea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-amida de ácido morfoIino-4-carboxílico; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido pi-peridino-1-carboxílico; 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazo!-4-il]-1 ,1-dimetiI-urea; [3-(5-etii-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(5-fluoro-6-meti[-1 H-benzoimidazol-2-i1)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-trifluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 1-ciclopropil-3-[3-(5-et¡l-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-íl]-3-met¡l-urea; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido 4-metiI-piperazino-1-carboxílico; 1-met¡I-3-[3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-cloro-6-meti!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metiI-piperazino-1-carboxílico; 1-terc-butil-3-[3-(5,6-dimet¡l-1H-benzo¡midazol-2-¡I)-1H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isobutil-urea; 1 -cicIopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 ,1-dimetil-urea; (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazoi-3-iI)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-dimeti1-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡i]-2-piper¡d¡n-1-íl-acetamida; N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(N'-metilpiperazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazoi-5-carboxílico; N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(ciciohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5,6-dimetil-2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol; ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-3H-benc¡m¡dazol-4-carboxílico; ácido 2-(5-etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencim¡dazol-4-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metiI-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetii-1 H-bencimidazol; 2-(5-etiI-2H-pirazol-3-iI)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol; 2-(5-etiI-2H-pirazol-3-il)-4,5-etilenedioxi-1 H-bencimidazoI; 2-(5-etiI-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1 H-bencimidazol; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (Ixa) de la invención para la inhibición de SYK son: benciiamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 1 ; N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico, Ejemplo 2; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico, Ejemplo 3; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 4; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 5; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 6 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A9-B9), Ejemplo 230(a); 6-cloro-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A12-B9), Ejemplo 230(b); 6-cloro-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A12-B10), Ejemplo 230(c); 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A4-B9), Ejemplo 230(d); 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dimetii-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A9-B11 ), Ejemplo 230(e); 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazoI-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A9-B10), Ejemplo 230(f); ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-d¡aza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ah); ¡sopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ai); (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ak); propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-carboxílico, Ejemplo 235(al); (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(am); ¡sopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ao); ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ap); ¡sopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-carboxílico, Ejemplo 235(aq); 2-(5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol, (compuesto denominado A9-B83), Ejemplo 241 (b); ¡sopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, (compuesto denominado A9-B106), Ejemplo 246(g); (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-am¡da de'ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, (compuesto denominado A9-B25), Ejemplo 246(h); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoiI-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A40-B106), Ejemplo 246(i); ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, (compuesto denominado A9-B105), Ejemplo 246(j); fenilmetil-amida de ácido 2-(4-isopropiIcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico, (compuesto denominado A17-B106), Ejemplo 246(k); isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(v); isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimétil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(w); ciclopropilmetü-amida de ácido 3-(5,'6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(x); terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil- 1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(y); bencilamida de ácido 2-(4-¡sobutir¡Iamino-1 H-pirazoI-3-iI)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico, Ejemplo 246(aa); N-[3-(5,6-dimeti!-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida, (compuesto denominado A9-B85), Ejemplo 248(a); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida, (compuesto denominado A9-B86), Ejemplo 248(b); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-fenil-acetam¡da, (compuesto denominado A9-B36), Ejemplo 248(c); ciclopropanocarboxílico, (compuesto denominado A9-B89), Ejemplo 248(d); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido metoxiacético, (compuesto denominado A9-B94), Ejemplo 248(e); [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ci-clopentanocarboxílico, (compuesto denominado A9-B87), Ejemplo 248(f); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido trimetilacético, (compuesto denominado A9-B88), Ejemplo 248(g); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-'2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido íerc-butilacético, (compuesto denominado A9-B90), Ejemplo 248(h); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido butanoico, (compuesto denominado A9-B91 ), Ejemplo 248(i); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B96), Ejemplo 248(j); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico, (compuesto denominado A9-B93), Ejemplo 248(k); [3-(5-etiI-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, (compuesto denominado A55-B89), Ejemplo 248(1); [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico, Ejemplo 248(m); 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 ,1-dimetilurea, Ejemplo 248(n); [3-(5-metoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ci-clopropanocarboxílico, Ejemplo 248(o); [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico, Ejemplo 248(p); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(q); [3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(r); [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(s); N-[3-(5-trifIuorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-isobutiramida, Ejemplo 248(t); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(u); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido · 3,5-dimetiI-isoxazol-4-carboxílico, Ejemplo 248(v); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida, Ejemplo 248(w); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico, Ejemplo 248(x); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida, Ejemplo 248(y); N-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazol-4-il]-2-morfol¡n-4-il-acetamida, (compuesto denominado A9-B99), Ejemplo 253; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1-il)-acetamida, (compuesto denominado A9-B97), Ejemplo 254(a); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isonicotinam¡da; Ejemplo 254(b); 2-cicIopropil-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida; Ejemplo 254(c); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilJ-3-metil-urea, (compuesto denominado A9-B38), Ejemplo 255(a); 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea, (compuesto denominado A9-B103), Ejemplo 255(b); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea, (compuesto denominado A9-B40), Ejemplo 255(c); 1 -bencil-3-[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-urea, (compuesto denominado A9-B39), Ejemplo 255(d); [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejempio 256(a); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]amida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxílico, Ejemplo 256(c); 1 ,1 -dimet¡l-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrah¡dro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]urea, Ejemplo 256(d); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 257(a); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-benc¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico, Ejemplo 257(b); [3-(6-etóxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 257(c); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico, Ejemplo 257(d); 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dietilurea, Ejemplo 257(e); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡lmetil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 257(g); 3-[3-(5-difluorometox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-1 ,1 -dietiI-urea, Ejemplo 257(h); [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 257(i); [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 258(a); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 258(b); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(c); [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido pi-peridino-1-carboxíiico, Ejemplo 258(d); 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea, Ejemplo 258(e); [3-(5-etiI-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-i[]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 258(f); 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea, Ejemplo 258(g); [3-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(h); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(n); [3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-iI)-1H-p¡razol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 258(o); 1 -ciclopropiI-3-[3-(5-etiI-6-metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(a); 1 -[3-(5-et¡I-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(b); [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico, Ejemplo 260(c); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 260(d); 1 -[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(e); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 260(f); [3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico, Ejemplo 260(g); 1 -metil-3-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-íl)-1 H-pirazol-4-iI]-urea, Ejemplo 260(h); 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(i); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido 4^metil-piperazino-1-carboxílico, Ejemplo 260(j); 1 -terc-butil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(k); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea, Ejemplo 260(1); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico, Ejemplo 260(m); 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-d¡metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(n); 3-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-1 ,1-dietil-urea, Ejemplo 260(o); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-3-isobutil-urea, Ejemplo 260(p); 1 -ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(q); 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dimeíil-urea, Ejemplo 258(r); (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1H-lndazol-3-il)-1 hibenzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(ab); (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(ac); N-[3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-2-piperidin-1 -il-acetamida, Ejemplo 253(c); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos especialmente preferidos de fórmjula (Ixa), denominados cómo el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de SYK son: ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ah); isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ai); (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ak); propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(al); (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxíiico, Ejemplo 235(am); isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ao); ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ap); isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(aq); isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, (compuesto denominado A9-B106), Ejemplo 246(g); (2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimet¡I-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, (compuesto denominado A9-B25), Ejemplo 246(h); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A40-B106), Ejemplo 246(f); ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxíiico, (compuesto denominado A9-B105), Ejemplo 246(j); fenilmetil-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A17-B106), Ejemplo 246(k); isobutil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(v); ¡sopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(w); ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)- 1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(x); terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(y); bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazoI-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(aa); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida, (compuesto denominado A9-B85), Ejemplo 248(a); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida, (compuesto denominado A9-B86), Ejemplo 248(b); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido c¡-clopropanocarboxílico, (compuesto denominado A9-B89), Ejemplo 248(d); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido metoxiacético, (compuesto denominado A9-B94), Ejemplo 248(e); [3-(5,6-dimetil-1H-benzo¡midazol-2-iI)-1H-pirazoi-4-il]-am¡da de ácido ci-clopentanocarboxílico, (compuesto denominado A9-B87), Ejemplo 248(f); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo!-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido trimetilacético, (compuesto denominado A9-B88), Ejemplo 248(g); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-N)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido íerc-butilacético 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida, (compuesto denominado A9-B90), Ejemplo 248(h); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido butanoico, (compuesto denominado A9-B91 ), Ejemplo 248(i); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B96), Ejemplo 248(j); [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico, (compuesto denominado A9-B93), Ejemplo 248(k); [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciciopropanocarboxílico, (compuesto denominado A55-B89), Ejemplo 248(1); [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 248(m); 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetilurea, Ejemplo 248(n); [3-(5-metox¡-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciciopropanocarboxílico, Ejemplo 248(o); [3-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciciopropanocarboxílico, Ejemplo 248(p); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-pirazoi-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248( ); [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(s); N-[3-(5-trifIuorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-isobutiramida, Ejemplo 248(t); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 248(u); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, Ejemplo 248(v); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de áci-do furano-3-carboxílico, Ejemplo 248(x); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, (compuesto denominado A9-B99), Ejemplo 253; N-[3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1-il)-acetamida, (compuesto denominado A9-B97), Ejemplo 254(a); N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isonicotinamida; Ejemplo 254(b); 2-cicIopropil-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-acetamida; Ejemplo 254(c); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea, (compuesto denominado A9-B38), Ejemplo 255(a); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropiI-urea, (compuesto denominado A9-B103), Ejemplo 255(b); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-3-fenil-urea, (compuesto denominado A9-B40), Ejemplo 255(c); 1-bencil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, (compuesto denominado A9-B39), Ejemplo 255(d); [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 256(a); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]amida de ácido 4-metilpiperaz¡no-1 -carboxílico, Ejemplo 256(c); 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]urea, Ejemplo 256(d); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 257(a); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido [3-(6-etox¡-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida tetrahidropira-??-4-carboxílico, Ejemplo 257(b); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfoIino-4-carboxílico, Ejemplo 257(c); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico, Ejemplo 257(d); 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea, Ejemplo 257(e); 3-[3-(5-difIuorometoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea, Ejemplo 257(h); [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxíIico, Ejemplo 257(i); [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 258(a); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 258(b); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-d¡aza-s-indacen-2-il)-1 H-p¡razol-4-if]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(c); [3-(5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido pi-peridino-1-carboxílico, Ejemplo 258(d); 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2ril)-1 H-pirazql-4-il]-1 ,1-dimetil-urea, Ejemplo 258(e); [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-í-carboxílico, Ejemplo 258(f); 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 ,1-dimetil-urea, Ejemplo 258(g); [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de áci-do morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(h); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico, Ejemplo 258(n); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 258(o); 1 -cic!opropil-3-[3-(5-etiI-6-metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(a); 1 -[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(b); [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxíIico, Ejemplo 260(c); [3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de áci-do piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 260(d); 1-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(e); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfol'ino-4-carboxí ico, Ejemplo 260(f); 1-metil-3-[3-(5-tr¡fluorometil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-urea, Ejemplo 260(h); 1-[3-(5-cloro-6-metii-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-3-metil-urea, Ejemplo 260(i); [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de áci-do 4-metil-piperazino-1 -carboxílico, Ejemplo 2600); 1-terc-butil-3-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(k); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea, Ejemplo 260(1); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico, Ejemplo 260(m); 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(n); 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea, Ejemplo 260(o); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isobutil-urea, Ejemplo 260(p); 1 -ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(q); 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea, (compuesto denominado A9-B142), Ejemplo 258(r); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos más especialmente preferidos de fórmula (Ixa) de la invención para la inhibición de SYK son: isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ai); ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro- ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(ah); (tetrah¡dro-pirano-4-i!)-amida de ácido 3-(5,6-dimetiI-1H-benzoimidazol-2-¡l)-1H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 235(am); isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetll-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Ejemplo 246(v); [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 256(a); 1 ,1-dimet¡l-3-[3-(1,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]urea, Ejemplo 256(d); [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]amida de ácido piper¡dino-4-carboxílico, Ejemplo 257(d); 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-1 ,1-dietilurea, Ejemplo 257(e); 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea, Ejemplo 257(h); [3-(5-difluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 257(¡); [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico, Ejemplo 258(b); [3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido pi-peridino-1-carboxílico, Ejemplo 258(d); [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 258(f); [3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxi!ico, Ejemplo 258(o); 1 -ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-met¡I-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(a); [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico, Ejemplo 260(d); 1 -terc-butil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(k); 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-urea, Ejemplo 260(n); 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea, Ejemplo 260(o); 1 -ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-urea, Ejemplo 260(q); 3-[3-(5,6-dimet¡l-1H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,1-dimetil-urea, Ejemplo 258(r); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos preferidos de fórmula (Ixb) de la invención para la inhibición de SYK son: 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanona; 2- (1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-ol; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 2- (1 H-indazoi-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol; 3-(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(pirid-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(5,6-metilenedioxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(2-metoxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(4-cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(4-metii)feni!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-benc¡loxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-metilenedioxi-1 H-benzoimidázoI-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indázol; 2- (1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazol; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; ' 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol; 3-(5-n-propiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-sulfónico; 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanol; ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; metilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-iI]-carboxílico; dimetilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; isopropilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazoI-5-il]- bencilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; benzamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-ii]-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- metii-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfol¡n-4-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-ciano-etiI)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1 -dimeti!-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1 -¡l-propiI)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; dihidrocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (Ixb), denominados como el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de SYK son: 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A1-B63), Ejemplo 234(a); 3-(5-metoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A6-B63), Ejemplo 234(b); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denomi-nado A9-B63), Ejemplo 234(f); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-5-metoxi-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B68), Ejemplo 235(b); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B70), Ejemplo 235(d); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B71), Ejemplo 235(e); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B64), Ejemplo 235(f); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metox¡-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B69), Ejemplo 235(g); 3-(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A27-B63), Ejemplo 235(i); 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol, (compuesto denominado A55-B63), Ejemplo 2350); 3-(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A54-B63), Ejemplo 235(k); 3-(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto de-nominado A58-B63), Ejemplo 235(1); 3-(5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A32-B63), Ejemplo 235(m); 3-(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A58-B63), Ejemplo 235(n); 3-(5-(pirid-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A69-B63), Ejemplo 235(o); 3-(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A57-B63), Ejemplo 235(p); 3-(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A60-B63), Ejemplo 235(q); - 3-(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A65-B63), Ejemplo 235(r); 3-(5-(3,4 -metilenedioxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A66-B63), Ejemplo 235(s); 3-(5-benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-¡ndazol, (compuesto denominado A74-B63), Ejemplo 235(w); 3-(5,6-metilenedioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A22-B63), Ejemplo 235(x); 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A23-B63), Ejemplo 235(y); 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denomínado A56-B63), Ejemplo 235(z); 2- (1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo, (compuesto denominado A33-B63), Ejemplo 235(ab); 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A35-B63), Ejemplo 235(ac); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1H-indazol, (compuesto denominado A9-B63), (compuesto denominado A9-B112), Ejemplo 235(ad); 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol, Ejemplo 235(aj); 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo, Ejem-plo 235(an); 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo, Ejemplo 235(ar); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B110), Ejemplo 242(a); 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B109), Ejemplo 242(c); , 3-(5-n-propil-1 H-benzoímidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A28-B63), Ejemplo 244(a); bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-sulfónico, Ejemplo244(b); 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol-2-il)'-1 H-indazol; Ejemplo 244(c) [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-¡l]-fenil-metanol, (compuesto denominado A34-B63), Ejemplo 245; ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico, etilamida, (compuesto denominado A36-B63), Ejemplo 246(a); metilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico, (compuesto denominado A15-B63), Ejemplo 246(b); isopropilamida de ácido [2-(¡ndazoI-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico, (compuesto denominado A16-B63), Ejemplo 246(d); bencilamida de ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico, (compuesto denominado A17-B63), Ejemplo 246(e); benzamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico benzamida, (compuesto denominado A52-B63), Ejemplo 246(f); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida, Ejemplo 246(m); 3- metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)-1H-benzoimidazoI-5-carboxílico, Ejemplo 246(n); 4- metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(o); [3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(p); (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(q); (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(r); (2-ciano-etiI)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(s); (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(t); (3-imidazol-1-¡l-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(u), dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(x); ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico, (compuesto denominado A14-B63), Ejemplo 247(a); 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5- dihidrocloruro de amida de ácido carboxílico, Ejemplo 262; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ixb) de la invención para la inhibición de SYK son: 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metox¡-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B68), Ejemplo 235(b); 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-it)-1 H-indazol, (compuesto denominado A55-B63), Ejemplo 235Q); 3-(5,6-dietiI-1H-benzoimidazol-2-il)^1 H-indazol, (compuesto denominado A56-B63), Ejemplo 235(z); dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazoi-5-carboxílico, Ejemplo 246(x); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solvátos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos preferidos de fórmula (Ixc) de la invención para la inhibición de SYK son: 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; 5,6-dimetiI-2-(1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (Ixc), de-nominados como el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y el B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de SYK son: 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol, (compuesto denominado A9-B59), Ejemplo 241 (a); 5,6-dimetil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-1 hibenzoimidazol, (compuesto denominado A9-B56), Ejemplo 241(d); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos preferidos de fórmula (Ixd) de la invención para la inhibición de SYK son: isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimétil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; cicIopropil-[3-(5,6-dimetil- hi-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; isopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[3-(5 ,6-d i metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ii]-2-metil-propan-1 -ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimet¡!-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridiño-5-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-3-met¡i-butan-1-ona; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡dino-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-morfolin-4-il-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-l ^.e.y-tetrahidro-pirazolo^.S-cJp'iridino-S-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 1 -[3-(5,6-dimeti!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-5-(propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razoIo[4,3-c]piridina; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compues-tos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (Ixd), denominados como el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de SYK son: isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6;7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B 21 ), Ejemplo 250(a); ciclopropiI-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona , (compuesto denominado A9-B122); isopropil-[3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-¡l]-metanona; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 26(e) preparada dietilamida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡no-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-iI]-pirrolid¡n-1-¡l-metanona; [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-morfoIin-4-il-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1, 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-[5-(2-morfoIiñ-4-il-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1 ,4,6,7-tetrahjdro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5-tr¡fIuorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)- ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B119); 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoímidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-metil-propan-1-one, (compuesto denominado A9-B117); éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirídino-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B120); 1-[3-(5,6-dimetii-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-3-metil-butan-1-one, (compuesto denominado A9-B118); 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-one, (compuesto denominado A9-B123); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compues-tos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ixd), de-nominados como el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de SYK son: isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B121 ), Ejemplo 250(a); ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona , (compuesto denominado A9-B122); Ejemplo 250(b); isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-cjpiridino-5-carboxíl¡co, Ejemplo 255(e); prepared dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ^.ej-tetrahidro-pirazolo^.S-cjpiridino-S-carboxílico, Ejemplo 258(i); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-pirroIidin-1-il-metanona , Ejemplo 2580); [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-cjpiridin-5-ilj-piperidin-1-il-metanona , Ejemplo 258(k); dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico, Ejemplo 258(m); dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico, (compuesto denominado A9-B119); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particulares de fórmula (Ix) de la invención para la inhibición de KDR son: bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico; N-metilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazql-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1H-¡ndazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(N'-metilpiperazino)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(isobutil)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(ciclo exilmetü)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(2-furfuriI)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5-metoxi-2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol; ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazoI-4-carboxilico; 5-bromo 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol; ácido 2-(5-etoxi-2H-pirazoi-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metiI-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5,6-dimetiI-2-(5-tiofen-2-iI-2H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazoI; 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4,5-etilenedioxi-1 H-bencimidazoI; 2-(5-etiI-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazoI-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1 H-bencimidazoI; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; (3-etoxi-propii)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxilico; - 4-metanosulfonil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-trifluorometil-benciIamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíüco; . 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-parboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-({[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piper¡dino-1-carboxíIico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-3-ilmetii)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxíIico; 3-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[1 ,3]dioxol-5-iimetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazoI-5-carboxíiico; (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-trifluorometoxí-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- isopropiI-bencüamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,5-dimetiI-furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(3-acetilamino-fenoxi)-propil]-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ([2,2]bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-ilmetiI)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 4-ciano-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-trifIuorometiI-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metiIsuifanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-iImetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzo[1 ]4]dioxin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- nitro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico; 3- metil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzo¡midazol-5-carboxílico; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-sulfamoil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol- 4-carboxílico; (3-etoxi-propil)-amida de ácido 2-(1H-¡ndazol-3-iI)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4- bromo-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-3H-benzoim¡dazol-4--carboxílico; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (tiofen-2-iImetil)-am¡da de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-dimetiIamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-3H-benzoimidazo[-4-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-índazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazoI-4-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-ii)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-trifIuorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 2-met¡lsulfan¡l-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (furano-3-ilmetü)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol- 4-carboxílico; 2- nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-ií)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxflico; bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; fenetil-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-(6-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ií]-2H-indazol; 3-(6-naftalen-1-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(4-fluoro-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-cloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazoI; -[6-(3,5-dicloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -(6-tiantren-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoI; -(6-bifenil-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoi; -(6-p-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoi; -(6-m-tolil-1H-benzoimidazol-2-i!)-2H-indazol; -(6-o-tolil-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; -(6-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoI; -[6-(3-trifluorometil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -[6-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -[6-(3-cloro-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -[6-(3-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -[6-(3,5-dimetiI-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilJ-2H-indazol; -[6-(3,4-dimetil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -(6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-benzoimidazoI-2-il)-2H-indazoI; -[6-(4-terc-buti!-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -(6-hex-1-eniI-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; -[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; - [2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazo!-5-il]-fenol; - [2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenol; -[6-(3,4-dic!oro-fenil)-1 H-benzoirr(idazoI-2-il]-2H-indazol; -[6-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazoI; -{4-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona; 3-(6-benzo[b]tiofen-2-il-1H-benzoimidazoi-2-il}-2H-indazol; 3-[6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2H-indazoI; 1-{5-[2-(2H-indazoi-3-il)-3H-benzo¡midazol-5-il]-tiofen-2-il}-etanona; 1-{3-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoímidazol-5-il]-fenil}-etanona; 3-[6-(4-benciloxi-fenil)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(2-fIuoro-bifenil-4-ii)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-benzo[b]tiofen-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-¡ndazol; {3-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzo¡midazol-5-il]-fenil}-metanoI; 3-[6-(4-etilsulfanii-fenil)-1H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2H-¡ndazol; 3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazoi; 3-[6-(3-trifluorometoxi-feniI)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-fIuoro-2-metil-fenil)-1H-benzoim¡dazol-2-il]-2H-indazoI; 3-{6-[2-(4-fIuoro-fen¡l)-vinil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-2H-indazol; 3-{6-[2-(4-cloro-fenil)-vin¡l]-1H-benzoimidazol-2-il}-2H-indazol; ácido 3-{4-[2-(2H-indazol-3-ii)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propiónico; {4-[2-(2H-¡ndazol-3-il)-3H-benzo¡midazol-5-il]-fenil}-metanol; 3-(6-furano-2-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoI; 3-[6-(3-benciloxi-fenil)-1 H-benzoim¡dazol-2-il]-2H-¡ndazol; 3-[6-(4-isopropil-fen¡[)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-¡ndazol; (t6trah!dro-pirano-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-acetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazo!-5-carboxílico; [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazo[-5-il]-morfoIin-4-il-metanona; [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; bencil-metil-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- nitro-benciiamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico; 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-2-fluoro-benc¡lamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxí(ico; 3,4-difluoro-bencilannida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,4,5-trifluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico; (4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (S'.S'-dicloro-bifenil^-ilmeti -amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-f!uoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-difluoro-3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- ' benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; 4:cloro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2'-cloro-bifenii-4-ilmetil)-am'ida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carbpxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboni!]-piperazino-1-carboxílico; (2,6-difluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,4-dicloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fluoro-4-cIoro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; - (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 2-[5-(benciloxi)-2H-pirazol-3-ii]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(3-fenil-alliloxi)2H-pirazoi-3-¡l]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(2-metil-alliloxi)2H-p¡razol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(3J-dimetil-octa-2,6-dieniloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2- [5-(3-bromo-benciloxi)-2H-pirazol-3-ii]-1 H-benzoimidazol; 3- [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-iloximetil]-benzonitrilo; 2-[5-(4-írifIuorometil-benc¡loxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(3,4-dicloro-benc¡loxi)-2H-p¡razol-3-il]-1H-benzoim¡dazol; 2-[5-pentafluorofenilmetox¡)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoim¡dazol; 2-[5-(4-ferc-butil-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(2-bencenosulfonilmetil-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 4- [5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloximetil]-benzonitnlo; 2-[5-(bifenil-4-¡lmetox¡)-2H-p¡razol-3-¡l]-1H-benzoim¡dazol; éster 5-(1 H-benzoímidazol-2-il)-1H-pirazol-3-íl¡co de ácido 2,3-dichioro-bencenosulfónico; 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(2-piperidin-1-il-etox¡)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(3-metoxi-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoim¡dazol; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-¡loxi]-1 -p-tolil-etanona; 1- [5-(1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1H-pirazol-3-ilox -3,3,4,4,4-pentafluoro-butan-2-ona; 2- [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -bifenil-4-il-etanona; 1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-3-iloxi]-butan-2-ona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -(4-dimetilamino-fenil)-etanona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1-(3-fenil-isoxazol-5-il)-etanona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-N-fenil-acetamida; 1- [5-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-3,3-dimetiI-butan-2-ona; 1 -adamantan-1 -yl-2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazoI-3-iloxi]-etanona; 2- [5-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -naftalen-2-iI-etanona; 4- {2-[5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]-acetil}-benzonitrilo; 6-{2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-acetil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 2-[5-(1 H-benzo¡midazol-2-i!)-1 H-pirazo!-3-iloxi]-1 -(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona; 5- {2-[5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]-acetil}-2-cloro-bencenosulfonamida; 2-[5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]-1-(4-metoxi-fenil)-etánona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -ciclopropil-etanona; éster 5-(1H-benzoimidazol-2-¡l)-1H-p¡razol-3-ílico de ácido isonicotínico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-3-ílico de ácido benciloxi-acético; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-ílico de ácido benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pirazoi-3-ílico de ácido 4-metoxi-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-3-ílico de ácido fenil-acético; éster 5-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 2,3,4,5,6-pe ntafl uo ro-benzoico; éster 5-(1H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido ciclopropano-carboxílico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 2,2,3,3,4,4,4t heptafluoro-butírico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido ciclopentano-carboxílico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 3-fenil-propiónico; éster 5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-3-ílico de ácido bifenil-4-carboxílico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 3,5-bis-trifluorometil-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 4-trifluorometil-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido tiofeno-2-carboxílico; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compues-tos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos preferidos de fórmula (Ixa), denominados como el productó de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de KDR son: 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol, (compuesto denominado A9-B3); 2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol (compuesto denominado A9-B2); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compues-tos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos preferidos de fórmula (Ixb), denominados como el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2, de la invención para la inhibición de KDR son: bencilamida de ácido 2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A17-B63); N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencímidazoí-5-carboxílico, (compuesto denominado A15-B63); N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A36-B63); N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-¡ndazo!-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A37-B63); N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A52-B63); N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A51-B63); N-morfolinoam¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A92-B63); N-(N'-metilpiperazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A93-B63); N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A91-B63); N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A82-B63); N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A83-B63); ? N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A84-B63); N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (compuesto denominado A90-B63); 2,4-dicloro-bencilamída de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico; (3-etoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-metanosulfonil-bencüarnida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-({[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidino-1-carboxíl¡co; 4-n¡tro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 3-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 hibenzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]t¡ofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-metil-tiofen-2-¡lmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-¡ndazoI-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metii-1 H-pirazoI-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- isopropil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; (2,5-dimetil-furano-3-ilmetii)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(3-acetilamino-fenoxi)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-car-boxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-ciano-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-iimetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- nitro-benciiamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 3,5-dimetiI-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- cloro-bencilam¡da de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 3-cIoro-bencilamida; 4- sulfamoil-bendlamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-3H-benzoimidazoI-4-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-iI)-3H-benzoimidazoI-4-carboxílico; 2- nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3- [6-(4-fluoro-fenil)-1H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-m-tolil-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-o-tolil-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazól; 3-[6-(3-cloro-fenil)-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-metoxi-fen¡l)-1H-benzoim¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3,5-dimetil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-benzo[1 ,3]dioxol-5-i[-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-2H-¡ndazol; 3-(6-hex-1 -en¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 H-benzo¡nn¡dazol-2-¡l]-2H-indazol; 3- [2-(2H-¡ndazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenol; 4- [2-(2H-indazoi-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenoI; 3-[6-(3,4,5-trimetox¡-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡l]-2H-indazol; 1-{5-[2-(2H-indazol-3-¡l)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-¡I}-etanona; {3-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoim¡dazol-5-il]-fen¡l}-metanol; 3-[6-(2,4-d¡fluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ü]-2H-indazol; {4-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazo!-5-il]-fenil}-metanol; 3-(6-furano-2-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3- [6-(4-isopropil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- acetilam¡no-benc¡lamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; metilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; [2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-morfolin-4-il-metanona; [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazo!-5-il]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; bencil-metil-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 3- nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxilico; 2,6-difIuoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; 4- bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxilico; 3,4,5-trifluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-d¡fluoro-3-metil-bencilam¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicioro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cIoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; 4-cloro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co; (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetiI)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (5-pirid¡n-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1 -il-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-piperazino-1-carboxílico; (2,6-difIuoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,4-dicloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-benc¡l)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fiuoro-4-cloro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-[5-(benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3-fenil-alliloxi)2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3,7-dimetil-octa-2,6-dieniloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3-bromo-benc¡loxi)-2H-pirazol-3-ii]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3,4-dicloro-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(2-bencenosulfonilmetil-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzóimidazol; 2-[5-(bifenil-4-ilmetoxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3-metoxi-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido isonicotínico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 3-fenil-propiónico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5-metoxi-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5-bromo 2-(1 H-indazoI-3-il)-3H-bencimidazol, (compuesto denominado A32-B63); y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compues-tos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (Ixb) de la invención para la inhibición de KDR son: N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-benciiamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 4-metanosulfonil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoí-5-carboxílico; (6-cloro-pirid¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-iImetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- metilsuIfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- metil-benc¡lam¡da de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazoI-4-carboxíl¡co; 4- bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico; 4-cIoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,6-difIuoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,4-dicloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-¡I)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-N)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fiuoro-4-cloro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos particulares de fórmula (Ix) de la invención para la inhibición de ITK son: (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico, Ejemplo 246(ab); (pir¡din-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico, Ejemplo 246(ac); [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, Ejemplo 246(ad); N-[2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-isobutiramida, Ejemplo 246(ae) N-[3-(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1H-pirazoI-4-il]-2-piperidin-1-il-acetamida, Ejemplo 253(c) y ios correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y las sales y solva-tos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y profármacos. Los compuestos de fórmula (Ix) de la invención exhiben una acti-vidad farmacológica útil y, consecuentemente, son incorporados en composiciones farmacéuticas y usados en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. La presente invención proporciona, por tanto, según un aspecto adicional, compuestos de fórmula (Ix) de la invención y composiciones que contienen compuestos de fórmula (Ix) de la invención para ser usados en terapia. Los compuestos de fórmula (Ix) dentro del alcance de la presente invención bloquean la actividad catalítica de quinasa según ensayos descritos en la bibliografía y procedimientos in vitro descritos con posterioridad, y los resultados de los ensayos se cree que se correlacionan por una actividad far-macológica en seres humanos y otros mamíferos. Por tanto, en una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ix) de la invención y composiciones que contienen compuestos de fórmula (Ix) de la invención para ser usados en el tratamiento de un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administra-ción de inhibidores de proteína quinasa (p.e. Syk, KDR, tie2 o ITK). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ix) de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, dermatitis ató-pica, dermatosis inflamatorias (por ejemplo, soriasis, dermatitis herpetiformis, eccema, vasculitis necrotizante y cutánea, enfermedad hullosa, urticaria aguda y crónica); rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; inflamación de las articulaciones que incluye artritis, artritis reumatoide y otros estados artríticos como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubella, artritis soriática y osteoartritis. Los compuestos de fórmula (Ix) son también útiles en el tratamiento de la enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclérosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, anafilaxis cutánea y sistémica, endotexemia, sepsis, choque séptico, chque endotóxico, sepsis gram-negativa, diabetes, esclerosis múltiple, réstenoste, miocarditis, linfomas de células B, lupus sistémico eritematoso, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante y otros acontecimientos de rechazos asociados a tras-plantes, herida de repercusión, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, cánceres y tumores (como cánceres colo-rectales, de próstata, mamas, tiroides, colon y pulmones), aterosclérosis, enfermedades musculares degenerativas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, enfermedad de Parkinson, depresión, esquizofrenia, apoplejía, trauma craneal, herida de la médula espinal, enferme-dad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófi-ca, caquexia, osteoporosis, enfermedades fibróticas de las visceras y enfermedad de inflamación intestinal.
Los productos de la presente solicitud de patente como inhibidores SYK pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades escogidas entre las siguientes: asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, artritis reumatoide, os- teoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubella, artritis soriática, urticaria aguda y crónica, anafilaxis cutánea y sisté- mica, endotoxemia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram- negativa, diabetes, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ¡nfeccio- nes virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante, rechazo en trasplante de órganos, herida de repercusión, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Los productos de la presente solicitud de patente como inhibidores KDR pueden ser usados especialmente para el tratamiento o prevención de enfermedades escogidas entre el siguiente grupo: cánceres, especialmente cáncer de mamas, colon, pulmón y próstata, aterosclerosis, enfermedades musculares degenerativas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, depresión de Parkinson, esquizofrenia, apoplejía, trauma cranela, herida de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis late-, ral amiotrófica, caquexia, osteoporosis y enfermedades fibróticas de las visceras. Una modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la soriasis. Otra modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de inflamación de las articulaciones. Otra modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la enfermedad de inflamación intestinal. Otra modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de cánceres y tumores. Según una característica adicional de la invención, se proporcio-na un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de proteína quinasa (p.e. . Syk, KDR, tie2 o ITK) por ejemplo, estados como los descritos con anterioridad, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" está destinada a describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la actividad catalítica de una proteína quinasa como Syk, KDR, tie2 o ITK y, por tanto, producir el efecto terapéutico deseado. Las referencias en la presente memoria descriptiva a un tratamiento debe entenderse que incluyen la terapia profiláctica así como el tratamiento de estados establecidos.
La presente invención incluye también dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula (Ix) de la invención, como se definieron con anterioridad, o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable, en asociación, cuando sea apropiado, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con KDR o tie2 pueden contener también, cuando sea apropiado, principios activos de otros productos medicinales antimitóticos como, en particular, los basados en taxol, cis-platino, agentes de intercalación de DNA y similares. Los compuestos de fórmula (Ix) de la invención pueden ser administrados por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de fórmula (Ix) de la presente invención pueden ser administrados generalmente por vía parenteral, localmente por aplicación tópica a la piel y membranas mu-cosas, por vía rectal, oral, por inhalación o por inyección intravenosa o intramuscular, especialmente por la vía oral. Las composiciones según la invención pueden ser preparadas según los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, di-luyentes, medios acuosos esterilizados y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden ser presentadas en la forma de comprimidos, pildoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes es- cogidos entre el grupo que comprende edulcorantes, sabores, colorantes o estabilizantes con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo son determinados generalmente de acuerdo con la solubilidad y las pro-piedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las provisiones que han de ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, pueden ser usados en la preparación de pastillas excipientes como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y agentes disgregantes como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polieti-lenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión. Pueden ser usados también diluyentes como sacarosa, etanol, polie-tilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas. Para una administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, en soluciones acuosas-orgánicas como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos in-yectables como oleato de etilo así como soluciones acuosas esterilizadas y las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para una administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden ser usadas para una administración intravenosa con la condición de que su pH sea adecuadamente ajustado, que sean adecuadamente tamponadas y hechas isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que sean esterilizadas por calentamiento, irradiación o microfiltración. Para una administración tópica pueden ser usados geles (basados en agua o alcohol), cremas o ungüentos que contengan compuestos de fórmula (Ix) de la invención. Los compuestos de fórmula (ix de la invención pueden ser incorporados en un gel o base de matriz para ser aplicado en un parche, lo que permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdermal. Para una administración por inhalación, los compuestos de fórmula (Ix) de la invención pueden ser disueltos o puestos en suspensión en un vehículo adecuado para ser usados en un nebulizador y un aerosol de sus-pensión o solución, que pueden ser absorbidos o adsorbidos en un portador sólido adecuado para ser usados en un inhalador de polvos secos. Las composiciones sólidas para una administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención. El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención se puede hacer variar, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden ser administradas diversas formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada se determinará por el facultativo, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento y el estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferentemente de aproxi-madamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferentemente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto que va a ser tratado como la edad, peso, estado general de salud y otras características que puedan ejercer una influencia sobre la eficacia del producto medicinal. Los compuestos de fórmula (Ix) según la invención pueden ser administrados tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis superior o inferior y pueden encontrar adecuadas unas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a una razón de 1 a 4 dosis por día, de acuer-do con los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede ser administrado por vía oral uno a 4 veces por día. Naturalmente, para algunos pacientes, será necesario prescribir más de una o dos dosis por día.
Los compuestos de fórmula (Ix) de la invención pueden ser preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, mediante lo cual se quieren indicar métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C.Larock en Comprehensive Orga-nic Transformations, VCH publishers, 1989. En las reacciones descritas con posterioridad, puede ser necesa-rio proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tío o carboxi, cuando estos sean deseados en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden ser usados gru-pos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase la publicación de T.W. Greene and P.G.M.Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de fórmula (Ix) en los que W, X, Y, Z y R son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y A5 es H, pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (llx): en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), con ácidos de fórmula (II Ix): R1 — C02H (illx) en la que R1 es como se definió con anterioridad para los com-puestos de fórmula (Ix), a una temperatura de aproximadamente 160°C. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo (i) en presencia de ácido clorhídrico a aproximadamente la temperatura de reflujo, o ácido polifosfórico a una temperatura de 160°C o (ii) se puede llevar a cabo en un horno microon-das. Los compuestos de fórmula (Ix) en la que W, X, Y, Z y R son como se definieron con anterioridad y A5 es H pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (llx) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), con aldehidos de fórmula (IVx): R1 — CHO (IVX) en la que R es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) en presencia de un disolvente inerte como dimetilfor-mamida o nitrobenceno y a una temperatura hasta aproximadamente 145°C. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo (i) en presencia de bisulfito de sodio a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo o (¡i) se pueden llevar a cabo en un horno microondas a una temperatura de hasta aproximadamente 200°C. Los compuestos de fórmula (Ix) en la que W, X, Y, Z y R son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y A5 es H, se pueden preparar mediante la delación de compuestos de fórmula (Vx): en la que W, X, Y, Z y R son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix). La ciclación se puede llevar a cabo calentando en presencia de un catalizador ácido, como ácido acético, y a una temperatura hasta aproximadamente 120°C. Los compuestos de fórmula (Ix) en los que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R1 es, en donde R9 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), R7 es hidrógeno y R8 es SR4, es decir los compuestos de fórmula (Ixaa), pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 1.
ESQUEMA 1 CXIIx) flxa ) Por ejemplo, las diaminas de fórmula (I Ix) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser tratadas, en la Etapa 1 , con ácido fórmico en presencia de ácido clorhídrico a una temperatura de aproximadamente 50°C. El grupo ¡mino de los compuestos resultantes de fórmula (Vlx) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) puede ser seguidamente protegido, en la Etapa 2, con un grupo protector adecuado, por ejemplo, cuando es un grupo 2-(trimetilsililanil)-etoximetilo la protección se lleva a cabo convenientemente mediante (i) reacción con hidruro de sodio en dimetilformamida y seguidamente (ii) reacción con cloruro de 2- (trimetilsilanil)etoximetilo. Los compuestos resultantes de fórmula (VI Ix) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R 1 es un grupo protector adecuado, como un grupo 2-(trimetilsilanil)etoximetilo, pueden ser seguidamente tratados, en la Etapa 3, con (i) diisopropilamida de litio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente -78°C, y seguidamente (ii) acetami-das de fórmula R9-C(=0)-N(CH3)2 [en la que R9 es como se definió con ante-rioridad para los compuestos de fórmula (Ix)]. Los compuestos resultantes de fórmula (Xx), en la que W, X, Y, Z, R9 y R11 son como se definieron con ante-rioridad para los compuestos de fórmula (Ix) [alternativamente preparados mediante (i) reacción de diaminas de fórmula (I Ix) con ß-hidroxi-ácidos de fórmula R9CH2CH(OH)C02H [en la que R9 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix)], en la que Etapa 1 a, a una temperatura de aproximadamente 70°C, (ii) oxidación, en la Etapa 2a, de los compuestos resultantes de fórmula (Vlllx) con dióxido de manganeso en un disolvente inerte, como cloroformo, y a una temperatura de aproximadamente 60°C y (ii) protección del grupo imino, en la Etapa 3a, como se describió en la Etapa 2 ante-rior)] pueden ser seguidamente tratados, en la Etapa 4, con (i) terc-butóxido de sodio, en un disolvente inerte, como benceno o tetrahídrofurano, a -5°C, y seguidamente (ii) disulfuro de carbono y seguidamente (iii) compuestos de fórmula R4-X1 [en la que R4 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (lx)] y X1 es halo. Los compuestos resultantes de fórmula (Xlx) en la que W, X, Y, Z, R4, R9 y R11 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (lx) pueden ser seguidamente tratados, en la Etapa 5, con hidrazina, en un disolvente inerte, como etanol, y a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos resultantes de fórmula (XI lx) en la que W, X, Y, Z, R4, R9 y R11 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (lx) pueden ser seguidamente protegidos {por ejemplo, cuando R11 es un grupo 2-(trimetilsiIanil)etoximetilo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en un disolvente inerte, como etanol, y a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproxima-damente la temperatura de reflujo}, en la Etapa 6, para liberar los pirazoles de fórmula general (Ixaa) en la que W, X, Y, Z, R4 y R9 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (lx). Los compuestos de fórmula (Xlx) en la que R 1 es un grupo protector tetrahidropiran-2-ilo pueden ser desprotegidos mediante tratamiento con un ácido, como ácido p-toluenosulfónico, en agua a la temperatura de reflujo y posteriormente tratados con hidrazina, en un disolvente inerte, como etanol, y a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, para proporcionar pirazoles de fórmula general (Ixaa), en la que W, X, Y, Z, R4 y R9 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix). Los compuestos de fórmula (Ix) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y A5 es H, y R1 es en donde R9 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), R7 es hidrógeno y R8 es OR4, es decir, compuestos de fórmula (Ixab), pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 ( ??) Qffllx) Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ixab) R 1 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R4 es alquilo inferior, pueden ser tratados, en la Etapa 1 , con la sal de sodio de un alcohol de fórmula R4-OH (en la que R4 es alquilo inferior), como etóxido de sodio, seguido de tratamiento con hidrazina como se describió anteriormente para el Esquema 1. Ls compuestos resultantes de fórmula (Xlllx), en la que W, X, Y, Z, R4, R9 y R11 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser seguidamente desprotegidos [por ejemplo, cuando R 1 es un grupo 2-(trimetilsilanil)etoximetiIo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético a aproximadamente 50°C], en la Etapa 2, para liberar los pirazoles de fórmula general (Ixab).
Los compuestos de fórmula (Ix) en la que W, X, Y, y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y A5 es H, y R1 es en donde R9 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), R7 es hidrógeno y R8 es -NY1Y2, es decir, compuestos de fórmula (Ixac), pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 3. ESQUEMA 3 (Ixac) (XVk) Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Xlx), en la que W, X, Y, Z, R9 y R son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R4 es alquilo inferior pueden ser tratados, en la Etapa 1 , con una amina de fórmula HNY1Y2 [en la que Y1 e Y2 son como se definieron con ante-rioridad para los compuestos de fórmula (Ix)], por ejemplo, morfolina. Los compuestos resultantes de fórmula (XIVx) en la que W, X, Y, Z, R9, T11, Y1 e Y2 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R4 es alquilo inferior, pueden ser tratados seguidamente, en la Etapa 2, con hidrazina como se describió con anterioridad para el Esquema 1 . Los compuestos resultantes de fórmula (XVx) en la que W, X, Y, Z, R9, R11, Y1 e Y2 son como se definieron con anterioridad para los compueíos de fórmula (Ix) pueden ser seguidamente desprotegidos como se describió con anterioridad, en la Etapa 3, para liberar los pirazoles de fórmula general (Ixac). Los compuestos de fórmula (Ix) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y A5 es H, y es decir, los compuestos de fórmula (Ixad) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 4.
ESQUE A 4 (Ixad) Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Xlx) en la que W, X, Y, Z, R9 y R11 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) y R4 es alquilo inferior pueden ser tratados, en la Etapa 1 , con hidroxilamina en presencia de metóxido de sodio y en metanol a la temperatura de reflujo. Los compuestos resultantes de fórmula (XVlx) en la que W, X, Y, Z, R4, R9 y R11 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser seguidamente desprotegidos como se describió con anterioridad, en la Etapa 2, para liberar los isoxazoles de fórmula general (Ixad).
Los compuestos de la invención de fórmula (lx) pueden ser preparados también mediante la interconversión de otros compuestos de la invención. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ix) que con-tienen un grupo carboxi pueden ser preparados mediante la hidrólisis de los correspondientes ésteres. La hidrólisis se puede llevar a cabo convenientemente mediante una hidrólisis alcalina usando una base, como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura desde aproximadamente la ambiente hasta aproximadamente la de reflujo. La hidrólisis de los ésteres se puede llevar a cabo también mediante una hidrólisis ácida usando un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/inertes, usando disolventes orgánicos como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (lx) que contienen un grupo carboxi pueden ser preparados mediante la supresión catalizada por ácidos del grupo tere-butilo de los correspondientes ésteres terc-butílicos usando condiciones de reacción estándar, por ejemplo, reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo carboxi pueden ser preparados mediante la hidrogenación de los correspondientes ésteres bencílicos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formiato de amonio y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, paladio en un soporte de un material inerte como carbono, preferentemente en un disolvente como metanol o etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo alternativamente en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente en un soporte de un portador inerte como carbono, preferentemente en un disolvente como metanol o etanol. Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo carboxi pueden ser preparados mediante un tratamiento de los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ciano con ácido clorhídrico en ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100°C. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ~C(=0)-NY1 Y2 pueden ser preparados mediante reacción de los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo carboxi con una amina de fórmula HNY1Y2 para proporcionar un enlace de amida usando procedimientos de acoplamiento de péptidos es-tándar, por ejemplo, por acoplamiento en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol y bi-isopropiletilamina en un disolvente inerte, como dimetilformamida y a una temperatura de aproximadamente 80°C. La reacción se puede llevar a cabo altemativamente en presencia de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidro-furano (o dimetilformamida) a temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -NH-C(=0)-R4 pueden ser preparados mediante: (i) acoplamiento de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino con ácidos de fórmula R4-C02H usando condiciones de acoplamiento estándar como se describió anteriormente, o (ii) mediante reacción de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino con cloruros de ácidos de fórmula R4-C(=0)-Cl en presencia de una base terciaria, como di-isopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. En algunos casos un derivado bis-acilado es obtenido mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino y en los que A5 es H, con cloru-ros de ácidos de fórmula R4-C(=)0-Cl. Estos derivados bis-acilados pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -NH-C(=0)-R4 y en los que A5 es H, mediante tratamiento con hidróxido de potasio en metanol acuoso a una temperatura de aproximadamente 60°C. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, compuestos de fórmula (Ix) en la que R es un resto pirazolilo en el que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es -C(=0)R4) pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es hidrógeno) con cloruros de ácidos de fórmula R4-C(=0)-CI en presencia de una base terciaria, como di-isopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un gru- po NY5 (donde Y5 es -C(=0)NY1Y2) pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un gru-po NY5 (donde Y5 es hidrógeno) con cloruros de carbamoilo de fórmula Y Y2N- C(=0)-Cl en presencia de una base terciaria, como diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es -C(=0)OR4) pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es hidrógeno) con cloroformiatos de fórmula R40-C(=0)-Cl en presencia de una base terciaria, como diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R8 y R9, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es -S02R4) pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es un resto pirazolilo en el que R y R , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un grupo NY5 (donde Y5 es hidrógeno) con cloruros de sulfonilo de fórmula R4S02-CI en presencia de una base terciaria, como diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -NH-C(=0)-R4, en el que R4 es alquilo sustituido con NY Y2, pueden ser preparados mediante (i) acoplamiento de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino con el cloruro de ácido de cloroalquilo apropiado, en presencia de una base terciaria, como di-isopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, seguido de (ii) reacción con una amina de fórmula HNY1Y2. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -NH-C(=0)-R4 [en el que R6 es hidrógeno, Y1 es hidrógeno e Y2 es alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroa-rilo o alquilo opcionalmente sustituido] pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino con isocianatos de fórmula Y2N=C=0 (en la que Y2 es alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido] en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -N(R6)C(=0)NY1Y2 [en el que R6 es hidrógeno] pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino con 1 ,1- carbonildiimidazol en un disolvente inerte como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente 60°C seguido de reacción con una amina de fórmula HNY1Y2. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo amino pueden ser preparados mediante la reducción de los correspondientes compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo nitro. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo convenientemente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente en un soporte de un portador inerte como carbono, preferentemente en un disolvente como metanol o etanol. La reducción se puede llevar a cabo también convenientemente por medio de una reacción con cloruro de estaño, en un disolvente inerte, como metanol o etanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente, la reacción con cloruro de esta-ño se puede llevar a cabo en un horno microondas a una temperatura de aproximadamente 140°C. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -CH2OH pueden ser preparados mediante la reducción de los correspondientes compuestos de fórmu-la (Ix) que contienen un grupo -CHO o -C02-alqu¡lo inferior. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo convenientemente por medio de una reducción con hidruro de litio-aluminio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofura- no, y a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente ia temperatura de reflujo. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -CH(OH)R4 pueden ser preparados tratando compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -C(=0)R4 con hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente inerte, como te-trahidrofurano, y a una temperatura desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) en los que R1 es arilo o heteroarilo sustituido con hidroxi pueden ser preparados mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (Ix) en la que R1 es arilo o heteroarilo sustituido con metoxi con un ácido de Lewis, como tribromuro de boro, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente- 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen enlaces de sulfóxido pueden ser preparados mediante la oxidación de los correspondientes compuestos que contienen enlaces -S-. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo con-venientemente por medio de una reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cIoroperbenzoico, preferentemente en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente o en sus proximidades o, alternativamente, por medio de hidrógeno-peroxomonosulfato de potasio en un medio como metanol acuoso, tamponado a aproximadamente pH 5, a temperaturas entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente. Este último método es preferido para compuestos que contienen un grupo ácido lábil. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen enlaces sulfona pueden ser preparados mediante la oxidación de los correspondientes compuestos que contienen enlaces -S- o sulfóxido. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de una reacción con un peroxiácido, por ejem-pío, ácido 3-cloroperbenzoico, preferentemente en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente o en sus proximidades. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ciano pueden ser prepa-rados mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -C(=0)-NH2 con pentacloruro de fósforo en presencia de trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -C(=0)-NH2 pueden ser preparados mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ciano con peróxido de hidrógeno en presen- cia de hidróxido de sodio. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en metanol a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo -C(=0)-NH2 pueden ser preparados mediante la reacción de los corres-pondientes compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ciano con ácido clorhídrico en ácido acético a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo tetrazolilo pueden ser preparados mediante la reacción de los "correspondientes compuestos de fórmula (Ix) que contienen un grupo ciano con azidotributil-estaño. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte, como tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Según una característica adicional de la invención, pueden ser preparadas sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención mediante una reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden ser preparadas disolviendo la base libre en agua o una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contenga el ácido apropiado y adicionando la sal mediante la evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser obtenida mediante la concentración de la solución.
Los compuestos de esta invención pueden ser regenerados a partir de sus sales por adición de ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden ser regenerados a partir de sus sales por adición de ácidos me-diante tratamiento con un álcali, por ejemplo, solución acuosa de bicarbonato de sodio o solución acuosa de amoníaco. Según una característica adicional de la invención, las sales por adición de bases de los compuestos de esta invención pueden ser preparadas mediante la reacción del ácido libre con la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de métodos conoci-dos. Por ejemplo, las sales por adición de bases de los compuestos de esta invención pueden ser preparadas disolviendo el ácido libre en agua o una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contengan la base apropiada y aislando la sal mediante la evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en el que la sal se separa directamente o puede ser obtenida mediante la concentración de la solución. Los compuestos de esta invención pueden ser regenerados a partir de sus sales por adición de bases o mediante ia aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la inven-ción pueden ser regenerados a partir de sus sales por adición de bases mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico. Los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente preparados o formados durante el procedimiento de la invención en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente preparados mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos como dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Los materiales de partida y los intermedios pueden ser preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios. Los intermedios de fórmula (llx), en la que W, X, Y y Z son como. se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser preparados mediante la reducción de los correspondientes compuestos nitro de fórmula (1): en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix). Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo convenientemente por medio de una reducción con cloruro de estaño, en un disolvente inerte, como "metanol o etanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en un horno microondas a una temperatura de aproximadamente 140°C.
Los intermedios de fórmula (Ilx) en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser preparados también mediante la reducción de los correspondientes compuestos dinitro de fórmula (2): en la que W, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) con cloruro de estaño como anteriormen-te. Los compuestos nitro de fórmula (1 ) en la que W es CH, X es C-R2, Y es C-R3 y Z es CH [en donde R3 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix)], pueden ser preparados a partir de las correspondientes anilinas de fórmula (3) en la que X es C-R2 e Y es C-R3 [en donde R3 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix)], mediante (i) reac-ción con anhídrido acético en presencia de trietiiamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, (ii) reducción con ácido nítrico en presencia de ácido acético y anhídrido acético a una temperatura de aproxi- madamente -5°C y (¡ü) reacción con un alcóxido de metal alcalino, como me-tóxido de sodio, en metanol y a temperatura ambiente. Los compuestos nitro de fórmula (1) en la que W es CH, X es C-R2 (en donde R2 es alquilo), Y es C-R3 (en donde R3 es un grupo arilo o hete-roarilo) y Z es CH pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (4): en la que X es C-R2 (en donde R2 es alquilo) y X2 es bromo o yodo, con un ácido aril- (o heteroariI-)borónico en presencia de un catalizador adecuado, como tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente 85°C. Los intermedios de fórmula (lllx), en la que R1 es en donde R7 es hidrógeno, R8 es alquilo y R9 es hidrógeno o alquilo pueden ser preparados mediante la. reacción de compuestos de fórmula (5): en la que R8 es alquilo y R9 es hidrógeno, con hidrazina en presencia de ácido acético a la temperatura de reflujo, seguida de hidrólisis.
Los intermedios de fórmula (lllx) en la que R es en donde R7 es hidrógeno y R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros pueden ser análogamente preparados mediante reacción de los compuestos de fórmula (5) en la que R8 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, con hidrazi-na, seguida de hidrólisis. Los intermedios de fórmula (lllx) en la que R es en donde R7 es hidrógeno, R13 es alquilo y X1 es O, s, S02 o NY5 (en donde Y5 es R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 O -S02R4) pueden ser análogamente preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (6): (6) en la que R13 es alquilo y X1 es es O, S, SO2, o Y^ (en donde ?d es R4 -C(=0)R4, -0(=0)????2, -C(=0)OR4 o -S02R4), con hidrazina, seguida de hidrólisis. Los compuestos de fórmula (5) en la que R8 es alquilo y R9 es hidrógeno, pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (7): en la que R es alquilo, con oxalato de dietilo, en presencia de un alcóxido de metal alcalino, como etóxido de sodio, en un disolvente inerte, como etanol, y a una temperatura de aproximadamente 60°C. Los compuestos de fórmula (5), en la que R8 y R9 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocícli-co de 5, 6 ó 7 miembros, pueden ser análogamente preparados mediante la reacción de ciclopentanona o ciclohexanona con oxalato de dietilo. Los compuestos de fórmula (6), en la que R13 es alquilo y X1 es O, S, S02, o NY5 (en donde Y5 es R4, -C(=0)R4, -0(=?)????2, -C(=0)OR o -S02R ) pueden ser análogamente preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (8): en la que R13 es alquilo y X1 es O, S, S02, o NY5 (en donde Y5 es R4 -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 o -SO2R4), con oxalato de dietilo. Los intermedios de fórmula (IVx) en la que R1 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), pueden ser preparados mediante la oxidación de compuestos de fórmula (9) R1-CH2OH (9) en la que R es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (ix). La oxidación se puede llevar a cabo convenientemente con dióxido de manganeso, o clorocromato de piridinio, en un disolvente inerte, como cloroformo o diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente 60°C. Este procedimiento es particularmente adecuado para intermedios de fórmula (IVx) en la que R1 es (en donde R 0 y p son como se definieron con anterioridad). Los compuestos de fórmula (9) en la que R1 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix) pueden ser preparados mediante la reducción de ácidos de fórmula (10): R1-C02H (10) en la que R1 es como se definió con anterioridad para ios compuestos de fórmula (Ix). La reducción se puede llevar a cabo convenientemen-te con hidruro de litio-aluminio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (9) en la que R1 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), pueden ser preparados mediante la reducción de ásteres alquílicos de fórmula (10a): R -C02-alquilo (10a) en la que R1 es como se definió con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix). La reducción se puede llevar a cabo convenientemen-te con hidruro de litio-aluminio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Los ácidos de fórmula (10), en la que R1 es (en donde R10 y p son como se definieron con anterioridad) pueden ser preparados mediante la reacción de indol-dionas de fórmula (11 ): en la que R y p son como se definieron con anterioridad, con (i) hidróxido de sodio a 50°C, (ii) nitrito de sodio y seguidamente ácido sulfúrico a 5°C y (iii) cloruro de estaño (II). Las indol-dionas de fórmula (11), en la que R10 es como se definió con anterioridad y p es uno, pueden ser preparadas mediante la reacción de compuestos de fórmula (12): en la que R10 es como se definió con anterioridad, con ácido poli-fosfórico a una temperatura de aproximadamente 80°C. Los compuestos de fórmula (12), en la que R10 es como se definió con anterioridad, pueden ser preparados mediante la reacción de anilinas de fórmula (13): en la que R10 es como se definió con anterioridad, con hidrato doral e hidroxilamina en presencia de ácido clorhídrico a una temperatura de aproximadamente 80°C. Los intermedios de fórmula (Vx) en la que W, X, Y, Z y R1 son como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula (Ix), pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (1) con cloruros de ácidos de fórmula R1-C(=0)-Cl, opcionalmente en presencia de una base terciaria, como piridina, y en un disolvente inerte, como diclorometa-no, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Se citan también las siguientes referencias, que pueden ser usadas para la preparación de bencimidazoles, pirazoles o indazoles en el contexto de la presente invención: - G. R. Newkome, W.W. Paudler, Comtemporary Heterocyclic Chemistry, Syntheses, Reactions and Applications, J. Wiley, 1982 - Preston, Heterocyclic Compounds, Bencimidazols and congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981 - Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pirazols, Pirazolines, Pirazolidines, indazols and condensed rings, J. Wiley, 1967. Los siguientes esquemas, esquemas 5 a 13, ilustran la síntesis de ejemplos específicos dentro de la memoria descriptiva, usando los procedimientos descritos en el presente documento y mediante el uso de grupos protectores adecuados cuando sea necesario.
ESQUEMA 5 Ejemplo 15 ESQUEMA 6 PlCHjNHNH, Ac£3H' reflujo ' ? n'rtrobp.nceno, 5°C NaHSOj.DUF. ret 0 EtOOC- ?— CQ^t 3 H,, Pd DEt ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 ESQUEMA 10 . ESQUEMA 11 ESQUEMA 12 20 ESQUEMA 14 La presente invención se expone con ejemplos adicionales pero no está limitada por los siguientes ejemplos ilustrativos y ejemplos de referencia. Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 400 MHz H1 en un dispositivo Varian Unity INOVA. En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) los desplazamientos (d) son expresados en ppm con relación a tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes significados: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; q = cuartete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes doble. Los valores RF de cromatografía de capa fina (TLC) se determinaron usando placas de sílice Merck. Las condiciones de cromatografía líquida a presión elevada -espectroscopia de masas (LC-MS) para la determinación de los tiempos de retención (RT) y los iones de masas asociados fueron como sigue: MÉTODO A: Espectrómetro de masas (MS) - LCT Time-of-FIig t (Micromass UK Ltd) n° de serie KA014 [modo de ionización: electropulverización (ion positivo); exploración: Tof MS (exploración completa m/z 100-1200, suma para 0,4 s a 50 ps/exploración) modo centroide]. Cromatografía líquida (LC): bomba binaria de la serie HP1 100 (n° de serie US80301343) Degasser (n° de serie JP73008973). Hypersil BDS C-18, 3µ (4,6 mm x 50 mm), columna de fase inversa que funciona bajo condiciones de elución gradiente usando (A) agua que contiene 0,05% de ácido trifluoroacético y (B) acetonitrilo que contiene 0,05% de ácido trifluoroacético como la fase móvil (gradiente: 0,00 minutos, 00% A, gradiente lineal hasta 100% B en 2 minutos; seguidamente se mantiene hasta 1 ,5 minutos); caudal 1 ml/minuto para la columna y hasta el detector UV, división del flujo después del detector UV de forma que son 0,75 ml/minuto para el detector ELS y 0,25 ml/minuto para el espectrómetro de ma-sas; volumen de inyección 10 µ?; detectores auxiliares: (i) detector UV de la serie HP 100 (n° de serie JP73704703) longitud de ondas = 220 nm; (ii) detector de dispersión de luz evaporativa (ELS) Sedere (France) Model SEDEX 75 (n° de serie 9970002A); temperatura = 46°C, presión de nitrógeno = 4 bares; inyector: Gilson Model 215 Liquid Handler con válvula de inyección mode-lo 819 (n° de serie 259E8280). MÉTODO B: Columna HPLC de 3,5 pm Waters Symmetry C8 que funciona bajo condiciones de gradiente con mezclas de (A) agua que contiene 0,1 % de ácido fórmico y (B) acetonitirilo que contiene 0,1 % de ácido fórmico como la fase móvil (gradiente: 0,00 minutos, 9%% A: 5% B; 0,75 minutos, 95% A: 5% B; 3,00 minutos 100% B; 4,00 minutos 100% B; 4,25 minutos 95% A: 5% B); caudal 1 ,5 mi/minuto con división de aproximadamente 200 µ?/minuto al es-pectrómetro de masas; volumen de inyección 20 µ?; hilera dé diodos en línea (210-300 nm), detección ELS por dispersión de luz evaporativa (ELS) en línea - temperatura 40°C, ganancia 7-1 ,5 ml/minuto; temperatura de la fuente 150°C. MÉTODO C: Columna de HPLC de 3,5 pm Waters Symmetry C8 que funciona bajo condiciones de gradiente con mezclas de (A) agua que contiene acetato de amonio 10 mM y (B) metanol que contiene acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (gradiente: 0,00 minutos, 95% A: 5% B; 0,75 minutos, 95% A: 5% B; 3,00 minutos 100% B; 4,00 minutos 100% B; 4,25 minutos 95% A: 5% B); caudal 1 ,5 ml/minuto con división de aproximadamente 200 µ?/minuto al espectrómetro de masas; volumen de inyección 20 µ?; hilera de diodos en línea (210-300 nm), detección ELS por dispersión de luz evaporativa (ELS) en línea - temperatura 40°C, ganancia 7-1 ,5 ml/minuto; temperatura de la fuente 150°C. MÉTODO D: Columna de HPLC C8 Fenomenex Luna (250 x 4,6 mm) que funciona bajo condiciones de gradiente con mezclas de (A) metanol que contiene acetato de amonio 10 mM y (B) agua que contiene acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (gradiente: 0 a 2 minutos 10% A: 90% B; 2 a 23 minutos escalada hasta 100% A; 23 a 30 minutos 100% A; 30 a 37 minutos 10% A: 90% B); caudal 1 ml/minuto. . MÉTODO E: Espectrómetro de masas (MS) - LCT Time-of-Flight (Micromass UK Ltd) n° de serie KA014 [modo de ionización: electropulverización (ion positivo); exploración: Tof MS (Full Sean m/z 100 - 1200, suma para 0,4 s a 50 ps/exploración) modo centroide]. Cromatografía líquida (LC): bomba binaria Hewlett Packard de la serie HP1 100 (n° de serie US80301343) y Degasser (serie n° JP73008973). Columna de fase inversa 20X4 Synergi 2U Hidra. Disolvente A 0,1 % de ácido trifluoroacético en agua; disolvente B 0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo. Gradiente 5% B para el tiempo 0 hasta 90% B en un tiempo de 2 minutos hasta 100% B en 5 minutos; caudal 1 ml/minuto para la columna y para el detector UV, división del caudal después del detec-tor UV de forma que son 0,75 ml/minuto para el detector ELS y 0,25 ml/minuto para el espectrómetro de masas; volumen de inyección 10 µ?; detectores auxiliares: (i) detector UV de la serie Hewlett Packard Model HP1100 (serie n° JP73704703) longitud de ondas = 220 nm; (ii) detector de dispersión de luz evaporativa (ELS) Sedere (France) Model SEDEX 75 (n° de serie 9970002A); temperatura = 46°C, presión de nitrógeno = 4 bares; toma de muestras auto-mática/inyector: Gilson Model 215 Liquid Handler con válvula de inyección Model 819 (n° de serie 259E8280).
MÉTODO F: HPLC serie Agilent 1100 con uná columna de fase inversa de 4,6 mm por 33 mm YMC CombiScreen Pro C 8 de 5,5 µp? usando una elución gradiente con una mezcla de (A) acetonitrilo/0,1 % de ácido trifiuoroacético y (B) agua/0,1 % de ácido trifiuoroacético (5% A: 95% B a 95%A: 5% B durante 5,1 minutos) con un caudal de 1 ,2 mi/minuto; dispositivo automático de toma de muestras de placa de pocilios Agilent 1100 Series con inyección de 2 µ?; detector de hilera de diodos Agilent 1100 Series con detección a longitud de onda: 215, 254 y 300 nM; espectrómetro de masas serie Hewlett Packard 1100 Series con electropulverización e ionización positiva. MÉTODO G: Sistema HPLC de bomba dual Rainin HPXL con un detector Ra¡-nin Dynamax UV-D II para longitud de onda de 254 nM, columna C18 Meta-chem Monochrom 10µ? (100 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) agua con 0,1 % de ácido trifiuoroacético y (B) acetonitrilo como la fase móvil (90% A: 10% B a 0% A en 12 minutos) con un caudal de 1 ,0 ml/minuto, columna C18 Metachem Monochrom 10 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) metanol y (B) agua con acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (0-2 minutos, 10% A: 90% B; 2-25 minutos ascensión hasta 100% A; 25-32 minutos 100% A; 32-33 minutos 10% A: 90% B) con un caudal de 1 ,0 ml/minuto.
MÉTODO H: Columna Waters Symmetry C8 3,5 µ? (50 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) agua/0,1 % de ácido fórmico y (B) acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico (5% B: 95% A a 100% B en 3,5 minutos, 100% B durante 1 minuto, 100% B a 5% B: 95% A en 0,1 minuto, equilibrado a 5% B: 95% A 0,49 minutos, tiempo total del experimento 5 minutos) con un caudal de 1 ,5 ml/minuto; detección 210-300 nM, intervalo 2 nM; temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 140 a 850 Da, ex-ploración 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO J: Columna Waters Symmetry C8 3,5 µ? (50 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) 0,1% de ácido fórmico en agua y (B) 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (5% B: 95% A 0,75 minutos a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 0,5 minutos, 100% B a 5% B: 95% A en 1 minuto, tiempo total del experimento 5 minutos con un caudal de 1 ,5 ml/minuto; detección 210-300 nM, intervalo 2 nM; temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 140 a 850 Da, exploración de 0,6 segundos, re-traso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO K: Columna Waters Symmetry C8 3,5 µ (50 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetato de amonio 0 mM en agua y (B) acetato de amonio 10 mM en metanol (5% B: 95% A 0,75 minutos a 100% B en 4 minutos, 100% B durante 0,5 minutos, 00% B a 5% B: 95% A en 1 minuto, tiempo total del experimento 5 minutos) con un caudal de 1 ,5 ml/minuto; detección 210-300 nM, intervalo de 2 nM; temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 140 a 850 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO L: Columna Fenomenex Luna C18(2) 3 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) 0,1 % de ácido fórmico en agua y (B) 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo (20% B: 80% A a 100% B en 10 minutos, 100% B durante 2 minutos, 100% B a 20% B: 80% A en 0,5 minutos, 20% B: 80% A durante 3,5 minutos, tiempo total del experimento 16 minutos con un caudal de 1 ,0 ml/minuto; 210-300 nM, 220 y 254 nM extraídos y ELSD; tempe-ratura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos dentroides, 100 a 900 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO M: Columna Fenomenex Luna C18(2) 3 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) 0,1%0 de ácido fórmico en agua y (B) 0,1 %) de ácido fórmico en acetonitrilo (5% B: 95% A a 60% B: 40% A en 10 minutos, 60%) B: 40% A durante 2 minutos, 60% B: 40% A a 5% B: 95% A en 0,5 minutos, 5% B: 95% A durante 3,5 minutos, tiempo total del experimento 16 minutos con un caudal de 1 ,0 ml/minuto; 210-300 nM, 220 y 254 nM extraídos y ELSD; temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupo-le, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 100 a 900 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploracio-nes 0,4 segundos. MÉTODO N: Columna Waters Symmetry C8 3,5 µ? (50 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetato de amonio 10 mM en agua y B acetato de amonio 10 mM en metanol (5% B: 95% A a 100% B en 3,5 minu-tos, 100% B durante 1 minuto, 100% B a 5% B: 95% A en 0,1 minuto, equilibrado 5% B: 95% A en 0,49 minutos, tiempo total del experimento 5 minutos) con un caudal de 1 ,5 ml/minuto; detección 210-300 nM, intervalo 2 nM; temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 140 a 850 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO P: Columna Fenomenex Luna C18(2) 3 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetato de amonio 10 mM en agua y (B) acetato de amonio 10 mM en metanol (5%B: 95% A a 60% B: 40% A en 10 minutos, 60% B: 40%A durante 2 minutos, 60% B: 40% A a 5% B: 95% A en 0,5 minutos, 5% B: 95% A durante 3,5 minutos, tiempo total del experimento 16 minutos con un caudal de 1 ,0 ml/minuto; 210-300 nM, 200 y 254 nM extraído y ELSD, temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadru- pole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 100 a 900 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO Q: Columna Fenomenex Luna C18(2) 3 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetato de amonio 10 mM en agua y (B) acetato de amonio 10 mM en metanol (20% B: 80% A a 100% B en 10 minutos, 100% B durante 2 minutos, 100% B a 20% B: 80% A en 0,5 minutos, 20% B: 80% A durante 3,5 minutos, tiempo total del experimento 16 minutos con un caudal de 1 ,0 ml/minuto; 210-300 nM, 200 y 254 nM extraído y ELSD, temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 100 a 900 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. MÉTODO R: Columna Fenomenex Luna C18(2) 5 µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetato de amonio 10 mM en agua y (B) acetato de amonio 10 mM en metanol (40% B: 60% A a 100% B en 10 minutos, 100% B durante 2 minutos, 100% B a 40% B: 60% A en 0,5 minutos, 40% B: 60% A durante 3,5 minutos, tiempo total del experimento 16 minutos con un caudal de 1 ,0 ml/minuto; 210-300 nM, 200 y 254 nM extraído y ELSD, temperatura de la columna 30°C; espectro de masas Quadrupole, electropulverización, voltaje cónico 25 V, conmutación iónica +/-, datos centroides, 100 a 900 Da, exploración de 0,6 segundos, retraso entre exploraciones 0,4 segundos. Las condiciones de cromatografía líquida a presión elevada para la determinación de los tiempos de retención (Rj) fueron como sigue: MÉTODO A1 : Columna YMC ODS-AQ (2 x 50mm) usando condiciones de elución gradiente con mezclas de acetonitrilo, agua y ácido fórmico como la fase móvil [95/5/0.1 % a 5/95/0.1%] y un caudal de 0,4 ml/minuto. MÉTODO B1 : Columna C18 Fenomenex Luna 5µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con mezclas de (A) acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico y (B) agua que contiene 0,1 % de ácido fórmico como la fase móvil (gradiente: 0-2 minutos 10% A: 90% B; 2-25 minutos ascensión hasta 10% A; 25-32 minutos 100% A; 32-33 minutos 10% A: 90% B) con un caudal de 1 ,0 ml/minuto. MÉTODO C1 : Columna C18 Fenomenex Luna 5µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) metanol y (B) agua con acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (0-2 minutos 10% A: 90% B; 2-25 minutos ascensión hasta 100% A; 25-32 minutos 100% A; 32-33 minutos 10% A: 90% B) con un caudal de 1 ,0 ml/minuto.
MÉTODO D1 : Columna C18 Fenomenex Luna 3µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico y (B) agua que contiene 0,1 % de ácido fórmico con un caudal de 1 ,0 ml/minuto. MÉTODO E1 : Columna C18 Fenomenex Luna 3µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) metanol y (B) agua con acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (29% A: 80% B a 100% A en 10 minutos; 100% A durante 2 minutos; 100% A a'20% A: 80% B en 0,5 minutos; 20%A: 80% B durante 3,5 minutos) con un caudal de 1 ,0 ml/minuto. MÉTODO F1 : Columna C18 Fenomenex Luna 3µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de acetonitrilo y agua con 0,1 % de ácido fórmico. MÉTODO G1 : Columna C18 Fenomenex Luna 3µ? (150 x 4,6 mm) usando elución gradiente con una mezcla de (A) metanol y (B) agua con acetato de amonio 10 mM como la fase móvil (5% A; 95% B a 60% A: 40% B en 10 minu-tos; 60% A: 40% B durante 2 minutos; 60% A: 40% B a 5% A: 95% B en 0,5 minutos; 5% A: 95% B durante 3,5 minutos) con un caudal de 1 ,5 ml/minuto.
Las condiciones de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) para la determinación de los tiempos de retención (RT) e iones de masas asociados fueron como sigue: Cromatógrafo de gases Varían 3800 con columna de 30 m de sílice fundida de 0,25 mm de diámetro Chrompack usando una elución de 20 minutos con gradiente de 25°C/minuto desde 50 hasta 300°C durante el tiempo de 1 a 1 1 minutos; fase móvil de helio con un caudal de 1 ,2 ml/minuto; volumen de inyección 3-8 µ? con relación de división de la inyección 50:50; espectrómetro de masas Varían 2000R con detección de impacto electrónico para iones 40 a 650 m/z. Método general de purificación por LC/MS de los Ejemplos 1 a 229: se usa un sistema Waters Fraction Lynx, y las separaciones se llevaron a cabo en una columna Waters Symmetry (C18, 5 µ?, 19x50 mm, catálogo n° 186000210), eluyendo con un gradiente lineal de acetonítrilo que contiene 0,07% de ácido trifluoroacético (v/v) en agua que contiene 0,07% de ácido trifluoroacético (v/v), gradiente subiendo de 5% a 95% (v/v) de acetonitri-lo/ácido trifluoroacético durante 8 minutos, y seguidamente 2 minutos a 95% de acetonitrilo/ácido trifluoroacético a un caudal de 10 ml/minuto. Los productos son inyectados en solución en dimetilsulfóxido y recogidos según la detec-ción de su peso molecular. Los nombres de los compuestos se generaron usando un sistema de autodenominación para ISIS 2.3 o ISIS 2.4.
EJE PLO 1 Bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡n-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico La bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol~3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico puede ser preparada de la siguiente manera. Una solución de 27,3 mg de HDPU en 0,2 mi de dimetilformami-da es añadida, a una temperatura en los alrededores de 20°C, a una solución de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico en 0,42 mi de dimetilformamida anhidra. Después de agitar a una temperatura en los alrededores de 20°C durante una hora, se añaden 5,7 mi de bencilamida seguidos de la adición de 12,4 mi de ?,?-diisopropiletilamina disueltos en 0,32 mi de dimetilformamida. Después de 20 horas, a una temperatura en los alre-dedores de 20°C, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida, a una temperatura en los alrededores de 40°C. El residuo en bruto obtenido se disuelve en DMSO y se purifica por LC/MS preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se concentran bajo presión re- ducida a una temperatura en los alrededores de 40°C. Se obtienen así 20 mg de bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico en la forma de un polvo color crema, cuyas características son las siguientes: Tiempo de retención LC/MS = 2,86 minutos. Se puede preparar ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico de la siguiente manera: Se añaden 1 ,3 g de metabisulfito de sodio y 1 ,04 g de ácido 3,4-diaminobenzoico, a una temperatura en los alrededores de 20°C, a una solución de 1 g de H-indazol-3-carboxaldehído en 10 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante una hora y seguidamente se enfría a una temperatura en los alrededores de 20°C y se diluye con diclorome-tano y la mezcla se filtra. El filtrado recogido se concentra bajo presión reducida. El líquido marrón obtenido (340 mg) se purifica por LC/MS preparativa. Se obtienen así 138,8 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoi-5-carboxílico en la forma de un polvo color beige. Se puede preparar 1 H-indazoI-3-carboxaldehído de la siguiente manera: Una solución de 2,27 g de (1H-indazol-3-il)metanol en 220 mi de 1 ,2-dimetoxietano se añade a 13,32 g de dióxido de manganeso. Después de una hora a una temperatura en los alrededores de 20°C, la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 20°C, el medio de reacción se filtra a través de un embudo sinterizado relleno con Celite. El filtrado recogido se concentra bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 40°C. SE obtienen así 2,02 g de 1 H-indazol-3-carboxaldehído en la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 7,40 ppm (triplete, 1 H); 7,55 ppm (triplete, 1 H); 7,75 ppm (doblete, 1 H); 8,18 ppm (doblete, 1 H); 10,23 ppm (sin-glete, H); 14,2 ppm (multiplete, 1 H). El (1 H-indazol-3-il)metanol se puede preparar de la manera siguiente: Se añaden gota a gota 3,2 g de hidruro de litio-aluminio a una solución de 7,08 g de 3-indazolcarboxilato de metilo en 80 mi de tetrahidrofu-rano, se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C por medio de un baño con hielo. Después de 4 horas a una temperatura de aproximadamente 0°C se añaden 1 ,6 g de hidruro de litio-aluminio. Después de 2 horas a una temperatura de aproximadamente 0°C, el medio de reacción se trata sucesi-vamente con 6 mi de agua y seguidamente 6 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y finalmente 18 mi de agua. La mezcla de reacción se filtra a través de papel y el filtrado acuoso se extrae seguidamente con diclo-rometano. Las fracciones orgánicas recogidas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 40°C. Se obtienen 3,15 g de (1 H-indazol-3-il)metanol en la forma de un polvo blanco apagado, cuyas características son las siguientes: 1H RMN (D SO d6, 400 MHz): 4,80 ppm (doblete, 2H); 5,25 ppm (triplete, 1H); 7,15 ppm (triplete, 1H); 7,35 ppm (triplete, 1 H); 7,51 ppm (doblete, 1 H); 7,87 ppm (doblete, 1 H); 12,81 ppm (multiplete, 1 H). El 3-indazolcarboxiIato de metilo puede ser preparado de la ma-ñera siguiente: Se añaden gota a gota 0,5 mi de ácido sulfúrico concentrado (95%), a una temperatura de aproximadamente 20°C, a una solución de 9,13 g de ácido 3-indazolcarboxíl¡co en 100 mi de metanol. Después de llevar a reflujo durante 20 horas, el medio de reacción se concentra bajo presión redu-cida a una temperatura de aproximadamente 40°C. El residuo acuoso obtenido se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua hasta neutralizar, se secan sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentran bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 40°C. El polvo amarillo obtenido se lava con etil-éter. Se obtiene un polvo blanco. El filtrado se concentra bajo presión reducida hasta que se obtiene un polvo amarillo. El polvo amarillo se lava nuevamente con etil-éter hasta que se obtiene un polvo blanco. El filtrado amarillo se concentra una tercera vez bajo presión reducida y el polvo amarillo recogido se lava también con etil-éter. Todas las fracciones de polvo blanco se combinan. SE obtienen así 7,08 g de 3-indazolcarboxilato de metilo en la forma de un polvo blanco. EJEMPLO 2 N-metilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 71 ,8 µ? de una solución de metilamina (2 M en tetrahidrofurano), se obtienen 14,8 mg de producto esperado. EJEMPLO 3 N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazo!-3-ii)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 19,4 mi de una solución de etilamina (33% en agua), se obtienen 14,8 mg de N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. EJEMPLO 4 N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxíIico (Ejemplo ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 12,3 mi de isopropilamina, se obtienen 16,5 mg de N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico. EJEMPLO 5 N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 13,1 mi de anilina, se obtienen 14,1 mg de N-fenílamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-bencímidazol-5-carboxíIico en la forma de un polvo blanco. EJEÍVÍPLO 6 N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico La N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 18 mi de fenetilamina, se obtienen 17,7 mg de N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo blanco.
EJEMPLO 7 N-morfol¡noamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- H-bencimidazol-5-carboxílico La N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡I)- H-bencimidazol-5-carboxíIico se puede preparar siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 12,5 mi de morfolina, se obtienen 18,6 mg de N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo amarillo pálido. EJEMPLO 8 N-(N'-metil-piperazinp)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iQ-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-(N'-metil-piperazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 15,9 mi de N-metilpiperazina, se obtienen 16,1 mg de N-(N'-metil-piperazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un aceite amarillo. EJEMPLO 9 N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparáción de N-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 12 mi de pirrolidina, se obtienen 17,7 mg de N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxíl¡co en la forma de un polvo amarillo pálido. EJEMPLO 10 N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-(isobutil)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-bencimidazoI-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 'mg de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 14,6 mi de isobutilámina, se obtienen 7,6 mg de N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo amarillo pálido. EJEMPLO 11 N-(c¡clohex¡lmetinamida de ácido 2-(1H-indazol-3-ílHH-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico y 18,7 mi de ciclohexilmetilamina, se obtienen 16,1 mg de N~(ciclohexilmetil)amida de 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo blanco. EJEMPLO 12 N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico mediante el siguiente procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-bencim¡dazol-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 13,3 mi de 2-furfurilamina, se obtienen 14,8 mg de N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo blanco. EJEMPLO 13 N-bencil-N-metilamida de ácido ' 2-(1H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se puede preparar N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico mediante el siguiente procedimiento para la preparación de N-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoI-5-carboxílico (Ejemplo 1 ): Partiendo de 20 mg de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 18,6 mi de N-metilbencilamina, se obtienen 7,3 mg de N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico en la forma de un polvo amarillo pálido. EJEMPLO 14 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxiÍato de metilo Se puede preparar 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo de la siguiente manera: Una mezcla de 0,1 g de 1 H-indazol-3-carboxaldehído y 13,7 mg de 3,4-diaminobenzoato de metilo en 10 mi de nitrobenceno se mantiene a una temperatura de aproximadamente 145°C durante 3 horas y 45 minutos.
Después de enfriar hasta una temperatura de aproximadamente 20°C, la mezcla de reacción se purifica en SPE (5 g de fase SCX, tratamiento y lavado con metanol, extracción con una solución de metanol amoniacal 2 N). La solución amoniacal recogida durante la separación es seguidamente concentrada bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 40°C. Se obtienen 198,3 mg de un líquido naranja que se purifica por LC/MS preparativa. Se obtienen así 42,7 mg de 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo en la forma de un polvo color beige, cuyas características son las siguientes: H RMN (D SO d6, 400 MHz): 3,95 ppm (singlete, 3H); 7,40 ppm (triplete, 1 H); 7,55 ppm (triplete, 1 H); 7,75 ppm (doblete, 1 H); 7,77 ppm (doblete, 1 H); 7,95 ppm (doblete, 1 H); 8,57 ppm (doblete, 1 H); 13,85 ppm (multiplete, 1 H). EJEMPLO 15 5,6-dimetil-2-( 1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol Se puede preparar 5,6-Dimetil-2-( H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol mediante el siguiente procedimiento para la preparación de 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 14): Partiendo de 200 mg de 1 H-indazol-3-carboxaldehído y 177 mg de 4,5-dimetil-1 ,2-feniletilendiamina en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 15,9 mg de 5,6-dimetil-2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo rojo oscuro, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 2,60 ppm (singlete, 6H); 7,42 ppm (triplete, 1 H); 7,53 ppm (singlete, 2H); 7,58 ppm (triplete, H); 7,78 ppm (doblete, 1 H); 8,52 ppm (doblete, 1 H); 14,05 ppm (multiplete, 1 H). Se puede preparar también 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol según el siguiente procedimiento: Se añaden 389 mg de metabisulfito de sodio, a una temperatura de aproximadamente 20°C, a una solución de 300 mg de 1 H-indazoI-3-carboxaldehído y 279 mg de 4,5-dimetil-1 ,2-fenilenediamina en 3 mi de dime-tilformamida. La mezcla de reacción se lieva a reflujo durante 4 horas y seguidamente se enfría a una temperatura de aproximadamente 20°C y se filtra a través de papel. El filtrado recogido se concentra bajo presión reducida. El líquido marrón obtenido (340 mg) se purifica por LC/MS preparativa. SE obtie-nen así 138,8 mg de 5,6-dimetiI-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo color beige. EJEMPLO 16 5-metoxi-2-( 1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol Se puede preparar 5-Metoxi-2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1H-bencimidazol siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-(1H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 14): Partiendo de 200 mg de 1 H-indazol-3-carboxaldehído y 274,4 mg de dihidrocloruro de 4-metoxi-1 ,2-fenilenediamina en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 45,6 mg de 5-metoxi-2-( H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo marrón luminoso, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 3,90 ppm (singlete, 3H); 7,00 ppm (doblete, 1H); 7,18 ppm (doblete, 1 H); 7,40 ppm (triplete, 1H); 7,55 ppm (triplete, 1H); 7,64 ppm (doblete, 1H); 7,73 ppm (doblete, H); 8,52 ppm (doblete, 1 H); 13,91 ppm (multiplete, 1H). EJEMPLO 17 Ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-4-carboxílico Se puede preparar ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-4-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de 2-(1 H-indazol-3-i!)-3H-benc¡midazol-5~carboxilato de metilo (Ejemplo 14): Partiendo de 237 mg de 1H-indazol-3-carboxaldehído y 305,5 mg de hidrocloruro de ácido 2,3-diaminóbenzoico en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 20,5 mg de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-4-carboxílico en la forma de un polvo color beige, cuyas características son las siguientes: 1H RMN, DMSO d6, 400 MHz: 7,40 ppm (triplete, 1H); 7,42 ppm (triplete, H); 7,55 ppm (triplete, 1H); 7,72 ppm (doblete, 1 H); 7,90 ppm (doblete, 1 H); 8,02 ppm (doblete, 1H); 8,52 ppm (doblete, 1H); 13,68 ppm (multiple-te, H). EJEMPLO 18 5-Bromo-2-(1H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol Se puede preparar 5-bromo-2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencim¡dazol siguiendo el procedimiento para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 643 mg de 1 H-indazol-3-carboxaldehído, 816 mg de 4-bromo-1 ,2-fenilenediamina y 836,5 mg de metabisulfito de sodio en 15 mi de dimetilformamida, y después de purificar mediante SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de cromatografía bajo presión sobre sílice, se obtienen 939 mg de 5-bromo-2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol en la forma de un polvo color rojo ladrillo. EJEMPL0 19 Ácido 2-(5-Etox¡-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Se puede obtener ácido 2-(5-Etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a partir de ácido 2-(2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico mediante la desprotección del grupo bencilo en presencia de hidrógeno y un catalizador como paladio. Se puede preparar ácido 2-(2-Bencíl-5-etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico siguiendo el procedimiento para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 21 ,6 mg de 2-benciI-5-etox¡-2H-pirazol-3-carboxaldehído y 17,7 mg de hidrocloruro de ácido 3,4-diaminobenzoico en 1 mi de nitrobenceno, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) se obtienen 50,9 mg de ácido 2-(2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico en la forma de un líquido amarillo. Se puede preparar 2-Bencil-5-etoxi-2H~pirazol-3-carboxaIdehído de la siguiente manera: Se añaden tamices moleculares 4 Á a una solución de 45,7 mg de (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazoI-3-il)metanol en 0,5 mi de diclorometano, seguido de la adición de 43,1 mg de clorocromato de piridinio. Después de 20 horas a una temperatura de aproximadamente 20°C, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite. El material insoluble formado se aclara con acetato de etilo y seguidamente con diclorometano. El filtrado se lava con agua. Después de separar las fases por decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y seguidamente se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 21 ,6 mg de 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxaldehído en la forma de un líquido marrón, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 1 ,35 ppm (triplete, 3H); 4,25 ppm (cuartete, 2H); 5,30 ppm (singlete, 2H); 6,30 ppm (singlete, 1H); 7,25-7,40 ppm (multiplete, 5H); 9,72 ppm (singlete, 1 H).
Se puede preparar (2-Bencil-5-etox¡-2H-pirazol-3-il)metanol de la manera siguiente: Se añaden 11,1 mg de hidruro de litio-aluminio a una solución de 76 mg de 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazoI-3-carboxilato de metilo en 0,75 mi de tetrah id rof u rano, enfriada a una temperatura de aproximadamente 0°C por medio de un baño con hielo. Después de 3 horas a una temperatura de aproximadamente 0°C, se añaden 22,2 mg de hidruro de litio-aluminio y el medio de reacción se deja calentar a una temperatura de aproximadamente 20°C. Después de 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 20°C, se añaden 10 mi de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se filtra seguidamente a través de Celite. Después de separar las fases por sedimentación, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 45,7 mg de (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il)metanol en la forma de un líquido marrón, cuyas características son las siguientes: "? RMN (DMSO d6, 400 MHz): 1,35 ppm (triplete, 3H); 4,15 ppm (cuartete, 2H); 4,30 ppm (doblete, 2H); 5,00 ppm (triplete, 1H); 5,08 ppm (sin-glete, 2H); 5,70 ppm (singlete, 1 H); 7,20-7,40 ppm (multiplete, 5H). Se puede preparar 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo de la siguiente manera: Se añaden 5 mg de yoduro de sodio, 36 µ? de bromoetano y 70 mg de carbonato de potasio, a una temperatura de aproximadamente 20°C, a una solución de 100 mg de 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxilato de metí- lo en 1 mi de acetona. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 9 horas, se enfría a una temperatura de aproximadamente 20°C y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. SE obtienen así 76 mg de 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxi!ato de metilo en la forma de un sólido, cu-yas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 1 ,35 ppm (triplete, 3H); 3,50 ppm (singlete, 3H); 4,22 ppm (cuartete, 2H); 5,22 ppm (singlete, 2H); 6,28 ppm (singlete, 1 H); 7,20-7,40 ppm (multiplete, 5H). Se puede preparar 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo de la siguiente manera: Se añaden 1 ,72 mi de dicarboxilato de dimetilacetileno, a una temperatura de aproximadamente 20°C, a una solución de 2,73 g de dihidro-cloruro de bencilhidrazina en 45 mi de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3' horas, se enfría a una temperatura de aproximadamente 20°C y seguidamente se concentra bajo presión reducida. Después de separar por filtración el material insoluble formado, se recogen 252 mg de 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo en la forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes: H RMN (DMSO d6, 400 MHz): 3,76 ppm (singlete, 3H); 5,19 ppm (singlete, 2H); 5,85 ppm (singlete, 1 H); 7,25-7,45 ppm (multiplete, 5H); 11 ,69 ppm (multiplete, 1 H). El filtrado puede ser purificado por cromatografía rápida sobre 400 g de sílice de 20-45 pm (aplicados en una mezcla 25/75 de acetato de etilo/ciclohexano; eluyente: 25/85 y seguidamente 40/60 de acetato de eti-lo/ciclohexano) para proporcionar una tanda adicional de 2-bencil-5-hidrox¡-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo en la forma de un polvo blanco. EJEMPLO 20 5,6-d¡met¡l-2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol Se puede preparar 5,6-Dimetil-2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 53,3 mg de 5-metil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 65,9 mg de 4,5-dimetil-1 ,2-fenilenediamina y 92 mg de metabisulfito de sodio, en 0,5 mi de etanol y 1 ,5 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de una cromatografía bajo presión de sílice, se obtienen 20,8 mg de 5,6-dimetil-2-(5-mét¡l-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo blanco. Se puede preparar 5-metil-2H-pirazol-3-carboxaldehído a partir de 5-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 1H-indazol-3-carboxaldehído, partiendo de 3-indazolcarboxilato de metilo.
EJEMPLQ 21 5,6-dimet¡l-2-(5-t¡ofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol Se puede preparar 5,6-dimetiI-2-(5-tiofen-2-iI-2H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 16,2 mg de 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 12,4 mg de 4,5-dimetil-1 ,2-fenilenediamina y 17,3 mg de me-tabisulfito de sodio, en 0,2 mi de etanol y 0,6 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con me-tanol amoniacal 2 N) seguida de una cromatografía bajo presión sobre sílice y una purificación por LC/MS, se obtiene 5,6-dimetil-2-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo blanco. Se puede preparar 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxaldehído a partir de 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo comercial siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de H-indazol-3-carboxaldehído par-tiendo de 3-indazolcarboxilato de metilo. EJEMPLO 22 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol Se puede preparar 2-(4-Bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetii-1 H-bencimidazol mediante el siguiente procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 100 mg de 4-bromo-2H-pirazol-3-carboxaldehído comercial, 77,8 mg de 4,5-d¡metil-1,2-fenilenediamina y 108,6 mg de metabi-sulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 2 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de cromatografía bajo presión sobre sílice, se obtienen 143,2 mg de 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol en la forma de una espuma amarilla. EJEMPLO 23 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol Se puede preparar 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazo!-3-il)-1H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 110 mg de 4,5-dimetii-1 ,2-fenilenediamina y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de HPLC de fase inversa (fase C18 de 5 mm, dimensiones 100 x 25 mm, caudal 20 ml/minuto, elución gradiente acetonitrilo/0,07% de TFA-agua/0,07% de TFA desde 5-95 hasta 95-5 (v/v)) y desalificación por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N), se obtienen 82 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo color beige, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 300 MHz): 1 ,26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,31 (s: 6H); 2,70 (q ancho, J = 7 Hz: 2H); 6,60 (s ancho: 1 H); 7,22 (mu!t: 1H); 7,36 (mult: 1 H); 12,37 (mult: 1 H); 12,92 (mult: 1 H). Se puede preparar 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído a partir de 5-etil-2H-pirazoI-3-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito la preparación de 1H-indazol-3-carboxaldehído partiendo de indazolcarboxilato de metilo. Se puede preparar 5-etil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo según el procedimiento general de la siguiente referencia: Kunio Seki et al., Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1568-1577 (1984). EJEMPLO 24 2-(5-etil-2H-pirazol-3-¡l)-4,5-et¡lenedioxi-1 H-bencimidazol Se puede preparar 2-(5-Et¡l-2H-pirazoI-3-il)-4,5-etilenedioxi-1 H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 100 mg de 5-etil-2H-pirazoI-3-carboxaldehído, 134 mg de 3,4-etilenedioxi-1 ,2-fenilenediamina y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de HPLC de fase inversa (5 mm, fase C18, dimensiones 100 x 25 mm, caudal 20 ml/minuto, gradiente de elución acetonitrilo/0,07% de TFA -agua/0,07% de TFA desde 5-95 hasta 95-5 (v/v)) y desalificación por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con- metanol amoniacal 2N), se obtienen 60 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4,5-etilenedioxi-1 H-bencimidazoI en la forma de un líquido marrón, cuyas características son las siguientes: 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz): 1,27 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,70 (q ancho, J = 7 Hz: 2H); de 4,20 a 4,45 (mt 4H); 6,61 (s ancho: 1 H); 6,72 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,88 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 12,50 (mult: 1H); 12,94 (mult: 1 H). EJEMPLO 25 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol Se puede preparar 2-(5-etil-2H-pirazoI-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetii-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 138 mg de 4-metoxi-1 ,2-fenilenediamina y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamída, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de HPLC de fase inversa (fase C18 de 5 mm, dimensiones 100 x 25 mm, caudal 20 ml/minuto, gradiente de elución: acetonitrilo/0,07% de TFA - agua/0,07% de TFA desde 5-95 hasta 95-5 (v/v)) y desalificación por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) se obtienen 61 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol en la forma de un líquido marrón, cuyas características son las siguientes: "• H RMN (DMSO d6 con la adición de unas pocas gotas de CD3COOD, 300 MHz): 1 ,26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,70 (q, J = 7 Hz: 2H); 3,79 (s: 3H); 6,61 (s: 1 H); 6,81 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1 H); 7,03 (s ancho: 1 H); 7,42 (d, J = 8,5 Hz: 1 H) EJEMPLO 26 2-(5-et¡l-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol Se puede preparar 2-(5-etil-2H-pirazoI-3-il)-4-hidroxi- H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 100 mg de 2,3-diaminofenol y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de una HPLC de fase inversa (5 mm, fase C18, dimensiones: 100 x 25 mm, caudal 20 ml/minuto, gradiente de elución: acetonitriIo/0,07% de TFA - agua/0,07% de TFA desde 5-95 hasta 95-5 (v/v)) y desalificación por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) se obtienen 6 mg de 2-(5-etil-2H-pirazoI-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol en la forma de un líquido marrón, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DIVISO d6 con la adición de unas pocas gotas de CD3COOD, 300 MHz): 1,26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,70 (q, J = 7 Hz: 2H); 6,55 (t, J = 4,5 Hz: 1 H); 6,66 (s: 1 H); 6,96 (d ancho, J = 4,5 Hz: 2H). EJEMPLO 27 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1H-bencimidazol Se puede preparar 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1 H-bencimidazol siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol (Ejemplo 15): Partiendo de 20 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 30 mg de 4-bromo-1 ,2-fenilenediamina y 30 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 2 mi de dimetilformamida, y después de purificar por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) seguida de HPLC de fase inversa (fase C18 de 5 mm, dimensiones: 100 x 25 mm, caudal ml/minuto, gradiente de elución: acetonitrilo/0,07% de TFA - agua/0,07% de TFA desde 5-95 hasta 95-5 (v/v)) y desalificación por SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol amoniacal 2 N) se obtienen 21 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1 H-bencimidazol en la forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes: 1 H RMN (DMSO d6, 300 MHz): 1 ,28 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,71 (q, J = 7 Hz: 2H); 6,67 (s: 1 H); 7,30 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1 H); 7,49 (mt: 1H); 7,712 (s ancho: H); de 12,5 a 13,5 (mult ancho: 2H). Los productos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados también según el siguiente procedimiento: Los productos de los Ejemplos 97 a 145 de la presente solicitud representados en la TABLA 3 siguiente pueden ser preparados según los esquemas indicados con anterioridad y, en particular, según los procedimientos indicados con posterioridad. EJEMPLO 97 3-(6-fen¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-indazol Etapa 1 : Síntesis de 3-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-indazol (otra preparación del Ejemplo 18 Se añaden a temperatura ambiente 4,25 g de 1-hidroxibenzotriazol y 4,3 g de sulfato de calcio a una solución de 4,6 g de ácido indazol-3-carboxílico en 50 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 0°C y seguidamente se añaden lentamente 4,9 mi de ?,?-diisopropilcarbodiimida. Después de agitar durante 2 horas a tem- peratura ambiente, se añaden 5,9 g de 4-bromo-O-fenilendiamina. Después de agitar durante 60 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite marrón obtenido se recoge en 50 mi de agua y se extrae 3 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así 18 g de un aceite marrón, que se recoge en 100 mi de una solución al 20% de ácido clorhídrico en etanol. La mezcla se lleva a reflujo durante 4 horas y seguidamente se concentra hasta sequedad, el aceite marrón obtenido se re-coge en 20 mi de agua se añade una solución de amoníaco acuoso hasta que se obtienen un pH de la mezcla de aproximadamente 8-9. La fase acuosa se extrae seguidamente 3 veces con 30 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Después de purificar por cromatografía bajo presión sobre sílice (eluyente agua/acetonitrilo) se obtienen así 5 g de 3-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-indazol. Espectro IR (KBr): bandas características en 1621 , 1570, 1441, 1344, 1324, 1273, 1239, 1135, 1042, 914, 804, 774 y 746 crrf1 Etapa 2: Síntesis de 1-[2-(1-acetil-1 H-indazol-3-il)-5-bromobencimidazol-1-il]etanona Se introducen 5 g de 3-(6-bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-indazol en una solución de 40 mi de anhídrido acético y 40 mi de piridina. La mezcla se lleva a reflujo durante 4 horas y seguidamente se concentra hasta sequedad después de volver a temperatura ambiente. El sólido marrón obtenido se recoge en 50 mi de acetato de etilo y se lava con 50 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta que se obtienen un pH de 7-8. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y segui-damente se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido marrón luminoso obtenido se tritura en 20 mi de acetato de etilo y seguidamente se separa por filtración en un embudo de vidrio sinterizado. Se obtienen así 1 ,5 g del compuesto 1 -[2-(1 -acetil- H-indazol-3-il)-5-bromobencimidazol-1 -il]etanona. Se obtiene por encima una segunda recolección por cromatografía del filtrado bajo presión sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo), es decir, 1 ,3 g del mismo compuesto. Características del compuesto: Espectro 1 H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm), Se observa la mezcla de dos isómeros posicionales en las pro-porciones 50/50. 2,61 y 2,62 (2 s, 3H en todos); 2,80 (s, 3H); 7,62 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,68 y 7,71 (2 dd, J = 9 y 2 Hz, 1 H en todos); 7,80 (ddd, J = 8,5, 7,5 y 0,5 Hz, 1 H); 7,91 y 8,01 (2 d, J = 9 Hz, 1 H); 8,18 y 8,20 (2 d, J = 2 Hz, H en todos); 8,27 y 8,30 (2 d, J = 7,5 Hz, 1 H en tdoos); 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H). Espectro IR (KBr): bandas características en 1727, 1610, 1450, 1405, 1374, 1326, 1290, 1198, 1176, 964 y 760 crrf1. Etapa 3: Síntesis de 3-(6-fenil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-indazol Se añaden bajo atmósfera de argón 40 mg de carbonato de sodio, 7 mg de dihidrogenodiclorobis(di-terc-butilfosfonito-KP)paladato (2-) (POPd[0]) y 46 mg de 'acido fenilborónico a una solución de 50 mg de 1-[2-(1-acetil-1 H-indazol-3-il)-5-bromobencimidazoI-1-il]etanona en 800 µ? de te-trahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas y seguidamente se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se diluye seguidamente con 3 m! de acetato de etilo y seguidamente se lava 2 veces con 2 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 48 mg de sólido marrón, sólido que se disuelve en 500 µ? de tetrahidrofurano, al que se añaden 500 µ? de dietilamina. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas y seguidamente se deja volver a temperatura ambiente. La mezcla se concentra seguidamente hasta sequedad y el sólido seguidamente obtenido se purifica por LC/MS para producir 12,5 mg de 3-(6-fenil-1 H-bencimidazol-2-¡l)-2H-indazol (6); tiempo de retención analítico 3,10, MS 311 [M+H]+. Los productos de fórmula (I) de la presente solicitud y, en particular, los Ejemplos 98 a 145, se pueden preparar según el siguiente procedimiento: La síntesis de los Ejemplos 98 a 145 se lleva a cabo de una forma similar a la síntesis de 3-(6-fenil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H- indazol (Ejemplo 97) pero sustituyendo ácido fenilborónico con ácidos borónicos de formula RB(OH)2. Los productos de fórmula (I) de la presente solicitud que constituyen los Ejemplos 28 a 96 y 146 a 180 de la presente solicitud se representan en la Tabla 3: estos productos pueden ser preparados según los esquemas anteriormente indicados y, en particular, como se indicó anteriormente para el producto del Ejemplo 1. -474- TABLA 3 5 10 15 -475- -476- -477- -478- 15 -479- -480- -481- -482- -483- 15 -484- 5 10 15 -48.5- -486- 5 10 15 -487- -489- 5 15 490- -491- -492- 10 15 -493- -494- -495- -496- -497- -498- -499- -500- -501- -502- -503- -504- -505- -506- -507- -508- -509- 10 15 -510- 1 1 -511- -512- 10 -514- -515- -517- -518- -519- 5 10 15 -520- -521- 15 -522- -523- (2,4-dícloro-6- fluoro-benc¡l)am¡da de ácido 2-(1 H- ¡ndazol-3-¡l)-1H- benzoimidazol-5- carboxíüco -524- -525- Los productos de fórmula (I) de la presente solicitud pueden ser preparados también según el siguiente procedimiento: En el esquema anterior, los valores de Z3 y Z4 se escogen entre los valores de R2 y R3 como se definieron anteriormente y los valores de Z1 y -OZ2 se escogen entre los valores de X1 , X2 ó X3 y R1 representa un radical pirazol, Cuando Z1 , Z3 y Z4 representan un átomo de hidrógeno, es po- sible, en particular, preparar productos de fórmula (I) de la presente solicitud según el siguiente esquema de síntesis: Los productos de fórmula (I) de la presente solicitud que constituyen los Ejemplos 181 a 228 de la presente solicitud están representados en la Tabla 4 posterior: estos productos pueden ser preparados según los esquemas indicados anteriormente y, en particular, el producto del Ejemplo 181 puede ser preparado según el procedimiento indicado con posterioridad. Los productos de los Ejemplos 182 a 228 pueden ser preparados como el producto del Ejemplo 181. EJEMPL0 181 2-r5-(benciloxi)-2H-pirazol-3-¡n-1 H-benzoimidazol Etapa 1 : La delación se realiza como en la publicación Chem. Pharm. Bull., 31 (4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47(2), 214-221 (1982). Etapa 2: A 1 ,015 g del éster en bruto en 50 mi de MeOH se aña-dieron 5,5 mi de NaOH 6 N y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 h. Después de evaporar la mayor parte del metanol, el medio se enfría y se añaden HCI concentrado hasta pH = 2. Después de evaporar adicionalmente hasta sequedad, el sólido se tritura tres veces con 30 mi de MeOH/AcOEt 1/1 y el filtrado se evapora para proporcionar 0,875 g de un sólido marrón luminoso después de una desecación. LC-MS: [gradiente acetonitrilo/agua 0,1 % HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] tiempo de retención 0,53 minutos, NH+ = 129,95% puro. Etapa 3: A 3,5 g de PPA (ácido polifosfórico, se añadieron 0,701 g de 1 ,2-fenildiamina y 0,87 g del ácido de la Etapa 2. La mezcla se calienta a 150°C durante 1 ,5 h. Después de enfriar se añadió NH4OH concentrado hasta pH = 3. El precipitado verde se filtra, se lava con agua y seguidamente con acetona. Después de secar una noche bajo vacío a 50°C, permanece 2,1 g de sólido que contiene aproximadamente 50% de sales minerales. MS: El M+ = 200. Etapa 4: Ej. 181 : a 80 mg del sólido de la Etapa 3 en 4 mi de NMP se añadieron 137 mg de carbonato de cesio y 72 mg de bromuro de bencilo. Después de 2 h la mezcla sé hidroliza con KH2PO4 saturado y se ex-trae con AcOEt. Después de evaporar, la mezcla en bruto se somete a LC-MS preparativa para proporcionar 8 mg de compuesto puro. LC-MS [gradiente de acetonitrilo/agua 0,1 % HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] tiempo de retención 3,17 minutos, MH+ = 291. 97% puro. De la misma forma, la Etapa 4 se lleva a cabo con bromuros de bencilo o alilo 15, compuestos de ot-bromocarbonilo -15 y cloruros de acilo 15 en DMF o NMP para proporcionar los compuestos esperados de la TABLA 4. Los Ejemplos 181 a 228 de la presente solicitud están representados en la TABLA 4.
TABLA 4 QUÍMICA 2- [5- (benzoiloxi ) -2H 181 pirazol-3-il] -IH- benzoimidazol 2- [5- ( 3-Fenil-aliloxi) - 182 2H-pirazol-3-il] -IH- H H benzoimidazol 2- [5- (2-Metil-aliloxi) - 183 2H-pirazol-3-il] -1H- H H benzoimidazol 2- [5- (3, 7-Dimetil-octa- 2, 6-dieniloxi)-2H- 184 pirazol-3-il ] -1H- benzoimidazol H H 2-[5-(3-Bromo- | 185 benciloxi) -2H-pirazol-3~ il ] -lH-benzoimidazol 3- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 186 2-il) -lH-pirazol-3- iloximetil] —benzonitrilo F F 2- [5- ( -Trifluorometil- 187 benciloxi) -2H-pirazol~3- il] -IH-benzoimidazol H H 2- [5- (3, 4-Dicloro- 188 benciloxi) -2H-pirazol-3- il ] -lH-benzoimidazol H H 2-[5-(Bifenil-4- 193 ilmetoxi ) -2H-pirazol-3- il]-lH-benzoimidazol H H 0 Ester 5-(lH-benzo- imidazol-2-il) -1H- 194 pirazol-3-ilico de ácido 2,3-dicloro H H bencenosulfónico 2- [5- (2-Morfolin-4-il- 195 etoxi) -2H-pirazol-3-il] - lH-benzoimidazol 2-[5-(2-Piperidin-l-ii- 196 etoxi) -2H-pirazol-3-il] - IH-benzoimidazol 2-[5-(3~Metoxi-- 197 benciloxi) -2H-pirazol-3- il] -lH-benzoimidazol H H - - Ester 5-(lH-benzo- 214 imidazol-2-il) -1H- pirazol-3-ilico de ácido isonicotínico Ester 5-(lH-benzo~ imidazol-2-il) -1H- CX 215 pirazol-3-ilico de ácido 2,2-dimetil- H H propiónico Ester 5- (??-benzo- 216 imidazol-2-il) -1H- pirazol-3-ílico de ácido benciloxi-ácético Ester 5-(lH-benzo- 217 imidazol-2-il) -1H- pirazol-3-ilico de ácido benzoico Ester 5- (lH-benzo- 218 imidazol-2-il) -1H- pirazol-3-ilico de ácido 4-raetoxi- benzoico Ejemplo 229: Composición farmacéutica Se prepararon comprimidos correspondiente a la fórmula siguiente: Producto del Ejemplo 1 0,2 g Excipiente para un comprimido acabado que contiene 1 g (detalles del excipiente: lactosa, talco, almidón y estearato de magnesio). El Ejemplo 1 está tomado como un ejemplo de preparación farmacéutica, siendo posible que esta preparación se produzca, si se desea, con otros productos en los ejemplos de la presente solicitud. EJEMPLO 230 (a) 5,6-Dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-1-(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [90 mg, Ejemplo de Referencia 1 (a)], ácido clorhídrico (2 mi, 4 N) y etanol (4 mi) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio saturado. El sólido resultante se filtró, seguidamente se lavó con agua y seguidamente se secó en una estufa a vacío para propor-cionar 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (38 mg). LC-MS (MÉTODO A): RT = 2,22 minutos; 259 (M+H)+. (b) 6-Cloro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-ilV1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar a la del Ejemplo 230 (a) anterior, pero usando 6-cloro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilan'il-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (b)] se preparó 6-cloro-5-metil-2-("5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol. (c) 6-Cloro-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 6-cloro-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (c)] se preparó 6-cloro-2-(5-etilsulfanil-1 H-pírazol-3-¡l)-5-met¡l-1 H-benzoimidazol. d) 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (d)] se preparó 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-in-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol. (e) 2-(5-C¡clopropilmet¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 -(2-trimetilsilaniI-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (e)] se preparó 2-(5-ciclopropilmet¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol. LC-MS (MÉTODO A): Rj = 2,47 minutos; 299 (M+H)+. 2-(5-Etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimeíil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) pero usando 5,6-dimetil-2-(5-etilsulfaniI-1H-pirazol-3-¡l)-1-(2-tr¡metils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (f)] se produjo 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-in-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol. LC-MS (MÉTODO A): Rj = 2.32 minutos; 273 (M+H)+. (g) 5,6-Dimetil-2-r5-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirazol-3-¡n-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 5,6-dimetil-2-[5-(piridin-3-il)metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il]-1-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1(g)] se produjo 5.6-dimetil-2-r5-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-in-1 H-benzoimidazol en forma de un sólido incoloro.. 5-Fluoro-2-r5-metilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero, usando 5-fluoro-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (h)] se preparó í fluoro-2-[5-metilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il1-1 H-benzoimidazol. MS: 249 (M+H)+. (i) 5,6-Dimetil-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 5,6-dimetil-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazoI-3-¡l)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1 (i)] se preparó dimetil-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol. (j) 4- et¡l-2-(5-met¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 4-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazpl [Ejemplo de Referencia 1(j)] se preparó 4-metil- 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol. S: 245 ( +H)+. (k) 5,6-Dimetil-2-(5-bencilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 2-(5-bencilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1(k)] se preparó 5,6-dimetil-2-(5-bencilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol. (1) 6-Cloro-5-metil-2-(5-morfoIin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 6-cloro-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-1-(2- trimetilsiIaniI-etoximetil)-1H-benzoimidazoI [Ejemplo de Referencia 1 (1)] se preparó 6-cloro-5-metil-2-(5-morfolín-4-il-1H-pirazol-3-¡l)- H-benzoimidazol. (m) 5,6-Dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanin-1H-pirazol-3-in-1H-benzoimídazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 230(a) anterior pero usando 5,6-dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfaniI)-1 H-pirazol-3-il]-1-(2-trimetilsilaniI-etoximetil)-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 1(m)] se preparó 5,6-dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-¡ll-1H-benzoimidazol. EJEMPLO 231 (2-(5-Etilsulfanil-1 H-pirazol-3-iQ-5-metoxi-1 H-benzoimidazol hidrocloruro Una mezcla de 3,3-bis-etilsulfanil-1-[5-metoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-propenona [~0.78mmol, Ejemplo de Referencia 2(j)] e hidrato de hidrazina (500 µ?) en etanol (6 mi) se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 horas y seguidamente se evaporó. El residuo se purificó en el dispositivo Flashmaster para proporcionar 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metox¡-1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol que se trató con etanol (6 mi) y ácido clorhídrico (3 mi). Esta mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 horas y seguidamente se evaporó para pro-porcionar hidrocloruro de 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol. LC-MS (MÉTODO A): Rj = 2.17 minutos; 275 (M+H)+. EJEMPLO 232 (a) 5-Met¡l-2-(5-metilsulfanil-4-propil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 2-(bis-metilsulfanil-metilene)-1-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pentan-1-ona [-0,49 mmol, Ejemplo de Referencia 2(l)] e hidrato de hidrazina (200 pl) en etanol (6 mi) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 días y seguidamente se evaporó. La mezcla seguidamente se trató con ácido clorhídrico (4 mi, 4 N) y el calentamiento se continuó a la temperatura de reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, seguidamente se neutralizó mediante la adición de solución de hidróxi-do de sodio (4 N) y seguidamente se extrajo con diclorometano. El extracto se evaporó para proporcionar 5-metil-2-(5-metilsulfanil-4-propil-1 H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol. MS: 287 (M+H)+. (b) 2-(5-(4-metox¡-bencilsulfanil)-4-propil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 2-[bis-(4-metoxi-bencilsulfanil)-metilene]-1-(5-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-pentan-1-ona [Ejemplo de Referencia 2(m)] se preparó 2^ (5-(4-metoxi-bencilsulfanil)-4-propil-1H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol.
MS: 393 ( +H)+. (c) 2-(5-Bencilsulfanil-4-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 232(a) anterior pero usando 2-(bis-bencilsulfanil-met¡lene)-3-metil-1 -[5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-butan-1-ona [Ejemplo de Referencia (2n)] se preparó 2-(5-bencilsulfanil-4-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol. MS: 363 (M+H)+. 2-(5-Met¡[sulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 232(a) anterior pero usando 1-[5-metoxi-1-(2-trimetiisilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-metil-3-(bis-metanosulfanil)-1-propenona [Ejemplo de Referencia 2(r)] se preparó 2-(5-metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-metox¡-1 H-benzoímidazol. (e) 2-(5-Metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-¡n-5-metil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 232(a) anterior pero usando 1-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-metil-3-(bis-metanosulfanil)-1-propenona [Ejemplo de Referencia 2(t)] se preparó 2-(5-metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol. EJEMPLO 233 3-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Una solución de 5-cloro-2-(4-nitro-1 H-pirazoI-3-il)-1H-benzoimidazol [91 mg, Ejemplo 239(a)] en etanol (40 mi), bajo nitrógeno, se trató con paladio sobre carbono (punta de espátula, 5%). La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 3 horas y seguidamente se filtró a través de Celite. El cartucho de filtración se lavó bien con diclorometano. El filtrado y los líquidos de \avado combinados se evaporaron para proporcionar 3-(5-cloro-1H-benzoim¡dazol-2-in-1 H-pirazol-4-ilamina ( 16 mg). LC-MS (MÉTODO A): R = 2 minutos; 234 (M+H)+. (b) 3-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5,6-dicloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 239(b)] se preparó 3-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina.
LC-MS (MÉTODO A): Rj = 2.37 minutos; 268 (M+H)+. (c) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5,6-dimetil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 249(a)] se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Ry = 2,29 minutos; 228,25 (M+H)+. (d) 3-(5-Etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-etil-6-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 249(b)] se preparó 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,14 minu- tos, 242,20 (M+H)+. (e) ¦ 3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 6-cloro-5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [0.7g, Ejemplo 249(c)] se preparó 3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (0,54 g) en forma de una espuma marrón. MS 264 (M+H)+- (f) 3-(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-metoxi-2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzo¡midazol [373 mg, Ejemplo 257(f)] se preparó 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (257mg) en forma de un sólido marrón oscuro. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 1 ,23 minutos, 230,25 (M+H)+, 228,25 (M-H)". (g) 3-(5-Etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-etoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [407 mg, Ejemplo 252(c)] se preparó 3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (375 mg) en forma de un aceite marrón oscuro. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 1.43 minutos, 244.26 (M+H)+, 242.28 (M-H)". h) 3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡0-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-fluoro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 249(d)] se preparó 3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (0,590q) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 2.25 minutos, MS: 232.29 (M+H)+. (i) 3-(5-Trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-trifluorometoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 249(e)] - se preparó 3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (0,920g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 2.76 minutos, 284.23 (M+H)+. (j) 3-(5-Trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando 5-trifluorometil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo 249(f)] se preparó 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (0,150 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): RT = 3.00 minutos, 268.16 (M+H)+ (k) Ester metílico de ácido 2-(4-Amino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 233(a) anterior pero usando éster metílico de ácido 2-(4-nitro- H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo 249(h)] se preparó éster metílico de ácido 2-(4-amino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzóimidazol-5-carboxílico (1 ,10 g) en forma de un sólido blanco apagado. Rj = 2.40 minutos, 258, 7 (M+H )+.
EJEMPLO 234 (a) 3-í 1 H-Benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Una mezcla de 1 ,2-diaminobenceno (108 mg), ácido indazol-3-carboxílico (1 18 mg) y ácido polifosfórico (1 mi) se calentó a 50- 60°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, seguidamente se diluyó con hielo-agua (10 mi) y seguidamente se trató con acetato de etilo (10 mi). La capa acuosa se basificó mediante la adición de carbonato de potasio sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y seguidamente se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo para proporcionar 3-(1 H-benzoimidazol-2-¡0-1 H-indazol (78 mg). LC-MS (MÉTODO A): Rj = 1 ,28 minutos; 235 (M+H)+. (b) 3-(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando hidrocloruro de 4-metoxi-1 ,2-diaminobenceno se preparó 3-(5- metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido. Rj = 1 ,73 minutos; 339 (M+H)+. (c) f2-(lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-ill-fenil-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando 3,4-diaminobenzofenona se preparó [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanona en forma de un sólido. HPLC (MÉTODO A1): LC-MS (MÉTODO A): Ry = 1 ,73 minutos; 339 (M+H)+. (d) 2-(1 H-lndazol-3-in-3H-benzoimidazol-4-ol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando 2,3-diaminofenol se preparó 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-ol en forma de un sólido. LC-MS (MÉTODO A): Rj = 1 ,63 minutos; 251 (M+H)+. (e) 2-Fenil-1 H-imidazolf4,5-b1pirazina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando 2,3-diaminopirazina [ejemplo de Referencia 9] y ácido benzoico se preparó 2-fenil-1 H-imidazol[4,5-bjpirazina en forma de un sólido marrón pálido, p.f. 239-240°C. HPLC (MÉTODO A1 ): Rj = 10,18 minutos. (f) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilH H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando 3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol (28 mg). LC-MS (MÉTODO A):RT = 1 ,34 minutos; 263 (M÷H)+. (g) 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo|"4,5-c|piridina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(a) anterior pero usando 3,4-diaminopiridina se preparó 2-( H-indazol-3-il)-3H- imidazo[4,5-c]pir¡d¡na en forma de un sólido. MS: 236 (M+H)+. HPLC (MÉTODO A): Rj = 2,48 minutos. (h) 2-( 1 H-indazol-3-il)-3H-imidazor4,5-b1piridina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 234(A) anterior pero usando 2,3-diaminopiridina se preparó 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazor4,5-blpiridina en forma de un sólido. MS: 236 (M+H)+. HPLC (MÉTODO A): R = 2,49 minutos. EJEMPLO 235 (a) 2-( 1 H-Pirazol-3¡n-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 1H-pirazol-3-carbaldehído (0,961 g, Ejemplo de Referencia 0), o-fenilendiamina (0,973 g), bisulfito de sodio (1 ,898 g) y dime-tilformamida seca (10 mi) se agitó a reflujo durante 2 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se vertió sobre hielo triturado (35 g). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y seguidamente con agua. El sólido ée secó a vacio a 70°C y seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar 2-(1 H-pirazol-3il)-1 H-benzoimidazol (0,645 g) en forma de un sólido amarillento pálido, p.f. 335-338°C. [Análisis elemental- C, 62,56%, H, 4,04%, N, 29,14%. Calculado para C10H8N4:- C, 65,19%, H, 4,39%, N, 30,42]. (b) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando éster terc-butílico ácido 3-formil-5-metoxi-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 20(a)] y 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina se preparó 3^ (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. R = 2,35 minutos; 289 (M+H)+. (c) 3-(5-Etil-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-5-metoxi-1 H- indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 3-formil-5-metoxi-indazol-1 -carboxílico [Ejemplo de Referencia 20(a)] y 4-etil-5-metil-fenilendiamina [Ejemplo de Referencia 30) y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y 40-60 de petróleo (1 :1 , v/v) se preparó 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-5-metoxi- 1 H-indazol en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,48 minutos; 307 (M+H)+. (d) 3-(5,6-DimetiM H-benzoim¡dazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 5-fluoro-1 H-indazol-3-carbaIdehído [Ejemplo de Referencia 6(c)] y 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diam¡na se preparó 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol- 2-il)-5-fluoro-1 H-indazol en forma un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,41 minutos; 281 (M+H)+. (e) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 6-fluoro-1 H-indazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(d)] y 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol (0,104 g) en forma de un sólido marrón. MS: 281 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): RT= 23,6 minutos. (f) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 5-metil-1H-indazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(e)] se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-5-metil-1 H-indazol en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,35 minutos; 277 (M+H)+. (g) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 6-metoxi-1 H-indazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(f)] se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol en forma de un sólido color naranja pálido. . LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,52 minutos; 293 (M+H)+ (h) 5,6-Dimetil-2-í4-fenil-1 H-pirazol-3-ilV1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 4-fenil-1 H-pirazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(g)] se preparó 5,6-dimetil-2-(4-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj =2,35 minutos; 289 (M+H)+. (i) 3-(5-Etil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 4-etil-fenilen-diamina [ejemplo de Referencia 29(a)] una tempera-tura de la reacción de 160°C y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:1 ) se preparó 3-(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-indazol en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO D): R = 23,13 mi¬ nutos, 263,3 (M+H)+. (j) 3-(5-Etil-6-metíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manea similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-etil-5-metil-fenilene diamina [Ejemplo de Referencia 30(a)] se preparó 3-(5-etil-6-metii-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en . forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO D): Rj = 23,79 minutos, 277,3 (M+H)+. 3-(5-lsopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡0-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-isopropil-5-metil-fenilene diamína [Ejemplo de Referencia 30(b)] se preparó 3-(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-indazol en forma de un sólido blanco apagado. MS: 291 ,03 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): Rj = 23.39 minutos. (I) 3-(5-Bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-bromo-5-metil-fenilene diamina [Ejemplo de Referencia 30(c)] se preparó 3-(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimídazol-2-¡0-1 H-indazol en forma de un sólido blanco apagado. MS: 329,09 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): RT = 22.74 minutos. (m) 3-(5-Bromo-1 H-benzoimidazol-2-¡Q-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-bromo-fenilendiamina [Ejemplo de Referencia 30(i)] se preparó 3^ (5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-índazol en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO D): Ry = 23,46 minutos, 315,15 (M+H)+. (n) 3-(5-(3-Ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 3',4'-diaminobifenil-3-carbonitrilo [Ejemplo de Referencia 30(f)] se preparó 3-(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 335,3 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 21 ,47 minutos. (o) 3-(5-(Pirid-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2350) anterior pero usando 4-(piridino-3-il) benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(g)] se preparó 3-(5-(pirid-3-il)-1 H-benzoímidazol-2-il)-1 H-indazoi en forma de un sólido blanco. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 8,58 minutos. (p) 3-(6-Metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro usando 6-metilbifenil-3,4-diamina [Ejemplo de Referencia 30(h)] se preparó 3-(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-¡0-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 325,3 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 14,48 minutos. (q) 3-(5-Fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-bifenil-3,4-diamina [Ejemplo de Referencia 30(i)] se preparó 3-(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-??-? H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 31 1 .2 (M+H)+ HPLC (MÉTODO D): Rj = 24,54 minutos. (r) 3-(5-(2-Fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro usando 2'-fluorobifenil-3,4-diamina diamina [Ejemplo de Referencia 30(j)] se preparó 3-(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 329,2 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 22,54 minutos. (s) 3-(5-(3,4-metilenediox'Qfenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilbenceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(k)] se preparó 3-(5-(5,6-metilenedioxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. S: 355,2 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 22,04 minutos. (t) 3-(5-(2-MetoxQfenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 2'-metoxibifenil-3,4-diamina [Ejemplo de Referencia 30(l)] se preparó 3-(5-(2-metoxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 341 ,2 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 22,09 minutos. (u) 3-(5-(4-Cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4'-clorobifenil-3,4-d¡amina [Ejemplo de Referencia 30(m)] se preparó 3-(5-(4-cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 345,2 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 23,71 minutos. 3-(5-(4-Meti0fenil-1 H-benzoimidazol-2-ilH H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4'-metilbifenil-3,4-diamina diamina [Ejemplo de Referencia 30(n)] se preparó 3-(5-(4-metil)fenil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. MS: 325,1 (M+H)+. HPLC (MÉTODO C1): Rj = 15,22 minutos. 3-(5-Benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro usando 4-benciloxibenceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(o)] se preparó 3-(5-benciloxi-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-indazoí en forma de un sólido blanco. MS: 339,3 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): Rj = 22,32 minutos. (x) 3-(5,6-Metilened¡oxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando benzo[1 ,3]dioxol-5,6-diamina [Ejemplo de Referencia 30(p)] se preparó 3-(5,6-metilenedioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,25 minutos; 279,22 (M+H)+. (y) 3-(5,6-Dimetox¡-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(¡) anterior pero usando 4,5-dimetoxibenceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(q)] se preparó 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2.16 minutos; 295,26 (M+H)+. (z) 3-(5,6-Dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4,5-dietilbenceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(r)] se preparó 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,49 minutos; 291 ,32 (M+H)+ (aa) 3-(4,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(¡) anterior pero usando 3,4-dimetilbenceno-1 ,2-diamina se preparó 3-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,31 minutos; 263,24 (M+H)+ (ab) 2-(1H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitr¡lo Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(¡) anterior pero usando 3,4-diaminobenzonitrilo-amina se preparó 2-(1 H-indazol-3-íl)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO D): Rj = 21 ,81 minutos, MS: 260,10 (M+H)+. (ac) 3-(5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando éster metílico de ácido 3,4-diaminobenzoico se preparó 3-(5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO D): RT = 22,13 minutos, 293,16 (M+H)+. (ad) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoirnidazol-2-iO-5-etQXi-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-formil-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 20(d)] se preparó 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazo en forma de un sólido naranja pálido. MS: 307 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): Rj = 358 minutos. (ae) Éster etílico de ácido 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(i)] se preparó éster etílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-iP-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido marrón pálido.
LC- S (MÉTODO B): 2,56 minutos; 285 (M+H)+. (af) Éster metílico de ácido 2-(4-lsopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1H-benzóimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando isopropilamida de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(j)] y 3,4-diaminobenzoato de metilo se preparó éster metílico de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): 2,99 minutos; 328 (M+H)+. (ag) Éster etílico de ácido 3-(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-formil-5-metil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(k)] se preparó éster etílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-5-met¡l-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,59 minutos; 299 (M+H)+. (ah) Cíclopropilamida "de ácido 3-(1 ,5,6,7-Tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-¡l)-1H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando indano-5,6-diamina (130 mg) y cíclopropilamida de ácido 3-formil- H-pirazol-4-carboxílico [150 mg, Ejemplo de Referencia 6(q)] y sometiendo el producto de reacción a cromatografía sobre sílice [eluyendo con acetato de etilo/gradiente 75 a 0% de heptano] seguida de trituración con acetona, se preparó cíclopropilamida de ácido 3-( ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2- H-pirazol-4-carboxílico (31 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO A): RT = 2,85 minutos, 308 (M+H)+. (ai) 3-(5-Metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico acid isopropilamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando isopropilamida de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico [198 mg, Ejemplo de Referencia 6(j)] y 4-metoxi-5-metil-benceno-1 ,2-diamina [166 mg, Ejemplo de Referencia 29(b)] y sometiendo el producto de reacción a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) seguido de recristalización en una mezcla de acetato de etilo y n-pentano se preparó isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil- H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (145 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO H): RT= 2,09 minutos, 314,27 (M+H)+, 312,29 (M-H)-. (aj) 3-r5-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(f) anterior pero usando 4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-benceno-1,2-diamina [Ejemplo de Referencia 29(c)] y sometiendo el producto de reacción a LC-MS preparativa se preparó 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol (25 mg) en forma de un sólido blanco. S: 364 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 19,38 minutos. (ak) (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro usando (2-metoxietil)amida de ácido 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina y 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(n)] se preparó (2-metoxietiQamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (87 mg) en forma de un sólido color crema. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 4,23 minutos, 314,2 (M+H)+. (al) Propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 6(i) anterior pero usando 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina y propilamida de ácido 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina y 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(0)] se preparó propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (73 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 4,94 minutos, 298,29 (M+H)+. (am) (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro usando (tetrahidro-piran-4-il)-amida de ácido 4,5-dimetil-1 ,2-fenilenediamina y 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(p)] y recristali-zando el producto de reacción en metanól se preparó (tetrahidro-piran-4-iQ-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (228 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO R): R = 9,40 minu- tos, 360 (M+H)+. (an)' 3-(5-Etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-etil-5-metil-fenilendiamina [Ejemplo de Referencia 30(a)] y 3-formil-1 H-indazol-5-carbonitrilo [Ejemplo de Referencia 68] se preparó 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo (133 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 302 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 16,45 minutos. (ao) Isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pero usando 4-difluormetoxi-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(y)] e isopropilamida de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 60')] se preparó isopropilamida de ácido -(5-dif]uorometox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (1 18 mg) en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO L): Ry = 10,46 minutos, 336,19 (M+H)+. (ap) Ciclopropilamida "de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(ao) anterior pero usando ciclopropilamida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(q) se preparó ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (63 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 10,18 minutos, 334,17 (M+H)+. (aq) Isopropilamida de ácido 3-(6-3til-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) pero usan-do 4-etil-5-metoxi-benceno-1 ,2-diamina [200 mg, Ejemplo de Referencia 30(z)] e isopropilamida de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 6(j)] se preparó isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazol- 2-ÍQ-1 H-pirazol-4-carboxílico (115 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 11 ,34 minutos, 328,24 (M+H)+. (ar) Dihidrocloruro de. 3-(5,6-3imetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(i) anterior pe-ro (i) usando 4,5-dimetilfenilen-diamina y 3-formil-1 H-indazol-5-carbonitrilo [Ejemplo de Referencia 68] (i¡) tratando una suspensión del producto de reacción en metanol con una solución de ácido clorhídrico (4 M) en 1 ,4-dioxano seguido de la evaporación de la mezcla (iii) trituración del residuo con metanol y (iv) recristalización en dietil-éter, se preparó dihidrocloruro de 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo (133 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,32 minutos. MS: 288 (M+H)+. 3-(5-nitro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 235(a) anterior pero usando 4-nitrofenilendiamina se preparó 3-(5-nitro-1 H-benzoimidazol-2- H-indazol en forma de un sólido rojo. MS: 280,17 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 3,00 minutos. EJEMPLO 236 2-(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de o-fenilendiamina (1 ,08 g) y ácido 5-metilpirazol-3-carboxílico (1 ,266 g) fue finamente triturada y el material finamente triturado se calentó a 160°C durante 3 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recristalizó en alcohol etílico (50 mi) para proporcionar un sólido azul luminoso (0,27 g). El filtrado proporcionó otra recolección (0,1 g) en reposo. Los sólidos combinados se recristalizaron en alcohol etílico para proporcionar 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (223 mg) en forma de un sólido color lila, p.f. 322-324°C. [Análisis elemental:- C, 66,54%; H, 4,80%; N, 28,14%. Calculado para C1 1 H10N4:- C, 66,64%; H, 5,09%; N, 28,27%]. EJEMPLO 237 . 2-(5-Etoxi-1 H-pirazol-3-iQ- H-benzoimidazol Una mezcla de ácido trifluoroacético (6 mi) y 2-(5-etox¡-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2 -trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (300 mg, Ejemplo de Referencia 1 1 ) se agitó a 50°C durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua (pH 10). La capa orgánica se secó y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 , v/v) y seguidamente se recristalizó en tolueno para proporcionar 2-(5-etox¡-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,1 g) en forma de un sólido incoloro, p.f. 217-219,5°C. [Análisis Elemental:- C, 62,26%; H, 5,23%; N, 23,44%. Calculado para C12H12N4O:- C, 63,15%; H, 5,30%; N, 24,55%] EJEMPLO 238 2-(5-Metilsulfanil-isoxazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 2-(5-metilsulfanil-isoxazol-3-il)-1-(2-trimet¡ls¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (160 mg, Ejemplo de Referencia 12), metanol (12 mi) y ácido clorhídrico acuoso concentrado (2,45 mi) se calentó a reflujo durante cuatro horas y seguidamente se enfrió y a continuación se evaporó. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y seguidamente se evaporaron para proporcionar 2-(5-metilsulfanil-isoxazol-3-ilV1 H-benzoimidazol (96 mg) en forma de un sólido blanco apagado, p.f. 179-181°C. 1H-RMN [(CD3)2SO]: d 4,65 (s, 3H), 9,00 (s, 1H), 9,15-9,6 (m, 4H). EJEMPLO 239 (a) 5-Cloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Una solución de 4-cloro-benceno-1,2-diamina (500 mg) en ácido clorhídrico (4 N) se trató con ácido 4-nitro-pirazoI-3-carboxílico (826 mg) y seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo, bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente cuando el pH se ajustó a 8 mediante la adición de hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se evaporaron para proporcionar 5-cloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol. 5,6-dicloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 239(a) anterior, pero usando 4,5-dicloro-1 ,2-diaminobenceno, se preparó 5,6-dicloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimídazol. EJEMPLO 240 (Benzoimidazol-2-¡l)-5-met¡ltio-3-p¡razol Una mezcla de 1-[(3,3-bis(metiltio))benzoimidazol-2-il]propen-2-ona [5,5g, Ejemplo de Referencia 15], hidrato de hidrazina (1 ,02 g) y acetoni-trilo (50 mi) se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se aisló por filtración. Una recristalización en etanol acuoso proporcionó benzoimidazol-2-il)-5-metiltio-3-pirazol (3,36 g) en forma de un sólido cristalino color beige, p.f. 242°C. [Análisis elemental: Econtrado: C 57,8; H 4,5; N 24,0, Calculado para C11H10N4S: C 57,37; H 4,38; N 24,33]. EJEMPLO 241 3-(5l6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol mezclaron 4,5-Dimetilbenceno-1 ,2-d¡amina (90 mg) y ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico [110 mg, Ejemplo de Referencia 17(a)] en un vial de vidrio y seguidamente se sometió a radiación microondas (900 W, horno doméstico) dos veces durante dos minutos. El sólido resultante se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (85:15, v/v) para proporcionar 3-(5,6-dimetíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (30 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): R =2,28 minutos; 267 (M+H)+. (b) 2-(5-lsopropil-1 H-pirazol-3-ii)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 241 (a) anterior, pero usando ácido 5-¡sopropil-1 H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 17(b)] se preparó 2-(5-¡sopropil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol (80 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): R =2,27 minu¬ tos; 255 (M+H)+. 2-(5-Etil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi Procediendo de una manera similar al Ejemplo 241 (a) anterior pero usando ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 17(c)] y triturando el producto de reacción sólido marrón con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 , v/v) se preparó 2-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-5,6- dimetil-1 H-benzoimidazol en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): RT =2,22 minutos; 241 (M+H)+. (d) 5,6-Dimetil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-iQ-1 H- benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 214(a) anterior pero usando ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-cicIopentapirazol-3-carboxíl¡co [Ejemplo de Referencia 17(f)] y triturando el producto de reacción con acetato de etilo, éter y metanol, se preparó 5,6-dimetil-2-(1 A5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol- 3-il)-1 H-benzoimidazol (50 mg) en forma de un sólido blanco apagado. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 1 ,17 minutos. . EJEMPLO 242 (a) 3-(5.6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol Una mezcla de 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina (70 mg) y 4-fluoro-1 H-indazol-3-carbaldehído [80 mg, Ejemplo de Referencia 20(b)] en dimetilformamida (8 mi) se calentó a 120°C durante 30 minutos y seguidamente a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, seguidamente se diluyó con acetato de etilo y seguidamente se lavó cinco veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de 40/60 dé petróleo y acetato de etilo (1 :5, v/v) para proporcionar 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol (104 mg) en forma de un sólido marrón luminoso. MS: 281 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 10,08 minutos. (b) 4-Cloro-3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 142(A) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-formil-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 20(c)] se preparó 4-cloro-3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol (25 mg) en forma de un sólido blanco apagado. S: 299 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 10,59 minutos. (c) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 242(a) anterior pero usando 5-cloro-1 H-indazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(h)] se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol (25 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO D): Rj = 24,24 minutos, 299 (M+H)+. EJEMPLO 243 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-ol Una solución de 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol [34 mg, Ejemplo 235(b)] a 0°C se trató con una solución de tribro- muro de boro en diclorometano (0,30 m!, 1 N). La mezcla se calentó seguidamente a la temperatura de reflujo durante 4 horas y seguidamente se enfrió y a continuación se trató gota a gota con agua. El pH se ajustó entre 7 y 8 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y esta mezcla se extrajo seguidamente dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporaron. El residuo sólido amarillo pálido se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y trietilamina (99:1 , v/v) para proporcionar 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-ol (23 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,19 minutos; 279 (M+H)+. EJEMPLO 244 (a) 3-(5-n-Propil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol Una solución agitada de 4-propil-benceno-1 ,2-diamina [57mg, Ejemplo de Referencia 30(d)] y bisulfito de sodio (40 mg) en dimetilformamida (2 mi) se trató con indazol-3-carboxaldehído [Ejemplo de Referencia 6(l)]. La mezcla de reacción se calentó en un microondas Smith Creator a 200°C durante 13 minutos y seguidamente se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar 3-(5-n-propil-1H-benzoimidazol-2-iO-1 H-indazol (74 mg) en forma de un sólido marrón pálido. MS: 277,3 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 12,81 minutos. (b) 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-suÍfónico acid bencilamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 244(a) anterior pero usando 3,4-diamino-N-bencil-bencenosulfonamida [Ejemplo de Referencia 30(x)] y calentando a 230°C se preparó bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-sulfónico (235 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 6,35 minutos, 404,20 (M+H)+. (c) 3-(5-Metanosulfonil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 244(a) anterior pero usando 4-metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 49(f)] y calentando a 210°C se preparó 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol (105 mg) en forma de un sólido blanco. EJEMPLO 245 [2-(indazol-3-in-1 H-benzoimidazol-5-¡n-fenil-metanol Una solución agitada de [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanona [200 mg, Ejemplo 234(c)] en tetrahidrofurano (10 mí) a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota con una solución de hidruro de düsobutilaluminio en tetrahidrofurano (1 ,18 mi, 1 N). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguidamente se agitó durante 6 horas y a continuación se dividió en partes entre éter y solución de hidróxi-do de sodio (2 N). La fase orgánica se lavó con agua, seguidamente con salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:1 , v/v) para proporcionar r2-(indazol-3-in-1 H-benzoimidazol-5-in-fenil-metanol (161 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO D): Rj = 21 ,89 minutos, 341 ,3 (M+H)+. EJEMPLO 246 (a) Etilamida de ácido f2-(lndazol-3-il)- H-benzoimidazol-5-¡n-carboxílico Una solución agitada de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-carboxílico, hidroxibenzotriazol (189 mg) y diisopropil-etilamina (732 µ?) en dimetilformamida (3 mi) se trató con etilamina e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (267 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante una noche y a continuación se diluyó en partes entre acetato de etilo y ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, seguidamente con salmuera y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite residual se sometió a HPLC preparativa para proporcio-nar etilamida de ácido f2-(indazol-3-iQ-1 H-benzoimidazol-5-ill-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,37 minutos; 306,27 (M+H)+. (b) Metilamida de ácido [2-(lndazol-3-iP-1 H-benzoimidazol-5-ill-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando metiiamina, se preparó metilamida de ácido F2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-in-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,28 minutos; 292,30 (M+H)+. (c) Dimetilamida de ácido [2-(lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-ill-carboxí ico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando dimetilamina, se preparó dimetilamida de ácido r2-(indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il1-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,38 minutos; 306,27 (M+H)+. (d) r2-(lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-in-carboxílico acid, isopropilamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando isopropilamina, se preparó isopropilamida de ácido r2-(indazol-3- il)-1 H-benzoimidazol-5-ill-carboxíl¡co en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,48 minutos; 320,30 (M+H)+. (e) Bencilamida de ácido r2-(lndazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ill-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando bencilamina, se preparó bencilamida de ácido r2-(indazol-3-¡0-1H-benzoimidazol-5-¡ll-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,68 minutos; 368,27 (M+H)+. (f) Benzamida de ácido [2-(lndazol-3-il)-1 H-benzoimídazol-5-??-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando anilina, se preparó bencilamida de ácido f2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-ifl-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,73 minutos; 354,26 (M+H)+. (g) Isopropilamida de ácido 3-(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazoI-4-carboxíIico e isopropilamina, y sometiendo el producto de reacción a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (19:1 , v/v) se preparó isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iD-1 H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido color blanco apagado. LC- S (MÉTODO B): Rj = 2,67 minutos; 298 (M+H)+. (h) (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)amida de ácido 3-(5,6-ditnetil- H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazol-4-carboxílico y 2-amino-2-metil- -propanol, y sometiendo el producto de reacción a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y meta- noi (19:1 , v/v) se preparó (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)amicla de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,63 minutos; 328 (M+H)+. (i) (Piridin-3-ilmet¡l)-am¡da de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil- H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo 247(c)] y 3-(aminometil)pir¡dina se preparó (piridin-3-ilmetiQ-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)- H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,49 minutos; 404 (M+H)+. (j) Ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iO-5-metil- H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-5-metil-pirazoI-4-carboxílico y ciclopropilamina, y sometiendo el producto de reacción a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y me-tanol (19:1 ; v/v) se preparó ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-met¡l-1 H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,67 minutos; 310 (M+H)+. (k) Fenilmetilamida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-'1H-pirazol-3-íO-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1H-pirazol-3-il)- H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo 247(c)] y bencilamina se preparó fenilmetil-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,17 minu¬ tos; 403 (M+H)+. (I) (Piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo 247(c)] y 2-(aminometil)piridina se preparó (Piridin-2-ilmetiQ-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-p¡razol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO D): R = 9,33 minutos, 367,28 (M+H)+. (m) (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iQ-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 3-(aminomet¡l)piridina se preparó (Piridin-3-ilmetiQ-amida de áci-do 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (42,2 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 4,96 minutos, 367,19 (M-H)-. (n) 3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 3-metilbencilamina se preparó 3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iQ-l H-benzoimidazol-5-carboxílico (33,4 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 382,52 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): R = 16,22 minutos. - (o) 4-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iQ-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 4-metilbencilamina se preparó 4-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (63,5 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 382,54 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 16,14 minutos. (p) í3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil1amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iQ-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona se preparó [3-(2-oxopirrolidin-1 -iOpropill-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (68,1 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 401 ,13 (M-H)-. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 1 1 ,29 minutos. (q) (2-morfol¡n-4-iletil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 4-(2-aminoetil)morfolina se preparó (2-morfol¡n-4-iletil)-amida de ácido 2-( 1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (70,8 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 389,12 (M-H)". HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 8,51 minutos. (r) (2-metoxietil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 2-metoxietilamina se preparó (2-metoxietil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (55,2 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 389,12 ( -H)-. MS: 336,52 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 1 1 ,30 minutos. (s) (2-cianoetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero calentando la reacción a 50°C y usando 3-aminopropionitrilo se preparó (2-cianoetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (15,4 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 331 ,15 (M+H)+, 329,17 (M-H)". HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 12,72 minutos. (í) (2-hidroxi-1 ,1-dimetiletin-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero calentando la reacción a 50°C y usando 2-amino-2-metil-1 -propanol se preparó (2-hidroxi-1 ,1-d¡metilet¡Qamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (29,6 mg) en forma de un aceite marrón. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 10,57 minutos, 350,16 (M+H)+, 348,18 (M-H)". (u) (3-imidazol-1-ilpropil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 1-(3-aminopropil)imidazol se preparó (3-imidazol-1-ilpropil)-amida de ácido 2-(1H-lndazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (31 ,9 mg) en forma de un sólido blanco.. LC-MS (MÉTODO B): R = 8,45 minutos, 386,22 (M+H)+, 384,26 (M-H)". (v) Isobutilamida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-ilV 1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al ejemplo 246(g) anterior pero usando isobutilamina se preparó isobutilamida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (101 mg) en forma de un sólido blando. LC- S (MÉTODO M): Rj = 9,38 minutos, 312 (M+H)+. (w) Isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(g) anterior pero usando isopropilamina se preparó isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (100 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 7,21 minutos, 298 (M+H)+. (x) Ciclopropilmetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(g) anterior pero usando (aminometil)ciclopropano se preparó ciclopropilmetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (105 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): R = 8,77 minutos, 310 (M+H)+. (y) Terc-butilamída de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(j) anterior pero usando terc-butilamina se preparó terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (57 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 13,86 minutos, 326 (M+H)+ (z) Dihidrocloruro de dimetilamida de ácido 3-(5,6-Dimetil-1H- benzoimídazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(j) anterior pero (i) usando ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazo1-5- carboxílico [97 mg, Ejemplo 263] e hidrocloruro de dimetilamina (23 mg), (ii) llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente durante una noche, y (iii) sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida [eluyendo con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol (97:3, v/v)] seguido de tratamiento con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano y trituración con diclorometano y dietil-éter se preparó dihidrocloruro de dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico (8 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 9,37 minutos, 320 (M+H)+. (aa) Bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando ácido 2-(4-¡sobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo de referencia 35] y bencilamina se preparó bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (17 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 1 1 ,00 minu¬ tos, 403 (M+H)+. (ab) (2-piperidin-1-iletil)amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(a) anterior pero usando 1-(2-aminoetil)piper¡dina y calentando la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas, se preparó (2-piperidin-1 -iletil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico en forma de un aceite. MS: 387,22 (M-H)-. HPLC (MÉTODO L): Rj = 5,03 minutos. (ac) (Piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)- H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(ab) anterior, pero usando (2-aminometil)piridina se preparó (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-íl)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco apagado. MS: 367,28 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 9,33 minutos. (ad) r3-(4-Metil-piperazin-1-il)-prop¡n-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimid3zol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(ab) anterior pero usando 4-(3-(aminopropil))-1 -metilo piperazina se preparó [3-(4-metilpiperazin-1-il)propin-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un aceite. MS: . 416,21 (M+H)+. HPLC (MÉTODO L): Rj = 4,46 minutos. (ae) N-f2-(1 H-indazol-3-ilV1 H-benzoimidazol-5-ill-isobutiramida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 246(ab) anterior pero usando ácido isobutírico y 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-amina [Ejemplo 265] se preparó N-f2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-in-isobutiramida en forma de un sólido blanco apagado. S: 320,23 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 19,28 minutos. EJEMPLO 247 (a) Ácido r2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-ill-carboxí ico Una solución agitada de 3-(5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol [84,5 mg, Ejemplo 235(ac)] e hidróxido de sodio (74 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) y agua (2 mi) se calentó a 75°C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo aceitoso se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 6 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar ácido [2-(indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-ill-carboxílico (80 mg) en forma de un aceite. MS: 279,14 (M+H)+. HPLC (MÉTODO H): Rj = 2,81 minutos. (b) Ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 247(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo 235(ae)] y llevando a cabo la reacción a 60°C se preparó ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,17 minutos; 257 (M+H)+. (c) Ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 247(a) anterior pero usando éster metílico de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico [Ejemplo 235(af)], sustituyendo tetrahidrofura- no con metanol y llevando a cabo la reacción a 65°C, se preparó ácido 2-(4-isoprop¡lcarbamoil-1 H-pirazol-3-in-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico en forma de un sólido marrón pálido que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,67 minutos; 314 (M+H)+. (d) Ácido 3-(5,6-D¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 247(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo 235(ag)], sustituyendo tetrahidrofurano con metanol y llevando a cabo la reacción a 65°C, se preparó ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,75 minutos; 271 (M+H)+.
EJEMPLQ 248 (a) N-í3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-isobutiramida solución agitada de 5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-¡l)-1 H-pirazol-4-ilamina [83 mg, Ejemplo 233(c)] y diisopropiletilamina (256 pl) en di-clorometano (4 mi) se trató con cloruro de isobutirilo (1 15 µ?). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se trató con piperidina (500 pl) y la agitación se continuó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se dividió en partes entre ácido cítrico al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo para proporcionar N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-isobutiramida (49 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 298,28 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 14,66 minutos. (b) N-í3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in- H-pirazol-4-ill-3-metil-butiramida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de isovalerilo se preparó N-r3-(5,6-dimetíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-3-metil-butiramida en forma de un sólido blanco. MS: 312,28 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 15,28 minutos. (c) N-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-2-fenil-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de fenilacetilo se preparó N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-2-fenil-acetamida en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,83 minutos, 346,18 (M+H)+. (d) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-p¡razol-4-il1-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de ciclopropanocarbonilo, se preparó r3-(5,6-d¡metíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-amida de ácido cíclopropanocarboxilíco en forma de un sólido blanco. MS: 296,28 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Ry = 13,50 minutos. (e) r,3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido metoxiacético • Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de metoxiacetilo, se preparó [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido metoxiacético en forma de un sólido blanco. MS: 300,33 (M+H)+. HPLC (MÉTODO C1 ): Rj = 14,25 minutos. (f) f3-(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida-de ácido ciclopentanocarboxilico Procediendo de una manera similar ai Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro .de ciclopentiicarbonilo, se preparó r3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopentanocarboxilico en forma de un sólido blanco. MS: 324,39 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): RT = 17,64 minutos. (g) f3-(5,6-Dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido trímetilacético Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de trimetiiacetilo, se preparó l~3-(5,6-dimetil-1H-benzoímidazol-2-ií)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido trímetilacético en forma de uri sólido blanco. MS: 312,39 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 19,52 minutos. (h) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido terc-butilacético Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de terc-butilacetilo, se preparó r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ín-amida de ácido terc-butilacético en forma de un sólido blanco. MS: 326,29 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 19,52 minutos. (i) [3-(5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido butanoico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de butirilo, se preparó [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2- H-pirazol-4-in-amida de ácido butanoico en forma de un sólido blanco. MS: 298,34 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 15,07 minutos. (j) í3-(5,6-D¡metil-1 H-benzo¾midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de isoxazol-5-carbonilo, se preparó r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. HPLC (MÉTODO B1): Rj = 10,01 minutos. (k) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de S(+)-2-metil-butirilo, se preparó r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido S(+V2-metilbutanoico en forma de un sólido blanco. MS: 312,1.8 (M+H)+ HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 11 ,15 minutos. (I) r3-(5-Etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(d)] y cloruro de ciclopropanocarbonilo, se preparó f3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ciclopropanoca-boxílico en forma de un sólido blanco. MS: 310,32 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): Rj = 8,88 minutos. r3-(6-Cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido piperidino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero (i) tratando una solución de 3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [0,2 g, Ejemplo 233(e)] y diisopropiletilamina (392 mg, 4 eq) en tetrahidrofurano (25 mi) con cloruro de piperidinocarbonilo (450 mg, 4 eq), agitando durante una noche a temperatura ambiente, y evaporando la mezcla de reacción, (ii) triturando el producto de la reacción con agua (30 mi) y acetato de etilo (50 mi) y extrayendo la capa acuosa con acetato de etilo, (¡ii) combinando las fases orgánicas, secando sobre sulfato de magnesio y segui-damente evaporando (iv) cromatografiando el residuo sobre gel de sílice (ace-tato de etilo), (v) triturando el material parcialmente purificado con acetato de etilo (15 mi) durante 1 ,5 horas y filtrando y (vi) evaporando el filtrado y cromatografiando el residuo sobre gel de sílice (gradiente de acetato de eti-??/heptano de 20-0%) se preparó r3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)- H-pirazol-4-ill-amida de- ácido piperidino-1-carboxílico (50 mg) en forma de un sólido amarillo, p.f. >310°C. LC-MS (MÉTODO E) Rj = 3,25 minutos, 374 (M+H)+. (n) 3-f3-(6-Cloro-5-metoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-1 ,1-dimetilurea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(m) anterior pero usando cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo se preparó 3-r3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-1 ,1-dimetilurea en forma de un sólido amarillo, p.f. >300°C. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,4 minutos, 335 (M+H)+. (o) i3-(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-ilamina [282 mg, Ejemplo 233(f)] y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,558 mi) se preparó [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (76 mg) en forma de un sólido amarillo apagado. LC-MS (MÉTODO L): R = 5,25 minutos, 298,26 (M+H)+. (p) F3-(5-Etoxi-1 H-benzoimidazol-2-ilV-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(o) anterior pero usando 3-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [187 mg, Ejemplo 233(g)] se preparó |"3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido ciclopropanocarboxilico (112 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 2,26 minutos, 312,23 (M+H)+, 310,30 (M-H)-. (q) 3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido ciclopropanocarboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-fluoro-6-metiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(h)] y cloruro de ciclopropanocarbonilo se preparó r3-(5-fluoro-6-metil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-amida de ácido cíclopropanocar- boxílico (135 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 11 ,31 minutos, 300,31 (M+H)+. (r) [3-(5-Trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(i)] y cloruro de ciclopropanocarbonilo se preparó G3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (275 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 13,57 minutos, 352,22 (M+H)+. (s) [3-(5-Trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(j)] y cloruro de clclopropanocarbonilo se preparó [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-il1-amida de ácido ciclopro-panocarboxílico 88 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 13,62 minutos, 338,12 ( +H)+. N-f3-(5-Trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-isobutiramida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(s) anterior pero usando cloruro de isobutirilo se preparó N-r3-(5-trifluorometil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-isobutiramida (71 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 10,11 minutos, 336,12 (M+H)+. (u) f3-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡P-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazoI-4-ilamina [Ejemplo 261] y cloruro de ciclopropanocarbonilo se preparó r3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico (46 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 7,06 minutos, MS: 316,26 (M+H)+. (v) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilV1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido 3,5~dimetil-isoxazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido S^-dimetil-isoxazol^-carboxílico (62 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): RT = 8,45 minutos, 351,32 (M+H)+. (w) N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo)-2-i))-1 H-pirazol-4-in-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de acetilo se preparó N-f3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-acetamida (25 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 6,34 minutos, 270,14 (M+H)+. (x) r3-(5,6-Dimetilmetil-1 H-benzoimidazol-2-ilV1 H-pirazol-4-??-amida de ácido furan-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de 3-furoiIo se preparó f3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido furan-3-carboxílico (80 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 7,10 minutos, 322,31 (M+H)+. (y) N-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-il1-4-metil-benzamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 248(a) anterior pero usando cloruro de p-toluilo se preparó N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-il1-4-metil-benzamida (42 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 12,24 minutos, 346 (M+H)+. EJEMPLO 249 5,6-Dimetil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol solución agitada (2-amino-4,5-dimetilfeniI)amida de ácido 4-nitro- H-pirazol-3-carboxílico [5,7 g, Ejemplo de Referencia 36(a)] en ácido acético (100 mi) se calentó a 100°C durante 1 hora, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó. El residuo aceitoso se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para proporcionar 5,6-dimetil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (5,70 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,30 minutos, 258,1 1 (M+H)+. 5-Etil-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-4-etil-5-metilfenil)amida de ácido 4-nitro-1H-pirazoI-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 36(b)] se preparó 5-etil-6-meíil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoímidazol en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,61 minutos, 272,23 (M+H)+ (c) 6-Cloro-5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-5-cloro-4-metoxifenil)amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico [1 ,5 g, Ejemplo de Referencia 36(c)] se preparó 6-cloro-5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,7 g) en forma de un sólido oscuro. MS: 294 (M+H)+. (d) 5-Fluoro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-íl)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-4-fluoro-5-metil-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 36(f)] se preparó 5-fluoro-6-metíl-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,730 g) en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO J): R = 2,76 minutos, 262,21 (M+H )+. (e) 2-(4-Nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazoI-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 36(g)] se preparó 2-(4-nitro-1 H-p¡razol-3-¡l)-5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol (1 ,02 g) en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO J): RT = 3,32 minutos, 314,19 ( +H)+. (f) 2-í4-Nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-4-trifIuoromet¡l-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 36(h)] se preparó 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (0,195 g) en forma de un sólido color na-ranja. MS: 298,07 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B): R = 3,50 minutos. (g) 5-Cloro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 36(i)] se preparó 5-cloro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,320 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO C): Rj = 3,36minutos, 314,19 (M+H)+. (h) Ester metílico de ácido 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 249(a) anterior pero usando éster metílico de ácido 3-amino-4-[(4-nitro-1 H-pirazol-3-carbonil)- aminoj-benzoico [Ejemplo de Referencia 36(j)] se preparó éster metílico de ácido 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-iD-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,50 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,76 minutos, 288,12 (M+H)+. EJEMPLO 250 (a) Isopropilamida de ácido 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)- ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c1piridino-5-carboxíl¡co Una solución de 3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazoI-2-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina [0,150 g, Ejemplo 251 (a)] en dimetil- formamida (4 mi) se trató con diisopropiletilamina (0,54 mi) y seguidamente con cloruro de dimetil-carbamoilo (0,122 mi). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de metanol (0,1 mi) y seguidamente se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó cinco veces con salmuera y seguidamente se evaporó. El residuo se trató con te- trahidrofurano (9 mi) y metanol (3 mi) y la solución resultante se trató seguidamente con hidróxido de potasio (50 mg). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, seguidamente se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y seguidamente se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó mediante la adición de carbonato de sodjo y la suspensión resultante se filtró, seguidamente se lavó con agua, seguidamente se secó con aire y a continuación se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para producir isopropilamida de ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-¡0-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridino-5-carboxílico en forma de un sólido marrón.
MS: 339 (M+H)+. HPLC (MÉTODO F1): Rj = 8,67 minutos. (b) Ciclopropil-r3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridin-5-in-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 250(a) anterior, pero usando cloruro de ciclopropanocarbonilo y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas, se preparó ciclopropil-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridin-5-in-metanona (68 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS' (MÉTODO M): R = 10,57 minutos, 336 (M+H)+. (c) lsopropil-f3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridin-5-in-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 250(b) anterior, pero usando cloruro de isopropilcarbonilo y cloruro de ciclopropilcarbonilo se preparó isopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-clpir¡d¡n-5-¡n-metanona (68 mg) en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO M): j = 9,28 minutos, 338 ( +H)+ (d) 1 -r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,67-tetrahidro- pirazolor4,3-c1piridin-5-ill-2,2-dimetil-propan-1-ona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 250(b) anterior, pero usando cloruro de trimetilacetiío y filtrando el precipitado formado tras una basificación con carbonato de sodio, seguida de destilación azeotrópica con tolueno, se preparó 1 -f3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7- tetrahidro-p¡razolo[4,3-clpiríd¡n-5-ill-2,2-dimet¡l-propan-1-ona (49 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO M): R = 1 1 ,39 minutos, 352 (M+H)+. (e) Éster metílico de ácido 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetra idro-pirazolof4,3-c1piridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 250(b) anterior pero usando cloroformiato de metilo, se preparó éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,617-tetrahidro-pirazolof4,3-clpiridino-5-carboxílico (89 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO M): RT = 8,95 minutos, 326 (M+H)+. EJEMPLO 251 (a) 3-(5.6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-4,5,6J-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c1piridina Una solución de éster terc-butílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico [1 ,014 g, Ejemplo 252(a)] en metanol (20 mi) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (5 mi, 4 M). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El sólido beige resultante se trituró con metanol para producir 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-¡n-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolor4,3-clpiridina (0,523 g) en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO B): R = 0,63 minutos; 268 (M+H)+. (b) 3-(5-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c1piridina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 251 (a) anterior, pero usando éster terc-butílico de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíIico [Ejemplo 252(d)] se preparó 3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-clpiridina (223 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO K): Rj = 3,91 minutos, 288/290 (M+H)+. (c) 3-[5-(2-Morfolin-4-il-etoxn-1 H-benzoimidazol-2-in-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolor4,3-c]piridina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 251 (A) anterior, pero usando éster terc-butílico de ácido 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíIico [Ejemplo 252(e)] se preparó 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoim¡dazol-2-¡n-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c1piridina (200 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 2,55 minutos, 369,19 (M+H)+. (d) 3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pir¡dina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 251(a) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilico [Ejemplo 252(g)] se preparó 3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-in-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-clpiridina (500 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,21 minutos, 308,17 (M+H)+.
EJEMPLO 252 (a) Ester terc-butílico de ácido 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-clDiridino-5-carboxílico Una suspensión de éster 5-terc-butílico de 3-(2-amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-3,5-dicarboxílico [1 ,091 g, Ejemplo de Referencia 39(a)] en ácido acético (5 mi) se calentó a 100°C durante 12 minutos en un microondas Smith Creator. La mezcla se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de hidrógeno-carbonato de sodio sólido y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron para producir éster terc-butílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in-1 ^,67-tetrahidro-pirazolor413-c1piridino- 5-carboxílico. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,79 minutos; 368 (M+H)+. (b) 5-Metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(a) anterior pero (i) usando (2-amino-4-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3- carboxílico [410 mg, Ejemplo de Referencia 36(d)] y calentando a 120°C durante 5 minutos, (ii) vertiendo la mezcla de reacción en agua, ajusfando a pH 14 con hidróxido de sodio 2 N y filtrando, y (iii) ajusfando el pH del filtrado a 6 con ácido clorhídrico 2 N y recogiendo el precipitado por filtración, se preparó 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (327 mg) en forma de un polvo amarillo. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 1 ,61 minutos, 260,25 (M+H)+, 258,26 (M-H)-. (c) 5-Etoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(b) anterior pero usando (2-amino-4-etoxi-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico [824 mg, Ejemplo de Referencia 36(e)] se preparó 5-etoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (407 mg) en forma de un polvo marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO H): R j = 1 ,82 minutos, 274,26 (M+H)+, 272,30 (M-H)". (d) Ester terc-butílico de ácido 3-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(b) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 3-(2-amino-4-cIoro-5-metiI- fenilcarbamoiI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico [Ejemplo de Referencia 39(c)] y calentando a 1 10°C durante 15 minutos, se preparó éster terc-butílico de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- ,4,6,7- tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico (391 mg) én forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,53 minutos, 388 (M+H)+. (e) Éster terc-butílico de ácido 3-r5-(2-Morfolin-4-il-etoxQ-1 H- benzo¡midazol-2-il1-1 ,4,6J-tetrahidro-pirazoloí4,3-clpir¡dino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(b) anterior, pero usando éster terc-butílico de ácido 3-[2-amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- fenilcarbamoil]-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]pir¡dino-5-carboxílico [ejemplo de Referencia 39(d)] se preparó éster terc-butílico de ácido 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolor4,3-c1pir¡dino-5-carboxílico (350 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,53 minutos, 469,24 (M+H)+. (f) 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-piranor4,3-clpirazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(a) anterior pero usando (2-amino-4,5-dimetiI-fenil)-amida de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 39(e)] y calentando a 120°C durante 3 minutos se preparó 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-piranor4,3-c|pirazol (49 mg) en forma de un sólido marrón pálido. MS: 269 (M+H)+. HPLC (MÉTODO C1): Rj = 19,68 minutos. (g) Éster terc-butílico de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-clpiridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 252(a) anterior pero usando éster terc-butílico de ácido 3-(2-amino-4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico [Ejemplo de Referencia 39(f)] se preparó éster terc-butílico de ácido 3-(5-trifluorometil- H-benzoimidazol-2-in-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico (950 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,90 mi¬ nutos, 408 (M+H)+. EJEMPLO 253 (a) N-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-2-morfolin-4-il-acetamida Una solución agitada de 3-(5,6-dimetiI-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-ilamina [100mg, Ejemplo 233(c)] y diisopropiletilamina (307µ?) en diclorometano (10ml) se trató con cloruro de cloroacetilo (105 µ?). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se trató con morfolina (575 pl) y seguidamente se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se evaporó. El residuo aceitoso se dividió en partes entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar la N-í3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-2-morfolin-4-¡l-acetamida (49,9 mg) en forma de un sólido blanco apagado. MS: 355,68 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): R = 8,28 minutos. (b) 2-Dimetilamino-N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-in-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 253(a) anterior pero usando hidrocloruro de dimetilamina se preparó 2-dimetilamino-N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-acetamida (52 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 8,28 minutos, 355,68 (M+H)+. (c) N-[3-(5.6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 H-pirazol-4-il1-2-piperidin-1 -il-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 253(a) anterior pero usando piperidina se preparó N-r3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-2-piperidin-1 -il-acetamida (4 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): RT = 7,69 minutos, 353,68 (M+H)+. EJEMPLO 254 (a) N-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡n-1 H-pirazo -ill- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-l-il)-acetamida Una solución agitada de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (295,7 mg) y diisopropiletilamina (269 pl) en dimetilformami-da (19 mi) se trató con 3-(5,6-dimetiI-1H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazol-4-ilamina y ácido 2-(1 H-1,2,3,4-tetraazol-1-¡!) acético (197,8 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas y seguidamente se trató adicionalmente con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (295,7 mg), diisopropiletilamina (269 pl) y ácido 2-(Í H-1 ,2,3,4-tetraazol-1-il)acético (197,8 mg). Se continuó la agitación durante 48 horas adicionales y seguidamente la mezcla de reacción se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trató con hidróxido de potasio 1 N en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1 :4, 8 mi). Después de 1 hora esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a HPLC preparativa para proporcionar N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-íll- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1 -il)-acetamida (13,7 mg) en forma de un sólido blanco apagado. MS: 338,14 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1 ): RT = 7,26 minutos. (b) N-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-isonicotinamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 254(a) anterior pero usando ácido isonicotínico se preparó N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-il1-isonicotinamida (9 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 8,71 minutos, 331 ,21 (M+H)+. (c) 2-Ciclopropil-N-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-ill-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 254(a) anterior pero usando ácido ciclopropilacético se preparó 2-ciclopropil-N-F3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-acetamida (98 mg) en forma de un sólido rosa luminoso. LC-MS (MÉTODO M): R = 1 1 ,04 minutos, MS: 310 (M+H)+. EJEMPLO 255 (a) 1-f3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-3-metil-urea Una solución de 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazol-4-iIamina [0,500 g, Ejemplo 233(c)] en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con iso-cianato de metilo (0,502 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró seguidamente a vacío y el residuo se volvió a disolver en hidróxido de potasio 1 N en una mezcla de metanol y te- trahidrofurano (1 :3, 5 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora adicional, seguidamente se concentró y a continuación se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo inicial-mente con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 , v/v) y seguidamente con acetato de etilo para proporcionar 1-í3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-pirazol-4-in-3-metil-urea (230 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 269 (M+H)+. HPLC (MÉTODO D1 ): Ry = 5,97 minutos. (b) 1-r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilV1 H-pirazol-4-il1-3-isopropil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 255(a) anterior pero usando isocianato de isopropilo se preparó 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-3-isopropil-urea en forma de un sólido blanco. MS: 313 (M+H)+. HPLC (MÉTODO D1 ): R = 10,94 minutos. (c) 1 -r3-(5.6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilV1 H-pirazol-4-ill-3-fenil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 255(a) anterior pero usando isocianato de fenilo se preparó 1 -r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-3-fenil-urea en forma de un sólido blanco.
MS: 347 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B1): Rj = 16,16 minutos. (d) 1 -Bencil-3-|3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 255(a) anterior pero usando isocianato de bencilo se preparó 1 -bencil-3-["3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-urea en forma de un sólido blanco. MS: 361 (M+H)+. HPLC (MÉTODO D1 ): RT = 7,78 minutos. (e) Isopropilamida de ácido 3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c1pirídino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 255(a) anterior pero usando 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i!)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina [Ejemplo 251(a)], y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida eluyendo con acetato de etilo/metanol (19:1, v/v) se preparó isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico (93,3 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 10,15 minutos, 353 (M+H)+. EJEMPLO 256 (a) r3-(5-etoxi-6-etil-1H-benzoimidazol-2-in- H-pirazol-4-illamida de ácido ciclopropanocarboxilico Una solución de [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxilico [0,3 g, Ejemplo de Referencia 48(a)] e hidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 ,2 g) en etanol (25 mi) se calentó a 80°C en un baño con aceite durante 1 hora, seguidamente se enfrió y se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (75 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de cloruro de metileno (100 mi) y metanol (10 mi). Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso para separar algo de ácido p-toluenosulfónico residual, seguidamente se evaporó para proporcionar [3-(5-etox¡-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-inamida de ácido ciclopropa-nocarboxílico (120 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,36 minutos, 340 (M+H)+. (b) 3-( ,5,6,7-Tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol- 4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo 256(a) pero usando 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [0,9 g, Ejemplo de Referencia 49(d)] y ácido p-toluenosulfónico (1 ,0 g) en etanol (100 mi) y llevando a cabo la reacción a 55°C durante 2 horas, se preparó 3-( 1 ,5,6,7-tetrah¡dro- ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (800 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO G): R = 2,68 minutos, 240 (M+H)+. (c) Í3-(1 ,5,6,7-Tetrahidro-1.3-diaza-s-indacen-2-ilV1 H-pirazol-4-illamida de ácido 4-metilpiperaz¡no-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 256(a) pero (i) usando [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-¡ndacen-2-il)-1-(tetrahidropirano~2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxíIico [171 mg, Ejemplo de Referencia 48(b)], (ii) y llevando a cabo la reacción a 55°C durante 1 ,5 horas y seguidamente a 70°C durante 1 hora y (iii) sometiendo el producto de la reacción a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/gradiente 0 a 20% de metanol) se preparó G3-( 1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-¡0-1 H-pirazol-4-inamida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxílico (55 mg) en forma de un sólido- blanco. LC-MS (MÉTODO E): R = 1 ,53 minutos, 366 (M+H)+. (d) ,1-Dimetil-3-r3-( ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-illurea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 256(c) pero usando 1 ,1 -dimetil-3-[3-( ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)- H-pirazol-4-il]urea (230 mg) e hidrato de ácido p-toluenosulfónico [40 mg, Ejemplo de Referencia 48(c)] se preparó ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-inurea (106 mg) en forma de un sólido color castaño. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 1 ,97 minutos, 3 (M+H)+. EJEMPLO 257 (a) [3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido ciclopropanocarboxílico Una solución de [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-iI)-1- (tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico [90 mg, Ejemplo de Referencia 48(d)] en una mezcla 1/1 de ácido trifluoroacé-tico y diclorometano (30 mi) se agitó durante 5 horas y seguidamente se evaporó. El residuo se mezcló con acetato de etilo (30 mi) y bicarbonato de sodio acuoso (30 mi). La capa orgánica se evaporó para proporcionar [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1amida de ácido ciclopropanocarboxílico (44 mg). LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,34 minutos, 330 (M+H)+. (b) í3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando [3-(6-etox¡-5-fluoro-1 H-bencimidazoI-2-iI)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico [120 mg, Ejemplo de Referencia 48(e)] se preparó r3-(6-etox¡-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-¡i)-1 H-pirazol-4-¡namida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico (65 mg). LC-MS (MÉTODO E) Rj = 2,17 minutos, 374 (M+H)+. (c) f3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencim¡dazol-2-i0-1 H-pirazol-4-illamida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico [140 mg, Ejemplo de Referencia 48(f)] se preparó [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido morfolino-4-carboxílico (65 mg). LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,62 minutos, 375 (M+H)+. (d) r3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-¡Hamida de ácido piperidino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico [127 mg, Ejemplo de Referencia 48(g)] se preparó [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-i0-1 H-pirazol-4-illamida de ácido piperidino-4-carboxílico (65 mg). LC-MS (MÉTODO E): R = 3,15 minutos. MS 373 (M+H)+. (e) 3-r6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill- 1 ,1-dietilurea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-H)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea (1 10 mg, Ejemplo de Referencia 48(h)] se preparó 3^ r6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea (65 mg). LC- S (MÉTODO E): Rj = 3,13 minutos, 361 (M+H)+. (f) 5-Metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando 5-metoxi-2-[4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol (282 mg, Ejemplo de Referencia 50(d)] se preparó 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol (373 mg) en forma de un polvo rojo.
LC-MS (MÉTODO H): R = 1 ,60 minutos, 260,22 (M+H)+, 258,23 (M-H)". (g) |3-(5.6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 H-pirazol-4-ilmetill-amida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo, de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dietilurea (110 mg, Ejemplo de Referencia 48(h)] se preparó 3; r6-etoxi-5-fluoro-1 H-benc¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- ,1 -dietilurea (65 mg). LC-MS (MÉTODO E): Rj = 3,13 minutos, 361 (M+H)+. (f) 5-Metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando 5-metoxi-2-[4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirázol-3-il]-1 H-benzoimidazol (282 mg, Ejemplo de Referencia 50(d)] se preparó 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazo)-3-il)-1 H-benzoimidazol (373 mg) en forma de un polvo rojo. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 1 ,60 minutos, 260,22 (M+H)+, 258,23 (M-H)". (g) r3-(5.6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetill-amida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) pero usando (2,4-dimetoxi-bencil)-[3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-4-ilmet¡l]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (Ejemplo de Referencia 59), sometiendo el producto de la reacción a cromatografía rápida sobre gel de sílice [eluyendo con diclorometano a d¡-clorometano/metanol (9:1)] y recristalizando en agua/acetonitrilo seguido se trituración con dietil éter se preparó [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetin-amida de ácido morfolino-4-carboxílico ( 6,5 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 6,97 minutos, MS: 355,36 (M+H)+, 353,39 (M-H)". (h) 3-[3-(5-Difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-Í11-1 ,1-dietil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) anterior pero usando 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol~2-il)-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dietil-urea [Ejemplo de Referencia 48(j)] se preparó 3^ [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-ifl- ,1-dietil-urea (60 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 10,61 minutos. 1 H NMR(CD3OD): d 1 ,24 (t, 6H), 3,43 (q, 4H), 6,72 (bt, 1 H), 6,98 (d, H), 7,26 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H). (i) f3-(5-Difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-iD-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 257(a) anterior pero usando [3-(5-difluorometox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 48(k)] se preparó r3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido piperidino-1-carboxílico (52 mg) en forma de un sólido blanco. HPLC (MÉTODO E1 ): RT = 10,78 minutos. 1 H NMR(CD3OD): d 1 ,69 (bm, 6H), 3,64 (bm, 4H), 6,82 (bt, 1 H), 7,09 (bm, 1 H), 7,39 (bm, 1 H), 7,61 (bm, 1 H),8,05 (bm, 1 H).
EJEMPLO 258 (a) [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-in-amída de ácido ciclopropanocarboxílico Una solución de 3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [50 mg, Ejemplo 233(e)] y diisopropiletilamina (40 µ?) en di-clorometano (20 mi), agitada a temperatura ambiente, se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (51 µ?, 3 eq). Después de agitar durante 20 horas adicionales, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1/1) para proporcionar el producto bis-acilado (60 mg) en forma de un sólido naranja. MS 400 (M+H)+. El producto bis-acilado se disolvió en metanol (5 mi), seguidamente se trató con solución de hidróxido de potasio (0,5 mi, 5 N), seguidamente se agitó a 60°C durante 1 hora, a continuación se enfrió y seguidamente se evaporó. El residuo se trató con agua (15 mi) y el pH de la mezcla acuosa se ajustó a 5 y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, seguidamente se evaporaron y el residuo se trituró con diisopropil-éter, se filtró y el precipitado se secó a vacío a 60°C para proporcionar [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2- il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido ciclopropanocarboxílico ( 1 mg) en forma de un sólido blanco apagado, p.f. 225-226°C. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,92 minutos, 332 (M+H)+. (b) [3-(1 ,5,6,7-Tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-¡namida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(a) anterior pero (i) tratando una solución de 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [310 mg, Ejemplo 256(b)] y trietilamina (4 eq) en te-trahidrofurano (15 mi) con cloruro de ciclopropanocarbonilo (4 eq), (ii) agitando la mezcla de reacción a 60°C durante 2 horas, (iii) tratando el producto bis-adiado resultante con hidróxido de potasio metanólico (20 mi, 1 ,05 g de KOH) a 40°C durante 1 hora seguido de tratamiento con cloruro de amonio acuoso (200 mi), (iii) extrayendo esta mezcla tres veces con acetato de etilo (100 mi), (iv) evaporando los extractos combinados y (v) cromatografiando el residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo/gradiente de 50-0% de heptano) se prepa-ró G3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-¡namida de ácido ciclopropanocarboxílico (50 mg) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO E) R = 2,05 minutos, 308 (M+H)+. (c) G3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido nnorfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(b) anterior pero usando cloruro de morfolino-4-carbonilo se preparó F3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-H1-amida de ácido morfolino-4-carboxílico en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO E) Rj = 2,45 minutos, 353 (M+H)+. (d) r3-(5-Metoxí-1 H-benzo¡midazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(a) anterior tratando 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [257 mg, Ejemplo 233(f)] con cloruro de 1-piperidino-carbonilo en presencia de düso-propiletilamina y usando tetrahidrofurano como disolvente se preparó (3-(5- metoxH H-benzoimidazol-2-¡IV1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico (46,1 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L) Ry = 6,43 minutos, 341 ,28 ( +H)+. (e) 3-f3-(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-iD-1 H-pirazol-4-ill-1 ,1 -dimetil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(d) anterior pero usando cloruro de dimetilcarbamoilo se preparó 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilH ,1 -dimetil-urea en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): R = 7,64 minutos, 301 ,35 (M+H)+. (f) [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(d) anterior pero (i) usando 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2~i!)-1 H-pirazol-4-iIamina, cloruro de 1-piperidinocarbonilo (1 ,25 mi) y dilsopropiletilamina (1 ,74 mi) con tetrahidrrofurano (20 mi) como disolvente, y agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas y seguidamente a 50°C durante 24 horas, (ii) tratando el producto bis-acilado con hidróxido de potasio 1 M en me-tanol/tetrahidrofurano (1 :3, 20 mi) a temperatura ambiente y (iii) sometiendo el producto a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1 , v/v) a acetato de etilo/hexano (3:1 , v/v)] se preparó [3-(5-etil-6-metil- H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino- -carboxílico (425 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 7,55 minutos, 353,34 (M+H)+. (g) 3-[3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-1 ,1-dimetil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(f) pero usando 3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(h)] y cloruro de ?,?'-dimetilcarbamoilo se preparó 3-r3-(5-fluoro-6-metíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??- ,1-dimetil-urea (32 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): RT = 10,40 minutos, 303,34 (M+H)+. (h) [3-í5-Trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido morfolinp-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(f) anterior pero usando 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233Q')] y cloruro de morfolino-1 -carbonita se preparó G3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-iD-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido morfolino- 4-carboxílico 131 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 379,08 (M-H)". HPLC (MÉTODO E1 ): R = 10,61 minutos. (i) Dietilamida de ácido 3-(5,6-Dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridino-5-carboxí ico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(f) anterior pero usando 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazoIo[4,3-c]p¡ridina [Ejemplo 251 (a)] y cloruro de dietilcarbamoilo, y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida eluyendo con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol (49:1 , v/v) se preparó dietilami-da de ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1piridino-5-carboxílico (20,9 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC- S (MÉTODO J): RT = 3,44 minutos, 367 (M+H)+. 0) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridin-5-in-pirrolidin-1-il-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(¡) anterior pe-ro usando cloruro de 1-pirrolidincarbonilo y triturando el producto de reacción con acetato de etilo, metanol y díclorometano, se preparó |"3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolof4,3-c1piridin-5-in-pirrolidin-1-il-metanona (68 mg) en forma de un sólido blanco apagado. MS: 365 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 10,32 minutos. (k) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c1piridin-5-il1-piperidin-1-il-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(f) anterior pero usando . 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pírazolo[4,3-c]piridina [Ejemplo 251(a)] y sometiendo el producto de reacción a cromatografía de columna rápida eluyendo con acetato de etilo/petroleo (5:1 , v/v) a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol (19:1 , v/v) se preparó ["3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetra idro-pirazolor4,3-clpirid¡n-5-in-piperid¡n-1-il-metanona (93,3 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO L): RT = 6,77 minutos, 379 (M+H)+. (I) f3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c]piridin-5-in-morfolin-4-il-metanona Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(k) anterior, pero usando cloruro de 1-morfolinocarbonilo y sometiendo a destilación azeo-trópica el producto de reacción con tolueno y diclorometano, se preparó [3-(5,6-dimetil-1 H-bénzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolor4,3-clpiridin-5-il1-morfolin-4-il-metanona (32 mg) en forma de un sólido blanco apagado. MS: 381 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 9,39 minutos. (m) Dietílamína de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolof4,3-c1pir¡dino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(a) anterior pero (i) usando 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina [Ejemplo 251(b)] y cloruro de dietilcarbamoilo, y (ii) sometiendo el producto de reacción a cromatografía de columna rápida, eluyen-do con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol (47:3, v/v) seguido de trituración con eta ol, se preparó dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡dino-5-carboxílico (35,6 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 387/389 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 11 ,07 minutos. (n) r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-arnida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(p) anterior pero usando 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejem-pío 233(c)] y cloruro de 1-morfoIinocarbonilo se preparó |"3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-íl)- H-pirazol-4-in-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (206 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 7,36 minu¬ tos, 341 (?+?)+· (o) f3-(5,6-Dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l1-am¡da de ácido piperidino-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(p) anterior pero usando cloruro de 1-piperidinocarbonilo se preparó r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino-1-carboxílico (185 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 10,79 mi¬ nutos, 339 (M+H)+. (p) Dietilamida de ácido 3-[5-(2-Morfolin-4-¡l-etoxi)-1 H- benzoimidazol-2-in-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar el Ejemplo 258(a) anterior pero usando 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirazo!o[4,3-c]piridina [Ejemplo 251 (c)] y cloruro de dietilcarba- moilo se preparó dietilamida de ácido 3-r5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H- benzoimidazol-2-in-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c1piridino-5-carboxílico (28 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 468,30 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 9,47 minutos. (q) Dietilamida de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)- 1.4.6.7-tetrah¡dro-pirazolor4,3-c1piridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(a) anterior pero usando 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina [Ejemplo 251 (d)] y cloruro de dietilcarbamoilo se preparó dietílamida de ácido 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetra idro-pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico (103 mg) en forma de un sólido blanco. S: 407,17 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1): Rj = 10,81 minutos.
Procediendo de una manera similar al Ejemplo 258(p) anterior pero usando cloruro de dimetilcarbamoilo se preparó 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-il1-1 ,1 -dimetil-urea. MS: 299 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): RT = 8,24 minutos.
EJEMPLO 259 r2-(2H-Tetrazol-5-il)-et¡n-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico Una solución agitada de (2-cianoetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)- H-benzoimidazol-5-carboxílico [150 mg, Ejemplo 246(s)] y azido-tributil-estaño (2 mi) se calentó a 95°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas con acetonitrilo (20 mi), tetrahidrofurano (10 mi) y ácido acético (20 mi). La mezcla de reacción se lavó con isohexano (6 x 80 mi) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa para proporcionar [2-(2H-tetrazol-5-il)-etin-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxflico (35,9 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 9,80 minutos, 374,21 (M+H)+. EJEMPLO 260 (a) 1 -Ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pírazol-4-¡n-urea A una solución agitada de 3-(5-etii-6-metiI-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iiamina [250mg, Ejemplo 233(d)] en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió 1 ,1-carbonildiimidazoi (740 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se separó a vacío. El residuo se añadió a ciclopropilamina 2 N en tetrahidrofurano (15 mi). La mezcla de reacción se transfirió a un tubo a presión y se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1 , v/v) hasta 100% de acetato de etilo para proporcionar 1 -ciclopropil-3-r3-(5-et¡l-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-p¡razol-4-ill-urea (95 mg) en forma de un sólido blanco.
LC-MS (MÉTODO M): Rj = 9,40 minutos, 325,32 (M+H)+. 1 -[3-(5-Etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill- 3-metil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando metilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó H3-(5-etil-6-metil- 1 H-benzoimidazol-2-iO-1 H-pirazol-4-ill-3-metil-urea (36 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 7,08 minutos, 299,34 (M+H)+. (c) r3-(5-Et¡l-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-amida de ácido 4-metilíperazino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando 1-metilpiperazina 2 M en tetrahidrofurano se preparó r3-(5-etil-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico (247 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 5,21 minutos, 368,32 (M+H)+. (d) r3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-pirazol-4-??-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando 3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(h)] y piperidina 2 M en tetrahidrofurano se preparó [3-(5-fluoro-6- meti[-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-in-amida de ácido píperidino-1-carboxílico (140 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): R = 8,29 minutos, 343,26 (M+H)+. (e) 1-f3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡?-3-metil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(d) anterior pero usando metilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó 1-r3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-3-metil-urea (61 mg) en forma de un sólido blanco). LC-MS (MÉTODO L): Ry = 4,85 minutos, 289,26 (M+H)+. (f) r3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(d) anterior pero usando morfolina 2 M en tetrahidrofurano se preparó r3-(5-fluoro-6-metil- 1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-¡n-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (49 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 6,26 minu¬ tos, 345,33 (M+H)+. (g) r3-(5-Fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 31 (d) anterior pero usando 1 -metilpiperazina 2 M en tetrahidrofurano se preparó [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxilico (58 mg) en forma de uns olido blanco. LC-MS (MÉTODO P): Rj = 7,72 minutos, 358,19 (M+H)+. (h) 1 -Met¡l-3-f3-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(j)] y metilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó 1 -metil-3-[3-(5-tr¡fiuorometil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-urea (99 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 6,51 minutos, 325 (M+H)+. i) 1 -r3-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-3-metil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando 3-(5-cloro-6-metit-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 261] y metilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó 1-f3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-3-metil-urea (45 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO L): Rj = 5,85 minutos, 305/307 (M+H)+. (j) r3-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-i0-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(i) anterior pero usando 1-metilpiperazina 2 M en tetrahidrofurano se preparó r3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-il1-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico (60 mg) en forma de uns olido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO M): Ry = 6,35 minutos, 374 (M+H)+. (k) 1 -terc-Butil-3-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(a) anterior pero usando 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo 233(c)] y terc-butilamina se preparó 1 -terc-butil-3-["3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-urea (21 mg) en forma de un sólido blanco.
LC-MS (MÉTODO L): Ry = 5,38 minutos, 327 (M+H)+. (I) 1 -r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-3- Procediendo de una manera, similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando etilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó 1-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡n-1 H-pirazol-4-¡n-3-etil-urea (39 mg) en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO L): Rj = 3,95 minutos, 299 (M+H)+. (m) r3-f5,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-in-1 H-pirazol-4-in-am¡da de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando 1-metilpiperazina 2 M en tetrahidrofurano se preparó G3-(5,6-dimet¡l-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-amida de ácido 4-metíl-piperazino-1 -carboxílico (113 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 354 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1): Rj = 10,21 minutos. (n) 1 -Ciclopropil-3-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando ciclopropilamina se preparó 1-ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-urea en forma de un sólido blanco. MS: 31 1 (M+H )+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 10,36 minutos. (o) 3-[3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-1 ,1-dietil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando dietilamina 2 M en tetrahidrofurano se preparó 3-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-??-? , 1 -díetil-urea (61 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 327 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 11 ,36 minutos. (p) 1 -r3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-3-isobutil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando isobutilamina 2 M en tetrahidrofurano, se preparó 1-r3-(5,6-dimetil-1 H- benzo¡midazol-2-in-1 H-pirazol-4-¡l1-3-isobutil-urea (58 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 327 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 10,95 minutos. (q) 1 -Ciclopropilmetil-3-r3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-in-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo 260(k) anterior pero usando (aminometil)ciclopropano 2 M en tetrahidrofurano, se preparó ciclopropilmet¡l-3-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)- H-pirazol-4-¡n-urea (29 mg) en forma de un sólido blanco. MS: 325 (M+H)+. HPLC (MÉTODO E1 ): Rj = 10,63 minutos. EJEMPLO 261 3-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Una solución agitada de 5-cloro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzo¡midazol [0,320g, Ejemplo 249(g)] y cloruro de estaño (1 ,10 g) en etanol (5 mi) se calentó en un microondas Smith Creator a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se basificó usando solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. La ca- pa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar give 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): Ry = 2,28 minutos, 248,13 (M+H)+. EJEMPLO 262 Dihidrocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-ilV1H-indazol-5-carboxílico Una suspensión agitada de 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazoI-5-carbonitrilo [100mg, Ejemplo 235(an)] en ácido acético (1 mi) y ácido clorhídrico concentrado (1 mi) se calentó a 80°C durante 30 minutos y seguidamente a 100°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se calentó seguidamente a 80°C durante 2,5 horas y seguidamente a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución acuosa de carbonato de sodio. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se combinó con el precipitado y se concentró a vacío. El residuo se recogió en metano!, se transfirió a un cartucho de fase sólida que contenía resina MP-carbonato (100 mg) y se agitó durante 16 horas. La reacción seguidamente se filtró, la resina se lavó con metanol y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter, se recogió en metanol y se acidificó con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano. El disolvente se separó a vacío para proporcionar dihidrocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-indazol-5-carboxílico (58 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO M): Rj = 9,40 minutos, 320(M+H)+. EJEMPLO 263 Ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico Una suspensión agitada de dihidrocloruro de 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo [200 mg, Ejemplo de Referencia 6(aq)] en ácido acético/ácido clorhídrico concentrado (4 mi, 1 :1 , v/v) se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-iQ-1 H-indazol-5-carboxílico (195 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,52 minu¬ tos, 307 (M+H)+.
EJEMPLO 264 Ácido 2-(4-lsobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(4-amino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co [20 mg, Ejemplo 233(k)] en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió diisopropiletilamina (545 µ?) y cloruro de isobu-tirilo (327 µ?) gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en hidróxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano/metanol (1 :3, v/v) (5 mi) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en hidróxido de sodio 1 M en agua/metanol (5 mi) y se agitó durante 1 hora. El disolvente se separó a vacío y el residuo se dividió en partes entre acetato dé etilo y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 3-4 con solución de ácido cítrico al 5%, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó seguidamente sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar ácido 2-(4-ísobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (140 mg) en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO C): Rj = 2,87 minu¬ tos, 313,33 (M+H)+.
EJEMPLO 265 2-( 1 H-lndazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-amina Una solución agitada de 3-(5-nitro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol [90,8 mg, Ejemplo de Referencia 233(as)j en metanol (1 mi) se trató con cloruro de estaño (616 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso y seguidamente esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar un aceite. El producto en bruto se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo y trietilamina al 10% para proporcionar 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-amina (826mg). MS: 250,31 (M+H)+, 248,31 (M-H)~. HPLC (MÉTODO B): Rj = 2,03 minutos. EJEMPLO DE REFERENCIA 1 5,6-Dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 1-[5,6-d¡metil-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-metilsulfan¡l-propenona [318mg, Ejemplo de Referencia 2(a)], hidrazina (2 mi) y etanol (12 mi) se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente a temperatura ambiente, seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguidamente se calentó a 60°C durante 2 horas, seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas, seguidamente se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y seguidamente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y esta solución se lavó con agua más un poco de salmuera para facilitar la separación y la fase acuosa se lavó con d¡-clorometano y seguidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (90 mg) en forma de un sólido incoloro. ' (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡I)-1 H-benzoimidazol-2-iI]-3,3-bis-metilsulfanil-propenona [Ejemplo de Referencia 2(b)] se preparó 6-cloro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazoI-2-il]-3,3-bis-etilsulfanil-propenona [Ejemplo de Referencia 2(c)] se preparó 6-cloro-5-metil-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (d) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 3>3-bis-metilsulfanil-1-[5-tr¡fluorometil-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximet¡l)- H-benzoimidazol-2-il]-propenona [Ejemplo de Referencia 2(d)] se preparó 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 -(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1H-benzoimidazol (e) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (a) anterior pero usando 3,3-bis-ciclopropilmetilsulfanil-1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1H-benzoimídazol-2-il]-propenona [Ejemplo de Referencia 2(e)] se preparó 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimet¡l-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (f) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-etilsulfanilo propenona [Ejemplo de Referencia 2(f)] se preparó 5,6-dimetil-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (g) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsiIanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-(piridin-3-ilmetilsulfaniI)-propenona [Ejemplo de Referencia 2(g)] se preparó 5,6-dimetil-2-(5-(piridin-3-il)met¡lsulfan¡l-1 H-pirazol-3 ¡0-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (h) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[5-fluoro-1-(2-trimetilsilaniI-etoximet¡l)-1 H- . benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-metilsuIfanil-propenona [Ejemplo de Referencia 2(h)] se preparó 5-fluoro-2-(5-metilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoímidazol. (i) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il]- 3,3-bis-fenetilsuIfanil-propenona [Ejemplo de Referencia 2(i)] se preparó 5,6-dimetil-2-(5-fenetilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (j) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 3,3-bis-metilsulfanil-1-[4-metiI-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-propenona [Ejemplo de Referencia 2(k)] se preparó 4-metil-2-(5-metilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (k) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (a) anterior pero usando 3,3-bis-bencilsulfanil-1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-propenona [Ejemplo de Refe- rencia 2(o)] se preparó 2-(5-benc¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-¡IV5.6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (I) Procediendo de una manera similar ai Ejemplo de Referencia 1 (a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]- 3-metilsulfanil-3-morfolin-1 -il-propenona [Ejemplo de Referencia 13] se preparó 6-cloro-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-1H-pirazol-3-il)-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol. (m) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a) anterior pero usando 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-propenona [Ejemplo de Referencia 2(s)] se preparó 5,6-dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)- H-pirazol-3-il1-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (a) 1 -f5,6-Dimetil-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximet¡n-1 H-benzoimidazol-2-il]-3,3-bis-metilsulfanil-propenona Una suspensión agitada de terc-butóxido de sodio (350 mg) en benceno (6 mi) a -5°C se trató con una solución de 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [240mg, Ejemplo de Referencia 3(a)] en benceno (5 mi) seguido de disulfuro de carbono (230 µ?).
La solución naranja resultante se agitó durante 1 hora a -5°C, seguidamente se trató con yoduro de metilo (180 µ?), seguidamente se dejó calentar a temperatura ambiente y seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se formó un precipitado naranja. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua y esta mezcla se extrajo seguidamente con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguidamente se secaron sobre sulfato de sodio y seguidamente se evaporaron para proporcionar 1-r5,6-dimetil-1 -f2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzo¡midazol-2-¡n-3,3-bis-metilsulfanil-propenona (318 mg) en forma de un aceite naranja que se usó sin purificación adicional. (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(b)] se preparó 1-r6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-benzoimidazol-2-in-3,3-bis-metilsulfanil-propenona. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(b)] y yoduro de etilo se preparó 1 -[6-cloro-5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoim¡dazol-2-¡n-3,3-bis-etilsulfan¡l-propenona. (d) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1 -[5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(c)] se preparó 3.3-bis-metilsulfan¡l-1 -r5-trifluorometil-1 -(2-trimetils¡lanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-propenona. (e) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando bromometilciclopropano se preparó 3,3-bis-ciclopropilmetilsulfanil- -r5,6-dimetil-1 -(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol-2-ill-propenona. (f) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando yoduro de etilo se preparó 1 -[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-in-3,3-bis-etilsulfan¡l-propenona. (g) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando cloruro de 3-picolilo se preparó 1-f5,6-dimetil-1 -(2-trimet¡ls¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-ill-3,3-bis-(piridin-3-ilmetilsulfaniQ-propenona. (h) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refe-rencia 2(a) anterior pero usando 1-[5-fluoro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(d)] se preparó 1-G5-fluoro-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetin-1 H-benzoimidazol-2-il1-3,3-bis-metilsulfani propenona. (i) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refe-rencia 2(a) anterior pero usando bromuro de fenetilo se preparó 1 -r5,6-dimetil- 1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetiD-1 H-benzoimidazol-2-ill- 3,3-bis-fenetilsulfanil-propenona. (j) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[5-metoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 4(g)] y bromuro de etilo se preparó 3,3-bis-etilsulfanil-1-r5-metoxi-2-(trimetilsilanil)-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-ill-propenona. (k) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[4-meti1-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazo!-2-¡l]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(e)] se preparó 3,3-bís-metilsulfanil-1 -[4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-in-propenona. (I) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[5-meti1-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pentan-1-ona [Ejemplo de Referencia 3(f)] se preparó 2^ (bis-metilsulfanil-metilene)-l -(5-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡n-pentan-1 -ona. (m) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1 -[5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-ii]-pentan-1-ona [Ejemplo de Referencia 3(f)] y cloruro de 4-metoxibencilo se preparó 2-[bis-(4-metoxi-bencilsulfanin-metilene1-1-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pentan-1 -ona. (n) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 3-met¡l-1-[5-metil-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetiI)-1 H-benzoimidazol-2-il]-butan-1-ona [Ejemplo de Referencia 3(g)] y cloruro de bencilo se preparó 2-(bis-bencilsulfanil-metilene)-3-metil-1-[5-metil-1 -(2-tr¡met¡lsilanil-etoximetil)-1 H-benzo¡midazol-2-ill-butan-1 -ona. (o) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando cloruro de bencilo se preparó 3,3-bis-bencilsulfanil-1-f5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-¡?-propenona. (p) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[1-(2-trimetilsiIanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilj-etanona [Ejemplo de Referencia 4(h)] con tetrahidrofurano como disolvente y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente y sometiendo seguidamenteas el producto de la reacción a cromatografía rápida sobre sílice bajo condiciones de elución gradiente (20 a 33% acetato de etilo en pentano) se preparó 3,3-bis-metanosulfanil-1 -G1 -(2-trímetilsilanil-etoximetiQ-1H-benzoimidazol-2-¡n-propenona en forma de un aceite que solidificó lenta-mente en reposo a temperatura ambiente. (q) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[6-cloro-5-metiI-1-(2-trimetilsiíanil-etoximeti!)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(b)] y yoduro de metilo se preparó 1 -[6-cloro-5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il1-3,3-bis-met¡lsulfanil-propeona. (r) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[5-metoxi-1-(2-trimetiIsilanii-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-propan-1-ona [Ejemplo de Referencia 4(i)] y yoduro de me- tilo se preparó 1 -[5-metoxi-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-2-metil-3-(bis-m tánosulfan¡n-1-propenona. (s) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 2(a) anterior pero usando 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona [Ejemplo de Referencia 3(a)] y 2-clorometiltiofene [Ejemplo de Referencia 14]) se preparó 1-[5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il1-3,3-bis-(tiofen-2-ilmetilsulfani^ propenona. (t) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refe-renda 2(a) anterior pero usando 1-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzoimidazol-2-H]-propan-1-ona [Ejemplo de Referencia 3(h)] se preparó 1 -[5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-metil-3-(bis-metanosulfanil)-1 -propenona. EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (a) 1-r5,6-Dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡n-1 H-benzoimidazol-2-in-etanona Una solución de 5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol [5,01 g, Ejemplo de Referencia 4(a)] en tetrahidrofurano seco (55 mi) a -78°C se trató con una solución de diisopropilamida de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y heptano (1 ,9 mi, 2 M) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos y seguidamente se trató gota a gota con dimetilacetamida (2,15 mi) durante 10 minutos. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) y seguidamente se dejó hasta que todo el hielo se fundió. Esta mezcla se extra-jo con diclorometano y los extractos se lavaron con salmuera, seguidamente con agua, seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite naranja residual (5,91 g) se sometió a cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (4:1 , v/v) para proporcionar 1 -[5,6-dimetil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoim¡dazol-2-¡n-etanona (3,93 g) en forma de un sólido cristalino amarillo. (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refe-. rencia 3(a) anterior pero usando 6-cloro-5-metil-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(b)] se preparó 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-etanona. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(c)] se preparó 1-[5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etanona. (d) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 5-fluoro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(d)] se preparó 1-[5-fluoro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-etanona. (e) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 4-metil-1-(2-trimetilsilanil-eíoximetil)-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(e)] se preparó 1-[4-metil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-eíanona. (f) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 5-metil-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(f)] y dimetilvaleramida [Ejemplo de Referencia 8(a)] se . preparó 1-[5-meti1-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pentan-1-ona. (g) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(f)] y dimetilisovalerilamida [Ejemplo de Referencia 8(b)] se preparó 3-metil-1 -f5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-¡n-butan-1 -ona. (h) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3(a) anterior pero usando 5-metil-1-(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 4(f)] y dimetilpropionamida se preparó 1-r5-met¡l-1-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-propan-1-ona. EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (a) 5,6-Dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-benzoimidazol Una mezcla agitada de hidruro de sodio (1 ,08 g) en dimetilfor-mamida (80 mi) se trató con una solución de 5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol (4,95 g) En dimetilformamida a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agitar durante 1 hora adicional la mezcla se trató seguidamente con cloruro de 2-(trimetilsilanil)etoximetilo (6,4 mi) durante 15 minutos y seguidamente se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con metanol (15 mi) y agua (1 mi) y seguidamente se evaporó. El residuo se trató con agua (50 mi) y esta mezcla se extrajo seguidamente dos veces con dietil-éter (80 mi y seguidamente 50 mi). Los extractos orgánicos combi-nados se lavaron tres veces con agua (50 mi), seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite marrón residual (10,3 g) se purificó mediante un dispositivo Flashmaster usando mezclas de acetato de etilo en hexano (20% a 80%) a 40 ml/minuto para proporcionar 5,6-dimetil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (7,54 g) en forma de un aceite naranja. (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando 6-cioro-5-metil-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 5(a)] se preparó 6-cloro-5-metil-1-(2-trimetilsiIanil-etoximetiI)-1H-benzoimidazol. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando 5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó 5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol. (d) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando 5-fluoro-1H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 5(c)] se preparó 5-fluoro-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol. (e) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia '4(a) anterior pero usando 4-met¡I-1H-benzoim¡dazol [Ejemplo de Referencia 5(d)] se preparó 4-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (f) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando 5-metil-1 H-benzoimidazol se preparó 5-metil-1-(2-trimetilsiIanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. (g) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando 1-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etanona [Ejemplo de Referencia 6(a)] se preparó 1 -[5-metoxi-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il1-etanona. (h) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4(a) anterior pero usando (1H-benzoimidazol-2-iI)-1-etanona y llevando a cabo la reacción en tetrahidrofurano se preparó 1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetiI)-1H-benzoimidazol-2-il]-etanona en forma de un aceite incoloro. (i) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refe-rencia 4(a) anterior pero usando 1-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-propan-1-ona [Ejemplo de Referencia 6(b)] se preparó 1-[5-metoxi-1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-propan-1 -ona EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (a) 6-cloro-5-metil-1 H-benzoimidazol Una solución de 5-cloro-4-metil-1 ,2-fenilenediamina (7,8g) en una mezcla de ácido fórmico (35 mi) y ácido clorhídrico (300 mi) se calentó a 50°C durante 3 horas y seguidamente se trató con solución de hidróxido de amonio hasta que la solución fue básica. La mezcla de reacción se extrajo seguidamente con diclorometano. Los extractos se evaporaron para proporcionar 6-cIoro-5-metil-1 H-benzoimidazol (7g). (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5(a) anterior pero usando 4-trifluorometil-1 ,2-fenilenediamina se preparó 5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5(a) anterior pero usando 4-fIuoro-o-fenilenediamina se preparó 5-fluoro-1 H-benzoimidazol. (d) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5(a) anterior pero usando 2,3-diaminotolueno se preparó 4-metil-1 H-benzoimidazol. EJEMPLO DE REFERENCIA 6 a) 1 -(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-etanona Una mezcla agitada de 1-(5-metoxi-1-benzo¡midazol)-1-etanól [5,14 g, Ejemplo de Referencia 7(a)] y dióxido de manganeso (9 g) en cloroformo (80 mi) se calentó a 60°C durante 18 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar 1 -(5-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-etanona (4,28 g). (b) 1 -(5-Metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-propan-1 -ona Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando usando 1-(5-metoxi-1-benzo¡midazol)-1 -propanol [Ejemplo de Referencia 7(b)] se preparó 1 -(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-propan-1-ona. (c) 5-Fluoro- H-¡ndazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Refe- rencia 25(a)] con acetona como disolvente, una temperatura de la reacción de 55°C y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de 40/60 de petróleo y acetato de etilo (1 :1 , v/v) se preparó 5-fluoro-1H-indazol-3-carbaIdehído en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj =2,74 minutos, 65 (M+H)+. (d) 6-Fluoro-1H-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (6-fluoro-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(b)] con acetona como disolvente, una temperatura de 55°C y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla 40/60 de petróleo y acetato de etilo (1 :1 , v/v) se preparó 6-fluoro-1 H-indazol-3-carbaldehído en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,74 minutos, 165 (M+H)+. (e) 5-Metil-1H-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (5-metil-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(c)] con diclorometano como disolvente, una temperatura de la reac- ción de 40°C y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eiuyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 :1 , v/v) se preparó (5-metil-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(c)] en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,79 minutos, 161 (M+H)+. (f) 6-Metoxi-1 H-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (6-metoxi-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(e)] con acetona como disolvente, una temperatura de la reacción de 55°C y sometiendo el producto de reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eiuyendo con una mezcla de 40/60 de petróleo y acetato de etilo (1 :1 , v/v) se preparó 6-metoxi-1 H-indazol-3-carbaldehído en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,76 minutos, 177 (M+H)+. (g) 4-Fenil-1 H-pirazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (4-fenil-1 H-pirazol-3-il)-metanoI [Ejemplo de Referencia 25(f)] con acetona como disolvente, una temperatura de la reacción de 60°C durante 2 horas y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (49:1 , v/v) se preparó 4-fenil-1 H-pirazol-3-carbaldehído en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,76 minutos; 213 (M+H)+. 5-Cloro-1 H-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (5-cloro-1 H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(d)] con una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano como disol-vente, calentando la temperatura de reflujo y sometiendo el producto de reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 :1, v/v) se preparó 5-cloro-1 H-indazol-3-carbaldehído en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,89 minutos, 181 (M+H)+. (i) Éster etílico de ácido 3-Formil-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazoI-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 41 (a)] se preparó éster etílico de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,65 minutos; 169 (M+H)+. (i) Isopropiletilamida de ácido 3-formil-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando isopropilamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 41 (b)] se preparó isopropilamida de ácido 3-formil-p¡razol-4-carboxílico en forma de un sólido naranja céreo. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,73 minutos; 182 (M+H)+. (k) Éster etílico de ácido 3-formil-5-metil-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-hidroximetil-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 41 (c)] se preparó éster etílico de ácido 3-formil-5-metil-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO B): R = 2,80 minutos; 183 (M+H)+. (I) 1 -/-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (1H-indazol-3-il)-metanol [Ejemplo de Referencia 25(g)] con acetona como disolvente y llevando a cabo la reacción a la temperatura de reflujo durante 16 horas se preparó 1 H-indazol-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo. LC-MS [MÉTODO B]; RT = 2,63 minutos; 147,26 (M+H)+; 145,26 (M-H)-. (m) 4-Nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-iQ-1 H-pirazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero (i) usando [4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-metanol (663mg, Ejemplo de Referencia 53) y óxido de manganeso (IV) (2,54 g) con acetona como disolvente, (ii) llevando a cabo la reacción a 65°C duran-te 2 horas y (iii) sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de sílice rápida eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (70:30, v/v) se preparó 4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carbaldehído (191 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO H): R = 2, 9 minutos, 248,24 (M+H+Na)+. (n) 3-Formii-1 H-pirazol-4-carboxílico acid (2-metoxi-etil)-amida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4- carboxílico (325 mg) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,13 minutos, 198 (M+H)+. (o) Propilamida de ácido 3- formil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando propilamida de ácido 3-hidroximetiI-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 41 (e)] se preparó propilamida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico (414 mg) en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,42 minutos, 182 (M+H)+. (p) (Tetrahidro-pirano-4-iQ-amida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando (tetrah¡dro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico (400 mg) en forma de un aceite marrón. LC-MS (MÉTODO N): R = 2,34 minutos, 224,31 (M+H)+. (q) Ciclopropilamida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 6(a) anterior pero usando ciclopropiiamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 41(f)] se preparó ciclopropiiamida de ácido 3-formil-1 H-pirazol-4-carboxílico (125 mg) en forma de un aceite amarillo. EJEMPLO DE REFERENCIA 7 (a) 1-(5-Metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-etanol Una mezcla de dihidrocloruro de 4-metoxi-fenilendiamina (10 g), L-lactato de sodio (10 g) y ácido clorhídrico (60 mi, 4 M) se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se trató con hidróxido de amonio. El precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 1 -(5-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-iD-etanol (5,14 g). (b) 1 -(5-Metoxi-1 -benzoimidazol)-1 -propanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 7(a) anterior pero usando ácido 2-hidroxibutírico se preparó 1-(5-metoxi-1-benzoimidazoQ-1 -propanol. EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (a) Dimetilvaleramida Una solución de hidrocloruro de dimetilamina (6,76 g) y trietila-mina (30 mi) en diclorometano (100 mi) bajo nitrógeno y a 0°C se trató gota a gota con cloruro de valerilo (10 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico (2 N) y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para proporcionar dimetilvaleramida en forma de un sólido transparente. (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 8(a) anterior pero usando cloruro de isovalerilo se preparó dimetilisovalerami-da. EJEMPLO DE REFERENCIA 9 2,3-Diaminopirazina Se introdujo amoníaco líquido (50 mi) en un recipiente de reac-ción a presión que contenía un pequeño cubito de hielo. A esto se añadió cobre-bronce (1 ,17 g), yoduro de cobre (II) (0,224 g) y 2,3-dicloropirazina (4 g). El recipiente de reacción sellado se calentó a 170°C durante 48 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se aplicó un vacío.
La mezcla de reacción se trató con agua (75 mi) y esta mezcla se extrajo cuatro veces con dietil-éter (400 mi). Los extractos combinados se evaporaron para proporcionar 2,3-diaminopirazina en forma de un sólido blanco (0,3 g). La capa acuosa se extrajo continuamente con dietil-éter durante 18 horas para producir una cantidad adicional de 2,3-diaminopirazina (1 ,24 g). i H-RMN [(CD3)2SO]: d 5,87 (s, 4H), 7,15 (s, 2H). EJEMPLO DE REFERENCIA 10 1 H-pirazol-3-carbaldehído (i) Se agitó dimetilformamida seca (77,6 mi) a 80°C mientras se añadía cloruro cianúrico (26,6 g) por partes, mientras se mantenía la temperatura de la reacción entre 80 y 1 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante otros 30 minutos y seguidamente se enfrió y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró para proporcionar dimetilvinilamina. (ii) La dimetilvinilamina del apartado (i) se añadió a metanol seco (260 mi) y la mezcla se trató seguidamente con dimetilacetal de aldehido pirú-vico (51 mi) seguido de una solución de metóxido de sodio en metanol (30%, 81 mi), seguidamente se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo durante otra hora, seguida-mente se enfrió y seguidamente se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar 1 ,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona en forma de un aceite marrón (96,8 g). (iii) Una solución agitada de 1,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona en agua (300 mi) se trató gota a gota con hidrato de hidrazina (21 mi). Después de de- jar en reposo a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se trató con cloruro de sodio (108 g) y la mezcla se extrajo seguidamente con metil-t-butil-éter (200 mi y seguidamente 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar 1H-pirazol-3-carbaldehído-dimetilo-acetal en forma de un aceite marrón luminoso ( 8,47 g). (iv) Una solución de IH-pirazol-3-carbaldehído-dimetiIo-acetal en agua (85 mi) se trató con ácido acético glacial (3,7 mi). Después de dos días, la mezcla se filtró para proporcionar 1 H-pirazol-3-carbaldehído (1,3 g) en forma de un aceite marrón luminoso. EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2-(5-Etoxi-1 H-pirazol-3-iD-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximet¡0-1 H-benzoimidazol Se añadió hidruro de sodio (0,1 g) á etanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante diez minutos, seguidamente se trató con 3,3-bis-metanosulfanil-1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-propenona [0,5g, Ejemplo de Referencia 2(p)] y seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió, seguidamente se trituró con hidrato de hidrazina ( ,27 mmol) y seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo durante cuatro horas. La mezcla se evaporó seguidamente y el residuo se trituró con agua y se filtró. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar -í5-etox¡-1 H-pirazol-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetin-1H-benzoimidazol en forma de un sólido amarillo. EJEMPLO DE REFERENCIA 12 2-(5-Metilsulfanil-isoxazol-3-in-1-(trimetilsilanil-etoximetil)1 H-benzoimidazol Se añadió hdirocloruro de hidroxilamina (168 mg) a una solución de metóxido de sodio en metanol [preparada mediante la adición de hidruro de sodio (122 mg) a metanol (5 mi)]. La mezcla se agitó durante diez minutos. Seguidamente se trató con 3,3-bis-metanosulfanil-1-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-propenona [500 mg, Ejemplo de Referencia 2(p)], seguidamente se calentó a reflujo durante seis horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se evaporó. El residuo se recogió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno para proporcionar 2-(5-meti¡sulfanil-isoxazol-3-il)-1-(trimetilsilanil-etoximetil)1 H-benzoimidazol (0,16 g) en forma de un aceite incoloro.
EJE PLO DE REFERENCIA 13 1 -r6-Cloro-5-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-in- 3-metilsulfanil-3-morfolin-1 -il-propenona Una solución de 1-[6-cloro-5-metil-1-(2-trimet¡ls¡lanil-etoximeíil)- 1 H-benzoimidazol-2-il]- 3,3-bis-metanosulfanil-propenona [800mg, Ejemplo de Referencia 2(q)] en morfolina (3 mi) se calentó a 95°C durante 2 horas y seguidamente se evaporó para proporcionar 1 -f6-cloro-5-metil-1 -(2-tri metilsiian il-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-3-metilsulfanil-3-morfolin-1 -il-propenona. EJE PLO DE REFERENCIA 14 2-Clorometil-tiofeno A un matraz de tres bocas equipado con barra agitadora, embu-do de goteo de igualación de la presión y adaptador de entrada/salida se aña-dió tiofeno (10 mi) y ácido clorhídrico acuoso (5,5 mi). Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso [generado haciendo gotear ácido sulfúrico (30 mi) sobre cloruro de sodio seco (50 g)] a través de la mezcla de reacción con agitación vigorosa a 0°C. Esta mezcla se trató seguidamente gota a gota con so- lución de formaldehído (37%, 12,5 mi) y la agitación se continuó durante 45 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con dietil-éter (10 mi). Las fases orgánicas se lavaron seguidamente dos veces con agua (10 mi), seguidamente dos veces con hidrógeno-carbonato de sodio saturado (10 mi), seguidamente sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El residuo se destiló a 20 mm de Hg usando una pistola de calor para proporcionar 2-clorometil-tiofeno que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Bis(metiltio)-3,3-(benzoimidazol-2-il)-1-prop-2-en-2-ona Una mezcla de hidruro de sodio (19,2 g) y tolueno (400 mi), a 80°C, se trató por partes con butanol terciario (30,8 g). Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y . se trató gota a gota con una mezcla de dimetilformamida (40 mi), disulfuro de carbono (12 mi) y 2-acetil-1-(tetrahidropirano-2-il)-benzoimidazol (51 g, Ejemplo de Referencia 16) durante 90 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción roja se agitó a 80°C durante 30 minutos, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se trató con yoduro de metilo (50 mi). Esta mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos cuando comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite rojo viscoso, que se disolvió en metanol (300 mi). Esta solución se trató con ácido p-toluenosulfónico (2 g) y agua (4 mi), seguidamente se calentó a la temperatura de reflujo durante 13 horas y seguidamente se enfrió en un baño con hielo. El sólido resultante se filtró, y seguidamente se lavó con isopropil-éter para proporcionar bis(metiltio')-3,3-(benzoimidazol-2-in-1-prop-2-en-2-ona (11 ,2 g), p.f.- 224°C. EJEMPLO DE REFERENCIA 16 2-Acetil-1-(tetrahidropirano-2-iiybenzoimidazol Se añadió gota a gota dihidropirano (20,5 mi) a una solución de 2-acetilbenzoilimidazol (32 g) y ácido p-toluenosulfónico (2 g) en diclorometa-no (280 mi) a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 24 horas, seguidamente se enfrió y los materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar 2-acetil-1-(tetrahidropirano-2-il)-benzoimidazol en forma de un aceite color ámbar (51 ,8 g). TLC: (dicIorometano:metanol, 97:3) Rp = 0,80. EJEMPLO DE REFERENCIA 17 (a) Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxn¡co Una solución de éster etílico de ácido 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico [0,606 g, Ejemplo de Referencia 18(a)] en metanol (50 mi) se trató con hidróxido de sodio (0,500 g). La mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se evaporó. El sólido blanco residual se trató con ácido clorhídrico (30 mi, 2 N) y la solución resul-tante se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y seguidamente se evaporaron para producir ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico (0,424 g) en forma de un sólido blanco. LC- S (MÉTODO B): Rj=2,44 minutos; 167 (M+H)+. (b) Ácido 5-¡sopropil- H-pirazol-3-carboxíl¡co Procediendo de una manera similar al Ejemplo 17(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 5-¡soprop¡l-1H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 18(b)], se preparó ácido 5-¡sopropil-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (0,973 g) que se usó sin purificación adicional.
LC-MS (MÉTODO B): RT=2,43 minutos; 155 (M+H)+. (c) Ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 17(a) anterior, pero usando éster etílico de ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílíco [Ejemplo de Referencia 18(c)], se preparó ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj=2,34 minutos; 141 (M+H)+. (d) Ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 17(a) anterior, pero usando éster etílico de ácido 3-íerc-butiloximetil-1H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 42)] se preparó ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se usó. sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj=2,75 minutos; 199 (M+H)+. (e) Ácido 1 ,4,6,7-Tetrahidro-pirano[4,3-c1pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al ejemplo de Referencia 17(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 18(e)] se preparó ácido 1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico (161 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 1 ,98 minutos, 169 (M+H)+. (f) Ácido 1 ,4,5,6-Tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 17(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 18(f)] se preparó ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (0,641 g) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,13 minutos, 153,22 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 18 (a) Éster etílico de ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Una solución de éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético [75 g, Ejemplo de Referencia 19(a)] en ácido acético (150 mi) se trató gota a gota con monohidrato de hidrazina (1 ,65 mi). La mezcla se llevó a reflujo durante 8 horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se evaporó. El residuo se'dividió en partes entre acetato de etilo (200 mi) y solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y seguidamente se evaporó. El aceite naranja residual se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 , v/v) para proporcionar éster etílico de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico (606 mg) en forma de un aceite naranja que solidificó en reposo. LC-MS (MÉTODO B): R =2,79 minutos; 195 (M+H)+. (b) Éster etílico de ácido 5-isopropil-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 18(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 5-metil-2,4-dioxo-hexanoico [2,00 g, Ejemplo de Referencia 19(b)] se preparó éster etílico de ácido 5-isopropil- H-pirazol-3-carboxílico en forma de un aceite amarillo luminoso que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj=2,79 minutos; 183 (M+H)+. (c) Éster etílico de ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 18(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 2,4-dioxo-hexanoico [Ejemplo de Referencia 19(c)] y sometiendo el producto de reacción, un aceite naranja, a cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (8:1 , v/v), se preparó éster etílico de ácido 5-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma de un aceite amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj=2,64 mi- ñutos; 169 (M+H)+. (d) Éster 3-etílico de éster 5-terc-butílico de ácido 1 ,4,6,7-Tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-3,5-dicarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 18(a) anterior, pero usando éster terc-butílico de ácido 3-etoxioxal¡l-4-oxo-piperidino-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 19(d)] se preparó éster 3-etílico de éster 5-terc-butílico de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c1p¡ridino-3,5-dicarboxííico en forma de un aceite amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj=2,73 minutos; 296 (M+H)+. (e) Éster etílico de ácido 1 ,4,6J-Tetrahidro-piranoí4,3-c1pirazol- 3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 18(a) anterior pero usando tetrahidro-4H-pirano-4-ona se preparó éster etílico de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c1pirazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,43 minutos, 197 (M+H)+. (f) Éster etílico de ácido 1 ,4,5,6-Tetrahídro-ciclopentapirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 18(a) anterior pero usando éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclopentil)-acético [Ejemplo de Referencia 19(e)] se preparó éster etílico de ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (2,06 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,56 minutos, 185 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 19 (a) Éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético Una solución de sodio (1 ,75 g) en etanol (100 mi) se trató con una mezcla de oxalato de dietilo (9,41 mi) y ciclohexanona (7,18 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se evaporó para producir éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético en forma de una espuma marrón (16,635 g). LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,10 minutos; 197 (M-H)-. (b) Éster etílico de ácido 5-metil-2,4-dioxo-hexanoico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 19(a) anterior pero usando 3-metil-2-butanona se preparó éster etílico de ácido 5-metil-2,4-dioxo-hexanoico en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,47 minutos; 187 (M+H)+. (c) Éster etílico de ácido 2,4-dioxo-hexanoico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 19(a) anterior, pero usando 2-butanona, se preparó éster etílico de ácido 2,4-dioxo-hexanoico en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,28 minutos; 173 (M+H)+. (d) Éster terc-butílico de ácido 3-etoxioxalil-4-oxo-piperidino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 19(a) anterior, pero usando N-Boc-piperidona, se preparó éster terc-butílico de ácido 3-etoxioxalil-4-oxo-p¡per¡dino-1 -carboxílico en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj=3,43 minutos; 244 (M-tBu)+. (e) Éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclopentil)-acético Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia - 9(a) anterior pero usando ciclopentanona se preparó éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-ciclopentil)-acético (9,99 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 3,12 minutos, 185 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 20 (a) Ester terc-butílico de ácido 3-formil-5-metoxi-indazol-1-carboxílico Una solución de éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1-carboxílico [282 mg, Ejemplo de Referencia 21 (a)] en tetrahidrofurano (4 mi) y agua (1 ,5 mi) se trató con una solución de tetróxido de osmio en agua (54 µ?, 4% en peso) y peryodato de potasio (400 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y seguidamente se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y petróleo (1 :9, v/v) para producir éster terc-butílico de ácido 3-fomnil-5-metoxi-indazol-1 -carboxílico (162 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,97 minutos; 277 (M+H)+ (b) 4-Fluoro-1 H-indazol-3-carbaldehído Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 20(a) pero usando éster terc-butílico de ácido 4-fluoro-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 21 (b)] se preparó 4-fluoro-1 H-indazol-3-carbaldehído en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,63 minutos; 165 (M+H)+. (c) Éster terc-butílico de ácido 4-Cloro-3-formil-indazol-1-carboxílico Procediendo de una manea similar al Ejemplo de Referencia 20(a) pero usando éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-(2-metoxicarboniI-vinil)-indazol-1-carboxílico [ejemplo de Referencia 21 (c)] se preparó éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-formil-indazol-1-carboxílico (0,217 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,49 minutos; 283 (M+H)+. Éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-formil-indazol-1 -carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de 20(a) pero usando éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-(2-metoxicarbon¡I-viniI)-¡ndazol-1~ carboxílico [Ejemplo de Referencia 21 (d)] se preparó éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-formil-indazol-1 -carboxílico en forma de un aceite marrón. TLC (acetato de etilo :hexano, 1 :9, v/v): Rp = 0,25, 1 H RMN (400MHz, CDCI3): d 1 ,38(3H, t), 1 ,67(91-1, s), 4,05(2H, q), 7,12(1 H, d), 7,60(1 H, s), 7,98(1 H, d), 10,20(1 H, s). EJEMPLO DE REFERENCIA 21 (a) Éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1 -carboxílico Una solución de éster terc-butílico de ácido 3-yodo-5-metox¡-indazol-1-carboxílico [0,500 g, Ejemplo de Referencia 22(a)] en dioxano y ba-jouna atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (1 ,86 mi) seguida de acrilato de metilo (1 ,20 mi), trifenilfosfina (0,105 g) y acetato de paladio (II) (60 mg). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 16 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se evaporó. El residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y 40/60 de petróleo (1 :9, v/v) para producir éster terc-butílico de ácido 5-metoxi-3-(2-metoxicarbonil-vin¡l)-indazol-1-carboxílico (282 mg). LC-MS (MÉTODO B): RT=3,33 minutos; 333 (M+H)+. (b) Procediendo de una manera similar al Ejemplo 21(A) pero usando éster terc-butílico de ácido 4-fluoro-3-yodo-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 22(b)] se preparó éster terc-butílico de ácido 4-fluoro-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1-carboxílico en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj=3,39 minutos; 321 (M+H)+. (c) Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 21 (a) pero usando éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-yodo-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 22(c)] se preparó éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1 -carboxílico en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj=3,48 minutos; 339 (M+H)+. (d) Procediendo de una manea similar al Ejemplo de Referencia 21 (a) pero usando éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-yodo-indazol-1-carboxílico [Ejemplo de Referencia 22(d)] se preparó éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-(2-metoxicarbon¡l-v¡nil)-indazol-1 -carboxílico en forma de un sóli-do blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,41 minutos; 347 (?+?)+· EJEMPLO DE REFERENCIA 22 (a) Éster terc-butílico de ácido 3-vodo-5-metoxi-indazol-1-carboxílico Una solución de 3-yodo-5-metoxi-1 H-indazol [1 ,48g, Ejemplo de Referencia 23(a)] en acetonitrilo (6 mi) se trató con trietilamina (0,98 mi) y N,N-dimetilámínopir¡dina (0,132 g). La mezcla se enfrió a 0°C y seguidamente se trató con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1 ,41 g) en acetonitrilo (6 mi). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a 2 y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El aceite naranja residual se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y petróleo (1 :4, v/v) para producir éster terc-butílico de ácido 3-vodo-5-metoxi-indazol-1 -carboxílico (1 ,72 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): RT = 3,45 minutos; 375 (M+H)+. (b) Ester terc-butílico de ácido 4-fluoro-3-yodo-indazol-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 22(a) anterior pero usando 4-fluoro-3-yodo-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 23(b)] se preparó éster terc-butílico de ácido preparó 4-fluoro-3-yodo-indazol-1-carboxílico en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): R = 3,48 minutos; 363 (M+H)+. (c) Éster terc-butílico de ácido 4-cloro-3-yodo-indazol-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 22(a) anterior pero usando 4-cloro-3-yodo-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 23(c)] se preparó éster terc-butílico de ácido 4-clo,ro-3-yodo-indazol-1- carboxílico en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,39 minutos; 381 (M+H)+. (d) Ester terc-butílico de ácido' 5-etoxi-3-vodo-indazol-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 22(a) pero usan-do 5-etoxi-3-vodo-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 23(d)] se preparó éster terc-butílico de ácido 5-etoxi-3-vodo-indazol-1-carboxíl¡co en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,49 minutos; 389 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 23 3-vodo-5-metoxi-1 H-indazol Una solución de 5-metoxi-1 H-indazol [0,815 g, Ejemplo de Referencia 24(a)] en dimetil-formamida (8 mi) se trató con yodo (2,80 g) e hidróxido de potasio (1 ,16 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se vertió en solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (200 mi) y seguidamente se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguidamente con salmuera, se- guidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para producir 3-vodo-5-metoxi-1 H-indazol (1 ,48 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,96 minutos; 275 (M+H)+. (b) 4-Fluoro-3-vodo-1 H-indazol Procediendo de una manera similar ai Ejemplo de Referencia 23(a) anterior pero usando 4-fluoro-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 24(b)] en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,06 minutos; 281 (M+H)+. c) 4-Cloro-3-vodo-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 23(a) anterior pero usando 4-cloro-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 24(c)] en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,97 mi¬ nutos; 263 (M+H)+. (d) 5-Etoxi-3-vodo-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 23(a) anterior pero usando 5-etoxi-1 H-indazol [Ejemplo de Referencia 37] en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,97 minutos; 263 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 24 5-Metoxi-1 H-indazol Una solución de 4-metoxi-2-metilanilina (2 mi) en diclorometano (10 mi) se trató con trietílamina (3,27 mi). La mezcla se enfrió a 0°C y seguidamente se trató con anhídrido acético (2,38 mi), seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se enfrió a 0°C cuando precipitó un sólido color rosa. Este sólido se filtró, seguidamente se lavó con diclorometano frío y seguidamente se disolvió en ácido acético (55 mi) y ácido clorhídrico concentrado (20 mi). Esta solución se enfrió a -5°C, seguidamente se trató con una solución de nitrito de sodio (2,68 g) en agua (20 mi), segui-damente se agitó a esa temperatura durante 1 hora y seguidamente se trató con agua (100 mi). Esta mezcla se agitó vigorosamente a 0°C durante 10 minutos, después de lo cual precipitó un sólido amarillo. Este sólido se filtró, se- guidamente se lavó con agua y seguidamente se disolvió en tolueno (13 mi). Esta solución se calentó a 80°C durante 1 ,5 horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se lavó con solución acuosa 1 N de carbonato de sodio. La fase orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico 2 N y los extractos ácidos se enfriaron y seguidamente se hicieron alcalinos mediante la adición de solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio. Las capas acuosas se extrajeron tres veces con acetato de etilo y seguidamente las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para producir 5-metoxi-1 H-indazol (0,410 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 1 ,32 minutos; 149 (M+H)+. 4-Fluoro-1 H-indazol A ácido tetrafluorobórico (8,2 mi, 48% en peso en agua) se aña-dió 3-fluoro-2~metilanilina (2,27 mi). La mezcla se enfrió a 0°C cuando se formó un precipitado que se volvió a disolver mediante la adición de agua (8 mi). Seguidamente se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1 ,38 g) en agua (2,7 mi) y la mezcla se dejó calentar seguidamente a temperatura ambiente y seguidamente se agitó durante 1 hora adicional. El sólido precipitado se filtró, seguidamente se lavó con dietil-éter y seguidamente se secó bajo succión durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato resultante se añadió a una suspensión de acetato de potasio (3,92 g) y 18-corona-6 (0,264 g) en cloroformo (45 mi). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla naranja brillante se filtró y el material insoluble se lavó con diclorometano, seguidamente se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de 40/60 de petróleo y acetato de etilo (3:1 , v/v) para proporcionar 4-fluoro-1 H-indazol (0,675 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,70 minutos" 137 (M+H)+. 4-Cloro-1 H-indazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de .Referencia 24(a) anterior pero usando 3-cloro-2-metilanilina, se preparó 4-cloro-1H-indazol en forma de un sólido rojo (0,807 g) que se usó sin purificación adicio-nal. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,90 minutos; 155 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (a) (5-fluoro- H-indazol-3-ii)-metanol Una solución de ácido 5-fluoro- K-indazol-3-carboxílico [0,680 g, Ejemplo de Referencia 26(a)] en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) a 0°C, se trató por partes con hidruro de litio-aluminio (0,716 g), seguidamente se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente se trató con sulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 N) y seguidamente se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite marrón oscuro residual se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de 40/60 de petróleo y acetato de etilo (1 :1 a 1 :3, v/v) para producir 5-fluoro-1 H-indazol-3-¡0-metanol (0,144 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,40 minutos; 167 (M+H)+. (b) (6-Fluoro-1 H-indazol-3-il)-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido 6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 26(b)] se preparó (6-fluoro-1 H-indazol-3-il)-metanol (0,265 g) en forma de un sólido gris oscuro. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,40 minutos, 165 (M-H). (c) (5-Metil-1 H-indazol-3-il)-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido 5-met¡I-1 H-indazoi-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 26(c)] se preparó (5-metil-1 H-indazol-3-il)-metanol (0,511 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,45 minutos; 163 (M+H)+ (5-Cloro- H-índazol-3-il)-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido 5-cIoro-1 H-indazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 26(d)] se preparó (5-cloro-1 H-indazol-3-iQ-metanol en forma de un aceite marrón oscuro que solidificó en reposo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,51 minutos; 185 (M+H)+. (e) ( 6-Metoxi-1 H-indazol-3-in-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido usando 6-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 26(e)] se preparó 6-metoxi-1 H-indazol-3-il)-metanol (0,265 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,37 mi¬ nutos; 179 (M+H) (4-Fenil-1 H-pirazol-3-iO-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico [Ejemplo de Referencia 47] y sometiendo el producto de reacción a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 , v/v) se preparó (4-fenil-1 H-pirazol-3-il)-metanol. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,51 minutos; 175 (M+H)+. (g) (1 -/-indazol-3-il)-metanol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 25(a) anterior pero usando ácido indazol-3-carboxíIico y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (1 :1) a acetato de etilo se preparó (1H-indazol-3-il)-metanol en forma de un sólido amarillo pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,17 minutos; 149,21 ([M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 26 (a) Ácido 5-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico Una solución de 5-fluoroisatina (2 g) e hidróxido de sodio (0,509 g) en agua (20 mi) se calentó a 50°C durante 30 minutos, seguidamente se enfrió y seguidamente se trató con nitrito de sodio (0,836 g). Esta mezcla se añadió durante 10 minutos a una solución de ácido sulfúrico concentrado (2,26 g) en agua (200 mi) a 0°C, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de 15 minutos adicionales se añadió una solución de cloruro de estaño (II) (5,51 g) en ácido clorhídrico concentrado (10,5 mi) y la mezcla resultante se mantuvo a 5°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla se agitó seguidamente durante 1 hora adicional mientras se calentaba a temperatura ambiente y seguidamente se filtró. La pasta marrón luminosa se disolvió en acetato de etilo y la solución se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para producir ácido 5-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico (0,863 g) en forma de un sólido marrón luminoso que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj= 2,51 minutos; 181 (M+H)+. (b) Ácido 6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 26(a) anterior pero usando 6-fluoro-1 H-indol-2,3-diona [Ejemplo de Referencia 27(a)] se preparó ácido 6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico (1 ,962 g) en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,50 minutos; 181 (M+H)+. (c) Ácido 5-metil-1 H-indazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 26(a) anterior pero usando 5-metii-isatina se preparó ácido 5-metil-1 H-indazol-3-carboxílico en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,53 minutos; 77 (M+H)+. (d) Ácido 5-cloro-1 H-indazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 26(a) anterior pero usando 5-cloro-isatina se preparó ácido 5-cloro-1 H-indazol-3-carboxílico en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,58 minutos; 171 (M+H)+. (e) Ácido 6-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 26(a) anterior pero usando 6-metoxi-1 H-indoI-2,3-diona [2,50g, Ejemplo de Referencia 27(b)] se preparó ácido 6-metoxi-1 H-indazol-3-carboxílico en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,45 minutos; 193 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 27 (a) 6-Fluoro-1 H-indol-2,3-diona A ácido polifosfórico vigorosamente agitado (100 g) a 75°C se añadió N-(3-fluoro-fenil)~2-hidroxiimino-acetamida [10,304g, Ejemplo de Referencia 28(a)] por partes durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 15 minutos, seguidamente se vertió en hielo, seguidamente se dejó en reposo durante 16 horas y seguidamente se filtró para proporcionar una pasta marrón. El filtrado se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El residuo y la pasta marrón de la filtración ante- rior se combinaron y se trataron con hidróxido de sodio acuoso (1 N). La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 N). El sólido marrón resultante se filtró y seguidamente se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 N). Esta mezcla se filtró y el filtrado se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 N) y seguidamente se filtró. Los filtrados acuosos ácidos combinados- se extrajeron cuatro veces con acetato de etilo. Seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar 6-fluoro-1 H-indol-2,3-diona (1 ,861 g) en forma de un sólido naranja pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,49 minu- tos; 166 ( +H)+. (b) 6-Metoxi-1 H-indol-2,3-diona Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 27(a) anterior pero usando 2-hidroxiimino-N-(3-metoxi-fenil)-acetamida [7,20g, Ejemplo de Referencia 28(b)] se preparó 6-metoxi-1 H-indol-2,3-diona en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,49 minutos; 178 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (a) N-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxiimino-acetamida Una mezcla de hidrato doral (0,819 g) en agua (25 mi) se trató con sulfato de sodio (5,10 g), 3-fluoroanilina (0,43 mi), ácido clorhídrico concentrado (0,3 mi) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,938 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas y seguidamente se dejó enfriar y seguidamente se filtró. El sólido se lavó con agua y seguidamente se secó en aire durante 16 horas para proporcionar N-(3-fluoro-feni0-2-h¡droxiimino-acetam¡da (0,756 g) en forma de un sólido amarillento. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,51 minutos; 181 (M+H)+ 2-Hidroxiimino-N-(3-metoxi-fenin-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 28(a) anterior pero usando m-anisidina (0,5 mi) se preparó 2-hidroxiimino-N-(3-metóxi-fenil)-acetamida en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,44 minutos; 195 (M+H)+. , EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (a) 4-Etil-fenilen-diamina Una solución agitada de 5-etil-2-nitro-anilina [200 mg, Ejemplo de Referencia 30(a)] y cloruro de estaño (2,75 g) en etanol (2 mi) se calentó en un microondas Smith Creator a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 mediante la adición de solución saturada de hidrogenócarbonato de sodio y seguidamente se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para proporcionar 4-etil-fenilen-diamina (140 mg) en forma de un sólido naranja pálido, que se usó sin purificación posterior. MS: 137,2 (M+H)+. HPLC (MÉTODO H): RT = 2,91 minutos. (b) 4-Metoxi-5-metil-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 29(a) pero usando 4-metoxi-5-metil-2-nitro-fenilamina [582mg, Ejemplo de Referencia 31 (i)] se preparó 4-metoxi-5-metil-benceno-1 ,2-diamina (454 mg) en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO K): Rj = 2,39 minutos, 153,20 (M+H)+. 4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 29(a) anterior pero usando 4-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etil]-morfolina [Ejemplo de Referencia 67] se preparó 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benceno-1 ,2-diamina (170 mg) en forma de un aceite marrón pálido. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 2,2 mi- ñutos, 238,21 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 30 (a) 4-Etil-5-metil-fenilen-diamina Una solución agitada de 4-etil-5-metil-2-nitro-anilina [484 mg, Ejemplo de Referencia 31 (b)] en metanol (20 mi) se trató con cloruro de estaño (5,09 g), seguidamente se calentó a reflujo durante 16 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso y seguidamente esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para pro- porcionar 4-etil-5-metil-fenileno-diamina (374 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): RT = 1 ,80 minutos; 151 ,25 (M+H)+. (b) 4-lsopropil-5"metil-fen¡leno-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-isopropiI-5-metil-2-nitro-anilina [Ejemplo de Referencia 31 (c)] se preparó 4-isopropil-5-metil-fenileno-diamina en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO C): Rj = 3,30 minutos; 165,16 (M+H)+. 4-Bromo-5-metil-fenilen-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-bromo-5-metil-2-n¡tro-anilina [Ejemplo de Referencia 31 (d)] se preparó 4-bromo-5-metil-fenilen-diamina en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,63 minutos; 203,22 (M+H)+. (d) 4-n-propil-fenilen-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando usando 4-n-propiI-2-nitro-anilina [Ejemplo de Referencia 31 (e)] se preparó 4-n-propil-fenilen-diamina en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,07 minutos, 151 ,30 (M+H)+. (e) 4-Bromo-fenilen-diamina Procediendo de una manea similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-bromo-2-nitroanilina se preparó 4-bromo-fenilendiamina en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 1 ,77 minutos; 187,22 (M+H)+. (f) 3';4'-diaminobofen¡l-3-carbonitrilo Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4'-amino-3'-nitro-bifenil-3-carbonitrilo [Ejemplo de Referencia 34(a)] se preparó 3',4'-diaminobofenil-3-carbon¡trilo en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,72 minutos; 210,3 (M+H)+. 4-(piridino-3-il)benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 2-nitro-4-piridino-3-il-fenilamina [Ejemplo de Referencia 34(b)] se preparó 4-(piridino-3-il)benceno-1 ,2-diamina en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 0,37 minutos; 186,3 (M+H) 6-metilbifenil-3,4-d¡amina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 2-metil-5-nitro-bifenil-4-iIamina [Ejemplo de Referencia 34(c)] se preparó 6-metilb¡fenil-3,4-diamina en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,36 minutos; 199,25 (M+H)+. (i) bifenil-3,4-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 3-n¡trobifen¡l-4-iIamina [Ejemplo de Referencia 34(d)] se preparó bifenil-3,4-diamina se preparó bifenil-3,4-diamina en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,25 minutos; 185,3 (M+H)+. (j) 2'-fluorobifenil-3,4-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 2'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-ilamina [Ejemplo de Referencia 34(e)] se preparó 2'-fluorobifen¡l-3,4-diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,73 minutos; 203,31 (M+H)+. (k) 4-benzoM ,3]dioxol-5-ilbenceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-benzo[1 ,3]dioxo-5-il-2-nitrofenilamina [Ejemplo de Referencia 34(f)] se preparó 4-benzoH ,3]dioxol-5-ilbenceno- ,2-diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,66 minutos; 229,3 (M+H)+. 2'-metoxibifenil-3,4-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 2'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-ilamina [Ejemplo de Referencia 34(g)] se preparó 2'-metoxibifenil-3,4-diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,74 minutos.; 215,33 (M+H)+. (m) 4'-clorobifenil-3,4-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4'-cloro-3-nitro-b¡fenil-4-iI-amina [Ejemplo de Referencia 34(h)] se preparó 4'-clorobifenil-3,4-diamina diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): RT = 2,85 minutos; 219,3 (?+?)+·' (n) 4'-metilbifenil-3,4-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4'-metiI-3-nitro-bifenil-4-il-amina [Ejemplo de Referencia 34(i)] se preparó 4'-metilbifenil-3,4-d¡amina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,39 minutos, 199,25 (M+H)+. (o) 4-benciloxibenceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-bencilox¡-1 ,2-dinitrobenceno [Ejemplo de Referencia 35(a)] se preparó 4-benciloxibenceno-1 ,2-diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,34 minutos, 215,33 (M+H)+. (p) benzoH ,3]dioxol-5,6-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 5,6-dinitro-benzo[1,3]dioxoIe [Ejemplo de Referencia 56(b)] se preparó benzoH ,3]dioxol-5,6-diamina en forma de un sólido aceitoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 0,43 minutos, 153,18 (M+H)+. (q) 4,5-dimetoxibenceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4,5-dimetoxi-2-nitroanilina se preparó 4,5-dimetoxibenceno- ,2-diamina en forma de un sólido aceitoso. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 0,43 minutos, 169,24 (M+H)+. (r) 4,5-Dietilbenceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando usando 4,5-dietiI-2-nitroaniIina [Ejemplo de Referencia 31(f)] se preparó 4,5-dietilbenceno-1 ,2-diamina que se usó sin purificación posterior. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,21 minutos, 165,24 (M+H)+. (s) 4-etoxi-5-etil-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-etoxi-5-etil-2-nitrofenilamina [Ejemplo de Referencia 31 (g)] se preparó 4-etoxi-5-etil-benceno-1 ,2-diamina. (t) 4-Etoxi-3-etil-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 1-etoxi-2-etil-4-nitrobenceno [Ejemplo de Referencia 32(h)] y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía sobre gel de sílice (heptano, gradiente de acetato de etilo 25-35%) se preparó 4-etoxi-3-etil-fenilamina (0,6 g) en forma de un aceite. GS-MS un pico, Rj = 7,17 minu¬ tos. MS 165 (M)+. 4-Metoxi-3-metil-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 1-metoxi-2-metil-4-nitrobenceno [2,7g, Ejemplo de Referencia 56(a)] se preparó 4-metoxi-3-metil-fenilamina (2,07 g). Rp = 0,5 [acetato de etilo/n-pentano, 1:1 , v/v]. 4-Etoxi-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-etoxi-2-nitrianilina (1 ,5 g) se preparó 4-etoxi-benceno-1 ,2-diamina (1 ,02 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 0,50 y 3,88 minutos, 153,30 (M+H)+. (w) 4-Fluoro-5-metil-benceno- ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-fluoro-5-metiI-2-nitro-fenilamina [Ejemplo de Referencia 31 (j)] se preparó 4-fluoro-5-metil-benceno-1 ,2-diamina (1 ,27 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 1 ,93 minutos, 141,25 (M+H)+. 3,4-Diamino-N-bencil-bencenosulfonamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-amino-N-bencil-3-nitro-bencenosulfonamida [Ejemplo de Referencia 61] se preparó 3,4-diamino-N-bencil-bencenosulfonamida (0,350 g) en forma de una película amarilla. LC-MS (MÉTODO K): RT = 2,87 minutos, 278,28 (M+H)+ 4-Difluorometoxi-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) anterior pero usando 4-difluorometoxi-2-nitro-fenilam¡na [Ejemplo de Referencia 31 (k)] se preparó 4-difluorometoxi-benceno-1 ,2-diamina (2,70 g) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO N): Ry = 2,45 minutos, 175 (M+H)+. (z) 4-Etil-5-metoxi-benceno-1 ,2-diamina [200 mg, Ejemplo de Referencia 30(z)] Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) pero usando 5-etil-4-metoxi-2-nitro-fenilamina [2,4 g, Ejemplo de Referencia 31 (1)] se preparó 4-etil-5-metoxi-benceno- ,2-diamina (1 ,6 g) en forma de un sólido negro. LC-MS (MÉTODO 1 , ACETATO DE AMONIO, 5min): Ry = 3,50 minutos, 167,17 (M+H)+. (aa) 3-Etil-4-metoxi-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 30(a) pero usando 5-etil-4-metoxi-2-nitro-fenilamina [3,6g, Ejemplo de Referencia 31 (1)] y llevando a cabo la reacción durante 24 horas, se preparó 3-etil-4-metoxi-fenilamina (2,5 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): RT = 2,04 minutos, 152,2 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 31 (a) 5-Etil-2-nitro-anilina Una solución agitada de metóxido de sodio (0,35 g) en metanol (15 mi) se trató con una solución de 4-etiI-2-n¡tro-A/-acetil-anilina [1g, Ejemplo de Referencia 32(a)] en metanol (15 mi). La. mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y seguidamente se vertió sobre hielo-agua. El precipitado resultante se filtró y seguidamente se secó para proporcionar 5^\^ \r an\\^ (650 mg). LC-MS (MÉTODO B): R = 3,11 minutos; 167,2 (M+H)+. (b) 4-Etil-5-metii-2-nitro-an¡lina Procediendo de una manea similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando 4-etil-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina [1g, Ejemplo de Referencia 32(b)] se preparó 4-etil-5-metil-2-nitro-anilina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,16 minutos; 181 ,14 (M+H)+. (c) 4-isopropil-5-metil-2-nitro-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando 4-isopropil-5-metil-2-nitro-/V-acetil-anilina [1g, Ejemplo de Referencia 32(c)] en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTO-DO B): R = 3,26 minutos; 195,3 (M+H)+. (d) 4-Bromo-5-metil-2-nitro-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando 4-bromo-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina [1 g, Ejemplo de Referencia 32(d)] se preparó 4-bromo-5-metil-2-nitro-anilina en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,24 minutos; 231 ,2 (M+H)+. e) 4-n-Propil-2-nitro-an¡lina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando 2-nitro-4-propil-A/-acetil-anilina se preparó 4-n-propil-2-nitro-anilina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO C): Rj = 3,46 minutos; 181 ,2 (M+H)+. (f) 4,5-dietil-2-nitro-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando 4,5-dietil-2-nitro-W-acetiI-anilina [Ejemplo de Referencia 32(f)] se preparó 4,5-dietilo -2-nitro-anilina. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,27 minutos; 195,22 (M+H)+. .
Se disolvió N-(4-Etoxi-5-etil-2-nitrofenil)acetamida [0,2g, Ejemplo de Referencia 32(g)] en etanol (25 mi) y se añadió hidruro de sodio (100 mg, dispersión al 50% en aceite mineral, 2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se añadió cloruro de amonio acuoso (3 mi) y la mezcla se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (heptano con gradiente de 25-50% de acetato de etilo) para proporcionar 4-etoxi-5-etil- 2-nitrofenilamina (0,1 g) en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO E): Ry = 3,4 minutos, 21 (M+H)+. (h) 5-Cloro-4-metoxi-2-nitrofenilam¡na Se añadió N-(5-Cloro-4-metoxi-2-nitrofenil)acetamida (8,0 g, Ejemplo de Referencia 32(i) a una solución de metóxido de sodio (2,0 g, 0,037 moles) en metanol (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a hielo-agua (750 mi), se agitó durante 15 minutos y la mezcla acuosa se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó a 60°C bajo vacío para proporcionar 5-cloro-4-metox¡-2-nitrofenilamina (6,52 g) en forma de un sólido naranja, p.f. 128-129°C. (i) 4-Metoxi-5-metil-2-nitro-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando usando N-(4-metoxi-5-metil-2-nitro-fenil)-acetamida [2,53g, Ejemplo de Referencia 32(j)] se preparó 4-metox¡-5-metil-2-nitro-fenilamina (2,05 g) en forma de un sólido naranja brillante. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,46 minutos, 183,29 (M+H)+. (j) 4-Fluoro-5-metil-2-nitro-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando N-(4-fluoro-5-metil-2-nitro-fenil)-acetamida [2,53g, Ejemplo de Referencia 32(k)] se preparó 4-fluoro-5-metil-2-nitro-fenilamina (2,25 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,53 minu¬ tos, 171 ,28 (M+H)+. (k) 4-difluorometoxi-2-nitro-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) anterior pero usando N-(4-difluorometoxi-2-nitro-fenil)-acetamida [Ejemplo de Referencia 32(l)] se preparó 4-difluorometoxi-2-nitro-fenilamina (10 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO N): R = 3,86 minutos, 205 (M+H)+. 5-Etil-4-metoxi-2-nitro-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 31 (a) pero usando N-(5-etil-4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida [2,4 g, Ejemplo de Referencia 32(m)] se preparó 5-etil-4-metoxi-2-nitro-fenilamina (1 ,9 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO K): Rj = 4,14 minutos, 197,09 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 32 (a) 4-Etil-2-nitro- V-acetil-anilina Una solución agitada de 4-etil-/V-acetil-anilina [3g, Ejemplo de Referencia 33(a)] en anhídrido acético (8 mi) y ácido acético (4 mi), a -5°C, se trató gota a gota con una mezcla de ácido acético (1 ,75 mi) y ácido nítrico concentrado (1 ,22 mi). La mezcla se calentó a 0°C, seguidamente se agitó a 0°C durante 2 horas y seguidamente se vertió sobre agua. Esta mezcla se evaporó y el aceite resultante se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El aceite residual se sometió a cromatografía rápida de columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:5) para proporcionar 4-etil-2-nitro-A/-acetil-anilina (1 ,4 g) en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,95 minutas; 209,2 (M+H)+. b) ' 4-Etíl-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 32(a) anterior pero usando 3-metil-4-et¡l-A-acetilo anilina se preparó 4-etil-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,03 minutos; 223,25 (M+H)+. c) 4-isopropil-5-metil-2-nitro-/V-acetil-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 32(a) anterior pero usando 3-metil-4-isopropil-/V-acetilo anilina [Ejemplo de Referencia 33(b) )] se preparó 4-¡sopropil-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Ry = 3,15 minutos; 231 ,36 (M+H) 4-Bromo-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 32(a) anterior pero usando 3-metil-4-brómo-/\/-acetilo anilina [Ejemplo de Refe- rencia 33(c)] se preparó 4-bromo-5-metil-2-nitro-A/-acetil-anilina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,06 minutos; 274,2 (M+H)+. (f) 4,5-Dietil-2-n¡tro-A/-acetil-anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 32(a) anterior pero usando 3,4-dietil-/V-acetilo anilina [Ejemplo de Referencia 33(d)] se preparó 4,5-dietil-2-nitro-A/-acetil-an¡lina en forma de un sólido naran-ja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,18 minutos; 237,4 (M+H)+. (g) N-(4-Etoxi-5-etil-2-nitrofenil)acetamida Se disolvió N-(4-Etoxi-3-etil-fenil)acetamida [3,1g, Ejemplo de Referencia 33(e)] en anhídrido acético ( 5 mi), se añadió una solución de ácido nítrico en ácido acético (0,5 mi de ácido nítrico al 95% en 4 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 mi) y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatogra-fió sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 9/1 ) para proporcionar N-(4-etoxi-5-et¡l-2-nitrofenil)acetamida (3,0 g) en forma de un sólido amarillo brillante. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 3,27 minutos, '253 (M+H)+. 1 -Etoxi-2-etil-4-nitrobenceno Una solución de 1 -etoxi-2-etilo benceno (3,5 g, Ejemplo de Referencia 51 ) en anhídrido acético (30 mi) se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (1 ,4 mi de exceso de 90%-30%) en ácido acético (25 mml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en hielo-agua (300 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (heptano con gradiente de 5 a 10% de acetato de etilo) para proporcionar 1 -etoxi-2-etil-4-nitrobenceno (1 ,4 g) en forma de un líquido transparente. LC- MS (MÉTODO E) RT = 3,75 minutos, 196 (M+H)+. (i) N-(5-Cloro-4-metoxi-2-nitrofenil)acetamida Una solución de N-(3-cloro-4-metoxifenil)acetamida (6,85g, Ejemplo de Referencia) en una mezcla de ácido acético (20 mi) y anhídrido acético (35 mi) se enfrió a -5°C y se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico fumante (3 mi) en ácido acético (4 mi) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, momento en el cual se desarrolló un precipitado amarillo. Después de otras 1 ,5 h a 0°C, la mezcla se vertió en agua ( 00 mi) y la mezcla acuosa se agitó vigorosamente durante 15 minutos y se filtró. El precipitado amarillo se lavó con agua y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar el producto (8,0 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 152-153°C. (M+H)+. (j) N-(4-Metoxi-5-metil-2-nitro-fenil)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 32(a) pero usando N-(4-metoxi-3-metiI-fenil)-acetamida [2,65g, Ejemplo de Referencia 33(f)] se preparó N-(4-metox¡-5-metil-2-nitro-fenil -acetamida (2,53 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,30 minutos, 225,29 ( +H)+, 223,29 (M-H)". (k) N-(4-Fluoro-5-metil-2-nitro-fen¡l)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 32(a) anterior pero usando N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-acetamida [2,65g, Ejemplo de Referencia 33(g)] se preparó N-(4-fluoro-5-metil-2-nitro-feniD-acetamida (2,25 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO J): R = 3,31 minutos, 21 1 ,26 (M-H)". (i) N-(4-Difluorometoxi-2-nitro-fenil)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 32(a) anterior pero usando N-(4-diflluorometoxi-fenil)-acetamida [Ejemplo de Referencia 33(h)] se preparó N-(4-difluorometoxi-2-n¡tro-fenil)-acetamida (450 mg) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO K): Rj = 3,72 minutos, MS: 245 (M-H)-. (m) N-(5-Etil-4-metox¡-2-nitro-fenil)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo 32(a) pero usan-do N-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetamida [2,9 g, Ejemplo de Referencia 33(¡)] se preparó N-(5-Etil-4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamida (2,4 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO K): R = 4,04 minutos, MS: 239,16 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 33 4-Etil-A/-acetil-anilina Una solución agitada de 4-etilanilina (2 g) y trietilamina (13,91 mi) en diclorometano (40 mi) a 0°C bajo nitrógeno se trató gota a gota con anhídrido acético (4,67 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, seguidamente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, seguidamente se lavó con (i) ácido cítrico al 10% (40 mi), (ii) agua (40 mi) y (iii) salmuera (40 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para proporcionar 4-etil-N-acetil-anilina (2,36 g) en forma de un sólido naranja pálido que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,80 minutos; 164,2 (M+H)+. (b) 3-Metil-4-isopropil-/V-acetilo anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 3-metil-4-isopropilanilina se preparó 3-metil-4-isopropil-ZV-acetilo anilina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,97 minutos; 192,3 (M+H)+. (c) 3-Metil-4-bromo-/ /-acetilo anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 3-metil-4-bromoaniIina se preparó 3-metil-4-bromo- A/-acetilo anilina en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,88 minutos; 228,12 (M+H)+. (d) 3,4-Dietil-A/-acetilo anilina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 3,4-dietilanilina se preparó 3,4-dietil-/V-acetilo anilina que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,03 mi¬ nutos; 192,30 (M+H)+ (e) N-(4-Etoxí-3-etil-fenil)acetamida A una solución de 4-etoxi-3-etil-fenilamina [0,6 g, Ejemplo de Referencia 30(t)] en piridina (5 mi) se añadió anhídrido acético (1 mi) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Los extractos combinados se evaporaron para proporcionar (4-etoxi-3-etil-feniQacetamida (0,6 g) en forma de una espuma rosa. GC-MS un pico, R = 9,16 minutos, MS 207 (M)+. (f) N-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 4-metoxi-3-metil-fenilamina (2,07 g, Ejemplo de Referencia 30(u) y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía rápida sobre sílice eiuyendo con una mezcla de acetato de etilo y n-pentano (1 :1 , v/v) se preparó N-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetamida (2,65 g) en forma de un sólido cristalino rosa pálido. LC-MS (MÉTODO J): R = 2,94 minutos, 180,30 (M+H)+. N-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 4-fluoro-3-metilanilina se preparó N-(4-fluoro-3-metil-feniO-acetamida (3,82 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,08 minutos, 168,24 (M+H) +. N-(4-Diflluorometoxi-fenil -acetamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) anterior pero usando 4-difluorometoxianilina se preparó N-(4-diflluorometoxi-feniQ-acetamida (5,90 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO K): R = 3,62 minutos, 202 (M+H)+. i) N-(3-Etil-4-metoxi-fenil)-acetam¡da Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33(a) pero usando 3-etil-4-metox¡-fenilamina [2,5g, Ejemplo de Referencia 30(aa)] se preparó N-(3-etil-4-metoxi-fenil)-acetamida (2,9 g) en forma de un sólido marrón luminoso. LC-MS (MÉTODO K): R = 3,92 minutos, 194,16 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 34 4'-Am¡no-3'-nitro-bifenil-3-carbonitrilo Una solución agitada de ácido 3-cianofenil-borónico (812 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (150 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 4-bromo-2-nitroanilina en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 48 horas, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :2, v/v) para proporcionar 4'-am¡no-3'-nitro-bifenil-3-carbonitrilo (224 mg) en forma de un sólido amarillo. LC- S (MÉTODO B): Rj = 3,21 minutos, 240,3 ( +H)+. (b) 2-n¡tro-4-p¡ridino-3-il-fenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido piridin-3-borónico se preparó 2-nitro-4-piridino-3-il-fenilamina en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,09 minutos, 216,24 (M+H)+. (c) 2-metil-5-nitro-bifenil-4-il-amina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido fenil-borónico, y 4-bromo-5-metil-2-nitro-anilina [Ejemplo de Referencia 31 (d)] se preparó 2-metil-5-nitro-bifenil-4-il-amina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): R = 3,30 minu- tos, MS: 229,23 (M+H)+ (d) 3-nitrofenil-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido fenil-borónico se preparó 3-nitrofenil-4-ilamina en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO B): R = 3,43 minutos, 215,06 (M+H)+. (e) 2'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido 2-fluorofenil-borónico se preparó 2'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-ilamina en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO B): R - 3,33 minutos, 233,3 (M+H)+. (f) 4'-benzof1 ,31dioxo-5-il-2-nitrofenilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido 3,4-metllendioxifenil-borónico se preparó 4^ benzofl ,31dioxo-5-il-2-nitrofenilamina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): RT = 3,23 minutos, 259,3 (M+H)+. (g) 2'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Refrenda 34(a) anterior pero usando ácido 2-metoxifeniIborónico se preparó 2'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-ilamina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,30 minutos, 245,3 (M+H)+. (h) 4'-cloro-3-nitro-bifenil-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido 4-clorofenil-borónico se preparó 4'-cloro-3-nitro-bifenil-4-ilamina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,45 minutos, 249,27 (M+H)+. (i) 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 34(a) anterior pero usando ácido 4-metilfenil-borónico se preparó 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-ilamina en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,33 minutos, 229,2 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 35 (a) 4-benciloxi-1 ,2-dinitrobenceno Una solución agirtada de 3,4-dinitrifenol (1 g) en dimetilforamida (30 mi) se trató con bromuro de bencilo (723 µ?) y carbonato de potasio (1,13 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y seguidamente se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa or- gánica se lavó con salmuera, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuos e sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano ( :4, v/v) para proporcionar 4-benciloxi-1 ,2-dinitrobenceno (1 ,30 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 3,31 minutos. H RMN [(CD3)2CO, ppm): d 5,28 (s, 2H), 7,26-7,42 (m, 6H), 7,57 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H). 1 -Etil-2-metoxi-benceno Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 35(a) anterior, pero usando 2-etílfenol (5 mi) y yodómetano (2,6 mi) con acetona como disolvente y calentando a 70°C durante 24 horas en un recipiente a presión sellado, se preparó 1 -etil-2-metoxi-benceno (5,6 g) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación posterior. LC-MS (MÉTODO K): R = 3,83 minutos. 1 H RMN (cf6 acetona) : d 6,95 (m ,2H), 6,75 (d , 1 H), 6,68 (t, 1 H), 3,67 (s, 3H), 2,44 (q, 2H) 0,95 (t, 3H). EJEMPLO DE REFERENCIA 36 (a) (2-Amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico Método A. Una solución agitada de 4,5-dimetilfenilenodiamina (4,32 g) y diisopropiletilamina (30 mi) en diclorometano (200 mi) se trató con cloruro 4-nitropirazol-3-carboxílico (5 g) por partes a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El di-solvente se separó a vacío y el residuo aceitoso se dividió en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite residual se recristalizó en acetato de etilo y metanol (10%) para proporcionar (2-amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (6,58 g) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,36 minutos, 276,09 (M+H)+. Método B. Se añadió ácido polifosfórico (500 g) a un matraz de 1 I equipado con un agitador elevado y calentado a 70°C bajo nitrógeno. Se añadió una mezcla combinada de ácido 4-nitro-3-pirazol carboxílico (50 g) y 1 ,2-diamino-4,5-dimetilbenceno (43,4 g) y la mezcla se calentó a 180°C. Des-pués de 1 hora a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió a 130°C y se vertió en hielo-agua (2,5 kg). Esta mezcla se agitó con un agitador elevado y seguidamente se trató con hidróxido de amonio acuoso (350 mi, 30%) hasta que el pH fue 2,1. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, la mez- cla se filtró y el sólido filtrado se lavó tres veces con agua (200 mi), seguidamente se secó bajo vacío para proporcionar (2-amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma de un sólido marrón. (b) (2-Amino-4-etil-5-metílfenil)amida de ácido 4-nítro-1H-pirazol- 3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(a), Método A, anterior pero usando (2-amino-4-et¡l-5-metilfeniDam¡da de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma de un sólido rojo oscuro. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,89 minutos, 290,24 (M+H)+. (c) (2-Amino-5-cloro-4-metoxifenil)amida de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(a), Método A, anterior pero usando 4-cloro-5-metoxibenceno-1 ,2-diamina [1g, Ejemplo de Referencia 49(b)], diisopropiletilamina (4,1 mi, 4 eq), dicloro- metano (50 mi) y una solución de cloruro de 4-nitropirazol-3-carbonilo (1 g, 5,8 mmol) en diciorometano (25 mi) y agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas se preparó una mezcla de (2-amino-5-cloro-4- metoxifenil)amida de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico y el material bis- acilado, MS 310 ( ") y 449 (M~). Este material se usó sin purificación posterior en el Ejemplo 29(c). (d) (2-Amino-4-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-n¡tro-1 H-pirazol-3- carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(a), Método A, anterior pero usando 4-metox¡-1 ,2-fenilendiamina (880 mg) y cloruro 4-nitropirazol-3-carboxílico [preparado tratando una solución de ácido 4-nitropirazol-3-carboxílico (1 g) en diciorometano seco (70 mi) bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (1 ,1 mi) y dimetilformamida bajo agitación durante una noche, evaporando la mezcla de reacción y seguidamente sometiendo a destilación azeotrópica tres veces con tolueno (10 mi)] se preparó (2-amino-4- metoxi-fenil)-amida de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (800 mg). ). LC- S (MÉTODO J): Rj = 2,67 minutos, 278,25 (M+H)+, 276,28 (M-H)". (e) (2-Amino-4-etoxi-fenilVamida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando 4-etoxi-benceno-1 ,2-diamina [1 ,25g, Ejemplo de Referencia 30(v)] y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía rápida sobre sílice, eluyendo ¡nicialmente con acetato de etilo y seguidamente con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 , v/v), se preparó (2-amino-4-etoxi-fen¡l)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (824 mg) en forma de un sólido negro. LC-MS (MÉTODO J): R = 2,90 minutos, 292,27 (M+H)+, 290,30 (M-H)-. (f) 2-Amino-4-fluoro-5-metil-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando usando 4-fluoro-5-metil-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(w)] se preparó (2-amino-4-fluoro-5-metil-feniQ-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (2,12 g) en forma de un aceite rojo. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,02 minutos, 280,25 (M+H)+. (g) (2-Amino-4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1H- pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando 4-trifluorometoxi-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(x)] se preparó (2-am¡no-4-trifluorometox¡-fenil)-amida de "ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (0,850 g) en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,34 minutos, 332,21 (M+H)+. (h) (2-Amino-4-trifluorometil-fenil)-am¡da de ácido 4-nitro-1 H- pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando 4-trifluorometil-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(y)] se preparó (2-amino-4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (0,250 g) en forma de un sólido rojo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,35 minutos, 316,14 (M+H)+. (h) 4-Nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico acid (2-amino-4-tr¡fluorometil-fenil)-amida Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando 4-trifluorometil-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(y)] se preparó (2-amino-4-trifluorometil-feniD-amida de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (0,300 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,35 minutos, 316,14 (M+H)+. (j) Éster metílico de ácido 4-nitro- H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 36(d) anterior pero usando 3,4-diaminobenzoato de metilo se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-f(4-nitro-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino1-benzoico (2,51 g) en forma de un sólido espumoso color castaño. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,83 minutos, 306,21 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 37 5-Etoxi-1 H-indazol Una solución de 5-hidroxi-1 H-indazol [0,5 g, Ejemplo de Refe-rencia 38] en acetona (10 mi) se hizo reaccionar con carbonato de potasio (2,56 g) y seguidamente con yodoetano (0,296 mi). La mezcla se llevó a refluo durante 4 horas, seguidamente se enfrió y seguidamente se evaporó. El residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con acetato de etilo. Las fracciones orgáni-cas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para producir un residuo marrón que se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 , v/v) para proporcionar 5-etoxi-1 H-indazol (0,38 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): RT=2,68 minutos; 163 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 38 5-Hidroxi-1 H-incazol Una solución de 5-metoxi-1 H-indazol [0,410 g, Ejemplo de Refe-rencia 24(a)] en diclorometano (7,5 mi) se trató con una solución de tribromuro de boro en diclorometano (7,5 mi, 1 M). La mezcla se calentó seguidamente a reflujo durante 4 horas, seguidamente se enfrió a 0°C y seguidamente se trató gota a gota con agua (2 mi). El pH de esta mezcla se ajustó a 7-8 mediante la adición de hidrógeno-carbonato de sodio acuoso al 10%. La mezcla se extrajo seguidamente tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite marrón residual se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 , v/v) para proporcionar 5-hidroxi-1 H-indazol (0,3 0 g) en forma de un sólido amarillo. LC- S (MÉTODO B): RT=1 ,96 minutos; 135 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 39 (a) Ester 5-terc-butílico de 3-(2-amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c1piridino-3,5-dicarboxílico A una solución de 4,5-dimetilbenceno-1 ,2-diamina (0,841 g) y áster terc-butíllco de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-3,5-dicarboxílico (1,5 g, Ejemplo de Referencia 40(a)) en dimetil-formamida (100 mi) se añadió diisopropiletilamina (1 ,08 mi) y hexafluorofosfato de 2-(1 H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (2,35 g). La mezcla se agitó durante 1 ,5 horas y se diluyó con acetato de etilo y seguidamente se lavó seis veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar un sólido marrón pálido. El sólido se trituró seguidamente con metanol para producir éster 5-terc-butílico de 3-(2-amino-4,5-dimetilfenil)amida de ácido 1,4,6J-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-3,5-dicarboxílico (0,99 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,94 minutos; 386 (M+H)+. (b) r3-(2-Amino-4,5-dimet¡l-fenilcarbamoil)-1-(tetrahidro-p¡rano-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetill-(2,4-dimetoxi-bencil)-amida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 39(a) anterior pero usando ácido 4-{[(2,4-dimetoxi-bencil)-(morfoIino-4-carbonil)-amino]-metil}-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazoI-3-carboxílico [534 mg, Ejemplo de Referencia 40(b)] se preparó [3-(2-amino-4,5-dimetil-fenilcarbamoil)-1-(tetrahidro-pirano-2-il)- H-pirazol-4-ilmet¡n-(2,4-dimetoxi-benciQ-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (1 ,66 g) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,81 minutos, 607,71 (M+H)+. (c) Ester terc-butílico de ácido 3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-clpiridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 39(a) anterior pero usando 4-cloro-5-metil-1 ,2-fenilenodiamina se preparó és-ter terc-butílico de ácido 3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenilcarbamo¡l)-1 , 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-clpiridino-5-carboxílico (411 mg) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,66 minutos, 406/408 (M+H)+. (d) Ester terc-butílico de ácido 3-[2-amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilcarbamo¡n-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4,3-c1p¡ridino-5-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 39(a) anterior pero usando 4-(2-morfoün-4-il-etoxi)-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 29(c)] se preparó éster terc-butílico de ácido 3-G2- amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilcarbamo¡n- ,4,6,7-tetrahidro- pirazolor4,3-clpiridino-5-carboxílico (400 mg) en forma de un sólido marrón.
LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,33 minutos, 485,18 (M-H)". (e) (2-Amino-4,5-dimetil-feníl)-amida de ácido 1 ,4,6,7-Tetrahídro- piranor4,3-clpirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 39(a) anterior pero usando ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazoI-3- carboxílico [Ejemplo de Referencia 17(e)] se preparó (2-amino-4,5-dimetil- feniQ-amida de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico (116 mg) en forma de un sólido color crema. LC- S (MÉTODO B): R = 2,32 minu¬ tos, 287 (M+H)+. (f) Ester terc-butílico de ácido 3-(2-Amino-4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolor4l3-c]piridino-5-carboxíl¡co Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 39(a) anterior pero usando 4-trif!uorometil-1 ,2-fenilenodiamina se preparó és-ter terc-butílico de ácido 3-(2-amino-4-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1 , 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-clpiridino-5-carboxílico (1 ,00 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,75 minutos, 424,10 (M-H)-. EJEMPLO DE REFERENCIA 40 (a) Ester 5-terc-butílico de ácido 1 ,416,7-tetrahidro-pirazolor4,3-clpiridino-3,5-dicarboxílico Una solución de éster 3-etílico de éster 5-tec butílico de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-3,5-dicarboxílico [5,105 g, Ejemplo de Referencia 18(d)] y monohidrato de hidróxido de litio (0,870 g) en metanol (30 mi) y agua (10 mi) se agitó a 55°C durante 2,5 horas. La mezcla se acidificó con solución acuosa saturada de hidrógeno-sulfato de potasio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se seca-ron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para producir éster 5-terc-butílico de ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolof4,3-clpiridino-3,5-dicarboxílico (4,42 g) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 268 (M+H)+. HPLC (MÉTODO G): Rj = 2,86 minutos. (b) Ácido 4-{r(2,4-dimetoxi-bencil)-(morfolino-4-carbonil)-amino1-metil)-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 40(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 4-{[(2,4-dimetoxi-bencil)-(morfolino-4-carbonil)-amino]-metil}-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico [594 mg, Ejemplo de Referencia 48(i)] se preparó ácido 4-{G(2,4-dimetoxi-bencil)-(morfolino-4-carbonil)-amino1-metil)-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílíco (534 mg) en forma de un sólido esponjoso blanco. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,71 minutos, 489,21 (M+H)+.
EJE PLQ DE REFERENCIA 41 (a) Ester etílico de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Una solución de éster etílico de ácido 3-ferc-butiloximetil-1H-pirazol-4-carboxílico [3,46 g, Ejemplo de Referencia 42] en diclorometano (25 mi) se trató con ácido trifluoroacético (25 mi). La mezcla se agitó durante 1 ,5 horas y seguidamente se concentró. El residuo se dividió en partes entre solución saturada de carbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para proporcionar éster etílico de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (2,49 g) en forma de un sólido marrón que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Ry = 2,54 minutos; 171 (M+H)+. (b) Isopropilamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41(a) anterior pero usando isopropilamida de ácido 3-íerc-butiloximetil-1 H- pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 44(a)] se preparó isopropilamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxírico en fornna de un sólido amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,43 minutos; 184 (M+H)+. (c) Éster etílico de ácido 3-hidroximetil-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 (a) anterior pero usando éster etílico de ácido 3-ferc-butiIox¡metil-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxíIico [Ejemplo de Referencia 43] se preparó éster etílico de ácido 3-hidroximetil-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido naranja que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,58 minutos; 185 (M+H)+. (d) (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 3-hidroximetil-1H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 (a) anterior pero usando (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-íerc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 44(b)] se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (398 mg) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): R = 1 ,66 minutos, 222 (M+Na)+ (e) Propilamida de ácido 3-hidrox¡met¡l-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 (a) anterior pero usando propilamida de ácido 3-íerc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 44(c)] se preparó propilamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (731 mg) en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,09 minutos, 206 (M+Na)+. (f) (Tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 (a) anterior pero usando (tetrahidro-pirano-4-il)-lamida de ácido 3-terc- butiloximetil-1 H-pirazoi-4-carboxílico [Ejemplo de Referencia 44(d)] se preparó (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-h¡droximetil-1 H-pirazol-4-carboxíl¡co (4,10 g) en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 1 ,89 minu¬ tos, 226(M+H)+. (g) Ciclopropilamida de ácido 3-hidroximetil-1 H-pirazol-4- carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 41 (a) anterior pero usando ciclopropilamida de ácido [Ejemplo de Referencia 44(e)] se preparó ciclopropilamida de ácido 3-hidroximet¡l-1 H-pirazol-4- carboxílico (2,48 g) en forma de una espuma blanca. LC-MS (MÉTODO N): ¾ Rj = 1 ,85 minutos, 180,15 (M-H)-.
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 .
Ester etílico de ácido 3-fere-butiloximet¡l-1 H-pirazol-4-carboxílico O OEt 'BuOCEL,.
H Una solución de dimetil-formamida-acetal (3,47 mi) y éster etílico de ácido 4-ferc-butoxi-3-oxo-butírico [3,52 g, Ejemplo de Referencia 43] en toiueno (50 mi) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se concentró seguidamente y el residuo se volvió a disolver en ácido acético (3 mi). A la mezcla se añadió hidrato de hidrazina (0,93 mi) y el conjunto se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró nuevamente a vacío y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentró para producir un aceite marrón que se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y petróleo (3:7, v/v) para proporcionar éster etílico de ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (3,46 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,79 minutos; 227 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Éster etílico de ácido 4-ferc-Butoxi-3-oxo-butírico Una suspensión de hidruro de sodio (4,44 g, dispersión al 60% en aceite mineral) y dimetil-formamida (50 mi) a 0°C se trató gota a gota con 4-cloroacetoacetato de etilo (5 mi) y seguidamente con alcohol terc-butílico (7,08 mi). La mezcla se mantuvo a 0°C durante 2 horas, seguidamente 2 horas adicionales a temperatura ambiente y seguidamente se vertió sobre ácido clorhídrico 2 N/hielo y seguidamente se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, seguidamente con agua, seguidamente con salmuera, seguidamente se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron. El aceite amarillo resultante se sometió a cromatografía de columna rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y petróleo (1 :9, v/v) para proporcionar éster etílico de ácido 4-ferobutoxi-3-oxo-butírico (5,20 g) en forma de un aceite amarillo. TLC (sílice, 1 :4, v/v acetato de etilo/petróleo): Rf = 0,51 , RMN (400MHz, CDCI3): d 1 ,21(9H, s), 1 ,28(3H, t), 3,55(2H, s), 4,19(2H, q). EJEMPLO DE REFERENCIA 44 (a) Isopropilamida de ácido 3-ferc-but¡loximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico A una solución de ácido 3-íerc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [1 ,520 g, Ejemplo de Referencia 17(d)], hidroxibenzotriazol (3,110 g) y diisopropil-etilamina (4,010 mi) en dimetil-formamida (130 mi) se añadió isopropilamina (1 ,960 mi) seguida de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etiIcarbodiimida (4,420 g). La mezcla se calentó a 70°C durante 2,5 horas, seguidamente se diluyó con acetato de etilo, seguidamente se lavó con agua, seguidamente con salmuera, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y petróleo para producir isopropilamida de ácido 3-ferc-butiloximetil- 1 H-pirazol-4-carboxílico (652 mg) en forma de un sólido blanco apagado. LC- MS (MÉTODO B): 2,99 minutos; 240 (M+H)+. (b) (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol- 4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 44(a) anterior pero usando 2-metoxietilamina, se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-p¡razol-4-carboxílico (81 1 mg) en forma de un sólido naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,43 minutos, 278 (M+Na)+. (c) Propilamida de ácido 3-ferc-Butiloximetil-1 H-pirazol-4- carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 44(a) anterior pero usando n-propilamina se preparó propilamida de ácido 3- ferc-butiloximetil-1 H-pirazoi-4-carboxílico (1 ,12 g) en forma de un aceite naranja. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,65 minutos, 262 (M+Na)+. (d) (Tetrahidro-pírano-4-ilHamida de ácido 3-ferc-Butíloximetíl-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 44(a) anterior pero usando (tetrahidro-pirano-4-il)-lamida de ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (5,50 g) en forma de un aceite naranja.
LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,05 minutos, 282 (M+H)+. (e) Ciclopropilamida de ácido 3-ferc-Butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 44(a) anterior pero usando ciclopropilamina se preparó ciclopropilamida de ácido 3-ferc-butiloximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (3,27 g) en forma de un acei-te naranja. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 2,24 minutos, 238,38 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 45 Ester etílico de ácido 3-terc-butiloximetil-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido 2-acetil-4-ferc-butoxi-3-oxo-butírico [0,325 g, Ejemplo de Referencia 46] en ácido acético (3 mi) se añadió hidrato de hidrazina (71 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y seguidamente se evaporó para separar el ácido acético. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%, seguidamente con agua, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para producir éster etílico de ácido 3-ferc-butilox¡metil-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,258 g) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LC- S (MÉTODO B): RT = 3,22 minutos; 241 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 46 Éster etílico de ácido 2-acetíl-4-ferc-butoxi-3-oxo-butír¡co Una suspensión de cloruro de magnesio (0,471 g) en diclorome-tano (6 mi) se trató con éster etílico de ácido 4-terc-butoxi-3-oxo-butírico [1,00 g, Ejemplo de Referencia 43]. Esta mezcla se enfrió a 0°C, seguidamente se trató con piridina (0,80 mi), seguidamente se agitó durante 15 minutos a 0°C y seguidamente se trató con cloruro de aetilo (0,352 mi). Después de agitar durante 15 minutos adicionales a 0°C y seguidamente durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para producir éster etílico de ácido 2-acetil-4-ferc-butoxi-3-oxo-butírico (1 ,15 g) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LC-MS (MÉTODO B): RT = 3,16 minutos; 243 (M-H)-. EJEMPLO DE REFERENCIA 47 Ácido 4-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico Una solución de 3-metil-4-fenilpirazol (1 ,00 g) en tere-butano (15 mi) y agua (25 mi) a 60°C se trató por partes con permanganato de potasio (5,47 g). Seguidamente la temperatura se elevó lentamente hasta 90°C y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. La mezcla se enfrió seguidamente y se filtró a través de un cartucho de celite. El filtrado se concentró y el pH se ajustó de 10 a 14 mediante la adición de solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio. Esta mezcla se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó seguidamente a pH 3 a 5 y seguidamente se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporaron para producir ácido 4-fenil-l H-pirazol-3-carboxilico (0,512 g) en forma un sólido blanco, que se usó sin purifi-cación adicional. MS:189 (M+H)+. HPLC (MÉTODO B): Rj = 2,48 minutos. EJEMPLO DE REFERENCIA 48 (a) |"3-(5-Etoxi-6-etil- H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1H-pirazol-4-inamida de ácido ciclopropanocarboxílico Una solución de 3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-i¡)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1H-pirazol-4-iIamina [0,3 g, Ejemplo de Referencia 49(a)] y trietilamina (0,8 mi, exceso) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató gota a gota con cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,3 g, 2,4 mmol). Esta mezcla se agitó durante 48 horas y seguidamente se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 mi) y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi). Esta solución se trató con una solución de hidróxido de potasio (1,1 g) en etanol (10 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas, seguidamente se vertió en agua (100 mi) y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (1/1 , v/v) para proporcionar r3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1-(tetrah¡drop¡rano-2-il)-1 H-pirazol-4-¡namida de ácido ciclopropanocarboxílico (0,3 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC- S (MÉTODO E): Rj= 2,99 minutos, 424 (M+H)+ (b) [3-(1 ,5,6,7-Tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-iQ-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1H-pirazol-4-illamida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(a) anterior pero (i) tratando una solución de 3-(1,5,6,7-tetrahidro-1,3-diaza-s-indacen-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina [302mg, Ejemplo de Referencia 49(d)] y trietilamina (0,94 g, 10 eq) en tetrahidrofurano (10 mi) con cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo (930 mg, 4,67 mmol), (ii) agitando la mezcla a 45°C durante 4 horas, seguidamente a 55°C durante 1 hora, (iii) tratando la mezcla de reacción enfriada con bicarbonato de sodio acuoso (200 mi) y extrayendo esta mezcla tres veces con acetato de etilo (100 mi), y (iv) evaporando los extractos combinados y sometiendo a cromatografía el residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo/gradiente 5-20% de metanol) se pre- paró r3-n .5,6J-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido 4-met¡lpiperazino-1-carboxílico (189 mg) en forma de un sólido color púrpura. LC-MS (MÉTODO F): Rj = 2,28 minutos, 450 (M+H)+. (c) 1 ,1-Dimetil-3-r3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-¡n-1- Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(b) anterior pero usando cloruro de dimetilcarbamoilo (4 eq) se preparó 1 ,1-dimetil-3-r3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-inurea en forma de una espuma color beige. LC-MS (MÉTODO F): Rj = 3,22 minutos, 395 (M+H)+. (d) r3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido ciclopropanocarboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(a) anterior pero usando 6-etoxi-5-fluoro-2[4-amino-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-bencimidazol [0,45 g, Ejemplo de Referencia 49(e)] y sometiendo el producto de reacción a cromatografía sobre gel de sílice (hepta-no/acetato de etilo, 7/3, v/v) se preparó f3-(6-etoxi-5-fluoro- H-bencimidazol-2-il)-1-(tetrahidrop¡rano-2-il)-1H-pirazol-4-¡nam¡da de ácido ciclopropanocarboxí-lico (90 mg). LC-MS (MÉTODO G): Rj = 8,1 minutos, 414 (M+H)+. (e) r3-(6-Etox¡-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1H-pirazol-4-¡namida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(a) anterior pero usando 6-etoxi-5-fluoro-2[4-amino-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-bencimidazol [0,45g, Ejemplo de Referencia 49(e)] y cloru-ro de tetrahidropiran-4-carbonilo (0,135 g) y sometiendo el producto de reacción a cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 7/3, v/v) se preparó r3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H- pirazol-4-illamicla de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico (120 mg). LC-MS (MÉTODO G): R = 8,05 minutos, 458 (M+H)+. (f) r3-(6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-íl)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pírazol-4-¡namida de ácido morfolino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(a) anterior pero (i) tratando 6-etoxi-5-fluoro-2[4-amino-1-(tetrahidropirano-2-il)- H-pirazol-3-il]-1 H-benc¡midazol [90 mg, Ejemplo de Referencia 49(e)] y düsopropiletilamina (168 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) con cloruro de morfoli-??-4-carbonilo (194 mg) durante 2 días a temperatura ambiente, y (ii) sometiendo el producto de la reacción a cromatografía sobre gel de sílice (hepta-no/acetato de etilo, 2/1 , v/v) se preparó r3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-¡n-1 -(tetrahidropirano-2-in-1 H-pirazol-4-inamida de ácido morfolino-4-carboxílico (140 mg). LC-MS (MÉTODO G): RT = 7,85 minutos, 459 (M+H)+. (g) [3^6-Etoxi-5-fluoro-TH-bencimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-Í1V-1 H-pirazol-4-inamida de ácido piridino-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(f) anterior pero usando cloruro de piperidino-1-carbonilo (191 mg) se pre-paró [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-illamida de ácido piridino-4-carbox?lico (127 mg). LC-MS (MÉTODO G): Rj = 8,2 minutos, 457 (M+H)+. (h) 3-r6-Etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-1 ,1-dietilurea Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(f) anterior pero usando cloruro de dietilcarbamoilo (175 mg) se preparó 3: f6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencim¡dazol-2-¡n-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-iH-1 .1 -dietilurea (110 mg). LC-MS (MÉTODO G) Rj = 7,9 minutos, 445 (M+H)+. (i) Ácido 4-{[(2,4-dimetoxi-bencilHmorfolino-4-carbonil)-aminol-metil}-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(a) anterior pero (i) usando éster etílico de ácido 4-[(2,4-dimetoxi-bencilamino]-metil}-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico (829 mg, Ejemplo de Referencia 60) y cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,96 mi) y (ii) sometiendo el producto de la reacción a cromatografía rápida sobre sílice elu-yendo con acetato de etilo, se preparó ácido 4-{r(2,4-dimetoxi-bencil)-(morfolino-4-carbonin-am'ino1-metilV1-(tetrah¡dro-pirano-2-¡n-1 H-pirazol-3-carboxílico (595 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,96 minutos, 517,30 ( +H)+. 0) 3-[3-(5-Difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 - (tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-4-¡n-1 ,1 -dietil-urea Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48(A) anterior pero usando 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina [Ejemplo de Referencia 49(g)] y cloruro de dietilcarbamoilo se preparó 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 -ftetrahidro-pirano-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-1 ,1-dietil-urea (220 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO K): Rj = 4,02 minutos, 447,27 (M-H)". (k) f3-(5-Difluorometox¡-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1-(tetrahidro-pirano-2-¡n-1 H-pirazol-4-in-amida de ácido piperidino-1-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 480) anterior pero usando cloruro de piperidino-1-carbonilo se preparó G3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(tefr^ amida de ácido piperidino-1-carboxílico (220 mg) en forma de un sólido ma-rrón pálido. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 4,07 minutos, 459,28 (M-H)". EJEMPLO DE REFERENCIA 49 (a) 3-(5-Etoxi-6-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-¡l)-1 H-pirazol-4-ilamina Una solución de 5-etoxi-6-etilo-2-[4-nitro-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol [0,8g, Ejemplo de Referencia 50(a)] en eta-nol (100 mi) se trató con paladio sobre carbono (0,1 g, 10%) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica (balón) durante 4 días. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó y el residuo se cromatografio sobre gel de sílice (acetato de etilo con gradiente de 0-10% de metanol) para proporcionar 3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pírazol-4-ilamina (0,3 g) en forma de un sólido. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 2,15 minutos, 356 (M+H)+. (b) 4-cloro-5-metoxibenceno-1,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior pero usando 5-cloro-4-metoxi-2-nitrofenilamina [Ejemplo de Referencia 31 (h)] y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo con gradiente de 40% a 0% de heptano) se preparó 4-cloro-5-metoxibenceno-1 ,2-diamina (1 ,0 g) en forma de un sólido naranja. S: 173 (M+H)+. (c) 4-etoxi-5-etil-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior, pero usando 4-etoxi-5-etil-2-nitrofenilamina [Ejemplo de Referencia 31 (g)] y sometiendo el producto de la reacción a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo se preparó 4-etoxi-5-etil-benceno-1 ,2-diamina en forma de un sólido oscuro. LC-MS (MÉTODO E): Rj = 8,434 minutos, 180 (M+H)+. (d) 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 - (tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior pero (i) usando una solución de 2-[4-nitro-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indaceno [4,1g, Ejemplo de Referencia 50(b)] en etanol (120 mi) y 5% de paladio sobre carbono (320 mg), y (¡i) usando un aparato de hidrogenación de Parr a 4,13 bares durante 18 horas se preparó 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina (368 mg) en forma de un sólido marrón. LC (MÉTODO G): Rj = 3,079 minutos, 324 (M+H)+ y 346 (M+Na)+. e) 6-Etoxi-5-fluoro-2[4-amino-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-bencimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior pero usando 6-etoxi-5-fluoro-2-[4-nitro-1 -(tetrahidropirano-2-ilJ-1 H-bencimidazol [1 ,2g, Ejemplo de Referencia 50(c)] se preparó 6-etoxi-5-fluoro-2[4-amino-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il1-1 H-bencimidazol (1 ,2 g). LC-MS (MÉTODO G): Rj = 6,74 minutos, 346 (M+H)+. 4-Metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior pero usando N*1*-bencil-4-metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 65] se preparó 4-metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina en forma de un sólido blanco. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 0,98 minutos, 187,32 (M+H)+. (g) 3-(5-Difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1H,-pirazol-4-ilamina Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 49(a) anterior pero usando 5-difluorometoxi-2-[4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol [Ejemplo de Referencia 50(e)], se preparó 3^ (5-d¡fluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-in-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-4-ilamina (730 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,27 minutos, 350,29 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 (a) 5-Etoxi-6-et¡lo -2-r4-nitro-1-(tetrahidropirano-2-iO-1 H-pirazol-3-ill-1 H-benzoimidazol Una mezcla de 4-etoxi-5-etil-benceno-1 ,2-diamina [0,18g, Ejemplo de Referencia 30(s)], 4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído [0,225g, Ejemplo de Referencia 6(m)] y bisulfito de sodio (0,12 g, 1,2 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se calentó a 120°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se añadió agua (100 mi) y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mi). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo con gradiente de 20-0% de heptano) para proporcionar 5-etoxi-6-etilo -2-l4-nitro-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-ilH H-benzoimidazol (200 mg) en forma de un sólido. LC-MS (MÉTODO E) Ry = 2,85 minutos, 386 (M+H)+. (b) 2-r4-nitro-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-¡n-1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indaceno Procediendo de una manea similar al Ejemplo de Referencia 50(a) pero usando indano-5,6-diamina (1 ,05 g, preparado como se describe por Sui Xiong Cai et el., J. ed.Chem., 1997, 40, páginas 730-738) y 4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-3-carbaIdehído [2,5g, Ejemplo de Referencia 6(m)] se preparó 2-|4-nitro-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-ill- ,5,6,7-tetrahidro- ,3-diaza-s-indaceno que se usó sin purificación adicional. (c) 6-Etoxi-5-fluoro-2-[4-nitro-1 -(tetrahidropirano-2-il)-1 H-bencimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 50(a) pero usando 4-etoxi-5-fluoro-benceno-1 ,2-diamina (2,2 g, preparada según el método de Uchida, et al, Chem. Pharm. Bull. 1989, volume 37, páginas 15 7 a 1523) se preparó 6-etoxi-5-fluoro-2-[4-n¡tro-1 -(tetrahidropirano-2-¡0-1 H-bencimidazol. LC-MS (MÉTODO G): Rj = 8,1 minutos, 376 (M+H)+. (d) 5- etoxi-2-[4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-3-ifl- H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 50(a) pero usando 4-metox¡-1 ,2-fenilenodiamina (1 17mg) se preparó 5-metoxi-2-[4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-??- H-benzoimidazol (282 mg) en forma de un aceite rojo oscuro. LC- S (MÉTODO H): R - 2,02 minutos, 344,21 (M+H)+, 342,24 (M-H)". (e) 5-Difluorometoxi-2-[4-nitro-1 -(tétrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-ilI-1 H-benzoimidazol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 50(a) anterior pero usando difluorometoxi-benceno-1 ,2-diamina [Ejemplo de Referencia 30(y)] y 4-nitro-1-(tetrahidropirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carbaldehído [Ejemplo de Referencia 6(m)], se preparó 5-difluorometoxi-2-r4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-??-? H-benzoimidazol (910 mg) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO N): Rj = 3,40 minutos, 380,22 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 51 1 -Etoxi-2-etil-benceno A una solución de 2-etilfenol (6,9 g, 56,5 mmol), triefenilfosfina (15,7 g, 60 mmol) y etanol (6 mi, exceso) en tetrahidrofurano (100 mi) se aña- dió gota a gota DIAD (12,1 g, 60 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hepta-no/acetato de etilo 9/1 ) para proporcionar 1-eoxi-2-etil-benceno ¡1,2 g) en forma de un líquido transparente. GC-MS muestra un pico, Rj = 5,6 minutos. MS 150 (M+). EJEMPLO DE REFERENCIA 52 N-(3-Cloro-4-metoxifenil)acetam¡da Una solución de 3-cloro-4-mtoxifenilamina (6,3 g) y trietilamina (4,04 g) en diclorometano (100 mi) se enfrió eri un baño con hielo, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3,45 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua (2 x 30 mi) y salmuera (2 x 30 mi) y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. El agente secante se separó por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar N-(3-cloro-4-metoxifenil)acetamida (7,45 g) en forma de un acei-te oscuro, que solidificó en reposo. MS: 200 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 53 I4-Nitrc>-1 -(tetrahidro-pirano-2-¡0-1 H-pirazol-3-in-metanol Una solución agitada de éster metílico de ácido 4-nitro-1- (tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico [500 mg, Ejemplo de Referencia 54(a)] en tetrahidrofurano (20 mi) bajo nitrógeno a -78°C se trató gota a gota con una solución de hidruro de isobutilaluminio en tetrahidrofurano (8,82 mi, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se recogió en dietil-éter (100 mi) y se inactivo con agua (150 mi). La suspensión resultante se filtró a través de celite y la capa orgánica se recogió del filtrado, seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se evaporó para producir r4-nitro-1 -(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-¡l]-metanol (349 mg) en forma de un aceite color melocotón. LC-MS (MÉTODO H): Ry= 2,08 minutos, 250,29 (M+H+Na)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 54 (a) Éster metílico de ácido 4-nitro-1-(tetrahidro-p¡rano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico Una suspensión de éster metílico de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (1 ,3 g, Ejemplo de Referencia 55) y ácido p-tolueno-sulfónico (144 mg) en cloroformo (30 mi) a 0°C se trató con 3,4-dihidropirano (1,04 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (40 mi) y agua (3 x 40 mi). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (3 x 60 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir éster metílico de ácido 4-nitro-1-(tetrahidro-pirano-2-in-1H-pirazol-3-carboxílico (2,23 mg) en forma de un aceite marrón viscoso. LC-MS (MÉTODO H): Rj = 2,79 minutos, 278,21 (M+H+Na)+. (b) Ester etílico de ácido 4-formil-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 54(a) anterior pero usando éster etílico de ácido 4-formil-1 H-pirazol-3-carboxílico (100 mg, Ejemplo de Referencia 57) se preparó éster etílico de ácido 4-formil-1 -(tetrah¡dro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico (170 mg) en forma de un aceite amarillo viscoso. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,29 minutos, 275,30 (M+H+Na)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 55 - Éster metílico de ácido 4-Nitro-1H-pirazol-3-carboxílico Una suspensión agitada de ácido 4-nitro-3-pirazolcarboxílico g) en diclorometano bajo nitrógeno a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (1,11 mi) seguido de dimetilformamida (5 gotas). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió metanol (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces para producir éster metílico de ácido 4-nitro- H-pirazol-3-carboxílico (1 ,3 g) en forma de un sólido verde pálido. LC-MS (MÉTODO H): RT = 1 ,94 minutos, 170,23 (M-H)". EJEMPLO DE REFERENCIA 56 (a) 1 -Metoxi-2-metil-4-nitrobenceno Se enfrió 2-metilanisoI (2,5 mi) en ácido acético (140 mi) y diclo-rometano (150 mi) a 15°C. Se añadió lentamente ácido nítrico concentrado (20 mi) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 40°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfrió a 0°C antes de añadir ácido nítrico fumante (50 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 4 días adicionales. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (600 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 40 mi) y con hidrógenocarbonato de so-dio saturado (2 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido rojo oscuro residual se sometió a cromatografía rápida sobre sílice elu-yendo con isohexano/acetato de etilo (9:1 ) a (7:3) para aproducir 1-metoxi-2-metil-4-nitrobenceno (2,70 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO J): Ry = 3,74 minutos, 168,27 (M+H)+. (b) 5,6-Dinitro-benzori ,31dioxol Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 56(a) anterior pero usando 1 ,2-metildioxibenceno se preparó 5,6-dinitro-benzori ,31dioxol en forma de un sólido naranja. HPLC (MÉTODO. C): Ry = 2,99 minutos; 490,24 (2M+1 ). EJEMPLO DE REFERENCIA 57 Ester etílico de ácido 4-formil-1 H-pirazol-3-carboxílico Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (5,07 mi) a dimetil-formamida (8,4 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió por partes semicarbazida de piruvato de etilo (4,3 g, Ejemplo de Referencia 58) a la solución en agitación a 0°C bajo presión positiva de nitrógeno. La mezcla de reacción se calen-tó a 60°C durante 2,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente antes de verterla lentamente sobre hielo (30 g). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 12 con solución de hidróxido de sodio 6,25 M mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción acuosa se calentó a 60°C durante 5 minutos y se enfrió a 0°C. El pH se volvió a ajusfar a pH 6 con ácido clorhídri-co 1 M. El precipitado resultante que se formó después de 1 hora se recogió por filtración para producir éster etílico de ácido 4-formil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1,02 g) en forma de un sólido amarillo pálido. LC- S (MÉTODO J): RT= 2,55 minutos, 169,27 (M+H)+, 167,30 (M-H)". EJEMPLO DE REFERENCIA 58 Semicarbazida de piruvato de etilo Una solución agitada de hidrocloruro de semicarbazida (11 ,1 g) y acetato de sodio (8,2 g) en agua (250 mi) se trató con piruvato de etilo (10,9 mi) en una parte. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración para producir semicarbazida de piruvato de etilo (16,59 g) en forma de un polvo blanco. LC-MS (MÉTODO J): RT = 2,38 minutos, 174,31 (M+H)+, 172,32 (M- H)-. EJEMPLO DE REFERENCIA 59 (2,4-Dimetoxi-bencil)-|"3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(tetrahidro-pirano-2-i0-1 H-pirazol-4-ilmetill-arnida de ácido morfolino-4-carboxílico Una solución agitada de [332 mg, Ejemplo de Referencia 39(b)] en ácido acético (5 mi) se calentó a 120°C durante 5 minutos en un microon-das Personal Chemistry Smith Greator. Las mezclas de cinco reacciones se combinaron y el disolvente se separó a vacío para producir (2,4-dimetoxi-bencil)-r3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1-(tetrah¡dro-p¡rano-2-¡n-1 H-pirazol-4-ilmetin-amida de ácido morfolino-4-carboxílico (1 ,22 g) en forma de un aceite amarillo oscuro. LC-MS (MÉTODO J): R = 2,70 minutos, 589,63 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 60 Ester etílico de ácido 4-(r(2,4-Dimetox¡-bencil)-(morfol¡no-4-carbonil)-amino1-metil}-1-(tetrahidro-pirano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxllico Una solución agitada de éster etílico de ácido 4-[(2,4-dimetoxi-bencilamino)-metil]-1-(tetrahidro-p¡rano-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico [1 g, Ejemplo de Referencia 54(b)] en tetrahidrofurano (25 mi) se trató con 2,4-dimetoxibencilamina (0,596 mi). Después de agitar durante 12 horas se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1 ,68 g) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional antes de dividir en partes entre acetato de etilo (200 mi) e hidrógenocarbonato de sodio saturado (200 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentraron a vacío para producir éster etílico de ácido 4~f|"(2,4-dimetoxi-bencin-(morfol¡no-4-carbon¡l)-amino1-metil}-1-(tetrahidro-p¡rano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,66 g) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (MÉTODO B): RT= 2,27 minutos, 404,17 (M+H)+.
EJE PLO DE REFERENCIA 61 4-Amino-N-bencil-3-nitro-bencenosulfonamida A una suspensión agitada de éster etílico de ácido (4-Bencilsulfamoil-2-nitro-fenil)-carbámico (1,50 g, Ejemplo de Referencia 62) en etanol (30 mi) se añadió solución de hidróxido de sodio 2 M (5,93 mi) y la reacción se calentó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo-agua y se acidificó a pH con ácido clorhídrico 2 M (30 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar 4-amino-N-bencil-3-nitro-bencenosulfonamida (1 ,01 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,41 minu¬ tos, 308,22 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 62 Éster etílico de ácido (4-Bencilsulfamoil-2-nitro-fenilVcarbámico A una solución agitada de éster etílico de ácido (4-clorosulfonil-2-nitro-fenil)-carbámico (2 g, Ejemplo de Referencia 63) en diclorometano (50 mi) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió diisopropiletilamina (2,71 mi) y bencilamina (0,850 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó seguidamente con agua (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,29 g) en forma de un sólido marrón. LC-MS (MÉTODO J): Rj = 3,83 minutos, 380,12 (M+H)+. EJEMPLO DE, REFERENCIA 63 Ester etílico de ácido (4-clorosulfonil-2-nitro-fen¡l)-carbám¡co A una suspensión agitada de éster etílico de ácido (4-clorosulfonil-fenil)-carbámico (5 g, Ejemplo de Referencia 64) en ácido sulfúrico concentrado (25 mi) a 0°C, se añadió gota a gota una suspensión de nitrato de sodio (1 ,61 g) en ácido sulfúrico concentrado y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo, el precipi-tado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar éster etílico de ácido (4-clorosulfonil-2-nitro-fenil)-carbámico (4,80 g) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,32 minutos, 307,08 (M-H)~.
EJEMPLO DE REFERENCIA 64 Éster etílico de ácido 4-Clorosulfonil-fenil)-carbámico A una solución agitada de ácido clorosulfónico (20 mi) a 0°C se añadió N-feniluretano (9,90 g) a una velocidad tal que la temperatura no sobrepasara 20°C. La reacción se calentó seguidamente a 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar éster etílico de ácido (4-clorosulfonil-fenil)-carbám¡co (14,50 g) en forma de un sólido blanco apagado. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 3,11 minutos, 284,23 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 65 N*1 *-Bencil-4-metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina Una solución agitada de benciI-(4-metanosulfoniI-2-nitro-fenil)-amina (0,300 g, Ejemplo de Referencia 66) y cloruro de estaño (1 ,86 g) en etanol (5 mi) se calentó en un microondas Smith Creator a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se basificó usando solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para propor-cionar N*1 *-bencil-4-metanosulfonil-benceno-1 ,2-diamina (0,255 g) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): Rj = 2,74 minutos, 275,20 (M-H)-. EJEMPLO DE REFERENCIA 66 Bencil-(4-metanosulfonil-2-nitro-feniD-amina A una suspensión agitada de 4-fluoro-2-nitrofenil)metilsulfona (0,50 g) e hidrógeno-carbonato de sodio (0,575 g) en etanol y agua (3:2) (30 mi) se añadió bencilamina (0,374 mi) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción s vertió seguidamente sobre hielo-agua, el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar bencil-(4-metanosulfonil-2-nitro-fenil)-amina (0,660 g) en forma de un sólido amarillo. Rj = 2,97 minutos, 307,04 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 67 4-f2-(3,4-Dinitro-fenoxi)-et¡n-morfolina Una mezcla de 3,4-dinitrofenol (250mg), hidrocloruro de 4-(2-cloroeí¡l)morfolinia (252 mg) y carbonato de potasio (375 mg) en dimetilfor-mamida (3 mi) se calentó a 120°C durante 20 minutos en un microondas Personal Chemistry Smith Creator. La mezcla de reacción se dividió en partes entre acetato de etilo y agua y la capá orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4-G2-(3,4-dinitro-fenoxiVetill-morfolina (319 mg) en forma de un aceite amarillo. LC- S (MÉTODO B): Rj = 2,13 minutos, 298 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 68 3-Formil-1 H-indazol-5-carbonitrilo A una suspensión de 5-cianoindol (3,93 g) y nitrito de sodio (19,07 g) en agua se añadió lentamente ácido clorhídrico 6 M hasta que el pH fue menor que 2. La suspensión se agitó seguidamente durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo seguidamente con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 3-formil- H-indazol-5-carbonitrilo (4,5 g) en forma de un sólido marrón pálido. LC-MS (MÉTODO B): R = 2,47 minutos, 172,29 (M+H)+. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VITRO A. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VITRO PARA SYK 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre SYK quinasa Los efectos inhibidores de compuestos sobre SYK quinasa se determinaron usando un ensayo fluorescente resuelto en el tiempo. El dominio catalítico de SYK quinasa (residuos A340-N635) se expresó como una proteína de fusión en células de levadura y se purificó has-ta homogeneidad. La actividad de quinasa se determinó en tampón Tris-HCI 50 mM a pH 7,0 que contenía NaCI 50 mM, MgCI2 5 mM, MnCI2 5 mM, trifosfato de adenosina 1 µ? y péptido sintético 10 µ? Biotina-( p-Aianine)3-DEEDYEIPP-NH2- Las reacciones enzimáticas se determinaron mediante la adición de tampón que contenía KF 0,4 M, EDTA 133 mM, pH 7,0, que conténía conjugado de Estreptavidina-XL665 y un anticuerpo fosfoespecífico mono-clonal conjugado a criptato de europio (Eu-K). Las características de los dos fluoróforos, XL-665 y Eu-K se proporcionan por G.Matis et al., Anticancer Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. La señal de tiempo largo específica de XL-665, producida solamente cuando el péptido sintético es fosforilado por SYK, se midió en un analizador de microplacas Packard Discovery o en un lector de microplacas LJL Biosystems Analyst AD. La inhibición de la actividad de SYK con los compuestos de la invención se expresó como el porcentaje de inhibición de la actividad testigo exhibida en ausencia de los compuestos del ensayo. Los compuestos particulares de la invención inhiben la actividad de SYK con valores de IC50 en el intervalo de 100 micromolar a 0,1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la actividad de SYK con valores de IC50 en el intervalo de 5000 nanomolar a 0,1 nanomolas. Los com-puestos particularmente preferidos de la invención inhiben la actividad de SYK con valores de IC50 en el intervalo de 1000 nanomolar a 0,1 nanomolar. Los compuestos especialmente preferidos de la invención inhiben la actividad de SYK con valores de IC50 en el intervalo de 100 nanomolar a 0,1 nanomolar. Los compuestos más especialmente preferidos de la invención inhiben la acti-vidad de SYK con valores de IC50 en el intervalo de 10 nanomolar a 0,1 nanomolar. 2. Desgranulación inducida por antíqenos de células de leucemia bosofílica de rata (RBL) medida por la liberación de fH31-5-hidroxitriptamina (serotonina) 2.1 Cultivo celular, marcado de células RBL-2H3 y rendimiento del ensayo. Método A: Para cada placa de cultivo de 24 pocilios que iba a ser ajustada, se lavaron 6 x 106 células RBL-2H3 y se volvieron a poner en suspensión en 15 mi de DME -10 que contenía 25 µ? de 1 mC¡/ml [3H]-serotonina (concentración final 0,5 \iCUml) y 1 g/ml (15 mi) de anti-DNP IgE. Se añadieron 0,5 mi de suspensión celular a cada pocilio de una placa de 24 pocilios. Las células se incubaron durante 2 días a 37°C, hasta que alcanzaron la confluencia. El medio fue suavemente aspirado de cada pocilio y las células fue- ron seguidamente lavadas con tampón del ensayo. Seguidamente se añadió un volumen final de 200 mi de tampón del ensayo (+ ó - los compuestos del ensayo a las concentraciones apropiadas) a uno de cada tres pocilios repetidos. Seguidamente se añadieron 100 mg/ml de DNP (antígeno) a todos los pocilios (excluyendo los pocilios testigos negativos, es decir, para medir la liberación espontánea de [H3]-serotonina en ausencia de reticulación de receptores). Las células se incubaron durante 30 minutos a 37°C y la reacción se detuvo transfiriendo 100 µ? de la materia sobrenadante de cada muestra a una placa de microtituiación por sonicacion líquida mantenida sobre hielo. Se-guidamente se añadieron 200 pl de escintilante-40 a cada pocilio de la placa de microtituiación y la placa se leyó en un contador de sonicacion Topcount Liquid Scintillation Counter. Método B: Células RBL-2H3 se mantuvieron en matraces 375 a 37°C y 5% de C02, y se hicieron pasar cada 3-4 días. Para las células reco-lectadas, se usaron 5 mi de tripsina-EDTA para aclarar el matraz una vez, seguidamente se añadieron 5 mi de tripsina a cada matras y se incubó a temperatura ambiente durante 2 minutos. Las células fueron transferidas a un tubo con 14 mi de medio, se centrifugaron a 1100 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos y se volvieron a poner en suspensión a 2 x 105/ml. Las células fueron sensibilizadas añadiendo 1 pl de IgE específico de DNP (1 mg/ml de solución madre) para cada 10 mi de células. Se añadieron 200 µ? de células a cada pocilio en una placa de 96 pocilios de fondo liso (40.000 células/pocilio) y la placa se incubó durante una noche a 37°C y 5% de C02. Al día siguiente se prepararon compuestos en 100% de DMSO a 100 mM. Cada compuesto fue seguidamente diluido 1 :100 en tampón del ensayo y seguidamente diluido adicionalmente en tampón del ensayo DMSO al 1 % para obtener concentraciones finales de 0,03-30 µ?. Se añadieron a cada pocilio 80 µ? de tampón del ensayo (solución de sales equilibradas de Hank con Ca^/Mg**, 2 mg/ml de glucosa, 0,03% de BSA), y seguidamente 10 pl de compuesto diluido. A continuación se incubó durante 5 minutos. Se añadieron a cada pocilio 10 µ? de DNP-HSA (100 ng/ml) y se incubó a 37°C (sin C02) durante 30 minutos. Como un testigo, se añadió 1% de DMSO solo (sin compuesto) a un conjunto de pocilios para determinar la liberación total. Como otro testigo, se añadió tampón en lugar de DNP-HSA a otro conjunto de pocilios para determinar el valor del fondo del ensayo. Después de 30 minutos de incubación, las materias sobrenadantes fueron transferidas a una nueva placa de 96 pocilios, se añadieron 50 µ? de materia sobrenadante a cada pocilio de una placa de ensayo. Se añadieron 100 µ? de solución de sustrato (PNAG 5 mM en ácido cítrico 0,4 M, Na2HPO4 0,2 M) a cada pocilio y se incubó a 37°C durante 90 minutos. Se añadieron 50 µ? de solución de glicina 0,4 M para detener la reacción y la placa fue leída a 405 nm en un lector de plascas Molecular Devices SpectraMax 250. 2.2 Cálculo de resultados Método A (i) Se calculó la media ± s.e.m. y de cada conjunto de pocilios por triplicado. (ii) La respuesta máxima fue la de los pocilios testigos positivos que contenían antígeno (10 ng/ml) pero no compuesto. (iii) La respuesta mínima fue la de los pocilios testigos que no contenían antígeno ni compuesto. (iv) Usando estos valores como los valores máximos (100%) y mínimo (0%) respectivamente, fueron normalizados los datos para proporcionar un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se representó gráficamente una curva de respuesta a la dosis y se calculó el valor de IC50 del compuesto. Método B (i) Se calculó la media ± SD (desviación típica) de cada conjunto de pocilios por triplicado. (ii) La respuesta máxima fue la de los pocilios testigos positivos que contenían antígeno (100 ng(ml) pero no compuesto. (iii) La respuesta mínima fue la de los pocilios testigos que consternan tampón (sin antígeno) y no compuesto. (iv) Usando estos valores como los valores máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, se calcularon los datos experimentales para producir un porcentaje de la respuesta máxima (indicada % de testigo). (v) Se representó gráficamente una curva de respuesta a la dosis y el valor de IC50 del compuesto se calculó usando un programa de ordenador Prism.GraphPad y un análisis de regresión no lineal de los cuadrados mínimos.
B. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VÍTRO PARA KDR 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre KDR El efecto inhibidor de ios compuestos se determinó en un ensayo de fosforilación de un sustrato mediante la enzima KDR in vitro por medio de la técnica de placa flasplate (placa de 96 pocilios, NEN). El dominio citoplásmico de la enzima KDR humana es clonado en la forma de una fusión GST en el vector de expresión de bacuvolirus pFastBac. La proteína es expresada en las células SF21 y purificada hasta aproximadamente un 60% de homogeneidad. La actividad de quinasa de KDR es medida en MOPS 20 mM, MgCI2 10 mM, MnCI2 10 mM, DTT 1 mM, EGTA 2,5 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, pH 7,2, en presencia de MgCI2 10 mM, Na3V04 100 µ?, NaF 1 mM. Se añadieron 10 µ? del compuesto a 70 µ? de tampón de quinasa que contenía 100 ng de enzima KDR a 4°C. La reacción se inició añadiendo 20 µ? de solu-ción que contenía 2 µg de sustrato (fragmento SH2-SH3 de PLCy expresado en la forma de una proteína de fusión GST), 2pCi ?33?[???] y ATP frío 2 µ?. Después de incubar durante 1 hora 37°C, la reacción se inactivo añadiendo 1 volumen (100 µ?) de EDTA 200 mM. El tampon de incubación se separó y los pocilios se lavaron tres veces con 300 µ? de PBS. La radioactividad se midió en cada pocilio usando un instrumento Top Count NXT (Packard). El ruido de fondo se determinó midiendo la radioactividad en pocilios en cuadruplete que contenían ATP radioactivo y el sustrato solo.
Se midió un testigo de la actividad en pocilios en cuadruplete que contenían todos los reactivos (?33?-[???], KDR y el sustrato PLCy) y en ausencia de compuesto. La inhibición de la actividad de KDR con el compuesto de la in-vención se expresa como un porcentaje de la inhibición de la actividad del testigo determinada en ausencia de compuesto. El compuesto SU5614 (Calbiochem) (1 µ?) es incluido en cada placa como testigo de la inhhibición. Los valores de IC50 para los compuestos se calculan représentando gráficamente las curvas de respuesta a la dosis. La IC50 corresponde a la concentración de compuesto que induce una inhibición de 50% de la actividad de quinasa. Los compuestos particulares de la invención inhibien la actividad de KDR con valores de IC50 en el intervalo de 100 micromolar a 10 na-nomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la actividad de KDR con valores de IC50 en el intervalo de 3000 nanomolar a 10 nanomolar. Los compuestos preferidos particulares de la invención inhiben la actividad de KDR con valores de IC50 en el intervalo de 300 nanomolar a 10 nanomolar. II) Actividad celular en células endoteliales 1) Inhibición de la proliferación dependiente de VEGF de HDMEC La actividad anti-KDR de Jas moléculas es valorada incorporando [C1 ]-timidina en HDMEC (células endoteliales microvasculares dérmicas humanas) en respuesta a VEGF.
Las HDMEC (Promocell, paso 5 a 7) son inoculadas en 100 µ[ a 5000 células por pocilio en placas de 96 pocilios Cytostar (Amersham) previamente revestidas con factor de unión (AF, Cascad Biologics) a 37°C, 5% de C02, en el día 1. En el día 2, el medio completo (medio basal complementado con 5% de FCS y una mezcla de factores de crecimiento) es sustituido con medio mínimo (medio basal complementado con 5% de FCS) y las células son incubadas durante 24 horas. En el día 3, el medio es sustituido con 200 µ? de medio de nueva aportación que ha sido o no ha sido complementado con 100 ng/ml de VEGF (R&D System) y que contenía o no contenía el compuesto de la invención y 0,1 pCi de [C14]-timidina. Las células son incubadas a 37°C bajo 5% de CO2 durante 4 días. La incorporación de [C ]-timidina es seguidamente cuantificada contando la radioactividad. Los ensayos se realizan en 3 pocilios. La concentración final de D SO en el ensayo es 0,1%. El % de inhibición se calcula como sigue: [cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF + cpd) / cpm(+VEGF) -cpm (BM5%FCS)]x100. 2) Inhibición de la producción de TF (Factor de Tejidos) por células endoteiiales en respuesta a VEGF, Las células endoteiiales son inoculadas a 20.000 células por pocilios en una placa de 96 pocilios previamente revestida con factor de unión. Después de cultivar durante 8 horas, el medio es cambiado y las células son previamente incubadas con los compuesto (0,1% de DMSO final) en medio basal durante 16 horas. La síntesis del TF (Factor de Tejidos) es inducida añadiendo VEGF (100 ng/ml final). Después de incubar durante 6 horas, las células son aclaradass y lisadas. El factor de tejidos es seguidamente detectado por medio del ensayo Imubind ELISA. 3) Efecto de las moléculas sobre el crecimiento independiente de VEGF de HDMEC La HDMEC (5000 células por pocilio) son inoculadas en medio completo en placas de 96 pocilios Cytostar (Amersham) previamente revestidas con factor de unión (AF, Cascad Biologics) a 37°C, 5% de CO2, en el día 1. El medio completo es seguidamente retirado y las células son incubadas en 200 µ? de medio completo que contiene las moléculas de la invención y [C14]-timidina (0,1 pCi). La incorporación de [C 4]-timidina es medida usando un contador Wallac después de incubar durante 3 días. El % de inhibición es calculado como sigue [cpm(CM) - cpm (CM + cpd) / cpm(CM)]x100. La Tabla 5 siguiente proporciona los resultados obtenidos en los ensayos anteriores para los productos indicados como ejemplos en la presen-te solicitud de patente.
TABLA 5 IC50 (µ?) sobre la % de inhibición de la fosforilanhibición de la fosforición de PLCy por KDR (produc¬ Ejemplo n° i lación de PLCy por to ensayado a una concentraKDR ción de 10µ?) 14 1 ,2 15 0,8 16 2 20 3,4 21 35 1 0,47 2 0,45 3 91 ,8 4 0,45 5 91 ,9 6 0,33 7 0,72 8 0,67 9 0,35 10 0,34 11 0,26 12 0,16 13 0,61 18 91 ,2 23 2 Los resultados farmacológicos obtenidos en los ensayos anteriores para productos indicados en los ejemplos en la presente solicitud se proporcionan en la Tabla 6 siguiente, y los grados de actividades de los productos están indicados mediante signos + según los intervalos de actividad indi-cados en la tabla, es decir: + para una actividad mayor que 3 micromolar ++ para una actividad entre 0,3 y 3 micromolar +++ para una actividad menor que 0,3 micromolar TABLA 6 38 C21H16N60 368,40 ++ - 39 C22H16BrN50 446,31 ++ 40 C23H19N502 397,44 ++ 41 C23H17N503 411 ,42 ++ 42 C24H17N50S 423,50 ++ 43 C21H19N70 385,43 ++ 44 C23H16F3N502 451,41 ++ 45 C23H19N50 381,44 +++ 46 C21H17N50S 387,46 ++ 47 C23H16F3N50 435,41 ++ 48 C28H21N502 459,51 ++ 49 C23H16F3N502 451,41 ++ 50 C21H23N502 377,45 ++ 51 C20H17N7O 371,40 ++ 52 C25H23N50 409,49 ++ 53 C22H19N502 385,43 ++ 54 C24H17N50S 423,50 ++ 55 C26H24N603 468,52 ++ 56 C21H15CIN60 402,84 +++ 57 C24H17N50S2 455,56 ++. 58 C24H19N502 409,45 +++ 59 C23H16N60 392,42 ++ 60 C24H16CIN50S 457,94 + 61 C23H16F3N50 ' 435,41 + 62 C23H19N50S 413,50 +++ 63 C24H17N50S 423,50 +++ 64 C21H21N502 375,43 ++ 65 C24H19N503 425,45 ++ 66 C20H15N5O2 357,37 ++ 67 C22H16N603 412,41 ++ 68 C20H15N5OS 373,44 ++ 69 C24H21 50 395,47 ++ 70 C24H19N70 " 421,46 ++ 71 C23H19N50 381,44 +++ 72 C22H16CIN50 401,86 +++ 73 C22H18N603S 446,49 ++ 74 C20H21N5O2 363,42 + 75 C22H16BrN50 446,31 + 76 C26H19N50 417,47 + 77 C20H15N5OS 373,44 + 78 C24H22N60 410,48 + 79 C22H16N603 412,41 + 80 C21H16N60 368,40 ++ 81 C22H16BrN50 446,31 + 82 C23H19N502 397,44 ++ 83 C24H17N50S 423,50 + 84 C28H21 502 459,51 + 85 C23H16F3N502 451,41 + 86 C21 H15CIN60 402,84 + 87 C24H19N502 409,45 + 88 C23H16F3N50 435,41 + 89 C23H19N50S 413,50 +++ 90 C20H15N5O2 357,37 ++ 91 C22H16N603 412,41 ++ 92 C24H21 N50 395,47 ++ 93 C22H16CIN50 401,86 + 94 C21 H15N50 353,38 ++ 95 C22H17N50 367,41 + 96 C23H19N50 381 ,44 + 97 C20H14N4 310,36 + 98 C20H12CI2N4 379,25 + 99 C24H16N4 360,42 + 100 C20H13FN4 . 328,35 ++ 101 C20H13CIN4 344,80 + 102 C21 H16N40 340,39 ++ 103 C20H12CIFN4 362,79 ++ 104 C20H12CI2N4 379,25 + 105 C26H16N4S2 448,57 + 106 C26H18N4 386,46 + 107 C21 H16N4 324,39 + 108 C21 H16N4 324,39 ++ 109 C21 H16N4 324,39 ++ 110 C18H12N4S 316,39 ++ 134 C22H18N4S 370,48 ·+ 135 C20H12F2N4 • 346,34 ++ 136 C2 H13F3N40 394,36 + 137 C2 H15FN4 342,38 ++ 138 C22H15FN4 354,39 + 139 C22H15CIN4 370,84 + 140 C23H18N402 382,42 + 141 C21H16N40 340,39 ++ 142 C18H12N40 300,32 ++ 143 C27H20N4O 416,48 + 144 C23H20N4 352,44 ++ 145 C21H16N402S 388,45 + 146 ++ 147 ++ 148 ++ 149 ++ 50 ++ 151 ++ 152 ++ 153 ++ 154 ++ 155 ++ 156 ++ 57 +++ 158 ++ 159 ++ 160 ++ 161 ++ 162 + 163 + 164 + 165 + 166 ++ 167 +++ 168 +++ 169 +++ 170 ++ 171 ++ 172 ++ 173 ++ 174 ++ 175 ++ 176 +++ 177 +++ 178 +++ 79 +++ 180 +++ 181 ++ 182 ++ 183 + 184 ++ 185 ++ 186 + 187 + 188 ++ 189 + 190 + 191 ++ 192 + 193 ++ 194 + 195 + 196- + 197 ++ 198 + 199 + 200 + 201 + 202 + 203 + 204 + 205 + 206 + 207 + 208 + 209 + 210 + 211 + 212 . + 213 + 214 ++ 215 + 216 + 217 ++ 218 + 219 + 220 + 221 + 222 + 223 + 224 ++ 225 + 226 + 227 + 228 + C. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN ViTRO PARA ITK 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre ITK quinasa Los efectos inhibidores de los compuestos sobre ITK quinasa fueron determinados usando un ensayo de polarización de fluorescencia. La ITK quinasa fue producida por un sistema de expresión de baculovirus. 1.1 Tecnología del ensayo El ensayo mide la la autofosforilación de la ITK quinasa. El ensayo es configurado basándose en el método de polarización de la fluorescen-cia. La enzima es incubada con ATP y compuesto. Después de la incubación, üna mezcla que contiene trazador de fosfo-péptido marcado con fluorescencia y anticuerpo anti.-fosfo-tirosina (estuche de ensayo de CoreHTS tirosina quinasa, P2837, Panvera) es añadido con el fin de generar la señal específica que es inversamente proporcional a la fosforilación de la enzima. La ITK fosfo-rilada generada a partir de la reacción de quinasa competirá específicamente por el anticuerpo y liberará el trazador marcado con fluorescencia. La inhibición de la actividad de ITK quinasa dará lugar a un valor aumentado de FP. 1.2 Condiciones del ensayo E! ensayo se realiza en una placa de pocilios superciales BD black 384. Para la reacción enzimática, la concentración de reactivo final/pocilio: enzima ??? 16,5 nM, ATT 50 µ?, Hepes 20 mM (pH 7,5), NaCI 0,15 M, MgCI2 3 mM, MnCI2 1 mM, Tritón X-100 al 0,01 %, DTT 1 mM, glicerol al 5% y ?-globulina al 0,1 %. Tiempo de incubación: 45 minutos. Temperatura: 25°C. Volumen de reacción: 10 µ?. Para la inmuno-reacción, se añaden 10 pl de mezcla de detención de la detección que contiene EDTA 10 mM, dilución 1 :2 de anticuerpo y dilución 1 :4 de trazador en tampón de dilución 1x (Panve-ra). Tiempo de incubación: 90 minutos a 37°C seguido de temperatura am-biente durante 60 minutos. 1.3 Procedimiento de ensayo: 1. Se añaden 5,0 µ? de solución de ATP a cada pocilio de la placa de pocilios superficiales black 384. 2. Se añade 1 ,0 µ? de compuestos o 1 % de DMSO en tampón TBS. 3. Se comienza la reacción añadiendo 5,0 µ? de solución enzimática. 4. Se incuba a 25°C durante 45 minutos. 5. Se añaden 10 µ? de solución de detención de la detección. 6. Se incuba durante 90 minutos a 37°C seguido de incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos. 7. Se lee por medio de un dispositivo LJL Acquest en el modo FP usando un conjunto de filtro de la fluorescencia (Ex = 485 nm, Em = 535 nm) con espejo dicroico FL. Tiempo de integración: 200.000 µß. [Factor G depen- , { Trac' erOnly — Buffer) . diente del instrumento - — ] {STracerOnly + SBuffer) La inhibición de la actividad de ITK con los compuestos de la invención se expresó como un porcentaje de la inhibición de la actividad testi-go determinada en ausencia de compuestos del ensayo. Los valores de IC5o para los compuestos se calcularon representando gráficamente curvas de respuesta a la dosis. La IC5o corresponde a la concentración de compuesto que induce una inhibición de 50% de la actividad de quinasa. Los compuestos particulares de la invención inhiben la actividad de ITK con valores de IC50 en el intervalo de 100 micromolar a 1 micromolar. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VIVO A. PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO IN VIVO PARA SYK 1. Inhibición de la anafilaxis cutánea pasiva dependiente de antí-qeno Los compuestos de la invención fueron ensayados en el modelo de anafilaxis cutánea pasiva (PCA) de ratones Balb/c. El modelo usado en estos estudios in vivo imitan las características relevantes de activación dependiente de antígeno activada por células cebadas y respuestas funcionales. Estos estudios demostraron que los compuestos de la invención inhiben el aumento del edema observado en orejas de ratones sensibilizados a continuación de la exposición al antígeno. Protocolo para la sensibilización y estimulación Ratones Balb/c fueron sensibilizados en la oreja derecha en el día 0 con IgE anti-DNP monmoclonal (25 pg) administrado por vía intradermal en el pabellón auditivo. La oreja izquierda fue inyectada con PBS para que sirviera como testigo. De dieciseis a veinte horas después de la sensibiliza-ción, los ratones fueron estimulados con antígeno con 150 g de DNP-albúmina administrados por vía i.v. Protocolo para la dosificación y cálculo de resultados El fármaco del ensayo fue administrado por vía oral 15-60 minutos antes del estímulo con antígeno DNP-albúmina. Las dosis de compuestos fueron administradas en divisiones logarítmicas medias entre 3 y 100 mg/kg. A un conjunto testigo de ratones se les administró vehículo solamente, y posteriormente fueron tratados igual. Cada grosor fue medido para valores de t = 0, 15, 30 ó 60 minutos después del estímulo de antígeno DNP-albúmina, en ambas orejas, por calibradores digitales y se expresaron en unidades de mm x 0,01. El grosor de las orejas para t = 0 fue registrado para que sirviera como línea de base. El aumento neto en la oreja tanto derecha como izquierda se calculó restando los valores para t = 0 de aquellos para t = 15, 30 ó 60 minutos. El porcentaje de inhibición del edema de oreja se calculó seguidamente como [grosor de la oreja del testigo - (grosor de la oreja de la oreja derecha -grosor de la oreja de la oreja izquierda)]/grosor de la oreja del testigo x 100 para cada valor del tiempo medido. Resultados (i) El compuesto demostró una inhibición dependiente de la dosis del edema de oreja a continuación de una administración oral de 3-100 mg/kg. La inhibición del edema de oreja se observó para t = 15, 30 y 60 minutos después del estímulo con antígeno. Estos resultados indican que los compuestos de la invención inhiben la activación de células cebadas y respuestas funcionales cuando se proporcionan por vía oral en un modelo de ratón de anafilaxis cutánea pasiva. 2. Desgranulación inducida por antígeno de células de leucemia basofílica de rata (RBL) medida por la liberación de rH3]-5-hidroxitriptamina (serotonina) 2.1 Cultivo celular, marcado de células RBL-2H3 y rendimiento del ensayo. Método A: Para cada placa de cultivo de 24 pocilios que iba a ser establecida, se lavaron 6 x 106 células RBL-2H3, se lavaron y se volvieron a poner en suspensión en 15 mi de DMEM-10 que contenía 25 µ? de 1mCi/ mL [3H]-serotonina (concentración final ?.dµ?/???) y 1 pg/ml (15 mi) de IgE anti-DNP. Se añadieron 0,5 mi de suspensión celular a cada pocilio de una placa de 24 pocilios. Las células fueron incubadas durante 2 días a 37°C, hasta que alcanzaron la confluencia. El medio fue suavemente aspirado de cada pocilio y las células fueron seguidamente lavadas con tampón del ensayo. Seguidamente se añadió un volumen final de 200 mi de tampón del ensayo (+ ó - los compuestos del ensayo a las concentraciones apropiadas) a cada uno de tres pocilios repetidos. Seguidamente se añadieron 100 ng/ml de DNP (antígeno) a todos los pocilios (excluidos los pocilios testigos negativos, es decir, para medir la liberación espontánea de [H3]-serotonina en ausencia de reticulación de receptor). Las células fueron incubadas durante 30 minutos a 37°C y la reac- i ción se detuvo transfiriendo 2100 pl de la materia sobrenadante de cada j muestra a una placa de microtitulación de sonicación líquida mantenida sobre i hielo. Seguidamente se añadieron 200 pl de escintilante-40 a cada pocilio de la placa de microtitulación y la placa se leyó en un contador de sonicación líquido Topcount Liquid Scintillation Counter. Método B: Células RBL-2H3 son mantenidas en matraces T75 a 37°C y 5% de C02, y son pasadas cada 3-4 días. Para recolectar las células, se usan 5 mi de tripsina-EDTA para aclarar el matraz una vez, seguidamente se añaden 5 mi de tripsina a cada matraz y se incuba a temperatura ambiente durante 2 minutos. Las células son transferidas a un tubo con 14 mi de medio, centrifugadas a 1100 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos y se vuelven a poner en suspensión a 2 x 105/ml. Las células son sensibilizadas añadiendo 1 pl de IgE específico de DNP (1 mg/ml de solución madre) para cada 10 mi de células. Se añaden 200 pl de células a cada pocilio de una placa de 96 pocilios de fondo liso (40.000 células/pocilio) y la placa es incubada durante una noche a 37°C y 5% de CO2. Al día siguiente se preparan com-puestos en 100% de DMSO a 100 mM. Cada compuesto es seguidamente diluido 1 :100 en tampón del ensayo y seguidamente diluido adicionalmente en tampón del ensayo de DMSO al 1 % para obtener concentraciones finales de 0,03-30 µ?. Se añaden a cada pocilio 80 µ? de tampón del ensayo (solución de sales equilibrada de Hank con Ca++/Mg++, 2 mg/ml de glucosa, 0,03% de BSA), seguidos de 10 µ? de compuesto diluido. A continuación se incuba durante 5 minutos. Se añaden a cada pocilio 10 µ? de DNP-HSA (100 ng/ml) y se incuba a 37°C (sin CO2) durante 30 minutos. Como un testigo se añade DMSO al 1% solo (sin compuesto) a un conjunto de pocilios para determinar la liberación total. Como otro testigo, se añade tampón en lugar de DNP-HSA a otro conjunto de pocilios para determinar el valor del fondo del ensayo. Después de 30 minutos de Incubación, las materias sobrenadantes son transferidas a una nueva placa de 96 pocilios. Se añaden 50 µ? de materia sobrena-dante a cada pocilio de una placa de ensayo. Se añaden 100 µ? de solución de sustrato (PNAG 5 mM en ácido cítrico 0,4 M, Na2HPO4 0,2 M) a cada pocilio y se incuba a 37°C durante 90 minutos. Se añaden 50 µ? de solución de glicina 0,4 M para detener la reacción y la placa se lee a 405 nm en un lector de placas Molecular Devices SpectraMax 250. 2.2 Cálculo de resultados Método A (i) Se calcula la media ± s.e.m. de cada conjunto de pocilios por triplicado. (ii) La respuesta máxima fue la de los pocilios testigos positivos que contenían antígeno (10 ng/ml) pero no compuesto. (iii) La respuesta mínima fue la de los pocilios testigos que no contenían antígeno ni compuesto. (iv) Usando estos valores como los valores máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, los datos fueron normalizados para proporcionar un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se representó gráficamente una curva de respuesta a la dosis y se calculó el valor de IC50 del compuesto. Método B (i) Se calculó la media i SD de cada conjunto de pocilios por triplicado. (ii) La respuesta máxima fue la de los pocilios testigos positivos que contenían antígeno (100 ng/ml) pero no compuesto. (iii) La respuesta mínima fue la de los pocilios testigos que contenían tampón (sin antígeno) y no compuesto. (iv) Usando estos valores como los valores máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, los datos experimentales se calcularon para producir un porcentaje de la respuesta máxima (indicada % de testigo). (v) Se representó gráficamente una curva de respuesta a la dosis y se calculó el valor de IC50 del compuesto usando un programa de ordenador GraphPad y un análisis de regresión no lineal de los cuadrados mínimos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula general (Ix) en el que X representa C-R2 y W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; O W representa CH, X representa N, Y representa CH o CR3 y Z representa CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH y CR3, Y Z representa CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa N, y Z es CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH o CR3, y Z representa N; o -848- W representa N, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; A5 representa H o alquilo; ,R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente susti- 5 tuido con uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=O)R4, -C(=O)NY Y2, -C(=O)OR4, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=0)0R4 -N(R6)S02R4, -N(R6)SO2NY Y2, -??1?2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=O)R4 - OC(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -S(0)nR4, -8(?)p???? y -S(O)nOR4; 10 R y R3 son tales que: R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=O)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02 Y1Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=O)R4, 15. -OC(=O)NY1Y2, -S(O)nR4, -S(O)NNY1Y2 o -S(O)nOR4; o R representa H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=O)R4 -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -??1?2, -N(R6)C(=O)R4, - N(R6)C(=O) Y1Y í -N(R6)C(=O)OR4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)SO2NY1Y2, - OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=O)R4, -OC(=O)NY1Y2, -S(O)nR4, -S(O)NNY1Y2 20 o -S(O)nOR4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR^; -849- los grupos R2 y R3 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo ; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, -C(=0)NY3Y4, -C(=0)OR6, - N(R6)C(=0)NY1 Y2, -NY1Y > -OR5 o alquilo sustituido con -NY3Y4; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilal-quilo; R6 es escogido entre los valores de R5; n es cero o un número entero 1 ó 2; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ciano, arilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY3Y4, -NY3Y4 ° -OR5, o el grupo -NY"! Y2 puede formar una amina cíclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquinilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -.NY3Y4 puede formar una amina cíclica; -850- todos los radicales alquilo, alk, alquenilo, cicloalquilo, heteroci-cloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquiló presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alqui-lo, alcoxi, acilamino (NH-COalk), -C(=0)OR6, -C(=0)R6, hidroxialquilo, car-boxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, ariialcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3Y4 y ??^?4, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y sradicales acilamino NH-C(0)R5; y sus correspondientes N-óxidos, y sus profármacos, y sus bioisoésteres ácidos; y las sales y sol-vatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus N-óxidos y sus profármacos, y sus bioisoésteres ácidos; junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. 2.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que R2 y R3 forman un grupo seleccionado entre -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-; - -CH2-O-CH2-, -CH2-N(R 4)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-N(R14)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH- -851- CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- y -CH=CH-CH=N, en donde R 4 es H o alquilo. 3.- Un compuesto de fórmula general (Ix) en el que X representa C-R2 y W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; O W representa CH, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; or W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH y CR3 y Z representa CH o CR3; o • W representa N, X representa CH o CR2, Y representa N, y Z es CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH o CR3, y Z representa N; o W representa N, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; A5 representa H o alquilo; -852- R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -0(=0)????2, -C(=0)OR4 -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2i -N(R6)C(=0)OR4 -N(R6)S02R4 -N(R6)S02NY1Y2, -NY Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=O)R4, - OC(=0)NY1Y2I _0S(0)NR4, -S(0)NR4 -S(0)NNY Y2 y -S(0)NOR4; R2 y R3 son tales que: R2 y R ; que pueden ser iguales o diferentes, representan H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -????2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, -OC(=0)NY1 Y2, -S(0)NR4 -S(0)nNYlY20 _S(0)NOR4; o R2 representa H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 -????2, -N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, -00(=0)????2, -S(0)NR4, -8(0)?????2 o -S(0)NOR4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6; o los grupos R2 y R3 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo; -853- R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arüo o heteroar' o, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, -C(=0)NY3Y4, -C(=0)OR6 -N(R6)C(=0) Y1 Y2, - ?1?2. -OR5 o alquilo sustituido con -??3?4· R5 es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilal-quilo; R6 es escogido entre los valores de R5; n es cero o un número entero 1 ó 2; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloálquilalquilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ciano, arilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY3Y4, -??3?4 o _OR5, O el grupo -??1?2 puede formar una amina cíclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquinilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY3Y4 puede formar una amina cíclica; todos los radicales alquilo, alk, alquenilo, cicloalquilo, heteroci-cloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino, (NH-COalk), -C(=0)OR6, -C(=0)R6, hidroxialquilo, car- -854- boxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3Y4 y ??3?4> estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y sradicales acilamino NH-C(0)R5; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 4.- Un compuesto de formula (Ix) en el que X representa C-R^ y W, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; o W representa CH, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH y CR3, Y Z representa CH o CR3; o 855- W representa N, X representa CH o CR2, Y representa , y Z es CH o CR3; o W representa N, X representa CH o CR2, Y representa CH o CR3, y Z representa N; o W representa N, X representa N, Y representa CH o CR3, y Z representa CH o CR3; A5 representa H o alquile; R1 es un resto pirazolilo el que R7 hidrógeno o alquilo, y R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4 -1^6)^=0^4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)0R4 -N(R6)S02R4, . -N(R6)S02NY1Y2, -NY^Y2, -OR4, -OC(=0)R , -OC(=0)NY Y2, -S(0)NR4 V -S(0)2NY1Y2; o R8 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman (i) un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de anillos carbocíclicos; (¡i) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupos arilo; (iii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más miembros del anillo es/son nitrógeno, oxígeno o azufre y que están opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haloalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, R4, -C(=0)NY^Y2, -N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)S02R4, -??1?2 y -OR5; o (iv) un -856- anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo u oxo, y que contiene un grupo que contiene heteroátomos seleccionados entre O, S, S02 o NY5, en donde Y5 es hidrógeno, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 o -SO2R4; R2 y R3 son tales que: R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 - ???2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0) Y1Y2 -N(R6)C(=0)0R4 -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -OR4, -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4 -OC(=0)NYlY2, -S(0)NR4, -S(0)nNYlY2 o -S(0)NOR4; o R2 representa H, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -????2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y , - OR4 -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, -00(=0)??1?2 -S(0)NR4, -S(0)nNYlY2 o -S(0)NOR4 y R3 representa alquilo; haloalquilo, halógeno y OR6; o los grupos R2 y R3 en átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustitu- -857- yentes seleccionados entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroariio, heteroci-cloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, -C(=0)NY3Y4, -C(=0)OR6, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -NY Y2. -OR5 o alquilo sustituido con -NY3Y4; R5 es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilal-quilo; R6 es escogido entre los valores de R5; n es cero o un número entero 1 ó 2; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquenilo, arilo, ci-cloalquilo, heteroariio, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o alquilo op-cionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ciano, arilo, heteroariio, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY3Y4, -NY3Y4 0 -OR5, o el grupo _??1?2 puede formar una amina cíclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquinilo, alquilo, árilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroariio o heteroarilalquilo; o el grupo -NY3Y4 puede formar una amina cíclica; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato; con la condición de que el compuesto es distinto de 2-(2H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-metil-2H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-metil-6-[2-(2H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazoI-5-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-[2-(2H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-4-il]-4,5-dihidro-2H- -858- piridazin-3-ona; 3,5-bis(bencimidazol-2-¡I)-1 H-pirazol; 5,6-dimetil-2-(5-metií-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-metil-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dicloro-2-(5-metil-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-nitro-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; ácido 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-fenil-1H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-metil-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-cloro-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dicloro-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; N-[2-(5-isoquinolin-4-il-1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metanosulfonamida; 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-5-(1 H-indazol-4-il)-1 H-indazol, 3-[3-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol-5-il]-2-metoxifenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-iI]isoquinolina; 4-{3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol-5-il}-isoquinolina; 4-[3-(4-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-isoquinolina; 4-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenol; 3-[5-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazoi; 3-[5-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-[5-(3-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fenil-1 H-indazol; 2-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-íerc-butil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 3-(1 H-benzoimidazoI-2-iI)-6-(3-metoxi-fenil)-1 H-¡ndazol; ácido 3-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; éster métilico de ácido 5-{[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-2-hidroxi-benzoico; éster metílico de ácido 5-{[3-(1H- benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-am¡no}-furano-2-carboxílico; (3-hidrox¡-4-metoxi-fenil)-am¡da de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (5-hidroxi-1 H-pirazol-3-iI)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazoI-6-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1 -il]-metanona; (9H-purin-6-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol- 2- iI)-1 H-indazol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; pirazin-2-ilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; ciclohexilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 3- (1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol-6-carboxílico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-pirrolidin-1-il-metanona; (1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-6-carboxíIico; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-[4-(furano-2-carbonil)-piperazin-1-il]-metanona; [3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; l-{4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-indazol-6-carbonil]-piperazin-1 -il}-etanona; (6-metoxi-piridin-3-iI)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxíiico; (3-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; piridin-4-iIamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazoI-6-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-metil-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; éster etílico de ácido -860- 3-{[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-butírico; (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; fe-nilamida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; piridin-3-ilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(6-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol-6-carboxilico; 3-(1 H-benzoimidazoI-2-iI)-6-piridin-4-il-1 H-indazol; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazoI-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-índazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenii)-amida de ácido 3-(5-fluoro-1 HibenzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(6-í6rc-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxilico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(6,7-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-indazol-6-carboxíIico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(5,6-diflutíro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-2,3-dimeti!-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-2-metil-fenil)-amida de ácido 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-carboxílico; amida de ácido 2-[6-(4- -861- hidroxi-2-metox¡-fenil)-1 H-indazoI-3-il]-3H-benzoimidazol-5-sulfónico; 4-[3-(6-dimetilamino-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-metoxi-fenol; metilami-da de ácido 2-[6-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1H-indazol-3-iI]-3H-benzoimidazoI- 5- carboxílico; 3-metoxi-4-{3-[6-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}-fenol; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-[6-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-[3-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-metoxi-fenol; 3-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-metúxi-fenol; 3-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3,5-dimetil-fenol; 4-[3-(1H-benzoim¡dazol-2-il)-1H-indazol-6-ii]-3-fenoxi-fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-benceno-1 ,3-diol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-3-metoxi-fenol; 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-metoxi-fenol; N-{3-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol- 6- carbonil]-fenil}-benzamida; 6-[2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-[2-(1-metil- 1 H-pirazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]^4,5-di idro-2H-piridazin-3-ona; 8-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7H-purina; 2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina y 2-(5-metil-1 H-pirazol-3-¡!)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina. 5. - Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R es heteroarilo opcionalmente sustituido: 6. - Un compuesto según la reivindicación 5, en el. que R1 es dihi-drofuropirazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxodihidropiridazi-nilo, oxodihidropiridinopirazolilo, oxodihidropiridinilo, oxotetrahidropirrolopira- -862- zolilo, pirazolilo, tiazolilo, tienopirazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahi-droindazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetahidropiridinopirazolilo, tetrahidropi-rrolopirazolilo o triazolilo opcionalmente sustituidos. 7 - Un compuesto según la reivindicación 5, en el que heteroari-lo está opcionalmente sustituido con' uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2 -C(=0)OR4, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY Y2, -N(R6)C(=0)OR , -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY Y2, -NY Y2, -OR , -OCF2H, -OCF3, - OC(=0)R4, -OC(=0)NY1Y2, -S(0)NR y -S(0)2NY1 Y2. 8.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que dihidrofu-ropirazolilo, ¡midazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxodihidropiridazinilo, oxodiliidropiridinopirazoliio, oxodihidropiridinilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tienopirazolilo, tetrahidrocicíopentapirazolilo, tetrahidroinda-zolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetahidropiridinopirazolilo, tetrahidropirrolopi-razolilo o triazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, - C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR , -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)0R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1 Y2, -NY^Y2, -OR , -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4, -OC(=0)NY1Y2, -S(0)NR4 y -S(0)2NY1Y2. -863- en el cual es hidrógeno o alquilo, y R^ y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, carboxi, ciano, halo, haioaiquilo, hidroxi, nitro, R4 -C(=0)R4 -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -????2, -OR4, -OC(=0)R4 -OC(=0)NY1Y2, -S(0)NR4 y -S(0)2NY1Y ; O ' R8 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman (i) un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de anillos carbocíclicos; (ii) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupos ariio; (iii) un anillo heteroaromáti-co de 5 ó 6 miembros en el que uno o más miembros del anillo es/son nitrógeno, oxígeno o azufre y que están opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre haioaiquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, R4, -C(=0)NY1 Y2, -N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)S02R4, -NY1Y2 y -OR5; o (iv) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo u oxo, y que contiene un grupo que contiene heteroátomos seleccionados entre O, S, S02 o NY5, en donde Y5 es hidrógeno, R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 o -S02R4- 10.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que W es CH; X es CR2; Y es CH o CR3; y Z es CH o CR3- -864- 11. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que W es CH; cuando X es N; Y es CH o CR3; y Z es CH o CR3. 12. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que W es N; X es CH o CR2; Y es CH o CR3; y Z es CH o CR3. 13. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 en el que W.es N; X es CH o CR2; Y es CH o CR3; y Z es N. 14. - Un compuesto según la reivindicación 3 de formula (Ixa) (Ixa) en el que R7 es hidrógeno o alquilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2 -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -NY1Y2, -OR4 -OC(=0)R4 -OC(=0)NY1Y2, -S(0)NR4 y -S(0)2NY1Y2; O o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. -865- 15. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es CH, Y es CH; y Z es CH o C-CH3. 16. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-alquilo C-j. 4; C-arilo; C-CN; C-NO2; C-halo; C-haloalquilo; C-heteroarilo; C-OR4; C- C(=0)R4; C-C=0)NY1Y2 ; C-C(=0)OR4; C-NHC(=0)R4; C-CH(OH)arilo; C-S(0)2NY1Y2; O C-S(0)NR4 17. - Un compuesto según la reivindicación 16 en el que Y representa C-CH3, C-CH2CH3. C-CH2CH2CH3 , C-CH(CH3)2, -866- C-C(=0)- I-CH(CH3)2 C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH > C-C(=0)-NH-CH2CH2CN ' C-C^-NH-CH^IL C^ ' C(=0)OCH3, C-NHC(=0)CH3, C-NHC(=0)CH(CH3)2, o C-S02CH3. 18. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, y Z representa CH. 19. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; y Z representa C-CH3. 20. - Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W repre- 2 3 2 3 senta CH; X representa CR ; e Y representa CR , en donde R y R forman el grupo -CH2-0-CH2; y Z representa CH. 21. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W re¬ presenta CH; X representa CR^ ; Y representa CR^, en donde R^ y R3 for¬ man el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 22. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que representa hidrógeno. 23. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R8 representa hidrógeno, alquilo C1.4, -SR^ , - Y^Y^ o -OR^. 24. - Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R8 re¬ presenta hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3; -868- o -OCH2CH3. 25. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R re¬ presenta hidrógeno, alquilo C1-7, arilo> -C(=0)NY Y2, -N(R6)C(=0)R4, en don¬ de R4 es alquilo optionalmente sustituido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o en donde R4 es NY^Y2 o -OR5, O en donde R4 es arilo, o en donde R4 es cicloalquilo, o en donde R^ es heteroarilo, o en donde R4 es heterocicloalquilo; o R9 representa -N(R6)C(=0)NY1Y2, -NY1Y2 , o alquilo sustituido con -N(R6)C(=0)NY1Y2. 26. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R9 re¬ presenta hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-CH(CH3)2, fenilo, — C(=0)- H-CH2CH3 > — C(=0)- H-CH2CH2CH3 = — 0(=0)- ?-a¾€?(a?3)2 , — C(=0)- H-CH(CH3)2 , — C(=0)-OTÍ-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH ? — CC ^HSIH-CH^OCE^ > — C(=0)-N(CH3)2 » ¦C(=0)-N(C¾CH3)2 » -C(=0)- H- ^| , — C(=0) — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NE-C(=0)-CH2CH(CH3)2 = — H-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 > — NH-C(=0)-CH2C(CH3)3 > C(=0)-CH2 -869- — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 ' — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 ' — NH-C(=0)-NHC(CH3)3 ' — NH-C(=0)-N(CH3)2 ' — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , , -870- H3)2 o. -CI¾-NH-C(==0)-N O 27. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, alquilo C-|_4, -SR4 , -??1?2 ; y R9 representa hidrógeno, alquilo C . , arilo, -C(=0)NY1Y2, - N(R6)C(=0)R4, particularmente -NHC(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY Y2, -NY1Y2, o alquilo sustituido con -N(R6)C(=0)NY1Y2 . 28. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; R^ representa hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3], -S-CH3 » -s— a¾a¾ Q -s— OE¾ > — S — CH¿ — — OCH3 > — S— CH2-CH— v \ -871- , -OCH2CH3; y R9 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-CH(CH3)2, fenilo, -C(=0)-NH-CH2CH3 , -CÍ^-NH-CJ^CB^CH, > — C(=0)- H-CH2CH(CH3)2 > — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C( ))- -C(CHj)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 » — C(=0)-N(CH3)2 » — NH-C(=0)— C(CH3)3 , — H-C(=0)— C¾CH(CH3)2 , -872- , -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o — CH2-NH-C(=0)-N O . 29.- Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-alquilo C-1.4, C-arilo, C-CN, C-NO2, C-halo, C haloalquilo, C-heteroarilo, C-OR4, C-C(=0)R4, C-C=0)NY1Y2 > C-C(=0)OR4 o C-CH(OH)arilo; R8 representa hidrógeno, C-j ^alquilo , -SR4 , -NY Y2 o -OR5 and R9 representa hidrógeno, alquilo C- _j, arilo , -C(=0)NY Y2 , N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -NY1Y2 , o alquilo sustituido con N(R6)C(=0)NY1Y2. -873- 30.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-CH3, r, C-Cl o C-F, C-CF3, c- N , C- / C—OCH, -OCH2CH3 C— C(=0)-N(CH3)2 , C— CÍ^-NH-CELJCBLJ > C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 C— C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH > C— C(=0)-NH-CH2CH2CN » C-C(=0)- H-CH2-^ ^^CH3 , C-C^-NH-CH.- ^^) , -874- C-C(=0)OCH3, C-NHC(=0)CH3 o C-NHC(=0)CH(CH3)2, C-CH(OH)- > C-SO,- H-CH o C-SO2CH3; R7 repre¬ senta hidrógeno; R^ representa hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3], -S— CH 3. . -S-CH-CH- o -S-CH; representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2- CH(CH3)2, fenilo, — C(=0)-NH-CH2CH3 . — C(=0)- H-CH2CH2CH3 — C(=0)-NH-CH2CH(CH3)2 > — C(=0)- H-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2C¾OCH3 » — C(=0)-N(CH3)2 > -C(=0)- (CH2CH3)2 . — C(=0)-NH -C(=0)-NH-CH, -875- - H-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (CH^CE^ , — NH-C(=0) -NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)~CH2CH(CH3)2 , -NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 > — MÍ-C(=0)-CH2C(CH3)3 > -876- -NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 ' — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 ' -NH-C(=0)-NHC(CH3)3 ' — NH-C(=0)-N(CH3)2 ' — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , -NH-C(=0)-NH -NH-C(=0)-NH-CH¿ -NH-C(=0)-N^ ' / \ -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o. -ci¾-NH-C(=0)-N O 31.- Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C-CI, C-F, Z representa CH; representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, alquilo C-j.4, -SR4 , -NY1Y2, o -OR5; y R9 representa hidrógeno, alquilo C-| _7, arilo, -C(=0)NY1Y2, - N(R6)C(=0)R4 -N(R6)C(=0)NY1Y2, -NY Y2, O alquilo sustituido con - N(R6)C(=0)NY1Y2 . 32.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C- OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3], -S-CH^ -S-CH2CH3 o , -CH3, CH2CH2CH3) -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-CH(CH3)2, fenilo, — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C^-OT-CCCH^CE^OH , — C(=0)-MÍ-CH2CH2OCH3 » — C(=0)-N(CH3)2 » — C(=0)-N(CH2CH3)2 > — H-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (CH2),CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 — NE-C(=0)-CH2C(CH3)3 ¦¦ > — H-C(=0)-CH. -878- -NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 > — NH-C(=0)- HCH2CH(CH3)2 > -NH-C(=0)~NHC(CH3)3 > — H-C(=0)-N(CH3)2 » — HH-C(=0)- (GH2Ca¾)2 -NH-C(=0)-NH- -NH-C(=0)-NH-CH -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 -CI¾-NH-CX=0)- O 33. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, alquilo C1.4, -SR4 , -NY1Y2 o -OR5; y , R9 representa hidrógeno, alquilo C _j, arilo, -C(=0)NY1Y2 ; - N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2 -NY1Y2 , o alquilo sustituido con - N(R6)C(=0)NY1Y2 34. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, o S CH3 -S-CH2— <^ - 8 80- representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-CH(CH3)2j f nilO, -C(=0)- H-CH2C¾CH3 , -C(=0)~MI-C¾CH(CH3)2 » — C(=0)-NH-CH(CH3)2 J — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-Mí-C(CH3)2CH20H 5 — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 » — C(=0)-N(CH3)2 > C(=0)-N(CH2CH3)2 , — C(=0) C(=0)-NH -NH-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (CH2)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , - H-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , -NH-C(=0)-CH(CH3)C¾CH3 » — NH-C^-CH^CH^ » - 881- — NH-C(=0)-NHCH(CH3)2 > — NH-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 ' — NH-C(=0)-NHC(CH3)3 ' — NH-C(=0)-N(CH3)2 ' — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — H-C(=0)- H-<^ , — H-C(=0)-NH-CH2 NH-C(=0)-N 0 = -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o. — OB-j-NH-C(=0)-N 35.- Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; -882- R7 representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, alquilo C1.4, -SR4 , -NY1Y2, o -OR5; y R9 representa hidrógeno, alquilo C-j_7, arilo, -0(=0)????2 ; - N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY Y2, -NY1Y2 , o alquilo sustituido con - N(R6)C(=0)NY1Y2 . 36.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W re¬ presenta CH; X representa CR2 y Y representa CR^ en donde R2 y R^ for¬ man el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, , -OCH2CH3; y R9 representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-CH(CH3)2j fenilo, — C(=0)- H-CH2CH2C¾ , — C(=0)-NE-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)- H-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , · — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 » — C(=0)-N(CH3)2 , — C(=0)-N(C¾CH3)2 . — C(=0)- II— <] , — C( ¾-NH-C]¼-- <] , — NH-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (CH2)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH^C(=0)-CH2CH(CH3)2 , -883- -NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 » — NH-C(=0)- CH^CH^ > — NH-C(=0)- HCH(CH3)2 , — Mí-C(=0)- HCH2CH(CH3)¿ > — H-C(=0)-NHC(CH3)3 , — NH-C(=0)-N(CH3)2 , — H-C(=0)-N(CH2CH3)2 — H-C(=0)-NH-<^ , — Mi-C(=0)-NH-CH2-<] , - 884- — NH-C(=0)-N^ O ' -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o - 37. - Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R representa hidrógeno; R8 representa hidrógeno, alquilo -SR4 , -NY1 Y2 , o -OR5; y R9 representa hidrógeno, alquilo arilo, -C(=0)NY1Y2 , - N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY Y2, -NY Y2 o alquilo sustituido con - N(R6)C(=0)NY1Y2 . 38. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2- ; Z representa CH; representa hidrógeno; -885- representa hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, -S-CH3 , -S— CH2CH3 -S— C¾ representa hidrógeno, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 , -CH2-CH2-??(??3)2, fenilo, — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)- H-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)- H-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , — C(=0)-N(CH3)2 , C(=0)-N(CH2CH3)2 , -C(=0)-NH- | ; -C(=0)-NH-C¾ — NH-C(=0)-CH3 , — NH-C(=0)— (C¾)2CH3 , — NH-C(=0)-CH(CB3)2 , — MH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-C(=0)-CH2CH(CH3)2 , — NH-C(=0)^CH(CH3)CH2CH3 , — H-C(=0)-CH2C(CH3)3 , , -886- — NH-C(=0)- HCH(CH3) -MI-C(=0)-NHCH2CH(CH3)2 . NH-C(=0)-NHC(CH3)3 > — NH-C(=0)-N(CH3)2 . — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — H-C(=0)- H — NH-C(=0)-NH-CH; -887 - -NH2, -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o -ciL-NH-C(=0)-N 0 - \ / 39 - Un compuesto según la reivindicación 14, en el cual R8 es hidrógeno o -CH3 ; y R9 es -CH2-CH2-CH(CH3)2, — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH(CH3)2 , — C(=0)-NH-C(CH3)3 , — C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , — C(=0)-NH- — 0(?3)?^-<¾(¾?a¾ , — C(=0)-N(CH3)2 , — C(=0)-N(CH2CH3)2 , — NH-C(=0)-CH(CH3)2 , — NH-C(=0)-C(CH3)3 , — I-C(=0)-C¾CH(CH3)2 , — NH-C(=0)- H(CH3)CH2CH3 , — NH-C(=0)-CH2C(CH3)3 , , — NH-C(=0)-CH2- -NH-C(=0)-NHCH(CH3)2. — H-C(=0)- HC(CH3)3 · - H-C(=0)-N(CH3)2 , — NH-C(=0)-N(CH2CH3)2 , — H-C(=0)-MÍ^¡ , -889- -CH2-NH-C(=0)-CH(CH3)2 o _CHr H-C(=0)-N ^ O · 40.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que representa hidrógeno y representa -CH(CH3)2, — S — CH3 , -S— CH2CH3 ^ — S— CH 41.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es CH; C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH , C— C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-C(=0)- H-CH2CH2OCH3 , -890- C-SO2CH3 o C-SOrNH // ;y Z es CH. -891- 42.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es C-CH3 o C-CH2CH3; Y es 43. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es C-OCH3; Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3, C-CI o C-OCH3 ; y Z es CH. 44. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es C-OCH2CH3; Y es C-F; y Z es CH. 45.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 46. - Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-0-CH2-; y Z representa CH. 47. - Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R8 es hidrógeno o -CH3; y R9 es — C(=0)-NH-CH2CH3 , — C(=0)-NH-CH2CH2C¾ , — C(=0)- H-CH(CH3)2 , -892- -C(=0)-NH-CH2CH(CH3)2 , — C(=0)- H-C(CH3)3 , -C(=0)-NH-C(CH3)2CH2OH , -C(=0)-N(CH2CH3)2 , -C(=0)- H — NH-C(0)— (CH^CHj , -C(=0)-CH(CH3)2 -NH-C(=0)-C(CH3)3 , — NH-CC^-CE^CHCCHj), , -NH-C(=0)-CH(CH3)CH2CH3 -NH-CC^-CH^CCC^ , -NH-C(=0)-CH2- -893- -NH-C(=0)-NHCH2CH, , — NB-C(=0)-NHCH(CH ) > — H-C(=0)- H — MH-C(=0)-NH-CH: 48.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es CH; Y es 49.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH; X es C-OCH2CH3; Y es C-CI o C-F; y Z es CH. 50.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W es CH, X es C-OCH3; Y es C-CH3, C-CH2CH3, C-Cl, C-F, o C-OCH3; y Z es CH es CH; X es 51. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que W C-OCH2CH3; Y es C-Cl o C-F; y Z es CH. 52.- Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR^ en donde y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 53. - Un compuesto según la reivindicación 14 en el que W repre¬ senta CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 54. - Un compuesto según la reivindicación 3, de formula (Ixb) en el que -895- R7 es hidrógeno o alquilo; R1° es carboxi, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, nitro, R4, -C(=0)R4 -C(=0)NY''Y2i -C(=0)OR4, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -N(R6)S02R4, -N(R6)S02NY1Y2, -NY1Y2, -OR4 -OCF2H, -OCF3, -OC(=0)R4 -OC(=0)NY1Y2, -S(0)nR4 o -S(0)2NY1Y ; Y p es cero, o un número entero 1; y un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 55. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; y Z representa CH o C-CH3 56. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-alquilo Ci_ 4, C-arilo, - C-CN, C-N02, C-halo, C-haloalquilo, C-heteroarilo, C-OR4 C- C(=0)R4 , C-C=0)NY1Y2, C-C(=0)OR4 , C-NHC(=0)R4 , C-CH(OH)arilo, C-S(0)2NY1Y , o C-S(0)nR4 . 57. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-CH3, C-CH2CH3. -896- C— C(=0)-N(CHj)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)- H-CH(CH3)2 , C-C(=0)-TSTH-C(CH3)2-CH2OH , C-C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , -897- C-S02CH3. -898- 58.- Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br 0 C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- y Z representa CH. 59. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; y Z representa C-CH3 60. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 for-man el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 61. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 62. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que R? re-presenta hidrógeno. 63. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que p es cero o uno. 64. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que R^ O representa ciano, halo, alquilo -OR4, O -C(=0)NY1Y2 . -899- 65. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que R^ 0 representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2 , - C(=0)-NHCH(CH3)2, o -C(=0)-N(CH3)2. 66. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; y representa ciano, halo, C-^alquilo, -OR4 o -C(=0)NY1Y2 . 67. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; y representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3 o -OCH2CH3, -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2. 68. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-alquilo C-|_4, C-arilo, C-CN, C-NQ2, C-halo, C-haloalquilo, C-OR4, C-C(=0)R4, C- C=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, C-NHC(=0)R4, C-S(0)2NY1Y2, o C-S(0)NR4; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; y R^O representa ciano, halo, alquilo C-|_4, -OR4 , -C(=0)NY Y2. 69. - Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa CH; Z .representa CH; Y representa C-CH3, -900- C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH , C-C(=0)- H-CH2CH2CN , - 901- C(=0)OCH3, C-NHC(=0)CH3 C-NHC(=0)CH(CH3)2, C-SO2CH3; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; R^O representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2. 70.- Un compuesto según la reivindicación 54 en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C- -902- OCH2CH3, C-Br 0 C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- CI, C-F, Z representa CH; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; y representa ciano, halo, alquilo C-1.4, OR4 , o -C(=0)NY1Y2. 71.- Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W re¬ presenta CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C- OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- Cl, C-F, c ; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; R10 representa ciano, halo, cloro, flú¬ or, metilo], -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o - C(=0)-N(CH3)2. 72. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W re¬ presenta CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; y R10 representa ciano, halo, alquilo C1-4, -OR4 O C(=0)NY1Y2. 73. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W re¬ presenta CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; p es cero 0 uno; y R1 0 representa ciano, cloro, flúor, -903- metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 0 -C(=0)-N(CH3)2. 74. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; representa hidrógeno; p es cero o uno; y R"1 0 representa ciano, halo, alquilo C1..4, -OR4 , o -C(=0)NYly2. 75. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; y R^ O representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2. 76. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2- ; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; p es cero o uno; y R^ O representa ciano, halo, alquilo C1-4, -OR^ , o -C(=0)NY1Y2. 77. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; P7 representa hidrógeno; p - 904- es cero o uno; y representa ciano, cloro, flúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2 , -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2. 78 - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que R7 representa hidrógeno y p es cero. 79.- Un compuesto según la reivindicación 54, en el que R7 representa hidrógeno; p es uno; y R1^ representa ciano, cloro, fúor, metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NHCH(CH3)2 o -C(=0)-N(CH3)2- 80 - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W es CH; X es CH; Y es CH, C-CH2CH3, C-C(=0)-NH-CH3 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH , C-C^-NH-CH^CE^CN -905- es CH. 81.- Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W es CH; X es C-CH3 o C-CH2CH3; Y es C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-Br , C-CI, C-F, C- // y Z es CH. -906- 82. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W es CH; X es C-OCH3; Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3J C-CI o C-OCH3; y Z es CH. 83. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W es CH; X es C-OCH2CH3; Y es C-F y Z es CH. 84 - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 85. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 torman el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 86. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que R7 representa hidrógeno y p es cero. 87. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que R7 representa hidrógeno; p es uno; y R1 0 representa -OCH3, -OCH2CH3 o -C(=0)-NHCH(CH3)2 unido a la posición 5 del anillo indazolilo. 88. - Un compuesto según la reivindicación 54, en el que W es CH; X es C-CH3 o C-CH2CH3; Y es C-CH3 o C-CH2CH3 y Z es CH. 89. - Un compuesto según la reivindicación 3, de formula (Ixc) -907 - en el que R7 es hidrógeno o alquilo; es un anillo cicloalquilo C5-8 y R12 es acilo, acilamino, alcoxi, al- coxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroi- lamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicar- bonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, o un bioisoéster de ácido, cia- no, cicloalquilo, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroi- lamino, heteroariloxi, heterocicloalquilo, hidroxi, , nitro, trifluorometilo, -C(=0)NY1Y2, -NY1-C(=0)alquilo, -NY1S02alquilo, -NY Y2, -S02NY1Y2 o alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente susti- tuido con arilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, -C(=0)OR6, -C(=0)NY1 Y2, -NY^Y2 o -OR5; O un N-óxido, profármaco, bioiisoéster, sal o solvato varma- céuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 90. - Un compuesto según la reivindicación 89 en el que W repre- senta CH; X representa CH; Y representa CH; y Z representa CH o C-CH3. 91. - Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-alquilo C-]_ 4, C-arilo, C-CN, C-NO2, C-halo; -haIoalquiIo, C-heteroarilo, C-OR4, C- , C(=0)R4 C-C=0)NY1Y2, C-C(=0)OR4 , C-NHC(=O)R4- C-CH(OH)arilo, C-S(0)2NYlY2, o C-S(0)nR4 . -908 - 92.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-CH3, C- r C-OCHF2 , C-OCF, , C— 0—( ) , C-O-CHj C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)- H-C(CH3)2-CH2OH , C— C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 , -909- C(=0)OCH3, -910- C-SOrNH-C¾- V , C-S02CH3. 93.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W re¬ presenta CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C- OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, 94.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W re¬ presenta CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C- OCH2CH3l C-Br 0 C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- Cl, C-F, C ({ y o y Z representa CH. -911- 95.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 96.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 97.- Un compuesto según- la reivindicación 89 en el que R representa hidrógeno. 98. - Un compuesto según la reivindicación 89, en el que representa a anillo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. 99. - Un compuesto según la reivindicación 89, en el que representa a anillo ciclohexilo. 100.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que q es cero. 101.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C-CH3; R7 representa hidrógeno; y representa a anillo ciclopentilo, ciclohexi- lo o cicloheptilo; y q es cero. -912- 102. - Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-alquilo C- _4, C-arilo, C-CN, C-NO2, C-halo, C-haloalquilo , C-heteroarilo, C-OR4, C- C(=0)R4 C-C=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 _ C-NHC(=0)R4 , C-CH(OH)aril0l C-S(0)2NY1Y2, C-S(0)nR4 , R7 representa hidrógeno; (^^) rePresen^a un ani"0 ciclopenti- lo, ciclohexilo o cicloheptilo; y q es cero. 103. - Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-CH3, C-OCHF2 , C-OCF3 , C — O — ( x) , C-O-CH- -913- C-C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH20H C-C(=0)-NH-CH2CH2CN , C(=0)OCH3], C-NHC(=0)CH3 C-NHC(=0)CH(CH3)2, -914- C-SO¡-NH-CH; J , C-SO2CH3; R7 representa hidrógeno; (^) re" presenta un anillo ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; y q es cero. 105.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- ; Z representa CH; R7 represen clopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; y q es cero. 106.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; representa un anillo ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; y q es ce ro. 107.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; -915- representa un anillo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilp; y q es ce ro. 108.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que R7 representa hidrógeno y q es cero. 109.- Un compuesto según la reivindicación 89, en el que W es CH; X es C-CH3; Y es C-CH3; y Z es CH. 110.- Un compuesto según la reivindicación 3, de fórmula (Ixd) en el que X"! es O, S, S02, o ??d, en donde ?5 es hidrógeno, R4 -C(=0)R4 - C(=0)NY1 Y2, -C(=0)OR4 o Y5 es -SO2R4; r es cero o un número entero uno o dos; R7 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo o, cuando dos grupos R13 están unidos al mismo átomo de carbono, forman un grupo oxo; o un N-óx¡do, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. -916- 111. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; y Z representa CH o C-CH3. 12. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-alquilo C-|_4, C-arilo, C-CN, C-NO2, C-hala, C-haloalquilo, C-heteroarilo, C-OR4, C-C(=0)R4 , C-C=0)NY1Y2, C-C(=0)OR4 , C-NHC(=0)R4 , C-CH(OH)arilo, C-S(0)2 Y1 Y2 o C-S(0)NR4 . 113. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; y Y representa C-CH3, C- r, -917 - (viü) C-0R4 [p.e. C-OCH3 , C-OCELCH, , C-OCHF, , C-OCF, C-C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NH-CH2CH3 C-C(=0)- H-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NB-C(CH3)2-CH20H C-C(=0)-NH-CH2CH2CN , C-CC^-NH-CH^OCHj -918 - 3, C NHC(=0)CH3, 114.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W represen ta CH; X representa C-CH3l C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C Cl, C-F, C ({ o ; y Z representa CH. -919- 115. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3 ; y Z representa C- CH3. 116. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CR^ y Y representa CR^ en donde R^ y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 117. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CR^ y Y representa CR^ en donde R^ y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. 118.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que representa hidrógeno. 119. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que X^ O, N-C(=0)R4 , N-C(=0)NY1Y2, N-C(=0)OR4 , o N-S02R4; y r es ero. 120. - Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X1 es O, N-C(=0)CH3> N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 N-(O0)^T , N-C(=0)N(CH3)2> N-C(=0)NCH(CH3)2, N-(00)- , N-C(=0)OCH3 , N-C(=0)OCH2CH3, N-S02CH3 o N-S02CH('CH3)2; y r es cero. -920- 121. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que r es cero. 122. - Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C- CH3; R7 representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)R4 , ?-0(=0)?? ?2, N- C(=0)OR4 , N-S02R4 ; y r es cero. 123. - Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa CH; Z representa CH o C- CH3; R7 representa . hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 ?-(?=0)-<? ], N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N-(C=0)-N ?-(?0)-? N-C(=0)OCH3 , N-C(=0)OCH2CH3, N-S02CH3 o N- S02CH(CH3)2; y r es cero. 124.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-alquilo C-j, 4, C-arilo, C-CN, C-NO2, C-halo, C-haloalquilo, C-heteroarilo, C-OR. C- C(=0)R4 , C-C=0)NY1Y2, -C(=0)OR4 , C-NHC(=0)R4 , C-S(0)2NY Y2, - 921- C-S(0)nR4; R? representa hidrógeno; ?1 es O, N-C(=0)R4, N-C(=0)NY1Y2, N-C(=0)OR4, o N-S02R4; y r es cero. 125.- Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W representa CH; X representa CH; Z representa CH; Y representa C-CH3, C-CI o C-F], C-CF3, C f (/ ~\ N , r C-J ( , C-OCH3 , C-OCH2CH3 C-C(=0)-N(CH3)2 , C-C(=0)-NÉ[-CH2CH3 , C-C(=0)-NH-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH , C-C^C -NH-CH^CN , -922- C(=0)OCH3, W -923- C-SO2CH3; 7 representa hidrógeno; ?1 es O, N-C(=0)CH3, N- C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 , N-(C=0)- N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N-C(=0)OCH3 , N-C(=0)OCH2CH3, N-SO2CH3 o N-S02CH(CH3); y r es cero. 126.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- Cl, C-F, C ( o ; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)R4, N-C(=0)NY Y2 , IM-C(=0)OR4 o N-SO2R4 ; y r es cero. 127.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa C-CH3, C-CH2CH3, C-CH(CH3)2, C-OCH3, C-OCH2CH3, C-Br o C-CI; Y representa C-CH3, C-CH2CH3, C-OCH3, C-Br, C- Cl, C-F, ; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X"! es O, -924 - N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2L N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 N— (C=0) N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-(C=0)- , N-C(=0)0CH3, N-C(=0)OCH2CH3, N-S02CH3 o N- \ / S02CH(CH3)2; y r es cero. 128.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; ? es O, N-C(=0)R4, N-C(=0)NY1Y2 , N-C(=0)OR4 o N-S02R4 ; y r es cero. 129.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CH; Y representa C-CH3; Z representa C-CH3; R7 representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 N— (0=0) N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, -925- N-S02CH3 o N- S02CH(CH3)2; y r es cero. 130. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)R4 N-C(=0)NY Y2 , N-C(=0)OR4 O N-S02R4 ; y r es cero. 131. - Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2) N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 N— (C=0) N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N_(C=0).NQ0 , N-C(=0)OCH3, N-C(=0)OCH2CH3, N-S02CH3 o N- S02CH(CH3)2; y r es cero. 132.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que -926- W representa CH; X representa CR2 e Y representa CR^ en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)R4 N-C(=0)NY Y2 , N-C(=0)OR4 o N-S02R4 ; y r es cero. 133.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR3 en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; Z representa CH; R7 representa hidrógeno; X1 es O, N-C(=0)CH3, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3 o N — (C=0) N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2 N-(C=0)-N N-(O0)-N , N-C(=0)OCH3, N-C(=0)OCH2CH3, N-S02CH3 o N- S02CH(CH3)2; y r es cero. 134.- Un compuesto según la reivindicación 110 en el que X1 es N-C(=0)CH(CH3)2, N-C(=0)CH2CH(CH3)2, N-C(=0)C(CH3)3; N — (C=0) -927- N-C(=0)N(CH3)2, N-C(=0)NCH(CH3)2, N-C(=0)N(CH2CH3)2, N — (C=0)-N . , N-C(=0)OCH3 o N-C(=0)OCH2CH3; y r es cero. 135.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W es CH; X es CH; Y es CH, C-CH2CH3, C-CH2CH2CH3, C- // W C-C(=0)- H-CH(CH3)2 , C-C(=0)-NH-C(CH3)2-CH2OH , C-C(=0)- H-CH2CH2CN C-C(=0)-NH-CH2CH2OCH3 > , -928- , C-C(=0)OCH3 t C-C(=0)OH , C-SO2CH3 o C-S02-NH-CH2- , y Z es CH. 136.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W es 137.- Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W es CH; X es C-OCH3; Y es CH, C-CH3, C-CH2CH3, C-CI o C-OCH3; y Z es CH. 138.- Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W es CH; X es C-OCH2CH3; Y es C-F; y Z es CH. 139.- Un compuesto según la reivindicación 1 10, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR^ en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-CH2-CH2-; y Z representa CH. -929- 140.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa CR2 y Y representa CR^ en donde R2 y R3 forman el grupo -CH2-O-CH2-; y Z representa CH. 141.- Un compuesto según la reivindicación 110, en el que X^ ro. 142. - Un compuesto según la reivindicación 110, en el que W representa CH; X representa C-CH3; Y representa C-CH3 o C-CI; y Z repre-senta CH. 143. - Un compuesto según la reivindicación 3, que es benciiamida de ácido 2-( H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- H-bencimidazol-5-carboxíl¡co;-N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-met¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol; 6-cloro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; -930- 6-cloro-2-(5-et¡lsulfan¡l-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1H-benzoim¡dazol; 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-tr¡fIuorometil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-c¡clopropilmetilsulfan¡í-1 H-p¡razol-3-¡l)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1H-benzoimidazol; 5,6-dimet¡[-2-[5-(pirid¡n-3-ilmetilsulfan¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l]-1 H-benzoimidazol; 5- fluoro-2-[5-met¡lsulfanil)-1 H-p¡razol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 4- metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-bencilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6- cloro-5-metil-2-(5-morfolin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfaniI)-1 H-p¡razol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etiisulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol hidrocloruro; 5- metil-2-(5-metilsulfanil-4-propil-1 H-p¡razol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-(4-metoxi-bencilsulfanil)-4-propil-1 H-pirazol-3-iI)- 5-met¡I-1 H-benzoimidazol; -931- 2-(5-bencilsulfan¡l-4-¡soprop¡l-1 H-pirazol-3-¡l)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-met¡lsulfaníl-4-metil-1 H-p¡razol-3-il)-5-metox¡-1 H-benzoimidazol; 2- (5-metilsulfanil-4-metil-1 H-pirazoI-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 3- (5-cloro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡lam¡na; 3-(5,6-dicloro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-ilamina; 3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-¡lamina; 3-(6-cloro-5-meíoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-metoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-tr¡fluorometoxi-1H-benzo¡midazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡lám¡na; éster metílico de ácido 2-(4-amino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanona; 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-ol; 2-fenil-1 H-¡midazol[4,5-b]pirazina; -932- 3-(5,6-dimetü-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2-(1H-¡ndazol-3-il)-3H-im¡dazo[4,5-c]p¡rid¡na¡ 2-(1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2- (1 H-pirazol-3¡l)-1 H-benzo¡m¡dazol; 3- (5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-indazol; 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-N)-6-metoxi-1 H-indazol; 5,6-dimetil-2-(4-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazo!; 3-(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-1 H-benzoim¡dazoI-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazoI-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5-(pirid-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(5,6-metilendioxi)fenil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(2-metoxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(4-cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5-(4-met¡l)fenil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5-benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5,6-metilendioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2- (1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazol; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirazol-4-carboxílico; éster metílico de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3~il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-benzoim¡dazoI-2-il]-1 H-indazol; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; -934 - propilamida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-carboxíIico; 3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazoI-5-carbonitrilo; isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ¡sopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-¡l)- 1 H-pirazol-4-carboxílico; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; 2-(5-met¡l-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2- (5-etoxi-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-metilsulfanil-isoxazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-cloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dicloro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; (benzoimidazol-2-il)-5-metiltio-3-pirazol; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol; 2-(5-isopropil-1 H-pirazol-3-iI)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol; -935- 5,6-dimetil-2-(1 ,4,5,6-tetrah¡dro-ciclopentapirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 3- (5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol; 4- cloro-3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-¡ndazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazoI-5-ol; 3-(5-n-propil-1 H-benzo¡rfiidazol-2-¡l)-1 H-indazol; bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-sulfónico; 3-(5-metanosuIfonil-1 H-benzoim¡dazol-2-iI)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-feniI-metanol; ácido [2-(indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; metilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico; dimetilamida de ácido [2-(indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; isopropilamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; bencilamida de ácido H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; benzamida de ácido [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; -936- (2-h¡droxi-1 ,1-dimet¡l-et¡l)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazoI-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (piridin-3-¡lmetil)-amida de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-p¡razol-3-il)- H-benzoim¡dazoI-5-carboxíl¡co; ciciopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; fenilmetil-amida de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(4-¡sopropiicarbamo¡I-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co; (piridin-3-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(2-oxo-pirrolid¡n-1 -il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; -937 - (2-ciano-etil)-am¡da de ácido 2-(1 H-¡ndazoI-3-iI)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-et¡l)-am¡da de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1-¡l-prop¡l)-amida. de ácido 2-(1H-indazol-3-ii)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutii-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilmeíil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡I)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-d¡metil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(4-isobutiriIamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido [2-(indazoI-3-il)-1 H-benzo¡midazol-5-il]-carboxíIico; ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirazol-4-carboxílico; ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxíiico; -938- ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡!)-5-metil-pirazol-4-carboxílico; -[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-¡!)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida ; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-3-metil-butiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-2-fenil-acetamida; [3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-afri¡da de ácido metoxiacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-p¡razol-4-il]-am¡da de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido terc-butilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razoI-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; -939- [3-(5,6-d¡metÍI-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido S(+)-2-met¡lbuíano¡co; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazo!-4-il]-amida de ácido piperid¡no-1-carboxíl¡co; 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dimetilurea; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; -940- [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimet¡l-isoxazoI-4-carboxíIico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-iI]-acetamida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida; 5,6-dimetil-2-(4-nitro-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-atil-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-fluoro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifIuorometox¡-1 H-benzoimidazol; 2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 5-cloro-6-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; éster metílico de ácido 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; isopropil-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-metanona; -941- 1 -[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-ü)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíl¡co; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡na; S-ÍS-cloro-e-metil-I H-benzoimidazoI^-ilH.S.e^-tetrahidro-I H-pirazolo[4,3-c]piridina; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzo¡midazoI-2-¡l]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina; 3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina; éster terc-butílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 5-metox¡-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5-etoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; . éster terc-butílico de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazoI-2-il]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 3-(5,6-di.metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol; -942- éster terc-butílico de ácido 3-(5-tr¡fiuorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazo!o[4,3-c]piridino-5-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfo in-4-il-acetamida; 2-dimetilamino-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazoI-1-il)-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-¡sonicotinamida; 2-ciclopropiI-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1H-pirazol- 4-il]-acetamida; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea; 1 -bencil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-urea; isopropilamida de ácido •3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzo¡m¡dazoI-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pÍrazolo[4,3-c]piridino-5-carboxí ico; -943- [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; 3-(1 ,5,6,7-tetrah¡dro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-ilamina; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-metilpiperaz¡no-1-carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]urea; [3-(6-etox¡-5-fluoro-1 H-bencimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea; 5-metoxi-2-(4-nitro-1 H-pirazoI-3-¡I)-1 H-benzoimidazol; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-1 ,1-dietil-urea; - 944 - [3-(5-d¡fluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-d¡aza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-metoxi-1 H-benzoim¡dazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(5-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 , 1 -dimetil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona; -945- [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡I)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-piperidin-1-il-metanona; [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡din-5-iI]-morfolin-4-¡l-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-ii)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazoI-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-am¡da de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzó¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxíIico; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-iI]-1 ,4,6,7-dietilamida de ácido tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíIico; dietilamida de ácido 3-(5-tnfluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-l ^.ej-tetrahidro-pirazolo^.S-cjpiridino-S-carboxílico; [2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; -946- [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-meíil-urea; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡r'azol-4-il]-am¡da de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1H-pirazol-4-iI]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -metil-3-[3-(5-trifluorometiI-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1-terc-butil-3-[3-(5,6-d¡metil-1H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol- 4-il]-urea; - 947 - 3-[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-3-isobutil-urea; 1 -ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-urea; 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazoI-4-ilamina; dihirocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-metiI-1 H-benzoimidazoI-2-iI)-1 H-indazol-5-carboxíl¡co; ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; ácido 2-(4-¡sobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; 3-(5-nitro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol; (2-piperidin-1-il-et¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-lndazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5r¡l]-isobutiram¡da; -948 - N-[3-(5,6-D¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1 -il-acetamida; 2-(1 H-¡ndazol-3-¡l)-3H-benzo¡m¡dazol-5-am¡na; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-¡l]-am¡da de ácido piperidino-1 -carboxílico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto; o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 144.- Un compuesto según la reivindicación 14, que es N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)- H-bencimidazoI-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencirriidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoi-5-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-5-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; - 949- 2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluoromeí¡l-1 H-benzoimidazol; 2-(5-c¡clopropilmetilsulfan¡l-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfaniI-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-[5-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5-fluoro-2-[5-metiIsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetii-2-(5-fenetilsulfanil-1 H-pirazo!-3-il)-1 H-benzoimidazol; 4-metil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-bencilsulfanil^1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 5,6-dimetil-2-[5-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-1 H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol hidro-cloruro; 5-metil-2-(5-metilsulfanil-4-propil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 2-(5-(4-metoxi-bencilsulfanil)-4-propil-1 H-pirazol-3-il)- 5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-bencilsulfanil-4-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5-meíil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-meíilsulfanil-4-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-benzoimidazol; - 950 - 2- (5-met¡lsuIfanil-4-rnet¡l-1 H-pirazol-3-il)-5-met¡l-1 H-benzoimidazol; 3^(5-???G?-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 3- (5,6-dicloro-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilamina; 5,6-dimet¡l-2-(4-fen¡l-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2- H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-d¡fluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 2-(5-etoxi-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; (benzoimidazol-2-il)-5-metiltio-3-pirazol; -951- 2-(5-¡soprop¡l-1 H-p¡razol-3-il)-5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-etil-1 H-p¡razol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; isopropilamida de ácido 3-(5,6-d¡metii-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimeti¡-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-carboxílico; (piridin-3-ilmet¡l)-am¡da de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-i[)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciciopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; fenilmetil-amida de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo!-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(4-isobutiriIamino-1 H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; - 952- N-[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-2-fenil-acetamida; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido metoxiacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-1 H-p¡razoI-4-il]-amida de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razoi-4-il]-amida de ácido íerc-butilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico; -953- [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-1 ,1-dimetilurea; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoM-ilj-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzóimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluorometoxi-1 H-benzóimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trlfluorometiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-d¡metil-isoxazol-4-carboxílico; -954 - N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-il]-4-metil-benzamida; N-p-ÍS^-dimetil-I H-benzoimidazol^-il^l H-pirazoI^-il]^-morfolin-4-il-acetamida; 2-d¡met¡lam¡no-N-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 hipirazol-4-il]-acetam¡da; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1 -il)-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoím¡dazol-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-isonicotinamida; 2-c¡clopropil-N-[3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-1 H-pirazol- 4-¡l]-acetam¡da; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-3-met¡l-urea; 1-[3-(5,6-dimet¡!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea; -955- 1 -benc¡l-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-urea;. [3-(5-etoxi-6-et¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-iI]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-( ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4- ¡l]am¡da de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-iI)-1 H-pirazol-4-iljurea; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-i1)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxíiico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-¡lmetil]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; -956- [3-(5-difluorometoxi-1 H-b'enzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-arnida de ácido piperidino-1 -carboxílico; [3-(6-cloro-5-metox¡-1 H-benzpimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-¡ndacen-2-il)-1 H-pirazol-4- ¡l]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 ,1-dimetil-urea; • [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-am¡da de ácido piperidino-1-carboxílico; S-tS-ÍS-fluoro-e-metil-I H-benzoimidazol^-i -I H-pirazoM-ilj-I -dimetil-urea; [3-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; -957 - 1 -c¡clopropil-3-[3-(5-etil-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-3-metil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; [3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 1 -[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1-metil-3-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-ii]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido 4-metil-p¡perazino-1 -carboxílico; 1 -terc-butil-3-[3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; -¦958 - 1 -[3-(5,6-dimet¡|-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol- 4- il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 ,1-dietil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]-3-isobutil-urea; 1 -ciclopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 , 1 -dimetil-urea; (2-piper¡din-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzo¡midazol-5-il]-¡sobut¡ramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡I)-1 H-pirazo!-4-il]-2-piperidin-1 -ii-acetamida; N-morfoiinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol- 5- carboxílico; -959- N-(N'-metilp¡perazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico; N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- H-benc¡midazol- 5-carboxíIico; N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxiIato de metilo; 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-4-carboxílico; ácido 2-(5-etoxi-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pi razol-3-i l)-5,6-d ¡ metil- 1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4,5-etilendioxi-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol -960- 2-(5-et¡l-2H-p¡razol-3-il)-5-bromo-1 H-bencimidazol; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 145.- Un compuesto según la reivindicación 14, que es bencilamida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 5,6-dimetil-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol; 6-cloro-2-(5-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzo¡midazol; 6-cloro-2-(5-etilsulfanil- H-pirazol-3-il)-5-metil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-met¡lsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 2-(5-ciclopropilmetilsulfanil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; -961- 2-(5-etilsulfan¡l-1 H-pirazol-v3-¡l)-5,6-d¡metil-1 H-benzo¡m¡dazol; ciclopropilamida dé ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ¡sopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H~ pirazol-4-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; propilamida de ácido S-^.S-dimetil-I H-benzoimidazol^-i -I H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-¡l)-amida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-d¡fluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-d¡fluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(6-etil-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 2-(5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; -962- (piridin-3-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; fenilmetil-amida de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoiI-1H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H7-pirazoI-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(4-isobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-bénzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-fenii-acetamida; -963- [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-am¡da de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido metoxiacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazo[-4-il]-amida de ácido ferc-butilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo.imidazol-2-il)-1 H-pira2ol-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazo!-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido isoxazoI-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metilbutanoico; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dimetilurea; -964- [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-tr¡fluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-trifluoromet¡l-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-trifluorometii-1 H-benzoim¡dazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-¡l]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxíl¡co; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-acetamida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoI-4-il]-4-metil-benzamida; - 965- N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfolin-4-iI-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1 -il)-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-i¡)-1 H-pirazol-4-il]- ¡sonicotinamida; 2-cicloprop¡l-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-iI)-1H-pirazol-4-il]-acetamida; 1 -[3-(5,6-dimetü-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metiI-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-pirazoI-4-iI]-3-isopropil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-fenil-urea; 1-bencil-3-[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazo[-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-urea; [3-(5-etox¡-6-etil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxíiico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-iljurea; - 966- [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-etoxi-5-fiuoro-1 H-bencim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido piperidino-4-carboxílico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dietilurea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-am¡da de ácido morfolino-4-carboxílico; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dietil-urea; [3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)- H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-iljamida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; -967 - [3-(5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razoI-4-¡l]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razoI-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-trifluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5-eti[-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; -968- 1 -[3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-3-metil-urea; [S-ÍS-fluoro-e-metil-I H^benzóimidazol^-iO-I H-pirazol^-ilJ-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido 4-metil-piperaz¡no-1 -carboxílico; 1 -metil-3-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-doro-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -terc-butii-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4- ' ¡l]-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡I]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-urea; 3-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietii-urea; -969- 1-[3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H~pirazol-4-il]-3-isobutil-urea; 1 -ciclopropilmet¡l-3-[3-(5,6-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-1 , 1 -dimetil-urea; (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetii)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 hibenzoimidazol-5-carboxílico; N-[3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1-il-acetamida; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 146 - Un compuesto según la reivindicación 14, que es ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; -970- isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxíiico ; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-carboxílico; propilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido · 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropiiamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropiiamida de ácido 3-(6-etil-5-metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; isopropiiamida de ácido 3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-amida de ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (pir¡din-3-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(4-isopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; -971- fenilmetil-amida de ácido 2-(4-¡sopropilcarbamoil-1 H-pirazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimet¡l-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; terc-butilamida de ácido 5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico; bencilamida de ácido- 2-(4-¡sobutirilamino-1 H-pirazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-4-il]-isobutiramida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-butiramida; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido metoxiacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-ii]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico; -972- [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido trimetilacético; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzo'imidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ferc-butilacético; [3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido butanoico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido ¡soxazol-5-carboxílico; [3-(5,6-dimet¡!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido S(+)-2-metiIbutanoico; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-iI]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(6-cloro-5-metoxi-1 tf-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetilurea; [3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-etoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; - 973- [3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[3-(5-tr¡fluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-i!]-isobutiramida; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido furano-3-carboxílico; N-[3-(5,6-dimet¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-2-morfolin-4-il-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 2-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-1 -¡l)-acetamida; N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-isonicotinamida; 2-ciclopropil-N-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-iI]-acetamida; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-isopropil-urea; - 974 - 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ill-3-fenil-urea; 1-bencil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; [3-(5-etoxi-6-etil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido 4-metilpiperazino-1-carboxílico; 1 ,1-dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-iI)-1 H-pirazol-4-il]urea; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-iI)-1 H-pirazoI-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-ii]amida de ácido tetrahidropirano-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida dé ácido piperidino-4-carboxílico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 , 1 -dietilurea; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 , 1 -dietil-urea; -975- [3-(5-dffluorometoxi-1H-benzo¡m¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-am¡da de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-l ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5-metoxi-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-p¡razoI-4-ii]-amida de ácido piper¡dino-1-carboxíl¡co; 3-[3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-iI]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 3-[3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; [3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-i!]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimídazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; -97 6- 1 -ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-p¡razol-4-¡l]-urea¡ 1 -[3-(5-et¡l-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-3-metü-urea; [3-(5-et¡l-6-meti'l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperaz¡no-1 -carboxílico; [3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1H-pirazol-4-¡l]-amida de ácido piperidino-1 -carboxílico; 1 -[3-(5-fluoro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-fluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-iI]-amida de ácido morfolino-4-carboxílico; 1 -metil-3-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-¡I)-1 H-pirazol-4-ii]-urea; 1 -[3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-metil-urea; [3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzo¡midázol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-am¡da de ácido 4-metil-piperazino-1 -carboxílico; 1 -terc-butil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-3-etil-urea; - 977- [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoI-4-il]-amida de ácido 4-metil-piperazino-1-carboxílico; 1-ciclopropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol- 4-il]-urea; 3-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pírazol-4-il]-3-isobutil-urea; 1 -c¡clopropilmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazo!-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; o 3-[3-(5,6-dimeti[-1 H-benzoimidazol-2-ii)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dimetil-urea; o un N-óxido, profármaco, bioisoester de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 147.- Un compuesto según la reivindicación 14, que es isopropilamida de ácido 3-(5-metoxi-6-metil-1 H-benzoimidazol-2- il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s- indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-il)-amida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)- H-pirazol-4-carboxílico; isobutil-amida de ácido 3-(5, 6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; - 978 - [3-(5-etoxi-6-et¡!-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-p¡razol-4-il]amida de ácido ciclopropanocarboxílico; 1 ,1 -dimetil-3-[3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-s-indacen-2-i!)-1 H-pirazol-4-il]urea; [3-(6-etoxi-5-fluoro-1 H-benc¡m¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-¡l]amida de ácido piperidino-4-carboxílico; 3-[6-etoxi-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietilurea; 3-[3-(5-difluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-dietil-urea; [3-(5-difluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(1 ,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-diaza-s-indacen-2-il)-1 H-pirazol-4-iljamida de ácido ciclopropanocarboxílico; [3-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazoi-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -ciclopropil-3-[3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; -979- [3-(5-íluoro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-amida de ácido piperidino-1-carboxílico; 1 -terc-butil-3-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 1 -cic!opropil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol- 4-il]-urea; 3-[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1-d¡etil-urea; 1 -cicloprop¡lmetil-3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-urea; 3-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 ,1 -dimetil-urea; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 148.- Un compuesto según la reivindicación 54, que es 3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fen¡l-metanona; 2-(1 H-indazol-3-ii)-3H-benzoimidazoI-4-ol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡na; -980- -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-5-metoxi-1 H-indazo!; -(5,6-d¡metil-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-5-fluoro-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol; -(5,6-d¡metil-1 H-benzoim¡dazo¡-2-il)-5-metil-1 H-indazol; -(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol; -(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-et¡l-6-metil-1 H~benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(pirid-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(5,6-metilendioxi)fenil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-indazoI; -(5-(2-metoxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol; -(5-(4-cloro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-(4-metil)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5-benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5,6-metilendioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; -981- 2- (1 H-indazol-3-i!)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazoI;- 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-i H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; 3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazoI; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol; 3-(5-n-propil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol; 2-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-suIfónico acid bencilamida; :· 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazoi-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-il]-fenil-metanol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid, metilami-da: [2-(¡ndazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid, dimetila-mida; [2-(indazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid, ¡sopropi-lamida; [2-(indazol-3-il)-1 H-b8nzoimidazol-5-il]-carboxíiico acid, bencila-mida; -982- [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid, benza-mida; 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico acid (piridin-3-ilmetil)-amida; 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico acid 3-metil-bencilamida; 4-metil-bencilamida ' de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-ciano-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; ^983- o un N-óxido, profármaco, bioisoésíer de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 149.- Un compuesto según la reivindicación 54, que es 3-(5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; ' 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-5-metoxi-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-met¡I-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-metoxi-1 H-indazol; 3-(5-etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-isopropil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-indazol; 3-(5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(3-ciano)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-(pirid-3-il)-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(6-metil-5-fenil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol, (compuesto denominado A60-B63), Ejemplo 235(q); 3-(5-(2-fluoro)fenil-1 H-benzoimidazol-2-iI)-1 H-indazol; 3-(5-(3,4 -metilendioxi)fenil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5-benciloxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-metilendioxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetoxi-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2- (1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 3- (5-metoxicarbonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-etoxi-1 H-indazol; 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H~indazol; 3-(5-etil-6~metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; 3-(5,6-dirnetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carbonitrilo; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-fluoro-1 H-indazol; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-cloro-1 H-indazol; 3-(5-n-propil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-suifónico acid benci!amida; 3-(5-metanosulfonil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil-metanol; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-il]-carboxílico acid, etilamida; [2-(indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-jl]-carboxílico acid, metilami-da; [2-(indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-il]-carboxílico acid, isopropi-lamida; -985- [2-(¡ndazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico acid, bencila-mida; [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxíl¡co acid, benza-mida; 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico acid (piridin-3- ¡lmetil)-amida; 2-(1 H-indazoi-3-il)-1 H-be.nzoimidazol-5-carboxílico acid 3-metil-bencilamida; 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico acid 4-metil-bencilamida; [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-ciano-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -986- dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido [2-(¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-carboxílico; dihidrocloruro de amida de ácido 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡I)-1 H-indazol-5-carboxíIico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 150.- Un compuesto según la reivindicación 54, que es 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-metox¡-1 H-indazol; 3-(5-etil-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; o 3-(5,6-dietil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-indazol-5-carboxílico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 151- Un compuesto según la reivindicación 89, que es 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; S.e-dimetil^-íl ^^.e-tetrahidro-ciclopentapirazol-S-iO-IH-benzoimidazol; -987- 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 152. - Un compuesto según la reivindicación 89, que es 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol; o 5,6-dimetil-2-(1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 153. - Un compuesto según la reivindicación 110, que es ¡sopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridino-5-carboxíl¡co; ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; isopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-metil-propan-1-ona; -988 - éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíl¡co; dimetilamida de ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-3-metil-butan-1-ona; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetiI-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pírazoio[4,3-c]pir¡d¡no-5-carboxíl¡co; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)- , 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-il]-pirrolidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-morfolin-4-il-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxíl¡co; -989- dietilamida de ácido 3-[5-(2-morfoIin-4-il-etoxi)-1H-benzoim¡dazol-2-¡l]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-(propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina; o 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol 0 un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 154.- Un compuesto según la reivindicación 110, que es isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡dino-5-carboxílico; ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; isopropil-[3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-. pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-metanona; 1 -[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; -990- éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡dino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-pirrolidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-i!]-piperidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-morfol¡n-4-il-metanona; dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de -ácido 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; dietilamida de ácido 3-(5-trifluoromet¡l- H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡no-5-carboxíl¡co; dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilico; 1 -[3-(5,6-d¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-metil-propan-1-ona; -991- éster metílico de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-3-metil-butan-1 -ona; o 1-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 155.- Un compuesto según la reivindicación 110, que es isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; ciclopropil-[3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , ,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-metanona; isopropilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-1 ^.SJ-tetrahidro-pirazolo^.S-cJpiridino-S-carboxílico; preparada dietilamida de ácido 3-(5,6-dimetil- H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡dino-5-carboxílico; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-p¡rrolidin-1 -il-metanona; [3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-piperidin-1 -il-metanona; - 992- dietilamida de ácido 3-(5-cloro-6-metil'-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; o dimetilamida de ácido 3-(5,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxílico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 156.- Un compuesto según la reivindicación 3, que es bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-meíilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-i!)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxíiico; N-fenetilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico; N-(N'-metilp¡peraz¡no)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-pirrolidinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico; N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazol~3-iI)-1H-benc¡midazoí-5-carboxílico; N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxíiico; N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico; N-bencil-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5,6-dimetil-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5-metoxi-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-4-carboxílico; ácido 2-(5-etoxi-2H-pirazól-3-il)-1H-bencimidazol-4-carboxílico; 5, 6-dimetil-2-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5,6-dimetil-2-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 2-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazoI; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-d¡metil-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4,5-etilendioxi-1 H-bencimidazol; 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-metoxi-1 H-bencimidazol; - 994- 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-1 H-bencimidazol 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5-bromo-1 H-bencim¡dazol; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-etoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-metanosulfonil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 hibenzoimidazol-5^carboxílico; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carbox(lico; 4-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster terc-butílico .de ácido 4-({[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperid¡no-1 -carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; . - 995- (piridin-3-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- bromo-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-i))-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmétil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(1 H-indazoi-3-il)-1H-benzoimidazoi-5-carboxílico; 2-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; -996- 3- trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazo!-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; 5 (1-metii-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- isopropil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (2,5-dimetil-furano-3-ilnnet¡l)-annida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-0 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(3-acetilamino-fenoxi)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3- il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 5 (6-cloro-piridin-3-iImetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (p^'lbitiofenil-S-ilmeti -amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-¡lmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-G 3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico; 4-ciano-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; - 997 - (5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico; 3-trifluorometil-benciiamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-iimetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; . (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; - 998 - 3-metil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- sulfamoil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (3-etoxi-propi!)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-('1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílíco; (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; - 999- 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxítico; (benzo[b]t¡ofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-írÍfluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-¡lmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)-3H-benzoimidazoI-4-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 2-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ¦1000- 3-cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoi-3-il)-3H-benzoimídazol-4-carboxílico; fenetil-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoim¡dazoI-4-carboxílico; 3-(6-fenil-1 H-benzoimidazoi-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(2,4-d¡cloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-naftalen-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(4-fluoro-fenil)-1 H-benzoim.idazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-cloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-metoxi-fen¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3,5-dicloro-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-tiantren-1-iI-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-bifeniI-4-il-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-2H-indazol; 3-(6-p-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-m-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-o-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(3-tr¡fluorometil-fenii)-1 H-benzoimidazoI-2-il]-2H-indazol; -1001- 3-[6-(4-tr¡fluorometil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-cloro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-iI]-2H-indazol; 3-[6-(3-metoxi-fenü)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3,5-dimet¡l-feni¡)-1 H-benzoimidazoi-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3,4-dimet¡l-fen¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-benzo[1 ,3]d¡oxol-5-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(4-terc-butil-fenil)-1H-benzoim¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-hex-1 -en¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(3,4-d¡metoxi-fen¡l)-1H-benzoimidazol-2-¡l]-2H-indazol; 3- [2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzo¡m¡dazol-5-¡I]-fenol; 4- [2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoim¡dazol-5-il]-fenol; 3-[6-(3,4-dicloro-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-benzoim¡dazol-2-¡l]-2H-¡ndazol; 1-{4-[2-(2H-¡ndazol-3-il)-3H-benzoim¡dazol-5-il]-fenil}-etanona; 3-(6-benzo[b]íiofen-2-il-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(3,4,5-trimetoxi-fen¡l)-1H-benzoímidazol-2-il]-2H-indazol; 1-{5-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzo¡midazoI-5-il]-tiofen-2-il}- 1-{3-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoim¡dazoI-5-iI]-fenil}-etanona; 3-[6-(4-benc¡loxi-fen¡l)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(2-fluoro-bifeni!-4-¡l)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-2H-indazol; 3-(6-benzo[b]tiofen-3-¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-i!)-2H-indazol; {3-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol; -1002- 3-[6-(4-etilsulfan¡l-fen¡I)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-trifluorometoxi-fenil)-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l]-2H-indazol; 3-[6-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-vin¡l]-1 H-benzoim¡dazol-2-il}-2H-indazoI; 3-{6-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-1H-benzoimidazoI-2-il}-2H-indazol; ácido 3-{4-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzo¡midazol-5-il]-fenil}-propionico; {4-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fen¡I}-metanol; 3-(6-furano-2-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoI; 3-[6-(3-benciloxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-isoprop¡i-fenil)-1H-benzoim¡dazol-2-il]-2H-indazol; 3- [6-(4-metanosulfonil-fenil)-1H-benzo¡midazol-2-il]-2H-indazol; (tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- acetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-¡IJ-morfolin-4-il-metanona; -1003- [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-b'enzoimidazol-5-il]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; bencil-metil-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-n¡tro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-fluoro-bencilamida de- ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-2-fluoro-bencilámida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; " 4-bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazoi-5-carboxílico; 3,4,5-trifluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1004- (4'-doro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimi'dazol-5-carboxílico; (3',5'-dicloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-fluoro-bencilamida ' de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-difluoro-3-metil-benciIamida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fluoro-benc¡lamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-annida de ácido 2-(1 H-indazoi-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1005- (5-p¡ridin-2-il-tiofen-2-¡lmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-??)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico; (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazoI-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-piperazino-1 -carboxílico; (2,6-difluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,4-dicloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fluoro-4-cIoro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-[5-(benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzo-imidazol; 2-[5-(3-fenil-alliloxi)2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(2-metil-alliloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazoI; 2-[5-(3,7-dimetil-octa-2,6-dienilox¡)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2- [5-(3-bromo-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 3- [5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloximetil]-benzonitrilo; -1006- 2-[5-(4-trifluorometil-benciloxi)-2H-pirazol-3-ii]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3,4-dicloro-benciloxi)-2H-pirazol-3-i!]-1H-benzoimidazol; 2-[5-pentafluordfenilmetoxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(4-terc-butil-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(2-bencenosulfonilmetil-benciloxi)-2H-pirazoI-3-il]-1 H-benzoimidazol; 4-[5-(1 H-benzoimidazol-2-i1)-1H-pirazol-3-iloximetN]-benzonitrilo; 2-[5-(bifeniI-4-ilmetoxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; éster 5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 2, dichioro-bencenosulfónico; 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazoI; 2-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(3-metox¡-benc¡loxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -p-tolil-etanona; 1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-3,3,4,4,4-pentafluoro-butan-2-ona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -bifenil-4-il-etanona; 1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-butan-2-ona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -(4-dimetilamino-fenil)-etanona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -(3-fenil-isoxazol-5-il)-etanona; -1007- 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-N-fenil-acetamida; 1 -[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-¡loxi]-3,3-dimetil-buían-2-ona; 1 -adamantan-1 -yl-2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 H-pirazol-3-iloxi]-etanona; 2-[5-(1 H-benzoimidazoI-2-¡l)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1 -naftalen-2-il-etanona; 4-{2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-acetil}-benzonitrilo; 6-{2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-acet¡[}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 2-[5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-¡loxi]-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona; 5-{2-[5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-acetil}-2-cloro-bencenosulfonamida; 2-[5-(1 H-benzoim¡dazol-2-iI)-1 H-pirazol-3-ilox¡]-1 -(4-metoxi-fenil)-etanona; 2-[5-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-pirazol-3-iloxi]-1-c¡cloprop¡l-etanona; éster 5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazoI-3-ílico de ácido isonico-tínico; -1008- éster 5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-3-íIico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido benci-loxi-acético; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 4-metoxi-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido fenii-acético; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-íIico de ácido 2,3,4, 5,6-pentafluoro-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido ciclo-propanocarboxílico; éster 5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-3-íIico de ácido 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butírico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido ciclo-pentanocarboxílico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pirazol-3-íl¡co de ácido 3-fenil-propiónico; éster 5-(1 H-benzoim¡dazol-2-il)-1 H-pirazol-3-íiico de ácido bifenil- 4-carboxílico; -1009- éster 5-(1 H-benzo¡midazol-2-il)-1 H-p¡razol-3-ílico de ácido 3,5-bis-trifluorometil-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido 4-trifluorometil-benzoico; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazoi-3-ílico de ácido tiofeno-2-carboxílico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 157.- Un compuesto según la reivindicación 14, que es 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol; o 2-(5-metil-2H-p¡razol-3-il)-5,6-dimetil-1 H-bencimidazol; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 158.- Un compuesto según la reivindicación 54, que es bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-etilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-isopropilamida de ácido 2-( H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; -1010- N-fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-fenetilamida de ácido 2-(lH-indazol-3-il)- H-bencimidazol-5-carboxílico; N-morfolinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazoi- 5-carboxílico; N-(N'-metilpiperazino)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-pirrol¡dinoamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(isobutil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(ciclohexilmetil)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxíiico; N-(2-furfuril)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico; N-bencii-N-metilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-etoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1011- 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-metanosulfonil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-ií)-1H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co; (naftalen-l-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)-1 hibenzoimidazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; éster terc-butílico de ácido 4-({[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbon¡l]-amino}-metil)-piperidino-1-carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ÍI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-3-iimetil)-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-iI)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metoxÍ-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1012- (benzo[1 ,3]d¡oxol-5-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-¡lmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-trifiuorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- trifluorometil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- trifluorometoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-met¡l-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1013- 4-isopropil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (2,5-dimetil-furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-ii)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 5 (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(3-acetiIamino-fenoxi)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3- H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-cíoro-pirid¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 hil o benzoimidazol-5-carboxílico; ([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurano-5-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol- 3-¡l)-1 H-benzo¡midazol-5-carboxílico; 15 4-ciano-bencilamida de ácido 2~(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; (5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3- il)- H-benzo¡midazol-5-carboxílico; 3-trifluorometii-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- 0 benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; -1014- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tetrahidro-p¡rano-4-ilmétil)-am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- nitro-benciiamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (tiofen-3-¡lmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (1-metil-1H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíiico; 3- metil-benciiamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- sulfamoil-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-iI)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; -1015- (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-3H-benzoimidazoI-4-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ' (furano-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 2- nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3,5-dimetil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; fenilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 3- [6-(4-fluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-benzoim¡dazol-2-iI]-2H-indazol; 3-(6-m-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-o-tolil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-t¡ofen-3-il-1 H-benzoimidazol-2-i[)-2H-indazol; 3-[6-(3-cloro-fenil)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(3,5-dimetil-fenii)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; -1016- 3-(6-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-(6-hex-1 -enil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazol; 3-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3- [2-(2H-indazo[-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenol; 4- [2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenol; 3-[6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 1-{5-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-etanona; {3-[2-(2H-indazo[-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metahol; 3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; 3-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazol; {4-[2-(2H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol; 3-(6-furano-2-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-indazoi; 3- [6-(4-isopropil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2H-indazoI; tetrahidro-p¡rano-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- acetilamino-bencilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; metilamida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; isopropilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico; -1017- [2-(1 H-¡ndazol-3-il)-1 H-benzoimidazoI-5-¡I]-morfoIin-4-il- metanona; [2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(4-metil-piperazin-1 -il)- metanona; bencil-metil-amida de · ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; 3- nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; 2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-¦ benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-2-fluoro-b6ncilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; 4- cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-iI)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-2-f!uoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; 3,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico; -1018 - 3,4,5-triflUoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,6-difluoro-3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida * de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cloro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; 4-fluoro-benc¡lamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (5-piridin-2-il-íiofen-2-ilmetiI)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboni]]-piperazino-1-carboxílico; -1019- (2,6-d¡fluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,4-d¡cloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-benc¡l)amida de ácido 2-(1 H-indazoI-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fluoro-4-cloro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-[5-(benciIoxi)-2H-pirazol-3-ii]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3-fenil-aliiloxi)2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3,7-dimetil-octa-2,6-dieniloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3-bromo-bencilox¡)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazol; 2-[5-(3,4-dicloro-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidázol; 2-[5-(2-bencenosulfonilmetil-benciloxi)-2H-pirazol-3-¡l]-1H-benzoimidazol; 2-[5-(bifenil-4-ilmetoxi)-2H-pirazol-3-il]-1 H-benzoimidazoI; 2-[5-(3-metoxi-benciloxi)-2H-pirazol-3-il]-1H-benzo¡midazol; éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido isonicotínico; éster 5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-3-ílico de ácido benzoico; -1020- éster 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-p¡razol-3-íl¡co de ácido 3-fenil-propiónico; 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5-metoxi-2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-bencimidazol; 5-bromo-2-(1 H-indazol-3-il)-3H-bencimidazol, o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 159.- Un compuesto según la reivindicación 54, que es N-(ciclohexilmetil)am¡da de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico; N-(2-furfur¡l)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-iI)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico; 2,4-dic!oro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-bromo-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-metanosulfonil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-nitro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-¡l)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1021- (6-cloro-pir¡din-3-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofurandr5-iímeíil)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (benzo[b]tiofen-3-ilmetii)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 hibenzoimidazol-5-carboxílico; 3- cloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2-metilsulfanil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; 4-bromo-2-fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2,4-dicloro-bencilamida de ácido 2-(1 H-.indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4- cloro-bencilamida dé ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 4-cIoro-2-metil-bencilamida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; -1022- (2,6-difluoro-4-cloro-benc¡[)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzo¡m¡dazol-5-carboxílico; (2,4-dicloro-6-fluoro-bencil)amida de ácido 2~(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (3-fluoro-4-cloro-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-fIuoro-4-cloro-6-metil-bencil)amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíl¡co; (6-metoxi-piridin-3-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico; o un N-óxido, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. 160.- Un compuesto según la reivindicación 3, que es (2-p¡peridin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(1 H-indazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; N-[2-(1 H-lndazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-isobutiramida, Ejemplo 246(ae) N-[3-(5,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-piperidin-1 -il-acetamida, -1023- o un N-óx¡do, profármaco, bioisoéster de ácido, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un N-óxido, profármaco o bioisoéster de ácido de esta sal o solvato. en la cual: X representa C-R2 y V, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; R1 representa arilo o heteroarilo escogidos entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroin-dazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazi-nilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopi-razolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, y oxodihidropiridinopirazolilo, estando op-cionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales X1, X2 o X3 escogidos entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=0)R4, - -1024- N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY Y2, -OC(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 y tienilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son tales que: cualquiera de R2 y R3,- que pueden ser iguales o diferentes, re-presentan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -SCOJnNYV, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 o R2 representa H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6, o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heté-roarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo y arilalquilo, estando opcionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radica-les escogidos entre arilo opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, OR5, C(=0)NY3Y4; NY3Y4, alk-NY3Y4 y C(=0)OR6,; -1025- R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilaiquilo. Y1 e Y2 son tales que: cualquiera de Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representa H y alquilo opcional mente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o Y1 e Y2 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico, Y3 e Y4 son tales que: cualquiera de Y3 e Y4, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o Y3 e Y4 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico opcio-nalmente sustituido, A5 representa H o alquilo, R6 es escogido entre los valores de R5, todos los radicales alquilo o alk, que representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustitui-dos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-COalk), -C(=0)OR6, acilo -C(=0)Rs, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2( S(0)n-NH(alk), -1026- S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialqui- lo, -C(=0)-NY3Y4 y NY3Y4, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales esco- gidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales carboxilo libres, salificados o esterificados y radicales acilamino NH-C(0)R5, los radicales fenilo están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2, con la condición de que cuando R1 representa un radical indazo- lilo para proporcionar los compuestos de fórmula (F) siguiente: en la que X representa H, R2 o R3 como se definieron anteriormente, entonces W de fórmula (F) representa necesariamente H o alquilo sin sustituir; o la forma isómera racémica enantiómera o diastereoisómera de este -1027- compuesto, o una sal de adición de un ácido mineral u orgánico o de una base mineral de este compuesto. 162 - Un compuesto según la reivindicación 160, de fórmula (la) A5 (la) en la cual Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan CH o CR3a; . R-ia representa arilo o heteroarilo escogidos entre radicales pira-zolilo, triazolilo e indazolilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales X a, X2a o X3a escogidos entre H, halógeno, OH, R4a, OR a, NY1aY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NY1aY2a, . -C(=0)OR a, - N(R6a)C(=0)R4a, -N(R6a)S02R4a, -N(R6a)C(=0)NY1aY2a, -N(R6a)C(=0)OR4a, -OC(=0)NY1aY2a, -OC(=0)R4a, -OS(0)nR4a y tienilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo, R2a y R3a son tales que: cualquiera de R2a y R3a, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR4a y -1028- -C(=0)OH, y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, o R2a representa H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR4a y -C(=0)OH, y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, ' o R2a y R3a forman conjuntamente un anillo -0-CH2-0- o -O-CH2-CH2-O-, R4a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo y arilalquilo, estando opcionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales escogidos entre arilo (opcionalmente sustituido), halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, OR5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a y C(=0)OR6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, Y1a e Y2a son tales que: cualquiera de Y a e Y2a, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o Y1a e Y2a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino opcionalmente sustituido, Y3a e Y4a son tales: cualquiera de Y3a e Y4a, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, -1029- o Y3a e Y4a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, A5 representa H o alquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloal-quilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroariialquilo presentes en los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, al-coxi, acilamino (NH-C(0)R6a), -C(=0)OR6a, acilo -C(=0)R6a, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3aY4a y NY3aY4a, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo están en sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, radicales alcoxí, radicáles carboxilo libres, salificados o esterificados y radicales acilamino NH-C(0)R6a, los radicales fenilo están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, R6a es escogido entre los valores de R5a, n representa un número entero de 0 a 2, o la forma isómera racémica enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o una sal de adición de un ácido mineral u orgánico o de una base mineral de este compuesto. -1030- Un compuesto de fórmula (í) A. O) en la cual: X representa C-R2 y V, Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3; R1 representa arilo o eteroarilo escogidos entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indoliio, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroin-dazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazi-nilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopi-razolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, y oxodihidropiridinopirazolilo, estando op-cionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales X1, X2 o X3 escogidos entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2; -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 y tienilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son tales que: cualquiera de R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 o R2 representa H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2 y -OC(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y OR6, o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, hete-roarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo y arilalquilo, estando opcionalmente sustituidos todos estos radicales con uno o más radicales escogidos entre arilo (opcionalmente sustituido), halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, OR5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alk-NY3Y4 y C(=0)OR6; R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo; R6 representa H y alquilo C1-C4; n representa un número entero de 0 a 2; Y1 e Y2 son tales que: cualquiera de Y1 e Y2, que pueden ser ¡guales o diferentes, representa H y alquilo opcionalmente sustituido, alqueni- -1032- lo, cicloalquüo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o Y1 e Y2 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radica! cíclico, Y3 e Y4 son tales que: cualquiera de Y3 e Y4, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquüo, heteroarilo o heteroarilalquilo o Y3 e Y4 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico opcio-nalmente sustituido, A5 representa H o alquilo, con la condición de que cuando R1 representa un radical indazo-lilo para proporcionar el compuesto de fórmula (F) siguiente: (F) en la que X representa H, R2 o R3 como se definieron anteriormente, entonces W de fórmula (F) representa necesariamente H o alquilo sin sustituir; o la forma isómera racémica enantiómera o diastereoisomera de este compuesto, o una sal de adición de un ácido mineral u orgánico- o de una base mineral de este compuesto. -1033- 164.- Un compuesto según ia reivindicación 161 de fórmula (la) (la) en la cual: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za, que pueden ser iguales o diferentes, representan CH o CR3a; R a representa arilo o heteroarilo escogido entre radicales pira-zolilo, triazolilo o indazolilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales X1a, X2a o X3a escogidos entre H, halógeno, OH, R4a, OR4a, NY1aY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR a, - N(R6a)C(=0)R4a, -N(R6a)S02R4a, -N(R6a)C(=0)NY1aY2a, - N(R6a)C(=0)OR4a, -OC(=0)NY aY2a y -OC(=0)R4a, -OS(0)nR a y tienilo opcionalmente sustituidos con un radica! alquilo, R2a y R3a son tales que: cualquiera de R2a y R3a, que pueden ser iguales o diferentes representa H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)NY1aY2a, -C(=0)OR a, -C(=0)OH y R3a representa alquilo, halógeno y OR6a, o R2a representa H, -1034- R4a, halógeno, OH, OR4a, C(=0)!\!Y1aY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH y R3a representa alquilo, halógeno y OR6, o R2a y R3a forman conjuntamente un anillo an -O-CH2-O o -O- CH2-CH2-0-, R a representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroci-cloalquilo, heteroarilalquilo o arilalquilo, y todos estos radicales están opcio-nalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre arilo, OH, OR5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a y C(=0)OR6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloal-quilalquilo, R6a representa H y alquilo Ci-C4, n representa un número entero de 0 a 2, Y1a e Y2a son tales que: cualquiera de Y1a e Y2a, que pueden ser iguales o diferentes, representa H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre hidroxilo, -C(=0)-NY3Y4, -C(=0)OR6 y NY3Y4, o Y1a e Y2a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, Y3a e Y4a son tales: cualquiera de Y3a e Y4a, que pueden ser ¡guales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o Y3a e Y4a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical amino cíclico, -1035- A5 representa H o alquilo, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisóméra de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 165.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula IA (IA) en la que A representa un radical heterocíclico saturado que es un radical monocíclico de 5 ó 6 miembros o bien un radical bicíclico que no tiene más de 0 miembros, y estos miembros son tales 'que al menos dos de ellos representan un átomo de nitrógeno y los otros, que pueden ser iguales o diferentes, representan un miembro carbonado o un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y este heterociclo A está opcionalmente sustituido con uno o más radi-cales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, - N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 y tienilo opcionalmente sustituido; -1036- Ai, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos y radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo y ariloxi, un radical car-boxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6A7 de forma que cualquiera de A6 y A7, que pueden ser iguales o diferentes, es escogido entre radicales opcionalmente sustituidos alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo radicáis, o A6 y A7 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-i, A2, A3 y A4 pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y s, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6b representa hidrógeno,' alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo presentes en los radicales anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6), -C(=0)OR6b, -1037- acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxiaiquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, feniío, sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, todos los radicales anteriores alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2, la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 166.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula (lAa) (lAa) en la que Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazoli-lo, y este heterociclo Aa está opcionalmente sustituido con uno o más radicales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, N02, -1038- CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=0)R4, -N(R5)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNY1Y2, -OC(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 y tienilo opcionalmente sustituido; A-ia, A2a, Asa y A4a, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, aicoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, y un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6aA7a de forma que cualquiera de A6a y A7a, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalqui-lo, o A6a y A7a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolídinilo, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo, opcionalmehte sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo o fenilo, que están en sí mismos opcionalmente sustituidos, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-ia, A2a, A3a y A-va pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos átomos de oxígeno, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aicoxi, amino, -1039- alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 167.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula IA en la que A representa un radical heterocíclico saturado que es un radical monocíclico de 5 ó 6 miembros o bien un radical bicíclico que tiene no más de 10 miembros, y estos miembros son tales que al menos dos de ellos representan un átomo de nitrógeno y los otros, que pueden ser iguales o diferentes, representan un miembro carbonado o un miembro de heteroátomo escogido entre O, N y S, y este heterociclo A está opcionalmente sustituido con uno o más raedicales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre átomo de halógenos, radicales alquilo, alcoxi o alquiltio o radicales tionilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, -1040- Ai, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos y radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, un radical carboxi que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6A7 de forma que A6 y A7, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y heteroanlalquilo, o A6 y A7 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 ó 6 miembros, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-i, A2, A3 y A4 pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, escogidos entre O, N y s, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, todos los radicales fenilo, fenoxi, cicloalquilo y heteroanlalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorome-toxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquila-mino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, -1041- la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 168.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula lAb en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales OH, alquilo, alquinilo, -OR6b incluido alcoxi, -COR6b, -0-COR6b, -OS(0)nR¾, -0(CH2)n-CO-R6b, fenilo, fenilalquilo, CF3, OCF3, N02, CN, NY1bY2b, -NH-C(=0)NY bY2b, acilamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NY1bY2b, -C(=0)-NY1bY2b, -C(=0)OR%, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR¾, -NH-C(=0)OR6b, -N(R6b)C(=0)NY1bY2b, -OC(=0)NY1bY2b y tienilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, NY1bY2b es tal que cualquiera de Y1b e Y b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilal-quiltio y naftilalquilo o Y1b e Y2b forman, conjuntamente con el átomo de nitro- -1042- geno al que están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Aib, A2b, A3b y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, -OR6b incluido alcoxi, -CO-R6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R5b, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radi-cales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, tienilalquilo, piperidilalquilo, piridilalquilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalquilo, hexa-hidropiranilalquilo, etilendioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A¾ y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfoli-no o piperazinilo, y el radical piperazinilo está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un 'radical alquilo que están en sí opcionalmente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A b, A2b, A3b y A4b pueden formar, con el radical de bencimidazol al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, -1043- y todos los radicales anteriores que contienen aiquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidiio, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6b), -C(=0)OR¾, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, n representa un número entero de 0 a 2, y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinolina, quinolone, dihidroquino-lona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con un radical morfolino, piperidiio o fenilo opcio-nalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y el radical ciano, CF3, OCF3, alquilo, fenil-S(0)n-alk-fenilo, alcoxi, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2) S02Nalk o S02N(alk)2, y todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, -1044- la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 169.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula lAb en la cual Ab representa un radica] pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales OH, alquilo, alquinilo, alcoxi, fenilo, fenilalquilo, CF3, OCF3, NO2, CN, NY bY2b, -NH-C(=0)NY bY2b, acilamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NY1bY2b, -C(=0)-NY1bY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=0)OR6b, -N(R6b)C(=0)NY1bY2b, -OC(=0)NY bY2b y tienilo que están opcionalmente sustituidos, y NY bY2b es tal que cualquiera de Y1 e Y2b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo opcionalmente sustituidos o Y b e Y2b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical a piperidilo, hexahidrofurano, morfolini-lo o morfolinilalquilo, -1045- A-ib, A2b, A3b y A_b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, tiantre-nilo, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que A6b y A7b, que pueden ser ¡guales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cícloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, tienilalquilo, piperidilalquilo, piridilalquilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalquilo, hexahidropirani-lalquilo, etilendioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo que está en sí mismo opcionalmente sustituido, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A1b, A2b, A3b y A b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, y todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo estan opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial- -1046- quilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2j CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituidos en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2) n representa un número entero de 0 a 2, y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalqúilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, y todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son. lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 170.- Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula lAb en la cual Ab representa un radical pirazolilo sustituido con uno o dos radicales de forma que uno es escogido entre hidrógeno, átomos de halógenos y -1047- radicales alquilo, alquinilo, -COR6b, fenilo, fenilalquilo, CF3, N02, CN, NY1bY2b, -NH-C(=0)NY bY2b, NH-CO-R6b, S(0)„-alk, S(0)n-NY1bY2b, -C(=0)-NY1bY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, y el otro es escogido entre radicales OH, -OR6b, -0-CORsb, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b y -OC(=0)NY1bY2b, y estos radicales están opcionalmente sustituidos, NY1bY2b es tal que Y1b e Y2b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo opcionalmente sustituidos, o Y1b e Y2b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical a piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilal-quilo, A-ib, A2b, A3b y A4 , que pueden ser iguales o diferentes, son tales que dos de ellos representan hidrógeno y los otros dos, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, -OR6b (incluido alcoxi), -CO-R6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b, nitro, ciano, furilo, tienilo, benzotienilo, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre hidrógeno y radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxial-quilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, naftilalquilo, -1048 - tienilalquilo, piperidilalquilo, piridila!quilo, benzotienilalquilo, pirazolilalquilo, dihidrobenzofuranoilalquilo, hexahidropiranilalquilo, etilendioxifenilalquilo y bencimidazolilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo que está en sí mismo opcionalmente sustituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, y todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acilo -C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, que está opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) y C(=0)-N(alk)2, n representa un número entero de 0 a 2, y R6b que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinolina, quinolone, dihi-droquinolone, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, y todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con un radical morfolino, piperidilo o fenilo opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más radicales escogidos en- -1049- tre átomos de halógenos y el radical ciano, CF3, OCF3, alquilo, fenil-S(0)n-alk-fenilo, alcoxi, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk o S02N(alk)2, y todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 10 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 71.- Un compuesto según la reivindicación 61 , de fórmula lab (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, alcoxi y tienílo, -1050- Aib, A2b, A3b y A b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno; átomos de halógenos; radicales de los siguientes tipos: hidroxilo, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituidos con fe-nilo en sí mismo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halóge-nos, alcoxi, nitro, ciano, furilo, tienilo opcionalmente sustituido con acilo COalk, benzotienilo, naftilo, tiantrenilo, fenilo y fenoxi que están opcionalmente sustituidos; y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidificado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre hidrógeno y radicales de los siguientes tipos: alquilo, alcoxialquilo que contiene no más de 6 átomos de carbono, fenoxialquilo opcionalmente sustituido con acilamino, NH-C(0)alk, fenilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo, c¡-cloalquilo, furilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, naftilalquilo, tienilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o tienilo, piridi-lalquilo opcionalmente sustituido con un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo, piridilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre halógeno y CF3, benzotienilalqui-lo, pirazolilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, dihidrobenzofuranilalquilo, hexahidropiranilalquilo, etilendioxifenilalquilo y ben-cimidazolilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo, y el radical -1051- piperazinilo está opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre A-ib, A2b, Asb y *b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están unidos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido, Asa representa un átomo de hidrógeno, y los radicales fenilo, fenoxi y fenilalquilo anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos, radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, fenilamino, fenilalquilamino y NH-COalk, un radical carboxilo que está libre, salificado o esterificado con un radical alquilo y radicales hidroxial-quilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, alquiltio, S02alk, S02NH2, S02-NH(alk), S02-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, fenilo, opcionalmente sustituido en sí mismo con uno o más átomos de halógenos, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk), C(=0)-N(alk)2 y C(0)CH3, y todos los radicales alquilo o alk, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbono, y todos los radicales fenilo de los radicales anteriores están además opcionalmente sustituidos con un radical dioxol, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 172. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicacio-nes 168, 169, 170 ó 171 , en el cual cuando uno de A1b, A2b, A3b y A4b representa un radical carboxi-lo amidado con un radical NA6bA7b, entonces cualquiera de A6b y A7b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de A6b y A7b se es-coge entre los valores definidos para A6b y A7b, o A¾ y A7b forman, conjun-tamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 ó 6 miembros; o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 173. - Un compuesto según la reivindicación 161 , en el cual X, W, Y y Z son tales que dos o tres de ellos representan CH y los otros se escogen entre los valores de CR2 o CR3 y, si es apropiado, es decir, cuando dos de ellos representan CH y CR2 y CR3 son adyacentes uno respecto al otro, pueden formar un radical dioxol, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 174. - Un compuesto según la reivindicación 165 o la reivindicación 167, en la cual A-i, A2, A3 y A4 son tales que dos o tres de ellos represen- -ios: tan un átomo de hidrógeno y, cuando dos de ellos representan un átomo de hidrógeno y los otros dos están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar un radical dioxol; o la forma isómera racémica, enantiómera o diaste-reoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 175 - Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula (lAa) en la cual Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazolilo, y este heterociclo Aa está opcionalmente sustituido con uno o más radicales XA1, XA2 o XA3 escogidos entre átomos de halógenos, radicales alquilo, alcoxi o alquiltio y radicales tienilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, Aia, A2a, A3a y A a, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6aA7a de forma que cualquiera de A6a y A7a, que pueden ser ¡guales o dife-rentes, se escoge entre un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, fenilo, feni- ¡alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiio, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo, o A6a y A7a forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo o fenilo, que están en sí mismos opcionalmente sustituidos, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre Aia, A2a, A3a y A4a pueden formar, con el radical bencimidazo! al que están unidos un anillo basado en átomos de carbono de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos átomos de oxígeno, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, amino, al-quilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxilo libre, salificado o esterificado y dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales os ramificados y contienen no más de 6 átomos de carbono, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 176.- Un compuesto según la reivindicación 161 , en el que R representa un radical pirazolilo o indazolilo. -1055- 177. - Un compuesto según la reivindicación 166 o la reivindicación 175, en el cual Aa representa un radical pirazolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente sustituido, Aia, A2a, Asa y A4a se escoge entre los siguientes valores: A-ia representa hidrógeno o carboxilo o forma un anillo con el miembro adyacente A2a; A4a representa hidrógeno o carboxilo o forma un anillo con el miembro adyacente Asa; A2a representa un radical carboxilo que está libre, salificado, es-terificado con un radical alquilo opcionalmente sustituido o un carboxilo ami-dado; A2a y Asa representan dos radicales alquilo opcionalmente sustituidos; - Asa representa hidrógeno; o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 178. - Un compuesto según la reivindicación 161 , de fórmula (lAb): -1056- (lAb) en la que Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales alquilo, alcoxi y tienilo, A-ib, A2b, A3b y A4b, que pueden ser iguales o diferentes, se escogen entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógenos, radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi y un radical carboxilo que está libres, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NA6bA7b de forma que cualquiera de A6b y A7b, que pueden ser iguales o diferentes, se escoge entre radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y furilalquilo, o A6b y A7b forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, debiendo entenderse que dos radicales consecutivos entre Aib, A2b, A3b y A4b pueden formar, con el radical bencimidazol al que están uni- -1057- dos, un radical 4,5-etilendioxibencimidazol opcionalmente sustituido o un radical 4,5-metilendioxibencimidazol, A5b representa un átomo de hidrógeno, y los radicales fenilo y fenoxi anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales escogidos entre átomos de halógenos y radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino y carboxilo libre, salificado o esterificado, y todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen no más de 4 átomos de carbono, o la forma isómera racémica, enantiómera o diastereoisómera de este compuesto, o la sal de adición de un ácido mineral u orgánico o una base mineral de este compuesto. 179. - Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. 180. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de Syk, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 181. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un -1058- inhibidor de la actividad catalítica de SyK, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 182. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de KDR, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 183. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de KDR, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 20 179. 184. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de tie2, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 185. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de tie2, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ,2 ó 179. - 1059- 186. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de ITK, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 187. - Un método para tratar un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la actividad catalítica de ITK, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 79. 188. - Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 189.- Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 190.- Un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesi-ta, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de ais reivindicaciones 3 a 178. -1060- 191. Un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 192.- Un método para tratar la enfermedad de obstrucción pulmonar crónica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 193. - Un método para tratar la enfermedad de obstrucción pulmonar crónica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 194. - Un método para tratar asma, rinitis alérgica, dermatitis ató-pica, conjuntivitis alérgica, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, sín-drome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubeila, artritis soriática, urticaria aguda y crónica, anafilaxis cutánea y sistémica, endotoxemia, sepsis, choque séptico, choque endotóxi-co, sepsis gram-negativa, diabetes, esclerosis múltiple, lupus sistémico erite-matoso, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante, rechazo en trasplante de órganos, herida de repercusión, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad -1061- farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 195. - Un método para tratar asma, rinitis alérgica, dermatitis ató-pica, conjuntivitis alérgica, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubeila, artritis soriática, urticaria aguda y crónica, anafilaxis cutánea y sistémica, endotoxemia, sepsis, choque séptico, choque endotóxi-co, sepsis gram-negativa, diabetes, esclerosis múltiple, lupus sistémico erite-matoso, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante, rechazo en trasplante de órganos, herida de repercusión, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 196. - Un método para tratar cánceres, aterosclerosis, enfermedades musculares degenerativas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, depresión de Parkinson, esquizofrenia, apoplejía, trauma craneal, herida de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, caquexia, osteoporosis o enfermedades fibróticas de las visceras en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. -1062- 197. - Un método para tratar cánceres, aterosclerosis, enfermedades musculares degenerativas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, depresión de Parkinson, esquizofrenia, apoplejía, trauma craneal, herida de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, escle-rosis lateral amiotrófica, caquexia, osteoporosis o enfermedades fíbróticas de las visceras en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones ·1 , 2 o 179. 198. - Un método para tratar asma, dermatitis atópica, soriasis, eccema herpetiforme, vasculitis necrotizante y cutánea, enfermedad bullosa, urticaria aguda y crónica rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubella, artritis soriática y oesteoartritis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, anafilaxis cutánea y sistémica, endotoxemia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, diabetes, esclerosis múltiple, reste-nosis, miocarditis, linfomas de células B, lupus sistémico eritematoso, infec-ciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante y otros acontecimientos de rechazo asociados con trasplantes, herida de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cánceres, tumores, aterosclerosis, enfermedades musculares degenerati- vas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, enfermedad de Parkinson, depresión, esquizofrenia, apoplejía, trauma craneal, herida de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, caquexia, osteoporosis, enfermedades fibróticas de las visceras o enfermedad de inflamación intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 199.- Un método para tratar asma, dermatitis atópica, soriasis, eccema herpetiforme, vasculitis necrotizante y cutánea, enfermedad hullosa, urticaria aguda y crónica rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubella, artritis soriática y oesteoartritis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, silicosis, sarcoidosis pulmonar, sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, anafíiaxis cutánea y sistémica, endotoxemia, sepsis, choqué séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, diabetes, esclerosis múltiple, reste-nosis, miocarditis, linfomas de células B, lupus sistémico eritematoso, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedad de injerto frente a hospedante y otros acontecimientos de rechazo asociados con trasplantes, herida de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cánceres, tumores, aterosclerosis, enfermedades musculares degenerativas, obesidad, fallo cardíaco congestivo, enfermedad de Parkinson, depre- -1064 - sión, esquizofrenia, apoplejía, trauma craneal, herida de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, caquexia, osteoporosis, enfermedades fibróticas de las visceras o enfermedad de inflamación intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 200. - Un método para inhibir la angiogénesis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto .,según una cualquiera de las reivindícaciones 3 a 178. 201. - Un método para inhibir la angiogénesis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 202.- Un método según la reivindicación 190 o la reivindicación 191 , en el que el cáncer que está siendo tratado es un cáncer de colón-rectal, de próstata, mamas, tiroides, piel, colon o pulmón. 203. - Un método para tratar asma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéutica-mente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. 204. - Un método para tratar asma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéutica- -1065- mente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 205. - Un método para tratar soriasis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéutica-mente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 178. 206. - Un método para tratar soriasis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 207. - Un método para tratar inflamación de las articulaciones en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 178. 208.- Un método para tratar inflamación de las articulaciones en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 179. 209 - Un método para tratar la enfermedad de inflamación intes-tinal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 178. -1066- 210.- Un método para tratar la enfermedad de inflamación intestinal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 179. 211.- Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 161 , caracterizado porque un ácido de fórmula (D): Rl'-COOH (D) en la que R1' tiene el significado proporcionado en la reivindicación 161 para R , en los que jas posibles funciones reactivas están opcional-mente protegidas con grupos protectores, es sometido a una reacción de esterificación para proporcionar un éster de ácido de fórmula (II) Rl'-COOalk ¦ (II) en la que R1' tiene el significado proporcionado anteriormente y alk representa un radical alquilo, es sometido a una reacción de reducción para proporcionar el alcohol de fórmula (III): R1'-CH20H (III) en el que R1' tiene el significado proporcionado anteriormente, que es oxidado al aldehido de fórmula (IV): Rl'-CHO (IV) en el que R1' tiene el significado proporcionado anteriormente, y el compuesto de fórmula (D) o compuesto de fórmula (IV) como se definió con anterioridad se hace reaccionar con una diamina de fórmula (V) -1067- en la que W\ X', Y' y Z' tienen los significados proporcionados en la reivindicación 161 , respectivamente, para W, X, Y y Z, en los que las posibles funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos protectores, para proporcionar un compuesto de fórmula (G) en la que A5' tiene el significado proporcionado en la reivindicación 61 para A5, en ei que las posibles funciones reactivas están opcional-mente protegidas con grupos protectores, y R-i', W\ X' y Z' tienen los significados proporcionados anteriormente, y el compuesto de fórmula (G) es' un compuesto que puede ser un compuesto de fórmula (I) y que, con el fin de obtener un compuesto u otro compuesto de fórmula (I), puede ser sometido, si se desea y si es necesario, a una o más de las siguientes reacciones de conversión, en cualquier orden: a) una reacción de esterificación de una función ácida, b) una reacción de saponificación de una función éster a una función ácida, -1068- c) una reacción de oxidación de un grupo alquiitio al correspondiente sulfóxido o sulfona, d) una reacción de conversión de una función cetona en una función oxima. e) una reacción de reducción de la función carboxilo libre o este-rificada en una función alcohol, f) una reacción para la conversión de la función alcoxi en una función hidroxilo o, alternativamente, de la función hidroxilo en una función alcoxi, g) una reacción para la oxidación de una función alcohol en una función aldehido, ácido o cetona, h) una reacción para la conversión de un radical nitrito en tetra-zolilo, i) una reacción para la separación de los grupos protectores que pueden ser portados por las funciones reactivas protegidas, j) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico p con una base para proporcionar la correspondiente sal, k) una reacción para la resolución de las formas racémicas en productos resueltos, y dicho compuesto de fórmula (I) es así obtenido es cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera. 212.- Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , correspondiente a la fórmula (IA) según una cual- -1069- quiera de las reivindicaciones 165, 167 o 174, caracterizado porque un ácido de fórmula (D): A'-COOH (D) en la que A' tiene el significado proporcionado en una cualquiera de las reivindicaciones 165, 167 ó 174 para A, en el que las posibles funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos protectores, es sometido a una reacción de esterificación para proporcionar un éster de ácido de fórmula (II) A'-COOalk (II) en la que A' tiene el significado proporcionado anteriormente y alk representa un radicalalquilo, es sometido a una reacción de reducción para proporcionar el alcohol de fórmula (III): A'-CH20H (III) en la que A' tiene el significado proporcionado anteriormente, que es oxidado al aldehido de fórmula (IV): A'-CBO (IV) en la que A' tiene el significado proporcionado anteriormente, y el compuesto de fórmula (D) o compuesto de fórmula (IV) como se definieron anteriormente se hacen reaccionar con una diamina de fórmula (V): -1070- en la que ?-?', ?2', A3' y A4' tienen los significados proporcionados en una cualquiera de las reivindicaciones 165, 167 ó 174, respectivamente, para A-i, A2, A3 y A4, en los que las posibles funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos protectores, para proporcionar un compuesto de fórmula (??'): en la que A5' tiene el significado proporcionado en una cualquiera de las reivindicaciones 165, 167 ó 75 para A5, en los que las posibles funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos protectores, y ??\ ?2', A3' y A4 tienen los significados proporcionados anteriormente, y el compuesto de fórmula (??') es un compuesto que puede ser un compuesto de fórmula (IA) y que, con el fin de obtener un compuesto u otro compuesto de fórmula (IA), puede ser sometido, si se desea y si es necesario, en cualquier orden, a una o más reacciones de conversión escogidas entre las reacciones de los apartados a) a k) definidos en la reivindicación 211 , y dicho compuesto de fórmula (IA) así obtenido está en cualquier forma isómera posible racémica, enantiómera o diastereoisómera. 213.- Como compuesto medicinales, los compuestos de fórmula (I) como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 161 a 178, y -1071- también las sales por adición dje ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables, o de bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos de fórmula (I). 214. - Como compuestos medicinales, los compuestos de fórmula (I) como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159, y también las sales por adición dje ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables, o de bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos de fórmula (I). 215. - Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 161 a 178, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este compuesto y un soporte farmacéuticamente aceptable. 216. - Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o reivindicaciones 161 a 178, o de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, para la preparación de un producto medicinal destinado a inhibir la actividad de una proteína quinasa. 217. - Uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 78, para la preparación de un producto medicinal para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por una desregulación de la actividad de una proteína quinasa. -1072- 218. - Uso según la reivindicación 216, en el que la proteína qui-nasa es una proteína tirosina quinasa. 219. - Uso como se definió en la reivindicación 216, en el que la proteína quinasa es escogida entre el siguiente grupo: FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IGF-1 R, KDR, PDGFR, tie2 y VEGFR. 220. - Uso como se definió en la reivindicación 216, en el que la proteína quinasa es KDR. 221. - Uso como se definió en la reivindicación 216, en el que la proteína quinasa es tie2. 222.- Uso como se definió en la reivindicación 216, en el que la proteína quinasa es un cultivo celular. 223. - Uso como se definió en la reivindicación 216, en el que la proteína quinasa está en un mamífero. 224. - Uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la preparación de un producto medicinal para tratar o prevenir una enfermedad escogida entre el siguiente grupo: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células "mesangiales", trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfer-medades del sistema nervioso, retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres. 225. - Uso de un producto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, -1073- para la preparación de un producto medicinal para tratar o prevenir una enfermedad escogida entre el siguiente grupo: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células "mesangiales", retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degene-ración muscular y cánceres. ; 226.- Uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar enfermedades asociadas con una angiogénesis incontrolada. 227.- Uso de un compuesto de fórmula (1) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la preparación de un producto medicinal para tratar enfermedades en oncología. 228. - Uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la preparación de un producto medicinal para tratar cánceres. 229. - Uso según la reivindicación 227, para el tratamiento de tumores sólidos. 230. - Uso según la reivindicación 228 ó 229, para el tratamiento de cánceres que son resistentes a agentes citotóxicos. 231. - Uso según la reivindicación 228 ó 229, para el tratamiento de cáncer de mamas, cáncer de estómago, cáncer de ovarios, cáncer del colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer del sis- -1074-" tema linfático, cáncer del tracto genito-urinario que incluye la vejiga y la próstata, cáncer de huesos y cáncer de páncreas. 232.- Uso según la reivindicación 228 ó 229, para el tratamiento de cáncer de mamas, cáncer de colon o cáncer de pulmón. 233.- Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la preparación de productos medicinales destinados a quimioterapia de cáncer. 234. - Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, para la prepa-ración de productos medicinales destinados a quimioterapia de cáncer solos o en combinación. 235. - Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, como inhibidores de quinasa. 236.- Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178,·· como inhibidores de KDR. 237. - Uso de los compuestos de fórmula (I) como se definió en las reivindicaciones 156 a 159 o las reivindicaciones 161 a 178, como inhibi-dores de tie2. 238. - Un método según la reivindicación 190 ó 191, en el que el cáncer que está siendo tratado es cáncer de mamas, cáncer de estómago, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, -1076- RESUMEN La invención se dirige a compuestos fisiológicamente activos de fórmula general (Ix) y composiciones, que contienen estos compuestos, y sus profármacos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y sus profármacos, así como nuevos compuestos dentro del alcance de la fórmula (lx), y a procedimientos para su preparación; estos compuestos y composiciones tienen propiedades farmacéuticas útiles, en particular la capacidad de inhibir quinasas.
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