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Die
Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
wobei die Definitionen der Substituenten A, B, D, E, R1 und
R2 im nachfolgenden Text aufgeführt sind,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung
als Arzneimittel.
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Diese
Verbindungen sind Kinaseinhibitoren, insbesondere Inhibitoren der
Kinase CDK2 (Cyclin-abhängige
Kinase 2; engl.: cyclin-dependent kinase 2).
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Aus
der Literatur ist es bekannt, dass im Fall von neoplastischen Krankheiten
wie Krebs ein Zusammenhang zwischen der Therapie dieser Krankheiten
und der Inhibition von CDK2 besteht. Es sind zahlreiche Verbindungen
verfügbar,
die als Inhibitoren von CDK2 und/oder anderen Cyclin-abhängigen Kinasen
wie CDK4 oder CDK6 eingesetzt werden können (M.H. Lee, Cancer and
Metastases Review 22 (2003), 435–449; A. Huwe. et al., Angew.
Chem. Int. Ed. 42 (2003), 2122–2138;
WO 03/028721).
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So
sind in der internationalen Anmeldung PCT/EP 03/12949 Pyridazinonderivate
offenbart, die sich zur Inhibierung von CDK2 eignen. Die dort beschriebenen Pyridazinonderivate
unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dahingehend,
dass sie in Position 4 des Pyridazinon anstelle eines Benzimidazolrestes
(beziehungsweise eines Derivates davon) einen Amidsubstituenten
aufweisen, der sowohl über das
Amid-Kohlenstoffatom als auch über
das Amid-Stickstoffatom
mit dem Pyridazinon-Grundkörper
verknüpft sein
kann.
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Weiterhin
sind in der Literatur zahlreiche Pyridazinon-Derivate beschrieben,
die sich aber von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein
anderes Substitutionsmuster und (teilweise) andere Indikationen unterscheiden.
So lassen sich aus der in WO 01/74786 offenbarten allgemeinen Formel
unter anderem Pyridazinon-Derivate ableiten, die zwar in Position
4 einen Benzimidazol-Substituenten
aufweisen können,
andererseits aber in Position 5 im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen
zwingend eine Sulfonamid-Gruppe aufweisen. Die in WO 01/74786 beschriebenen
Verbindungen besitzen eine inhibitorische Wirkung auf die Phosphordiesterase
7 und lassen sich zur Behandlung von Autoimmun-Krankheiten verwenden.
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In
WO 03/059891 werden hingegen Pyridazinon-Derivate offenbart, die
zur Behandlung von Krankheiten verwendbar sind, die durch nicht-regulierte
p38 MAP Kinase- und/oder TNF-Aktivität verursacht oder verschärft wird.
Die dort beschriebenen Verbindungen eignen sich zum Beispiel zur
Behandlung von Entzündungen,
von Diabetes, der Alzheimer Krankheit oder von Krebs. Sie unterscheiden
sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen
dahingehend, dass der Stickstoff in Position 2 überwiegend mit Alkyl-, Aryl-
oder Heteroaryl substituiert ist und dass ein Heteroarylsubstituent,
wie Benzimidazol, für
die Position 4 des Pyridazinon nicht definiert ist.
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Bicyclische
Heterocyclen, die eine aggregationshemmende Wirkung aufweisen, werden
in EP-A 0 639 575 beschrieben. Aus der dort aufgeführten allgemeinen
Formel (I) lässt
sich für
den den Substituenten A aufweisenden Bicyclus ein Benzimidazol-Derivat
ableiten, das mindestens ein weiteres Ring-Stickstoffatom aufweisen
muss. Ferner kann für
den Substituenten B theoretisch ein Pyridazinon-Derivat abgeleitet werden, das wiederum
zwingend mit einem mehrgliedrigen Substituenten versehen sein muss,
der eine 1,4-Cyclohexylen oder 1,4-Cyclohex-3-enylen-Gruppe sowie eine Carbonylgruppe
zwingend beinhaltet. Somit ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
nicht durch EP-A 0 639 575 offenbart sind. Verbindungen, die durch
EP-A 0 639 575 explizit offenbart sind, sind nicht Gegenstand der
vorliegenden Erfindung.
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Es
besteht somit ein großer
Bedarf an Verbindungen, die eine inhibitorische Wirkung auf CDK2
haben. Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde,
Verbindungen bereitzustellen, die diese Fähigkeiten haben.
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Die
Aufgabe wird durch 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate gemäß der nachstehenden
allgemeinen Formel (I) gelöst,
worin bedeuten:
A ist
CR
3 oder N;
B ist CR
4 oder
N;
D ist CR
5 oder N;
E ist CR
6 oder N;
wobei maximal drei der Substituenten
A, B, D und E gleichzeitig N sein können;
R
1 ist
Halogen;
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes
C
1-C
10-Alkyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -CN, NO
2,
-OR
7, -C(O)R
7, -C(O)OR
7, -O-C(O)R
7, -NR
7R
8, -NHC(O)R
7, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
7, -C(S)NR
7R
8, -SR
7,
-S(O)R
7, -SO
2R
7, -NHSO
2R
7, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
7, -SO
2-O-R
7, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Trifluormethyl
und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
unsubstituiertes oder
zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl,
wobei die
Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -CN, NO
2,
-CH
2-R
7, -OR
7, -C(O)R
7, -C(O)OR
7, -O-C(O)R
7, -NR
7R
8,
-NHC(O)R
7, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
7, -C(S)NR
7R
8, -SR
7,
-S(O)R
7, -SO
2R
7, -NHSO
2R
7, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
7, -SO
2-O-R
7,
Aryl, Heteroaryl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Aryl
und Heteroaryl können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R
2 ist Wasserstoff oder C
1-C
10-Alkyl;
R
3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, NO
2,
-CH
2-R
8, -OR
8, -C(O)R
8, -C(O)OR
8, -O-C(O)R
8, -NR
7R
8; -NHC(O)R
8, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
8, -C(S)NR
7R
8, -SR
8,
-S(O)R
8, -SO
2R
8, -NHSO
2R
8, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
8, -SO
2-O-R
8, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Trifluormethyl
und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R
4 ist
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, NO
2, -CH
2-R
8, -OR
8, -C(O)R
8, -C(O)OR
8, -O-C(O)R
8, -NR
7R
8;
-NHC(O)R
8, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
8, -C(S)NR
7R
8, -SR
8,
-S(O)R
8, -SO
2R
8, -NHSO
2R
8, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
8, -SO
2-O-R
8, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Trifluormethyl
und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R
5 ist
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, NO
2, -CH
2-R
8, -OR
8, -C(O)R
8, -C(O)OR
8, -O-C(O)R
8, -NR
7R
8;
-NHC(O)R
8, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
8, -C(S)NR
7R
8, -SR
8,
-S(O)R
8, -SO
2R
8, -NHSO
2R
8, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
8, -SO
2-O-R
8, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Trifluormethyl
und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R
8 ist
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, NO
2, -CH
2-R
8, -OR
8, -C(O)R
8, -C(O)OR
8, -O-C(O)R
8, -NR
7R
8;
-NHC(O)R
8, -C(O)NR
7R
8, -NHC(S)R
8, -C(S)NR
7R
8, -SR
8,
-S(O)R
8, -SO
2R
8, -NHSO
2R
8, -SO
2NR
7R
8, -O-SO
2R
8, -SO
2-O-R
8, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Trifluormethyl
und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R
7 ist
H;
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C
1-C
10-Alkyl, C
2-C
10-Alkenyl, C
2-C
10-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl,
Oxo, Halogen, OH, C
1-C
10-Alkoxy, (C
1-C
10-Alkyl)thio-,
COOH, -COO-(C
1-C
6-alkyl),
-CONH
2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy;
CN, NH
2, (C
1-C
10-Alkyl)amino- und Di-(C
1-C
10-alkyl)amino-,
und Heterocyclyl, Aryl
und Heteroaryl können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Fluor, Chlor oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R
8 ist H;
unsubstituiertes oder zumindest
monosubstituiertes C
1-C
10-Alkyl,
C
2-C
10-Alkenyl, C
2-C
10-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl,
Halogen, OH, Oxo, C
1-C
10-Alkoxy, (C
1-C
10-Alkyl)thio-,
COOH, -COO-(C
1-C
6-alkyl),
-CONH
2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy;
CN, NH
2, (C
1-C
10-Alkyl)amino- und Di-(C
1-C
10-alkyl)amino-,
und Heterocyclyl, Aryl
und Heteroaryl können
wiederum mit C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Fluor, Chlor oder OH zumindest monosubstituiert sein;
Heteroaryl
ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer
Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus
N, O und S enthält;
Aryl
ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus.
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Heterocyclyl
ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer
Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus
N, O und S enthält; oder
ein physiologisch verträgliches
Salz davon.
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Die
vorstehenden Bedeutungen der Substituenten R1 bis
R8, A, B, D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl
und Aryl sind die Grundbedeutungen (Definitionen) der jeweiligen
Substituenten.
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Sofern
in den Verbindungen gemäß der Formel
(I) Gruppen, Fragmente, Reste oder Substituenten wie beispielsweise
Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkoxy usw. mehr als einfach vorhanden
sind, haben sie alle unabhängig voneinander
die oben aufgeführten
Bedeutungen und können
somit in jedem (Einzel)-Fall entweder eine identische oder eine
voneinander unabhängige
Bedeutung haben. Die nachfolgenden Ausführungen gelten für (beispielsweise)
Aryl sowie jeden beliebigen anderen Rest unabhängig von dessen Bezeichnung
als Arylgruppe, -substituent, -fragment oder -rest. Zum Beispiel
können
in einer Di(C1-C6-alkyl)amino-Gruppe
die beiden Alkylsubstituenten entweder identisch oder unterschiedlich
sein (beispielsweise zweimal Ethyl oder einmal Propyl und einmal
Hexyl).
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Sofern
in den vorstehenden Definitionen für Verbindungen gemäß Formel
(I) ein Substituent, beispielsweise Aryl, unsubstituiert oder zumindest
monosubstituiert mit einer Gruppe von weiteren Substituenten, beispielsweise
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen usw.,
sein kann, so gilt für
diejenigen Fälle,
in denen eine Mehrfachsubstitution von Aryl vorliegt, dass die Auswahl
aus der Reihe von weiteren Substituenten unabhängig voneinander erfolgt. Somit
sind beispielsweise bei einer Zweiachsubstitution von Aryl sämtliche
Kombinationen der weiteren Substituenten mit umfasst. Aryl kann
somit beispielsweise zweifach-substituiert mit Ethyl sein, Aryl
kann jeweils monosubstituiert mit Methyl und Ethoxy sein, Aryl kann
jeweils monosubstituiert mit Ethyl und Fluor sein, Aryl kann zweifachsubstituiert
mit Methoxy sein, usw..
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Alkylreste
können
entweder linear oder verzweigt, acyclisch oder cyclisch sein. Dies
trifft auch zu, sofern sie Teil einer anderen Gruppe wie beispielsweise
Alkoxygruppen (C1-C10-Alkyl-O-),
Alkoxycarbonylgruppen oder Aminogruppen sind oder wenn sie substituiert
sind.
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Beispiele
für Alkylgruppen
sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,
Nonyl oder Decyl. Dabei sind sowohl die n-Isomere dieser Reste als
auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl,
3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben,
beinhaltet der Begriff Alkyl darüber
hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit
einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise
1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie beispielsweise Aryl,
Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen
Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten.
Weiterhin umfasst der Begriff Alkyl auch Cycloalkyl sowie Cycloalkyl-alkyl-
(Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist), wobei Cycloalkyl
mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste
sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich
auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl,
Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls
mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend
bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
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Beispiele
für Alkenyl-
und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl),
2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 2-Propinyl
(Propargyl), 2-Butinyl oder 3-Butinyl. Der Begriff Alkenyl umfasst
hier ausdrücklich
auch Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das
mit Cycloalkenyl substituiert ist), die mindestens drei Kohlenstoffatome
enthalten. Beispiele für
Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und
Cyclooctenyl.
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Die
Alkenylreste können
ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen
(also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine
Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen,
für Alkinylreste
gilt das gleiche für
die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert
oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert
sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
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Sofern
nicht anders ausgeführt,
können
die vorgenannten Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste sowohl
unsubstituiert als auch einen oder mehrere, beispielsweise 1, 2,
3 oder 4 weitere, der vorgenannten Substituenten in jeder beliebigen
Position aufweisen. Beispielsweise kann in monosubstituierten Phenylresten
der Substituent in der Position 2, 3 oder 4, in disubstituierten
Phenylresten können
die Substituenten in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position,
2,6-Position, 3,4-Position
oder 3,5-Position sein. In dreifach substituierten Phenylresten
können
die Substituenten in der 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position,
2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position sein. In vierfach
substituierten Phenylresten können
die Substituenten in der 2,3,4,5-Position, der 2,3,4,6-Position
oder in der 2,3,5,6-Position sein.
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Die
vorgenannten beziehungsweise die nachfolgenden Definitionen, die
sich auf einwertige Reste beziehen, gelten genauso für zweiwertige
Reste wie Phenylen, Naphthylen oder Heteroarylen. Diese zweiwertigen
Reste (Fragmente) können
mit dem benachbarten Gruppen für
jedes beliebige Ring-Kohlenstoffatom verknüpft sein. Im Falle von Phenylenresten
kann dies in der 1,2-Position (Ortho-Phenylen), 1,3-Position (meta-Phenylen)
oder 1,4-Position (Para-Phenylen) sein. Im Falle eines 5-gliedrigen
Aromaten, der ein Heteroatom enthält, wie beispielsweise Thiophen
oder Furan können
die beiden freien Bindungen in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position
oder der 3,4-Position sein. Ein zweiwertiger Rest, der von einem
6-gliedrigen Aromaten mit einem Heteroatom abgeleitet ist, wie beispielsweise
Pyridin, kann ein 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Pyridindiylrest
sein. Im Falle von unsymmetrischen zweiwertigen Resten beinhaltet
die vorliegende Erfindung auch alle Positionsisomere, d.h. im Falle
von beispielsweise einem 2,3-Pyridindiylrest ist die Verbindung, in
der die eine benachbarte Gruppe sich in der Position 2 und die andere
benachbarte Gruppe in der Position 3 sich befindet, genauso wie
die Verbindung, in der die eine benachbarte Gruppe in der Position
3 und die andere benachbarte Gruppe sich in der Position 2 befindet,
mit umfasst.
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Soweit
nicht anders aufgeführt,
sind Heteroarylreste, Heteroarylenreste, Heterocyclylreste und Heterocyclylenreste
sowie Ringe, die durch zwei an Stickstoff gebundene Gruppen gebildet
werden, vorzugsweise abgeleitet von vollständig gesättigten, teilweise oder ganz
ungesättigten
Heterocyclen (d.h. Heterocycloalkane, Heterocycloalkene, Heteroaromaten),
die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die sowohl unterschiedlich als
auch gleich sein können.
Vorzugsweise sind sie von Heterocyclen abgeleitet, die 1, 2 oder
3, besonders bevorzugt 1 oder 2, Heteroatome enthalten, die gleich
oder unterschiedlich sein können.
So lange nicht anders aufgeführt,
sind die Heterocyclen mono- oder polycyclisch, zum Beispiel monocyclisch,
bicyclisch oder tricyclisch. Vorzugsweise sind sie monocyclisch
oder bicyclisch. Vorzugsweise sind es 5-gliedrige, 6-gliedrige oder 7-gliedrige
Ringe, besonders bevorzugt 5-gliedriger oder 6-gliedrige Ringe.
Im Fall von polycyclischen Heterocyclen mit 2 und mehr Heteroatomen
können
diese alle im gleichen Ring vorkommen oder auf mehrere Ringe verteilt
sein.
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Als
Heteroaryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet,
die von monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Heterocyclen
abgeleitet sind. Beispiele für
Heteroaryl sind: Pyrrolyl, Furanyl (=Furyl), Thiophenyl (=Thienyl),
Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3-Oxazolyl
(=Oxazolyl), 1,2-Oxazolyl
(=lsoxazolyl), Oxadiazolyl, 1,3-Thiazolyl (=Thiazolyl), 1,2-Thiazolyl
(=lsothiazolyl), Tetrazolyl, Pyridinyl (=Pyridyl) Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4,5-Tetrazinyl,
Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl,
Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Phthalazinyl, Thienothiophenyl, 1,8-Naphthyridinyl, andere Naphthyridinyle, Pteridinyl
oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-tiazolyl.
Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei jedem
der vorgenannten Heteroaryle für
den zweiten Ring auch die gesättigte
Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise
die Dihydroform oder Tetrahydroform) oder die maximal ungesättigte (nicht-aromatische)
Form mitumfasst, sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil
sind. Die Bezeichnung Heteroaryl umfasst somit in der vorliegenden
Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl
beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen
nur ein Ring aromatisch ist. Solche Beispiele für Heteroaryl sind: 3H-Indolinyl,
2(1H)-Chinolinonyl, 4-Oxo-1,4-dihydrochinolinyl, 2H-I-Oxoisochinolyl,
1,2-Dihydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1,2-Dihydroisochinolinyl,
3,4-Dihydroisochinolinyl, Chromonyl, Chromanyl, 1,3-Benzodioxolyl,
Oxindolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl,
5,6-Dihydrochinolyl,
5,6-Dihydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl.
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Als
Heterocyclyl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet,
die von monocyclischen oder bicyclischen, nicht-aromatischen Heterocyclen
abgeleitet sind. Unter nicht-aromatischen Heterocyclen werden nachfolgend
insbesondere Heterocycloalkane (vollständig gesättigte Heterocyclen) sowie
Heterocycloalkene (teilweise ungesättigte Heterocyclen) verstanden.
Im Fall der Heterocycloalkene werden auch Verbindungen mit zwei
oder mehreren Doppelbindungen mit umfasst, die gegebenenfalls auch
miteinander konjugiert sein können.
Beispiele für Heterocyclyl
sind: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl,
Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydrothiophenyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxinyl, Pyranyl, Thiopyranyl,
Tetrahydro-1,2-Oxazinyl, Tetrahydro-1,3-Oxazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
1,2-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, 1,4-Thiazinyl, Azepinyl, 1,2-Diazepinyl, 1,3-Diazepinyl, 1,4-Diazepinyl,
1,3-Oxazepinyl, 1,3-Thiazepinyl, Azepanyl, 2-Oxo-azepanyl, 1,2,3,4-
Tetrahydropyridinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl,
4(3H)-pyrimidonyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Pyrrolinyl,
3-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, Dihydrofuranyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl,
Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl. Der Grad der Sättigung
von heterocyclischen Gruppen ist in der jeweiligen Definition angezeigt.
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Substituenten,
die von diesen Heterocyclen abgeleitet sind, können über jedes geeignete Kohlenstoffatom
verknüpft
sowie mit weiteren Substituenten versehen sein. Reste, die von stickstoffhaltigen
Heterocyclen abgeleitet sind, können
am entsprechenden Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder einen
anderen Substituenten aufweisen. Beispiele umschließen Pyrrol,
Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazinreste usw.. Diese stickstoffhaltigen
heterocyclischen Reste können
auch über
das Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere wenn der entsprechende
heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Beispielsweise
kann ein Thienylrest als 2-Thienyl oder 3-Thienyl vorliegen, ein
Piperidinylrest als 1-Piperidinyl (Piperidino), 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl
oder 4-Piperidinyl.
Geeignete stickstoffhaltige Heterocyclen können auch als N-Oxide oder als
quarternäre
Salze, die ein Gegenion aufweisen, das von einer physiologisch annehmbaren
Säure abgeleitet
ist, vorliegen. Beispielsweise können
Pyridylreste als Pyridin-N-oxide vorliegen. Geeignete schwefelhaltige Heterocyclen
können
auch als S-Oxid oder S-S-Dioxid vorliegen.
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Als
Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die
von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die
keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische
Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die
gesättigte
Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise
die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen Formen
bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden
Erfindung auch beispielsweise bicyclische Reste, in denen sowohl
beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen
nur ein Ring aromatisch ist. Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl,
Indanyl, 1,2-Dihydronaphthenyl, 1,4-Dihydronaphthenyl, Indenyl oder
1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl.
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Arylalkyl
bedeutet, dass ein Alkylrest wiederum mit einem Arylrest substituiert
ist. Heteroarylalkyl bedeutet, dass ein Alkylrest wiederum mit einem
Heteroarylrest substituiert ist. Heterocyclylalkyl bedeutet, dass ein
Alkylrest wiederum mit einem Heterocyclylrest substituiert ist.
Für die
Definitionen und Substitutionsmöglichkeiten
von Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl wird auf die vorstehenden
Definitionen verwiesen.
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Halogen
ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt ist Fluor, Chlor, oder
Brom, besonders bevorzugt ist Fluor oder Chlor.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
alle stereo-isomerischen Formen von Verbindungen gemäß der Formel
(I) mit ein. Asymmetrische Kohlenstoffatome in Verbindungen gemäß der Formel
(I) können
unabhängig
voneinander S-Konfigurationen oder R-Konfigurationen aufweisen.
Die Erfindung schließt
alle möglichen Enantiomere
und Diasteriomere und Mischungen aus zwei oder mehr Stereo-Isomeren,
zum Beispiel Mischungen aus Enantiomeren und/oder Diastereomeren,
in allen Mengen und Verhältnissen
mit ein. Somit können Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die als Enantiomere existieren, in Enantiomeren-Reinform,
sowohl als rechtsdrehende als auch linksdrehende Antipoden, in Form
von Racematen und in Form von Mischungen der zwei Enantiomeren in
allen Verhältnissen
vorliegen. Im Fall von Cis/Trans-Isomeren schließt die Erfindung sowohl die
Cis-Form, als auch die Trans-Form sowie Mischungen von diesen Formen
in allen Verhältnissen mit
ein. All diese Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der einzelnen Stereo-Isomeren kann, falls gewünscht, durch
Trennung eines Gemisches mit herkömmlichen Methoden, zum Beispiel
durch Chromatographie oder Kristallisation, durch die Verwendung
von stereochemisch einheitlichen Ausgangsmaterialien zur Synthese
oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Alternativ kann auch
einer Derivatisierung vor der Trennung der Stereo-Isomeren durchgeführt werden.
Die Trennung eines Gemisches aus Stereo-Isomeren kann mit den Verbindungen
der Formel (I) oder mit den entsprechenden Zwischenprodukten während der
Synthese durchgeführt
werden. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren
Formen von Verbindungen gemäß Formel
(I), insbesondere Keto-/Enoltautomerie, d.h. die entsprechenden
Verbindungen können
entweder in ihrer Keto-Form oder in ihrer Enolform oder in Mischungen davon
in allen Verhältnissen
vorliegen.
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Sofern
die Verbindungen gemäß Formel
(I) eine oder mehrere saure oder basische Gruppen enthalten, umfasst
die vorliegende Erfindung auch die entsprechend physiologisch oder
toxikologisch verträglichen Salze.
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Physiologisch
verträgliche
Salze sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein physiologisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und
Schwefelsäure
sowie organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Theophyllinessigsäure,
Methylen-bis-b-oxynaphthon-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-,
Salicyl-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-,
Malein-, Äpfel-,
Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Geeignete
pharmazeutisch verträgliche
basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-
und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
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Salze
mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls
in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
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Sofern
die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig saure und basische
Gruppen in demselben Molekül
enthalten, schließt
die vorliegende Erfindung – zusätzlich zu
den vorher aufgeführten
Salzformen – auch innere
Salze oder Betaine (Zwitterionen) mit ein.
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Die
entsprechenden Salze der Verbindungen gemäß Formel (I) können durch
herkömmliche
Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise
durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder
Base in einem Lösungsmittel
oder Dispergiermittel, oder durch Anionen- oder Kationenaustausch
mit anderen Salzen.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
darüber
hinaus alle Solvate von Verbindungen gemäß Formel (I) mit ein, beispielsweise
Hydrate oder Addukte mit Alkohol, aktive Metaboliten von Verbindungen
gemäß Formel (I)
sowie Derivate, die eine physiologisch annehmbare und abspaltbare
Gruppe enthalten, beispielsweise Ester oder Amide.
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Der
hier verwendete Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie
z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
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Zu
den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
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Bevorzugte
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen,
in denen einer, mehrere oder alle der vorstehend aufgeführten Substituenten
R1 bis R8, A, B,
D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl unabhängig voneinander die nachstehend
aufgeführten
Bedeutungen (Definitionen) haben, wobei alle möglichen Kombinationen von bevorzugten,
mehr bevorzugten, noch mehr bevorzugten, besonders bevorzugten und
ganz besonders bevorzugten Bedeutungen (Definitionen), ebenso in
Kombination mit den Substituenten in ihrer Grundbedeutung, Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind.
A ist bevorzugt CR3;
B ist bevorzugt CR4;
D
ist bevorzugt CR5;
E ist bevorzugt
CR6;
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Sofern
nicht jeder der Substituenten A, B, D und E seine bevorzugte Bedeutung
aufweist, sind bevorzugt nur zwei der Substituenten A, B, D und
E gleich N; ist mehr bevorzugt nur einer der Substituenten A, B, D
und E gleich N; noch mehr bevorzugt ist nur der Substituent B gleich
N.
R1 ist bevorzugt:
Fluor; Chlor;
Brom;
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C1-C6-Alkyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -OR7,
-C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR7H, -SR7, Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
unsubstituiertes oder
zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl,
wobei die
Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR7H, -SR7, Aryl, Heteroaryl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R1 ist mehr bevorzugt: Chlor;
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes C1-C6-Alkyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, OH, C1-C6-Alkoxy, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-,
Di-(C1-C6-Alkyl)amino-, -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Aryl-(C1-C6-alkyl-)), Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl,
und Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
unsubstituiertes oder
zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl,
Thiophenyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzo[b]thiophenyl, 1,3-Benzodioxolyl
oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-triazolyl,
wobei die Substituenten
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR7H, -SR7, Aryl, Heteroaryl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Aryl und Heteroaryl
können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R1 ist noch mehr bevorzugt:
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzo[b]thiophenyl,
Benzodioxolyl oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-triazolyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR7H, -SR7, Aryl, Heteroaryl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und Aryl und Heteroaryl können wiederum
mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R1 ist viel mehr bevorzugt:
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzo[b]tiophenyl,
Benzodioxolyl oder Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-triazolyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Halogen, C1-C6-Alkyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl)-, -OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkyl)thio-,
-O-Phenyl, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-alkyl), -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2,
-NH(C1-C6-Alkyl),
-NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)),
-NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Phenyl und Heteroaryl,
und Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl
können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C3-Alkoxy, Fluor,
Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R1 ist besonders bevorzugt:
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyrazolyl Thiophenyl,
Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus: C1-C4-Alkyl, OH, C1-C4-Alkoxy, (C1-C4-Alkyl)thio-, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
und (C1-C4-Alkyl)amino-,
und
(C1-C4-Alkyl)amino-
kann wiederum mit Phenyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl
monosubstituiert sein.
R1 ist ganz
besonders bevorzugt:
Pyridin-4-yl, 2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl,
2-(2-Morpholin-4-ylethylamino-)pyrimidin-4-yl, 2-Methylamino-pyrimidin-4-yl,
6-Methyl-2-(2-morpholin-4-ylethylamino-)pyrimidin-4-yl,
2-(1-Phenylethylamino-)pyrimidin-4-yl, 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl
oder 4-Butylamino-pyrimidin-4-yl.
R2 ist
bevorzugt Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
R2 ist besonders bevorzugt Wasserstoff.
R3 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R3 ist
mehr bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl kann wiederum
mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R3 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
Phenyl-(C1-C6-alkyl)-,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-O-Phenyl, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NR8H,
-NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R3 ist noch viel mehr bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl),
-NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-)), -NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-alkyl), -C(O)N(C1-C6-Alkyl)2, -C(O)NH(C1-C6-Alkyl), -C(O)NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-), -C(O)NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)),
-C(O)NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heteroaryl, Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R3 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -C(O)NH(2-Cyclohexylamino-ethyl-), -C(O)NH(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl-),
-C(O)NH(3-Hydroxy-propyl-), -C(O)NH(3-Cyclohexylamino-propyl-),
Methyl, Ethyl und Trifluormethyl;
R3 ist
ganz besonders bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl und Ethyl;
R4 ist bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-),
-C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R4 ist
mehr bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8 Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl kann wiederum
mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R4 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
Phenyl-(C1-C6-alkyl)-,
OH, C1-C6-Alkoxy,
-O-Phenyl, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NR8H,
NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R4 ist noch viel mehr bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl),
-NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-)), -NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2,
-C(O)NH-(C1-C6-alkyl),
-C(O)N(C1-C6-Alkyl)2, -C(O)NH(C1-C6-Alkyl), -C(O)NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Hydroxy- (C1-C6-alkyl-), -C(O)NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heteroaryl, Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R4 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -C(O)NH(2-Cyclohexylamino-ethyl-), -C(O)NH(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl-),
-C(O)NH(3-Hydroxy-propyl-), -C(O)NH(3-Cyclohexylamino-propyl-),
Methyl, Ethyl und Trifluormethyl;
R5 ist
bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-),
-C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R5 ist
mehr bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8 Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl kann wiederum
mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R5 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
Phenyl-(C1-C6-alkyl)-,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-O-Phenyl, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NR8H,
-NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R5 ist noch viel mehr bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl),
-NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-)), -NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-alkyl), -C(O)N(C1-C6-Alkyl)2, -C(O)NH(C1-C6-Alkyl), -C(O)NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-), -C(O)NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)),
-C(O)NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heteroaryl, Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R5 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -C(O)NH(2-Cyclohexylamino-ethyl-), -C(O)NH(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl-),
-C(O)NH(3-Hydroxy-propyl-), -C(O)NH(3-Cyclohexylamino-propyl-),
Methyl, Ethyl und Trifluormethyl;
R6 ist
bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-),
-C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-O-R8, Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R6 ist
mehr bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8 Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl kann wiederum
mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R6 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
Phenyl-(C1-C6-alkyl)-,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-O-Phenyl, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -NR8H,
-NR8(C1-C6-Alkyl-), -C(O)NR8H,
Heterocyclyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R6 ist noch viel mehr bevorzugt
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, C1-C6-Alkyl,
-OH, C1-C6-Alkoxy,
-C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl),
-NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-)), -NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heterocyclyl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-alkyl), -C(O)N(C1-C6-Alkyl)2, -C(O)NH(C1-C6-Alkyl), -C(O)NH(Amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Hydroxy-(C1-C6-alkyl-), -C(O)NH((C1-C6-Alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)),
-C(O)NH(Di-(C1-C6-alkyl)amino-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heterocyclyl(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Heteroaryl-(C1-C6-alkyl-)), -C(O)NH(Phenyl-(C1-C6-alkyl-)), Heterocyclyl,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und Heteroaryl, Heterocyclyl
und Phenyl können
wiederum mit C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R6 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
-CN, -C(O)NH(2-Cyclohexylamino-ethyl-), -C(O)NH(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propyl-),
-C(O)NH(3-Hydroxy-propyl-), -C(O)NH(3-Cyclohexylamino-propyl-),
Methyl, Ethyl und Trifluormethyl;
R6 ist
ganz besonders bevorzugt Wasserstoff;
R7 ist
bevorzugt:
H;
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes
C1-C6-Alkyl, Heterocyclyl,
Phenyl oder Heteroaryl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, Phenyl, Fluor,
Chlor, Brom, OH, C1-C6-Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-
und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl können wiederum mit C1-C6-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH zumindest
monosubstituiert sein;
R7 ist mehr
bevorzugt:
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes
C1-C6-Alkyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, OH,
NH2, (C1-C6-Alkyl)amino- und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Heterocyclyl, und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C3-Alkyl,
C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R7 ist besonders bevorzugt:
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes C1-C4-Alkyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus: Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-
und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und
Pyrimidinyl können
wiederum mit C1-C3-Alkyl,
C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH monosubstituiert sein;
R8 ist bevorzugt:
H;
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes C1-C6-Alkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, Phenyl, Fluor,
Chlor, Brom, OH, C1-C6-Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-
und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl können wiederum mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH zumindest
monosubstituiert sein;
R8 ist mehr
bevorzugt:
unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes
C1-C6-Alkyl,
wobei
die Substituenten ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus: Heteroaryl, Heterocyclyl, OH,
NH2, (C1-C6-Alkyl)amino- und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Heterocyclyl, und Heteroaryl können
wiederum mit C1-C3-Alkyl,
C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH zumindest monosubstituiert
sein;
R8 ist besonders bevorzugt:
unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes C1-C4-Alkyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus: Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, NH2, (C1-C6-Alkyl)amino-
und Di-(C1-C6-alkyl)amino-,
und
Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und
Pyrimidinyl können
wiederum mit C1-C3-Alkyl,
C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Fluor, Chlor oder OH monosubstituiert sein;
Heteroaryl
ist bevorzugt Imidazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolo[3,2-b][1,2,4]-triazolyl, Pyrrolyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Benzoimidazolyl,
Indolyl oder 1,3-Benzodioxolyl; Heteroaryl ist besonders bevorzugt
Pyridinyl, Thiophenyl oder Pyrimidinyl;
Aryl ist bevorzugt
Naphthyl, Indanyl oder Phenyl; Aryl ist besonders bevorzugt Phenyl.
Heterocyclyl
ist bevorzugt 2-Oxo-azepanyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanyl,
Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl; Heterocyclyl
ist besonders bevorzugt Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl;
Beispiele
für Ausführungsformen
mit bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Bezugnahme
auf die vorstehend beschriebenen Bedeutungen (Definitionen) sind:
- i) R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8, A, B, D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl
und Aryl haben ihre bevorzugte Bedeutung; oder
- ii) R1 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- iii) R2 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- iv) R3 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- v) R4 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- vi) R5 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- vii) R6 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- viii) R7 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- ix) R8 hat seine bevorzugte Bedeutung
und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- x) A hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten
haben ihre Grundbedeutung; oder
- xi) B hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten
haben ihre Grundbedeutung; oder
- xii) D hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten
haben ihre Grundbedeutung; oder
- xiii) E hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten
haben ihre Grundbedeutung; oder
- xiv) Heteroaryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen
Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- xv) Heterocyclyl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen
Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
- xvi) Aryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten
haben ihre Grundbedeutung; oder
- xvii) R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8, A, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl
haben ihre bevorzugte Bedeutung und B und D haben ihre Grundbedeutung;
oder
- xviii) R1, R3,
R4, R5 und R6 haben ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7, R8, A, D, E, Heteroaryl,
Heterocyclyl und Aryl haben ihre bevorzugte Bedeutung, R2 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung
und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xix) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3, R4,
R5 und R6 haben
ihre noch viel mehr bevorzugte Bedeutung, A, D, E, Heteroaryl und
Heterocyclyl haben ihre bevorzugte Bedeutung, R2 hat
seine besonders bevorzugte Bedeutung und B hat seine Grundbedeutung;
oder
- xx) R1 hat seine ganz besonders bevorzugte
Bedeutung, R2, R3,
R4, R5 und R6 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung,
A, D und E haben ihre bevorzugte Bedeutung, und B hat seine Grundbedeutung;
oder
- xxi) R1, R3 und
R6 haben ihre ganz besonders bevorzugte
Bedeutung, R2, R4 und
R5 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung,
A, D und E haben ihre bevorzugte Bedeutung, und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxii) R3 und R6 haben
ihre ganz besonders bevorzugte Bedeutung, R1,
R2, R4 und R5 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung,
A, D und E haben ihre bevorzugte Bedeutung, und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxiii) R1, R2,
R3, R4, R5 und R6 haben ihre
besonders bevorzugte Bedeutung, A, D und E haben ihre bevorzugte
Bedeutung, und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxiv) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R2, R3,
R4, R5 und R6 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung,
A, D, E, Heteroaryl und Heterocyclyl haben ihre bevorzugte Bedeutung
und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxv) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3 und R6 haben
ihre ganz besonders bevorzugte Bedeutung, R2,
R4 und R5 haben
ihre besonders bevorzugte Bedeutung, A, D, E, Heteroaryl und Heterocyclyl haben
ihre bevorzugte Bedeutung und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxvi) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3 und R6 haben
ihre ganz besonders bevorzugte Bedeutung, R2,
R4, R5, Heteroaryl
und Heterocyclyl haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung, A, D
und E haben ihre bevorzugte Bedeutung und B hat seine Grundbedeutung;
oder
- xxvii) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R2, R3,
R4, R5, R6, Heteroaryl und Heterocyclyl haben ihre
besonders bevorzugte Bedeutung, A, D und E haben ihre bevorzugte
Bedeutung und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxviii) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3, R4,
R5, R6, Heteroaryl
und Heterocyclyl haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R2, A, D und E haben ihre bevorzugte Bedeutung
und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxix) R1, R4,
R5, R7, R8, A, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl
haben ihre bevorzugte Bedeutung, R3 und R6 haben ihre ganz besonders bevorzugte Bedeutung,
R2 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung
und B und D haben ihre Grundbedeutung; oder
- xxx) R1, R3,
R4, R5, R6, A, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl
haben ihre bevorzugte Bedeutung, R7 und
R8 haben ihre mehr bevorzugte Bedeutung,
R2 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung
und B und D haben ihre Grundbedeutung; oder
- xxxi) R1, R3,
R4, R5, R6 haben ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R2, A, D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl
haben ihre bevorzugte Bedeutung, R7 und
R8 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung
und B hat seine Grundbedeutung; oder
- xxxii) R1, R3,
R4, R5, R6 haben ihre mehr bevorzugte Bedeutung, A,
D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben ihre bevorzugte Bedeutung,
R2, R7 und R8 haben ihre besonders bevorzugte Bedeutung
und B und D haben ihre Grundbedeutung; oder
- xxxiii) R1 hat seine mehr bevorzugte
Bedeutung, R7, A, D, E, Heteroaryl, Heterocyclyl
und Aryl haben ihre bevorzugte Bedeutung, R4 und
R5 haben ihre noch viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3 und R6 haben
ihre ganz besonders bevorzugte Bedeutung, R2 hat
seine besonders bevorzugte Bedeutung und B und D haben ihre Grundbedeutung;
oder
- xxxiv) R1 hat seine viel mehr bevorzugte
Bedeutung, R3, R4,
R5 und R6 haben
ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R8, A, D,
E, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben ihre bevorzugte Bedeutung,
R2 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung
und B hat seine Grundbedeutung;
-
Wie
oben aufgeführt,
sind die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht
beschränkt auf
die vorgenannten Beispiele. Vielmehr sind alle Kombinationen der
einzelnen Substituenten in ihrer Grundbedeutung mit den bevorzugten,
mehr bevorzugten, noch mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten,
noch viel mehr bevorzugten, besonders bevorzugten oder ganz besonders
bevorzugten Bedeutungen der übrigen
Substituenten oder alle Kombinationen der bevorzugten, mehr bevorzugten,
noch mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten,
besonders bevorzugten oder ganz besonders bevorzugten Bedeutungen
der einzelnen Substituenten möglich,
die vorstehend nicht als Beispiel aufgeführt sind, auch Gegenstand dieser
Erfindung. Dies trifft selbstverständlich nur dann zu, so weit
die Definitionen der jeweiligen Substituenten eine solche Kombination
zulässt.
-
Besonders
bevorzugte Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel (I) sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
4-(6-Trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on,
4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-2H-pyridazin-3-on,
4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on, 4-(5-Fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Butylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(6-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on,
4-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on,
4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-[2-((R)-1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-2H-pyridazin-3-on,
4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on, 6-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
und 4-(3H-Imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on.
-
Es
wird nochmals ausdrücklich
darauf hingewiesen, dass auch für
die bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen gemäß Formel
(I) die vorstehenden Ausführungen
bezüglich
der Salze, Stereoisomeren, Prodrugs, N-Oxide usw. gelten; insbesondere
sind die jeweiligen physiologisch verträglichen Salze mitumfasst.
-
Die
Herstellung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren
dadurch, dass man aus aktiven Säurederivaten
der Formel (II), wobei Y eine Austrittsgruppe, vorzugsweise -OH,
C1-C10-Alkoxy, Chlor, -O-C(O)-(C1-C10-alkyl) oder
-O-C(O)-O-(C1-C10-alkyl)
bedeutet, und 1,2-Diaminophenyl- oder 1,2-Diaminoheterozyklyl-derivaten der Formel
(III) die Monoacylderivate (IV) herstellt und diese in geeigneter
Weise zyklisiert. Geeignete Zyklisierungsmittel können Säuren wie
Eisessig, Salzsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
oder Wasser entziehende Mittel wie Phosphorpentoxid sein. Nach der
Zyklisierung können
die Substituenten A, B, D, E, R1 und R2 (sowie die weiteren Substituenten) gegebenenfalls
nach bekannten Verfahren modifiziert werden zu den beanspruchten
Verbindungen der Formel (I).
-
-
Eine
weitere bekannte Methode zur Herstellung besteht in der Umsetzung
von Aldehyd, d.h. in der Formel (II) ist Y gleich Wasserstoff mit
den Verbindungen der Formel (III), wobei die primär gebildeten
Dihydroverbindungen durch Luft oder (reinem) Sauerstoff oder andere
Oxidantien umgewandelt werden zu den Verbindungen der Formel (I).
-
Weiterhin
kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen
durch Palladium katalysierte Kupplung gemäß einer Suzuki-Reaktion (I.
Parrot et al., Synthesis; 7; 1999; 1163 bis 1168). Hierbei wird eine
Verbindung der Formel (VI), wobei Y1 gleich Halogen, B(OH)2 oder Sn(C1-C10-alkyl) und Y2 gleich H oder eine Schutzgruppe
ist, mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt.
-
-
In
Formel (V) ist R1 gleich unsubstituiertes
oder zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl gemäß der Definition
von Formel (I). Z kann beispielsweise B(OH)2,
B(C1-C10-alkyl)2, Sn(C1-C10-alkyl)3, Zn-(C1-C10-alkyl) oder
Halogen sein. Sofern Y2 eine Schutzgruppe ist, wird diese im Anschluß an die
Reaktion von (VI) mit (V) mit dem Fachmann bekannten Methoden wieder
entfernt. Als Schutzgruppe können
alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen verwendet werden, vorzugsweise
Trimethylsilylethoxymethyl-. Zur Durchführung der Palladium katalysierten
Kopplung eignen sich alle dem Fachmann bekannten Palladiumkomplexe,
bevorzugt wird Pd(triphenylphosphin)4 (Pd-tetrakis-Katalysator)
verwendet, das vorzugsweise in situ aus Palladiumacetat gebildet
wird. Die Formel (Ia) entspricht der Formel (I) für Y2 = H
sowie R1 gleich unsubstituiertes oder zumindest
monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl.
-
Prinzipiell
sind alle Synthesereaktionen für
Verbindungen gemäß der Formel
(I) dem Fachmann bekannt und können
folglich unter Standardbedingungen (gleich oder mit leichten Abwandlungen)
wie in der Literatur beschrieben durchgeführt werden (siehe beispielsweise
in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag,
Stuttgart oder Organic Reactions, John Wiley & sons, New York). Bezogen auf die Umstände des
Einzelfalls, um Nebenreaktionen während der Herstellung für Verbindungen
gemäß Formel
(I) zu vermeiden, kann es notwendig oder vorteilhaft sein, funktionelle
Gruppen zeitweise durch die Einführung von
Schutzgruppen zu blockieren und sie später wieder zu entfernen. Gegebenenfalls
können
funktionelle Gruppen auch in Form von Precursor-Gruppen eingeführt werden, wobei die Letztgenannten
in einem späteren
Reaktionsschritt in die gewünschte
funktionelle Gruppe umgewandelt werden. Solche Synthesestrategien, Schutzgruppen
und Precursor-Gruppen, die für
den Einzelfall geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. Sofern
erforderlich, können
die Verbindungen gemäß Formel
(I) durch bekannte Aufarbeitungsmethoden gereinigt werden, zum Beispiel
durch Umkristallisation oder Chromatographie. Die Ausgangsmaterialien
zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) sind entweder
kommerziell erhältlich
oder sie können
gemäß bekannter
Literaturverfahren hergestellt werden. Verbindungen beziehungsweise
Zwischenverbindungen, die durch die oben beschriebenen Syntheseverfahren
hergestellt werden, sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen
gemäß der allgemeinen
Formel (I) als Arzneimittel beziehungsweise Medikament. Hinsichtlich
der Definitionen der Substituenten A, B, D, E, R1 und
R2 (sowie der weiteren, über die vorgenannten Substituenten
definierten Substituenten) werden auf die Ausführungen hinsichtlich der Verbindungen
als solche verwiesen.
-
Die
Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel (I) als Arzneimittel, wobei einer, mehrere oder alle der
vorgenannten Substituenten die oben aufgeführte bevorzugte, mehr bevorzugte,
noch mehr bevorzugte, viel mehr bevorzugte, noch viel mehr bevorzugte,
besonders bevorzugte oder ganz besonders bevorzugte Bedeutung haben,
inklusive sämtlicher
Kombinationen untereinander, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Kinaseinhibitoren und
eignen sich folglich zur Behandlung von Krankheiten, die sich in
Folge einer anormalen Aktivität
von Kinasen ergeben können.
Als anormale Kinaseaktivität
kann beispielsweise diejenige von CDK2 und dergleichen erwähnt werden.
-
Insbesondere
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Inhibition der Kinase CDK2 verwendet. Da CDK2 gewöhnlicherweise
Teil eines Komplexes ist, wie CDK2/Cyclin-A- oder CDK2/Cyclin-E-Komplexe,
können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Inhibitoren
von CDK2/Cyclin-A- oder CDK2/Cyclin-E-Komplexen verwendet werden.
Dieser Effekt ist insbesondere relevant für die Behandlung von neoplastischen
Krankheiten wie Krebs.
-
Beispiele
von Krankheiten, die mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
behandelt werden können,
sind: neoplastische Krankheiten, vorzugsweise Krebs, insbesondere
ein solider Tumor oder Leukämie.
-
Unter
solidem Tumor werden in der vorliegenden Erfindung all diejenigen
Tumore verstanden, die nicht das hämatopoetische oder lymphatische
System betreffen. Ein Beispiel für
einen soliden Tumor ist eine Epithalgeschwulst.
-
In
den vorstehenden Ausführungen
umfasst der Begriff Behandlung auch die Prophylaxe, Therapie oder
Heilung der vorgenannten Krankheiten.
-
Nachfolgend
beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
(I)" auf Verbindungen) der
Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
-
Die
Verbindungen gemäß Formel
(I) können
Tieren und Menschen, bevorzugt Säugetieren
und Menschen, besonders bevorzugt Menschen, verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß Formel
(I) können
dabei selbst als Arzneimittel, in Mischungen miteinander oder in
Mischungen mit anderen Arzneimitteln oder in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht werden. Folglich sind die Verwendung
von Verbindungen gemäß Formel
(I) zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe
und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten, pharmazeutische
Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens
einer Verbindung gemäß Formel
(I) sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame
Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) zur Prophylaxe
und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung
-
Die
Menge einer Verbindung gemäß Formel
(I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt
zu erreichen, ist abhängig
von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der
beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen
Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich
von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro
Kilogramm Körpergewicht,
z.B. 3–10
mg/kg/Tag. Eine intravenöse
Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die
geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm
pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese
Zwecke können
z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro
Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g
des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis
1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch
verträglicher
Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht
der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe
oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel
(I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen
sie jedoch mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss
natürlich
verträglich
sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung
kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist (physiologisch
verträglich).
Der Träger
kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder
beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen
gemäß Formel
(I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen
Träger-
und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
-
Neben
mindestens einer Verbindung gemäß Formel
(I) sowie einem oder mehreren Trägerstoffen
können
die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise eignen
sich als Hilfs- beziehungsweise Zusatzstoffe: Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel,
Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergiermittel, Konservierungsmittel,
Süßstoffe,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel,
Puffersubstanzen, Lösungsmittel,
Lösungsvermittler,
Mittel, mit denen eine Depotwirkung erzielt werden kann, Salze zur
Veränderung
des osmotischen Druckes, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
beispielsweise in Form einer Pille, Tablette, beschichteten Tablette,
Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harten oder weichen Gelatinekapsel,
wässrigen
Lösung, alkoholischen
Lösung, ölartigen
Lösung,
Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen,
Pastille, Lösung
zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder,
Spray, transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol,
Aerosol-Mischung,
Mikrokapsel, Implantat, Stab (rod) oder Pflaster vorliegen.
-
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische,
perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale
oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
(I) abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören in
den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
-
Geeignete
pharmazeutische Verbindungen für
die orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
(I) enthalten; als Pulver (Gelatinekapseln oder Beutel) oder Granulate;
als Lösung
oder Suspension in einer wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der
aus einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen
werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des
Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder fein verteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der
Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder
einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können durch
Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden. Als Verdünnungsmittel
eignen sich beispielsweise Stärke,
Cellulose, Saccharose, Laktose oder Kieselgel. Weiterhin können die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen auch Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht
um Verdünnungsmittel
handelt, beispielsweise eine oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat
oder Talkum, einen Farbstoff, eine Beschichtung (Dragees) oder einen
Lack.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die
Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
umfassen vorzugsweise sterile wässrige
Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise
isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen
werden vorzugsweise intravenös
verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal
als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise
hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird
und die erhaltene Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
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Bei
den sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann
es sich vorzugsweise um wässrige
oder nicht wässrige
Lösungen,
um Suspensionen oder Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel lassen
sich Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Pflanzenöle, insbesondere
Olivenöl,
organische Ester für
die Injektion, beispielsweise Ölsäureethylester,
oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese
Zusammensetzungen können
auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Mittel zur Einstellung
der Isotonizität,
Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Die
Sterilisierung kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch
eine aseptische Filtration, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln
in die Zu sammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Die
Zusammensetzungen können
auch in Form sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden,
die bei der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen
Injektionsmedium gelöst
werden.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder
mehreren herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
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Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf
der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray,
Aerosol oder Öl
vor. Als Träger
können
Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen
von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
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Auch
eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
transdermale Anwendungen können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wässrigen
Lösung,
gelöst
und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem
Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise
ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff,
wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)
beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden durch die folgenden Beispiele erläutert:
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BEISPIEL A
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Gelatinekapseln
mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung
werden auf herkömmliche
Weise hergestellt:
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BEISPIEL B
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Gelatinekapseln
mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung
werden auf herkömmliche
Weise hergestellt:
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BEISPIEL C
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Eine
Injektionslösung
mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination
von Verbindungen der Formel (I) mit weiteren pharmazeutisch wirksamen
Substanzen, die nicht von Formel (I) erfasst werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einzeln oder zusammen
mit anderen Antikrebs-Arzneimitteln angewendet werden. Als mögliche Kombinationen
können
aufgeführt
werden:
- – Alkylierungsmittel
und insbesondere Cyclophosphamid, Mephalan, Ifosfamid, Chlorambucil,
Busulfan, Thiotepa, Prednimustin, Carmustin, Lomustin, Semustin,
Streptozotocin, Decarbazin, Temozolomid, Procarbazin und Hexamethylmelamin;
- – Platinderivate
wie insbesondere Cisplatin, Carboplatin oder Oxaliplatin;
- – Antibiotische
Mittel wie insbesondere Bleomycin, Mitomycin oder Dactinomycin;
- – Antimicrotubule
Mittel wie insbesondere Vinblastin, Vincristin, Vindesin; Vinorelbin
oder Taxoide (Paclitaxel und Docetaxel);
- – Anthracycline
wie insbesondere Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin,
Mitoxantron oder Losoxantron;
- – Gruppe
I und II Topoisomerasen wie Etoposid, Teniposid, Amsacrin, Irinotecan,
Topotecan oder Tomudex;
- – Fluorpyrimidine
wie 5-Fluoruracil, UFT oder Fluoridin;
- – Cytidin-Analoge
wie 5-Azacytidin, Cytarabin, Gemcitabin, 6-Mercaptomurin oder 6-Thioguanin;
- – Adenosin-Analoge
wie Pentostatin, Cytarabin oder Fludarabinphosphate;
- – Methotrexat
und Folinsäure;
- – Zahlreiche
Enzyme und Verbindungen wie L-Asparaginase, Hydroxy-Harnstoff, trans-Retinsäure, Suramin,
Dexrazoxan, Amifostin, Herceptin sowie östruserzeugende und androgene
Hormone.
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Es
ist auch möglich,
eine Bestrahlungsbehandlung mit den Verbindungen der vorliegenden
Erfindung zu kombinieren. Diese Behandlung kann gleichzeitig getrennt
oder aufeinander folgend angewendet werden. Die Behandlung wird
vom Praktiker auf den zu behandelnden Patienten abgestimmt.
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Die
nachfolgend aufgeführten
Beispiele dienen zur Erläuterung
der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken:
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Beispiel 1
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-methylester
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a) 4-Amino-3-[(3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-benzoesäure-methylester
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Die
Mischung bestehend aus 2,1 g 3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure, 4 ml Thionylchlorid
und 20 ml Dimethoxyethan wird 5 Stunden bei 100°C gerührt und anschließend im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Dimethoxyethan
aufgeschlämmt,
mit 3 g Triethylamin und 1,7 g 3,4-Diaminobenzoesäuremethylester
versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die flüchtigen Anteile
werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 10 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
verrührt
und abgesaugt.
Ausbeute: 1,3 g Fp.: 352°C
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b) 2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-methylester
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Die
Mischung von 1,3 g 4-Amino-3-[(3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-benzoesäure-methylester
und 20 ml Eisessig wird unter Umrühren 10 Stunden auf 100°C erhitzt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und bei 50°C
im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,07 g Fp.: > 300°C (Zers.)
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Beispiel 2
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
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Die
Mischung bestehend aus 500 mg 4-Amino-3-[(3-oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-benzoesäure-methylester,
6 ml Tetrahydrofuran (THF), 6 ml Methanol, 6 ml Wasser und 173 mg Lithiumhydroxid
wird 5 Stunden bei 50°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit 1 N HCl ein pH = 4–5 eingestellt, wobei ein Niederschlag
ausfällt,
der nach dem Absaugen mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet
wird.
Ausbeute: 380 mg Fp.: > 300°C
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Beispiel 3
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-(2-diethylamino-ethyl)-amid
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Die
Mischung bestehend aus 50 mg 2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-3H-benzoimidazol-5-carbonsäure, 0,065
ml Triethylamin und 1,5 ml Dimethylformamid (DMF) wird 10 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt,
mit 68,4 mg O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium
hexafluorphoshat (Hatu) versetzt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt.
Dann werden 21 mg Diethylaminoethylamin zugefügt und die Mischung 3 Stunden
bei 50°C
gerührt.
Nach dem Erkalten wird mit 5 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt
und mit Isopropanol bei 60°C
verrührt,
abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 53 mg Fp.: 263°C
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Beispiel 4
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4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-ethylamino-pyrimidin-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
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a) 1-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-ethanon
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Die
Mischung von 6 g 1-Dimethylamino-4,4-dimethoxy-pent-1-en-3-one,
3,96 N-Ethylguanidinhydrochlorid
und 26 ml 20%ige ethanolische Natriumethylatlösung wird 2 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Feststoff abgesaugt, das Filtrat
im Vakuum eingeengt und mit 20 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Wasser versetzt
und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird mit 50 ml Wasser versetzt, mit Soda ein pH = 10 eingestellt
und mit zweimal je 25 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand
wird säulenchromatografisch (Kieselgel,
LM: Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute:
1,9 g Fp.: 70,9°C
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b) 2-[2-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-oxo-ethyl]-2-hydroxy-malonsäure-diethylester
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Die
Mischung bestehend aus 1,9 g 1-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-ethanon
und 1,86 ml Diethylketomalonat wird 18 Stunden auf 110°C erhitzt.
Das Gemisch wird säulenchromatografisch
(Kieselgel, LM: Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute:
2 g Fp.: Harz
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c) 6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-ethylester
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Die
Mischung von 2 g 2-[2-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-oxo-ethyl]-2-hydroxy-malonsäure-diethylester,
485 mg Hydrazinhydrochlorid und 20 ml Ethanol wird 24 Stunden am
Rückfluss
gerührt.
Nach dem Kaltrühren
wird der Niederschlag abgesaugt, in 4 ml N-Methylpyrrolidinon (NMP)
3 Stunden auf 130°C
erhitzt und nach dem Erkalten mit 15 ml nHeptan versetzt und verrührt. Der
Niederschlag wird dann abgesaugt und mit Methylenchlorid verrührt, erneut
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 660 mg Fp.: 234°C
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d) 6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure
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Die
Mischung von 400 mg 6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-ethylester,
2 ml THF, 2 ml Wasser, 2 ml Methanol und 100 mg Lithiumhydroxid
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die flüchtigen
Anteile im Vakuum entfernt. Durch Zutropfen von 2N Salzsäure wird
ein pH = 4 eingestellt und der gebildete Niederschlag abgesaugt,
mit 10 ml Isopropanol verrührt
und abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 200 mg Fp.: 322°C
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e) 6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-4-chlor-phenyl)-amid
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Die
Lösung
von 110 mg 6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure, 2 ml
DMF und 0,17 ml Triethylamin wird mit 192 mg Hatu versetzt und 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann
werden 66 mg 4-Chlor-Phenylendiamin zugesetzt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wird mit 5 ml Wasser versetzt und der Niederschlag
nach kurzem Verrühren
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 57 mg Fp.: > 300°C (Zers.)
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f) 4-(5-Chlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-6-(2-ethylamino-pyrimidin-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
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6-(2-Ethylamino-pyrimidin-4-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-4-chlor-phenyl)-amid
(50 mg) werden in 1 ml Eisessig 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach
dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung
verrührt
und erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute:
15 mg Fp. > 300°C (Zers.)
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Analog
zu Beispiel 1 werden die folgenden Beispiele 5–14, 17–23, 26–33, 38 und 40 hergestellt:
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Beispiel 5
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4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 6
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4-(6-Trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 7
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4-(6-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 8
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-(2-cyclohexylamino-ethyl)-amid
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Beispiel 9
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-amid
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Beispiel 10
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-(3-hydroxy-propyl)-amid
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Beispiel 11
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4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-methyl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 12
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-(3-cyclohexylamino-propyl)-amid
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Beispiel 13
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2-(3-Oxo-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid
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Beispiel 14
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4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 15
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4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxi-3,5-dimethyl-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
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a) Mischung von 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-5-chlor-phenyl)-amid
und 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-4-chlor-phenyl)-amid
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6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure (5 g;
28.6 mmol) wird in der Mischung aus Tetrahydrofuran (250 ml) und
DMF (1 ml) gelöst,
im Eisbad auf 8°C
gekühlt
und tropfenweise mit Oxalylchlorid (19.42 g; 153 mmol) versetzt.
Die Mischung wird für
2h bei RT gerührt
und die Lösemittel
im Vakuum abgezogen. Dann wird in THF gelöst und die flüchtigen
Anteile erneut im Vakuum bei RT abgezogen. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran/DMF
gelöst
und 4-Chlorphenylendiamin (4.08 g; 28.6 mmol) und Pottasche (7.928; 57.3
mmol) werden zugefügt.
Nach 16-stündigem
Rühren
bei RT werden die flüchtigen
Anteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen
und die Lösung
mit 2N Salzsäure
auf pH 2 gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Produkt
durch Säulenchromatographie
(Kieselgel, Essigester/nHeptan, Gradient: 0–80%) gereinigt.
Ausbeute:
1.0 g.
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b) 6-Chlor-4-(6-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Die
Mischung aus 6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-5-chlor-phenyl)-amid und
6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(2-amino-4-chlor-phenyl)-amid (1.0 g; 1.67
mmol) wird in 100 ml Eisessig gelöst und für 90 Min. auf 120°C erhitzt.
Beim Abkühlen
fällt ein
Niederschlag aus, der abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute:
315 mg.
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c) 6-Chlor-4-[6-chlor-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-2H-pyridazin-3-on
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6-Chlor-4-(6-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
(315 mg; 1.12 mmol) wird in DMF (8.3 ml) gelöst, Cäsiumcarbonate (1 .1 g; 3.36
mmol) und (2-chloromethoxi-ethyl)-trimethyl-silan
(467 mg; 2.8 mmol) werden zugefügt
und die Mischung wird bei 60°C
für 2h
gerührt,
abgekühlt,
filtriert und das Produkt wird säulenchromatografisch
gereinigt (RP-HPLC, Gradient of 0–100% Acetonitril in Wasser
(+0.01 % Trifluoressigsäure)).
Ausbeute:
513 mg.
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d) 4-[6-Chlor-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-6-(4-hydroxi-3,5-dimethyl-phenyl)-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-2H-pyridazin-3-on
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6-Chlor-4-[6-chlor-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-2H-pyridazin-3-on
(100 mg; 0.185 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin) Palladium
(0) (0.15 Äquivalente) werden
in DME gelöst
und mit Argon 10 Min. begast. 2,6-Dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol
(1 Äquivalent)
und 2M wässrige
Sodalösung
(2 Äquivalente)
werden zugefügt
und die Mischung 5 Stunden auf 95°C
erhitzt. Die flüchtigen
Anteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in DMF aufgenommen
und das Produkt das Produkt wird säulenchromatografisch gereinigt
(RP-HPLC, Gradient
of 0–100%
Acetonitril in Wasser (+0.01 % Trifluoressigsäure)).
Ausbeute: 64 mg
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e) 4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxi-3,5-dimethyl-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
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4-[6-Chlor-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-6-(4-hydroxi-3,5-dimethyl-phenyl)-2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-2H-pyridazin-3-on
wird in Dichloromethan : Trifluoressigsäure/1 : 1 30 Min. bei RT gerührt. Das
Lösemittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methanol gelöst und mit
2M Natronlauge versetzt. Die Lösung
wird 30 Min. bei RT gerührt.
Nach beendeter Reaktion wird Wasser zugefügt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Das
ausgefallene Produkt wird abgesaugt und säulenchromatografisch gereinigt (RP-HPLC, Gradient of
0–100%
Acetonitril in Wasser (+0.01 % Trifluoressigsäure)).
Ausbeute: 12.5
mg. MS (ES+) m/z 367 (M+H).
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Gemäß Beispiel
15 werden die nachfolgenden Beispiele 16, 24, 25, 34–37, 39
und 41 hergestellt:
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Beispiel 16
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4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 17
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4-(7-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 18
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4-(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 19
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4-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 20
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4-(5-Fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 21
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4-(5-Cyano-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 22
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4-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 23
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6-Chlor-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 24
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6-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-4-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 25
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6-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-4-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 26
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6-(2-Butylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(6-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 27
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6-(2-Butylamino-pyrimidin-4-yl)-4-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 28
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4-(1H-Benzimidaaol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 29
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4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-[2-((R)-1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 30
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4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on;
Verbindung mit Essigsäure
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Beispiel 31
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4-(6-Chlor-5-fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on;
Verbindung mit Essigsäure
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Beispiel 32
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4-(6-Chlor-5-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on;
Verbindung mit Essigsäure
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Beispiel 33
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4-(5,7-Difluor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on;
Verbindung mit Essigsäure
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Beispiel 34
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4-(5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 35
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6-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on;
Verbindung mit Trifluoressigsäure
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Beispiel 36
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4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 37
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2-[6-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure
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Beispiel 38
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4-(3H-Imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl)-6-pyridin-4-yl-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 39
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6-[6-Methyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-(6-trifuormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 40
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4-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Beispiel 41
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6-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-4-(7-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
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Funktionelle Messungen
zur Ermittlung von IC50-Werten:
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CDK2/Cyclin-E Flashplate-Assay:
96-Well-Format
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Ein
96-Well-Flashplate [Flashplatte mit 96 Vertiefungen], das mit Streptavidin
gecoatet ist, wird zur Überprüfung der
Wirksamkeit von Verbindungen gemäß Formel
(I) gegenüber
CDK2/Cyclin-E Kinase benutzt. Zur Durchführung des Assays wird biotinyliertes
Rb Peptidsubstrat (Biotin-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)
zu 1 mM in Kinasepuffer (Hepes 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5 mM pH 7.5)
als eine Stammlösung
gelöst,
die bei –20°C in Aliquoten
von 110 μl
aufbewahrt wird. Am Tag, an dem das Experiment durchgeführt wird,
taut man eine Allquote dieser Lösung
auf und verdünnt
zu 14,3 μM
in Kinasepuffer, der 1 mM Dithiothreitol (DTT) enthält, das
dem Puffer vorzeitig zugegeben wurde.
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70 μl dieser
Lösung
werden in jede Vertiefung der Flashplate zugegeben, um eine Endkonzentration von
10 μmol
(100 μl
Reaktionsvolumen) zu erhalten. Ausgehend von 10 mM Stammlösungen werden
serienmäßige Verdünnungen
der Inhibitoren in DMSO hergestellt, um 1000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM und 1.37 μM zu erhalten und alle Lösungen in
Kinasepuffer + DTT weiter zu verdünnen, um 100 μM, 33.3 μM, 11.1 μM, 3.7 μM, 1.24 μM, 0.41 μM und 0.14 μM in DMSO/10%
Puffer (vol/vol) zu erhalten. 10 μl von
jeder dieser Lösungen
(oder 10 μl
des Puffers + DTT zur Kontrolle) werden auf die Vertiefungen der
Testplatte transferiert, um als Endkonzentration 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM und 0.01 μM Lösungen in
1 % DMSO (vol/vol) zu erhalten. In jede Vertiefung werden 10 μl einer Lösung einer
Mischung aus 33P γATP/ATP hinzugegeben, um eine
Endkonzentration von 1 μmol
und einen Gesamtwert von 1 μCi
zu erhalten. Die Kinasereaktion wird durch Zugabe von 10 μl einer Lösung von
200 nM -CDK2/Cyclin E in Kinasepuffer + DTT (oder Puffer + DTT für die Blindproben)
gestartet, um eine Endkonzentration von 20 nM zu erhalten. Nach
der Zugabe von jeder Reagenz wird die Testplatte geschüttelt. Die
Platten werden für
30 Minuten bei 30°C
unter Schütteln
bei 650 rpm inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die Platten
3 mal mit 300 μl PBS
(ohne Calcium und Magnesium) je Vertiefung gewaschen. Der Einbau
von 33P in das Peptid wird über eine
Szintillationszählung
gemessen.
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Die
Ergebnisse aus den CDK2/Cyclin-E Assay sind in der nachstehenden
Tabelle wiedergegeben.
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