CN101160312A - 三环吡咯衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

三环吡咯衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
本发明涉及新的三环吡咯衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
蛋白质激酶通过将磷酸基团添加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829)；特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收缩、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。
Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝***事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成：Aurora A，B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的US6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP 0 868 519和EP 1 051 500中描述。
对于Aurora A，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、***肿瘤和其它肿瘤中Aurora A基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示Aurora A过量表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Ratl成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。Aurora A-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459；Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32；Adams，R.R.，等，TrendsCell Biol.11(2001)49-54)。此外，Aurora A的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329)，并且它的基因座的扩增与对于***-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过量表达通过参与染色体分离和有丝***检查点控制而促进癌症表型。
缺失Aurora A转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝***中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为停止不受控制的增殖、重建有丝***检查点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。
蛋白激酶的低分子量抑制剂在本领域广泛已知。对于Aurora抑制，这些抑制剂是基于即在下列专利和专利申请中要求保护的喹唑啉衍生物：WO00/44728；WO00/47212；WO01/21594；WO01/21595；WO01/21596；WO01/21597；WO01/77085；WO01/55116；WO95/19169；WO95/23141；WO97/42187；WO99/06396；在下列专利和专利申请中要求保护的吡唑和***衍生物：WO02/22601；WO02/22602；WO02/22603；WO02/22604；WO02/22605；WO02/22606；WO02/22607；WO02/22608；WO02/50065；WO02/50066；WO02/057259；WO02/059112；WO02/059111；WO02/062789；WO02/066461；WO02/068415；嘧啶衍生物：WO03/077921；WO03/078423；WO03/078426；WO03/078427；WO04/000833或咪唑，噁唑和噻唑衍生物：WO02/96905；WO04/005283。
JP03/231687涉及作为促神经素(neutrophin)-抑制剂和镇痛剂的稠合吡唑衍生物。WO03/035065涉及作为激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物，特别是作为针对含激酶***域受体(KDR)酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶(SYK)和可诱导T细胞激酶(ITK)的抑制剂。WO2005/007653涉及作为激酶抑制剂的取代的4，5，6，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶，特别是作为针对具有免疫球蛋白和EGF(表皮生长因子)重复2(Tie2)的酪氨酸激酶和KDR酪氨酸激酶的抑制剂。
从US4,835,280A和US4,954,498A已知一些相关的三环化合物为红细胞聚集的抑制剂。此外，Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；US4,666,923A；US4,695,567A和US4,863,945A描述了作为红细胞聚集抑制剂的相关三环类。US5,212,186A描述了用于治疗心机能不全、高血压和其它疾病的相关三环类。WO2005/111040描述了具有微管蛋白抑制活性的作为抗增殖剂的吡咯并苯并咪唑酮类。
发明概述
本发明涉及通式I的三环吡咯衍生物，
其中，
R1是氢；
烷基，链烯基或炔基，
其中所述烷基、链烯基或炔基任选地被硝基、氰基或-Y-R4取代一次或几次；
Y是单键，-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-P(O)(烷基)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；
R4是烷基，其中所述烷基任选地被卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-C(O)OH或-C(O)NH2取代一次或几次；
芳基，其中所述芳基任选地被卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基取代一次或几次；
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基取代一次或几次；
环烷基；或
杂环基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
或备选地R2和R3与它们连接的碳原子一起形成(C5-C6)环烷基环；
X是单键，-CH2-或-C(烷基)2-；
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-烷基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-杂芳基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次；
n是0，1或2；
及其所有药用盐。
按照本发明的化合物显示作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，***反应和哮喘，早老性痴呆或激素相关疾病。因此，在医药化学领域已经进行相当大的努力来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
按照本发明的化合物尤其显示作为Aurora家族激酶抑制剂、特别是作为Aurora A激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。Aurora A抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示Aurora A抑制剂可以用于治疗即过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、***癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子***、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。
本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为Aurora A激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症，如肿瘤或癌症(结直肠癌、乳腺癌、肺癌、***癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子***、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤)。
发明详述
如本文所用，术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1或4个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。
如本文所用，术语″链烯基″是指含有一个双键并且具有2至6个、优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。该“链烯基”的实例有乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指含有一个三键并且具有2至6个、优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。该“炔基”的实例有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
本文所用的术语″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上定义。
本文所用的术语″烷基氨基″是指烷基-NH-基团，其中所述烷基如上定义。
本文所用的术语″二烷基氨基″是指(烷基)2N-基团，其中所述烷基如上定义。
本文所用的术语“烷基，链烯基，炔基，其中所述烷基、链烯基或炔基任选地被硝基、氰基或-Y-R4取代一次或几次；”是指如上定义的烷基、链烯基或炔基，其任选地被硝基，氰基或-Y-R4取代一至三次，优选一至两次，特别是一次。
本文所用的术语“烷基，其中所述烷基任选地被取代一次或几次”是指如上定义的烷基，其任选地被卤素、优选被氟或氯、特别是被氟取代一至六次，优选一至三次，或者其任选地被羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-C(O)OH或-C(O)NH2取代一至三次，优选一至两次；这些任选取代的烷基的实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基，2-羟基-丁基，2-羟基-乙基，2-羟基-丙基，3-羟基-丁基，2，3-二羟基-丙基，2，3-二羟基-丁基，1，2，3-三羟基-丙基，2-羟基-戊基，2-甲氧基-乙基，2-乙氧基-乙基，4-甲氧基-丁基，2-甲氧基-丁基，2-乙氧基-丙基，3-丙氧基-丁基，2，3-二甲氧基-丙基，2-乙氧基-3-甲氧基-丙基，2，3-二乙氧基-丁基，1，2，3-三甲氧基-丙基，2-甲氧基-戊基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙基，2-(2-丙氧基-乙氧基)-乙基，3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基，3-(1-甲氧基-乙氧基)-丙基，4-(2-乙氧基-乙氧基)-丁基，2-氨基-丁基，2-氨基-乙基，2-氨基-丙基，3-氨基-丙基，3-氨基-丁基，2，3-二氨基-丙基，2-甲基氨基-丁基，2-乙基氨基-乙基，2-二甲基氨基-乙基，2-二甲基氨基-丙基，3-二乙基氨基-丙基，3-氨基-丁基，2，3-二氨基-丙基，优选2，3-二羟基-丙基，2-甲氧基-乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，三氟甲基，三氟甲氧基。
本文所用的术语“其中所述芳基任选地被取代一次或几次”是指R4中的芳基基团任选地被取代一至五次，优选一至三次，特别是一至两次。
本文所用的术语“其中所述杂芳基任选地被取代一次或几次”是指R4中的杂芳基基团任选地被取代(当可能时)一至两次，优选一次。
本文所用的术语“其中所述环A可以任选地被取代一次或几次”是指环任选地被取代(当可能时)一至三次，优选一至两次。
本文所用的术语″卤代烷基″是指如上定义的烷基基团，其被卤素、优选被氟或氯、特别是氟取代一次或几次。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，等，特别是三氟甲基。
本文所用的术语″卤代烷氧基″是指如上定义的烷氧基基团，其被卤素、优选被氟或氯、特别是氟取代一次或几次。实例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特别是三氟甲氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴并且特别是氟和氯。
术语″环烷基″是指具有3至7个、优选3至6个环原子的单环饱和烃环。该饱和的碳环基团可以任选地被烷基取代一次或几次，优选一至三次，特别是一至两次。优选该饱和的碳环基团是未取代的。该饱和的碳环基团有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，3-甲基-环戊基，3，3-二甲基-环己基，3-甲基-环己基，2-甲基-环己基，优选环丙基。
由R2和R3与它们连接的碳原子一起形成的环烷基环优选为环戊基或环己基环，特别是环戊基环。
在环A的取代基的定义中的环烷基环优选为环丙基，环丁基或环戊基环，特别是环丙基环。
术语″杂环基″是指具有5至6个环原子的饱和单环，其含有至多3个、优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。该饱和杂环基团可以任选地被以下各项取代一次或几次，优选一次或两次：a)烷基，优选甲基，b)-C(O)-烷基，优选乙酰基，c)氧代或d)-S(O)2-烷基。优选的取代基是a)烷基或b)-C(O)-烷基。该饱和杂环基的实例包括吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，N-乙酰基-哌嗪基，哌嗪-2-酮，哌啶基等，优选吗啉代(4-吗啉基)。
术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的单-或二环芳环。该芳基的实例有苯基和萘基，优选苯基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个、优选5至6个环原子的单环-或二环芳环，其含有最多可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。该杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基等，特别是吡啶基。
R1是氢，烷基，链烯基或炔基，其中所述烷基，链烯基或炔基任选地被硝基，氰基或-Y-R4取代一次或几次。
Y是单键，-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-P(O)(烷基)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-，优选单键。
R4是烷基，其中所述烷基任选地被卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-C(O)OH或-C(O)NH2取代一次或几次；芳基，其中所述芳基任选地被卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基取代一次或几次；杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基取代一次或几次；环烷基；或杂环基。优选R4是杂环基，特别是吗啉代。
R2是氢或烷基，优选烷基；R3是氢或烷基，优选烷基；或备选地R2和R3与它们连接的碳原子一起形成(C5-C6)环烷基环。优选R2和R3都是烷基。
X是单键，-CH2-或-C(烷基)2-，优选单键。
环A是5至7元、优选5至6元饱和环，其任选地含有一个或两个，优选一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。如果环A含有两个独立地选自氧，氮或硫的杂原子，所述杂原子不相邻。所述环A可以任选地被烷基取代(当可能时)一次或几次，优选一至三次，特别是一至两次。该环A的实例包括环戊基，环己基，环庚基，甲基-环戊基，甲基-环己基，1，1-二甲基-环己基，1，3-二甲基-环己基，1，4-二甲基-环己基，环庚基，四氢呋喃，吡咯烷，N-甲基-吡咯烷，N-乙基-吡咯烷，N-异丙基-吡咯烷，四氢噻吩，[1，3]二氧戊环，四氢吡喃，哌啶，N-甲基-哌啶，N-乙基-哌啶，N-异丙基-哌啶，四氢噻喃，氮杂环庚烷，[1，3]二噁烷，[1，3]dioxepane和[1，4]dithiepane，优选环戊基，环己基，吡咯烷，四氢噻吩，四氢吡喃，哌啶和四氢噻喃。
如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：-CH2-苯基，-C(O)-烷基，-C(O)-环烷基，-C(O)-杂环基，-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，-C(O)-(CH2)n-杂芳基，-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，或-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次。所述含氮环A是优选被以下各项取代：-CH2-苯基，-C(O)-环烷基(优选-C(O)-环丙基)-C(O)-杂环基(优选-C(O)-吗啉代)，-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次(优选氟)，-C(O)-(CH2)n-杂芳基(优选-C(O)-(CH2)n-噻吩基)，-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次(优选氟)。  该取代的含氮环A的实例包括例如N-苄基-吡咯烷，N-乙酰基-吡咯烷，N-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷，N-(吗啉-4-羰基)-哌啶，N-[(2，6-二乙基-苯基)-氨基羰基]-哌啶，N-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-哌啶等。
n是0，1或2，优选0或1。
由环A与吡唑稠合形成的环系是8至10元、优选8至9元二环体系(2，4，5，6-四氢-环戊二烯并(cyclopenta)吡唑或互变异构形式的2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑；4，5，6，7-四氢-2H-吲唑或互变异构形式的4，5，6，7-四氢-1H-吲唑；2，4，5，6，7，8-六氢-芳庚并(cyclohepta)吡唑或互变异构形式的1，4，5，6，7，8-六氢-芳庚并吡唑)，其中环A的一个或两个，优选一个碳原子(除了桥原子以外)可以任选地被独立地选自氧，氮或硫的杂原子替换。
如果环A的两个碳原子被独立地选自氧，氮或硫的杂原子替换，所述杂原子不相邻。
通过环A与吡唑稠合形成的这种环系的实例包括2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑，4，5，6，7-四氢-2H-吲唑，2，4，5，6，7，8-六氢-芳庚并吡唑，2，6-二氢-4H-呋喃并(furo)[3，4-c]吡唑，2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，2，4，5，6-四氢-吡咯并[2，3-c]吡唑，2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑，2H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡唑，2，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑，2，4，5，7-四氢-吡喃并[3，4-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，2，4，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑，2，4，5，7-四氢-噻喃并[3，4-c]吡唑，2，4-二氢-[1，3]二噁烯并(dioxino)[4，5-c]吡唑，2，7-二氢-4，6-二氧杂-1，2-二氮杂-茚，4，5-二氢-2H-6，8-二氧杂-1，2-二氮杂-甘菊环和6，7-二氢-2H，5H-4，8-二噻-1，2-二氮杂-甘菊环，优选2，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑，4，5，6，7-四氢-2H-吲唑，2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，2，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑，2，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑，4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和2，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑。
如果Y是-NH-或-N(烷基)-，并且R4是烷基，那么所述烷基是取代的烷基并且取代基选自卤素，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-C(O)OH或-C(O)NH2。
如果Y是-O-，并且R4是烷基，那么所述烷基是取代的烷基并且取代基选自卤素，羟基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-C(O)OH或-C(O)NH2。
如本文所用，与质谱法(MS)相关，术语“API+”是指正气压电离模式。
如本文所用，与核磁共振(NMR)相关，术语“D6-DMSO”是指氘化的二甲亚砜。
式I化合物可以以不同互变异构体形式或其可变混合物存在。式I化合物的所有互变异构体形式及其混合物是本发明的目的。例如，式I的三环体系的咪唑部分可以以如下所示的两种互变异构体形式存在：
Figure S2006800124296D00101
此外，例如式I的吡唑环可以形成如下所示的两种互变异构体形式：
Figure S2006800124296D00111
本发明的一个实施方案是按照式I的化合物，其中
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧，氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1是氢或烷基，
其中所述烷基任选地被-Y-R4取代一次；
Y是单键；
R4是杂环基，优选吗啉代；
R2是烷基；
R3是烷基；
X是单键；
环A是5至7元，优选5至6元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧，氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，优选-C(O)-环丙基，
-C(O)-杂环基，优选-C(O)-吗啉代，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-杂芳基，优选-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次；并且
n是0或1。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；
环A是5至7元，优选5至6元饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次；
并且
n是0或1。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R4是杂环基。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R4是杂环基；并且
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
X是单键。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
X是单键；并且
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
环A是5至7元饱和烃环。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和烃环。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1是氢或烷基，
其中所述烷基任选地被-Y-R4取代一次；
Y是单键；
R4是杂环基，优选吗啉代；
R2是烷基；
R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和烃环。
这些化合物，例如可以选自由下列各项组成的组：
7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5，7，7-三甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-5-丙基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和
5，7，7-三乙基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和环，其含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，优选-C(O)-环丙基，
-C(O)-杂环基，优选-C(O)-吗啉代，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次；并且
n是0或1；
这些化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-异丙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
3-(5-异丙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；和
5-异丙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和环其含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子。
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和环，其含有一个氮并且其余的环原子是碳原子，
其中所述氮被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-烷基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-杂芳基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次；并且
n是0，1或2.
本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元，优选5至6元饱和环，其含有一个氮并且其余的环原子是碳原子，
其中所述氮被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，优选-C(O)-环丙基，
-C(O)-杂环基，优选-C(O)-吗啉代，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素、优选氟取代一次或两次；并且
n是0或1。
本发明另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
a)将式II的化合物，
Figure S2006800124296D00191
其中X，R1，R2和R3具有以上关于式I给出的含义，
与式III的化合物反应，
Figure S2006800124296D00192
其中环A具有以上关于式I给出的含义，并且Z是-OH，-Cl，-H，-OMe或羟基苯并***，
以获得式I的化合物
b)分离式I的化合物；并且
c)如果需要，将式I的化合物转化为它们的药用盐。
作为本发明主题的式I的三环化合物、或其药用盐可以通过已知适于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I的化合物或其药用盐时，通过下列代表性的反应路线1至3和实施例举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3，R4，X，Y和环A具有本文以上关于式I提供的含义。所需的原材料可商购或者它们可以通过有机化学的标准步骤获得。这些原材料的制备在后附实施例和在以下列出的参考文献中关于反应路线1至3描述。备选地，所需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法获得，其属于有机化学家的普通技术范围内。
式I的三环稠合咪唑环可以通过不同的类似于文献(Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；US4,695,567A)描述的方法的合成途径形成。
制备式I化合物的一个途径(反应路线1)从式II的二胺开始，式II的二胺可以与羧酸(其中Z是-OH的式III化合物)、酰基氯(其中Z是-Cl的式III化合物)、醛(其中Z是-H的式III化合物)、羧酸甲酯(其中Z是-OMe的式III化合物)或活化酯(其中A是例如羟基苯并***的式III化合物)反应。关于详细步骤，参见Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287和US4,695,567A。
Figure S2006800124296D00201
反应路线1
在反应路线1中，A，R1，R2，R3和X具有以上关于式I给出的含义，并且Z是-OH，-Cl，-H，-OMe或例如羟基苯并***。
式II的二胺的合成或其步骤在Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；US4,666,923A，US4,695,567A，US4,863,945A和US4,985,448A中描述。例如，其中A是单键的式II的二胺被命名为IIa并且可以按照US4,666,923A，DE3410168和Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287合成，如反应路线2a中所示：
Figure S2006800124296D00211
反应路线2a
在反应路线2a中，R1，R2和R3具有以上关于式I给出的含义并且L表示离去基，例如碘，溴，氯，三氟甲磺酸酯(盐)等。
在备选的步骤中，式IIa的二胺可以通过烷基化式IIb的二胺(其中A是单键和R1是氢的化合物II)来获得，如反应路线2b所示。
Figure S2006800124296D00212
反应路线2b
式IIb的二胺可以按照反应路线1，省略步骤5来合成。
在反应路线1中的式III的增环(annelated)吡唑可商购或者它们可以根据“Z” 和“环A”的性质，通过不同的合成路线制备。如果“Z”是羟基，相应的增环吡唑3-羧酸被命名为IIIa并且可以例如如下列反应路线3所示来制备。
Figure S2006800124296D00221
反应路线3
在反应路线3中，A具有以上关于式I给出的含义。不同的具有α-亚甲基基团的环羰基化合物与草酸二乙酯进行混合Claisen缩合。获得的α，γ-二酮基酯可以与肼缩合，获得增环吡唑。在水解酯官能团之后，获得所需的增环吡唑3-羧酸IIIa(参见例如van Herk，T.，等，J.Med.Chem.46(2003)3945-3951)。
其中Z是-OEt和A是含有一个氮原子的5至7元饱和环的式III化合物(其中所述氮被甲基取代(特别是4-甲基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯，4-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯和4-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，4-三氮杂-甘菊环-3-羧酸乙酯))的制备在Mhrle，H.，等，Chem.Ber.119(1986)3591-3599中描述，通过与重氮-乙酸酯反应从相应的内酰胺缩醛开始。
基团R1上的某些取代基可能对于上述合成顺序的条件不是惰性的，可能需要通过本领域已知的标准保护基保护。例如，氨基或羟基基团，可以被保护为乙酰基或叔丁氧羰基衍生物。备选地，一些取代基可以在反应顺序结束时从其它衍生。例如，式I化合物可以被合成而在基团R1上携带硝基-，乙氧羰基，磺酸取代基，该取代基最终通过标准方法转变为氨基-，烷基氨基-，二烷基氨基-，酰基氨基-，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基取代基，或转变为酰胺(carboxamide)取代基，或转变为磺酰胺取代基。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗上惰性载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗上惰性载体制成盖仑制剂给药形式。
根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症或用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种按照式I的化合物以及药用赋形剂。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种按照式I的化合物，用于抑制肿瘤生长。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、***癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子***、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物组合物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物在制备相应药物中的应用，所述药物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、***癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子***、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为Aurora A酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I的化合物在治疗癌症中的应用。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Bastin，R.J.，et al，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现(HPLC：高效液相色谱法)。
药理学活性
式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防已知Aurora家族、优选Aurora A激酶过量表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明：
对于Aurora A抑制剂的IC50测定
测定原理
Aurora A是参与纺锤体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。
该测定是典型的ELISA-类型测定，其中底物(GST-组蛋白H3)与测定平板偶联并且被该激酶磷酸化。磷酸化是通过小鼠抗磷酸肽mAb和HRP-标记的抗小鼠pAb来检测的。该测定被确认用于IC50-测定。
激酶活性通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来测量：将Maxisorp 384-孔平板(Nunc)用重组融合蛋白包被，该重组融合蛋白包含与谷胱甘肽-S-转移酶的N-末端融合的组蛋白H3的残基1-15。然后将平板用在磷酸盐缓冲盐水中的1mg/mL I-block(Tropix cat#T2015-高度纯化形式的酪蛋白)溶液封闭。激酶反应在ELISA平板的孔中通过将适量的突变Aurora A激酶与测试化合物和30μM ATP组合来进行。反应缓冲液是补充有1μg/mLI-block的10X激酶缓冲液(Cell Signaling cat#9802)。在40分钟后通过加入25mM EDTA终止反应。在洗涤后，通过加入抗-磷酸-组蛋白H3(Ser 10)6G3 mAb(Cell Signaling cat#9706)和绵羊抗小鼠pAb-HRP(Amersham cat#NA931V)，接着用TMB(来自Kirkegaard&Perry Laboratories的3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)比色显色来检测底物磷酸化。在读出吸光度后，使用非线性曲线拟合(XLfit software(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))来计算IC50值。结果在表1中显示。
结果：表1
实施例No. IC50 Aurora A激酶抑制[μM]
    5 0.017
    9 0.012
    11 0.016
    16 0.055
    17 0.014
    13，18，19，20，21，22，24，26，28 0.001-0.500
抗增殖活性
本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明：在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的相似方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI 1640培养基中，其中含有GlutaMAXTM I(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.0015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay，来自Promega)。简而言之：将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节：
第1天：
-培养基：RPMI 1640，含GlutaMAXTM I(Invitrogen，Cat-Nr.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)：384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000个细胞
-在接种后在37℃，5％CO2下温育平板24h
第2天：温育(用化合物处理，10个浓度)：
为了获得终浓度为最高浓度30μM，将3,5μl 10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。
为了获得次最高至最低浓度，按照本文以下所述方法(a-e)接着1∶3的稀释步骤的一系列稀释：
a)对于次最高浓度，将10μl 10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)
b)在该DMSO稀释行中稀释8x 1∶3(始终10μl加至20μl DMSO)(在9孔中获得浓度为3333,3μM至0.51μM)
c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释液加入163μl培养基)
e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基获得每孔中DMSO的终浓度为：0.3％
并且获得10倍化合物终浓度，范围为30μM至0.0015μM。
-每个化合物进行一式三份测试。
-在37℃，5％CO2下温育120h(5天)
分析：
-每孔加入30μl CellTiter-GloTM Reagent(从购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，
-室温下振荡15分钟
-在室温下在不振荡下温育另外45分钟
测量：
-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/读取，477nm)
-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50
检测到所有化合物显著抑制HCT116细胞生存力，这通过表2所示的化合物举例说明。
结果：表2
    实施例No.     IC50 HCT116 [μM]
    2     0.430
    4     0.224
    6     0.682
    9     0.108
    1 5     1.504
    24     0.741
    28     0.338
    1，3，7，8，11，13，16，17，18，21，23，25，26 0.100-2.000
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
a)片剂制剂(湿法造粒)：
项目 成分 Mg/片
1. 式I化合物 5  25  100  500
2. 乳糖无水DTG(直接压片级) 125  105  30  150
3. Sta-Rx 1500(预胶凝化的淀粉粉末) 6  6  6  30
4. 微晶纤维素 30  30  30  150
5. 硬脂酸镁 1  1  1  1
合计 167  167  167  831
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
 项目 成分 mg/胶囊
 1. 式I化合物 5  25  100  500
 2. 含水乳糖 159  123  148  ---
 3. 玉米淀粉 25  35  40  70
 4. 滑石 10  15  10  25
 5. 硬脂酸镁 1  2  2  5
合计 200  200  300  600
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；
3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实验步骤：
A：原材料
A1.制备5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
i)1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，29.10mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液用氢化钠处理。获得的悬浮液在60℃下搅拌1小时。加入溴-乙烷(2.17mL，3.17g，29.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液。使得混合物冷却至室温并搅拌1小时。在去除溶剂后，将混合物用水(100ml)猝灭并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将萃取物通过Na2SO4干燥，蒸发，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脱，获得5.94g(87％)的黄色固体。
MS：M＝235.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.16(t，3H)，1.32(s，6 H)，3.81(q，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，7.97(d，1H)
ii)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.9g，25.19mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披钯木炭(10％，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离5.05g(98％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。
MS：M＝205.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.11(t，3H)，1.17(s，6H)，3.58(q，2H)，5.12(br，2H)，6.21(d，1H)，6.25(s，1H)，6.92(d，1H)
iii)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺
将6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.05g，24.72mmol)在乙酐(80ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒在冰水(150ml)上，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯(3×100ml)萃取后，将合并的有机层用饱和NaHCO3-溶液(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，将粗产物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，获得5.6g(91％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为淡黄色固体。
MS：M＝247.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.13(t，3H)，1.23(s，6H)，2.04(s，3H)，3.63(q，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.97(br，1H)
iv)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺
向N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.6g，22.73mmol)在乙酐(70ml)中的溶液在0℃下加入硝酸(100％，1.96g，1.29ml，31.2mmol)。搅拌混合物30分钟，然后倒在冰水(150ml)上。在搅拌4小时后，将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用氢氧化钠溶液(1M，100ml)和水(100ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)纯化，获得5.2g(78％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为黄色固体。
MS：M＝292.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.16(t，3H)，1.31(s，6H)，2.13(s，3H)，3.71(m，2H)，7.54(s，1 H)，8.12(s，1H)，10.39(br，1H)
v)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.2g，17.85mmol)溶解在乙醇(40ml)中。在加入盐酸(25％，8ml，81.44mmol)后，将混合物在回流下搅拌3小时。使得反应混合物冷却至室温，然后用水(80ml)猝灭。通过抽吸分离黄色沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中，通过硫酸钠干燥并浓缩，获得4.15g(93％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色固体。
MS：M＝250.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.15(t，3H)，1.27(s，6H)，3.64(m，2H)，6.54(s，1H)，7.67(br，2H)，7.95(s，1H)
vi)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.15g，16.65mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入PtO2(0.4g)，将混合物在室温下氢化3.5小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离3.25g(89％)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色固体。
MS：M＝220.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.10(t，3H)，1.13(s，6H)，3.53(m，2H)，4.08(br，2H)，4.48(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)
A2.制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)所述的6-步-合成，制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MS：M＝206.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.57(s，6H)，3.43(s，3H)，4.94(br，4H)，6.66(s，1H)，6.95(s，1H)
A3.制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)所述的6-步-合成，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MS：M＝234.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝0.82(t，3H)，1.15(s，6H)，1.58(m，2H)，3.46(q，2H)，4.16(br，2H)，4.45(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)
A4.制备5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)所述的6-步-合成，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MS：M＝234.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.12(s，6H)，1.33(d，6H)，4.09(br，2H)，4.40(m，1H)，4.46(br，2H)，6.46(s，1H)，6.48(s，1H)
A5.制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)所述的6-步-合成，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MS：M＝319.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.14(s，6H)，1.70(m，2H)，2.26(t，2H)，2.33(m，4H)，3.56(m，6H)，4.39(br，4H)，6.28(s，1H)，6.50(s，1H)
A6.制备5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
i)3，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10.0g，52.84mmol，Mertens等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287)在浓硫酸(50ml)中的溶液缓慢加入硝酸(65％，5.12g，3.63ml，52.84mmol)和浓硫酸(10ml)在0℃的混合物。在室温下2小时后，将混合物倒入冰水。滤去沉淀，用水洗涤，并干燥，获得11.7g 3，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(49.95mmol，94％)。
MS：M＝235.1(ESI+)
ii)3，3-二乙基-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将3，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(11.7g，49.95mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中的溶液用氢化钠(1.558g，64.93mmol)处理。将获得的悬浮液在60℃下搅拌1小时。加入2-碘-丙烷(4.99ml，8.49g，49.95mmol)溶液。将混合物保持在60℃另外3小时，使得冷却至室温，倒入冰水。滤去沉淀，用水洗涤并干燥，获得12.6g 3，3-二乙基-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(45.60mmol，91％)
MS：M＝277.1(ESI+)
iii)5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向3，3-二乙基-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(12.6g，45.60mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披钯木炭(10％，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在滤去催化剂后，蒸发溶剂，将残余物用异己烷研制，获得9.7g 5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(39.37mmol，86％)。
MS：M＝247.1(ESI+)
iv)N-(3，3-二乙基-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
将5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(9.7g，39.37mmol)在乙酐(57ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰水，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用NaOH水溶液(1M)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，粗产物用异己烷研制，获得10.4g N-(3，3-二乙基-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(36.06mmol，91％)
MS：M＝289.2(ESI+)
v)N-(3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
向N-(3，3-二乙基-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(10.4g，36.06mmol)在浓硫酸(50ml)中的溶液缓慢加入硝酸(65％，3.84g，2.72ml，39.67mmol)和浓硫酸(10ml)的0℃混合物。在室温下2小时后，将混合物倒入冰水。滤去沉淀，用水洗涤并干燥。粗制物通过硅胶色谱法(异己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，获得2.2g N-(3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(6.60mmol，18％)，另外还有不希望有的N-(3，3-二乙基-1-异丙基-7-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(5.5g)。
MS：M＝332.2(ESI-)
vi)5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将N-(3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(2.2g，6.60mmol)溶解在乙醇(50ml)中。在加入盐酸(25％，3.2ml，33.0mmol)后，将混合物在回流下加热3小时。大多数溶剂被蒸发，加入水。混合物通过加入NaOH水溶液稍微碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，获得1.9g 5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6.52mmol，99％)。
MS：M＝290.1(ESI-)
vii)5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.9g，6.52mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披钯木炭(10％，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤后蒸发溶剂，将残余物用异己烷研制，获得1.7g 5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6.50mmol，99％)。
MS：M＝262.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝0.44(t，6H)，1.34(d，6H)，1.55(q，2H)，1.65(q，2H)，4.40(br，4H)，4.45(m，1H)，6.42(s，1H)，6.46(s，1H)
A7.制备5，6-二氨基-1，3，3-三乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于关于5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A6)所述的7-步-合成，制备5，6-二氨基-1，3，3-三乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MS：M＝248.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝0.43(t，6H)，1.08(t，3H)，1.55(q，2H)，1.63(q，2H)，3.54(q，2H)，4.10(br，2H)，4.48(br，2H)，6.27(s，1H)，6.43(s，1H)
A8.制备5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸乙酯
i)(1-苄基-4-氧代-哌啶-3-基)-氧代-乙酸乙酯
在氮气氛下将钠(1.340g，58.28mmol)加入冰冷却的乙醇(50ml)。在0℃下15小时后，将溶液冷却至-10℃，滴加草酸二乙酯(7.722g，52.84mmol)。然后在1小时内加入1-苄基-哌啶-4-酮(9.995g，52.81mmol)在乙醇(30ml)中的溶液。将反应混合物升温至室温，在5小时后蒸发溶剂，获得粗制(1-苄基-4-氧代-哌啶-3-基)-氧代-乙酸乙酯(17.07g)，其在不进一步纯化下用于下一反应。
MS：M＝290.1(ESI+)
ii)5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸乙酯
向(1-苄基-4-氧代-哌啶-3-基)-氧代-乙酸乙酯(17.07g)在乙酸(60ml)中的0℃溶液加入水合肼(2.959g，59.10mmol)。在回流下加热至120℃6小时后，将反应混合物冷却至室温并用水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)处理。有机相用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤直至pH7-8。合并的水相用乙酸乙酯反萃取两次，合并的有机相通过MgSO4干燥。蒸发溶剂，将残余物进行硅胶色谱法(0.5％三乙胺在乙酸乙酯)，获得3.00g 5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸乙酯(10.51mmol，17.8％)
MS：M＝286.1(API+)
A9.制备5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
i)(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-3-基)-氧代-乙酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，i)(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-3-基)-氧代-乙酸乙酯制备自1-苄基-3-吡咯烷酮。
MS：M＝276.1(API+)
ii)5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，ii)5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯制备自(1-苄基-4-氧代-吡咯烷-3-基)-氧代-乙酸乙酯。
MS：M＝272.0(API+)
A10.制备1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
向5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A9，2.74g，10.099mmol)在乙醇/四氢呋喃(THF)(1∶2，60ml)中的溶液加入披钯木炭(10％，0.55g)，将混合物在室温和44毫巴下氢化4.5小时。在过滤催化剂后，蒸发溶剂，从二***中再结晶残余物，获得1.50g 1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(8.278mmol，82％)。
MS：M＝182.2(ESI+)
A11.制备5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑 -3-羧酸
i)5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
向1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A10，200mg，1.104mmol)在DMF(3ml)中的溶液加入三乙胺(223.4mg，308μl，2.208mmol)和1，3-二乙基-2-异氰酸根合-苯(193.4mg，191μl，1.104mmol)在DMF(1ml)中的溶液。在室温下1小时后，将混合物用水(40ml)处理。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相通过MgSO4干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷2∶1)纯化，获得304mg 5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(0.853mmol，77％)。
MS：M＝357.2(ESI+)
ii)5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
向5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(245mg，0.687mmol)在THF(4ml)中的溶液加入NaOH(2N，2ml，4.0mmol)并在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，用HCl(2N)酸化。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，蒸发溶剂，获得225mg 5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(0.685mmol，99％)。
MS：M＝329.1(ESI+)
A12.制备5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
i)5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
向1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A10，100mg，0.552mmol)在THF(2ml)中的溶液在0℃下加入环戊烷碳酰氯(63.5mg，0.607mmol)和二异丙基乙胺(178.3mg，240μl，1.380mmol)。在室温下搅拌12小时后，将混合物用NaOH(2N，0.5ml)和水(5ml)猝灭。将水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相通过Na2SO4干燥，蒸发溶剂，获得98mg 5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(0.393mmol，71％)
MS：M＝250.0(API+)
ii)5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
类似于关于A11所述的方法，ii)5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸制备自5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯。
A13.5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
i)5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
类似于关于A12所述的方法，i)5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯制备自1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A10)和噻吩-2-基-乙酰氯。
MS：M＝306.2(API+)
ii)5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
类似于关于A11所述的方法，ii)5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸制备自5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯。
MS：M＝278.1(ESI+)
A14.5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
i)5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
类似于关于A12所述的方法，i)5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯制备自1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A10)和4-氟-苯磺酰氯。
MS：M＝340.0(ESI+)
ii)5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
类似于关于A11所述的方法，ii)5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸制备自5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯。
MS：M＝310.0(ESI-)
A15.1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸
i)氧代-(4-氧代-四氢-噻喃-3-基)-乙酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，i)氧代-(4-氧代-四氢-噻喃-3-基)-乙酸乙酯制备自四氢-噻喃-4-酮。
MS：M＝215.0(API-)
ii)1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，ii)1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯制备自氧代-(4-氧代-四氢-噻喃-3-基)-乙酸乙酯。
MS：M＝213.1(ESI+)
iii)1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸
类似于关于A11所述的方法，ii)1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸制备自1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。
MS：M＝183.1(ESI-)
A15.4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
i)氧代-(4-氧代-四氢-噻吩-3-基)-乙酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，i)氧代-(4-氧代-四氢-噻吩-3-基)-乙酸乙酯制备自二氢-噻吩-3-酮。
ii)4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以类似于关于A8所述的方法，ii)4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯制备自氧代-(4-氧代-四氢-噻吩-3-基)-乙酸乙酯。
MS：M＝199.0(API+)
iii)4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸
类似于关于A11所述的方法，ii)4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸制备自4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯。
MS：M＝171.0(API+)
终产物
实施例1
7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
将5，6-二氨基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(143mg，0.75mmol)，和1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-羧酸(114mg，0.75mmol)与多磷酸(5.10g，53.12mmol)和五氧化二磷(190mg，1.34mmol)混合，在氮气下于150℃搅拌6小时。将混合物用冰水(25ml)猝灭，获得的溶液通过加入氨水调节至pH7-8，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取两次。合并的有机层用水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过HPL色谱法纯化。产率：37mg(16％)淡棕色固体。
MS：M＝308.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.29(s，6H)，2.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.81(m，2H)，6.88(br，1H)，6.95(br，1H)，10.23(br，1H)
实施例2
5，7，7-三甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5，7，7-三甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝322.0(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.31(s，6H)，2.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.81(m，2H)，3.19(s，3H)，6.95和7.23(s，1H，两种互变异构体形式)，7.39和7.61(s，1H，两种互变异构体形式)，12.48(br，1H)，12.70(br，1H)
实施例3
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝336.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.18(t，3H)，1.31(s，6H)，2.55(m，2H)，2.70(m，2H)，2.81(m，2H)，3.76(q，2H)，6.98和7.27(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.61(s，1H，两种互变异构体形式)，12.50(br，1H)，12.75(br，1H)
实施例4
7，7-二甲基-5-丙基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，7，7-二甲基-5-丙基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝350.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝0.85(m，3H)，1.31(s，6H)，1.66(m，2H)，2.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.81(m，2H)，3.69(t，2H)，6.98和7.27(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.61(s，1H，两种互变异构体形式)，12.41 an 12.50(br，1H，两种互变异构体形式)，12.70(br，1H)
实施例5
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5-异丙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝350.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.29(s，6H)，1.44(d，6H)，2.51(m，2H)，2.71(m，2H)，2.81(m，2H)，4.57(m，1H)，7.1-7.6(br，多种互变异构体形式，2H)，12.75(br，2H)
实施例6
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝435.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.31(s，6H)，1.78(m，2H)，2.29(m，6H)，2.52(m，2H)，2.70(m，2H)，2.81(m，2H)，3.58(m，4H)，3.75(t，2H)，6.02和7.29(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.58(s，1H，两种互变异构体形式)，12.41和12.50(br，2H)
实施例7
7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝322.0(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.29(s，6H)，1.76(m，4H)，2.63(m，2H)，2.81(m，2H)，6.88和6.99(s，1H，两种互变异构体形式)，7.28和7.52(s，1H，两种互变异构体形式)，10.18和10.24(br，1H，两种互变异构体形式)，12.32和12.46(br，1H)，12.72和12.74(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例8
5-乙基-7，7-二甲基2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝350.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.19(t，3H)，1.30(s，6H)，1.76(m，4H)，2.63(m，2H)，2.82(m，2H)，3.75(q，2H)，6.95和7.29(s，1H，两种互变异构体形式)，7.35和7.63(s，1H，两种互变异构体形式)，12.48和12.53(br，1H)，12.75(br，1H)
实施例9
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5-异丙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝364.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.28(s，6H)，1.45(d，6H)，1.76(m，4H)，2.64(m，2H)，2.82(m，2H)，4.55(m，1H)，7.08和7.33(s，1H，两种互变异构体形式)，7.35和7.60(s，1H，两种互变异构体形式)，12.40和12.52(br，1H)，12.75(br，1H)
实施例10
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝449.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝1.30(s，6H)，1.78(m，6H)，2.29(m，6H)，2.64(m，2H)，2.81(m，2H)，3.58(m，4H)，3.74(t，2H)，7.00和7.31(s，1H，两种互变异构体形式)，7.34和7.59(s，1H，两种互变异构体形式)，12.51和12.53(br，1H，两种互变异构体形式)，12.74和12.76(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例11
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝352.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.60(t，3H)，1.72(s，6H)，3.19(t，2H)，4.17(q，2H)，4.30(t，2H)，5.31(s，2H)，7.39和7.71(s，1H，两种互变异构体形式)，7.79和8.05(s，1H，两种互变异构体形式)，13.08和13.13(br，1H，两种互变异构体形式)，13.43和13.45(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例12
5，7，7-三乙基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例1所述的方法，5，7，7-三乙基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自适当的原材料。
MS：M＝378.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：(ppm)＝0.45(t，6H)，1.16(t，3H)，1.81(m，8H)，2.65(t，2H)，2.83(t，2H)，3.77(q，2H)，6.95和7.25(s，1H，两种互变异构体形式)，7.27和7.50(s，1H，两种互变异构体形式)，12.50和12.53(br，1H，两种互变异构体形式，12.75和12.78(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例13
2-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
将5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1，1.109g，5.057mmol)，和5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸乙酯(A8，1.44g，5.046mmol)与多磷酸(16.82g，117.6mmol)和五氧化二磷(4.305g，30.33mmol)混合，在氮气下于150℃搅拌12小时。将混合物用冰水(70ml)猝灭，获得的溶液通过加入氨水调节至pH7-8。在冰箱中3小时后，滤去沉淀，通过HPL色谱法纯化，获得580mg 2-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(1.316mmol，26％)
MS：M＝441.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.13(m，3H)，1.28(s，6H)，2.76(m，4H)，3.70-3.84(m，6H)，6.95和7.29(s，1H，两种互变异构体形式)，7.27(m，1H)，7.31-7.40(m，4H)，7.41和7.60(s，1H，两种互变异构体形式)，12.55和12.61(s，1H，两种互变异构体形式)
实施例14
5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
向2-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(实施例13，76mg，0.172mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶3，12ml)中的溶液加入披钯木炭(10％，30mg)，将混合物在室温和32毫巴下氢化4小时。在滤去催化剂后，蒸发溶剂，获得39.3mg 5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.112mmol，65％)
MS：M＝351.1(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.18(t，3H)，1.30(s，6H)，2.69(t，2H)，3.04(t，2H)，3.69-3.81(m，2H)，4.08(s，2H)，6.96和7.28(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.61(s，1H，两种互变异构体形式)，12.51-12.98(s，2H)
实施例15
5-乙基-2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
向(4-氟-苯基)-乙酸(24mg，0.156mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液在氮气气氛下加入N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0-172mmol)和羟基苯并***水合物(26mg，0.170mmol)。在室温下30分钟后，加入5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(实施例14，50mg，0.143mmol)，持续搅拌2小时。将反应混合物用水处理，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用碳酸氢盐溶液洗涤，通过MgSO4干燥，蒸发溶剂。通过HPL色谱法纯化残余物，获得31.2mg 5-乙基-2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.057mmol，40％)。
MS：M＝487.0(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.18(t，3H)，1.30(s，6H)，2.62-2.77(d，2H)，3.67-3.93(m，6H)，4.76-4.95(d，2H)，6.97和7.31(s，1H，两种互变异构体形式)，7.04-7.20(m，2H)，7.22-7.35(m，2H)，7.37和7.69(s，1H，两种互变异构体形式)，12.56-12.85(s，1H)，12.88-13.19(s，1H)
实施例16
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例15所述的方法，5-乙基-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(实施例14)和4-氟-苯甲酸。
MS：M＝471.2(API-)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.18(m，3H)，1.30(s，6H)，2.85(m，2H)，3.51(m，2H)，3.75(m，2H)，4.93(m，2H)，6.96和7.37(s，1H，两种互变异构体形式)，7.31(t，2H)，7.41和7.73(s，1H，两种互变异构体形式)，7.57(m，2H)，12.53-12.86(s，1H)，13.07和13.11(s，1H，两种互变异构体形式)
实施例17
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
向5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(实施例14，60mg，0.171mmol)在无水THF(1ml)中的0℃溶液在氮气气氛下加入4-氟-苯磺酰氯(37mg，0.188mmol)和二异丙基乙胺(55.1mg，0.426mmol)。在室温下3小时后，蒸发溶剂，通过HPL色谱法纯化残余物，获得34mg 5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.0598mmol，35％)
MS：M＝508.2(API-)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，2.78(t，2H)，3.50(t，2H)，3.76(t，2H)，4.51(s，2H)，6.97和7.36(s，1H，两种互变异构体形式)，7.47(t，2H)，7.38和7.70(s，1H，两种互变异构体形式)，7.90(t，2H)，12.61-12.88(s，1H)，12.89-13.19(s，1H)
实施例18
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例17所述的方法，5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(实施例14)和吗啉-4-碳酰氯。
MS：M＝462.2(API-)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，2.82(m，2H)，3.21(m，4H)，3.50(m，2H)，3.61(m，4H)，3.76(t，2H)，4.55(s，2H)，6.96和7.33(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.66(s，1H，两种互变异构体形式)，12.65和12.70(s，1H，两种互变异构体形式)，12.99和13.02(s，1H，两种互变异构体形式)
实施例19
2-(5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例13所述的方法，2-(5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)和5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯(A9)。
MS：M＝427.4(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.09(t，3H)，1.29(s，6H)，3.74(m，2H)，3.87(m，4H)，3.99(s，2H)，6.96和6.25(s，1H，两种互变异构体形式)，7.27(m，1H)，7.42(m，4H)，7.37和7.60(s，1H，两种互变异构体形式)，12.60(br，1H)，12.95和13.25(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例20
3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺
向5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A11，230mg，0.700mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液在氮气气氛下加入羟基苯并***水合物(128.7mg，0.841mmol)，三乙胺(212.6mg，293μl，2.101mmol)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(161.1mg，0.841mmol)。在室温下2小时后，加入5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1，153.6mg，0.700mmol)在DMF(2ml)中的溶液，室温下持续搅拌18小时。蒸发大部分DMF，将反应混合物用水处理。水相用乙酸乙酯萃取两次，蒸发合并的有机相的溶剂。将残余物溶解在乙醇(7ml)中，用HCl(32％，4ml)处理，在回流下加热3小时。蒸发溶剂，残余物用氨水(25％)碱化。用乙酸乙酯萃取水相三次，用盐水洗涤合并的有机相，通过MgSO4干燥，蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残余物，获得163mg 3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺(0.319mmol，45％)。
MS：M＝512.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.15(m，9H)，1.31(s，6H)，2.61(q，4H)，3.76(q，2H)，4.63(s，2H)，4.76(s，2H)，7.00 an 7.24(s，1H，两种互变异构体形式)，7.10(m，2H)，7.18(m，1H)，7.40和7.60(s，1H，两种互变异构体形式)，7.81(br，1H)，12.50和12.80(br，1H，两种互变异构体形式)，13.25和13.50(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例21
3-(5-异丙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺
以类似于关于实施例20所述的方法，3-(5-异丙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺制备自5-(2，6-二乙基-苯基氨基甲酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A11)和5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A4)。
MS：M＝526.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.15(t，6H)，1.30(s，6H)，1.45(d，6H)，2.61(q，4H)，4.58(m，1H)，4.63(s，2H)，4.76(s，2H)，7.10(m，2H)，7.15(m，1H)，7.30和7.40(s，1H，两种互变异构体形式)，7.40和7.58(s，1H，两种互变异构体形式)，7.81(s，1H)，12.65和12.78(br，1H，两种互变异构体形式)，13.25和13.50(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例22
2-(5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，2-(5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A12)和5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)。
MS：M＝405.2(API+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝0.84(m，4H)，1.19(t，3H)，1.32(s，6H)，1.91(m，1H)，3.78(q，2H)，4.55和4.65(s，2H，旋转异构体)，4.92和5.01(s，2H，旋转异构体)，7.05和7.26(s，1H，两种互变异构体形式)，7.45和7.65(s，1H，两种互变异构体形式)，12.75(br，1H)，13.30和13.55(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例23
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A13)和5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)。
MS：M＝461.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，3.77(q，2H)，4.02和4.07(s，2H，旋转异构体)，4.51-4.98(s，4H，旋转异构体)，6.98(m，2H)，7.10和7.28(s，1H，两种互变异构体形式)，7.40(m，1H)，7.50和7.62(s，1H，两种互变异构体形式)，12.50和12.82(1H，多种互变异构体形式和旋转异构体)，13.25-13.55(1H，多种互变异构体形式和旋转异构体)
实施例24
5-异丙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，5-异丙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A13)和5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A4)。
MS：M＝475.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.30(s，6H)，1.45(d，6H)，4.03和4.07(s，2H，旋转异构体)，4.51-4.98(4H，旋转异构体)，4.58(m，1H)，6.98(m，2H)，7.10-7.30(1H，多种互变异构体形式和旋转异构体)，7.40(m，1H)，7.50-7.65(1H，多种互变异构体形式和旋转异构体)，12.40-12.80(1H，旋转异构体和多种互变异构体形式)，13.20-13.55(1H，旋转异构体和多种互变异构体形式)
实施例25
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A14)和5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)。
MS：M＝495.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.18(t，3H)，1.31(s，6H)，3.76(q，2H)，4.45(s，2H)，4.58(s，2H)，7.05和7.26(s，1H，两种互变异构体形式)，7.47(m，2H)，7.26和7.62(s，1H，两种互变异构体形式)，8.01(m，2H)，12.45和12.70(br，1H，两种互变异构体形式)，13.20和13.52(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例26
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸(A15)和5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)。
MS：M＝368.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.19(t，3H)，1.30(s，6H)，2.92(s，4H)，3.75(m，2H)，3.99(s，2H)，6.97和7.29(s，1H，两种互变异构体形式)，7.37和7.63(s，1H，两种互变异构体形式)，12.63和12.68(br，1H，两种互变异构体形式)，12.96和13.00(br，1H，两种互变异构体形式)
实施例27
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A15)和5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A1)。
MS：M＝354.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.18(t，3H)，1.30(s，6H)，3.75(q，2H)，4.02(s，2H)，4.09(s，2H)，6.98和7.28(s，1H，两种互变异构体形式)，7.38和7.65(s，1H，两种互变异构体形式)，12.70(br，1H)，13.00(br，1H)
实施例28
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-异丙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮
以类似于关于实施例20所述的方法，2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-异丙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备自4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-羧酸(A15)和5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(A4)。
MS：M＝368.1(ESI+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：(ppm)＝1.29(s，6H)，1.44(d，6H)，4.02(s，2H)，4.09(s，2H)，4.57(m，1H)，7.09和7.34(s，1H，两种互变异构体形式)，7.34和7.63(s，1H，两种互变异构体形式)，12.55(br，1H)，13.05(br，1H)

Claims (13)

1.按照式I的化合物，
Figure S2006800124296C00011
其中，
R1是氢；
烷基，链烯基或炔基，
其中所述烷基、链烯基或炔基任选地被硝基、氰基或-Y-R4取代一次或几次；
Y是单键，-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-P(O)(烷基)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；
R4是烷基，其中所述烷基任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)OH或-C(O)NH2取代一次或几次；
芳基，其中所述芳基任选地被卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基取代一次或几次；
杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基取代一次或几次；
环烷基；或
杂环基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
或备选地R2和R3与它们连接的碳原子一起形成(C5-C6)环烷基环；
X是单键，-CH2-或-C(烷基)2-；
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-烷基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-杂芳基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代一次或两次；
n是0，1或2；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，
其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢或烷基，
其中所述烷基任选地被-Y-R4取代一次；
Y是单键；
R4是杂环基；
R2是烷基；
R3是烷基；
X是单键；
环A是5至7元饱和环，其任选地含有一或两个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-杂芳基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次；并且
n是0或1。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；
环A是5至7元、优选5至6元的饱和环，其任选地含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次；并且
n是0或1。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢或烷基，
其中所述烷基任选地被-Y-R4取代一次；
Y是单键；
R4是杂环基；
R2是烷基；
R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元饱和烃环。
6.根据权利要求5的化合物，其选自由下列各项组成的组：
7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5，7，7-三甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-5-丙基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-异丙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
7，7-二甲基-5-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和
5，7，7-三乙基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
7.根据权利要求1的化合物，其中
R1，R2和R3是烷基；
X是单键；并且
环A是5至7元饱和环，其含有一个独立地选自氧、氮或硫的杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中所述环A可以任选地被烷基取代一次或几次，并且如果所述环A含有一个氮，所述氮可以任选地被以下各项取代一次：
-CH2-苯基，
-C(O)-环烷基，
-C(O)-杂环基，
-C(O)-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次，
-C(O)-(CH2)n-噻吩基，
-C(O)-NH-苯基，其中所述苯基任选地被烷基取代一次或两次，或
-S(O)2-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代一次或两次；并且
n是0或1；
8.根据权利要求7的化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-苄基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-(1，4，6，7-四氢-噻喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(5-环丙烷羰基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
2-(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-异丙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；
5-乙基-2-[5-(4-氟-苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；
3-(5-异丙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；和5-异丙基-7，7-二甲基-2-[5-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
9.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.将式II的化合物，
Figure S2006800124296C00081
其中X，R1，R2和R3具有在以上权利要求1中给出的含义，与式III的化合物反应，
Figure S2006800124296C00082
其中环A具有在以上权利要求1中给出的含义并且Z是-OH，-Cl，-H，-OMe或羟基苯并***，
以获得式I化合物
b.分离式I化合物；和
c.如果需要，将式I化合物转化为它们的药用盐。
10.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至8的化合物以及药用赋形剂。
11.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至8的化合物，用于抑制肿瘤生长。
12.根据权利要求1至8的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
13.根据权利要求1至8的化合物作为抗增殖剂的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102036990A (zh) * 2008-03-19 2011-04-27 凯姆桥公司 新型酪氨酸激酶抑制剂

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008022747A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US9249147B2 (en) 2008-03-19 2016-02-02 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP2615916B1 (en) * 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US10435375B2 (en) * 2015-05-05 2019-10-08 Northwestern University CXCR4 chemokine receptor modulators
WO2021124155A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL147842B1 (en) * 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
DE3501497A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4835280A (en) * 1985-01-18 1989-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles
DE3642315A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3701277A1 (de) * 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
YU155791A (sh) * 1990-09-25 1994-01-20 Agouron Pharmaceuticals Inc. Antiproliferativna supstituisana triciklična jedinjenja
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AU2002334217B2 (en) * 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
FR2831536A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
AR045037A1 (es) * 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102036990A (zh) * 2008-03-19 2011-04-27 凯姆桥公司 新型酪氨酸激酶抑制剂
CN102036990B (zh) * 2008-03-19 2015-09-30 凯姆桥公司 新型酪氨酸激酶抑制剂

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