CN108546266B - 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,4,6,7‑四氢吡喃[4,3‑C]吡唑‑3‑羧酸的合成方法。该方法为：以草酸二乙酯和四氢吡喃酮为原料，得到2‑氧代‑2‑(4‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)乙酸乙酯(2)；再与水合肼关环生成1,4,6,7‑四氢吡喃o[4,3‑c]吡唑‑3‑羧酸乙酯(3)；最后水解反应得到目标产物1,4,6,7‑四氢吡喃[4,3‑C]吡唑‑3‑羧酸(4)。本发明解决了现有技术中原料贵和收率低的问题。该路线反应条件温和，纯化简单，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合工艺放大。
Description
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法。
背景技术
1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸是一种3，4，5-取代吡唑类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物被用作构建众多医药药物活性分子。如制备多种NIK抑制剂，CFTR抑制剂，RBP4拮抗剂或者蛋白激酶抑制剂等。
目前合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸主要有两种方法：
1.以重氮乙酸乙酯为原料制备
此方法是以四氢-2H-吡喃-3-酮和重氮乙酸乙酯为原料，在四氢吡咯催化下，生成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸。第一步反应的收率在50-80％。但是重氮乙酸乙酯是易爆品，反应过程中易冲料，较危险。作者在实验室采用该方法过程中，投料10克规模，可得到文献中的收率，但是当放大至50克规模，发生冲料且物料完全变坏，说明该方法的重现性差且放大时存在很大的安全隐患。同时原料四氢-2H-吡喃-3-酮价格比较贵，不利于工业化制备1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸。
另一种方法的合成路线是：
此方法是3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮为原料，经过三步得到低收率的1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸乙酯。该方法步骤3中和重氮乙酸乙酯关环时，产生了异构体，导致收率低，不利于工业化生产。
2.以水合肼为原料发生环缩合反应制备
此方法是以四氢吡喃酮和草酰氯单乙酯为原料，制备得到中间体2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯，然后和水合肼反应，制备得到1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸乙酯。但是，第一步收率只有19％，且草酰氯单乙酯易变质，不易保存。
因此，现有技术中合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的方法存在原料昂贵、反应条件苛刻、收率低的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，解决现有技术中反应收率低、原料贵、反应条件苛刻、不宜放大的技术缺陷。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，所述合成路线如下：
所述合成方法的具体步骤包括：
步骤1.在四氢呋喃溶剂中，四氢吡喃酮(1)和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)；
步骤2.将前述得到的化合物(2)溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)。
步骤3.前述得到的化合物(3)溶于乙醇中，将氢氧化锂的水溶液缓慢滴入。于40-60℃下水解生成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)。
优选地，所述步骤1的具体过程为：
(a)在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃和双三甲基硅基胺基锂；降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加四氢吡喃酮(1)和草酸二乙酯的四氢呋喃的混合溶液；滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全；
(b)升温至-5～10℃，缓慢滴加水，再用浓盐酸调节pH值；用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；收集有机层，减压浓缩，得到红棕色液体粗品2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)。
优选地，步骤(a)的四氢吡喃酮与双三甲基硅基胺基锂的摩尔比是1:0.5～1:1.2；四氢吡喃酮与草酸二乙酯的摩尔比是1:0.5～1:1.2。
优选地，步骤(a)的反应时间是30min-2h。
优选地，步骤(b)所述的用浓盐酸调节pH值范围是pH＝2～3。
优选地，所述步骤2具体过程为：将2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)粗品加入到冰醋酸中；控温在20-30℃，缓慢滴加水合肼；滴毕，在此温度下，搅拌过夜反应；TLC检测反应完全后，加入水和乙酸乙酯；再用固体碳酸钠调节pH值；调完后，搅拌30min,分层，水层用乙酸乙酯萃取；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；减压浓缩至基本无液体流出，加入石油醚打浆；过滤，得到白色粗品固体1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)。
优选地，所述固体碳酸钠调节pH值的范围至8～9。
优选地，所述步骤3具体过程为：将粗品1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)溶于乙醇中；控温10-20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液；滴毕，升温至40-60℃，反应2-3h，TLC检测反应完全；将反应液浓缩后，然后在10-20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，有白色固体析出；搅拌30min,过滤，用水洗涤，烘干，得到白色粉末。
以上合成方法中，三步总收率为65％。中间体2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)和中间体1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)都只是经过简单的后处理，然后直接投下一步。终产物1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)经过石油醚打浆，即可得到纯品，纯度达到99％。
本发明还提供了合成1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯的方法，合成路线如下：
具体步骤包括：
步骤1，在四氢呋喃溶剂中，化合物1和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成化合物2；
步骤2，将前述得到的化合物2溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到化合物3。其中，步骤1和步骤2的具体反应条件如上所述。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.发明人尝试过采用重氮乙酸乙酯作为原料，通过改进催化剂和反应条件来制备目标产物；结果发现该反应在室温下大量放热，产生黑色烟雾并冲料，反应条件较为苛刻。然后又改用四氢吡喃酮作为原料，对其反应条件摸索，后发现采用草酸二乙酯与四氢吡喃酮进行反应，并采用双三甲基硅基胺基锂作为催化剂，能够实现在温和的反应条件下已较高的收率得到目标产物。
2.本发明以草酸二乙酯和四氢吡喃酮为原料，得到2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)；再经关环及水解反应得到目标产物1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)。本发明解决了现有技术中原料贵和收率低的问题。该路线反应条件温和，操作简单，以较高的收率和高纯度制得终产物。
3.本发明提供合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)的路线，每步都不需要繁琐的柱层析，只是通过简单的后处理，显著地提高了收率，总收率达到65％，使得该合成路线适合工艺放大。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃(500mL)和双三甲基硅基胺基锂(5L,5mol,1.0eq.)。降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加四氢吡喃酮(1)(500g,5mol,1.0eq.)和草酸二乙酯(876.8g,6.0mol,1.2eq.)的四氢呋喃的混合溶液(2L)。滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应30min，TLC检测反应完全。升温至-5～10℃，缓慢滴加水(5L)，再用浓盐酸调节pH值。用乙酸乙酯(2.5L*3)萃取，饱和食盐水(2.5L*1)洗涤。收集有机层，减压浓缩，得到红棕色液体粗品2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)(1.1kg)。
实施例2
将2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)粗品(1.1kg)加入到冰醋酸(1.0kg)中。控温在20-30℃，缓慢滴加水合肼(910g,14.4mol,2.9eq.)。滴毕，在此温度下，搅拌过夜反应。TLC检测反应完全后，加入水(10L)和乙酸乙酯(5L)。再用固体碳酸钠调节pH值(8～9)。调完后，搅拌30min,分层。水层用乙酸乙酯(5L*2)萃取。合并所有有机层，再用饱和食盐水(5L)洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入石油醚(2L)打浆。过滤，得到白色粗品固体1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)(915g，UPLC纯度：99％)。
实施例3
将粗品1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)(915g)溶于乙醇(1.8L)中。控温10-20℃，缓慢滴加氢氧化锂(424g,11mol,2.2eq.)的水溶液(3.6L)。滴毕，升温至50℃，反应2-3h.TLC检测反应完全。将反应液浓缩后，然后在10-20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，有白色固体析出。搅拌30min,过滤，用水(900mL*2)洗涤，烘干，得到白色粉末547g,收率为65％，UPLC纯度为99％。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ13.11(s,2H),4.69(s,2H),3.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H)。
m/z(EI):169.0(M+H)+。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (8)
1.一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成线路如下，
具体步骤包括：
步骤1，在四氢呋喃溶剂中，化合物1和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成化合物2；
步骤2，将前述得到的化合物2溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到化合物3；
步骤3，前述得到的化合物3溶于乙醇中，将氢氧化锂的水溶液缓慢滴入，于40-60℃下水解生成化合物4。
2.如权利要求1所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1的具体过程为：
(a)在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃和双三甲基硅基胺基锂，降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加化合物1和草酸二乙酯的四氢呋喃的混合溶液，滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全；
(b)升温至-5～10℃，缓慢滴加水，再用浓盐酸调节pH值，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机层，减压浓缩，得到红棕色液体粗品化合物2。
3.如权利要求2所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(a)的化合物1与双三甲基硅基胺基锂的摩尔比是1:0.5～1:1.2，四氢吡喃酮与草酸二乙酯的摩尔比是1:0.5～1:1.2，反应时间是30-120min。
4.如权利要求2所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(b)所述浓盐酸调节pH值的范围是pH＝2～3。
5.如权利要求1所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2具体过程为：将化合物2的粗品加入到冰醋酸中；控温在20-30℃，缓慢滴加水合肼；滴毕，在此温度下，搅拌过夜反应；TLC检测反应完全后，加入水和乙酸乙酯，再用固体碳酸钠调节pH值；调完后，搅拌30min,分层，水层用乙酸乙酯萃取；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；减压浓缩至基本无液体流出，加入石油醚打浆；过滤，得到白色粗品固体化合物3。
6.如权利要求5所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述固体碳酸钠调节pH值的范围至8～9。
7.如权利要求1所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3具体过程为：将粗品化合物3溶于乙醇中；控温10-20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液；滴毕，升温至40-60℃，反应2-3h，TLC检测反应完全；将反应液浓缩后，然后在10-20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，有白色固体析出；搅拌30min,过滤，用水洗涤，烘干，得到白色粉末。
8.一种合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯的方法，其特征在于，合成路线如下：
具体步骤包括：
步骤1，在四氢呋喃溶剂中，化合物1和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成化合物2；
步骤2，将前述得到的化合物2溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到化合物3。
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