CN110087687A - 化合物、组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物：

Description

化合物、组合物及其用途
技术领域
本发明涉及异色满-4-胺、苯并氧杂卓胺(benzooxepinamine)和苯并沙星胺(benzooxacinamine)以及含有此类化合物的药物组合物。该化合物和药物组合物可用于治疗有需要的受试者的神经或精神疾病和障碍。此类疾病和障碍包括例如抑郁症、双相型障碍、疼痛、精神***症、强迫症、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动症、焦虑症、自闭症、认知损害或神经精神综合征(如神经障碍(如阿尔茨海默病和帕金森病)中的情感淡漠、抑郁、焦虑、精神错乱、攻击性、躁动、冲动控制障碍和睡眠障碍)。
出于所有目的将本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献通过引用以其整体并入本文，并且其程度如同出于所有目的将每个单独的出版物、专利、专利申请或其他参考文献具体地和单独地指出通过引用以其整体并入。本文中对参考文献的引用不应被解释为承认这是本发明的现有技术。
背景技术
中枢神经***疾病和障碍以不同的严重程度影响范围广泛的人群。神经和精神疾病和障碍包括重性抑郁症、精神***症、双相型障碍、强迫症(OCD)、恐慌症和创伤后应激障碍(PTSD)等。这些疾病和障碍影响人的思想、情绪、行为和社交互动，并且可能显著损害日常机能。参见例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,American Psychiatric Association(2000)(“DSM-IV-TR”)；Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,第5版,American Psychiatric Association(2013)(“DSM-5”)。
虽然存在针对这些疾病和障碍的一些方面的药物，但仍然需要针对多种神经和精神疾病和障碍(包括情绪障碍(如双相型障碍及相关障碍)、精神病和精神***症)的有效治疗。例如，虽然将情绪稳定剂(如锂和丙戊酸盐)、抗抑郁药和抗精神病药物用于治疗情绪障碍，但是需要更有效的药物治疗。并且目前的抗精神病药可以成功地治疗精神***症的阳性症状，但对阴性和认知症状的治疗表现不佳。另外，目前的抗抑郁药通常仅对一部分患有抑郁症的受试者有效。此外，尽管事实是神经疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)的行为和精神症状是受试者收容的主要原因，但存在很少用于治疗他们的药物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及用于治疗神经或精神疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
q1是0或1，
q2是0或1，并且
q1加q2的总和是0或1；
R1、R2和R3独立地选自H和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的脂肪族(C1-C8)烃基：卤素、-C≡C-、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4a、R4b、R7a和R7b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、(C1-C8)烃基、氰基、-CF3、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、苄基、芳基、杂芳基、苯氧基、-OC(O)N(烷基)2或苄氧基；
其中所述苄基、芳基、杂芳基、苯氧基或苄氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
并且进一步其中：
与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
在另一个方面，本发明涉及包含上述式I化合物的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10和R11中的至少一个不是氢。
在另一个方面，本发明涉及式I的化学化合物，附带条件是：
当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NHCH3或N(CH3)2时，那么R1、R4a、R4b、R8、R9、R10和R11中的至少一个必须不是氢或甲氧基，并且
当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NH2时，那么必须满足以下四个条件之一：
R8、R9、R10和R11中的至少两个必须不是氢，或者
R8、R9、R10和R11中的至少一个必须是苯基，或者
R4a和R4b中的至少一个必须不是氢，或者
R7a和R7b中的至少一个必须是甲基并且R7a和R7b中的另一个必须不是甲基，并且
当q1或q2是1并且NR2R3是NH2时，那么排除以下物质：
附图说明
图1显示了本发明的代表性化合物对治疗PFC中DA释放的影响。
图2显示了本发明的代表性化合物对治疗PFC中5-HT释放的影响。
图3显示了本发明的代表性化合物对治疗PFC中NE释放的影响。
图4显示了本发明的代表性化合物对治疗PFC中ACh释放的影响。
图5显示了本发明的代表性化合物对治疗NAcc中DA释放的影响。
图6显示了本发明的代表性化合物对治疗NAcc中5-HT释放的影响。
图7显示了本发明的代表性化合物对治疗NAcc中NE释放的影响。
图8显示了本发明的代表性化合物对治疗NAcc中ACh释放的影响。
具体实施方式
本发明的方法涉及上述式I化合物和组合物治疗神经或精神疾病和障碍或损害的用途。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是抑郁症、双相型障碍、疼痛、精神***症、强迫症、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动症、焦虑症、自闭症或认知损害。在一个实施方案中，障碍是抑郁症，特别是难治性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与另一种疾病或障碍相关的抑郁症。
在涉及在这些方法中使用式I化合物的一个实施方案中，与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在一个这样的实施方案中，R8、R9、R10和R11中的任何两个形成苯基环，该苯基环可以如所描述的那样被取代。
在涉及在这些方法中使用式I化合物的另一个实施方案中，有四种可能性：(a)R8、R9和R11中的至少一个选自卤素、甲基和乙基；或者(b)R10是甲氧基；或者(c)R8、R9、R10、R11、R7a和R7b是氢，并且R4a和R4b中的至少一个是甲基；或者(d)R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成6元碳环或7元桥接碳环。在这四种可能性中的任何一种中，当q1和q2两者都是零时，R4a可以是氢并且R4b可以是氢或甲基，并且R2和R3可以是氢。在这四种可能性中的任何一种中，当q1是1时，R2和R3可以是氢或甲基。
在涉及在这些方法中使用式I化合物的另一个实施方案中，示例性化合物是如下那些，其中R2和R3是氢，q1和q2两者都是零，并且(a)R7a和R7b两者都是甲基，或者(b)R8和R9两者都是甲基，或者(c)R9是甲氧基并且R4a和R4b中的至少一个是甲基，或者(d)R11是丙基。
在涉及在这些方法中使用式I化合物的另一个实施方案中，示例性化合物是如下那些，其中R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部都是氢，并且(a)q1是1并且R1、R2、R3、R8、R10和R11是氢，或者(b)q1和q2两者都是零，R10和R11是氢，或者(c)q1和q2两者都是零，R8、R9和R10是氢并且R11是-(C1-C3)烷基。
在涉及在这些方法中使用式I化合物的另一个实施方案中，示例性化合物是如下那些，其中R1、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部都是氢，并且(a)q1是1，R2和R3是氢或甲基并且R10和R11是氢或甲基，或者(b)q1和q2两者都是零，并且R8、R9、R10和R11选自氢、甲基、甲氧基和氯。
在药物组合物方面，本发明涉及包含药学上可接受的载体和上述式I化合物的组合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10和R11中的至少一个不是氢。
在化学化合物方面，本发明涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
q1是0或1，
q2是0或1，并且
q1加q2的总和是0或1；
R1、R2和R3独立地选自H和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的脂肪族(C1-C8)烃基：卤素、-C≡C-、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4a、R4b、R7a和R7b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、(C1-C8)烃基、氰基、-CF3、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、苄基、芳基、杂芳基、苯氧基、-OC(O)N(烷基)2或苄氧基；
其中所述苄基、芳基、杂芳基、苯氧基或苄氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
并且进一步其中：
与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
附带条件是，
当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NHCH3或N(CH3)2时，那么R1、R4a、R4b、R8、R9、R10和R11中的至少一个必须不是氢或甲氧基；或者
当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NH2时，那么必须满足以下四个条件之一：
R8、R9、R10和R11中的至少两个必须不是氢，或者
R8、R9、R10和R11中的至少一个必须是苯基，或者
R8、R9、R10和R11中的至少一个必须是苯基，或者
R4a和R4b中的至少一个必须不是氢，或
R7a和R7b中的至少一个必须是甲基并且R7a和R7b中的另一个必须不是甲基，并且
当q1或q2是1时，那么排除以下物质：
在涉及该化合物的一个实施方案中，q1和q2两者都是零，并且该化合物是式II的色满-1-胺：
在涉及该化合物的另一个实施方案中，q1是1，并且该化合物是式III的1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺：
在涉及该化合物的另一个实施方案中，q2是1，并且该化合物是式IV的1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺：
在一些实施方案中，R4a、R4b、R7a和R7b是氢。
在一些实施方案中，R7和R8形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在一些实施方案中，该碳环或杂环可以选自苯基、吡啶、环己烯、噻唑、二环庚烯和二氢吡喃。
在一些实施方案中，R9和R10形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在一些实施方案中，该碳环或杂环可以选自苯基、吡啶、环己烯、噻唑、二环庚烯和二氢吡喃。
在一些实施方案中，R9是苯基，该苯基是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；在其他实施方案中，R9是5元或6元杂芳基，该杂芳基是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R8、R9、R10和R11中的两个选自甲基和氯并且另外两个是氢。
在一些实施方案中，R2是氢并且R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基和羟基乙基。
在一些实施方案中，R1是氢或甲基；在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R4a和R4b独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
在式III的四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺或式IV的1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺的一些实施方案中，R8和R9形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在特定实施方案中，该碳环是苯基，该苯基可以如所描述的那样被取代。
在式III的四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺或式IV的1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺的一些实施方案中，R4a和R4b选自氢和甲基。
在式III的四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺或式IV的1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺的一些实施方案中，R2是氢并且R3是氢或甲基。
在式II的色满-1-胺、式III的四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺或式IV的1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺的一些实施方案中，R8、R9、R10和R11中的一个或两个选自甲基和氯并且R8、R9、R10和R11中的其余两个或三个是氢。
在一个实施方案中，提供了大于90％对映体纯的式(I)化合物。在另一个实施方案中，提供了大于95％对映体纯的式I化合物。
在一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中所述化合物是：
并且具有大于90％的对映体纯度。在另一个实施方案中，所述化合物具有大于95％的对映体纯度。
化合物和组合物及定义：
本发明的化合物和组合物包括上面一般性描述的那些，并且通过本文中公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。有机化学家(即本领域的普通技术人员)使用的全面缩写词列表出现在Journal of OrganicChemistry的每一卷的第一期中。其中的定义(通常在标题为“标准缩写列表(StandardList of Abbreviations)”的表中呈现)是本文中所使用的定义。
本文中所使用的外消旋的、双非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或对映体纯的化合物的图形表示是取自Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)的表示的修改版本：简单线条没有提供关于立体化学的信息，且只传达连接性；实楔形和虚楔形用于指示手性元素的绝对构型；实粗线和虚粗线是表明所显示的相对构型但不一定指示外消旋特征的几何描述符；并且楔形轮廓和点线或虚线表明具有不确定绝对构型的所示相对立体化学的对映体纯的化合物。例如，以下图形表示
表明在两个手性中心之间的反式关系，即，从纯的对映体到外消旋体以任何比例的下面两个表示中的任一个或两个：
然而以下表示：
表明具有所描绘的绝对构型的单一对映体，例如，在上面插图中的((R)-1-((R)-5-氟异色满-1-基)乙-1-胺。此外，如在下面例子中所示的开放楔形/虚线描绘：
表示具有未确定的绝对构型的所示相对立体化学的单一对映体。在描述实施例的立体化学的文本中，使用Chemical Abstracts的惯例。因此，“(R)-1-((R)-5-rel-…”表明两个手性中心处于该相对关系，其将在结构图中通过实粗线和虚线来描绘，然而没有“rel”的“(R)-1-((R)-5-…”表明该绝对构型的单一对映体，其将在结构图中通过实楔形和虚楔形来描绘。
组合物的“对映体过量”或“对映体过量％”可以使用下面所示的方程式来计算。在下面所示的例子中，组合物含有90％的一种对映体(例如S对映体)和10％的另一种对映体(例如R对映体)。ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映体和10％的另一种对映体的组合物被称为具有80％的对映体过量。本文所述的一些组合物含有S对映体的至少约50％、75％、90％、95％或99％的对映体过量。换言之，该组合物含有S对映体超过R对映体的对映体过量。在其他实施方案中，本文所述的一些组合物含有R对映体的至少约50％、75％、90％、95％或99％的对映体过量。换言之，该组合物含有R对映体超过S对映体的对映体过量。
例如，在一些实施方案中，可以提供基本上不含相应对映体的异构体/对映体，并且也可以被称为“光学富集的”、“对映体富集的”、“对映体纯的”和“非外消旋的”，如本文中可互换使用的。这些术语是指其中一种对映体的重量百分比大于外消旋组合物的对照混合物中的该种对映体的量(例如，以重量计大于1:1)的组合物。例如，S对映体的对映体富集制剂意指如下化合物的制剂，该化合物具有相对于R对映体以重量计大于约50％(如以重量计至少约75％，进一步如以重量计至少约80％)的S对映体。在一些实施方案中，富集可以是以重量计远大于约80％，提供“基本上对映体富集的”、“基本上对映体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，该制剂是指具有相对于另一种对映体以重量计至少约85％(如以重量计至少约90％，并且进一步如以重量计至少95％)的一种对映体的组合物的制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物由以重量计至少约90％的一种对映体组成。在其他实施方案中，化合物由以重量计至少约95％、98％或99％的一种对映体组成。
在一些实施方案中，化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中该混合物的各种化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(S)-对映体过量。在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(S)-对映体过量。
在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(R)-对映体纯度。在一些其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(R)-对映体过量。
在其他实施方案中，化合物混合物含有相同的化学实体，除了其立体化学取向，即(S)-或(R)-异构体外。例如，如果本申请公开的化合物具有--CH(R)--单元，并且R不是氢，那么对于每种相同的化学实体而言--CH(R)--处于(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一个实施方案中，相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物主要含有(S)-异构体或主要含有(R)-异构体。例如，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体相对于(R)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多存在。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(S)-对映体过量存在。
在另一个实施方案中，相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中的(R)-异构体相对于(S)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多存在。在一些实施方案中，相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中的(R)-异构体以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(R)-对映体过量存在。
烃基是指由氢和碳作为唯一元素成分构成的任何取代基。C1至C20烃包括例如烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基、樟脑基和萘基乙基。芳香族烃包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。脂肪族烃是非芳香族的烃；它们可以是饱和的或不饱和的、环状的、直链的或支链的或其组合。脂肪族烃包括例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基及其组合。脂肪族烃的非限制性例子包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、环丙基甲基、降莰基等。
除非另有规定，否则烷基(或亚烷基)旨在包括直链的或支链的饱和的烃结构及其组合。烷基是指从1个至20个碳原子、优选地1个至10个碳原子、更优选地1个至6个碳原子的烷基基团。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基是烃的子集并且包括从3个至8个碳原子的环状烃基团。环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降莰基等。
除非另有规定，否则术语“碳环”旨在包括其中环原子全部是碳但具有任何氧化态的环***。因此，(C3-C10)碳环是指非芳香族和芳香族两种***，包括如环丙烷、苯(苯基)和环己烯这样的***；(C8-C12)碳多环是指如降莰烷、萘烷、茚满和萘这样的***。如果没有另外限制，碳环是指单环、二环和多环，包括桥接结构。
杂环意指脂肪族或芳香族碳环残基，其中从一个至四个碳被选自以下的杂原子替代：N、O和S。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。除非另有规定，否则杂环可以是非芳香族的(杂脂肪族的)或芳香族的(杂芳基)。如果没有另外限制，杂环是指单环、二环和多环，包括桥接结构。杂环的例子包括但不限于吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基出现时通常被称为亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、阿托品(atrophine)、二噁烷、四氢呋喃等。杂环基残基的例子包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(历史上也称为苯硫基(thiophenyl))、苯并噻吩基、硫代吗啉基、噁二唑基、***基和四氢喹啉基。
烃氧基是指通过氧与母体结构附接的从1个至20个碳原子、优选地1个至10个碳原子、更优选地1个至6个碳原子的基团。烷氧基是烃氧基的子集，并且包括直链或支链构型的基团。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基是指含有一个至四个碳的基团。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，卤素可以是氟或氯。
除非另有规定，否则酰基是指甲酰基以及通过羰基官能团与母体结构附接的饱和、不饱和和芳香族及其组合的直链、支链、环状构型的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个和8个碳原子的基团。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基等。低级酰基是指含有一个至四个碳的基团。当被称为取代基本身时，双键合氧被称为“氧代”。
如本文所用，术语“任选地被取代的”可以与“未被取代的或被取代的”互换使用。术语“被取代的”是指特定基团中的一个或多个氢原子被指定的自由基替代。例如，被取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指如下烷基、芳基、环烷基或杂环基，其中每个残基中的一个或多个H原子被以下替代：卤素、卤代烷基、烃基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、烃氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[-HNC(＝O)O-烷基]、氨基羰基(也被称为羧基酰胺基)[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、二烷基氨基羰基[-C(＝O)N(烷基)2]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、苄氧基苯基和苄氧基。“氧代”也包括在“任选地被取代的”中提及的取代基中；本领域技术人员将理解的是，因为氧代是二价自由基，因此存在其将不适合作为取代基的情况(例如在苯基上)。在一个实施方案中，1个、2个或3个氢原子被指定的自由基替代。在烷基和环烷基的情况下，超过三个氢原子可以被氟替代；实际上，所有可用的氢原子都可以被氟替代。在特定实施方案中，取代基是卤素、卤代(C1-C4)烃基、卤代(C1-C4)烃氧基、氰基、硫代氰酰基(thiocyanato)、(C1-C4)烃基亚磺酰基、(C1-C4)烃基-磺酰基、氨基磺酰基、硝基、乙酰基和乙酰胺基。优选的取代基是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)氟烷基和(C1-C4)氟烷氧基。
取代基Rn通常在引入时定义，并在整个说明书和权利要求书中保留该定义。
如本文所用，并且如本领域技术人员将理解的，“化合物”的叙述-除非进一步明确限制-旨在包括该化合物的盐。因此，例如，叙述“式I化合物”(如上所描绘的，其含有碱性胺残基-NR2R3)将包括盐-NHR2R3+X-(其中X-是任何抗衡离子)。在一个特定实施方案中，术语“式I化合物”是指化合物或其药学上可接受的盐；该术语是指该化合物的药学上可接受的盐，即使没有明确说明。除非另有说明或描绘，否则本文描绘的结构也意在包括该结构的所有立体异构的(例如，对映体的、非对映体的和顺式-反式异构体的)形式；例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体的、非对映体的和顺式-反式异构体的(或构象的)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(除了用氘或氚替代氢或用富集13C或14C的碳替代碳)都在本发明的范围内。除了治疗用途以外，此类化合物例如可用作生物测定中的分析工具或探针。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱衍生的那些。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基基团与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。尽管药学上可接受的抗衡离子将优选用于制备药物配制品，但其他阴离子作为合成中间体是完全可接受的。因此，当此类盐是化学中间体时，X可以是药学上不希望的阴离子，如碘负离子、草酸根、三氟甲磺酸根等。
除非另有规定，否则词语“包括”(includes)(或在其上的任何变化，例如“包括”(include)、“包括”(including)等)旨在是开放式的。例如，“A包括1、2和3”意味着A包括但不限于1、2和3。
除非另有规定，否则短语“如”(such as)旨在是开放式的。例如，“A可以是卤素，如氯或溴”意味着A可以是但不限于氯或溴。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在一些实施方案中，本发明组合物中化合物的量(在本文中也被称为“有效量”或“治疗有效量”)是如下量，该量可有效治疗、预防和/或管理受试者的多种神经和/或精神疾病和障碍和/或症状。在一些实施方案中，将本发明的组合物配制用于给予需要这种组合物的受试者。在一些实施方案中，将本发明的组合物配制用于口服给予受试者。
如本文所用，术语预期对其给予的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴幼儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人)和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽，包括商业相关的禽，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
在某些实施方案中，本文提供了包含本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的神经或精神疾病和障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的本文所述的化合物或药物组合物。载体和赋形剂的例子是本领域技术人员熟知的，并且在以下参考文献中有详细描述：例如，Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。配制品还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物的优雅呈现(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于生产药物产品(即药物)。
本发明的组合物可以口服地、肠胃外地、通过吸入喷雾剂、局部地、直肠地、鼻地、经颊地、***地或经由植入储器给予。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服地、腹膜内地或静脉内地给予。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。本发明的药学上可接受的组合物能以任何口服可接受的剂型(包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)口服地给予。
可以与载体材料组合以产生处于单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据多种因素(包括所治疗的宿主和特定给予模式)而变化。还应该理解，任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给予时间、***率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
如本文所用，术语“治疗”(treatment、treat和treating)是指逆转、缓解、延迟疾病或障碍或其一种或多种症状的发作或抑制其进展，如本文所述。在一些实施方案中，可以在出现一种或多种症状之后给予治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下给予治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其他易感因素)向易感个体给予治疗。也可以在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗神经或精神疾病或障碍的方法，其中该神经或精神疾病或障碍是焦虑症或注意力缺陷多动症。
在一个实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的焦虑症或注意力缺陷多动症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐的步骤。
在一个实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的焦虑症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明的一个实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的注意力缺陷多动症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的神经或精神疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)或包含本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的组合物。神经和/或精神疾病和障碍可以表现出多种精神和行为症状，包括情感淡漠、抑郁、焦虑、认知损害、精神错乱、攻击性、躁动、冲动控制不佳和睡眠中断。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍选自精神病，包括精神***症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分型)、精神***症样障碍、情感***性障碍、妄想性障碍、短暂精神障碍、共有型精神障碍、由一般医学病症引起的精神障碍和物质诱导或药物诱导的(例如，苯环利定、***和其他解离麻醉剂、安非他明和其他精神***和***)精神病精神障碍、与情感障碍相关的精神病、短暂反应性精神病、情感***性精神病、“精神***症-谱系”(schizophrenia-spectrum)障碍(如精神***症样或***型人格障碍)或与精神病(如重性抑郁、躁狂抑郁性(双相)障碍、阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)相关的疾病(包括精神***症和其他精神病的阳性、阴性和认知症状)；认知障碍，包括痴呆(语义痴呆、额颞痴呆、具抑郁特性的痴呆、持久性痴呆(persisting)、皮质下痴呆、路易体痴呆、帕金森症-ALS痴呆复合征、以及与阿尔茨海默病、局部缺血、多发梗塞性痴呆、创伤、血管问题、卒中、艾滋病、帕金森病、亨廷顿病、唐氏综合征、皮克病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产期缺氧或药物滥用相关的痴呆)、谵妄、遗忘障碍或年龄相关的认知下降；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特殊恐惧症、物质诱导的焦虑症和由一般医学病症引起的焦虑症；物质相关的障碍和成瘾行为(包括物质诱导的谵妄、持久性痴呆、持久性遗忘障碍、精神障碍或焦虑症；对物质(包括酒精、安非他明、***、***、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药)的耐受、依赖或戒断)；肥胖症、神经性暴食症、异食癖和强迫性进食障碍；双相型障碍、情绪障碍(包括抑郁性障碍)；抑郁症，包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁、非典型抑郁、紧张性抑郁、老年性抑郁、内源性抑郁、忧郁性抑郁、围产期抑郁、情境抑郁、慢性抑郁、经前期综合征(PMS)和经前烦躁障碍(PDD)、由一般医学病症引起的情绪障碍和物质诱导的情绪障碍；学习障碍、广泛性发育障碍(包括自闭症)、注意力障碍(包括注意力缺陷多动症(ADHD)和品行障碍)；诸如自闭症、抑郁症、良性健忘、儿童学习障碍、特殊学习障碍、智力发育障碍和闭合性颅脑损伤等障碍；运动障碍；癫痫；尿失禁；神经元损伤(包括眼损伤、视网膜病变或眼黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失和脑水肿)；呕吐；以及睡眠障碍(包括失眠和发作性睡病)。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、认知损害、卒中、精神***症、唐氏综合征或胎儿酒精综合征。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是帕金森病。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是抑郁症。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是认知损害。在一些实施方案中，认知损害是与抑郁症(例如重度抑郁性障碍)相关的认知功能障碍。在一些实施方案中，神经或精神障碍是卒中。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是精神***症。在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是唐氏综合征。在一些实施方案中，神经或精神障碍是胎儿酒精综合征。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是双相型疾病。双相型障碍是一种严重的精神障碍，其患病率为人群的大约2％并且对两个性别都有影响。它是一种复发缓解型病症，其特征在于在情绪高涨(即躁狂)和抑郁之间循环，这使其与诸如重度抑郁性障碍和精神***症等其他障碍区别开来。尽管大多数个体都经历了显著的抑郁，但是双相型I型由完全躁狂发作的出现来定义。躁狂症的症状包括高涨或易激惹情绪、多动、自大狂、睡眠需求减少、竞技思维以及(在一些情况下)精神错乱。抑郁性发作的特征在于快感缺乏、悲伤情绪、绝望、自尊心差、注意力减退和嗜睡。双相型II型被定义为出现重度抑郁发作和轻度躁狂(不太严重的躁狂)发作，但是受试者在抑郁状态下的时间多得多。其他相关病症包括循环性情绪障碍。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是精神***症。精神***症是一种未知起源的障碍，其通常在成年早期首次出现，并且其特点在于诸如精神病症状、阶段性进展和发展、和/或社会行为和专业能力的退化等特征。特征性精神病症状为思想内容(例如，多重、零碎、不连贯、难以置信或简单的妄想内容、或迫害的想法)和心理(例如，失去联想、想象力飞跃、不连贯到不可理解性)的障碍；以及感觉力(例如，幻觉)、情感(例如，肤浅或不恰当的情感)、自我感知、意愿、冲动和/或人际关系的障碍；和精神运动障碍(例如，紧张症)。其他症状也与这种障碍相关。精神***症被分为几个亚组：偏执型，特征在于妄想和幻觉，且没有思维障碍、紊乱行为和情感冷淡；紊乱型，也被称为“青春型精神***症”，其中思维障碍和情感冷淡一起存在；紧张型，其中突出的精神运动扰乱很明显，并且症状可能包括紧张性木僵和蜡样屈曲；以及未分型，其中存在精神病症状但是不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神***症的症状通常它们自身表现在三个大类：阳性、阴性和认知症状。阳性症状是代表正常经历“过度”的那些症状，如幻觉和妄想。阴性症状是指受试者遭受正常经历缺乏的那些症状，如快感缺乏和社交互动缺乏。认知症状涉及精神***症患者的认知损害，如持续注意力缺乏和决策缺陷。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍是焦虑症。焦虑症的特征在于恐惧、担忧和不安，通常概括和表现为对情境的过度反应。焦虑症因诱导恐惧、焦虑或回避行为和相关认知构思的物体的情境或类型而不同。焦虑与恐惧的不同之处在于，焦虑是对感知的未来威胁的情绪反应，而恐惧与感知的或实际的直接威胁相关。它们在相关思想或信仰的内容方面也有所不同。焦虑症的例子包括分离焦虑症、选择性缄默症、特殊恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、惊恐发作指示语、广场恐怖症、广泛性焦虑症、物质/药物诱导的焦虑症、由另一种医学病症引起的焦虑症、疾病焦虑症、社交(语用)交流障碍、其他特定的焦虑症和非特定的焦虑症；应激源相关障碍，包括反应性依恋障碍、去抑制的社交参与障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍和适应障碍。
认知损害包括认知功能或认知领域(例如，工作记忆、注意力和警惕性，言语学习和记忆，视觉学习和记忆，推理和解决问题(例如，执行功能、处理速度和/或社会认知))的下降。特别地，认知损害可能表明注意力缺陷、思维紊乱、思维迟钝、理解困难、注意力不集中、解决问题能力受损、记忆力差、表达思想困难、和/或整合思想、情感和行为困难、或消灭无关思想困难。
在一些实施方案中，神经或精神疾病或障碍涉及认知缺陷(如DSM-5定义的，认知领域是：复杂的注意力、执行功能、学习和记忆、语言、感知运动、社会认知)。在一些实施方案中，神经或精神障碍与多巴胺信号传导缺陷相关。在一些实施方案中，神经或精神障碍与基底神经节功能障碍相关。在一些实施方案中，神经或精神障碍与失调的自发活动相关。在一些实施方案中，神经或精神障碍与前额皮质功能受损相关。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗本文提供的神经和/或精神疾病或障碍的一种或多种症状的方法。此类疾病和障碍包括情绪障碍，包括I型双相型障碍、II型双相型障碍、双相抑郁症、躁狂症、循环情感性障碍、物质/药物诱导的双相型及相关障碍、由另一种医学病症引起的双相型及相关障碍、其他特定的双相型及相关障碍和非特定的双相型及相关障碍；精神障碍，包括精神***症、精神***症谱系障碍、急性精神***症、慢性精神***症、NOS精神***症、精神***样人格障碍、***性人格障碍、妄想症、精神错乱、精神障碍、短暂精神障碍、共有型精神障碍、由一般医学病症引起的精神障碍、药物诱导的精神病(例如，***、酒精、安非他明)、情感***性障碍、躁动、攻击性、谵妄、强直性昏厥、紧张症、分离性身份识别障碍、偏执型人格障碍、精神病性抑郁、***型人格障碍(Schizotypical Personality Disorder)、儿童崩解性障碍(海勒综合征(Heller'sSyndrome))、崩解性精神病、解离性失忆症、躯体症状障碍、帕金森精神病、激动性精神病(excitative psychosis)、图雷特综合征(Tourette's syndrome)和器质性或NOS精神病；抑郁障碍，包括破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(MDD)(包括重度抑郁发作)、心境恶劣、持续抑郁障碍(心境恶劣)、难治性抑郁症、经前烦躁障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍和非特定的抑郁障碍；焦虑症；以及其他障碍，包括药物滥用或依赖(例如，尼古丁、酒精、***)、成瘾、网络游戏障碍、进食障碍、行为障碍、癫痫、眩晕、癫痫症、躁动、攻击性、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动困难、亨廷顿病、痴呆、经前烦躁不安、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD))、多动综合征、自闭症、自闭症谱系障碍、强迫症、疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损害、运动障碍、不宁腿综合征(RLS)、多发性硬化症、原发进行性多发性硬化症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、过量日间嗜睡、时差感、药物催眠副作用、失眠、性功能障碍、高血压、呕吐、莱斯彻-尼翰病(Lesche-Nyhane disease)、威尔逊氏病(Wilson's disease)、雷特综合征(Rett syndrome)和亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)。在一些实施方案中，神经和/或精神障碍包括躁动和攻击性。
在一些实施方案中，躁动和攻击性与阿尔茨海默病、帕金森病和/或自闭症相关。
在一些实施方案中，神经和/或精神疾病或障碍是强迫症及相关障碍(例如，身体变形障碍、囤积障碍、拔毛发癖、剥皮障碍(excoriation disorder))。
在一些实施方案中，神经和/或精神疾病或障碍是破坏性冲动控制和品行障碍，包括对立违抗性障碍、间歇性爆发性障碍、品行障碍、***人格障碍，放火狂、盗窃狂、其他特定的破坏性冲动控制和品行障碍、非特定的破坏性冲动控制和品行障碍。
抑郁障碍包括重度抑郁障碍和心境恶劣，并且与抑郁情绪(悲伤)、注意力不集中、失眠、疲劳、食欲紊乱、过度内疚和***念头相关。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种症状的方法，该一种或多种症状包括抑郁症(例如，重度抑郁障碍或心境恶劣)；双相型障碍、季节性情感障碍；认知缺陷；睡眠相关障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、发作性睡病、猝倒)，包括由精神病症产生的那些睡眠障碍；慢性疲劳综合征；焦虑症(例如，广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症)；强迫症；绝经后血管舒缩症状(例如，潮热、盗汗)；神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌肉萎缩、进行性延髓(萎缩)麻痹、假性延髓麻痹脊髓性肌萎缩疾病(例如，SMA I型(也称为韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmanndisease))、SMA II型、SMA III型(也称为库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welanderdisease)和肯尼迪病(也称为进行性脊髓延髓肌萎缩))、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、赛特贝格病(Seitelberger disease)(婴儿神经轴索营养不良)、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、常染色体显性小脑共济失调(ADCA)、单纯性自主神经衰竭(布拉德伯里-埃格尔斯顿综合征(Bradbury-Eggleston Syndrome))、CADASIL综合征和神经元蜡样脂褐质沉积障碍如巴滕病(Batten Disease)(Spielmeyer-Vogt-))；躁狂症；心境恶劣障碍；以及肥胖症。
在一些实施方案中，抑郁障碍与急性***倾向或***意念相关。美国食品和药物管理局(The United States Food and Drug Administration)采用了“黑盒子”标记警告，指示抗抑郁药可能增加患有抑郁障碍如MDD的一些儿童、青少年和年轻人(24岁以下)的***念头和行为的风险。在一些实施方案中，所提供的化合物不会增加患有抑郁障碍(例如，患有MDD)的儿童、青少年和/或年轻人的***念头和/或行为的风险。在一些实施方案中，本发明提供了治疗儿童、青少年和/或年轻人的抑郁障碍(例如，MDD)的一种或多种症状而不增加***念头和/或行为的风险的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种症状的方法，该一种或多种症状包括老年性痴呆、早发型阿尔茨海默病、阿尔茨海默病型痴呆、认知、记忆丧失、健忘症/遗忘综合征、意识紊乱、昏迷、注意力降低、语言障碍、失认症、失语症、失用症、轻度认知损害(MCI)、良性健忘、轻度神经认知障碍、重度神经认知障碍、由疾病(例如，亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、创伤性脑损伤、HIV或AIDS)引起的神经认知障碍、宾斯万格病(Binswanger’s Disease)(皮质下脑白质病)和卡普格拉综合征(Capgras Syndrome)。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗疼痛(例如神经性疼痛、伴随神经性疼痛的致敏或炎性疼痛)的一种或多种症状的方法。在一些实施方案中，疼痛是神经性疼痛，包括疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射***感神经营养不良/灼痛或神经创伤、幻肢痛、腕管综合征和周围神经病变(如糖尿病性神经病变或由慢性酒精使用引起的神经病变)。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛、伤害性疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛(back pain)、背痛(dorsalgia)、椎间盘突出、髋部疼痛、内脏疼痛、头痛、紧张性头痛、急性紧张性头痛、慢性紧张性头痛、慢性丛集性头痛、普通型偏头痛、典型偏头痛、丛集性头痛、混合性头痛、创伤后头痛、眼疲劳头痛、短暂性单侧神经痛样(SUNCT)头痛、SUNCT综合征、带状疱疹(herpes zoster)、急性带状疱疹、带状疱疹(shingles)、带状疱疹后(postherpetic)神经痛(带状疱疹(shingles))、灼痛、中枢性疼痛、中枢性疼痛综合征、慢性背痛、神经痛、神经性疼痛综合征、神经病变、糖尿病性神经病变、糖尿病相关神经病变、糖尿病相关神经疼痛、纤维组织炎、由化疗引起的周围神经病变、周围神经疾病、周围神经病变、神经疼痛、神经创伤、伴随神经性疼痛的致敏、复杂局部疼痛综合征、压迫性神经病变、颅面疼痛、慢性关节疼痛、慢性膝痛、慢性疼痛综合征、癌痛、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、三叉神经痛(tic doloreaux)、反射***感神经灼痛、疼痛性周围神经病变、脊神经损伤、蛛网膜炎、脊柱疼痛、伯恩哈特-罗斯综合征(Bernhardt-Roth Syndrome)(感觉异常性股病(meralgia parasthetica))、腕管综合征、脑脊液综合征、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-tooth disease)、遗传性运动和感觉神经病变、腓骨肌萎缩、丛集性抽搐综合征、尾骨疼痛综合征、筋膜室综合征、退行性椎间盘疾病、背部手术失败综合征、生殖器-骨盆疼痛/穿透障碍、痛风、炎性疼痛、腰椎神经根病变、神经瘤(疼痛性瘢痕)、与多发性硬化症相关的疼痛、骨盆底障碍、幻肢痛、梨状肌综合征、心因性疼痛、神经根痛综合征、雷德尔综合征(Raeder's syndrome)、牵涉性痛、反射***感神经营养不良综合征、坐骨神经痛、坐骨神经疼痛、脊柱侧凸、椎间盘突出、躯体痛、椎管狭窄、僵人综合征(stiff-person syndrome/stiff-man syndrome)、残端疼痛、交感性持续疼痛(sympathetically maintained pain)、托洛萨-亨特综合征(tolosa-hunt syndrome)、鞭打痛或与莱姆病相关的疼痛。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种症状的方法，该一种或多种症状包括肥胖症；偏头痛或偏头痛性头痛；和男性或女性的性功能障碍，包括但不限于由心理和/或生理因素引起的性功能障碍、***功能障碍、早泄、***干涩、性兴奋缺乏、无法获得性高潮；以及精神性性功能障碍，包括但不限于压抑***、压抑性兴奋、压抑女性性高潮、压抑男性性高潮、功能性***困难、功能性***痉挛和非典型性精神性性功能障碍。
在一些实施方案中，本发明提供了抑制在睡眠和等效日间期间快速眼动(REM)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了抑制或消除在夜间或等效日间期间病理性或过度REM的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种症状的方法，该一种或多种症状包括猝倒(突然无意识的短暂性肌肉无力发作或在清醒时的麻痹)；与发作性睡病或其他病症相关的夜间睡眠紊乱/睡眠片断化；与发作性睡病或其他病症相关的睡眠麻痹；与发作性睡病或其他病症相关的入睡前和觉醒前幻觉；以及与发作性睡病、睡眠呼吸暂停或轮班工作障碍和其他医学病症(如癌症、慢性疲劳综合征和纤维肌痛)相关的过量日间嗜睡。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗运动障碍(包括运动不能、运动不能强直综合征、运动困难和肌张力障碍)的一种或多种症状的方法。运动不能和运动不能强直综合征的例子包括帕金森病、药物诱导的帕金森症、脑炎后帕金森症、继发性帕金森症、帕金森加综合征、非典型帕金森症、特发性帕金森症、进行性核上性麻痹、多***萎缩症、皮质基底节退化症、帕金森症-ALS痴呆复合征和基底神经节钙化、药物诱导的帕金森症(如精神抑制药诱导的帕金森症、精神抑制药恶性综合征、精神抑制药诱导的急性肌张力障碍、精神抑制药诱导的急性静坐不能、精神抑制药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫症、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱(包括震颤)相关的障碍。运动困难的例子包括药物(例如左旋多巴(L-DOPA))诱导的运动障碍性震颤(如休息震颤、姿势性震颤、意向性震颤)、舞蹈病(如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)。肌张力障碍的例子包括全身性肌张力障碍、特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴向肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍。运动障碍的其他例子包括刻板性运动障碍、持续性(慢性)运动障碍、药物诱导的运动障碍、心因性运动障碍、物质/药物诱导的运动障碍、锥体束外运动障碍、运动机能亢进性运动障碍、运动机能减退性运动障碍、交替性偏瘫、天使人综合征(Angelman syndrome)、哈勒沃登-施帕茨病、共济失调、齿状小脑共济失调、共济失调性毛细血管扩张(路易斯-巴尔综合征(Louis-Bar syndrome))、弗里德希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)、遗传性脊髓共济失调、遗传性脊髓硬化症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph Disease)、脊髓小脑性共济失调、进行性肌阵挛共济失调、手足徐动症、投掷症、眼睑痉挛(眼睛颤搐)、脑性瘫痪、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍、特发性扭转性肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、特发性家族性肌张力障碍、特发性非家族性肌张力障碍、颈肌张力障碍(痉挛性斜颈)、原发性肌张力障碍、口面肌张力障碍、发育协调障碍、延髓肌肉萎缩(肯尼迪病(Kennedy’s Disease))、夏伊-德尔格综合征(Shy-Drager Syndrome)和僵人综合征(Stiff-Person(Stiff-Man)Syndrome)。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗癫痫症和/或癫痫的一种或多种症状的方法，包括腹性癫痫症、失神发作、获得性癫痫症、获得性癫痫样失语症、艾卡尔迪综合征(Aicardi syndrome)、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、阿尔珀斯-胡滕洛赫尔综合征(Alpers-Huttenlocher syndrome)、天使人综合征、良性局灶性癫痫症、儿童良性局灶性癫痫症、良性颅内高压、良性外侧裂性癫痫(BRE)、CDKL5障碍、儿童失神性癫痫症、齿状小脑共济失调、多泽综合征(Doose syndrome)、德拉韦综合征(Dravet syndrome)、认知障碍局灶性癫痫发作、伴癫痫大发作的癫痫症、伴肌阵挛性失神的癫痫症、癫痫性偏瘫、热性惊厥、局灶性癫痫发作、额叶癫痫症、全身性强直阵挛发作、遗传性癫痫症、Glut1缺陷综合征、下丘脑错构瘤、特发性癫痫症、特发性全身性癫痫症、特发性局部相关性癫痫症、特发性局部性癫痫症、特发性癫痫发作、青少年失神癫痫症、青少年肌阵挛性癫痫症、拉福拉病(Laforadisease)、拉福拉进行性肌阵挛性癫痫症、兰道-克莱夫纳综合征(Landau-Kleffnersyndrome)、拉格利三氏综合征(Lassueur-Graham-Little syndrome)、伦诺克斯综合征(Lennox syndrome)、林戈综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、医学难治性癫痫症、内侧颞叶硬化症、肌阵挛发作、新生儿癫痫症、枕叶癫痫症、大田原综合征、帕纳约托普洛斯综合征(Panayiotopoulos syndrome)、顶叶癫痫症、PCDH19癫痫症、光敏癫痫症、进行性肌阵挛性癫痫症、拉斯马森脑炎(Rasmussen's encephalitis)、拉斯马森综合征(Rasmussen'ssyndrome)、难治性癫痫症、癫痫障碍、癫痫持续状态、斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、症状性全身性癫痫症、症状性局部性癫痫症、TBCK相关性ID综合征、颞叶癫痫症、颞叶癫痫发作、强直阵挛发作、韦斯特综合征、震颤、小脑震颤、小脑外流震颤、意向性震颤、原发性震颤、良性原发性震颤、帕金森病震颤和药物诱导的姿势性震颤。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗本文所述的神经和/或精神疾病或障碍的方法，该方法包括给予与一种或多种药剂结合的本发明的化合物。可以与本发明的化合物组合使用的合适的药剂包括抗帕金森病药物、抗阿尔茨海默病药物、抗抑郁药、抗精神病药、抗缺血药、CNS抑制药、抗胆碱能药、益智药、癫痫症药物、注意力(例如，ADD/ADHD)药物、促进睡眠药物、促进觉醒药物和止痛药物。在一些实施方案中，合适的药剂是抗焦虑药。
合适的抗帕金森病药物包括多巴胺替代疗法(例如左旋多巴、卡比多巴、COMT抑制剂如恩他卡朋或托卡朋)、多巴胺激动剂(例如D1激动剂、D2激动剂、混合D1/D2激动剂、溴隐亭、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、吡贝地尔或与多潘立酮组合的阿朴***)、组胺H2拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(如司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺和反苯环丙胺)、某些非典型抗精神病药如匹莫范色林(血清素5-HT2A受体的非多巴胺能非典型抗精神病药和反向激动剂)和金刚烷胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药如比哌立登(任选地作为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(benzhexyl)盐酸盐、COMT抑制剂如恩他卡朋或托卡朋、MAO A/B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索组合使用。应当理解，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如氢溴化阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
合适的抗阿尔茨海默病药物包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID包括布洛芬、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。在一些实施方案中，抗阿尔茨海默病药物是美金刚。
合适的抗抑郁药和抗焦虑剂包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯二氮卓类药物、5-HT1A激动剂或拮抗剂(尤其是5-HT1A部分激动剂)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
特别合适的抗抑郁药和抗焦虑剂包括阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、地昔帕明、西酞普兰、依他普仑、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；去甲文拉法辛、度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、维拉佐酮、米氮平、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪；阿普***、利眠宁、氯硝西泮、氯氮卓盐(chlorazepate)、***、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆、瑞波西汀、沃替西汀、氯拉卓酸(clorazepate)及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，合适的抗抑郁药和抗焦虑剂是噻奈普汀或其药学上可接受的盐。
合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括D2拮抗剂、5HT2A拮抗剂、非典型抗精神病药、锂和抗惊厥药。
特别合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氨磺必利、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、氟哌噻吨、左美丙嗪、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、珠氯噻醇、奥氮平和氟西汀、锂、卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸、伊潘立酮、氨砜噻吨及其药学上可接受的盐。
合适的癫痫症药物包括左乙拉西坦、奥卡西平、氯巴占、瑞替加滨、唑尼沙胺、非尔氨酯、醋酸艾司利卡西平(esclicarbazepine acetate)、拉科酰胺、卡马西平、噻加宾、甲琥胺、普罗比、丙戊酸、拉莫三嗪、布瓦西坦、卢非酰胺、托吡酯和吡仑帕奈(perampanel)。
合适的注意力药物包括哌醋甲酯、阿托西汀、胍法辛、D-安非他明、赖右安非他明(lisdexamphetamine)、甲基***和可乐定。
合适的促进睡眠药物包括雷美替胺、***仑、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、替马西泮和曲唑酮。
合适的促进觉醒药物包括***、D-安非他明、咖啡因和阿***。
合适的止痛药物包括右美沙芬、他喷他多、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢化***酮、***、纳洛醇醚、羟考酮、曲马多、加巴喷丁(gabapentil)、二氟泼尼酯、普瑞巴林、乙酰水杨酸、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、酮咯酸、美洛昔康和萘普生。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与其他疗法组合使用。合适的疗法包括心理疗法、认知行为疗法、电惊厥疗法、经颅磁刺激、迷走神经刺激和深部脑刺激。
取决于受试者的物种、年龄和总体状况、病症的严重程度、具体的药剂、其给予模式等，所需的确切量将因受试者而变化。优选地将本发明的化合物配制成剂量单位形式，以便于剂量的给予和均匀性。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合用于待治疗的受试者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。
取决于所治疗的疾病或障碍的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以向人和其他动物口服地、直肠地、肠胃外地、脑池内地、***内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊地(作为口服或鼻喷雾剂)等给予。在一些实施方案中，本发明的化合物能以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选地从约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重的剂量水平每天一次或多次口服或肠胃外给予，以获得所需的治疗效果。
在一些实施方案中，可以将两种或更多种治疗剂的组合与本发明的化合物一起给予。在一些实施方案中，可以将三种或更多种治疗剂的组合与本发明的化合物一起给予。
还可以与本发明的化合物组合的药剂的其他例子包括：维生素和营养补充剂、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、***素、苯二氮卓类药物或抗胆碱能药)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如，和达伐吡啶(dalfampridine)、阿仑单抗)、和米托蒽醌；用于亨廷顿病的治疗，如丁苯那嗪(tetrabenazine)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑；用于治疗心血管疾病的药剂，如β受体阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐类、钙通道阻滞剂和他汀类药物、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝脏疾病的药剂，如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液障碍的药剂，如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺陷障碍的药剂，如γ球蛋白；以及抗糖尿病药剂，如双胍类(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲类(甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲(tolazamide)、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特)、氯茴苯酸类(瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠降血糖素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰)、胃抑制肽类似物、DPP-4抑制剂(维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)、胰淀素类似物(普兰林肽)以及胰岛素和胰岛素类似物。
在一些实施方案中，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与反义药剂、单克隆或多克隆抗体或者siRNA治疗剂组合给予。
那些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开给予。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分给予，则可以将两种活性剂同时地、顺序地或在彼此间隔的一段时间内(通常在彼此间隔五小时内)服用。
如本文所用，术语“组合”、“组合的”及相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或顺序给予。例如，可以将本发明的化合物与另外的治疗剂以独立单位剂型同时地或顺序地给予或在单一单位剂型中一起给予。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在如上所述包含另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量可以取决于所治疗的宿主和具体的给予模式而变化。优选地，应将本发明的组合物配制使得可以给予在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明。
在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以给予在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的另外的治疗剂。
在本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给予的量。优选地，在本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在一些实施方案中，本发明提供了包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗神经和/或精神疾病或障碍的药物中的用途。
实施例
如下面实施例中所描绘，在一些实施方案中，根据以下程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是可以将下列方法和本领域技术人员已知的其他方法应用于所有化合物和这些中的每一种的亚类和种类，如本文所述。
实施例1. 6-氯异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将2-羟基乙酸甲酯(1.72g，19.2mmol)溶解于DMF(50mL)中并用氢化钠(460mg，19.2mmol，95％)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且然后在冰浴中冷却。添加2.53g(9.60mmol)2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(Thorarensen,A.等人WO2004018414)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌10min。将过量的氢化物通过逐滴添加饱和的水性NH4Cl(20mL)小心淬灭。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(4×60mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化给出呈白色固体的5-氯-2-((2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯1.1(1.82g，70％)。MS(ESI):m/z 273[M+H]。
步骤2.将化合物1.1(1.83g，6.71mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用NaOH(1.2g，30.1mmol)在水(7mL)中的溶液处理，并在室温下搅拌1h。通过添加1M水性HCl将混合物酸化至pH＝3-4。将水相用DCM(4×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈白色固体的2-((羧基甲氧基)甲基)-5-氯苯甲酸1.2(1.59g，97％)。LC-MS(ESI):m/z 243[M-H]。
步骤3.将乙酸钾(2.56g，26.1mmol)添加至化合物1.2(1.6g，6.54mmol)在Ac2O(30mL)中的溶液里。将反应混合物加热至140℃并搅拌2h。将冰水(100mL)和Et2O(100mL)添加至反应容器中，并将所得双相混合物转移至分液漏斗。分离各层并将水相用Et2O(5×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈棕色油状物的乙酸的6-氯-4-氧代异色满-3-甲酸酸酐1.3(1.02g，15％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤4.将化合物1.3(1.02g，3.83mmol)在EtOH(30mL)中的溶液用NaOH(306mg，7.66mmol)在水(10mL)中的溶液处理。将反应混合物在环境温度下搅拌15min并且然后用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化提供呈白色固体的6-氯异色满-4-酮1.4(0.505g，72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.38(s,2H)。
步骤5.向化合物1.4(506mg，2.77mmol)在EtOH(9mL)中的溶液里添加NaBH4(104mg，2.77mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。将EtOAc(20mL)和饱和的水性NH4Cl(15mL)添加至反应容器中，并将所得双相混合物转移至分液漏斗。分离各层并将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的粗品6-氯异色满-4-醇1.5(478mg，94％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(d,J＝15.3Hz,1H),4.66(d,J＝15.3Hz,1H),4.55(s,1H),4.08(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),3.88(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),3.73(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.36(br s,1H)。
步骤6.将化合物1.5(480mg，2.59mmol)在甲苯(7mL)中的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(853mg，3.10mmol)处理，并在冰浴中冷却。添加DBU(777mg，3.10mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液，并将反应在环境温度下搅拌16h。将反应混合物在减压下直接浓缩，并通过快速柱色谱法(SiO2，从5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化，以提供呈无色油状物的4-叠氮基-6-氯异色满1.6(329mg，61％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.24-2.19(m,2H),3.97(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)。
步骤7.将化合物1.6(330mg，1.57mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温下用LiAlH4(59.5mg，1.57mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加Na2CO3(164mg，1.55mmol)在水(10mL)中的溶液、EtOAc(15mL)和二碳酸二叔丁酯(0.676g，3.1mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌4h。将混合物用水(10mL)稀释，添加至反应容器中，并将水相用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化给出呈白色固体的(6-氯异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯1.7(349mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 284[M+H]。
步骤8.将化合物1.7(349mg，1.23mmol)在Et2O(2mL)中的溶液用HCl在Et2O(5mL)中的饱和溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将所得固体残余物用Et2O(2×5mL)研磨，以提供呈白色固体的实施例1的化合物(165mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z 184[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(brs,3H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(d,J＝15.9Hz,1H),4.68(d,J＝15.9Hz,1H),4.38(s,1H),4.14(dd,J＝12.3,1.8Hz,1H),3.89(dd,J＝12.6,3.0Hz,1H)。
表1.使用被适当取代的起始材料如实施例1中所述制备的化合物。
实施例7：6-苯基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将170mg(0.45mmol)(6-碘异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯7.1(如实施例1中所述由2-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(Hayakawa,I.等人，WO2011068171)制备)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液用苯基硼酸(110mg，0.90mmol)和Pd(PPh3)4(52.3mg，0.045mmol)处理并在室温下搅拌15min。添加水性3M K2CO3(0.76mL，2.3mmol)，并将反应混合物伴随搅拌加热至100℃持续5h。在冷却至室温之后，将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从1％EtOAc/己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化给出呈白色固体的(6-苯基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯7.2(110mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z 326[M+H]。
步骤2.如先前在实施例1中所述制备实施例7的化合物。MS(ESI):m/z226[M+H]。1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.50(s,3H),7.87(s,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,3H),7.53-7.37(m,3H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.88(d,J＝15.9Hz,1H),4.75(d,J＝15.3Hz,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(dd,J＝12.3,2.4Hz,1H)。
实施例8：6-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将10％Pd/C(25mg)添加至在CH3OH(25mL)中的250mg(0.86mmol)(6-(丙-1-烯-2-基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯8.1(如实施例7中所述使用异丙烯基硼酸频哪醇酯制备)。将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌16h。在通过硅藻土垫过滤之后，将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化提供呈棕色油状物的(6-异丙基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯8.2(180mg，72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.15(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(d,J＝9.0Hz,1H),4.81-4.68(m,3H),4.07(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),3.87(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),1.60(s,9H),0.97(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤2.如实施例1中所述制备实施例8的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(br s,3H),7.42(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(d,J＝15.0Hz,1H),4.67(d,J＝15.6Hz,1H),4.31(s,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,1H),3.87(d,J＝12.6Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例9：6-三氟甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将化合物7.1(227mg，605μmol)在无水DMF(8mL)中的溶液在N2气氛下用碘化铜(I)(230mg，1.21mmol)和六甲基磷酰胺(541mg，3.02mmol)处理，并在环境温度下搅拌10min。添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(580mg，3.02mmol)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌6h。在冷却至室温之后，将混合物用饱和的水性NaHCO3(20mL)稀释并用EtOAc(20mL)分配。将水相用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化提供呈白色固体的(6-(三氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯9.1(85.0mg，44％)。MS(ESI):m/z 340[M+Na]。
步骤2.如先前在实施例1中所述制备实施例9的化合物。MS(ESI):m/z 218[M+H]。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,3H),7.96(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.92(d,J＝16.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.18(d,J＝12.3Hz,1H),3.93(dd,J＝12.6,2.4Hz,1H)。
实施例10：6-甲氧基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.在0℃下向丙-2-烯-1-醇(6.38g，110mmol)在DMF(400mL)中的溶液里添加95％氢化钠(4.38g，110mmol)和2-溴-1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(15.5g，55.3mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌30min。通过逐滴添加水(200mL)将过量的氢化物淬灭，并将混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的1-((烯丙氧基)甲基)-2-溴-4-甲氧基苯10.1(12.9g，91％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝3.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H),6.05-5.94(m,1H),5.40(ddd,J＝17.1,3.3,1.5Hz,1H),5.25(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.14(m,2H),3.82(s,3H)。
步骤2.向化合物10.1(12.9g，50.1mmol)在DMF(400mL)中的溶液里添加Cs2CO3(19.5g，60.1mmol)、三苯基膦(5.90g，22.5mmol)和Pd(OAc)2(1.68g，7.51mmol)。将反应混合物加热至90℃持续1h。将水(300mL)和EtOAc(300mL)添加至反应容器中，并将所得双相混合物转移至分液漏斗。分离各层并将水相用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机相用盐水(3×500mL)洗涤。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的6-甲氧基-4-亚甲基异色满10.2(5.70g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),6.56(d,J＝2.7Hz,1H),5.48(s,1H),4.91(s,1H),4.80(s,2H),4.44(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤3.将NaIO4(20.7g，96.8mmol)和OsO4(81.8mg，322μmol)添加至12.2(5.7g，32.3mmol)在THF(200mL)和水(100mL)中的溶液里，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，从5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化，以提供呈白色固体的6-甲氧基异色满-4-酮10.3(3.10g，54％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.37(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤4.如实施例1中所述制备6-甲氧基异色满-4-醇10.4(3.00g，96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-6.98(m,2H),6.88(m,1H),4.79(AB中的A,JAB＝14.7 1H),4.66(AB中的B,JBA＝14.7 1H),4.54(m,1H),4.12(ABX中的A,JAB＝12.0Hz,JAX＝2.7Hz,1H),3.88(ABX中的B,JBA＝12.0Hz,JBX＝2.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.23(d,J＝9.6Hz,1H)。
步骤5.如实施例1中所述制备4-叠氮基-6-甲氧基异色满10.5(2.70g，79％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),4.84(AB中的A,JAB＝14.7Hz,1H),4.69(AB中的B,JBA＝14.7Hz,1H),4.33-3.97(m,2H),3.92(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤6.如实施例1中所述制备(6-甲氧基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯10.6(2.49g，68％)。LC-MS(ESI):m/z 316[M+H]。
步骤7.如实施例1中所述制备实施例10的化合物(90.0mg，94％)。MS(ESI):m/z180[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.7Hz,1H),4.64(d,J＝15.0Hz,1H),4.31(s,1H),4.12(d,J＝12.9Hz,1H),3.88(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),3.77(s,3H)。
表2如实施例10中所述制备的化合物。
实施例17：8-乙基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.如先前在实施例7中所述使用乙烯基硼酸频哪醇酯由化合物17.1(如先前在实施例10中所述由1,3-二溴-2-(溴甲基)苯制备)制备(8-乙烯基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯17.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.60(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),5.68(d,J＝18.0Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),5.11-5.08(m,1H),4.90(d,J＝15.0Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.03(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.83(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤2.如先前在实施例8中所述制备(8-乙基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯17.3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,1H),5.10-5.07(m,1H),4.86(d,J＝15.0Hz,1H),4.77-4.71(m,2H),4.04(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.86(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.51-2.44(m,2H),1.46(s,9H),1.20(t,J＝9.0Hz,3H)。
步骤3.如先前在实施例1中所述制备实施例17的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.31-7.27(m,3H),5.00(d,J＝18.0Hz,1H),4.76(d,J＝15.0Hz,1H),4.33(s,1H),4.20(dd,J＝15.0,3Hz,1H),3.92(dd,J＝12.0,3Hz,1H),2.58-2.50(m,2H),1.21(t,J＝9.0Hz,3H)。
实施例18：8-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
如实施例17中所述使用异丙烯基硼酸频哪醇酯制备实施例18的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),5.08(d,J＝18Hz,1H),4.81(d,J＝21Hz,1H),4.32(s,1H),4.19(dd,J＝12.6,1.2Hz,1H),3.92(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),2.86-2.48(m,1H),1.26-1.20(m,6H)。
实施例19：2,4,7,8,9,10-六氢-1H-苯并[f]异色烯-1-胺盐酸盐
如实施例10中所述使用5-溴-6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢萘19.6制备实施例19的化合物。MS(ESI):m/z 204[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.82(d,J＝15.6Hz,1H),4.67(d,J＝15.6Hz,1H),4.36(d,J＝3.9Hz,1H),4.23(d,J＝12.3Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.73-2.65(m,3H),1.83-1.60(m,4H)。
5-溴-6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢萘(19.6)的合成
步骤1.将硝酸(10.7mL，240mmol)添加至5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(10.0g，56.7mmol)在AcOH(70mL)和浓H2SO4(70mL)中的溶液里。将反应在环境温度下搅拌1h并且然后倒在冰上。将所得沉淀物通过过滤收集，以提供呈黄色固体的1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸19.1(11.2g，89％)。MS(ESI-):m/z 220[M-H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),2.88-2.81(m,2H),2.69-2.63(m,2H),1.74(m,4H)。
步骤2.将化合物19.1(5.2g，11.7mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液用K2CO3(4.85g，35.1mmol)和碘甲烷(4.98g，35.1mmol)处理。将反应在室温下搅拌3h。然后将混合物在水(100mL)和EtOAc(600mL)之间分配，并将有机相用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，以提供呈白色固体的1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯19.2(2.24g，81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.87-2.85(m,2H),2.72-2.66(m,2H),1.83-1.81(m,4H)。
步骤3.将化合物19.2(3.2g，9.52mmol)溶解于THF(100mL)中。添加Pd/C(1g，10％)并将混合物在室温下在H2气氛下搅拌8h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化给出呈白色固体的1-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯19.3(1.80g，92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(brs,2H),3.85(s,3H),2.72(t,J＝6.3Hz,2H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.78-1.71(m,2H)。
步骤4.将19.3(4.3g，20.9mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液在冰浴中冷却，用溴化铜(I)(5.99g，41.8mmol)处理，并搅拌30min。添加亚硝酸叔丁酯(4.31g，41.8mmol)，并移除冰浴。将烧瓶加热至40℃并搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并用NH4OH和EtOAc稀释，并将所得双相混合物分离。将水相用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化给出呈黄色固体的1-溴-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸甲酯19.4(3.60g，63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.80(t,J＝8.1Hz,4H),1.86-1.72(m,4H)。
步骤5.在N2气氛下将化合物19.4(3.6g，13.3mmol)溶解于无水THF(100mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。以逐滴的方式添加二异丁基氢化铝(17.7mL，26.6mmol，1.5M于甲苯中)。一旦完成添加，就移除冷却浴并允许反应混合物温热至室温持续1h。通过逐滴添加水性3M HCl(50mL)将过量的氢化物小心淬灭，并将双相混合物转移至分液漏斗。将水相用EtOAc(3×150mL)洗涤。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化给出呈白色固体的(1-溴-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲醇19.5(3.0g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(d,J＝6.6Hz,2H),2.80-2.75(m,4H),2.02(t,J＝6.6Hz,1H),1.88-1.71(m,4H)。
步骤6.将化合物19.5(3.0g，12.4mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(120mL)中并在冰浴中冷却。添加三溴化磷(0.59mL，6.20mmol)并将混合物在0℃下搅拌30min。将反应倒入冰水中并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机物用饱和的水性Na2CO3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供5-溴-6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢萘19.6(1.70g，45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.65(s,2H),2.80-2.71(m,4H),1.87-1.70(m,4H)。
实施例20：6-乙基异色满-4-胺盐酸盐
如实施例19中所述使用2-氨基-4-乙基苯甲酸甲酯制备实施例20的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.84(d,J＝11.7Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.32(s,1H),4.16(dd,J＝12.6,1.8Hz,1H),3.90(dd,J＝12.6,2.7Hz,1H),2.64-2.57(m,2H),1.24-1.09(m,3H)。
实施例21：5-甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将氢化钠(771mg，19.3mmol，95％)按小份添加至在冰浴中冷却的(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(2.6g，12.9mmol)在DMF(35mL)中的溶液里。将所得浆液搅拌15min，随后添加3-溴丙-1-烯(1.70g，14.1mmol)。将反应在0℃下搅拌30min。通过逐滴添加饱和的水性NH4Cl(75mL)将过量的氢化物淬灭，并将混合物用Et2O(3×40mL)分配。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，以提供呈无色油状物的1-((烯丙氧基)甲基)-2-溴-3-甲基苯21.1(2.30g，49％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.34(m,1H),7.28-7.18(m,2H),6.08-5.95(m,1H),5.38(d,J＝15.0Hz,1H),5.25(d,J＝10.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.14(d,J＝5.7Hz,2H),2.44(s,3H)。
步骤2.如先前在实施例10中所述制备5-甲基-4-亚甲基异色满21.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.15(m,2H),6.96-6.92(m,1H),5.47(s,1H),5.37(s,1H),4.81(s,2H),4.41(s,2H),2.53(s,3H)。
步骤3.如先前在实施例10中所述制备5-甲基异色满-4-酮21.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.35(s,2H),2.70(s,3H)。
步骤4.如先前在实施例1中所述制备5-甲基异色满-4-醇21.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.83(d,J＝15.0Hz,1H),4.70(d,J＝15.0Hz,1H),4.60(d,J＝10.2Hz,1H),4.29(d,J＝12.0Hz,1H),3.81(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),2.48(s,3H),2.23(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H)。
步骤5.如先前在实施例1中所述制备4-叠氮基-5-甲基异色满21.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(d,J＝15.3Hz,1H),4.74(d,J＝15.3Hz,1H),4.28(d,J＝12.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.92(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),2.42(s,3H)。
步骤6.如先前在实施例1中所述制备实施例21的化合物。MS(ESI):m/z 164[M+H]。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.72(d,J＝15.6Hz,1H),4.43(s,1H),4.21(d,J＝12.3Hz,1H),3.80(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),2.39(s,3H)。
表3.使用被适当取代的起始材料如实施例21中所述制备的化合物。
实施例31：8-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氧杂卓-1-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述使用2-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇制备实施例31的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.08-7.01(m,2H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.37(s,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.77-3.72(m,2H),3.54(t,J＝11.7Hz,1H),2.77-2.70(m,1H),1.61(s,3H)。
2-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇的合成
步骤1.将2-(2-溴-4-甲基苯基)乙酸(7.2g，31.43mmol)在THF(314mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，并用BH3·THF(62.86mL，62.86mmol，1M于THF中)以逐滴的方式处理。在完成添加之后，将反应混合物在0℃下搅拌过夜。在0℃下通过逐滴添加1M HCl(20mL)将过量的硼烷淬灭。将混合物在减压下浓缩并且然后在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以给出呈黄色油状物的2-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇(6.7g，94％)。MS(ESI)m/z 214,216[M+H]。
实施例33：1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述使用4-溴丁-1-烯替代3-溴丙-1-烯制备实施例33的化合物。MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43-7.29(m,4H),4.90-4.76(m,3H),4.22-4.14(m,1H),4.09-4.03(m,1H),2.28-2.20(m,2H)
表4.使用被适当取代的2-溴苄醇如实施例33中所述制备的化合物。
实施例42：5,6-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述使用(2-溴-3,4-二甲基苯基)甲醇(如先前在实施例19中所述由2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸甲酯制备)制备实施例42的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,3H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.83(d,J＝15.3Hz,1H),4.68(d,J＝15.3Hz,1H),4.48(s,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),3.76(d,J＝11.1Hz,1H),2.25(s,6H)。
实施例43：6,7-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺盐酸盐
如先前在实施例42中所述使用丁-3-烯-1-醇制备实施例43的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(brs,3H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.60(d,J＝15.0Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),3.95-3.90(m,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.19-2.09(m,2H)。
实施例44：5,6-二氯异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例10中所述使用如下面所述制备的(2-溴-3,4-二氯苯基)甲醇44.5制备实施例44的化合物。MS(ESI):m/z 218[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,3H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.90(d,J＝16.2Hz,1H),4.69(d,J＝16.2Hz,1H),4.52(s,1H),4.31(d,J＝12.6Hz,1H),3.82(d,J＝14.7Hz,1H)。
(2-溴-3,4-二氯苯基)甲醇(44.5)的合成
步骤1.将2-氨基-3,4-二氯苯甲酸44.1(13.6g，66.0mmol，J.Med.Chem.1991,34,218)溶解于DMF(150mL)中并用K2CO3(45.6g，330mmol)和碘甲烷(11.2g，79.2mmol)处理。将所得浆液在室温下搅拌2hr。将混合物用水稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至10％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化提供呈黄色固体的2-氨基-3,4-二氯苯甲酸甲酯44.2(12.5g，86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(br s,2H),3.89(s,3H)。
步骤2.如先前在实施例19中所述制备2-溴-3,4-二氯苯甲酸甲酯44.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤3.将化合物44.3(11.1g，39.0mmol)溶解于MeOH(250mL)中并用水性2N NaOH(39.2mL，78mmol)处理，并在室温下搅拌2hr。将混合物过滤，用水(800mL)稀释，并通过添加水性3M HCl使呈酸性至pH＝2。将所得悬浮液用EtOAc(4×400mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以产生2-溴-3,4-二氯苯甲酸44.4(9.85g，94％)，将其不经进一步纯化而直接使用。
步骤4.如先前在实施例31中所述制备2-溴-3,4-二氯苄醇44.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(s,2H)。
实施例45：5-氯-6-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例44中所述由2-氨基-3-氯-4-甲基苯甲酸(Rewcastle,G.W.等人J.Med.Chem.1991,34,217)制备实施例45的化合物。MS(ESI):m/z 170[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝0.9Hz,1H),5.00(d,J＝15.3Hz,1H),4.80(d,J＝15.3Hz,1H),4.33(s,1H),4.25(dd,J＝12.9,1.5Hz,1H),3.84(dd,J＝12.6,1.8Hz,1H),2.28(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例46：6,8-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例44中所述由2-氨基-4,6-二甲基苯甲酸制备实施例46的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.07(s,2H),4.90(d,J＝18Hz,1H),4.65(d,J＝18Hz,1H),4.27(s,1H),4.18(dd,J＝12,3Hz,1H),3.90(dd,J＝12,3Hz,1H),2.32(s,3H),2.15(s,1H)。
实施例47：5,8-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例44中所述由2-氨基-3,6-二甲基苯甲酸制备实施例47的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H),7.13-7.05(m,2H),4.82(d,J＝15Hz,1H),4.62(d,J＝15Hz,1H),4.39(s,1H),4.25(d,J＝12Hz,1H),3.74(d,J＝12Hz,1H),2.37(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例48：8-氯-5-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例10中所述使用如下面所述制备的(2-溴-6-氯-3-甲基苯基)甲醇48.5制备实施例48的化合物。MS(ESI):m/z 198[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.85(d,J＝15Hz,1H),4.65(d,J＝15Hz,1H),4.46(s,1H),4.25(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝12Hz,1H),2.41(s,3H)。
(2-溴-6-氯-3-甲基苯基)甲醇(48.5)的合成
步骤1.将5-氯-2-甲基苯胺(15g，105mmol)在水(750mL)中的溶液用水性浓HCl(50mL)、盐酸羟胺(36.4g，525mmol)、2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(25.9g，157mmol)和Na2SO4(14.9g，105mmol)处理，并加热至回流持续2h。在冷却至室温之后，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下干燥，以提供呈棕色固体的(E)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺48.1(61.0g)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤2.将化合物48.1(51g，239mmol)溶解于甲烷磺酸(350mL)中并在50℃下加热持续2h。在冷却至室温之后，将混合物倒入冰水中。将所得悬浮液在烧结过滤器上收集，用水洗涤，并在真空下干燥，以提供呈棕色固体的4-氯-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮48.2(45.0g，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(brs,1H),7.01(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),2.07(s,3H)。
步骤3.将化合物48.2(15g，76.6mmol)溶解于水性0.3M NaOH(1.5L)中并通过逐滴添加40％过氧化氢(150mL)处理。将反应在室温下搅拌4h。将残余固体通过过滤去除。将滤液用CH2Cl2(3×200mL)洗涤，用水性浓HCl酸化至pH＝3-4，并用EtOAc(3×350mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以产生呈黄色固体的2-氨基-6-氯-3-甲基苯甲酸48.3(12.7g，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),2.07(s,3H)。
步骤4.将化合物48.3(14.0g，75.4mmol)溶解于EtOH(300mL)和48％氢溴酸(75mL)中并在冰浴中冷却。以逐滴的方式添加NaNO2(7.79g，113mmol)在水(20mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌20min。按单份添加溴化铜(I)(10.8g，75.4mmol)，移除冰浴，并将悬浮液伴随搅拌加热至95℃持续30min。在冷却至室温之后，伴随剧烈搅拌添加饱和的水性NH4Cl(200mL)。将水相用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(30mL)中并通过添加水性2N NaOH使呈碱性至pH＝10。将水相用CH2Cl2(3×200mL)洗涤，通过添加水性5N HCl使呈酸性至pH＝3，并用EtOAc(4×300mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以产生2-溴-6-氯-3-甲基苯甲酸48.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.49(m,2H),2.36(s,3H)。
步骤5.如先前在实施例44中所述制备(2-溴-6-氯-3-甲基苯基)甲醇48.5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.75(s,2H),2.36(s,3H)。
实施例49：8-氯-6-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例48中所述由3-氯-5-甲基苯胺制备实施例49的化合物。MS(ESI):m/z 198[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.32(s,1H),7.24(s,1H),4.95(d,J＝15Hz,1H),4.64(d,J＝15Hz,1H),4.33(s,1H),4.21(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.92(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.37(s,3H)。
实施例50：3,4-二氢-1H-苯并[h]异色烯-4-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述由2-溴-1-萘甲醇(Shaik,F.H.等人,BeilsteinJ.Org.Chem.2009,5)制备实施例50的化合物。MS(ESI):m/z 200[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝6.6Hz,3H),7.99-7.85(m,3H),7.66-7.59(m,3H),5.38(d,J＝15.9Hz,1H),5.10(d,J＝15.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.30(d,J＝12.6Hz,1H),4.00(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H)。
实施例51：2,4,7,8,9,10-六氢-1H-7,10-甲桥苯并[f]异色烯-1-胺盐酸盐
如先前在实施例48中所述使用1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-胺(Ehrenfreund,J.等人，WO2004035589)制备实施例51的化合物。MS(ESI):m/z 216[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.22(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.97-4.77(m,2H),4.50(d,J＝41.1Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),3.91(d,J＝12.9Hz,1H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.85-1.65(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.19-1.09(m,2H)。
实施例52：1,2,4,8,9,10-六氢吡喃并[4,3-f]色烯-1-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述使用如下面所述制备的(5-溴色满-6-基)甲醇52.5制备实施例52的化合物。MS(ESI):m/z 206[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,3H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(d,J＝15.3Hz,1H),4.63(d,J＝15.3Hz,1H),4.34(s,1H),4.22(d,J＝12.6Hz,1H),4.16-4.06(m,2H),3.74(d,J＝12.0Hz,1H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.98-1.89(m,2H)。
(5-溴色满-6-基)甲醇(52.5)的合成
步骤1.将8-(叔丁基)-6-甲基色满52.1(3.5g，17.1mmol，Mao,C.-H.等人,Bioorg.Med.Chem.2008,16,488)溶解于CH3CN(50mL)中并用N-溴琥珀酰亚胺(3.04g，17.1mmol)处理。将混合物伴随搅拌加热至80℃持续4hr。在冷却至室温之后，在减压下去除溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，以提供5-溴-8-(叔丁基)-6-甲基色满52.2(2.5g，52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),4.13(t,J＝5.1Hz,2H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤2.在室温下将AlCl3(3.65g，27.4mmol)添加至52.2(6.5g，22.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液里并搅拌2h。通过逐滴添加1M水性HCl(30mL)将反应混合物小心淬灭。将混合物用CH2Cl2(200mL)萃取。将有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，以提供呈绿色油状物的5-溴-6-甲基色满52.3(4.50g，86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.09-2.03(m,2H)。
步骤3.将氧化铬(VI)(9.89g，99.0mmol)添加至52.3(4.5g，19.8mmol)在AcOH(40mL)和水(20mL)中的溶液里。将反应在环境温度下搅拌2h，用水(40mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用饱和的水性NaHCO3(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化给出呈白色固体的5-溴色满-6-甲醛52.4(1g，21％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(t,J＝5.1Hz,2H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.13-2.06(m,2H)。
步骤4.将NaBH4(376mg，9.94mmol)按单份添加至52.4(1.2g，4.97mmol)在CH3OH(30mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌30min并且然后在水(30mL)和EtOAc(300mL)之间分配。将有机相用盐水(2×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的(5-溴色满-6-基)甲醇52.5(1.10g，91％)，将其不经进一步纯化而直接使用。
实施例53：5-乙基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例21中所述使用如下面所述制备的(2-溴-3-乙基苯基)甲醇53.4制备实施例53的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.36(t,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.95(d,J＝15.0Hz,1H),4.84(d,J＝15.0Hz,1H),4.52(s,1H),4.25(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.92(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.85-2.66(m,2H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H)。
(2-溴-3-乙基苯基)甲醇(53.4)的合成
步骤1.如先前在实施例7中所述使用2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯和乙烯基硼酸频哪醇酯制备2-氨基-3-乙烯基苯甲酸甲酯53.1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),6.79-6.62(m,2H),5.97(brs,2H),5.62(dd,J＝18.0,3.0Hz,1H),5.38(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤2.如先前在实施例9中所述制备2-氨基-3-乙基苯甲酸甲酯53.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,1H),6.63(t,J＝6.0Hz,1H),5.89(brs,2H),3.86(s,1H),2.54-2.47(m,2H),1.26(t,J＝7.62Hz,3H)。
步骤3.如先前在实施例19中所述制备2-溴-3-乙基苯甲酸甲酯53.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,1H),7.36-7.25(m,2H),3.92(s,3H),2.87-2.80(m,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4.如先前在实施例19中所述制备(2-溴-3-乙基苯基)甲醇53.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.76(s,2H),2.84-2.76(m,2H),2.17(brs,1H),1.23(t,J＝15.0Hz,3H)。
实施例54：N-甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将异色满-4-酮(200mg，1.35mmol)溶解于EtOH(10mL)中并顺序地用在MeOH中的2M NH3(3.4mol，6.8mmol)、Ti(Oi-Pr)4(0.38g，1.35mmol)和NaCNBH3(0.34g，5.4mmol)处理。将反应混合物伴随搅拌加热至回流持续6h并且然后冷却至室温并再搅拌16h。将反应混合物在EtOAc(40mL)和饱和的水性Na2CO3(30mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的N-甲基异色满-4-胺(100mg，45％)，如先前在实施例1中所述将其转化成实施例54的化合物。MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(brs,1H),9.20(brs,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),4.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(brs,1H),3.87(dd,J1＝12.9,2.1Hz,1H),2.56–2.50(m,3H)。
表5.使用适当的起始材料如实施例54中所述制备的化合物。
实施例57.N,5,6-三甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将(5,6-二甲基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.44mmol，如在实施例42中所述制备)溶解于无水THF(4mL)中，并在室温下用氢化钠在矿物油中的95％分散液(103mg，4.31mmol)处理。一旦完成添加，就将反应混合物加热至40℃并搅拌15min。添加碘甲烷(817mg，5.76mmol)并在40℃下继续加热过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物在盐水(15mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×10mL)洗涤。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从3％EtOAc/己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化给出呈黄色油状物的(5,6-二甲基异色满-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯57.1(400mg，1.37mmol)。MS(ESI):m/z 292[M+H]。
步骤2.如先前在实施例1中所述制备实施例57的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(brs,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.47(d,J＝9.3Hz,2H),3.76(dd,J＝13.2,1.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.26(s,6H)。
表6.使用适当的Boc保护的中间体和烷基卤化物如在实施例57中所述制备的化合物。
实施例60.N,N-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将实施例57的化合物(200mg，1.04mmol)溶解于CH3OH(4mL)中。添加多聚甲醛(93.6mg，3.12mmol)、NaBH3CN(196mg，3.12mmol)和乙酸(187mg，3.12mmol)，并将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和的水性Na2CO3(10mL)中并用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，100％EtOAc)纯化给出呈白色油状物的N,N,-二甲基异色满-4-胺(120mg，56％)。如先前在实施例1中所述制备呈灰白色固体的实施例60的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65(brs,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(d,J＝15.6Hz,1H),4.73–4.65(m,2H),4.49(s,1H),3.85(dd,J＝13.8,2.7Hz,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(d,J＝4.5Hz,3H)。
表7.使用适当的胺如实施例60中所述制备的化合物。
实施例63.4,4,7-三甲基-1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺盐酸盐
如先前在实施例1中所述使用4,4,7-三甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(如下面所述制备)制备实施例63的化合物。MS(ESI):m/z 206[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.24-7.16(m,3H),4.93-4.76(m,2H),4.29(s,1H),3.80(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(d,J＝12.6Hz,1H),2.39(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)。
4,7-甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮和4,4,7-三甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮的合成
步骤1.将1.2g(6.8mmol)7-甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(如先前在实施例34中所述制备)在DMF(100mL)中的溶液用碘甲烷(9.63g，67.9mmol)和碳酸铯(11.0g，33.9mmol)处理。将反应伴随搅拌在50℃下加热2h，并且然后在EtOAc(250mL)和水(300mL)之间分配。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化给出呈无色油状物的4,7-二甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(550mg，43％)和呈无色油状物的4,4,7-三甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(320mg，23％)。
4,7-二甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮：MS(ESI):m/z 190[M+H]。
4,4,7-三甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮：MS(ESI):m/z 204[M+H]。
实施例68.6-氟-4-甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将6-氟异色满-4-酮(420mg，2.52mmol，如在实施例6中所述制备)在二***(40mL)中的溶液在冰浴中冷却并用甲基溴化镁(3.78mL，3.78mmol，1M于THF中)处理。将反应在0℃下搅拌1h。将饱和的水性NH4Cl(60mL)和EtOAc(40mL)添加至反应容器中，并将所得双相混合物转移至分液漏斗。分离各层并将水相用EtOAc(2×40mL)洗涤。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的6-氟-4-甲基异色满-4-醇68.1(455mg，99％)。GC-MS(ESI)m/z 182[M+H]。
步骤2.将化合物68.1(250mg，1.37mmol)溶解于甲苯(6mL)中并在冰浴中冷却。添加叠氮基三甲基硅烷(394mg，3.42mmol)和BF3-Et2O(1.24g，4.11mmol)，移除冰浴，并将反应在30℃下搅拌2天。将反应混合物通过缓慢添加NH4OH小心淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化提供呈黄色油状物的4-叠氮基-6-氟-4-甲基异色满68.2(240mg，84％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),4.86(d,J＝15.0Hz,1H),4.74(d,J＝14.7Hz,1H),4.05(d,J＝11.7Hz,1H),3.78(d,J＝12.0Hz,1H),1.49(s,3H)。
步骤3.将化合物68.2(240mg，1.15mmol)溶解于THF(10mL)中，在冰浴中冷却，并用LiAlH4(87.2mg，2.30mmol)按单份处理。移除冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过顺序添加水(0.5mL)和水性2M NaOH(0.5mL)将过量的氢化物淬灭。将所得混合物在水性1MHCl(40mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(2×50mL)洗涤并且然后通过添加水性1M NaOH(40mL)使呈碱性。将水相用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以给出粗品6-氟-4-甲基异色满-4-胺，将其通过制备型HPLC纯化并如先前在实施例1中所述转化成呈白色固体的实施例68的化合物(67mg，27％)。MS(ESI):m/z 182[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),4.94(d,J＝15.2Hz,1H),4.83(d,J＝15.3Hz,1H),4.06(d,J＝12.6Hz,1H),3.82(d,J＝12.6Hz,1H),1.66(s,3H)。
实施例72.cis-3-甲基异色满-4-胺盐酸盐
实施例73.trans-3-甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.如先前在实施例69中所述使用异色满-4-酮(如先前在实施例12中所述制备)和碘甲烷制备3-甲基异色满-4-酮72.1。MS(ESI):m/z 163[M+H]。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.28(q,J＝6.6Hz,1H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2.如先前在实施例1中所述制备3-甲基异色满-4-醇72.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.45(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.07-7.01(m,1H),4.89-4.82(m,2H),4.46-4.40(m,0.5H),4.40-4.25(m,0.5H),4.15-4.13(m,0.5H),3.69-3.64(m,0.5H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3.如先前在实施例1中所述制备4-叠氮基-3-甲基异色满72.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.24(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(d,J＝2.7Hz,2H),4.11(d,J＝7.8Hz,1H),3.80-3.76(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤4.将LiAlH4(119mg，3.15mmol)按单份添加至化合物72.3(200mg，1.05mmol)在THF(10mL)中的室温溶液里，并将反应搅拌1h。将水性1M NaOH(5mL)、二碳酸二叔丁酯(916mg，4.20mmol)和Na2CO3(333mg，3.15mmol)的溶液添加至反应容器中，并将双相混合物剧烈搅拌2h。在转移至分液漏斗之后，将混合物在水(20mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至5％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化提供呈白色固体的((3S,4S)-3-甲基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯72.4a(90.0mg，32％)和呈白色固体的((3R,4S)-3-甲基异色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯72.4b(70.0mg，25％)。
Rac-叔丁基((3S,4S)-3-甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯72.4a TLC较高Rf。MS(ESI):m/z 286[M+Na]。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.457.42(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.03-7.00(m,1H),4.954.81(m,1H),4.82(s,2H),4.64(d,J＝8.7Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),1.46(s,9H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。
Rac-叔丁基((3R,4S)-3-甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯72.4b TLC较低Rf。MS(ESI):m/z 286[M+Na]。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.02-7.00(m,1H),4.81(s,2H),4.79-4.65(m,2H),3.72-3.67(m,1H),1.48(s,9H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤5.如先前在实施例1中所述制备实施例72和实施例73的化合物。
实施例72.MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,3H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),4.99-4.83(m,2H),4.25(s,1H),4.03-4.05(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例73.MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46-7.37(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),4.97-4.78(m,2H),4.37-4.20(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例74.cis-4,7-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺盐酸盐
如先前在实施例72中所述使用4,7-甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(如在实施例63中所述制备)制备实施例74的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.23-7.06(m,3H),5.07(d,J＝15.3Hz,1H),4.79(d,J＝15.3Hz,1H),4.28(s,H),4.21-4.15(m,1H),3.61-3.54(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.38(s,3H),0.93(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例75.trans-4,7-二甲基-1,3,4,5-四氢苯并[c]氧杂卓-5-胺盐酸盐
如先前在实施例72中所述使用4,7-甲基-3,4-二氢苯并[c]氧杂卓-5(1H)-酮(如在实施例63中所述制备)制备实施例75的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.20-7.17(m,2H),7.11(s,1H),4.82-4.69(m,3H),4.10-4.05(m,1H),3.88-3.82(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.40(s,3H)。0.94(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例76.cis-3,6-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
实施例77.trans-3,6-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.如先前在实施例10中所述使用2-溴-1-(溴甲基)-4-甲基苯和丁-3-烯-2-醇制备2-溴-1-((丁-3-烯-2-基氧基)甲基)-4-甲基苯76.1。MS(ESI):m/z256[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),5.89-5.78(m,1H),5.29-5.18(m,2H),4.57(d,J＝12.9Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),2.33(s,3H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2.如先前在实施例10中所述制备3,6-二甲基-4-亚甲基异色满76.2。MS(ESI):m/z 175[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),5.63(d,J＝0.9Hz,1H),5.07(d,J＝1.5Hz,1H),4.82(d,J＝6.9Hz,2H),4.45-4.36(m,1H),2.37(s,3H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3.如先前在实施例10中所述制备3,6-二甲基异色满-4-酮76.3。MS(ESI):m/z177[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(s,2H),4.25(q,J＝6.6Hz,1H),2.41(s,3H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤4.如先前在实施例1中所述制备3,6-二甲基异色满-4-醇76.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.95-6.90(m,1H),4.78-4.76(m,2H),4.01-4.35(m,0.75H),4.25-4.21(m,0.25H),3.80-3.77(m,0.25H),3.68-3.60(m,0.75H),2.37(s,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤5.如先前在实施例1中所述制备4-叠氮基-3,3-二甲基异色满76.5。
步骤6.将化合物76.5(500mg，2.46mmol)溶解于THF(30mL)中并用PPh3(645mg，2.46mmol)处理。将反应在室温下搅拌30min。添加水(10mL)，并将溶液加热至60℃持续12h。在冷却至室温之后，将混合物在水性1M HCl(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×30mL)洗涤。通过添加Na2CO3(521mg，4.92mmol)使水相呈碱性，并且然后用二碳酸二叔丁酯(1.07g，4.92mmol)和THF(40mL)处理。将双相混合物在室温下剧烈搅拌30min，并且然后在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从100％己烷至97％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化给出呈白色固体的叔丁基-(cis-3,6-二甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯76.5a(300mg，44％)和呈白色固体的叔丁基-(trans-3,6-二甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯76.5b(170mg，25％)。
叔丁基-(cis-3,6-二甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯76.5a TLC较高Rf。MS(ESI):m/z 300[M+Na]。
叔丁基-(trans-3,6-二甲基异色满-4-基)氨基甲酸酯76.5b TLC较低Rf。MS(ESI):m/z 300[M+Na]。
步骤7.如先前在实施例1中所述制备实施例76和实施例77的化合物。
实施例76.MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(brs,3H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.86-4.71(m,2H),4.17(d,J＝4.5Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),2.31(s,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例77.MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.5(brs,3H),7.41(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.11(d,J＝3.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
表8.使用被适当取代的起始材料如实施例76中所述制备的化合物。
实施例99.trans-3-乙基-6-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例76中所述使用戊-1-烯-3-醇制备实施例99的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(brs,3H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.18(s,1H),3.90-3.81(m,1H),2.31(s,3H),1.77-1.51(m,2H),0.96(t,J＝5.4Hz,3H)。
实施例100.cis-3-乙基-6-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例76中所述使用戊-1-烯-3-醇制备实施例100的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(brs,3H),7.29(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(d,J＝11.7Hz,1H),4.73(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.65-3.62(m,1H),2.31(s,3H),1.66-1.59(m,2H),0.99(t,J＝5.4Hz,3H)。
表9.使用被适当取代的起始材料如在实施例99和100中所述制备的化合物
实施例101. 3,3-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例76中所述使用2-甲基丁-3-烯-2-醇制备实施例101的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(brs,3H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),4.86-4.71(m,2H),4.14(s,1H),1.33(s,3H),1.19(s,3H)。
实施例104.cis-1-甲基异色满-4-胺盐酸盐
实施例105.trans-1-甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例76中所述使用1-(1-(烯丙氧基)乙基)-2-溴苯(如先前在实施例21中所述使用1-(2-溴苯基)乙醇制备)制备实施例104和实施例105的化合物。
实施例104.cis-1-甲基异色满-4-胺盐酸盐MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(brs,3H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.25(d,J＝5.7Hz,1H),4.98(q,J＝5.1Hz,1H),4.35(t,J＝2.7,1H),4.17(dd,J＝2.7Hz,8.7Hz,1H),3.89(dd,J＝3Hz,9Hz,1H),1.46(d,J＝5.1Hz,3H)。
实施例105.trans-(1S,4S)-1-甲基异色满-4-胺盐酸盐。MS(ESI):m/z 164[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(brs,3H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.28(m,3H),4.78(q,J＝6.3Hz,1H),4.31–4.29(m,1H),4.21(d,J＝12.6Hz,1H),3.87(dd,J＝2.1Hz,12.6Hz,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H)。
表10.使用被适当取代的起始材料如在实施例104和105中所述制备的化合物。
实施例236.trans-N,1-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例57中所述制备实施例236的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.11(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),4.82-4.80(m,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),4.27(brs,1H),3.86(dd,J＝13.1,2.0Hz,1H),2.56(t,J＝5.4Hz,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例239.cis-N,N,1-三甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例60中所述制备实施例239的化合物。MS(ESI):m/z 192[M+H]。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.59-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,2H),4.90-4.84(m,1H),4.64(d,J＝14.1Hz,1H),4.40(s,1H),3.97(dd,J＝14.1,2.4Hz,1H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例240.cis-N,1-二甲基异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例57中所述制备实施例240的化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.51-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),4.23-4.11(m,3H),2.74(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例256.cis-3-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
实施例257.trans-3-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将2-溴-3-甲基丁酸(5g，27.6mmol)在100mL CH2Cl2中的溶液在冰浴中冷冻，并用1,1-羰基二咪唑(4.68g，28.9mmol)处理。移除冰浴并将反应混合物在环境温度下搅拌15min。将N,O-二甲基羟胺(1.76g，28.9mmol)添加至反应混合物中并在环境温度下搅拌维持2h。将水(100mL)添加至反应容器中并将所得双相混合物转移至分液漏斗。将有机相用10％水性柠檬酸(2x100mL)、饱和的水性NaHCO3(100mL)和饱和的水性NaCl(2x100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的2-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基丁酰胺256.1(2.80g，粗品)。GC-MS:m/z 223,225[M+H]。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.51(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.24(s,3H),2.36-2.28(m,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2.将(2-溴苯基)甲醇(3.47g，18.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液在冰浴中冷却并用氢化钠(743mg，18.6mmol，95％于矿物油中)处理。将所得浆液搅拌30min并且然后用化合物256.1(2.8g，12.4mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌1h并且然后在H2O(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的水性NaCl(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷梯度至10％EtOAc/己烷(90％))纯化，以提供呈无色油状物的2-((2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基丁酰胺256.2(4.05g，12.2mmol)。MS(ESI):m/z330[M+H]。
步骤3.将化合物256.2(4.5g，13.6mmol)在THF(100mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷冻并用叔丁基锂(33.9mL，1.7M于戊烷中)处理。将反应在干冰/丙酮浴中搅拌10min。通过逐滴添加饱和的水性NH4Cl将过量的碱淬灭。将混合物在饱和的水性NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油状物通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，以提供呈黄色油状物的3-异丙基异色满-4-酮256.3(600mg，3.15mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(d,J＝15.0Hz,1H),4.86(d,J＝15.0Hz,1H),3.97-3.94(m,1H),2.60-2.53(m,1H),1.15(d,J＝7.5Hz,3H),0.98(d,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4.如先前在实施例1中所述制备3-异丙基异色满-4-醇256.4。GC-MS:m/z 192[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54-7.52(m,0.4H),7.43-7.30(m,0.6H),7.31-7.23(m,2H),7.04-6.99(m,1H),4.90-4.49(m,3H),3.33(dd,J＝7.5,4.5Hz,0.4H),3.08(dd,J＝9.6,1.2Hz,0.6H),2.13-2.07(m,1H),1.94(d,J＝10.5Hz,0.6H),1.81(d,J＝9.0Hz,0.4H),1.22-1.02(m,6H)。
步骤5.如先前在实施例1中所述制备4-叠氮基-3,异丙基异色满256.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.06-7.03(m,1H),4.83-4.72(m,2H),4.33(d,J＝7.5Hz,1H),3.50-3.46(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.08-1.02(m,6H)。
步骤6.如先前在实施例73中所述制备化合物256.5a和256.5b。
叔丁基-(cis-3-异丙基异色满-4-基)氨基甲酸酯256.5a TLC较高Rf。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.00-6.97(m,1H),5.02-4.72(m,4H),3.17(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.42(s,9H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。
叔丁基-(trans-3-异丙基异色满-4-基)氨基甲酸酯256.5b TLC较低Rf。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.99-6.96(m,1H),4.86-4.69(m,4H),3.32(dd,J＝6.9,5.1Hz,1H),1.94-1.92(m,1H),1.50(s,9H),1.05(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤7.如先前在实施例1中所述制备实施例256和实施例257的化合物。
实施例256.MS(ESI):m/z 292[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49-7.36(m,3H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),5.07(d,J＝15.6Hz,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.53(s,1H),3.40(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),1.92-1.85(m,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例257.MS(ESI):m/z 292[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49-7.38(m,3H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.47(d,J＝2.1Hz,1H),3.66(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),1.87-1.80(m,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例273.cis-3-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
实施例274.trans-3-异丙基异色满-4-胺盐酸盐
步骤1.将苯基乙炔(4g，39.1mmol)在50mL无水THF中的溶液在干冰/丙酮浴中在N2气氛下冷却。以逐滴的方式添加丁基锂(18.7mL，46.9mmol)，并将反应在-78℃下搅拌30min。添加2,2-二氟乙酸甲酯(5.16g，46.9mmol)在THF(5mL)中的溶液，随后添加三氟化硼醚合物(5.91mL，46.9mmol)。移除冷却浴，并将反应在环境温度下搅拌12h。将饱和的水性NH4Cl(50mL)添加至反应容器中并将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用饱和的水性NaCl(2x80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，100％己烷)纯化提供呈黄色油状物的1,1-二氟-4-苯基丁-3-炔-2-酮273.1(5.50g，30.5mmol)。GC-MS:m/z 180[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.46-7.41(m,2H),5.88(t,J＝54.0Hz,1H)。
步骤2.将化合物273.1(5.5g，30.5mmol)溶解于THF(100mL)中并在冰浴中冷却。按份缓慢添加LiAl4(1.73g，45.7mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30min。通过逐滴添加H2O(1.8mL)、随后添加1.8mL 15％水性NaOH将过量的氢化物淬灭。在室温下搅拌0.5小时之后，通过过滤去除固体。将滤液浓缩，以提供呈无色油状物的(E)-1,1-二氟-4-苯基丁-3-烯-2-醇273.2(5.30g，28.7mmol)。GC-MS:m/z 184[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.27(m,5H),6.82(d,J＝15.9Hz,1H),6.25-6.18(dd,J＝15.9,6.3Hz,1H),5.72(td,J＝56.1,4.2Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),2.25(d,J＝5.1Hz,1H)。
步骤3.如先前在实施例10中所述制备化合物273.3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,2H),6.81(d,J＝15.9Hz,1H),6.18(dd,J＝16.2,7.5Hz,1H),5.84-5.64(m,1H),4.79-4.63(m,2H),4.23-4.19(m,1H)。
步骤4.如先前在实施例10中所述制备化合物273.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,1H),7.44-7.38(m,3H),7.35-7.29(m,3H),7.25-7.16(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.06-5.67(td,J＝54.9,5.4Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),5.01(d,J＝15.3Hz,1H),4.83(d,J＝15.3Hz,1H)。
步骤5.如先前在实施例10中所述制备化合物273.5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.37(td,J＝53.4,1.8Hz,1H),5.14(d,J＝15.3Hz,1H),5.02(d,J＝15.3Hz,1H),4.51-4.41(m,1H)。
步骤6.如先前在实施例1中所述制备化合物273.6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.2Hz,0.5H),7.43(d,J＝6.9Hz,0.5H),7.35-7.30(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.24-5.86(m,1H),4.98-4.65(m,3H),3.81-3.74(m,1H),2.34(d,J＝6.6Hz,0.5H),2.12(d,J＝9.9Hz,0.5H)。
步骤7.如先前在实施例1中所述制备化合物273.7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(m,0.5H),7.43-7.32(m,2.5H),7.15-7.06(m,1H),6.22-5.82(m,1H),5.04(d,J＝15.3Hz,0.5H),4.91-4.86(m,1.5H),4.62(d,J＝7.8Hz,0.5H),4.34(s,0.5H),3.96-3.88(m,1H)。
步骤8.如先前在实施例1中所述制备化合物273.8a和273.8b。
叔丁基-(cis-3-(二氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸酯273.8a TLC较高Rf。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,1H),7.34-7.22(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.11-5.73(m,1H),4.99-4.95(m,2H),4.88-4.81(m,2H),3.91-3.85(m,1H),1.44(s,9H)。
叔丁基-(trans-3-(二氟甲基)异色满-4-基)氨基甲酸酯273.8b TLC较低Rf。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.16-5.78(m,1H),5.02-4.95(m,1H),4.90-4.89(m,2H),4.85-4.80(m,1H),3.84-3.80(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤7.如先前在实施例1中所述制备实施例273和实施例274的化合物。
实施例273.MS(ESI):m/z 200[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(td,J＝54.0,3.9Hz,1H),5.15(d,J＝15.6Hz,1H),5.02(d,J＝15.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.34-4.24(m,1H)。
实施例274.MS(ESI):m/z 200[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.54-7.40(m,3H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(td,J＝54.3,5.1Hz,1H),5.00(s,2H),4.64(d,J＝2.4Hz,1H),4.37-4.27(m,1H)。
实施例275.cis-3-(氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例273中所述使用2-氟乙酸乙酯制备实施例275的化合物。MS(ESI):m/z 182[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,3H),7.52-7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.21-7.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.0-4.85(m,2.5H),4.83-4.68(m,1H),4.62-4.56(m,0.5H),4.45(s,1H),4.21-4.15(d,J＝17.1Hz,1H)。
实施例276.cis-3-(氟甲基)异色满-4-胺盐酸盐
如先前在实施例274中所述使用2-氟乙酸乙酯制备实施例276的化合物。MS(ESI):m/z 182[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.8(s,3H),7.68-7.66(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.21-7.20(m,1H),4.91-4.61(m,4H),4.44(s,1H),4.29-4.17(m,1H)。
实施例277. 4-氨基异色满-6-基乙基(甲基)氨基甲酸酯盐酸盐
步骤1.在N2气氛下将6-甲氧基异色满-4-酮10.3(1g，5.61mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，并用乙硫醇钠(841mg，8.41mmol)处理。将反应混合物加热至140℃并在该温度下搅拌15min。在冷却至室温之后，将混合物在H2O(15mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将水相用水性1N HCl酸化至pH＝2并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈棕色油状物的6-羟基异色满-4-酮277.1(696mg，4.24mmol)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,I＝2.1Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),4.84(s,2H),4.35(s,2H)。
步骤2.将化合物277.1(696.5mg，4.23mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液用乙基(甲基)胺甲酰氯(1.02g，8.46mmol)和K2CO3(876mg，6.34mmol)处理。将反应混合物加热至55℃并在该温度下搅拌5h。在减压下浓缩之后，将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从10％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化提供呈黄色油状物的4-氧代异色满-6-基乙基(甲基)氨基甲酸酯277.2(230mg，0.922mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.36(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.04(d,J＝24.3Hz,3H),1.28-1.11(m,3H)。
步骤3.将化合物277.2(230mg，922μmol)溶解于MeOH(3mL)中并用盐酸羟胺(319mg，4.60mmol)和吡啶(2mL)处理。将反应混合物加热至65℃并在该温度下搅拌30min。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释。用1N HCl水溶液将pH调节至5-6，并将混合物用EtOAc(15mL)分配。将水相用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供呈无色油状物的粗品4-(羟基亚氨基)异色满-6-基乙基(甲基)氨基甲酸酯277.3(228mg，862μmol)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.10(s,2H),4.78(s,2H),4.67(s,2H),3.51-3.38(m,2H),3.03(d,J＝22.5Hz,3H),1.29-1.22(m,3H)。
步骤4.将含有化合物277.3(228mg，862μmol)在MeOH(5mL)中的溶液的烧瓶用H2冲洗。添加雷尼镍(Raney Ni)(0.5mL)并将反应混合物在环境温度下在H2球囊下搅拌3h。添加(Boc)2O(375mg，1.72mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌5h。通过硅藻土垫通过过滤去除镍催化剂，并将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，从5％EtOAc/己烷至20％EtOAc的梯度洗脱)纯化提供呈无色油状物的4-((叔丁氧基羰基)氨基)异色满-6-基乙基(甲基)氨基甲酸酯277.4(132mg，376μmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.04-6.95(m,2H),5.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.81-4.65(m,3H),4.02(dd,J＝14.7,2.7Hz,1H),3.85(dd,J＝14.7,3.0Hz,1H),3.45-3.39(m,2H),3.02(d,J＝21.9Hz,3H),1.46(s,9H),1.26-1.14(m,3H)。
步骤5.如先前在实施例1中所述制备实施例277的化合物。MS(ESI):m/z 251[M+H]。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.24-7.12(m,3H),4.98(d,J＝15.3Hz,1H),4.75(d,J＝15.3Hz,1H),4.33(s,1H),4.19(d,J＝12.9Hz,1H),3.94(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),3.53-3.35(m,2H),3.05(d,J＝31.8Hz,3H),1.19(dt,J＝24.0,7.2Hz,3H)。
表11.使用被适当取代的起始材料如实施例277中所述制备化合物。
用于手性分离外消旋化合物的一般程序。
在制备型Thar SFC-80***上，使用指定的柱和共溶剂***，使用SFC(超临界CO2流体色谱法)对外消旋胺或N-Boc保护的胺中间体进行手性分离。在100巴背压的情况下，CO2总流量在60g/min至80g/min之间。通过正相制备型HPLC使用指定的柱和溶剂***分离另外的实施例。
较快移动的对映体(FME)是较早洗脱出的对映体，且较慢移动的对映体(SME)是较晚洗脱出的对映体。在将分开的对映体分离之后，将Boc保护基团去除(如果需要的话)并且形成HCl盐，如先前在实施例1中所述。表12中的化合物全部都是通过手性分离先前所述外消旋体制备的单一对映体。例如，实施例111和112是实施例12的单独的对映体。每个实施例是单一对映体，但是绝对立体化学尚未最终证实。
表12.通过手性分离制备的化合物
对(2,4,7,8,9,10-六氢-1H-7,10-甲桥苯并-[f]异色烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的手性分离
如先前在上面手性分离的一般程序中所述，使用AD 20×250mm、5um柱和移动相85:15CO2/MeOH/0.5％NH3，将化合物Boc-51(如先前在实施例51中所述制备)分离成3个峰，该3个峰由对映体的混合物(P1和P4)和单独的对映体P2和P3组成。使用Whelk 20×250mm、5um柱和移动相85:15CO2/MeOH(0.5％NH3)，将P1和P4的混合物通过SFC进一步分离成对映体P1和P4。
如先前在实施例1中所述，将单独的Boc保护的对映体去保护并转化成对应的HCl盐。
实施例161.在AD柱上的FME，MS(ESI):m/z 216[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(d,J＝15.2Hz,1H),4.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.32(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),3.91(d,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.41(d,J＝2.0Hz,1H),2.06-2.01(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.20-1.15(m,2H)。
实施例162.在AD柱上的SME，MS(ESI):m/z 216[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.43(s,1H),4.25(dd,J＝12.8,0.8Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.66(s,1H),3.39(s,1H),1.96-1.99(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.10-1.06(m,2H)。
实施例163.在Whelk柱上的FME，MS(ESI):m/z 216[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.94(d,J＝15.6Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.43(s,1H),4.25(dd,J＝12.8,0.8Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.66(s,1H),3.39(s,1H),1.99-1.96(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.10-1.06(m,2H)。
实施例164.在Whelk柱上的SME，MS(ESI):m/z 216[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(d,J＝15.2Hz,1H),4.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.32(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.41(d,J＝2.0Hz,1H),2.06-2.01(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.20-1.15(m,2H)。
实施例289
体内生物学研究
神经药理学测定(SmartCubeTM)
为了证明所提供的化合物用于治疗神经和精神疾病和障碍的实用性，使用在S.L.Roberds等人,Front.Neurosci.2011年9月9日；5:103(doi:10.3389/fnins.2011.00103)(“Roberds”)中描述的神经药理学筛选来评价示例性化合物。正如在Roberds中所报道的，因为精神疾病通常由细胞-细胞通信或电路的障碍引起，所以完整的***可用于检测疾病相关终点的改善。通常这些终点在本质上是行为性的，通常需要人类观察和解释。为了便于测试多种化合物的与精神疾病相关的行为影响，PsychoGenics,Inc.(纽约州柏油村，“PGI”)开发了SmartCubeTM，其是一种自动化***，其中化合物治疗的小鼠的行为通过数字视频捕获并用计算机算法分析。(D.Brunner等人,Drug Discov.Today2002,7:S107-S112)。PGI分析***使用来自SmartCubeTM的数据，将测试化合物的行为特征与使用一大组不同参考化合物获得的行为特征的数据库进行比较。(在Roberds中进一步描述了数据库的组合物以及该方法的验证)。以这种方式，通过与主要类别的化合物(如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药)的相似性，可以预测测试化合物的神经药理学作用。
SmartCubeTM***产生指示测试化合物在给予剂量下的活性与给定类别的神经药理学药剂相匹配的概率的活性特征。(参见例如，Roberds，图2和3)。同时将测试化合物与多个类别的药剂进行比较；因此，产生针对测量的每种行为影响(例如，抗焦虑活性、镇痛活性等)的单独概率。在下表中，报告了针对测量的每种行为影响的这些概率，如下所示：
LOQ≤ + <5％
5％≤ ++ <25％
25％≤ +++ <50％
50％≤ ++++
其中LOQ是定量极限。
将所提供的化合物溶解于PharmasolveTM(N-甲基-2-吡咯烷酮)、聚乙二醇和丙二醇的混合物中，并在行为测试之前腹膜内注射15min。对于每种化合物，以3个不同剂量给予注射。对于测量的每种行为影响，给出了一个或多个最有效剂量的结果。在下表中，DP：抗抑郁药；AX：抗焦虑药；SD：镇静催眠药；PS：抗精神病药；MS：情绪稳定剂；AD：ADHD；CE：认知增强剂；AG：镇痛药；UN：未表征的CNS活性。
也在SmartCubeTM***中确定了表中的许多化合物的效力。以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(mpk)的剂量水平常规地检测了测试化合物，但是如果有必要的话增加或减小剂量范围以获得完整的剂量反应曲线。化合物的最小有效剂量(MED)是化合物效力的量度。MED被定义为在SmartCube中具有50％或更多总活性的剂量(以mpk计)。在下表中显示了化合物的效力，以mpk计的效力值按以下方式归类(bin)：
MED mpk范围 BIN
≤3mpk A
>3至10mpk B
>10至≤30mpk C
>30mpk D
弹珠埋藏测试
弹珠埋藏测定用于评价测试化合物的抗焦虑活性。在放置于放有玻璃弹珠的新笼子中之后，老鼠将埋藏弹珠。以非镇静剂量急性给予抗焦虑药剂以及抗抑郁药会降低这种活性。将来自Jackson Laboratories的雄性C57Bl/6J小鼠用于该研究中，并在测试前使其适应实验室至少1小时。以10mL/kg注射体积向小鼠(每组n＝10)给予无菌水或测试化合物(腹膜内(i.p.)或通过强饲法口服(p.o.))或阳性对照利眠宁(15mg/kg，i.p.)，并使其回到它们的居住笼子进行30分钟的预处理时间。然后将小鼠单独放置于干净笼子中，该笼子放有硬木草垫和以4x 5间隔排列放置的20个黑色弹珠。在30分钟的测试阶段之后，计算埋藏的弹珠的数量。如果弹珠被推到草垫中至少三分之二，弹珠被认为被埋藏。通过使用吊式照相机和视频跟踪软件(Video Tracker Software)(ViewPoint Life Sciences Software，法国)测量行进距离来监测自发活动。相对于媒介物状况埋藏的弹珠数量的减少表明抗焦虑药物样作用。
化合物对小鼠弹珠埋藏的影响。
-：埋藏的弹珠数量没有减少
+：埋藏的弹珠数量显著减少(相对于媒介物P<0.05)
应激诱导的高热测定
众所周知，由自主神经***介导的应激诱导的高热(stress-inducedhyperthermia，SIH)在暴露于应激和/或焦虑诱导情境之前和期间发生。在许多人类焦虑症中，它作为病理学的不可分割部分出现，并且通常被认为是该疾病的代表性症状，例如如在DSM-IV中定义的广泛性焦虑症中。在啮齿动物中，已知急性给予抗焦虑药物如丁螺环酮或利眠宁(CDP)降低SIH对应激物(如触摸，噪音、热、新奇事物或疼痛)的反应。该测试涉及在同一动物中以10分钟间隔重复的两次直肠温度测量。在测试前一天，将来自Envigo的雄性Sprague-Dawley大鼠(每组n＝10)在预定的熄灯前大约一小时带到实验室，并单独圈养过夜(随意获取食物和水)。在实验的早晨，首先向动物通过强饲法口服注射媒介物或测试化合物，或注射CDP(10mg/kg，i.p.)。注射后一小时，将每只动物从保持笼子中取出并保持仰卧位，同时通过将直肠探针以大约0.5cm的长度缓慢***动物直肠中来测量直肠温度。将直肠探针连接到PhysiTemp数字温度计(Fisher Scientific)上，该数字温度计以0.1℃的精度提供温度读数。探针保留在动物体内大约5秒钟或直到体温达到稳定。记录该温度作为基线直肠温度(T1)。立即将动物放回保持笼子中，并在10分钟间隔之后使用与测量T1中相同的程序获取第二直肠温度(T2)。在每次***之前，用酒精棉片清洁直肠探针并用无菌K-Y胶状物润滑。所有SIH研究均在上午8:00至11:00之间进行。将SIH反应计算为第二温度读数与第一温度读数之间的温度差(德耳塔T，ΔT)。相对于媒介物状况ΔT的减少表明抗焦虑药物样反应。
化合物对大鼠应激诱导的高热(SIH)的影响。
-：德耳塔T(ΔT)没有变化
+：德耳塔T(ΔT)显著下降(相对于媒介物P<0.05)
安非他明诱导的过度运动(Hyperlocomotion)测定
经常将精神***如安非他明(AMPH)用于诱导或模拟类似躁狂或类似精神病的状态。向啮齿动物给予AMPH增加水平运动、垂直暴跳和重复定型行为，并且典型的抗精神病药物如氟哌啶醇可以减少这些行为。在来自Jackson Laboratories的雄性C57Bl/6J小鼠中评价测试化合物的抗躁狂/抗精神病样作用。在测试之前使小鼠适应实验室至少1小时。向小鼠(每组n＝10)通过强饲法口服给予媒介物或测试化合物(10mL/kg注射体积)，并将其单独置于新的户外(OF)室(Med Associates)中持续30分钟用于基线活动测量。然后向小鼠注射水或AMPH(4mg/kg，i.p.，10mL/kg)并放回相同的单独OF室中进行60分钟测试阶段，在此期间测量测试化合物对***诱导的行为(总行进距离、暴跳和定型行为)的影响。相对于媒介物+AMPH状况总行进距离的减少表明抗躁狂/抗精神病药物样反应。
化合物对小鼠AMPH诱导的过度运动的影响。
#：总行进距离显著增加(相对于媒介物+AMPH组P<0.05)
-：总行进距离没有变化
+：总行进距离显著减少(相对于媒介物+AMPH组P<0.05)
尾部悬吊测试
尾部悬吊测试(tail suspension test，TST)是对潜在的(人类)抗抑郁药物的啮齿动物筛选测试。它基于动物将积极尝试逃避厌恶的(紧张的)刺激的假设。如果逃避是不可能的，动物将最终停止尝试(“放弃”)。在TST中，将小鼠通过尾部悬吊，使其身体在空中垂下、头部向下。小鼠最初奋力使面朝上并爬到坚固的表面上。当动物停止挣扎并悬吊不动时，它被认为已“放弃”。较短的不动时间是抗抑郁样活性的特征。因此，较长的不动时间被认为是抑郁样状态的指示。已经表明，用抗抑郁药物治疗将减少动物不动花费的时间。总体上参见L.Steru等人,Psychopharmacology(Berl).1985；85(3):367-70；B.Thierry等人,Psychopharmacology 1986；90:284-85。
程序。来自Jackson Laboratories的成年雄性AJ小鼠以10mL/kg注射体积接受媒介物(无菌水)或测试化合物(通过强饲法口服)或者阳性对照地昔帕明(20mg/kg，i.p.)，30min之后进行尾部悬吊测试。在该测试中，将小鼠通过附接在尾部的一片透明胶带放置在尾部悬吊室(白色聚氯乙烯小隔室，测量为33x 33x 31.75cm MedAssociates,Inc.佛蒙特州圣奥尔本斯)中，从约中尾部开始用大约2cm的胶带穿过尾部末端持续10min，在此期间测量不动所花费的时间。相对于媒介物状况总不动时间的减少表明抗抑郁药物样反应。
在小鼠尾部悬吊测试(TST)中化合物的影响
-：平均总不动时间没有减少
+：平均总不动时间显著减少(相对于媒介物P<0.05)
惊恐的前脉冲抑制
听觉惊恐是对外部听觉刺激的无条件反射反应。惊恐的前脉冲抑制(prepulseinhibition of startle，PPI)是指在惊恐刺激之前由低强度听觉刺激的呈现引起的惊恐反应降低。由于来自人类和啮齿动物研究的结果之间的相似性，将PPI范例用于精神***症和抗精神病作用的研究。PPI已被用作用于评估精神***症中观察到的感觉-运动门控缺陷的工具，并被用于筛选潜在的抗精神病药物。多种拟精神病药物如苯环利定(PCP)可以破坏PPI。在小鼠中，抗精神病药物如氟哌啶醇可以增加PPI，且氯氮平可以逆转由PCP诱导的PPI破坏。
将来自Jackson Laboratories的雄性C57Bl/6J小鼠放置于PPI室(MedAssociates)中，进行5分钟阶段的白噪声(70dB)***均为15s(范围从10s至20s)。在“惊恐”试验中，测量了基线听觉惊恐反应。将基线惊恐反应计算为所有“惊恐”试验的平均惊恐反应(即，排除第一个习惯区块)。在“惊恐加前脉冲”试验中，计算正常惊恐的抑制程度并表示为基线惊恐反应的百分比。
在PPI测试前30min，以10mL/kg注射体积通过强饲法口服媒介物或测试化合物或者用氟哌啶醇(1mg/kg，i.p.)处理小鼠。每次测试后都清洁PPI附件。相对于媒介物状况PPI百分比的增加表明抗精神病药物样反应。
化合物对小鼠前脉冲抑制(PPI)的影响。
-：PPI没有变化
+：在一个前脉冲强度下PPI显著增加(相对于媒介物P<0.05)
++：在两个前脉冲强度下PPI显著增加(相对于媒介物P<0.05)
+++：在三个前脉冲强度下PPI显著增加(相对于媒介物P<0.05)
前额皮质和伏隔核的体内微透析
体内微透析是一种生物取样技术，该技术用于评价向动物给予测试化合物后在特定脑区中的神经递质的细胞外浓度。脑神经递质***(如多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、血清素(5-HT)和/或乙酰胆碱(ACh))的功能障碍与可以在人类衰老、阿尔茨海默病(AD)和注意力缺陷多动症(ADHD)中观察到的认知缺陷(例如，记忆损害、注意力不集中等)有关。增加前额皮质(PFC)中DA、NE、5-HT和/或ACh的细胞外浓度的药物(如多奈哌齐和哌甲酯)可以逆转人类和动物的认知缺陷。
使用异氟烷(2％，800mL/min O2)麻醉来自Jackson Laboratories的成年雄性C57Bl/6小鼠(每组n＝6)。将布比卡因/肾上腺素用于局部麻醉，并且将卡洛芬用于围术期/术后镇痛。将动物置于立体定位架(Kopf instruments，美国)中，并将I形微透析探针(聚丙烯腈膜，BrainLink，荷兰)***PFC(2mm暴露的膜；探针尖端的坐标：后部(AP)＝+2.0mm至前囟、侧面(L)＝-0.5mm至中线、和腹侧(V)＝-3.3mm至硬脑膜，搂齿梁设定为0.0mm)和NAcc(探头尖端的坐标：后部(AP)＝+0.8mm至前囟、侧面(L)＝+0.9mm至中线、和腹侧(V)＝-4.2mm至硬脑膜，搂齿梁设定为0.0mm(Paxinos和Franklin,2001))中。在手术之后，将动物单独圈养在笼子中，并随意提供食物和水。在手术后一天进行体内微透析实验。在实验当天，将微透析探针与柔性PEEK管连接至微灌注泵(Harvard PHD2000Syringe泵(马萨诸塞州霍利斯顿)或类似物)上。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人工脑脊髓液(aCSF)以1.5μL/min的流速灌注微透析探针。通过自动化级分收集器(820Microsampler(马耳他文托尔)或类似物)将微透析样品收集持续30分钟的时间，收集到已经含有15μL在超纯化H2O中的0.02M甲酸(FA)和0.04％抗坏血酸的聚苯乙烯小瓶中。在给予媒介物或测试化合物(i.p.，5mL/kg注射体积)之前收集四个基线样品。在媒介物或化合物给予之后再收集样品持续240min。将所有透析样品储存在-80℃下等待分析。在实验之后，将小鼠处死并收集脑组织用于探针验证。分析每种透析样品的DA、NE、5-HT和ACh的浓度，如通过使用串联质谱(MS/MS)检测的HPLC使用感兴趣的分析物的标记同位素作为内标确定的。将数据表示为基线输出的百分比，通过将每个给予后时间点除以平均基线输出＝100％来计算。相对于媒介物状况PFC中DA、NE、5-HT和/或ACh的给予后基线输出百分比的增加表明潜在的认知增强药物样反应。将观察到的神经递质浓度变化的图形表示显示在所示的图中。
化合物对小鼠PFC和NAcc中的神经递质的影响。
-：细胞外浓度没有变化(相对于媒介物P<0.05)
+：细胞外浓度显著增加(相对于媒介物P<0.05)
-：细胞外浓度没有变化(相对于媒介物P<0.05)
+：细胞外浓度显著增加(相对于媒介物P<0.05)
缩写词列表
5-HT 5-羟基色氨酸(血清素)
ACh 乙酰胆碱
ACN 乙腈
aCSF 人工脑脊髓液
AMPH 安非他明
AP 前-后
℃ 摄氏度
CDP 利眠宁
cm 厘米
DA 多巴胺
FA 甲酸
g 克
HPLC 高效液相色谱法
IP 腹膜内
L 侧面
LC 液相色谱法
μL 微升
MD 微透析
mg/kg 毫克每千克
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫摩尔
min/Min 分钟
MRM 多反应监测
MS 质谱法
MSq 均方
NAcc 伏隔核
NE 去甲肾上腺素
nM 纳摩尔
P p值
PCP 苯环利定
PPI 前脉冲抑制
％ 百分比
PFC 前额皮质
pmol 皮摩尔
PSIG 磅每平方英寸
QC 质量控制
sec 秒
SEM 平均值的标准误差
SIH 应激诱导的高热
TST 尾部悬吊测试
V 腹侧
UP 超纯
*******
在审查时可以发现，目前未从药物组合物和化学化合物的权利要求中排除的另外的物质和种类对本申请中的发明人而言是不可取得专利的。在这种情况下，随后对申请人的权利要求书中的物质和种类的排除将被视为专利起诉文书，而不反映发明人的概念或对其发明的描述。在组合物方面，本发明是除了公众所拥有的那些之外的所有式I化合物。
应当理解，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可以对具体实施方案进行变化，并且该变化仍然落入权利要求书的范围内。

Claims (55)

1.一种用于治疗有需要的受试者的神经或精神疾病或障碍或者神经疾病或障碍中的神经精神或行为症状的方法，该方法包括：
向所述受试者给予有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
q1是0或1，
q2是0或1，并且
q1加q2的总和是0或1；
R1、R2和R3独立地选自H和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的脂肪族(C1-C8)烃基：卤素、-C≡C-、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4a、R4b、R7a和R7b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、(C1-C8)烃基、氰基、-CF3、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、苄基、芳基、杂芳基、苯氧基、-OC(O)N(烷基)2或苄氧基；
其中所述苄基、芳基、杂芳基、苯氧基或苄氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
并且进一步其中：
与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
2.根据权利要求1的方法，其中该神经或精神疾病或障碍是抑郁症、双相型障碍、疼痛、精神***症、强迫症、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动症、焦虑症、运动障碍、癫痫症、自闭症或认知损害。
3.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神疾病或疾病或障碍是抑郁症。
4.根据权利要求3的方法，其中该抑郁症是难治性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与另一种疾病或障碍相关的抑郁症。
5.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神疾病或障碍是运动障碍或癫痫症。
6.根据权利要求1的方法，其中所述神经疾病或障碍选自阿尔茨海默病和帕金森病。
7.根据权利要求1的方法，其中与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
8.根据权利要求7的方法，其中R8、R9、R10和R11中的任何两个形成苯基环。
9.根据权利要求1的方法，其中：
(a)R8、R9和R11中的至少一个选自卤素、甲基和乙基；或者
(b)R10是甲氧基；或者
(c)R8、R9、R10、R11、R7a和R7b是氢并且R4a和R4b中的至少一个是甲基；或者
(d)R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成6元碳环或7元桥接碳环。
10.权利要求9的方法，其中q1和q2两者都是零，R4a是氢并且R4b是氢或甲基。
11.权利要求10的方法，其中R2和R3是氢。
12.权利要求9的方法，其中q1是1并且R2和R3是氢或甲基。
13.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神障碍是疼痛。
14.权利要求13的方法，其中R2和R3是氢，q1和q2两者都是零，并且
(a)R7a和R7b两者都是甲基，或者
(b)R8和R9两者都是甲基，或者
(c)R9是甲氧基并且R4a和R4b中的至少一个是甲基，或者
(d)R11是丙基。
15.权利要求13的方法，其中R2是甲基，q1是1并且R9是甲基或氯。
16.权利要求2的方法，其中该神经或精神障碍是精神***症。
17.权利要求16的方法，其中R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部都是氢，并且
(a)q1是1并且R1、R2、R3、R8、R10和R11是氢，或者
(b)q1和q2两者都是零，R10和R11是氢，或者
(c)q1和q2两者都是零，R8、R9和R10是氢并且R11是(C1-C6)烷基。
18.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神障碍是焦虑症。
19.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神障碍是认知功能丧失。
20.权利要求19的方法，其中R1、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b'全部都是氢，并且
(a)q1是1，R2和R3是氢或甲基，并且R10和R11是氢或甲基，或者
(b)q1和q2两者都是零，并且R8、R9、R10和R11选自氢、甲基、甲氧基和氯。
21.根据权利要求2的方法，其中该神经或精神障碍是自闭症。
22.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
q1是0或1，
q2是0或1，并且
q1加q2的总和是0或1；
R1、R2和R3独立地选自H和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的脂肪族(C1-C8)烃基：卤素、-C≡C-、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4a、R4b、R7a和R7b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、(C1-C8)烃基、氰基、-CF3、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、苄基、芳基、杂芳基、苯氧基、-OC(O)N(烷基)2或苄氧基；
其中所述苄基、芳基、杂芳基、苯氧基或苄氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
并且进一步其中：
与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10和R11中的至少一个不是氢。
23.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
q1是0或1，
q2是0或1，并且
q1加q2的总和是0或1；
R1、R2和R3独立地选自H和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的脂肪族(C1-C8)烃基：卤素、-C≡C-、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4a、R4b、R7a和R7b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、(C1-C8)烃基、氰基、-CF3、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、苄基、芳基、杂芳基、苯氧基、-OC(O)N(烷基)2或苄氧基；
其中所述苄基、芳基、杂芳基、苯氧基或苄氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、乙酰氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
并且进一步其中：
与相邻的碳原子附接的R8、R9、R10和R11中的任何两个与它们所附接的碳原子一起可以形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
附带条件是，
(1)当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NHCH3或N(CH3)2时，那么R1、R4a、R4b、R8、R9、R10和R11中的至少一个必须不是氢或甲氧基；或者
(2)当q1和q2两者都是零并且NR2R3是NH2时，那么必须满足以下四个条件之一：
(a)R8、R9、R10和R11中的至少两个必须不是氢，或者
(b)R8、R9、R10和R11中的至少一个必须是苯基，或者
(c)R4a和R4b中的至少一个必须不是氢，或者
(d)R7a和R7b中的至少一个必须是甲基并且R7a和R7b中的另一个必须不是甲基，并且
(3)当q1或q2是1时，那么排除以下物质：
24.根据权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中q1和q2两者都是零，所述化合物具有式II：
25.根据权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中q1是1，所述化合物具有式III：
26.根据权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中q2是1，所述化合物具有式IV：
27.根据权利要求23的化合物，其中R4a、R4b、R7a和R7b是氢。
28.根据权利要求23的化合物，其中R4a、R4b、R7a和R7b是氢。
29.根据权利要求23的化合物，其中R8和R9形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
30.根据权利要求29的化合物，其中所述碳环或杂环选自苯基、吡啶、环己烯、噻唑、二环庚烯和二氢吡喃。
31.根据权利要求23的化合物，其中R10和R11形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
32.根据权利要求31的化合物，其中所述碳环或杂环选自苯基、吡啶、环己烯、噻唑、二环庚烯和二氢吡喃。
33.根据权利要求23的化合物，其中R9是
(a)苯基，该苯基是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者
(b)5元或6元杂芳基，该杂芳基是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
34.根据权利要求23的化合物，其中R8、R9、R10和R11中的两个选自甲基和氯并且另外两个是氢。
35.根据权利要求23的化合物，其中R2是氢并且R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基和羟基乙基。
36.根据权利要求23的化合物，其中R1是氢或甲基。
37.根据权利要求36的化合物，其中R1是氢。
38.根据权利要求23的化合物，其中R4a和R4b独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
39.根据权利要求23的化合物，其中R8和R9形成5元至8元碳环或杂环，该碳环或杂环是未被取代的或被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
40.根据权利要求39的化合物，其中所述碳环是苯基。
41.根据权利要求23的化合物，其中R4a和R4b选自氢和甲基。
42.根据权利要求23的化合物，其中R2是氢并且R3是氢或甲基。
43.根据权利要求23的化合物，其中R8、R9、R10和R11中的一个或两个选自甲基和氯，并且R8、R9、R10和R11中的其余两个或三个是氢。
44.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求2的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是焦虑症。
48.根据权利要求2的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是注意力缺陷多动症。
49.一种治疗有需要的受试者的焦虑症或注意力缺陷多动症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求45的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
50.一种治疗有需要的受试者的焦虑症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求45的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
51.一种治疗有需要的受试者的注意力缺陷多动症的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求45的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
52.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物是大于90％对映体纯的。
53.根据权利要求23的化合物，其中所述化合物是大于95％对映体纯的。
54.根据权利要求46的化合物，其中所述化合物是大于90％对映体纯的。
55.根据权利要求46的化合物，其中所述化合物是大于95％对映体纯的。
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